MX2013000760A - Tratamiento de trastornos inducidos por l-dopa, agonista de la dopamina y/o potenciador de dopamina. - Google Patents

Abstract

Uno o más agentes seleccionados de sapogeninas esteroideas A/B-cis de furostano, furosteno, espirostano y espirosteno y éster, éter, cetona y formas glicosiladas de estos, que incluyen derivados de anillo abierto E y/o F de estos, se utilizan para tratar o prevenir trastornos de dopamina, como la disquinesia inducida por L-DOPA (LID), que es un efecto secundario de las terapias con L-DOPA, un agonista de dopamina y/o potenciador de dopamina, por ejemplo, para la enfermedad de Parkinson. El agente de conformidad con la invención puede administrarse en asociación con el agente terapéutico para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson u otro trastorno sensible a la dopamina.

Description

TRATAMIENTO DE TRASTORNOS INDUCIDOS POR L-DOPA, AGONISTA DE DOPAMINA Y/O POTENCIADOR DE DOPAMINA Antecedentes de la invención La presente invención se relaciona con el tratamiento de trastornos inducidos por el uso de L-DOPA, agonistas de dopamina y potenciadores de dopamina o cualquier combinación de estos.

Campo de la invención L-DOPA (L-3 , 4-dihidroxifenilalanina, levodopa) , los agonistas de dopamina (que incluyen los agonistas parciales) o los potenciadores de dopamina son agentes valiosos en el tratamiento de trastornos de la deficiencia de dopamina y otros trastornos que responden a la dopamina, de los que el mal de Parkinson y otros trastornos parkinsonianos son los más conocidos y más estudiados, aunque otros incluyen el síndrome de las piernas inquietas, la distonía dopa-sensible (DRD) , también conocida como distonía progresiva hereditaria con fluctuación diurna, enfermedad de Segawa o distonía de Segawa .

La L-DOPA es un bioprecursor de la dopamina, a la cual se convierte por los procesos metabólicos del paciente.

La L-DOPA suele administrarse junto con un inhibidor de la DOPA descarboxilasa que evita que la L-DOPA se convierta en dopamina en la periferia. La DOPA descarboxilasa no puede cruzar la barrera sangre-cerebro y, por lo tanto, en el SNC la L-DOPA se metaboliza en dopamina. Los potenciadores de dopamina incluyen sustancias y mezclas que bloquean el metabolismo de la dopamina y por lo tanto, mejoran el nivel de la dopamina endógena en tejidos y en la sangre en comparación con los pacientes no tratados y, por ende, prolongan los efectos de la dopamina endógena y de la dopamina exógena (por ejemplo, después de la administración de L-DOPA) . Los e emplos de potenciadores de dopamina incluyen los inhibidores de la enzima catecolamina-O-metiltransferasa (COMT) , incluso los inhibidores de entacapona y tolcapona y monamina oxidasa-B (MAO-B) , como la selegilina y la rasagilina.

Los agonistas de la dopamina son sustancias y mezclas que se vinculan con los receptores de dopamina y los activan y, por lo tanto, imitan las acciones (incluso los efectos secundarios) de la dopamina. Los agonistas de la dopamina, bro ocriptina, pergolida, pramipexol, ropinirol, piribedilo, cabergolina, apomorfina y lisurida son moderadamente efectivos contra la enfermedad de Parkinson.

Todos estos agentes se asocian con algunos efectos secundarios que limitan su utilidad. Dichos efectos secundarios incluyen disquinesia, hipotensión, arritmias, náuseas, respiración anormal, trastornos del sueño (por ejemplo, somnolencia, insomnio y sueños vividos), el síndrome de desregulación de la dopamina, alucinaciones y problemas neuropsiquiátricos como comportamientos riesgosos, tendencia a las apuestas, trastornos de control de los impulsos, ansiedad, desorientación y confusión, psicosis, y cualquier combinación de estos. Estos efectos secundarios y otros efectos suelen estar relacionados mediante un mecanismo subyacente de sobreestimulacion del sistema dopaminergico del paciente .

Breve descripción de la invención La presente invención se basa en nuestro sorprendente hallazgo de que una clase de sapogenina esteroidea y agentes de saponina previamente descritos para el tratamiento del Parkinson y otros trastornos neurodegenerativos, tiene una utilidad importante también en el tratamiento de trastornos inducidos por L-DOPA, agonista de dopamina y/o potenciador de dopamina, particularmente los efectos secundarios de las terapias con L-DOPA y agonistas de dopamina, incluso las terapias combinadas donde la L-DOPA y/o el agonista de dopamina se utilizan junto con uno o más potenciadores de dopamina y/o uno o más de otros agentes activos .

Dichos trastornos inducidos por la L-DOPA, el agonista de dopamina y/o potenciador de dopamina incluyen, por ejemplo, trastornos del sistema nervioso central relacionados con la sobreestimulacion del sistema dopaminérgico a través del uso de L-DOPA, agonistas de dopamina y/o potenciadores de dopamina. Dichos trastornos incluyen, por ejemplo, disquinesia, hipotensión, arritmias, náuseas, respiración anormal, trastornos del sueño (por ejemplo, somnolencia, insomnio y sueños vividos) , síndrome de desregulación de la dopamina, alucinaciones y problemas neuropsiquiátricos como comportamientos riesgosos, tendencia a las apuestas, trastornos de control de los impulsos, ansiedad, desorientación y confusión, psicosis y cualquier combinación de estos. La disquinesia inducida por L-DOPA suele denominarse LID.

De conformidad con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un método para tratar y/o prevenir los trastornos inducidos por L-DOPA, un agonista de dopamina y/o potenciador de dopamina en un individuo que los necesite, que comprende la administración a un individuo de una cantidad efectiva de uno o más agentes seleccionados de sapogeninas esteroideas A/B-cis de furostano, furosteno, espirostano y espirosteno y éster, éter, cetona y formas glicosiladas de estos.

De conformidad con un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona un agente seleccionado de sapogeninas esteroideas A/B-cis de furostano, furosteno, espirostano y espirosteno y éster, éter, cetona y formas glicosiladas de estos para su uso en un método para tratar o prevenir trastornos inducidos por L-DOPA, un agonista de dopamina y/o potenciador de dopamina en un individuo que lo necesite .

De conformidad con un tercer aspecto de la presente invención, se proporciona una composición que comprende un agente activo seleccionado de sapogeninas esteroideas A/B-cis furostano, furosteno, espirostano y espirosteno y éster, éter, cetona y formas glicosiladas de estos para su uso en un método para tratar o prevenir trastornos inducidos por L-DOPA, agonista de dopamina y/o potenciador de dopamina en un individuo que lo necesite.

De conformidad con un cuarto aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un agente activo seleccionado de sapogeninas esteroideas A/B-cis de furostano, furosteno, espirostano y espirosteno y éster, éter, cetona y formas glicosiladas de estos para fabricar un medicamento para tratar o prevenir trastornos inducidos por L-DOPA, agonista de dopamina y/o potenciador de dopamina en un individuo que lo necesite.

La presente invención puede utilizarse junto con métodos para tratar cualquier trastorno sensible a la dopamina, como, por ejemplo, la enfermedad de Parkinson, otros trastornos parkinsonianos , el síndrome de las piernas inquietas, o la distonía dopa-sensible (DRD) para tratar pacientes que sufren estos trastornos con el objeto de aliviar los efectos secundarios de los tratamientos convencionales de estos trastornos como se describió anteriormente. El método de conformidad con la presente invención puede ser, por lo tanto, un método en donde el agente activo se administra simultáneamente, o poco después de la administración de uno o más agentes terapéuticos para tratar un trastorno de deficiencia de dopamina y otros trastornos sensibles a la dopamina en el individuo. Los ejemplos de dichos agentes terapéuticos aparecen arriba y también a continuación en la sección titulada "Administración con tratamiento de trastornos sensibles a la dopaminas" . Se ha descubierto que estos agentes para su uso en la presente invención son moduladores del factor neurotrófico (NF) que inducen la homeostasis auto regulada de más de un NF, por ejemplo, el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y el factor neurotrófico derivado de gl as (GDNF) . Se ha descubierto que los agentes para su uso en la presente invención no tienen efectos secundarios adversos y se administran fácilmente a órganos y tejidos en necesidad de tratamiento. Se ha descubierto que estos agentes cruzan la barrera sangre-cerebro. Ver, por ejemplo, la solicitud de patente PCT no. PCT/GB2010/050098 y las publicaciones mencionadas en ella, que se incorporan a la presente a modo de referencia. En el tratamiento de la enfermedad de Parkinson o de cualquier otra enfermedad denominada trastorno sensible a la dopamina se puede utilizar una combinación del agente de sapogenina y L-DOPA o un agonista de dopamina o potenciador de dopamina. El tratamiento adyuvante con la combinación de agentes puede ser beneficioso en relación con la monoterapia con cualquiera de los agentes a nivel individual. Esto se puede deber a que la sapogenina disminuye los efectos secundarios de sobreestimulación del sistema dopaminérgico . La terapia combinada puede aplicarse simultáneamente como una composición de dos agentes o en forma independiente. La sapogenina puede proporcionarse antes que la L-DOPA o que el agonista o potenciador de dopamina. La sapogenina puede ser esmilagenina o sarsaspogenina o un análogo de estas. Un aspecto de la invención constituye el tratamiento de la enfermedad de Parkinson con una combinación de esmilagenina o sarsasapogenina y L-DOPA o un agonista de dopamina o potenciador de dopamina.

Se sabe que los agentes para uso en la presente invención, obtenidos de la patente publicada y de bibliografía relacionada con patentes, tienen una actividad contra una gama de afecciones médicas y fisiológicas no médicas. Por ejemplo, la esmilagenina y sus derivados se han sido identificados como agentes terapéuticos valiosos en la medicina veterinaria y humana y en tratamientos humanos y animales no humanos no terapéuticos. Ver, por ejemplo, la patente de los EEUU no. 3890438 (uso de esmilgenina y algunos compuestos de ácido 4-fenoxiisobutírico 4-sustituido con respecto a niveles de colesterol en sangre altos) , la patente de los EEUU no. 4680289 (uso de esmilagenina contra los síndromes de obesidad y de obesidad y diabetes) , la patente de los EEUU no. 6258386 (uso de esmilagenina contra la disfunción cognitiva y condiciones relacionadas), WO-A-01/23406 , WO-A-01/23407, WO-A-01/23408 y WO-A-01/49703 (uso de derivados de esmilagenina contra la disfunción cognitiva y las condiciones relacionadas) y WO-A-02/079221 y WO-A-03 /082893 (uso de esmilagenina y derivados de esta frente a la neurodegeneración no cognitiva, la degeneración neuromuscular no cognitiva, la neurodegeneración motor-sensorial, y la pérdida de la función de receptor en ausencia de discapacidad neural o neuromuscular cognitiva) . La sarsasapogenina y sus derivados han sido identificados como agentes terapéuticos valiosos en la medicina veterinaria y humana y en tratamientos no terapéuticos animales humanos y no humanos . Ver, por ejemplo, la patente de los EEUU no. 4680289 (uso de sarsasapogenina contra los síndromes de la obesidad y de la obesidad y diabetes) ; Yi et al, Synthesis and Applications of Isotopically Labelled Compounds, 315 a 320, 1997 (Ed. J R Heys and D G Melillo) (uso de sarsasapogenina contra la demencia senil) ; WO-A-99/48507 (uso de sarsasapogenina contra trastornos caracterizados por una deficiencia en un número o función de receptores limitados por membranas); WO-A-01/23406 y WO-A-01/49703 (uso de derivados de sarsasapogenina contra la disfunción cognitiva y trastornos relacionados, que incluyen el uso no terapéutico para mejorar la función cognitiva en seres humanos y animales mentalmente saludables) y WO-A-02/079221 y WO-A-03 /082893 (uso de sarsasapogenina y derivados de esta contra la neurodegeneración no cognitiva, la degeneración neuromuscular no cognitiva, la neurodegeneración motor-sensorial y la pérdida de la función del receptor en ausencia de dificultad cognitiva, neural o neuromuscular) . Los contenidos de estas publicaciones se incorporan a la presente a modo de referencia.

Por lo tanto, la presente invención puede utilizarse junto con métodos de tratamiento de seres humanos y animales no humanos utilizando los tratamientos médicos y no médicos (incluso la profilaxis) descritos y reivindicaciones en la solicitud de patente PCT No. PCT/GB2010/050098 y/o en cualquier publicación anterior identificada en el párrafo anterior, ya sea de manera individual o combinada.

De conformidad con la invención, los agentes pueden administrarse sistémica o localmente, como su administración en sitios de acción se considera generalmente buenos. En particular, a modo no taxativo, las vías de administración oral, tópica y parenteral (por ejemplo, intravenosa) se consideran adecuadas, como se describe con más detalle a continuación. El tamaño molecular pequeño de los agentes activos en relación con los agentes péptidos, incluso la proteína, hace que la administración de agentes en el cerebro y en el SNC sea básicamente más fácil que en el caso de péptidos de moléculas grandes. La administración oral es posible y se prefiere utilizando agentes de la presente invención.

Como se describe en la solicitud de patente PCT no. PCT/GB2010/050098, los agentes para uso en la presente invención tienen un nivel notablemente bajo de capacidad de unión (anti ) agonista para una gama de receptores hormonales y de otros receptores y carecen de capacidad de unión enzimática a lo largo de una gama de enzimas. Por lo tanto, son adecuados para su uso junto con una amplia gama de tratamientos médicos y no médicos (incluso profilaxis) utilizando otros agentes activos. Son adecuados para su uso tanto en pacientes masculinos como femeninos. También son sumamente adecuados para su uso en pacientes mayores o enfermos, que pueden ser más susceptibles que los pacientes jóvenes a trastornos neurológicos y/o psiquiátricos, que pueden agravarse o estar inducidos por agentes activos que tienen una capacidad de unión del receptor y/o enzima.

Como se describe en la solicitud de patente PCT no. PCT/GB2010/050098 , los agentes para uso en la presente invención son capaces de inducir la homeostasis auto-regulada de los factores neurotróficos (NF) , por ejemplo, BDNF y/o GDNF, mediante la modulación de los NF propios del paciente en forma no tóxica bajo control homeostático . Modulando únicamente los NF en tejido anormal (dañado), minimizan el riesgo de afectar los tejidos sanos, reduciendo así la posibilidad de efectos secundarios que incluyen trastornos neurológicos y/o psiquiátricos. Los agentes exhiben, por ende, efectos secundarios limitados o manipulables .

La expresión "sapogeninas esteroideas A/B-cis de furostano, furosteno, espirostano y espirosteno" y las expresiones relacionadas utilizadas en la presente incluyen derivados abiertos del anillo E y/o F, por ejemplo, las formas pseudosapogénicas y dihidropseudosapogénicas de dichas sapogeninas esteroideas A/B-cis de furostano, furosteno, espirostano y espirosteno. En las formas (eno) no saturadas de los compuestos, uno o más enlaces se encuentran presentes en ubicaciones que no afectan el motivo A/B cis. Las formas glicosiladas de las sapogeninas suelen denominarse saponinas .

Descripción detallada de la invención Introducción Las pruebas presentadas en esta solicitud demuestran que la esmilagenina, una sapogenina esteroidea A/B-cis, alivia los efectos de la disquinesia inducida por L-DOPA (LID) y en especial aumentan la dosis límite de L-DOPA en donde se observa LID en primates y reducen o eliminan los síntomas de LID inducidos en cualquier dosis particular de L-DOPA (ver Ejemplo 1) . Este efecto se produce sin reducir el beneficio terapéutico de la L-DOPA en la discapacidad parkinsoniana . Una realización de la invención descrita en la presente es, por lo tanto, la combinación de una sapogenina esteroidea A/B-cis y L-DOPA en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. El uso de agentes en combinación se prefiere antes que el uso de agentes individualmente.

Junto con las pruebas de la solicitud de patente PCT No. PCT/GB2010/050098 y las publicaciones allí mencionadas que muestran los efectos de la esmilagenina y los agentes activos relacionados en la inducción de NF o receptores de NF y contrarrestan la neurodegeneración y promueven la neurogeneración, se predice que los agentes de la presente invención, a saber, uno o más agentes seleccionados de sapogeninas esteroideas A/B-cis de furostaño, furosteño, espirostano y espirosteno, áster, éter, cetona y formas glicosiladas de estos, son efectivos para tratar o prevenir trastornos inducidos por L-DOPA, agonista de dopamina y/o potenciador de dopamina en un individuo que lo necesite.

Las pruebas presentadas en esta solicitud son combinables con las pruebas incluidas en la solicitud de patente PCT No. PCT/GB2010/050098 y las publicaciones allí mencionadas para respaldar el uso de la presente invención en circunstancias y por las razones descritas en dicha solicitud. Las nuevas circunstancias incluyen nuevos usos descritos en las páginas 14 a 24 de la solicitud de patente PCT no. PCT/GB2010/050098 y con más detalle en otras partes de dicha solicitud, cuyo contenido se incorpora a la presente a modo de referencia.

Cualquier aspecto de la presente invención puede practicarse o utilizarse simultáneamente con uno o más de otros aspectos de la invención y cualquier ejemplo o preferencia indicada para un aspecto de la presente invención será igualmente aplicable a cualquier otro aspecto de la invención.

"Tratamiento o prevención" La expresión "tratamiento o prevención" y los términos análogos utilizados en la presente hacen referencia a todas las formas de cuidado de salud cuyo objetivo es eliminar o evitar el trastorno o aliviar sus síntomas, que incluyen el cuidado preventivo, curativo y paliativo como se indica de conformidad con cualquiera de las pruebas disponibles de acuerdo con la práctica médica y psiquiátrica prevaleciente. Una intervención que pretende con expectativa razonable alcanzar un resultado especial, pero que no siempre lo logra, se incluye dentro de la expresión "tratamiento o prevención". Una intervención que logra ralentizar o suspender la progresión de un trastorno se incluye dentro de la expresión "tratamiento o prevención".

"Susceptible de" La expresión "susceptible de" y los términos análogos utilizados en la presente hacen referencia especialmente a personas con mayor riesgo del normal de desarrollar un trastorno psiquiátrico, médico, de salud o bienestar, o un cambio en el individuo, como se determina utilizando los factores de riesgo conocidos para el individuo o el trastorno. Dichos individuos pueden por ejemplo categorizarse como aquellas que tienen un riesgo sustancial de desarrollar uno o más trastornos particulares o cambios de personalidad en la medida que se prescribiría una medicación y/o se darían recomendaciones de dietas especiales, de estilo de vida o similares .

Toxicidad y efectos secundarios Los agentes de conformidad con la presente invención tienen efectos secundarios limitados o manipulables y no son tóxicos o esencialmente no tóxicos en uso.

En el contexto del uso farmacéutico (incluso el veterinario) , esto implica la aceptabilidad fisiológica de los agentes para que, dentro del alcance del buen juicio médico y veterinario sólido, los agentes sean adecuados para su uso en una dosis efectiva en contacto con células de seres humanos, mamíferos y otros animales sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, efectos secundarios no deseados y aquellos efectos adversos que puedan producirse se consideran excesivos o no pueden manejarse mediante un tratamiento paralelo, proporcional a la relación beneficio-riesgo razonable.

En el contexto de los alimentos funcionales, particularmente los alimentos comestibles, suplementos alimenticios (incluso suplementos dietéticos) , bebidas, suplementos para bebidas, así como también preparaciones tópicas, como cosméticos funcionales y preparaciones dermatológicas y otras preparaciones para la piel o los ojos, esto implica la evaluación pertinente del riesgo/beneficio y de los efectos secundarios, adecuados para las normas de seguridad y toxicidad para la composición o preparación particular y el uso particular para el cual se suministra. "Método no terapéutico" Los usos conocidos de los agentes de conformidad con la presente invención (ver la solicitud de patente PCT No. PCT/GB2010/050098 y las publicaciones anteriores de usos conocidos de los agentes debatidos anteriormente) incluyen los usos no terapéuticos, por ejemplo, los usos no terapéuticos para mejorar el funcionamiento neurológico o psicológico o la salud y el bienestar general de un individuo, el uso no terapéutico para mejorar la salud de la piel, los huesos, los ojos, los músculos y otros tejidos y el uso no terapéutico para ayudar a recuperar el músculo y los tejidos del ejercicio, el esfuerzo y el desgaste, mejorar la resistencia y reducir la sensación de fatiga (ver la solicitud de patente PCT No. PCT/GB2010/050098 , párrafos salteados de las páginas 14 y 15 y los debates asociados) .

Asimismo, los usos de los agentes de conformidad con la presente invención pueden incluir usos no terapéuticos para mejorar la profundidad y calidad del sueño, reducir el sueño vivido, las pesadillas y alucinaciones y moderar los problemas de comportamiento o psicológicos asociados con la comportamientos de riesgo o el comportamiento en las apuestas asociados con los tratamientos que utilizan L-DOPA, agonistas de dopamina y/o potenciadores de dopamina.

Un uso no terapéutico se caracteriza generalmente por la auto administración selectiva a un individuo, generalmente en forma oral, de un agente fisiológicamente activo en una composición sin supervisión médica. Generalmente, los beneficios pretendidos de esto serán los beneficios de bienestar o salud general en relación con las condiciones o condiciones percibidas que (i) no se diagnosticaron formalmente, (ii) no son diagnosticables de conformidad con la práctica clínica o (iii) se encuentran dentro de los rangos normales de la población saludable y por lo tanto, no se consideran trastornos.

Un uso no terapéutico también puede caracterizarse por la ausencia de la intervención o asistencia médica en la etapa de la compra o adquisición de la composición por el individuo .

Asimismo, un uso no terapéutico puede caracterizarse por la ausencia de reclamos médicos por el proveedor de la composición, para que la auto administración no esté incentivada por una intención específica para de un trastorno diagnosticado.

Además de los ejemplos de las funciones psicológicas dadas anteriormente que son tratables de conformidad con los métodos no terapéuticos de la presente invención, las formas moderadas de los trastornos psiquiátricos asociados con los tratamientos que utilizan L-DOPA, agonistas de dopamina y/o potenciadores de dopamina, que no son diagnosticables de conformidad con la práctica clínica porque los comportamientos o pensamientos asociados no causan angustia significativa en el individuo o no interfieren con su funcionamiento diario, también pueden considerarse afecciones tratables no terapéuticamente de conformidad con la presente invención.

Individuos Los trastornos inducidos por L-DOPA, agonista de dopamina y/o potenciador de dopamina se producen principalmente en seres humanos. Por lo tanto, el individuo que se somete al tratamiento de la presente invención es generalmente un ser humano, especial pero no exclusivamente un ser humano de más de 50 años, aproximadamente.

Sin embargo, la presente invención puede practicarse en un rango de mamíferos, especialmente mamíferos de laboratorio que también pueden verse afectados por los trastornos inducidos por L-DOPA, agonistas de dopamina y/o potenciadores de dopamina. Dichos mamíferos incluyen primates no humanos (por ejemplo, simios, monos y lémures), conejos o roedores (por ejemplo, ratas, ratones, hámsteres, jerbos, o conejillos de Indias) , particularmente dichos mamíferos de laboratorio como se los utiliza en el estudio de los trastornos sensibles a la dopaminas, como por ejemplo, la enfermedad de Parkinson, otros trastornos parkinsonianos o distonía dopa-sensible (DRD) y la presente invención puede utilizarse para aliviar los efectos secundarios de los tratamientos bajo estudio en dichos animales .

Agentes Los agentes activos utilizados en la presente pueden tener generalmente, aunque no fundamentalmente, un peso molecular menor a aproximadamente 800, por ejemplo, menor a aproximadamente 700, por ejemplo menor a aproximadamente 600, por ejemplo, menor a aproximadamente 500, por ejemplo, menor a aproximadamente 450.

Siguiendo la nomenclatura estándar de la química esteroidea, el anillo de 6 miembros de la izquierda se denomina anillo A y el anillo adyacente al anillo A se denomina anillo B. Nuevamente, siguiendo la nomenclatura estándar de la química esteroidea, los átomos de carbono se enumeran de forma tal que la línea de fusión entre los anillos se produzca entre los átomos de carbono en la posición 5 y 10.

En las sapogeninas esteroideas A/B-cis de espirostano/espirosteno o furostano/furosteno, el sustituyente o el átomo de hidrógeno en los átomos de carbono en la posición 5 y 10 están orientados ß hacia (por encima) del plano de la molécula.

Esto tiene el efecto de retorcer el plano de la molécula para crear un grupo de farmacóforos que tiene la apariencia que se muestra en el dibujo tridimensional que aparece a continuación. El sustituyente o el átomo de hidrógeno en el átomo de carbono en la posición 10 se etiquetan como "a" en el dibujo y el sustituyente o el átomo de hidrógeno en el átomo de carbono en la posición 5 se etiquetan como "b" ; el anillo C se muestra parcialmente: Este es el motivo A/B-cis.

Los ejemplos de sapogeninas A/B-cis de espirostano/espirosteno y furostano/furosteno y sus formas derivadas divulgadas en WO-A-99/48482 , WO-A-99/48507 , WO-A-01/23407, WO-A-01/23408, WO-A-02/079221, WO-A-03/082893 , WO-A-2005/105825 y WO-A-2006/048665 pueden mencionarse particularmente como agentes activos para su uso en la presente invención. Los conjuntos particulares de compuestos y compuestos individuales, divulgados en estas publicaciones, representativos de la clase de compuestos que son derivados de sapogeninas A/B-cis de espirostano/espirosteno y furostaño/furosteño y éster, éter, cetona y formas glicosiladas de estos y todos los derivados abiertos del anillo E y/o F de estos se incorporan en la presente a modo de referencia.

El éster, éter, cetona y las formas glicosiladas de sapogeninas A/B-cis de espirostano/espirosteno y furostaño/furosteño y sus derivados abiertos del anillo E y/o F pueden ser tales que uno o más de éster, éter, cetona y grupo glicosilado pueden estar presentes en la molécula. En general, un éster, éter, cetona o grupo glicosilado puede formarse en una o más porciones de OH de la sapogenina A/B-cis, utilizando métodos sintéticos químicos convencionales.

Los ejemplos de los agentes activos de conformidad con la presente invención son compuestos A/B-cis representados por la fórmula I en WO-A-01/23406 (ver páginas 6 a 11 de la solicitud PCT publicada) , por la fórmula II en WO-A-01/23406 (ver páginas 6 a 11 de la solicitud PCT publicada) , por la fórmula I en WO-A-01/23407 (ver páginas 6 a 11 de la solicitud PCT publicada) , por la fórmula II en WO-A-01/23407 (ver páginas 6 a 11 de la solicitud PCT publicada) , por la fórmula I en WO-A-01/23408 (ver páginas 6 a 10 de la solicitud PCT publicada) , por las fórmulas I, II y III en WO-A-01/49703 (ver páginas 7 a 15 de la solicitud PCT publicada) , por la fórmula II en WO-A-02/079221 (ver páginas 6 a 9 de la solicitud PCT publicada) , por la fórmula I en WO-A-03/082893 (ver páginas 3 a 17 de la solicitud PCT publicada), por la fórmula la de WO-A-03 / 082893 (ver páginas 3 a 17 de la solicitud PCT publicada) , por la fórmula II en WO-A-03/082893 (ver páginas 3 a 17 de la solicitud PCT publicada) , por la fórmula III en WO-A-03/082893 (ver páginas 3 a 17 de la solicitud PCT publicada) , por la fórmula I en EP-A-1024146 (ver páginas 3 a 10 de la solicitud PCT publicada) , y por la fórmula II en EP-A-102416 (ver páginas 3 a 10 de la solicitud PCT publicada) . Los ejemplos se incorporan específicamente en la presente a modo de referencia. Por ejemplo, las moléculas sarsasapogenina y esmilagenina y sus correspondientes derivados (glicosilados ) de éster, éter, cetona y saponina A/B-cis son agentes activos útiles de la presente invención. El compuesto timosaponina BII, que es una saponina A/B-cis de furostano es un agente activo útil de la presente invención.

Otros agentes activos útiles para la presente invención incluyen episarsasapogenina, epismilagenina, metagenina, samogenina, diotigenina, isodiotigenina, texogenina, yonogenina, mexogenina y markogenina y sus correspondientes derivados de éster, éter, cetona y saponina.

El agente activo puede utilizarse en cualquier forma cristalina o amorfa, y en cualquier forma anhidra, hidratada o solvatada. Otros detalles de dichas formas de sarsasapogenina y esmilagenina y sus derivados aparecen en WO-A-2005/105825 y WO-A-2006/048665, a las cuales se hace referencia específica.

Los esteres pueden incluir específicamente esteres en la posición 3 como esteres de carboxilato (por ejemplo catilato (etoxicarboniloxi ) , acetato, succinato, cinnamató, ferulato, propionato, butirato, isobutirato, valerato, isovalerato, caproato, isocaproato, dietilacetato , octanoato, decanoato, laurato, miristato, palmitato, estearato, benzoato, fenilacetato, feninlpropionato, cinnamató, p-nitrobenzoiloxi , 3 , 5-dinitrobenzoiloxi , p-clorobenzoiloxi , 2,4-diclorobenzoiloxi , p-bromobenzoiloxi , m-bromobenzoiloxi , p-metoxibenzoiloxi , ftalilo, glicinato, alaninato, valinato, fenilalaninato, isoleucinato, metioninato, argininato, asparaginato, aspartato, cisteinato, glutamato, histidinato, lisinato, prolinato, serinato, treoninato, triptofanato, tirosinato, fumarato, maleato) , fosfonato y sulfonato Los ésteres pueden incluir específicamente ésteres en posición 3 como los derivados de alcoxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, s-propoxi, n-butoxi, s-butoxi y t-butoxi) .

Las cetonas ( sapogenonas ) suelen ser derivados de 3-ceto de las sapogeninas correspondientes, aunque son posibles otros derivados ceto formados en diferentes átomos de carbono que tienen OH del sistema anular. Los ejemplos de sapogenonas 3-ceto incluyen sarsasapogenona, esmilagenona, episarsasapogenona y epismilagenona .

Los ejemplos de compuestos de saponina adecuados incluyen los compuestos en donde el átomo de carbono en posición 3 (es decir, el carbono al cual se une a R3) tiene en lugar de R3 una porción de O-azúcar, por e emplo un mono, di, o tri sacárido o un polisacárido mayor o una forma acilada de estos. Los ejemplos de dichos grupos de azúcar incluyen grupos de azúcar seleccionados de glucosa, mañosa, fructosa, galactosa, maltosa, celobiosa, sacarosa, rhamnosa, xilosa, arabinosa, fucosa, uinovosa, apiosa, lactosa, galactosa-glucosa, glucosa-arabinosa, fucosa-glucosa, rhamnosa-glucosa, glucosa-glucosa-glucosa, glucosa-rhamnosa, manosa-glucosa, glucosa- (rhamnosa) -glucosa, glucosa- ( rhamnosa) -rhamnosa, glucosa- (glucosa) -glucosa, galactosa- ( rhamnosa) -galactosa y derivados acilados (por ejemplo, acetilados) de estos.

Las pseudosapo (ge) ninas son derivados de anillo abierto de las sapogeninas o saponinas de espirostano/espirosteno respectivas en donde el anillo F se abre y bloquea. Las pseudosapo (ge) ninas pueden tener una saturación o no saturación en el enlace C20-C22. L forma saturada suele denominarse forma "dihidropseudosapo (ge) nina" .

Los agentes activos para la presente invención pueden utilizarse en forma independiente o en cualquier combinación deseada .

Adminis ración con tratamiento de los trastornos sensibles a la dopamina Los agentes y las composiciones de la presente invención pueden administrarse adecuadamente al mismo tiempo, poco antes o poco después (o en una combinación deseada de estas opciones) como agentes para el tratamiento de trastornos de la deficiencia de dopamina y otros trastornos sensibles a la dopamina en un individuo que lo necesite. Dichos trastornos incluyen, por ejemplo, la enfermedad de Parkinson y otros trastornos parkinsonianos , el síndrome de las piernas inquietas y DRD.

Los agentes para el tratamiento de trastornos de la deficiencia de dopamina, otros trastornos sensibles a la dopamina y los trastornos inducidos por los agonistas de dopamina/dopamina incluyen, por ejemplo, precursores de dopamina, profármacos de dopamina, agonistas y agonistas parciales de dopamina, inhibidores de dopa descarboxilasa, inhibidores de COMT, inhibidores de MAO-B, anticolinérgicos , adamantanos , agonistas del canal de calcio, receptores alfa-2 de adenosina, miméticos de péptido 1 similares al glucagón, inhibidores de la liberación del glutamato, moduladores alostéricos negativos del receptor 5 metabotrópico de glutamato, antagonistas del receptor 5 metabotrópico de glutamato (mGluR5) , inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI) , inhibidores de la recaptación de monoamina, antioxidantes, antagonistas del receptor N-metilo-D-aspartato ( DA) , benzotiazoles e inhibidores de n-NOS, como por ejemplo, levodopa, docarpamina, tripéptido 1 (GHK o Gly-His-Lys) , PRXl, apomorfina, bromocriptina, cabergolina, lisurida, pergolida, pramipexol, ropinirol, rotigorina, pardoprunox, aplindor (DAB452), PRX5 , carbidopa, entacapona, tolcapona, selegilina, rasagilina, safinamida, trihexifenidilo, benztropina, etopropazina, amantadina, isradipina, istradefilina, fipamezol (JP-1730), vipadenant (BIIB014 o V2006), LuAA4707, preladenant (SCH 420814), exendina-4, FP0011, ADX48621, ADX10059, AFQ056, ácido clavulánico, citalopram, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina, vanoxerina, atomoxetina, duloxetina, amineptina, bupropión, tesofensina, hiperforina, coenzima Q10, vitamina E, creatinina, memantina, riluzol, PRX2 ; y cualguier combinación de estos.

Los agentes terapéuticos para el tratamiento de trastornos de deficiencia de dopamina y otros trastornos sensibles a la dopaminas, por ejemplo, aquellos mencionados anteriormente, pueden administrarse en forma individual o en cualquier combinación deseada. Los ejemplos proporcionados para ilustrar las clases de agentes terapéuticos incluyen formas derivadas o modificadas de estas. Los agentes y las composiciones de la presente invención, cuando se administran en asociación con los agentes terapéuticos para el tratamiento de trastornos de deficiencia de dopamina y otros trastornos sensibles a la dopaminas, pueden administrarse en forma individual o en cualquier combinación deseada.

Las terapias combinadas del tratamiento de trastornos de la deficiencia de dopamina y otros trastornos sensibles a la dopamina, por un lado, y del tratamiento de trastornos inducidos por L-DOPA, agonista de dopamina y/o potenciador de dopamina, por el otro lado, pueden aplicarse mediante la administración simultánea de los agentes terapéuticos o las composiciones deseadas. En un ejemplo, los agentes activos utilizados en la presente invención pueden administrarse en una mezcla con los agentes para el tratamiento de trastornos de deficiencia de dopamina y otros trastornos sensibles a la dopamina, en cuyo caso, se proporcionarán los agentes y coagentes o co-ingredientes en la misma composición. De manera alternativa o adicional, algunos o todos los agentes activos deseados para el tratamiento de los trastornos de deficiencia de dopamina y otros trastornos sensibles a la dopamina pueden administrarse en forma independiente de los agentes de conformidad con la presente invención, ya sea de forma simultánea o en forma espaciada, en cuyo caso los agentes para el tratamiento de trastornos de deficiencia de dopamina y otros trastornos sensibles a la dopamina se proporcionarán en una primera composición o conjunto (kit) de composiciones y los agentes de conformidad con la presente invención se proporcionarán en una segunda composición o conjunto (kit) de composiciones, preferentemente con las instrucciones para el protocolo de administración a seguir.

Todas estas composiciones combinadas, conjuntos y kits son aspectos de la presente invención en la medida en que se asocian con los agentes activos, métodos, usos y composiciones de conformidad con la presente invención como se define y reivindica en la presente.

Las composiciones combinadas adecuadas pueden incluir cualquier agente de la presente invención, cuando se administra en asociación con agentes terapéuticos para el tratamiento de trastornos de deficiencia de dopamina y otros trastornos sensibles a la dopamina. Las composiciones específicas pueden incluir L-DOPA, uno de los agonistas de dopamina, bromocriptina, pergolida, pramipexol, ropinirola, piribidedilo , cabergolina, apomorfina o lisurida o uno de los potenciadores de dopamina, carbidopa, entacapona, tolcapona, selegilina, rasagilina, safinamida combinada con un análogo de sapogenina, por ejemplo, esmilagenina o sarsapogenina . Las composiciones pueden incluir combinaciones de esmilagenina y L-DOPA o sarsasapogenina y L-DOPA. Dichas combinaciones pueden formularse para uso médico y pueden utilizarse como composiciones farmacéuticas.

Otros co-agentes y co-ingredientes Las composiciones de la presente invención pueden, si se desea, incluir uno o más co-agentes y/o uno o más coingredientes, diferentes de los agentes para el tratamiento de trastornos de deficiencia de dopamina y otros trastornos sensibles a la dopamina, como se describe con más detalle a continuación en relación con las composiciones y vías de administración.

En particular, los adyuvantes metabólicos, compuestos que aumentan los niveles corporales de cetona (compuestos cetogénicos) , los intermedios cíclicos del ácido tricarboxílico (TCA) , compuestos que se convierten in vivo en intermediarios de TCA, compuestos potenciadores de energía o cualquier mezcla de estos pueden utilizarse como co-agentes o co-ingredientes en las composiciones de la presente invenció .

Algunos o todos los co-agentes o co-ingredientes deseados pueden administrarse en una mezcla con los agentes de conformidad con la presente invención, en cuyo caso los agentes y co-agentes o co-ingredientes se proporcionarán en la misma composición. De manera alternativa o adicional, algunos o todos los co-agentes o co-ingredientes deseados pueden administrarse en forma independiente de los agentes de conformidad con la presente invención, ya sea de manera simultánea o espaciada, en cuyo caso los agentes se proporcionarán en una primera composición o conjunto (kit) de composiciones y los co-agentes o co-ingredientes se proporcionarán en una segunda composición o conjunto (kit) de composiciones, preferentemente con instrucciones para el protocolo de administración a seguir.

Los adyuvantes metabólicos incluyen vitaminas (por ejemplo, vitamina E) , minerales, antioxidantes y otros compuestos relacionados (por ejemplo, ácido ascórbico, biotina, calcitriol, cobalamina, ácido fólico, niacina, ácido pantoténico, piridoxina, retino, retinal (retinaldehído) , ácido retinoico, riboflavina, tiamina, a-tocoferol , fitilmenaquinona, muítiprenilmenaquinona , calcio, magnesio, sodio, aluminio, zinc, potasio, cromo, vanadio, selenio, fósforo, manganeso, hierro, flúor, cobre, cobalto, molibdeno, yodo o cualquier combinación de estos.

Los compuestos cetogénicos mejoran generalmente el metabolismo endógeno de la grasa (oxidación) por el receptor y por lo tanto aumentan los niveles de cetona en sangre e incluyen por ejemplo cetonas C3-8 como acetona, D-ß-hidroxibutirato, precursores metabólicos de D-ß-hidroxibutirato (por ejemplo, precursores de acetoacetilo, como, acetoacetil-l , 3-butanodiol , acetoacetil-D-ß-hidroxibutirato y acetoacetilglicerol , ésteres como ésteres de D-^-hidroxibutirato con alcoholes monohídricos, dihídricos o trihídricos ; o poliésteres de D-p-hidroxibutirato como poli-D^-hidroxibutirato o poli-D- -hidroxibutirato oxidado que tiene entre aproximadamente 2 y aproximadamente 100 repeticiones (por ejemplo, entre aproximadamente 3 y aproximadamente 100 repeticiones) , precursores metabólicos de acetoacetato o cualquier combinación de estos.

Los intermediarios de TCA incluyen ácido cítrico, ácido acon tico, ácido isocítrico, ácido a-cetoglutárico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido málico, ácido oxoacético o cualquier combinación de estos.

Los compuestos que pueden convertirse in vivo en intermediarios TCA incluyen 2-ceto-hidroxipropanlo, 2,4-dihidroxibutanol , 2-ceto-4-hidroxibutanol , ácido 2,4-dihidroxibutírico, ácido 2-ceto-4-hidroxibutírico, aspartatos, mono y di-alquil-oxaloacetatos, piruvato, glucosa-6-fosfato o cualquier combinación de estos.

Los compuestos potenciadores de energía incluyen, por ejemplo, coenzima CoQ-10, creatina, derivados de creatina, L-carnitina, n-acetil-carnetinina, derivados de L-carnitina, o cualquier combinación de estos. Los compuestos mejoran la producción de energía mediante una variedad de medios . La carnitina aumentará el metabolismo de ácidos grasos. La CoQ-10 se utiliza como un vehículo de electrones durante el transporte de electrones dentro de la mitocondria. Por lo tanto, la adición de dichos compuestos con agentes activos como triglicéridos de cadena media (MCT) aumentará la eficiencia metabólica, especialmente en individuos con carencia nutricional.

El co-agente, cuando está presente, puede proporcionarse en la forma de un precursor metabólico como un complejo con uno o más cationes o como una sal, para uso en terapia o nutrición. Los ejemplos de cationes y sales fisiológicamente típicas incluyen sales sódicas, de potasio, magnesio, calcio, en cada caso el catión es equilibrado por un contraión fisiológico que forma un complejo de sal como L-lisina, L-arginina, metilglucamina u otros conocidos en la técnica. La preparación y uso de dichos precursores metabólicos se describe en WO-A-98/41201 y WO-A-00/15216 , cuyas divulgaciones se incorporan a la presente a modo de referencia .

Composiciones y vías de administración El agente activo puede administrarse en la forma de una composición que comprende el agente activo y cualquier componente adicional adecuado. La composición puede ser, por ejemplo, una composición farmacéutica (medicamento) , un alimento, un suplemento alimenticio o una bebida. Dicha composición puede contener una mezcla de los componentes especificados y/o de sus ésteres fisiológicamente aceptables, amidas, sales, solvatos, análogos, u otros derivados adecuados. En general, la referencia en la presente a la presencia de un agente activo y/u otro componente de una composición incluye, dentro de su alcance, la presencia de una mezcla de dos o más de dichos agentes y/o componentes .

La composición farmacéutica puede administrarse mediante cualquier vía adecuada que incluye, a modo no taxativo, la vía oral, nasogástrica, rectal, transdérmica, parenteral (por ejemplo, inyecciones o infusiones subcutáneas, intramusculares, intravenosas, intramedulares e intradérmicas) , intranasal, transmucosal , implantación, vaginal, tópica, bucal y sublingual.

Una característica típica del uso del agente lipofílico de molécula pequeña, como lo son la mayoría de los agentes activos, es que el lugar de administración puede ser remoto desde el cerebro del mamífero que se somete a tratamiento, el agente migra a través de la sangre y cruza las barreras sangre-cerebro y/o sangre-nervio.

El término "composición farmacéutica" en el contexto de la presente invención significa una composición que comprende un agente activo y que comprende vehículos farmacéuticamente aceptables adicionales, diluyentes, adyuvantes, excipientes, o vehículos, como agentes conservantes, rellenaos, desintegrantes, tampones, conservantes, potenciadores de la penetración, agentes humectantes, emulsionantes, agentes suspensores, agentes endulzantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos , agentes lubricantes y dispensantes, en función de la naturaleza del modo de administración y las formas de dosificación. Las formas de dosificación adecuadas incluyen, por ejemplo, comprimidos, pildoras, polvos, elixir, jarabes, preparaciones líquidas que incluyen suspensiones, pulverizadores, inhalantes, comprimidos, cápsulas, emulsiones, soluciones, gránulos y supositorios, así como también preparaciones líquidas para inyecciones, que incluyen, preparaciones de liposoma. Las técnicas y las formulaciones pueden encontrarse generalmente en Remington, Pharmaceutical Sciences, ack Publishing Co., Easton, PA, última edición.

Los términos "alimento", "suplemento alimenticio", "bebida", y "suplemento para bebidas", utilizados en la presente tienen los significados normales para dichos términos y no se restringen a las preparaciones farmacéuticas. Estas composiciones se adaptan para la ingestión oral. Las composiciones complementarias (por ejemplo, un suplemento alimenticio o de bebida) se disponen para agregarse a alimentos y bebidas y se ingieren con ellos. Un alimento puede incluir típicamente materiales caloríficos como grasas, aceites y carbohidratos, así como también proteínas, fuentes de minerales y fibra. Los ejemplos de las composiciones incluyen alimentos a base de lácteos, vegetales, carne, pescado, pollo o fruta. Los ejemplos de bebidas incluyen bebidas gaseosas y no gaseosas, jugos de fruta, infusiones como café o té, por ejemplo, té de hierbas, de frutas, té verde japonés o té indio o chino. Las composiciones pueden comprender leche o componentes derivados de la leche, como leche en polvo y/o lactosa y/o caseína. La leche o los componentes derivados de la leche se derivan preferentemente de vacas y cabras . La leche derivada de plantas como la leche de soja también puede utilizarse. Una composición comestible puede comprender uno o más componentes fermentados. La composición puede comprender yogur. Los suplementos alimenticios pueden, por ejemplo, contener vitaminas, minerales, cafeína, alcaloides efredeáceos .

Para mayor detalle de las composiciones y las vías de administración utilizables en la presente invención, remitirse a la solicitud de patente PCT No. PCT/GB2010/050098 (páginas 39 a 59) y las publicaciones allí mencionadas, cuyos contenidos se incorporan a la presente a modo de referencia.

En cada caso, la composición puede contener, adecuadamente, uno o más de otros agentes activos, que se seleccionan de sapogeninas esteroideas A/B-cis de espirostano o espirosteno y éster, éter, cetona y formas glicosiladas de estos que incluyen derivados de anillo abierto E y/o F de estos, otras sapo (ge) ninas , otros agentes activos no sapo (gé) nicos , o cualquier combinación de estos. La composición puede contener uno o más ingredientes biológicamente inertes, por ejemplo, diluyentes, vehículos y excipientes, que cumplen con los fines relacionados con la presentación, administración o entrega del componente fisiológicamente activo o que proporcionan beneficios asociados al individuo independientemente de los efectos fisiológicos del componente activo. Los vehículos pueden comprender materiales vegetales como proteína de soja. La composición puede, por ejemplo, comprender también uno o más agentes conservantes, rellenos, agentes desintegrantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes suspensores, agentes endulzantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos , agentes lubricantes y agentes dispensantes, en función de la naturaleza del modo de administración y las formas de dosificación.

La composición para uso en la presente invención, particularmente la composición f rmacéutica, puede administrarse por unidad, donde se administra un número determinado de dichas formas en el individuo en un período determinado de tiempo, de conformidad con el trastorno que se desea tratar o prevenir. De manera alternativa, la composición puede administrarse a granel, donde un peso o volumen determinados de la composición a granel se miden y administran a un individuo en un período determinado de tiempo, de conformidad con el trastorno a tratar o prevenir.

Sin embargo, la toxicidad no se considera un problema con estos agentes activos, aún en dosis más altas. La selección de dosis adecuadas está dentro de la capacidad de un entendido en la técnica, sin carga indebida. La dosis diaria administrada del activo oscila preferentemente entre 0,1 y aproximadamente 35 mg/kg en peso corporal, por ejemplo, entre aproximadamente 1 y aproximadamente 25 mg/kg en peso corporal, preferentemente administrada como una dosis completa o dos medias dosis por día. Para uso en un ser humano adulto, la dosis diaria puede oscilar, convenientemente, entre aproximadamente 10 y aproximadamente 2500 mg por día.

La composición para uso en la presente invención puede contener, adecuadamente, otros agentes bioactivos terapéuticos y/o no terapéuticos, como se debatió anteriormente .

Para mayor detalle de las dosis y formas de composición adecuadas y los ejemplos de los trastornos y enfermedades tratables junto con la presente invención, remitirse a WO-A-99/48482, WO-A-99 /48507 , WO-A-01/23407 , WO-A-01/23408 , WO-A-02/079221, WO-A-03/082893, WO-A-2005/105825 y WO-A-2006/048665.

Los agentes activos se formulan adecuadamente con uno o más vehículos, excipientes y/o diluyentes en la composición. Generalmente, se puede utilizar cualquier vehículo, excipiente y/o diluyente adecuado utilizado para las composiciones farmacéuticas, composiciones orales como alimentos, suplementos alimenticios y bebidas o composiciones tópicas como preparaciones cosméticas, para los ojos o para la piel.

Muchos de los agentes activos son relativamente lipofílicos, y en este caso se pueden utilizar agentes solubilizantes y/o de suspensión y/o dispersantes para mantener el agente activo en solución o suspensión o dispersión en la composición.

Dos grupos de agentes solubilizantes y/o de suspensión y/o dispersantes que se pueden mencionar especialmente son los MCT y los ácidos grasos de cadena media (MCFA) . Se trata de compuestos lipofílicos que tienen cadenas de ácido graso con longitudes de cadena de entre aproximadamente 4 y aproximadamente 12 átomos de carbono.

Los ejemplos preferidos de MCT están representados en la siguiente fórmula general (I) : CH2 - 0 - CO - Ra CH2 - O - CO - Rb CH2 - O - CO - Rc (I) donde Ra, Rb y Rc son independientes entre sí y se seleccionan de residuos de ácido graso saturados o no saturados que tienen entre 4 y 12 átomos de carbono en la base de carbono.

Los ejemplos preferidos de MCFA están representados por la siguiente fórmula general (II) : HO - CO - Rd (II) donde Rd es un residuo de acido graso saturado o no saturado que tiene entre 4 y 12 átomos de carbono en la base de carbono .

Los ejemplos de Ra, Rb, Rc y Rd incluyen residuos de ácidos caproico (C6:0), caprílico (C8:0); cáprico (C10:0) y láurico (C12:0). En el sistema de denominación estándar, el número inmediatamente después de la letra C indica la longitud de la cadena de carbono y el número inmediatamente después de los dos puntos ( : ) indica el número de enlaces no saturados. Dichos MCT y MCFA pueden, obtenerse de manera conocida a partir de fuentes naturales como aceite de coco, aceite de palmiste y drupas de alcanfor (frutas) . Los residuos de uno o más que un ácido graso pueden estar presentes en un producto de MCT o MCFA comercial .

Los MCT para uso en la presente invención pueden, por ejemplo, seleccionarse de tri-C6:0 MCT, tri-C8:0 MCT y tri-C10:0 MCT.

Como se mencionó anteriormente, algunos o todos los coagentes o co-ingredientes deseados, incluso los co-agentes para el tratamiento de trastornos de deficiencia de dopamina y otros trastornos sensibles a la dopamina, pueden administrarse en una mezcla con los agentes de conformidad con la presente invención, donde los agentes y co-agentes o co-ingredientes se proporcionarán en la misma composición. De manera alternativa o adicional, algunos o todos los coagentes o co-ingredientes, incluso los co-agentes para el tratamiento de trastornos de deficiencia de dopamina y otros trastornos sensibles a la dopamina, pueden administrarse en forma independiente de los agentes de conformidad con la presente invención, ya sea de manera simultánea o espaciada, en cuyo caso los agentes se proporcionarán en una primera composición o conjunto (kit) de composiciones y los coagentes o co-ingredientes se proporcionarán en una segunda composición o conjunto (kit) de composiciones, preferentemente con instrucciones para el protocolo de administración a seguir. Se puede seguir cualquier protocolo de administración adecuado y puede incluir, periódicamente, dosificaciones repetidas de los agentes y cualquier co-agente o co- ingrediente en cualquier orden o secuencia deseadas y en la misma dosificación o dosificación diferente en cada administración.

Aplicación y utilidad industrial La presente invención pone a disposición un nuevo tratamiento valioso para algunos efectos secundarios debilitantes de terapias a base de L-DOPA, potenciador y/o agonista de dopamina, que incluyen LID que es un efecto secundario de las terapias para tratar la enfermedad de Parkinson, otros trastornos parkinsonianos , el síndrome de las piernas inquietas o distonía dopa-sensible (DRD) .

Los agentes para uso en los tratamientos son moléculas pequeñas y no péptidos (por ejemplo, proteínas) , que respaldan la utilidad potencial de la presente invención fuera del entorno clínico de élite, donde la elaboración de un aparato de administración para la administración de agentes activos péptidos directamente en el cerebro o en el SNC puede no estar disponible.

Dado que muchos pacientes que sufren de la enfermedad de Parkinson, otros trastornos parkinsonianos, el síndrome de las piernas inquietas o DRD pueden ser relativamente mayores, débiles, o estar en condiciones generales de salud precarias, suelen ser susceptibles a otros trastornos médicos, neurológicos o psiquiátricos. Por supuesto, no suele predecirse con certidumbre que rango de otros trastornos o condiciones surgirán. Los agentes para uso en la presente invención demuestran un nivel notablemente bajo de capacidad de unión (ant) agonista para un rango de receptores hormonales u otros receptores y no demuestran capacidad de unión enzimática alguna a lo largo de un rango de enzimas . Por lo tanto, son adecuados para su uso junto con una amplia gama de tratamientos médicos y no médicos (incluso la profilaxis) utilizando otros agentes activos. Previo a la presente invención, dichos otros trastornos o afecciones, o la susceptibilidad del individuo a ellos, generalmente contraindicaron el tratamiento de los efectos secundarios inducidos por L-DOPA, agonistas de dopamina y/o potenciadores de dopamina, incluso LID, en el contexto de pacientes con enfermedad de Parkinson dado que dicho tratamiento generaría un riesgo sustancial de promover otros trastornos, problemas o afecciones en dicho paciente. Por lo tanto, la utilidad de la presente invención en el tratamiento de trastornos y condiciones de maneras más simples y fáciles que antes, y que son aplicables a un grupo más amplio de pacientes de esta manera, representa un avance sustancial en la ciencia médica y en la práctica de cuidado de salud en estas áreas importantes de salud humana.

La invención puede describirse mediante las siguientes declaraciones: 1. Un método para tratar o prevenir trastornos inducidos por L-DOPA, agonistas de dopamina y/o potenciadores de dopamina en un individuo que lo necesite, que comprende la administración al individuo de una cantidad efectiva de uno o más agentes seleccionados de sapogeninas esteroideas A/B-cis de furostano, furosteno, espirostano y espirosteno y éster, éter, cetona y formas glicosiladas de estos, incluso derivados de anillo abierto E y/o F de estos. 2. Un método de conformidad con la declaración 1, donde el trastorno inducido por L-DOPA, agonistas de dopamina y/o potenciadores de dopamina se selecciona de trastornos del sistema nervioso central relacionados con la sobreestimulación del sistema dopaminérgico a través del uso de L-DOPA, agonistas de dopamina y/o potenciadores de dopamina . 3. Un método de conformidad con la declaración 1 o con la declaración 2 donde el trastorno inducido por L-DOPA, agonistas de dopamina y/o potenciadores de dopamina se selecciona de disquinesia, hipotensión, arritmias, náuseas, respiración anormal, trastornos del sueño (por ejemplo, somnolencia, insomnio y sueños vividos), síndrome de desregulación de la dopamina, alucinaciones y problemas neuropsiquiátricos como comportamientos de riesgo, tendencia a las apuestas, trastornos de control de los impulsos, ansiedad, desorientación y confusión, psicosis y cualquier combinación de estos. 4. Un método de conformidad con cualquiera de las declaraciones anteriores, donde el trastorno inducido por L-DOPA, agonistas de dopamina y/o potenciadores de dopamina es disquinesia inducida por L-DOPA y el individuo es un ser humano sometido a un tratamiento de L-DOPA, agonistas de dopamina y/o potenciadores de dopamina para tratar la enfermedad de Parkinson, otros trastornos parkinsonianos , el síndrome de las piernas inquietas o la distonía dopa-sensible (DRD) . 5. Un método de conformidad con cualquiera de las declaraciones anteriores, donde el método se utiliza junto con métodos no terapéuticos para el tratamiento o la prevención de trastornos neurologicos o psiquiátricos que se encuentran dentro del rango normal de una población y/o no son trastornos diagnosticables . 6. Un método de conformidad con cualquiera de las declaraciones anteriores, donde el método se utiliza en circunstancias sin control clínico del protocolo de administración al individuo. 7. Un método de conformidad con cualquiera de las declaraciones anteriores donde el agente activo se selecciona de sarsasapogenina, esmilagenina, episarsasapogenina, epismilagenina, timosaponina BII, metagenina, samogenina, diotigenina, isodiotigenina, texogenina, yonogenina, mexogenina y markogenina, sus derivados (glicosilados) de éster, éter, cetona y saponina correspondientes y derivados de anillo abierto E y/o F de estos. 8. Un método de conformidad con cualquiera de las declaraciones anteriores, donde el agente activo se selecciona de sarsasapogenina y esmilagenina, sus correspondientes derivados (glicosilados) de éster, éter, cetona y saponina y derivados de anillo abierto E y/o F de estos. 9. Un método de conformidad con cualquiera de las declaraciones anteriores, donde el agente activo se administra en asociación con la administración de uno o más agentes terapéuticos para el tratamiento de un trastorno de deficiencia de dopamina u otro trastorno sensible a la dopamina en el individuo . 10. Un método de conformidad con la declaración 9, donde el agente activo que se administrará en asociación con la administración de uno o más agentes terapéuticos para el tratamiento de un trastorno de deficiencia de dopamina u otro trastorno sensible a la dopamina en el individuo, comprende sarsasapogenina. 11. Un método de conformidad con la declaración 9, donde el agente activo que se administrará en asociación con la administración de uno o más agentes no terapéuticos para el tratamiento de un trastorno de deficiencia de dopamina u otro trastorno sensible a la dopamina en el individuo comprende esmilagenina . 12. Un método de conformidad con las declaraciones 9, 10 u 11 donde uno o más agentes terapéuticos para el tratamiento de un trastorno de deficiencia de dopamina y otro trastorno sensible a la dopamina en el individuo se selecciona de precursores de dopamina como, por ejemplo, levodopa y carbidopa, profármacos de dopamina, como por ejemplo, docarpamina, tripéptido 1 (GHK o Gly-His-Lys) y PRXl, agonistas y agonistas parciales de dopamina como por ejemplo, apomorfina, bromocriptina, cabergolina, lisurida, pergolida, pramipexol, ropinirola, rotigotina, pardoprunox, Aplindore (DAB452) y PRX5; inhibidores de COMT, como por ejemplo, entacapona, tolcapona; inhibidores de MAO-B como, por ejemplo, selegilina, rasagillina y safinamida; anticolinérgicos como, por ejemplo, trihexifenidilo , benztropina y etopropazina; adamantanos como, por ejemplo, amantadina; agonistas del canal de calcio como, por ejemplo, agonistas del receptor alfa 2 de isradipina; antagonistas del receptor alfa 2 de adenosina como por ejemplo, istradefilina, fipamezol (JP-1730) , vipadenant (BIIB014 o V2006) , LuAA4707 y preladenant (SCH 420814) ; miméticos de péptido 1 similares al glucagón, como, por ejemplo, exendin-4; inhibidores de la liberación del glutamato, como por ejemplo FP0011; moduladores alostéricos negativos del receptor 5 metabotrópico de glutamato (mGluR5 NAMs), como por ejemplo ADX48621 y . ADX10059; antagonistas del receptor 5 metabotrípico de glutamato (mGluR5) , como por ejemplo, AFQ056; inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), cgmo por ejemplo, coenzima Q10, vitamina E y creatinina; antagonistas del receptor de N-metil-D-aspartato ( MDA) , como por ejemplo memantina; benzotiazoles como, por ejemplo, riluzol; inhibidores de n-NOS como, por ejemplo PRX2 y cualquier combinación de estos. 13. Un método de conformidad con cualquiera de las declaraciones anteriores donde uno o más agentes activos se utilizan junto con uno o más co-agentes seleccionados de los adyuvantes metabólicos, compuestos que aumentan los niveles corporales de cetona (compuestos cetogénicos ) , los intermedios del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA) , compuestos que se convierten in vivo en intermediarios de TCA, compuestos potenciadores de energía y cualquier mezcla de estos. 14. Un método de conformidad con cualquier declaración anterior, donde uno o más agentes activos se administran en una composición que comprende el agente activo y cualquier componente adicional adecuado, por ejemplo, una composición farmacéutica (medicamento) , un alimento, un suplemento alimenticio o bebida (por ejemplo una bebida gaseosa) o una composición tópica como una composición cosmética, para los ojos o la piel (por ejemplo, dermatológica) . 15. Un método de conformidad con la declaración 14, donde uno o más agentes activos están presentes en la composición con uno o más agentes solubilizantes y/o de suspensión y/o dispersantes para mantener el agente activo en solución, suspensión o dispersión en la composición, por ejemplo, triglicéridos de cadena media (MCT) o ácidos grasos de cadena media (MCFA) . 16. Un método de conformidad con cualquiera de las declaraciones anteriores, donde la administración se produce mediante una vía seleccionada de una vía oral, nasogástrica, rectal, transdérmica, parenteral (por ejemplo, inyección o infusión subcutánea, intramuscular, intravenosa, intramedular e intradérmica) , intranasal, intramucosal , implantación, vaginal, tópica, bucal o sublingual. 17. Un método de conformidad con cualquiera de las declaraciones anteriores, donde el individuo es un ser humano . 18. Un método de conformidad con cualquiera de las declaraciones anteriores, donde la administración se produce por boca y el individuo es un ser humano . 19. Un agente seleccionado de sapogeninas esteroideas A/B-cis de furostano, furosteno, espirostano y espirosteno y éster, éter, cetona y formas glicosiladas de estos, que incluyen derivados de anillo abierto E y/o F , para uso en un método para tratar o prevenir trastornos inducidos por L-DOPA, agonistas de dopamina y/o potenciadores de dopamina en un individuo mediante la administración al individuo de una cantidad efectiva de uno o más de dichos agentes . 20 . Un agente de conformidad con la declaración 19 para uso en un método como se define en cualquiera de las declaraciones 2 a 18 . 21 . Una composición que comprende uno o más agentes activos seleccionados de sapogeninas esteroideas A/B-cis de furostaño, furosteno, espirostano y espirosteno, y éster, éter, cetona y formas glicosiladas de estos, que incluyen derivados de anillo abierto E y/o F de estos, para uso en un método para tratar o prevenir trastornos inducidos por L-DOPA, agonistas de dopamina y/o potenciadores de dopamina en un individuo mediante la administración al individuo de una cantidad efectiva de uno o más de dichos agentes en dicha composición . 22 . Una composición de conformidad con la declaración 21 , para su uso en un método como se define en cualquiera de las declaraciones 2 a 18 . 23. El uso de uno o más agentes seleccionados de sapogeninas esteroideas A/B-cis de furostano, furosteno, espirostano y espirostano y éster, éter, cetona y formas glicosiladas de estos, que incluyen derivados de anillo abierto E y/o F en la fabricación de un fármaco para tratar o prevenir trastornos inducidos por L-DOPA, agonistas de dopamina y/o potenciadores de dopamina en un individuo. 24. Un uso de conformidad con la declaración 23, donde el fármaco se utiliza en un método como se define en cualquiera de las declaraciones 2 a 18.

E emplo En el siguiente ejemplo, se utilizan abreviaciones: h = horas; min = minutos; s = segundos; s.c. = subcutáneo; p.o = per oro (por boca) ; p/v = peso/volumen; v/v = volumen/volumen; b.i.d. = bis in die (dos veces por día); e.s. = error estándar.

El siguiente ejemplo demuestra que la esmilagenina reduce la disquinesia inducida por L-DOPA (LID) en macacos lesionados por MPTP.

Diez monos (macacos) cangrajeros hembras {Macaca fascicularis, 3,0 - 4,5 kg, 4-6 años de edad) se aclimataron en la configuración y procedimientos experimentales por 3 meses y se evaluó el comportamiento básico en todos los animales. Los macacos recibieron MPTP (0,2 mg/kg/día, s.c.) hasta que se desarrollaron los síntomas parkinsonianos moderados, estables.

El daño causado por la neurotoxina MPP+, un metabolito de MPTP, imita la degeneración de las neuronas dopaminérgicas nigrostriatales observadas en enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson (Mytinlineou et al, Science, 225, 529-531 (1984)). Los cambios bioquímicos más prominentes inducidos por esta toxina incluyen mayores niveles de dopamina y sus metabolitos en la sustancia negra pars compacta y en el núcleo caudado (Burns eü al, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 80, 4546-4550 (1983)) y una reducción de la recaptación de dopamina en preparaciones de sinaptosomas nigrostriatales (Heikkila et al, J. Neurochem. , 44, 310-313 (1985) ) .

Después de la estabilización de la discapacidad parkinsoniana, los macacos recibieron L-DOPA (Madopar, 20 mg/kg b.i.d., p.o.) durante 19 semanas antes de recibir L-DOPA + vehículo (hidroxipropilmetilcelulosa, HPMC, 0.5% p/v que contiene Tween 80, 0,2% v/v, grupo 1, n = 5) o L-DOPA + esmilagenina (20 mg/kg/día, p.o., grupo 2, n = 5) durante otras 18 semanas. Se lavó la esmilagenina durante 10 semanas y todos los macacos recibieron L-DOPA únicamente dos veces por día durante este período de 10 semanas.

Después del lavado de 10 semanas, se inoculó a los macacos con L-DOPA (6, 12, 20, 30 o 40 mg/kg, p.o.) o un vehículo y el nivel de disquinesia sobre el período de 6h siguiente fue evaluado por un neurólogo desconocedor del tratamiento utilizando una escala de calificación de la disquinesia en monos. En los días anteriores a que se inocule a los macacos con L-DOPA o vehículo, los macacos no recibieron el segundo tratamiento de L-DOPA del día (es decir, la última administración de L-DOPA que los macacos recibieron fue 24 h antes de la inoculación con L-DOPA o vehículo) . Cada macaco fue inoculado una vez cada 3 días y recibió cada inoculación (vehículo y L-DOPA, 6, 12 , 20 , 30 o 40 mg/kg) en orden aleatorio durante el curso del experimento. En los días entre las inoculaciones, los macacos recibieron L-DOPA ( 20 mg/kg, b.i.d., p.o.) de manera normal.

Cuando se los inoculó con vehículo o L-DOPA (6 mg/kg), no se observó disquinesia en las 6 h posteriores en los grupos. En el grupo 1 , después de la inoculación con L-DOPA ( 12 , 20 , 3 0 o 40 mg/kg), los macacos exhibieron disquinesia dependiente de la dosis de hasta 30 mg/kg por dosis. El nivel de disquinesia exhibida después de 40 mg/kg de L-DOPA fue similar al nivel inducido por 30 mg/kg de L-DOPA. En el grupo 2 no se observó disquinesia después de la inoculación con L-DOPA ( 6 o 12 mg/kg) . La disquinesia se observó después de la inoculación con L-DOPA en 20 , 3 0 o 40 mg/kg. Sin embargo, se produjo menor disquinesia en comparación con el grupo 1 en cada una de estas dosis (Tabla 1 ) . A lo largo de todas las dosis de L-DOPA, los macacos tratados con esmilagenina exhibieron una disquinesia significativamente menor ( 53 % de reducción) que los macacos tratados con vehículo (p= 0 . 0085 ) y este efecto fue más pronunciado después de la inoculación con L-DPA ( 30 mg/kg) (76% de reducción, p< 0 . 0001 ) .

Tabla 1 Resumen de LID en macacos tratados con vehículo y esmilagenina . Los macaco fueron tratados con esmilagenina durante 18 semanas seguido de un lavado durante 10 semana de esmilagenina antes de ser inoculados con L-DOPA *= El análisis se realizó utilizando ANOVA de dos vías con grupo y tiempo como factores n.c. = no calculable debido a la inexistencia de disquinesia; n.s. = no significativ (p>0.05) .

Los datos recolectados de cada observación cada 6 h se analizaron con mayor detalle respecto con el tiempo puntual (definido como el tiempo en que los macacos no exhibieron bradiquinesia) . L-DOPA aumentó el tiempo puntual en ambos grupos y el total del tiempo puntual no fue significativamente diferente (p>0.05) en ambos grupos (Tabla 2) .

Tabla 2 Resumen del tiempo puntual en macacos tratados con vehículo y co esmilagenina. Los macacos fueron tratados con esmilagenina durante 18 semanas seguido de u lavado de 10 semanas de esmilagenina antes de ser inoculados con L-DOPA.

El análisis se realizó utilizando A OVA de dos vías con grupo y dosis de L-DOPA como factores. No se produjo una diferencia significativa (p>0.05) en el tiempo puntual entre los dos grupos.

Los macacos tratados con L-DOPA y lesionados con MPTP utilizados en el experimento proporcionan un modelo aceptado para la disquinesia inducida por L-DOPA.

Esto describe ampliamente la presente invención sin limitaciones. Las variaciones y modificaciones que serán inmediatamente evidentes para los entendidos en la técnica pretenden incluirse en el alcance de esta solicitud y cualquier patente resultante.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (30)

REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar o prevenir trastornos inducidos por L-DOPA, agonistas de dopamina y/o potenciadores de dopamina en un individuo que lo necesita, que comprende la administración al individuo de una cantidad efectiva de uno o más agentes seleccionados de sapogeninas esteroideas A/B-cis de furostano, furosteno, espirostano y espirosteno y éster, éter, cetona y formas glicosiladas de estos, que incluyen derivados de anillo abierto E y/o F de estos.

2. Un método de conformidad con la reivindicación 1, donde el trastorno inducido por L-DOPA, agonistas de dopamina y/o potenciadores de dopamina se selecciona de trastornos del sistema nervioso central relacionados con la sobreestimulación del sistema dopaminérgico a través del uso de L-DOPA, agonistas de dopamina y/o potenciadores de dopamina .

3. Un método de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde el trastorno inducido por L-DOPA, agonistas de dopamina y/o potenciadores de dopamina se selecciona de disquinesia, hipotensión arritmias, náuseas, respiración anormal, trastornos del sueño (por ejemplo, somnolencia, insomnio y sueños vividos) , síndrome de desregulación de dopamina, alucinaciones y problemas neuropsiquiátricos como los comportamientos de riesgo, tendencia a las apuestas, trastornos de control de los impulsos, ansiedad, desorientación y confusión, psicosis y cualquier combinación de estos.

4. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el trastorno inducido por L-DOPA, agonistas de dopamina y/o potenciadores de dopamina es disquinesia inducida por L-DOPA y el individuo es un ser humano sometido a un tratamiento con L-DOPA, agonistas de dopamina y/o potenciadores de dopamina para la enfermedad de Parkinson, otros trastornos parkinsonianos, el síndrome de piernas inquietas o distonía dopa-sensible (DRD) .

5. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el método se utiliza junto con métodos no terapéuticos para el tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos o psiquiátricos que se encuentran dentro del rango normal de una población y/o no son trastornos diagnosticables .

6. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el método se utiliza en circunstancias sin control clínico del protocolo de administración al individuo.

7. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el agente activo se selecciona de sarsasapogenina, esmilagenina, episarsasapogenina, epismilagenina, timosaponina BII, metagenina, samogenina, diotigenina, isodiotigenina, texogenina, yonogenina, mexogenina y markogenina , sus correspondientes derivados (glicosilados) de éster, éter, cetona y saponina, y derivados de anillo abierto E y/o F de estos .

8. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el agente activo se selecciona de sarsasapogenina y esmilagenina, sus correspondientes derivados (glicosilados) de éster, éter, cetona y saponina y derivados de anillo abierto E y/o F de estos.

9. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el agente activo se administra en asociación con la administración de uno o más agentes terapéuticos para el tratamiento de un trastorno de deficiencia de dopamina u otro trastorno sensible a la dopamina en el individuo .

10. Un método de conformidad con la reivindicación 9, donde el agente activo que se administrará en asociación con la administración de uno o más agentes terapéuticos para el tratamiento de un trastorno de deficiencia de dopamina u otro trastorno sensible a la dopamina en el individuo, comprende sarsasapogenina .

11. Un método de conformidad con la reivindicación 9 donde el agente activo que se administrará en asociación con la administración de uno o más agentes terapéuticos para el tratamiento de un trastorno de deficiencia de dopamina u otro trastorno sensible a la dopamina en el individuo, comprende esmilagenina .

12. Un método de conformidad con las reivindicaciones 9, 10 u 11, donde uno o más agentes terapéuticos para el tratamiento de un trastorno de deficiencia dopamina y otro trastorno sensible a la dopamina en el individuo, se selecciona de precursores de dopamina, profármacos de dopamina, agonistas y agonistas parciales de dopamina, inhibidores de dopa descarboxilasa, inhibidores de COMT, inhibidores de MAO-B, anticolinérgicos , adamantanos, agonistas del canal de calcio, antagonistas del receptor de adenosina alfa 2, miméticos de péptido 1 similares al glucagón, inhibidores de la liberación del glutamato, moduladores alostéricos negativos del receptor 5 metabotrópico de glutamato, antagonistas del receptor 5 metabotrópico de glutamato (mGluR5), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), inhibidores de la recaptación de monoamina, antioxidantes, antagonistas del receptor N-metilo-D-aspartato (NMDA) , benzotiazoles e inhibidores de n-NOS, como por ejemplo, levodopa, docarpamina, tripéptido 1 (GHK o Gly-His-Lys) , PRXl, apomorfina, bromocriptina, cabergolina, lisurida, pergolida, pramipexol, ropinirol, rotigorina, pardoprunox, aplindor (DAB452), PRX5 , carbidopa, entacapona, tolcapona, selegilina, rasagilina, safinamida, trihexifenidilo, benztropina, etopropazina, amantadina, isradipina, istradefilina, fipamezol (JP-1730) , vipadenant (BIIB014 o V2006) , LuAA4707, preladenant (SCH 420814), exendina-4, FP0011, ADX48621, ADX10059, AFQ056, ácido clavulánico, citalopram, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina, vanoxerina, atomoxetina, duloxetina, amineptina, bupropión, tesofensina, hiperforina, coenzima Q10, vitamina E, creatinina, memantina, riluzol, PRX2 ; and y cualquier combinación de estos

13. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde uno o más agentes activos se utilizan junto con uno o más co-agentes seleccionados de adyuvantes metabólicos, compuestos que aumentan los niveles corporales de cetona (compuestos cetogénicos) , intermedios del ciclo de ácido tricarboxilico (TCA) , compuestos que se convierten in vivo en intermediarios de TCA, compuestos potenciadores de energía, y cualquier mezcla de estos.

14. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde uno o más agentes activos se administran en una composición que comprende el agente activo y cualquier componente adicional, por ejemplo, una composición farmacéutica (medicamento) , un alimento, un suplemento alimenticio o bebida (por ejemplo, una bebida gaseosa) , o una composición tópica como una composición cosmética, para ojos o piel (por ejemplo, dermatológica) .

15. Un método de conformidad con la reivindicación 14, donde uno o más agentes activos se presenta en la composición con uno o más agentes solubilizantes y/o de suspensión y/o dispersantes para mantener el agente activo en solución o suspensión o dispersión en la composición, por ejemplo, triglicéridos de cadena media (MCT) o ácidos grasos de cadena media (MCFA) .

16. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la administración se realiza por una vía seleccionada de la vía oral, nasogástrica, rectal, transdérmica, parenteral (por ejemplo, inyecciones o infusiones subcutáneas, intramusculares, intravenosas, intramedulares e intradérmicas) , intranasal , transmucosal , implantación, vaginal, tópica, bucal y sublingual.

17. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el individuo es un ser humano .

18. Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la administración se realiza por boca y el individuo es un ser humano.

19. Un agente seleccionado de sapogeninas esteroideas A/B-cis de furostano, furosteño, espirostano y espirosteno, y éster, éter, cetona y formas glicosiladas de estos, incluso derivados de anillo abierto E y/o F de estos, para uso en un método para tratar o prevenir trastornos inducidos por L-DOPA, agonistas de dopamina y/o potenciadores de dopamina, en un individuo mediante la administración al individuo de una cantidad efectiva de uno o más de dichos agentes .

20. Un agente de conformidad con la reivindicación 19 para uso en un método como se define en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 18.

21. Una composición que comprende uno o más agentes activos seleccionados de sapogeninas esteroideas A/B-cis de furostaño, furosteno, espirostano y espirosteno, y éster, éter, cetona y formas glicosiladas de estos, que incluyen derivados de anillo abierto E y/o F para uso en un método para tratar o prevenir trastornos inducidos por L-DOPA, agonistas de dopamina y/o potenciadores de dopamina, en un individuo mediante la administración al individuo de una cantidad efectiva de uno o más de dichos agentes en dicha composición .

22. Una composición de conformidad con la reivindicación 21, para uso en un método como se define en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 18.

23. El uso de uno o más agentes seleccionados de sapogeninas esteroideas A/B-cis de furostaño, furosteno, espirostano y espirosteno y éster, éter, cetona y formas glicosiladas de estos, que incluyen derivados de anillo abierto E y/o F en la fabricación de un fármaco para tratar o prevenir trastornos inducidos por L-DOPA, agonistas de dopamina y/o potenciadores de dopamina en un individuo.

24. Una composición de conformidad con la reivindicación 23, donde el medicamento es para uso en un método como se define en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 18

25. Una composición que comprende uno o más agentes activos seleccionados de sapogeninas esteroideas A/B-cis de furostano, furosteno, espirostano y espirosteno y éster, éter, cetona y formas glicosiladas de estos, que incluyen derivados de anillo abierto E y/o F y L-DOPA, un agonista de dopamina ylo un potenciador de dopamina.

26. Una composición de conformidad con la reivindicación 25 que comprende L-DOPA y un agente activo seleccionado de sarsasapogenina y esmilagenina, sus correspondientes derivados (glicosilados) de éster, éter, cetona y saponina y derivados de anillo abierto E y/o F de estos .

27. Un método para tratar la enfermedad de Parkinson utilizando una combinación de L-DOPA, un agonista de dopamina y/o potenciador de dopamina y uno o más agentes activos seleccionados de sapogeninas esteroideas A/B-cis de furostano, furosteno, espirostano y espirosteno y éster, éter, cetona y formas glicosiladas de estos, que incluyen derivados de anillo abierto E y/o F de estos.

28. El método de la reivindicación 27 donde la combinación se proporciona simultáneamente.

29. El método de la reivindicación 27 donde el agente activo se proporciona antes que L-DOPA, un agonista de dopamina y/o un potenciador de dopamina.

30. El método de las reivindicaciones 27 a 29 donde el tratamiento se lleva a cabo utilizando L-DOPA, esmilagenina o sarsaspogenina .