CN103130836A - 具有抗肿瘤活性的铂（ii）配合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
具有抗肿瘤活性的铂（II）配合物及其制备方法。本发明的铂配合物以氨分子为伴随基团，分别以甲基丙二酸和乙基丙二酸为离去基团。该系列化合物具有抗肿瘤活性。结构如下：
，
。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，涉及一种铂配合物，这种配合物具有抗肿瘤活性。
背景技术
癌症是一种严重威胁人类健康和生命的疾病，是继心脑血管疾病之后的全球第二大死亡疾病。近年来，由于环境恶化、不良生活习惯及人口老龄化等因素的影响，我国的癌症发病率不断增加。癌症已成为人类亟待攻克的医学难题之一。
在20世纪60年代，美国密执安州立大学教授Rosenberg在研究直流电场对大肠杆菌生长的影响时发现顺铂具有抗癌活性，并通过临床验证，顺铂对多种肿瘤均有良好的治疗效果，从而开辟了金属铂络合物抗癌作用研究的新领域。目前铂类抗癌药物已成为癌症化疗中不可缺少的药物，已有顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、舒铂、洛铂等获批准上市。但目前上市的药物也存在许多自身固有的缺点：毒副作用大，会导致恶心、呕吐、骨髓抑制等，彼此之间存在交叉耐药性及抗癌谱窄等，这些缺点限制了它们更广泛的使用。寻找低毒、高效、广谱及缺乏交叉耐药性成为了铂族药物研究的重要方向。
发明内容
本发明的目的是提供具有抗肿瘤活性的铂配合物。
本发明涉及的铂配合物，是分别以甲基丙二酸和乙基丙二酸为离去基团，以氨分子为伴随基团，结构如下：
本发明的铂配合物中文化学名称为顺式-甲基丙二酸-二氨合铂（II）分子式为Pt(NH3)2(C4H4O4)，分子量为345。顺式-乙基丙二酸-二氨合铂（II）分子式为Pt(NH3)2(C5H6O4)，分子量为359。
该抗肿瘤活性的铂（II）配合物的制备方法是：
（1）以顺式-二碘-二氨合铂(II)（碘铂）为起始原料，与硝酸银按物质的量比为1:2，在55~65℃下反应3~5h；
（2）碘铂与甲基丙二酸钠的物质的量之比为1: 1.1，60℃反应1h；
（3）碘铂与乙基丙二酸钠的物质的量之比为1: 1.1，60℃反应1h。
接种细胞：用含10％胎牛血清的培养液（DMEM或者RMPI1640）配成单个细胞悬液，以每孔5000-10000个细胞接种到96孔板，每孔体积100μl，贴壁细胞提前12小时接种培养。加入待测化合物溶液（固定浓度40μM初筛，在该浓度对肿瘤细胞生长抑制在50%附近的化合物设5个浓度进入梯度复筛），每孔终体积200μl，每种处理均设3个复孔。显色：37摄氏度培养48小时后，每孔加MTT溶液20μl。继续孵育4小时，终止培养，吸弃孔内培养上清液，每孔加200μl的SDS溶液（10%），过夜孵育（温度37℃），使结晶物充分融解。比色：选择595nm波长，酶联免疫检测仪（Bio-Rad 680）读取各孔光吸收值，记录结果，以浓度为横坐标，细胞存活率为纵坐标绘制细胞生长曲线，应用两点法（Reed and Muench法）计算化合物的IC50（μm）值。
结果见下表：
| 白血病 | 肝癌 | 肺癌 | 乳腺癌 | 结肠癌 | |
| 化合物名称 | HL-60 | SMMC-7721 | A-549 | MCF-7 | SW480 |
| 顺铂 | 3.97 | 4.96 | 8.19 | 10.78 | 11.56 |
| 顺式-甲基丙二酸-二氨合铂（II） | 13.18 | >40 | >40 | >40 | >40 |
| 顺式-乙基丙二酸-二氨合铂（II） | 9.10 | >40 | >40 | >40 | >40 |
从结果可以看出，化合物具有一定的体外肿瘤生长抑制活性。
具体实施方式
本发明铂配合物制备：所用试剂：市售纯度不小于98%的顺式-二碘-二氨合铂(II)（碘铂），市售分析纯硝酸银，市售分析纯甲基丙二酸钠，市售分析纯乙基丙二酸钠。
制备过程：
一、顺式-甲基丙二酸-二氨合铂（II）的制备
实施例1：称取4.8g碘铂用水搅成悬浊液，置于恒温磁力搅拌器上，称取3.4g硝酸银用水溶解后加入到碘铂的悬浊液中，55℃搅拌反应4h，过滤除去AgI沉淀后得到浅黄色透明溶液。浅黄色透明溶液置于恒温磁力搅拌器上加热至60℃，称取1.8g甲基丙二酸钠用水溶解后滴加到上述浅黄色透明溶液中，反应1h后将得到的沉淀过滤烘干，得1.9g类白色结晶性粉末，产率： 55.1%。用沸水重结晶后烘干得到0.5g白色结晶性粉末，产率：26.3%。
实施例2：称取4.8g碘铂用水搅成悬浊液，置于恒温磁力搅拌器上，称取3.4g硝酸银用水溶解后加入到碘铂的悬浊液中，60℃搅拌反应4h，过滤除去AgI沉淀后得到浅黄色透明溶液。浅黄色透明溶液置于恒温磁力搅拌器上加热至60℃，称取1.8g甲基丙二酸钠用水溶解后滴加到上述浅黄色透明溶液中，反应1h后将得到的沉淀过滤烘干，得2.1g类白色结晶性粉末，产率： 61.8%。用沸水重结晶后烘干得到0.7g白色结晶性粉末，产率：33.3%。
实施例3：称取4.8g碘铂用水搅成悬浊液，置于恒温磁力搅拌器上，称取3.4g硝酸银用水溶解后加入到碘铂的悬浊液中，65℃搅拌反应4h，过滤除去AgI沉淀后得到浅黄色透明溶液。浅黄色透明溶液置于恒温磁力搅拌器上加热至60℃，称取1.8g甲基丙二酸钠用水溶解后滴加到上述浅黄色透明溶液中，反应1h后将得到的沉淀过滤烘干，得2.0g类白色结晶性粉末，产率： 58.0%。用沸水重结晶后烘干得到0.7g白色结晶性粉末，产率：35.0%。
二、顺式-乙基丙二酸-二氨合铂（II）的制备
实施例1：称取4.8g碘铂用水搅成悬浊液，置于恒温磁力搅拌器上，称取3.4g硝酸银用水溶解后加入到碘铂的悬浊液中，55℃搅拌反应4h，过滤除去AgI沉淀后得到浅黄色透明溶液。浅黄色透明溶液置于恒温磁力搅拌器上加热至60℃，称取1.9g乙基丙二酸钠用水溶解后滴加到上述浅黄色透明溶液中，反应1h后将得到的沉淀过滤烘干，得1.7g类白色结晶性粉末，产率：47.4%。用沸水重结晶后烘干得到0.4g白色结晶性粉末，产率：23.5%。
实施例2：称取4.8g碘铂用水搅成悬浊液，置于恒温磁力搅拌器上，称取3.4g硝酸银用水溶解后加入到碘铂的悬浊液中，60℃搅拌反应4h，过滤除去AgI沉淀后得到浅黄色透明溶液。浅黄色透明溶液置于恒温磁力搅拌器上加热至60℃，称取1.9g乙基丙二酸钠用水溶解后滴加到上述浅黄色透明溶液中，反应1h后将得到的沉淀过滤烘干，得2.0g类白色结晶性粉末，产率：55.7%。用沸水重结晶后烘干得到0.7g白色结晶性粉末，产率：35.0%。
实施例3：称取4.8g碘铂用水搅成悬浊液，置于恒温磁力搅拌器上，称取3.4g硝酸银用水溶解后加入到碘铂的悬浊液中，65℃搅拌反应4h，过滤除去AgI沉淀后得到浅黄色透明溶液。浅黄色透明溶液置于恒温磁力搅拌器上加热至60℃，称取1.9g乙基丙二酸钠用水溶解后滴加到上述浅黄色透明溶液中，反应1h后将得到的沉淀过滤烘干，得1.9g类白色结晶性粉末，产率：52.9%。用沸水重结晶后烘干得到0.7g白色结晶性粉末，产率：36.8%。
结构表征
元素分析
质谱分析
以甲醇为溶剂，测得的ESI-MS（m/z）数据为368（ [M+Na]+）、382（ [M+Na]+ ），数据与标题化合物的理论分子量一致。
1H NMR分析
Claims (3)
1.具有抗肿瘤活性的铂（II）配合物，化学名为顺式-甲基丙二酸-二氨合铂（II）和顺式-乙基丙二酸-二氨合铂（II），顺式-甲基丙二酸-二氨合铂（II）分子式为Pt(NH3)2(C4H4O4)，分子量为345，顺式-乙基丙二酸-二氨合铂（II）分子式为Pt(NH3)2(C5H6O4)，分子量为359，其结构式为：
2.一种具有抗肿瘤活性的铂（II）配合物的制备方法，其特征在于：
（1）以顺式-二碘-二氨合铂(II)（碘铂）为起始原料，与硝酸银按物质的量比为1:2，在55~65℃下反应3~5h；
（2）碘铂与甲基丙二酸钠的物质的量之比为1: 1.1，60℃反应1h；
（3）碘铂与乙基丙二酸钠的物质的量之比为1: 1.1，60℃反应1h。
3.权利要求1所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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| Title |
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| MICHAEL J.CLEARE等，: "Antitumor activity of Group VIII transition metal complexes.I.Platinum(II) complexes", 《BIOINORGANIC CHEMISTRY》, vol. 2, no. 3, 31 December 1973 (1973-12-31), XP009009169, DOI: doi:10.1016/S0006-3061(00)80249-5 * |
| 曲筠等，: "铂配合物的抗癌活性与其结构间的关系", 《药学学报》, vol. 21, no. 8, 31 December 1986 (1986-12-31) * |
| 高传柱等，: "3-氯-1,1-环丁烷二羧酸根二氨合铂(Ⅱ)的合成及抗肿瘤活性研究", 《贵金属》, vol. 28, no. 2, 31 May 2007 (2007-05-31) * |
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