CN103086987A - (1,2,3-三唑基)磺酰基衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种式(1)(1，2，3-三唑基)磺酰基衍生物，

Description

(1,2,3-三唑基)磺酰基衍生物

技术领域

本发明涉及抗炎药领域。更具体地，本发明涉及到式(1)化合物的应用，其应用用于治疗和预防与炎症相关的适应症，如关节炎性疾病，和有其它不明原因导致的有炎性疾病的疾病，涉及到式(1)化合物的制备，包含这些化合物的药品，及其在人类和动物治疗中的应用。

背景技术

根据疾病预防控制中心、国家关节炎及肌肉骨骼和皮肤疾病研究所的统计数据，美国有超过40,000,000人患有某种关节炎(六分之一的美国人口)。据估计，截至2020年，美国将有59,000,000人患有关节炎。风湿性疾病是致使65岁以上人群残疾的主要原因。美国约有20,700,000成人患有非常常见的各型关节炎、骨性关节炎，也称作退行性关节疾病。大多数75岁以上的人，患有至少有一个关节受损的骨性关节炎，使得该疾病在美国成为致残的主要因素。类风湿性关节炎，是关节炎中最多见的致残毁类型，损害了约2,100,000美国人，女性人数至少是男性的2～3倍。而且，类风湿性关节炎的平均发病年龄在20～45岁。患有狼疮的人，十之八九是女性，而狼疮更常见于非洲裔美国女性，相比之下，患病率是白人妇女的三倍。

自从非甾体抗炎药(NSAIDs)被医师普遍开具和广泛应用于关节炎患者和患有炎性相关疾病的患者以来，研究者和药品生产企业组队研发更新、更安全、更有效的备选药物。顺应这种趋势，本发明涉及新的式(1)化合物，所述化合物在NSAIDs类药物成员中，被普遍观察到显示了抗炎活性。一种式(1)化合物在减轻和预防炎症方面极为有效，因此为医师和患者拓宽了治疗选择。

某些前列腺素有消炎作用，但也应用于其它的领域，如癌症。从其对有丝分裂、细胞粘附和凋亡的影响看，前列腺素的一种重要的环氧化酶-2(COX-2)已被证实在多种癌症中发挥重要作用(J Med Chem 2004，47，6749)。而且，众所周知，脂氧化酶(LOXs)促进癌变及化学预防(J Med Chem 2004，47，6195)。因为NSAIDs在各种程度上抑制COX-2/LOX的有效性和选择性，该类药物在癌症预防中起作用。例如，塞来昔布，一种有着特异性COX-2抑制作用特性的NSAIDs，被证实具有抗血管生成活性(J Natl Cancer Inst 2002，94，585)。5-LOX/COX-2的常见抑制剂DMDMBF30的效果确证其是胰腺癌细胞株Canpan2的抑制剂(Zhang，B.et al.，World J Gastroenterol 2008，14，2494)。类似的，licofelone，一种COX/5-LOX的双重抑制剂，能促使HCA-7结肠癌细胞的凋亡(Tavolari，S.et al.，Carcinogenesis 2008，29，371)。

转录因子核因子-κB(NF-κB)被确证通过其减少促炎症基因转录在介导炎性事件中起显著作用(Oncogene，1999，18，6013-6020)。细胞因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，白介素IL-1β(IL-1β)，白介素-6(IL-6)和白介素-8(IL-8)的合成，受NF-κB调控，因此COX-2表达也受到NF-κB调控。已发现在人结肠肿瘤细胞中，NF-κB主要通过TNF-α对诱导COX-2基因表达起到关键作用(Morteau，J.O.，et al.，Immunology 1998，95，537)。在结肠上皮细胞中COX-2的过度表达，发生于结肠癌变过程，导致抵抗凋亡，表明NF-κB的抑制作用或许对凋亡恢复易感性(Tsujii，M.and Dubois，R.N.，Cell 1995，83，493)。对核因子κB诱导激酶/核转录因子-κB抑制蛋白激酶(NIK/IKK)信号转导复合物的抑制、及随后防止NF-κB的激活的能力，可能常见于一些抗炎药和化学预防药的作用。阿司匹林和水杨酸，已知能抑制核转录因子-κB抑制蛋白(IκB)的磷酸化和降解(Kopp，E.and Ghosh，S.，Science 1994，265，956)，业已表明，通过特异性减少三磷酸腺苷(ATP)结合核因子kappa B激酶亚基的抑制剂(IKKb)而抑制抑制IκB的磷酸化(Yin，M.J，et al.，Nature 1998，396，77)，因此能阻断NF-κB的激活。与这些实验结果一致的是，应用体外激酶含量测定，已表明在巨噬细胞(Tordman，C.，et al.，Biochem Biophys Acta 1995，1256，249)和内皮细胞(Du，M.，et al.，Blood，1998，92，2253)中，水杨酸也能抑制脂多糖(LPS)对COX-2的诱导作用，并表明杨酸能选择性抑制IKKb。

众多自然产生的物质具有抗炎活性，也显示出对肿瘤的化学预防作用。例如，食用亚麻籽明显地防止结肠肿瘤进展(Bommareddy，A.，et al.，Nutr Cancer 2006，54，216)，而姜黄素具有抗炎和抗氧化作用(Ammon，et al.，Planta Med 1991，57，1-7)，并已显示能通过阻断多种NF-κB起主要作用的反应而显示活性(US 5,891,924，1999)。

Rel/NF-κB转录因子广泛参与人类炎症和疾病中，成为治疗的标靶。然而，必须指出的是，NF-κB的混杂封锁可能有潜在的不希望的副作用。例如，NF-κB蛋白，包括C-Rel和p52，对正常免疫功能至关重要。一旦进入细胞核，NF-κB能上调参与T细胞的进化、成熟、和增殖的基因(Livolsi A，Eur J Biochem 2001，268，1508)。

式(1)化合物是已分离的酶COX-1、COX-2，和5-LOX的相对较弱的抑制剂。根据佐剂诱导的大鼠关节炎试验结果，其几乎没有胃肠道易感性，其抗炎活性显著。其在体内试验中的相对较弱的COX-选择性，表明对NF-κB激活的抑制作用可能是其作用方式的主要部分。由此人们预期，一种式(1)化合物无胃肠道分布和心血管易感性，并且，除了它们的抗炎作用外，在肿瘤、哮喘、神经退行性疾病和心脏疾病中显示出化学预防活性。

WO 9500501，WO 9515316，WO 9608482，WO 9613483，WO 9619469，WO 9800416，US 5677318，US 5760068，和US 5523310报道了含有磺酰基或1，2，3-三唑基，有着抗炎、镇痛活性的化合物。本实施方式中的目标化合物是独特而新颖的，因为它们首次结合了这两个化学特征于一个分子中，并通过一种几乎全新的作用机制显示出其生物学功能。

发明内容

本发明的目的在于克服上述已有技术的不足，提供一种涉及式(1)(1，2，3-三唑基)磺酰基衍生物化合物。

其中，

R¹选自芳基或杂环基，其中R¹在可取代的位置上可被一个或多个选自下述基团取代，所述基团包括但不限于下述取代基，所述取代基是羧基，氰基，卤素，羟基，硝基，烷基，氘代烷基，卤代(低级)烷基，(环烷基)烷基，烷氧基烷基，羧基烷基，(烷氧羰基)烷基，(氨基磺酰基)烷基，(烷基磺酰基)烷基，羟基烷基，氨基烷基，(烷基磺酰基)烷基，芳基，芳基烷基，烯基，芳基烯基，烷基硫烷基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，氨基磺酰基，芳基磺酰基，烷氧基，酰氧基，芳酰基氧基，低级烷基磺酰基氧基，烷基羰基，烷氧羰基，芳基羰基，芳基烷基羰基，氨基羰基，(杂环)羰基，芳氧基羰基和(杂环)氧基羰基；

R¹也可选自包括但不限于下述基团，所述基团是烷基，氘代烷基，氰基烷基，低级烯基，卤代(低级)烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基(低级)烷基，芳基烷基，芳基氧基烷基，(烷基羰基)烷基，(氨基羰基)烷基，(氨基磺酰基)烷基，羰基烷基，烷氧羰基(卤代)烷基，氨基羰基(卤代)烷基，杂环(低级)烷基，低级烷氧基，氘代烷氧基，卤代烷氧基，和芳氧基；

R¹也可以是以NR³R⁴表示的氨基，其中，

R³可以是氢，羟基，烷基，芳基，氘代烷基，氰基烷基，卤代(低级)烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基(低级)烷基，芳基(低级)烷基，酰基(低级)烷基，芳基(低级)烷基，低级烯基，低级烷氧基，氘代烷氧基，芳氧基；

以及，

R⁴可以是氢，烷基，氘代烷基，(环烷基)烷基，氟代烷基，氯代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，芳基烷基，芳基氧基烷基，(杂环)烷基，芳基烯基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，氨基磺酰基，羧基，烷基羰基，(环烷基)烷基羰基，烷氧羰基，氨基羰基，芳基羰基，(杂环)羰基，(烷基羰基)烷基，(烷氧羰基)烷基，(氨基羰基)烷基，(氨基磺酰基)烷基，(氨基磺酰基)氨基烷基，羧基(卤代)烷基，烷氧羰基(卤代)烷基，氨基羰基(卤代)烷基，杂环(低级)烷基，烯基，或杂环基团；

R³R⁴，可以是氨基亚甲基氨基，1-氨基亚乙基氨基，或构成一个环状系统，其中可能包括一个或多个其他杂原子，如1-哌啶基，吗啉取代基，3-噻唑烷基，1，2，3-三唑基-1-基，等等，其中环碳原子可能以羰基的形式出现，如同2-哌啶酮-1-基或2，6-哌啶二酮-1-基；

R²选自芳基或杂环基，其中R²在可取代的位置上可被一个或多个选自下述基团取代，所述基团选自羟基，卤素，羧基，氰基，硝基，氨基，烷基，芳基，(环烷基)烷基，氰基烷基，卤代(低级)烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基(低级)烷基，芳基(低级)烷基，芳基氧基(低级)烷基，(烷基羰基)烷基，(氨基羰基)烷基，(氨基磺酰基)烷基，(氨基磺酰基氨基)烷基，羧基烷基，烷基氧基烷基，(烷氧基羰基)烷基，(芳基氧基羰基)烷基，羧基(卤代)烷基，烷氧基羰基(卤代)烷基，芳基氧基羰基(卤代)烷基，杂环(低级)烷基，氨基磺酰基氨基，低级烷基磺酰基氧基，低级烷氧基，芳基氧基，烷基羰基，芳基羰基，(杂环)羰基，烷氧基羰基，芳基氧基羰基，(杂环)氧基羰基，氨基羰基，低级烷基硫烷基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，(环烷基)烷基磺酰基，氨基磺酰基，N-(氨基亚甲基)氨磺酰基，和式(1)化合物的一种可药用盐。

式(1)中的三唑环可能以一种以上的互变异构体出现，其中的代表者(1)和(1a)最有意义：

为简洁起见，我们任意选择代表者(1)作为主要的互变异构体，将这个选择用于之后所有的结构分配和和命名法中，不再附加注释。应当强调的是，这种选择没有排除其它互变异构体如(1a)可能的优势。

本发明涉及与新的5-取代4-(1，2，3-三唑基)磺酰基衍生物及其可药用盐。这些化合物有用于但不局限于治疗受试者的炎症，和其它炎症相关的疾病。本发明涉及所述5-取代4-(1，2，3-三唑基)磺酰基衍生物的制备工艺，涉及含有上述相同成分的药物组合物，并涉及应用相同的治疗方法，包括治疗和/或预防人或动物的疾病，特别是炎性疾病，各种疼痛，胶原性疾病，自身免疫性疾病，多种免疫疾病和血栓形成，特别是治疗和/或预防关节及肌肉炎症和疼痛的方法，如类风湿关节炎，类风湿脊椎炎，骨关节炎，痛风性关节炎等；皮肤炎症疾病，例如，晒伤，湿疹等；眼部炎症疾病，如结膜炎等；涉及炎症的肺部疾病，如哮喘，支气管炎，鸽子爱好者的病，农民肺；炎症相关的胃肠道疾病，例如，口疮溃疡，克罗恩病，阿托品胃炎，gastritis varialoforme，溃疡性结肠炎，腹腔疾病，局限性回肠炎，肠易激综合症，等；牙龈炎，炎症，术后或伤害后的肿胀和疼痛，疼痛和其它炎症相关情形，特别是LOX和COX产物是一个因素的那些情形，在COX-和LOX-介导的代谢产物发挥前致癌物质作用的疾病中，系统性红斑狼疮，硬皮病，多发性肌炎，动脉周围性多动脉炎，风湿热，干燥综合征，白塞氏病，甲状腺炎，I型糖尿病，肾病综合症，再生障碍性贫血，重症肌无力，葡萄膜炎，接触性皮炎，牛皮癣，川崎氏症，结节病，霍奇金病，等等。

此外，预期目标化合物作为治疗和/或预防药物用于NF-κB过度激活引起的疾病，如如急性淋巴细胞白血病，淋巴瘤，黑色素瘤和其他肉瘤，特别是结肠癌。也预期目标化合物用于治疗心血管或脑血管疾病，肝病，和高血糖症与高血脂症引起的疾病。

本发明的一个目的是，提供了新颖而有用的式(1)的5-取代4-(1，2，3-三唑基)化合物及其可药用盐，具有抗炎、镇痛和抗血小板活性。

本发明又一个目的是，提供了新颖而有用的式(1)的化合物及其可药用盐，具有抗肿瘤细胞、特别是结肠癌增殖的作用。

本发明再一个目的是，在生成式(1)化合物过程中提供了新的分子骨架用于医学研究，旨在通过应用组合化学取代式(1)化合物中R¹和R²以发现新药，进而拓展(1)化合物的药物利用。这种组合化学方法众所周知，并见于文献报道，如Bioorg Med Chem 1997，5，473。

本发明的第四个目的，是提供工艺，用于制备式(1)的化合物及其盐。

本发明的第五个目的，是提供一种治疗方法，用于治疗和/或预防炎症疾病，各种疼痛和其它前文提到的疾病，所述治疗方法包含给药于哺乳动物，优选于人类，一种有效治疗剂量的式(1)化合物。

第一方面，本发明涉及式(1)化合物的用法，及其如前所描述的盐，用于治疗或预防炎症和炎症相关的疾病，例如炎性关节炎，例如，关节炎。

第二方面，本发明涉及药物组合物，由一种有效治疗剂量的式(1)化合物或其可药用盐，以及一种可药用载体组成。其中，该组合物优先用于治疗前面定义的疾病。

第三方面，本发明涉及药物组合物，由一种使用可药用载体的前面定义的式(1)化合物的溶液或混悬液组成。

第四方面，本发明涉及式(1)化合物经适宜的剂型用于肠内或非胃肠道给药方式的给药。

第五方面，本发明涉及一种式(1)化合物形成脂质体，微囊，如纳米粒，或乳剂或微乳剂的给药方法。

第六方面，本发明涉及一种式(1)化合物结合稳定剂如抗氧化剂的方法。

根据本发明中的方法，式(1)化合物能与一种可药用载体结合后给药。优化实施方式中，在受试者给药后，可药用载体为受试者提供了式(1)化合物稳定的运输。或者，本领域的技术人员众所周知，能通过聚乙二醇实现控释。

根据本发明中的方法，式(1)化合物能与水溶性大分子实体结合后给药，其大分子实体例如环糊精及其适宜的衍生物，或含聚乙二醇聚合物，用来改善其水溶性，释放速率，掩盖不良味觉，生物利用度和/或稳定性，以用于前面提到的提到的任一给药方式。

例如，人们发现，药物-环糊精复合物，能广泛应用于多种剂型和给药途径。包合络合物和非包合络合物都可被应用。作为用于直接络合作用于药物的替代品，环糊精可用作辅助添加剂，如载体，稀释剂或增溶剂，。为此目的，更为常用的是α-、β-、和γ-环糊精，这些例子可见于WO 91/11172，WO 94/02518和WO 98/55148。

根据本发明中的方法，式(1)化合物能以多种不同浓度给药。其剂量可依赖具体适应症、给药途径和个体变化。一般，式(1)化合物按体重给药，浓度约为1～30mg/kg。

第七方面，本发明涉及一种式(1)化合物与其它药物联合的应用，能增加患病受试者的预期疗效。

根据本发明，应用含有一种有效剂量的式(1)化合物和一种局麻药，加上一种抗病毒药的组合物，治疗能拓展到病毒感染。

结合本发明，局部的组合物含有一种有效剂量的式(1)化合物，和一种局麻药如苯佐卡因或利多卡因，以及一种抗病毒药，其抗病毒药选自一组药，所述该组药包括阿昔洛韦，喷昔洛韦，更昔洛韦，及其前药和及其组合。阿昔洛韦的前药包含伐昔洛韦，而喷昔洛韦的前药包含泛昔洛韦。

这种包含所有成分，以形成适宜的凝胶剂或乳膏的处方的制备，为本领域的技术人员熟知。

结合本实施方式，有效剂量的式(1)化合物，局麻药，或抗病毒药，能达0.1-20wt％。【注：wt％，为“质量百分数”】

另一实施方式中，本发明提供了包装配方，其包括一种含有式(1)化合物的药物组合物和一种可药用载体，并配有说明书，以用于治疗和预防上述所列疾病。

第八方面，本发明涉及制备式(1)化合物的工艺。

其中，取代基如前述定义。其方法由一种式(2)化合物的反应组成。

其中，取代基如前述定义，在极性溶剂和升温条件下源于叠氮化合物，如一种叠氮酸盐，更易于源自叠氮酸的无机盐，如叠氮钠。

第九方面，本发明涉及一种工艺，其用于制备式2化合物。方法由式(3)化合物

和式(4)化合物之间的反应组成，

其中，取代基团定义同前。式(4)化合物，可以是已知的或能经本领域技术人员能够理解的过程制备。缩合更易于在诺文葛耳反应条件下完成。

第十方面，本发明涉及一种方法，其用于制备式(3)化合物，其方法通过氧化一种式(5)化合物成为二砜易于完成。

式(5)的二硫缩醛可从市售得到或能够通过文献描述的操作步骤制备，而氧化能采用过羧酸，过氧化氢，过硫酸氢钾，高锰酸钾，等等，用公开发表的操作步骤完成。其中，过硫酸盐以过硫酸钾的形式(Tetrahedron Lettl981，22，1287)常被优先使用。

R¹-S-CH₂-S-R¹        (5)

第十一方面，本发明涉及一种工艺，其用于通过一种式(2a)和一种叠氮酸盐的环缩合制备式(1)化合物。

其中，取代基团定义同前。

由于式(2a)中取代基R¹和R⁵彼此不同，该方法分支于之前已描述的一个方法。在式(2a)化合物的环缩合反应中，仅SO₂R¹基团将掺入产物而基团SO₂R⁵将会失去。

第十二方面，本发明涉及一种方法，其用于制备一种式(2a)化合物。该式(2a)化合物能由一种式(4)的醛与一种式(3a)的二砜通过诺文葛耳-型缩合反应制备。

其中，R¹选自之前定义的基团，而R⁵因此选择基团SO₂R⁵，组成比SO₂R¹更好的离去基团。该缩合反应类似于之前所描述的反应，但是合成的式(2a)双-磺酰基-乙烯基组合，由于R¹和R⁵不足，通常作为立体异构体的混合物而得到。所需SO₂R⁵，以作为化合物(2a)的环缩合反应中更好的离去基团，存在于化合物(3a)结构中。该方法例证如下。

如上描述的方面中，本发明涉及生成式(1b)化合物的工艺，

其中，取代基R²，R³和R⁴定义同前。该方法由一种式(2b)化合物与源自之前已描述的叠氮化合物的环缩合反应组成，

其中，取代基R²，R³，R⁴和R⁵定义同前。式(2b)化合物中R⁵通常优选苯基。

第十三方面，本发明涉及到一种方法，其方法合成一种式(2b)化合物，由一种式(3b)化合物和一种式4化合物之间的反应组成，类似于之前描述的方法。

其中，取代基R³，R⁴和R⁵定义同前。

第十四方面，本发明涉及到一种方法，其方法为在如之前所列适宜的氧化剂条件下，从一种式(6)化合物中制备一种式(3b)化合物。氧化反应能在类似于之前描述的条件下进行。

第十五方面，本发明涉及制备一种式(6)化合物的工艺，其工艺由使一种式(7)化合物在存在适宜的碱和极性溶剂时，应用适宜的巯基化合物，发生硫解反应组成。

其中，取代基R³和R⁴定义同前，其中X是适宜的离去基团，例如氯或者溴，。或者，能使用一种巯基化合物形成的盐。优选在存在2-丙醇作为溶剂时，应用市售苯硫酚钠。

式(7)化合物能方便地从市售氯甲基磺酰氯经适宜的初级或次级胺处理制备。依赖于胺的性质，在存在一种适宜的碱和一种惰性溶剂时，胺可以用作基团或盐。

第十六方面，本发明涉及一种工艺，该工艺通过氧化一种式(1c)化合物制备一种式(1)化合物。

其中，取代基R²定义同前，R¹选自之前定义的基团。

其中，取代基R²定义同前。二价硫能通过前面提到的适宜的氧化工艺方便地转化成磺酰基价态。

第十七方面，本发明涉及一种方法，该方法通过一种式(2c)的环缩合反应制备一种式(1c)化合物。

其中，取代基R¹和R²定义同前，基团SO₂R⁵与之前所列的一种适宜的叠氮酸组成特定的离去基团。

第十八方面，本发明涉及一种方法，其用于制备一种式(2c)化合物。该式(2c)化合物能由一种式4的醛与一种式(6a)化合物通过诺文葛耳-型缩合反应制备。

其中，R¹定义同前，而SO₂R⁵是适宜的离去基团，如苯磺酰基。

第十九方面，本发明涉及制备一种式(6a)化合物的工艺，该工艺由使一种式(7a)化合物处于硫解反应条件组成。

其中，X定义同前，一种适宜的式(7a)化合物是市售氯甲基磺酰苯。反应应用之前描述的方法，通过(7a)中卤素基团的亲核置换式R¹SH中适宜的巯基而完成。

第二十方面，本发明涉及通过氧化一种式(1a)化合物制备一种式(1)化合物的工艺，

其中，取代基R²定义同前，R¹选自之前定义的基团。

其中，取代基R²定义同前。取代基SOR¹中的四价硫能通过前面提及的适宜的氧化工艺方便地转化成磺酰基价态。

第二十一方面，本发明涉及一种方法，该方法通过一种式(2d)的环缩合反应制备一种式(1d)化合物。

其中，取代基R¹和R²定义同前，基团SO₂R⁵组成适宜的离去基团。适宜的反应条件已描述如前。

第二十二方面，本发明涉及一种方法，其用于制备一种式(2d)化合物。该式(2d)化合物能由一种式4的醛与一种式(6b)化合物通过诺文葛耳-型缩合反应制备。

其中，取代基R¹定义同前，而基团SO₂R⁵组成随后的反应中一种适宜的离去基团。适宜的反应条件已描述如前。

一种式(6b)化合物能用一种式(6a)化合物制备，

例如，通过一种选择性氧化工艺，在一种适宜的溶剂如二氯甲烷中应用试剂诸如高碘酸，或一个当量的间氯过氧苯甲酸制备。

(2c)和(2d)类型化合物的优点，在于其中取代基R¹分别连接二价和四价硫，提高了基团SO₂R⁵作为离去基团的能力，经进一步氧化反应，在环缩合反应增强了转为式(1)化合物。

第二十三方面，本发明涉及制备一种式(1e)化合物的工艺。

其中，R²定义同前，R可以选自与R¹定义相同的基团，但R优选自低级烷基或苯基。该工艺由一种式(2e)化合物环缩合反应组成。

其中，取代基定义同前。

一种式(2e)化合物能通过一种式(4)的醛与一种式(6c)化合物缩合反应制备。

其中，SO₂R⁵是适宜的离去基团，R是选自与适宜的基团R¹定义相同的基团，优选低级烷基或苯基。

一种式(6c)化合物能通过本领域专业技术人员熟知的标准方法，从已知的前体中制备，其前体如氯甲基磺酰氯或氯甲基苯砜。

第二十四方面，本发明涉及制备一种式(1b)化合物的工艺，

其中，取代基定义同前。该方法是基于式(1e)的酯，通过直接的磺酸酯氨解作用或磺酸酯水解作用，接着用本领域专业技术人员熟知的方法，从生成的磺酸价态重建氨苯磺胺。其中式(1e)的取代基R²定义同前，R是烷基或苯基。

本发明涉及一种式(1)的化合物，

其中，

R¹选自芳基或杂环基，其中R¹在可取代的位置上可被一个或多个选自下述基团取代，所述基团包括但不限于下述取代基，所述取代基是羧基，氰基，卤素，羟基，硝基，烷基，氘代烷基，卤代(低级)烷基，(环烷基)烷基，烷氧基烷基，羧基烷基，(烷氧羰基)烷基，(氨基磺酰基)烷基，(烷基磺酰基)烷基，羟基烷基，氨基烷基，(烷基磺酰基)烷基，芳基，芳基烷基，烯基，芳基烯基，烷基硫烷基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，氨基磺酰基，芳基磺酰基，烷氧基，酰氧基，芳酰基氧基，低级烷基磺酰基氧基，烷基羰基，烷氧羰基，芳基羰基，芳基烷基羰基，氨基羰基，(杂环)羰基，芳氧基羰基和(杂环)氧基羰基；

R¹也可选自包括但不限于下述基团，所述基团是烷基，氘代烷基，氰基烷基，低级烯基，卤代(低级)烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基(低级)烷基，芳基烷基，芳基氧基烷基，(烷基羰基)烷基，(氨基羰基)烷基，(氨基磺酰基)烷基，羰基烷基，烷氧羰基(卤代)烷基，氨基羰基(卤代)烷基，杂环(低级)烷基，低级烷氧基，氘代烷氧基，卤代烷氧基，和芳氧基；

R¹也可以是以NR³R⁴表示的氨基，其中，

R³可以是氢，羟基，烷基，芳基，氘代烷基，氰基烷基，卤代(低级)烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基(低级)烷基，芳基(低级)烷基，酰基(低级)烷基，芳基(低级)烷基，低级烯基，低级烷氧基，氘代烷氧基，芳氧基，以及，

R⁴可以是氢，烷基，氘代烷基，(环烷基)烷基，氟代烷基，氯代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，芳基烷基，芳基氧基烷基，(杂环)烷基，芳基烯基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，氨基磺酰基，羧基，烷基羰基，(环烷基)烷基羰基，烷氧羰基，氨基羰基，芳基羰基，(杂环)羰基，(烷基羰基)烷基，(烷氧羰基)烷基，(氨基羰基)烷基，(氨基磺酰基)烷基，(氨基磺酰基)氨基烷基，羧基(卤代)烷基，烷氧羰基(卤代)烷基，氨基羰基(卤代)烷基，杂环(低级)烷基，烯基，或杂环基团；

R³和R⁴一起，可以是氨基亚甲基氨基，1-氨基亚乙基氨基，或构成一个环状系统，其中可能包括一个或多个其他杂原子，如1-哌啶基，吗啉取代基，3-噻唑烷基，1，2，3-三唑基-1-基，等等，其中，环碳原子可能以羰基的形式出现，如同2-哌啶酮-1-基或2，6-哌啶二酮-1-基；

R²选自芳基或杂环基，其中R²在可取代的位置上可被一个或多个选自下述基团取代，所述基团包括羟基，卤素，羧基，氰基，硝基，氨基，烷基，芳基，(环烷基)烷基，氰基烷基，卤代(低级)烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基(低级)烷基，芳基(低级)烷基，芳基氧基(低级)烷基，(烷基羰基)烷基，(氨基羰基)烷基，(氨基磺酰基)烷基，(氨基磺酰基氨基)烷基，羧基烷基，烷基氧基烷基，(烷氧基羰基)烷基，(芳基氧基羰基)烷基，羧基(卤代)烷基，烷氧基羰基(卤代)烷基，芳基氧基羰基(卤代)烷基，杂环(低级)烷基，氨基磺酰基氨基，低级烷基磺酰基氧基，低级烷氧基，芳基氧基，烷基羰基，芳基羰基，(杂环)羰基，烷氧基羰基，芳基氧基羰基，(杂环)氧基羰基，氨基羰基，低级烷基硫烷基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，(环烷基)烷基磺酰基，氨基磺酰基，N-(氨基亚甲基)氨磺酰基，和式(1)化合物的一种可药用盐。

在前文和随后对提交的专利说明书的说明中，本发明范围内包括的各种定义的适宜的例子，下文详尽解释。

本文所用术语“卤代”是指氟代，氯代，溴代，或碘代，其中优选氟代和氯代。

术语“烷基”表示甲基，或直式C₂-C₁₂，饱和烃基团，例如乙基，正丙基，正丁酰基，等等，或以烷基取代如异丙基、新戊基等等支链烃基形式的烷基，其中，优选甲基和叔-丁酰基。该术语也包括以含有3～6个碳原子的饱和碳环形式的环烷基，如环丙基，环丁基，和环己基，其中优选环丙基。

术语“低级”是指具有1～6个碳原子的基团。

术语“芳基”包括“异芳基”和表示简单的芳环系统，例如苯基，噻吩基，吲哚基，等，其中优选苯基。术语“芳基”也包括取代的芳基，其中取代基选自但不限于那些前述为R²定义的基团，如4-羟基-3-吲哚和6-甲氧基-4-喹啉基；其中，优选3，5-二-叔-丁酰基-4-羟基苯基和4，6-二叔丁基-5-羟基嘧啶-2-基。

术语“芳酰基”是指芳基酰基，该芳基酰基为芳基连接羰基，例如苯甲酰基，1H-吲哚基-3-羰基，或萘-1-羰基。

术语“芳基氨基”是指氨基键合芳基，如苯甲酰氨基。

术语“羟基烷基”表示羟甲基或烷基被一个或多个羟基取代，所述羟基包括但不限于，1-羟乙基，2-羟乙基，等等。

术语“烷氧基烷基”表示甲基被烷氧基如甲氧基甲基和乙氧基甲基取代，或烷基被一个或多个烷氧基残基取代。

术语“(环烷基)烷基”表示烷基残基被饱和C3～C6环状碳氢化合物残基取代，例如(环丙基)甲基和2-(环己基)乙基。

术语“氘代烷基”表示部分或全部氘取代的烷基，例如三氘代甲基，2，2，2-三氘代甲基，五氘代乙基，等等；其中，优选三氘代甲基。

适宜的“(杂环)烷基”随即哦烷基被一个或多个杂环基团取代，例如(2-吡啶基)甲基或二(4-吡啶基)甲基。

适宜的“卤代(低级)烷基”是卤素取代的低级烷基，例如氯甲基，三氟甲基，三氯甲基，2-氟乙基，等等；其中，优选三氟甲基。

术语“(烷基羰基)烷基”表示烷基被酰基取代，如2-氧-1-丁基，3-氧-己基，等等。

术语“氨基”表示氨基，该氨基可能未被取代，或可能被取代，如之前描述的NR³R⁴；该定义也应用于组合术语如氨基烷基，氨基磺酰基，和氨基羰基；典型的例子为4-吡啶基氨基，苯胺基，吗啉基，二苯基氨基，1-甲基吲哚-3-氨基，乙酰基(甲基氨基甲酰)氨基，脲基，和N-酰氨基磺酰基；其中，优选N-酰氨基磺酰基。

术语“氨基亚甲基氨基”涉及亚胺甲基氨基基团-N＝CH-NH₂，其中，优选二甲基氨基亚甲基氨基。

术语“1-氨基亚乙基氨基”涉及丙酮脲基基团-N＝C(CH₃)-NH₂，其中，优选1-二甲基氨基亚乙基氨基。

术语“氨基烷基”是甲基氨基甲基，1-(乙基氨基)丙基，2，3-，二氨基丙基，等等；其中，优选(二甲基氨基)甲基。

术语“氨基羰基”指氨基甲酰基，其中氨基定义同前。

术语“(氨基羰基)烷基”表示烷基被一个或多个氨基甲酰基取代，其中，氨基甲酰基可以是独立的，例如2-氨基甲酰基-3-甲基氨基-3-氧-丙基。

术语“(烷氧基)烷基”是指烷基被烷氧基取代，其中，优选CH₃CH₂O-CO-CH₂-，术语“羧基烷基”代表相应的羧酸。

术语“烷氧基羰基(卤代)烷基”是指卤代烷基被烷氧基羰基取代。

术语“(烷基磺酰基)烷基”表示烷基被烷基磺酰基取代，例如(甲基磺酰基)甲基或3-(乙基磺酰基)-1-丙基。

术语“(氨基磺酰基)烷基”表示烷基基团被氨基磺酰基取代，如N，N-(二甲基氨基磺酰基)甲基。

术语“(氨基磺酰基氨基)烷基”是指烷基被磺酰基氨基取代。

术语“芳基烷基”表示烷基被一个或多个芳基取代，如苯甲基，苯乙基，1-(3-氟代苯基)乙基，等等。

术语“芳基氧基烷基”表示烷基基团被一个或多个芳基氧基残基取代，其中，芳基描述同前，如2-苯氧基乙基和((4-哌啶基)苯氧基)甲基，等等。

术语“烯基”表示不饱和烷基，如乙烯基，1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，等等。

术语“低级烯基”表示“C₂-C₆”烯基。

术语“芳基烯基”表示烯基被一个或多个未取代或取代的芳基取代，其中芳基取代基定义同前，如苯乙烯基，肉桂基，2-(4-乙酰基苯基)乙烯基，等等。

适宜的“低级烷氧基”可以是甲氧基，乙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，叔-丁氧基，等等，其中优选甲氧基；该术语也包括(碳环)烷氧基，如环己氧基，其中优选环丙氧基。

术语“酰氧基”表示酰基键合氧，例如乙酰氧基。

术语“芳酰基氧基”表示芳基键合氧，例如苯酰氧基。

术语“氘代烷氧基”表示低级烷氧基残基中的部分或全部氢原子被氘置换，如五氘代乙氧基。

术语“卤代烷氧基”表示卤取代的烷氧基，其包括但不限于，2-氟代乙氧基，2，2-二氟代乙氧基，2，2，2-三氟代乙氧基，3-氟代丙氧基，等等；其中，优选三氟代甲氧基和2，2，2-三氟代乙氧基。

术语“芳基氧基”表示芳基残基键合氧，其芳基系未取代或已取代，描述同前，例如(4-甲氧基)苯氧基。

术语“烷基羰基”是指“酰基或醛基”，和包括(环烷基)烷基羰基；并表示羰基被烷基取代，包括甲基或三氘代甲基如乙酰基或三氘代乙酰基，或烷基如丙氧基，次级丁酰基，或含3～6个碳原子的环烷基如环丙基羰基或环丁基羰基。低级烷氧基可以是甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基，己酰基，等等。

术语“芳基羰基”表示羰基被未被取代或已被取代的芳基取代，其中，芳基取代基描述同前，如2-氟代苯氧基，等。

适宜的“(杂环)羰基”包括吡咯烷基羰基，咪唑烷基羰基，哌啶基羰基，烟酰基羰基，哌嗪基羰基，N-甲基哌嗪基羰基，等等；其中优选吡咯烷基羰基和N-甲基哌嗪基羰基。该术语“杂环羰基”中的杂环基团可以与后文的“杂环基团”等同。

术语“烷氧基羰基”是指羰基被之前定义的烷氧基取代，如甲氧基羰基。

术语“芳基氧基羰基”是指羰基被之前定义的芳基氧基取代，如苯氧基羰基。

术语“芳基烷基羰基”表示羰基键合芳基烷基基团，如苯甲氧基羰基。苯乙氧基羰基，等等。

术语“(杂环)氧基羰基”表示羰基经与氧键合，被杂环取代，如((2-吡啶基)氧)羰基。

术语“氨基羰基”表示氨甲酰基，其氨基可以未被取代或可以以之前定义的NR³R⁴定义的形式，例如吗啉基羰基。

术语“烷基磺酰基”表示磺酰基被烷基取代，如甲基磺酰基，等。

术语“芳基磺酰基”表示磺酰基被芳基取代，如苯磺酰基，等；其中优选(2-吡啶基)磺酰基。

适宜的“烷基亚磺酰基”可以是甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，丙基亚磺酰基，等等；其中可优选之一是甲基亚磺酰基。

术语“氨基磺酰基”表示氨磺酰基，其中氨基可以未被取代或可以假定是之前定义的以“NR³R⁴”形式，如乙基氨基磺酰基，二甲基氨基磺酰基，等等，其中，优选N-乙酰即氨磺酰基，N-(氨基亚甲基)氨磺酰基和1-二甲基氨基亚乙基氨磺酰基。

适宜的“杂环基团”可以包括饱和或不饱和，单环或多环基团，所述基团包括至少一种杂原子如氮，氧，或硫。如此定义的“杂环基团”的优选例子可能是不饱和的，3～8个数目的；更优选5～6个数目的单杂原子环、含有1～4个氮原子，例如吡咯烷基，咪唑烷基，哌啶基，烟酰基，哌嗪基，N-氧化哌嗪基；二氢吡啶基，四氢吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，三唑基，四嗪基，四唑基，等等；或不饱和的、缩合的杂环基团、含有1～5个氮原子，例如吲哚基，异吲哚基，吲嗪基，苯并咪唑，喹啉，异喹啉，吲唑基，苯并三唑基，等等；或不饱和的，3～8个数目的单杂原子环、含有1～2个氧原子，和1～3个氮原子，例如，噁唑基，异噁唑基，噁二唑基，等；或饱和的、3～8个数目的单杂原子环、含有1～2个氧原子，和1～3个氮原子，例如吗啉基，悉尼酮基，等等；或不饱和的，缩合杂环基团、含有1～2个氧原子，和1～3个氮原子，例如，苯噁唑基，苯噁二唑基，等等；

或不饱和的、3～8个数目、含有1个氧原子的单杂原子环，例如呋喃基，等；或不饱和的，缩合杂环基团、含有1～2个硫原子，例如苯并噻吩基，等；或不饱和的，缩合杂环基团、含有1～2个氧原子，例如苯并呋喃基，等等。

目的化合物1的适宜的可药用盐，包括具有酸碱性质的分子基团，一般是无毒性的盐，包括酸成的盐如无机酸盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，等；有机酸盐如乙酸盐，三氟乙酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，等等；氨基酸成的盐，如精氨酸盐，门冬氨酸盐，谷氨酸盐，等；金属盐如碱金属盐，例如钠盐，钾盐，等，以及碱土金属盐如钙或镁盐，等；胺盐，是有机碱成的盐，如三甲基胺盐，三乙基胺盐，等。

术语“有效剂量”包括有效的总剂量，在按剂量给药和必要时间的疗程中，达到期望的结果，例如，抗炎反应用于减轻关节肿胀。式(1)的一种化合物的有效剂量，可能根据受试者病情，年龄，体重等因素变化，而式(1)化合物在受试者中产生期望的疗效。给药方案可能调整，以提供优化的治疗效果。有效剂量也是治疗上获益效果优于任何一种不期望的副作用时的剂量。

此处使用的术语“治疗”，涉及阻止，扭转，减轻，抑制或预防疾病，或病理状态，该术语应用于这些情形。

术语“有效治疗剂量”描述式(1)化合物产生期望疗效的剂量，其剂量为按体重约1～50mg/kg，3～10mg/kg时更好。试剂给药剂量和疗程将是function一个给药模式和患者特点的函数，例如，疾病的严重程度，之前的治疗，受试者一般健康和/或年龄，以及出现的其它疾病。而且，一个受试者用式(1)化合物某有效治疗剂量的治疗，

能包括单一治疗，或者，更好地，能包括一系列治疗。例如，每天给予受试者一种化合物，疗程共2周，每次给药浓度为按体重5mg/kg。也很好的是，在个体化治疗疗程过程中，用于治疗的式(1)化合物有效剂量，可能增加或减少。

可药用稳定剂和抗氧化剂的例子包括水溶性抗氧化剂，例如抗坏血酸，盐酸半胱氨酸，焦亚硫酸钠，亚硫酸钠，等等；油溶性抗氧化剂，例如维生素c棕榈酸酯，二丁基羟基茴香醚(BHA)，二丁基羟基甲苯(BHT)，卵磷脂，没食子酸丙酯，维生素E，等等；金属螯合剂，如柠檬酸，乙二胺四乙酸(EDTA)，山梨醇，酒石酸，磷酸，等等。

本发明中的组合物，适于以有效剂量经口给药，可能以有矫味基质如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶的胶囊、扁胶囊，丸剂，片剂，锭剂，粉末，颗粒的形式，或以有例如在水性或非水性溶液中的溶液剂，混悬剂，乳剂的形式；或以水包油或油包水的乳剂的形式；或以酏剂或糖浆的形式，或以惰性基质，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶的形式，各自含有预定量的式(1)化合物作为活性成份。式(1)化合物也可以以大丸剂，煎膏剂或糊剂给药。最优选式(1)化合物以微粉化形式与一种惰性载体或分散剂封闭在明胶胶囊中给药。

本发明中的药物组合物，适于式(1)化合物以有效治疗剂量肠胃外给药，其药物结合一种或多种可药用无菌等渗水溶液和非水溶液，分散物，混悬剂或乳剂，或无菌粉末，可在使用前重新配制到无菌注射溶液或分散物，其可能含有抗氧化剂，缓冲剂，抑菌剂，能使得制剂与预期的受药者血液等渗的溶质，或助悬剂或增稠剂。

本发明中的药物组合物，适于式(1)化合物以有效治疗剂量给药，能纳入可生物降解聚合物中的化合物形成该化合物的可装入微囊基质制备，其可生物降解聚合物如聚乳酸-聚乙醇酸交酯。根据药物至聚合物的速率，及采用的特殊聚合物性质，可控制药物释放速率。

其它可生物降解聚合物的实例包括多正酯类和聚酐。长效注射剂制剂还通过包埋药物于与人体组织兼容的脂质体或微乳液中制备。

可用于本发明中药物组合物的适宜的水溶性和非水溶性载体的实例，包括水，乙醇，多元醇如甘油、丙二醇、聚乙二醇，等等，及其适宜的混合物包括

植物油，如橄榄油，和可注射用有机酯，如油酸乙酯。适宜的流动性能得以保证，例如，通过使用包被材料，如卵磷脂；通过维持混悬剂中必须的粒子大小，及使用表面活性剂。

组合物也包含附加剂如防腐剂，湿润剂，乳化剂和分散剂。预防微生物的作用可以通过含有各种抗菌药和抗真菌药来保证，如尼泊金，三氯叔丁醇，苯酚，山梨酸，等等。也可期望包括等渗试剂，如蔗糖，氯化钠，等等，加入组合物。

为延长药物疗效，可期望从皮下或肌肉内注射减慢吸收。这可以通过应用具有差水溶性的晶体或非晶体物质混悬剂实现。其次，药物吸收速率取决于其溶解速率，反之，一般也可取决于晶体大小、晶形和质点大小。或者，通过溶解或混线药物于油性载体如

延迟胃肠外给药剂型吸收。此外，延长可注射药物剂型吸收也可通过引入延迟吸收的制剂如明胶实现。

式(1)化合物作为药物给药到人类和动物时，能自身给予或与可药用载体一起作为药物组合物给予，例如其药物组合物包含5～95％活性成份。

不管选择何种给药途径，式(1)化合物，其可能经适宜的水合物剂型应用，和/或本实施方式中的药物组合物，通过本专业领域技术人员熟知的方便的方法配方成可药用剂型。

在式(1)中，R²可以方便地成为3，5，-二-tert叔-丁基-4-羟基苯基，和R¹可以是氨基。优选其中R¹是-NR³R⁴的化合物。

当R¹是-NR³R⁴是时，优选R³是氢-，甲基，三氘代甲基，乙基，羟基，甲氧基，乙氧基，最优选氢-。

当R¹是-NR³R⁴是时，优选R⁴是氢-，甲基，三氘代甲基，低级烷基，烷基取代的低级烷基，环丙基，氟代低级烷基，羟基取代的低级烷基，烷基羰基，烷基磺酰基，氨基磺酰基，酰氨基磺酰基，更优选氢-，甲基，三氘代甲基，乙基，甲氧基，环丙基，2-氟代烷基，2，2，2-三氟代乙基或2-羟基乙基，最优选甲基。

式1化合物，

其中，取代基R¹和R²描述同前，能用不同方法制备，其一用一般术语例证如反应流程图1。

反应流程图1

反应序列始于二硫缩醛(5)，其二硫缩醛(5)可市售或可以如文献中描述制备，如Zaidi et al.(J Chem soc Pakistan 2004，26，333-339)，其中，PhSH，CH₂O，CaCl₂，和催化剂量的HCl加热回流获得(PhS)₂CH₂；其余(JP49056907)用类似方法制备CH₂(SR)₂；再其它的(Herriott and Picker，Synthesis1975.447)在相转移条件下，通过烷化作用制备二硫烷基，如，PhSH，NaOH，H₂O，CH₂Cl₂，以提供(PhS)₂CH₂。化合物(5)能如文献描述被氧化，其氧化剂如过氧化氢，过羧酸，过硫酸盐如过硫酸氢钾，高锰酸钾，等等。再例如，二甲基二氧杂环丙烷，(Heteroatom Chemistry，1994，5(5/6)，555-60)和全氟代-顺-二烷基氮杂环丙烷(J Org Chem 1994，59，2762)最近多被报道作为

有效的试剂，用于式(5)化合物的氧化生成一种式(3)化合物。这些条件中，常优选过硫酸氢钾，在水溶性甲醇或水溶性丙酮中，室温，反应时间为2～12h。

式3的二-磺酰基甲烷与式4的醛缩合反应，生成以式(2)衍生物二-磺酰基-乙烯基形式的附加产物，能非常方便地在诺文葛耳反应条件下经延长的时间、一般从数小时至数日完成，时间取决于反应的性质和反应条件。因为毒性和环境问题，优选溶剂为甲苯和环己烷，以替换常用的苯。作为基本的组分，经典用于诺文葛耳反应，优选1-甲基哌嗪。可以偶尔加入N，N-二甲基甲酰胺或其它惰性，极性溶液以改善反应物的可溶性。

或者，可用乙酸或丙酸与一种惰性溶剂如甲苯和一种碱如吗啉，吡啶，或1-甲基哌嗪进行缩合反应。在这些条件下，通常优选反应阶段为1～2天。再一该反应条件的例子，氟化钾(J Org Chem.1962，27，3505)和微晶高岭石KSF(J OrgChem 1999，64，1033)已被传播用作催化剂。如本领域专业技术人员熟知，式(3)化合物也在独立步骤中被去质子，然后混合式(4)化合物起到缩合反应的作用，或化合物(3)与(4)的反应能在存在强碱的相转换条件下进行。

生成的式(2)化合物能经沉淀分离，例如用己烷，或用水-不相溶性溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷。然后粗产品经色谱法和/或析晶作用进一步纯化。若是酸，例如乙酸或丙酸，用作反应媒介，优选在产品分离前中和酸。或者，酸性反应化合物以水蒸馏后萃取。在含有缩合反应产物的萃取物中能完成过量酸的中和作用。

式(2)化合物的环缩合反应，能与一种叠氮化合物来源如一种叠氮酸的碱盐如叠氮酸锂或叠氮酸钠完成。类似的，可以应用叠氮酸四丁基溴化铵等。这些选择中，由于经济原因优选叠氮化合物。优选在存在一种极性有机溶剂或一种适宜的溶剂混合物时进行反应。这些溶剂中，聚乙烯醚类和烷氧基乙醇特别有用，并优选甲氧基乙醇。反应温度经典地设置在50～150℃，最优选温度为ca.100℃。生成的式(1)化合物可回收，例如，通过淋入额外的水，通过析晶作用纯化，偶尔通过先萃取和或快速色谱法。

另一种变化情形中，式(1)化合物能通过缩合式4的醛与二磺酰基试剂、然后与叠氮化合物离子环缩合作用、但是没有反应流程图1中所示先分离中间产物烯。之前标书的分离方法，也能应用于式(1)产物。如果类型(3)的二磺酰基试剂，或中间产物(2)稳定性有限，该方法特别有用。

该方法通过合成一种式1化合物再次例证如反应流程图2。

其中，R¹是甲基，R²是3，5-二-叔-丁基-4-羟基苯基，说明如下。

反应流程图2

在反应流程图2中，起始反应物(5a)，(3a)，和(4a)是已知的。式(5a)化合物可市售，而式(3c)化合物能通过如反应流程图1中所描述的经氧化反应从式(5a)化合物获得；其中优选乙酸乙酯中30％过氧化物。式(3c)化合物与式(4a)的醛基的系列偶联反应，描述如反应流程图1，例如通过应用各种比例的丙酸和甲苯。优选一个约为1∶1(V/V)丙酸-甲苯作为反应媒介，优选N-甲基哌嗪作为基本组分。反应经典运行于加热浴维持在ca.145℃。反应进程能薄层色谱更方便地监测。式(2f)产物那个通过淋入额外的水分离，通过重结晶作用纯化。一种式(2f)化合物与叠氮酸钠的环缩合反应，在；在联系反应流程图1中描述的条件下，生成目的物式(1f)化合物。

该方法通过合成一种式1化合物，第三次例证，

其中，R¹是苯基，R²是4-甲基磺酰基苯基，但取代基R2在环缩合反应后变得复杂，如下文反应流程图3阐明。

反应流程图3

在反应流程图3中，起始反应物(5b)，(3e)，和(4b)是已知的。式(3e)的二砜也能通过联系反应流程图1所列的氧化反应操作步骤从(5b)的二硫化物中容易地制备。(3e)与(4b)之间的缩合反应能在联系之前反应流程图2所描述的条件下进行。式(2g)反应产物在反应混合物中和反应后，萃取，溶剂中蒸馏，色谱法分离。生成的式(2g)混合物如之前所述，易于与的叠氮酸钠环缩合反应，而生成的式(1g)混合物通过反应混合物以水稀释、过滤，从二氯甲烷和环己烷混合物中结晶而分离。优选一种过硫酸氢钾的丙酮、甲醇和水溶液作为式(1g)混合物氧化反应的系列试剂。生成的式(1h)混合物从之后提取物和重结晶作用获得。

式1化合物的合成在反应流程图4中例证，解释说明如下。

其中，R¹是苯基，R²是吲哚基。

反应流程图4

起始反应物(4c)和(3e)可市售。或者，化合物(3e)能如反应流程图1和3所描述制备。缩合反应条件如反应流程图1和2所描述、生成的反应混合物与水和乙酸乙酯与己烷的混合物保持平衡，萃取用足量的碳酸氢钠，固体或者水溶液搅拌，以使得水溶性层轻微碱性。之后，式(2h)产物通过溶剂蒸发从有机层分离，色谱法和析晶作用。随后与叠氮酸钠的环缩合反应，如之前所述进行，产出式(1i)化合物。

式1化合物的合成，

其中，R¹和R²上文已详细说明，也能通过下面所示反应流程图5阐明的方法制备。

反应流程图5

合成始于一种式(3a)的二砜，其中，取代基R1和R5彼此不同。这种不对称的式(3a)的二砜，能通过如反应流程图5所阐明的、容易地与易于得到的起始反应物(7a)和(7b)发生起始反应制备。优选的(7a)化合物的实例，是众所周知的氯甲基磺酰基苯，而化合物(7a)能从市售式(7c)氯甲基磺酰基氯化物制备，其中，(7c)的X＝Cl。人们知道，卤代甲基磺酰基中的卤素你难以用试剂如胺或苯酚离子置换(J Am Chem Soc 1941，63，1571)。由此值得欣赏的是，硫解反应更成功(US Patent 3,925,468，1975)。因此，硫解反应分别转化式(7a)或(7b)化合物成为亚磺酰基化合物(6a)或(6d)。优选的条件采用一种等摩尔量比例的氯甲基化合物和硫醇，在存在1.2个当量的强碱如四-胡椒基丁醚钾的时，温度范围在30～110℃，时间段为30～120min。有时采用形成的硫醇盐。就(6d)的结构而言，其中R⁵是苯基，最优选使用苯硫酚钠。优选溶剂是2-丙醇。优选反应温度为50～90℃，而最优选(反应温度)2-丙醇熔点。

随后氧化作用步骤，使用之前所列条件，产出式(3a)化合物。以R¹SO₂和R⁵SO₂表示的基团不等式推进至式(4)化合物，该基团不等式组成式(3a)的二砜与式(4)的醛的缩合反应产物。然而，随后的环缩合反应中，与R¹SO₂相比较，考虑到最佳离去基团，R⁵SO₂基团将会失去。R¹SO₂基团将保持到式(1)的最终产物中。式(3a)化合物中R¹SO₂和R⁵SO₂的相对键强度，能分别通过适当地选择式(6a)和(6d)化合物中R⁵和R¹来预设。

可以赞赏的是，然而，如果取代基R¹和R⁵彼此无显著差异，三唑产物(1)中基团R¹SO₂的有效保留，会成为问题。

合成途径的思路系为R¹和R⁵使用不同的基团，最终三唑产物中预设的R¹的保留，该思路在制备式1b化合物的反应流程图6中阐明。

其中，取代基R³和R⁴定义同前。

反应流程图6

中间的式(3f)的中间产物设计用于表征SO₂NR³作为有更强键键合中间的亚甲基基团的基团。在环缩合反应步骤中，苯磺酰基团用作具有用于消除目的的R⁵SO₂的作用。

反应序列起始于和氯甲基磺酰基氯化物，例如溴甲基磺酰基氯，或者可市售的氯甲基磺酰基氯。化合物(7c)，其中X＝Br，能如文献(FR 2576021，1986)所描述的、从二溴甲烷与亚硫酸钠在升高的温度下制备。生成的钠盐，之后用五氯化磷处理提供给溴甲基磺酰基氯。之后与胺成份的反应，能通过添加一种氯甲基磺酰基氯到一种水溶性胺成份的溶液中进行。通常更方便地添加一种胺成份的溶液到一种氯甲基磺酰基氯溶液中。宽泛的溶剂和温度范围适合这个反应。优选温度范围为-20～25℃、溶剂为低到中等极性如乙腈和四氢呋喃。有时优选由二氯甲烷和水组成的两相系统。通过之前描述的方法，生成的式(6e)化合物经氧化以给予化合物(3f)。

通过应用之前描述的操作步骤，化合物(3f)与(4e)的醛的缩合反应产生化合物(2i)，而一系列环缩合反应供料给反应流程图3中所描述的产物(1j)。

式(1j)的终产物通过沉淀和结晶作用而分离。

式1化合物的合成，

其中，R1和R2在前文已详细描述，能进一步通过应用一种反应流程图7中阐明的方法制备，如下所示。

反应流程图7

从环缩合反应步骤中包含R¹和R²基团的离去倾向来看，这些反应序列的目的是提高包含R¹和R²基团的差异。根据本实施方式，采用之前所述反应条件，化合物(2c)和(2d)分别转化成化合物(1c)和(1d)。由于烷基和芳基硫化物及其亚磺酰基同系物，与相应的磺酰基同系物相比，是不易离去的基团，式(1c)和(1d)产物中的这些官能度的保留得到加强。通过之前描述的方法，这两类基团的任何一个都能转化至砜的步骤，并生成式(1)化合物。

式(6a)和(6b)化合物能直接用于式(4)的醛的诺文葛耳-型反应，分别生成式(2c)和(2d)化合物。相应的操作步骤之前已描述。为制备式(6b)化合物，要求(6a)中的二价硫选择性地氧化至亚磺酰基价态。这种氧化作用，宜如文献((J Org Chem 1970，35，2106)所述与偏过碘酸钠进行反应，产生式(6b)化合物。式(6a)和(6b)化合物与式(4)的醛的缩合反应，能用之前所描述的方法进行。

特别优选的式(1)化合物是：

4-[4-(苯磺酰基)-1氢-三唑基-5-基]-2，6，-二-叔-丁基-苯酚，

2，6，-二-叔-丁基-4-[4-(2-羟乙基磺酰基)-1氢-三唑基-5-基]苯酚，

5-(3，5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-羟基-N-甲基-1H-三唑基-4-氨苯磺胺，

N-环丙基-5-(3，5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-1H-三唑基-4-氨苯磺胺，

2，6，-二-叔-丁基-4-[4-(2-氟代乙基磺酰基)-1氢-三唑基-5-基]苯酚，

5-(3，5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-三唑基-4-氨苯磺胺，

5-(3，5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-甲氧基-1H-三唑基-4-氨苯磺胺，

2，6，-二-叔-丁基-4-(4-(4-甲基磺酰基-1氢-三唑基-5-基)苯酚，

5-(3，5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-1H-三唑基-4-氨苯磺胺，

5-(3，5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-甲基-1H-三唑基-4-氨苯磺胺，

3-[4-(苯磺酰基)-1氢-三唑基-5-基]-1氢-吲哚，

5-(3，5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-乙基-1H-三唑基-4-氨苯磺胺，

4-(苯磺酰基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-1氢-三唑。

如早先提及的，式(1)化合物和式(1)化合物可药用盐有用于治疗或预防炎症。例如，它们能作为抗炎药用于治疗炎性关节疾病如关节炎，和其它炎症是内因的的疾病。为演绎它们的有效作用，式(1)化合物经大鼠佐剂诱导的关节炎试验测试了它们的抑制炎性特性，如文献Int J Immunopharma 1990，12，709-712所描述，并以之前所描述的代表性式(1)化合物例证。

佐剂通过均匀化处理170mg热灭活和干燥的22.7mL不完全弗氏佐剂(ICFADifco)中的结合分枝杆菌(Difco)制备。雄性路易斯大鼠，体重130～150g，尾部基底部皮内注射0.1mL佐剂。非疾病组动物接受皮内注射0.1mL ICFA Difco，动物独立分住，并接受自由进食、饮水。由此诱导的关节炎允许无治疗21天而进展。在第21天测量各动物体重。同时，通过浸入足爪于一种盛水的体积描记器、高度与足踝齐平，测量各动物两只后足爪足爪体积。据此，将动物分组，各组包含6只左后足爪平均体积几乎一样的动物。一组给予药物赋形剂。药物赋形剂经溶解2.5g羧甲基纤维素，4.5g氯化钠，2mL吐温-80和4.5mL苯甲醇于500mL水中制备。其它组通过插管给予【注：可能是食管插管灌胃给药】均一混悬于赋形剂中的试验化合物，周期为7天。白天活动地记录足爪体积和体重。记录处理期间的变化。足爪体积或体重变化等于第28天的足爪体积或体重减去第21天的足爪体积或体重。随后，处死动物，记录肝脏体积。剂量浓度为30mg/kg、处理7天后，测量的代表性式(1)化合物在上文描述的试验中的结果，填入下面的表1。标准方差在圆括号中列出。

表1

化合物1j(反应流程图6，R³＝H，R⁴＝CH₃)系微粉化的5-(3，5-二-叔-丁基-羟基-苯基)-N-甲基-1氢-三唑基-4-氨苯磺胺。

式(1)化合物能用作药品，例如以药物制剂的形式。药物制剂能经口给药，例如以片剂，包衣片剂，锭剂，硬的或软的明胶胶囊剂，溶液剂，乳剂或混悬剂的形式(给药)；经直肠给药也能有效，例如以栓剂的形式；或非胃肠道给药，如以注射用溶液的形式。

给药剂量能在宽的限制范围内变化，当然也将根据具体病例中个体需求调整。式(1)化合物能根据体重按约1～30mg/kg的日剂量给药。

式(1)化合物及其可药用添加盐能用可药用惰性无机或有机载体加工用于药用制剂的制备。乳糖，玉米淀粉或相关材料，滑石粉，硬脂酸或其盐等，可以使用，如，作为片剂，包衣片剂，锭剂，硬明胶胶囊剂的载体。用于软胶囊剂的适宜载体是，例如，植物油，石蜡，和脂肪，半固体和固体聚合物，等等。依赖于活性物质的性质，假如是软胶囊剂，载体可能是不需要的。用于制备溶液剂，糖浆剂和混悬剂的适宜的载体，经典地应用水，聚合物，蔗糖，转化糖，葡萄糖，等等。用于注射溶液或混悬剂的适宜载体包括，如盐，醇，聚合物，甘油，植物油，等等。用于栓剂的适宜载体是，例如，天然或硬化油，石蜡，脂肪，半固体或固体聚合物，等等。

药用制剂也能含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，染色剂，矫味剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，包被剂或抗氧化剂。此外，它们也能含有其它可有价值的药学物质。

采用了上述技术方案后，本发明具有以下的有益效果：(1)本发明中的目标化合物是独特而新颖的，因为它们首次结合了磺酰基或1，2，3-三唑基这两个化学特征于一个分子中，并通过一种几乎全新的作用机制显示出其生物学功能，(2)式(1)的化合物及其可药用盐具有抗炎、镇痛和抗血小板活性，具有抗肿瘤细胞、特别是结肠癌增殖的作用。，

本发明以实例为辅助详细说明如下。这些详尽说明以实例的方式单独给出，并非意图限制本实施方式的总的精神和范围。

具体实施方式

(实施例1)

4-[2，2-二(甲基磺酰基)乙烯基]-2，6-二-叔-丁基-苯酚

(化合物2f，反应流程图2)

二(甲基硫烷基)甲烷如文献(Justus Liebig Annalen der Chemie 1965，685，29-35)所述氧化，使用一种过氧化氢的乙酸溶液，以提供二(甲基磺酰基)甲烷，mp146℃。圆底烧瓶装配一种装入甲苯的迪安-斯脱克分水器和磁力搅拌器，装入3，5-二-叔-4-羟基-苯甲醛半水合物(0.49g，2mmol)和二(甲基磺酰基)甲烷(0.38g，2.2mmol)，丙酸(6mL)和甲苯(4mL)后通电。向混合物中加入N-甲基哌嗪(0.14g)，搅拌烧瓶，并浸入水浴中，维持145℃，一个周期为52小时。允许溶液冷却至室温，然后倒入装有乙酸乙酯(50mL)和饱和的碳酸氢钠溶液(25mL)的烧杯。该混合物经搅拌，分小部分加入碳酸氢钠(7g)。水溶性层以乙酸乙酯(30mL)再萃取，而复合的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(25mL)、盐水(5mL)洗涤，然后干燥(硫酸钠)，和蒸发干燥至棕色糖浆样。该物质经以1∶1∶6乙酸乙酯-二氯甲烷-己烷为流动相的硅胶柱色谱。保留的初始物质经初次洗脱，之后与柱流出液的结晶产物混合。该含有产物的部分，经收集混合、蒸干，而生成的残渣(0.49g)从二氯甲烷-环己烷中再结晶以供给标题中式(2f)化合物，该结晶为白色针状，0.30g，mp208.9℃，薄层色谱(TCL)(1∶1乙酸乙酯-己烷，Rf0.24)，¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.47(9H，s)，3.30(3H，s)，3.38(3H，s)，5.92，(1H，s)，7.80(2H，s)，8.27(1H，s)。

(实施例2)

2，6-二-叔-丁基-4-(4-甲基磺酰基-1氢-三唑基-5-基)苯酚

(化合物1f，反应流程图2)

圆底烧瓶装入4，2-[2，2-二(甲基磺酰基)乙烯基]- -2，6-二-叔-丁基-苯酚(0.292g，0.752mmol)，叠氮酸钠(80mg，1.23mmol)和2-甲氧基乙醇(2mL)。混合物搅拌后，浸入水浴中加热，维持105～110℃，共20分钟。在此期间耗尽起始反应物(TCL，1∶1乙酸乙酯-己烷，Rf 0.66；TCL，1∶19甲醇-二氯甲烷，Rf 0.95)。允许搅拌的溶液冷却，然后以滴加的水稀释，直至达到混浊。继续搅拌直至开始结晶。接着，加入添加的水，搅拌白色结晶混悬液30分钟，然后冷冻。滤出的固体用水洗涤，干燥。该物质从乙醇-水中重结晶，生成的混悬液经滤过，固体以水洗涤后60℃下干燥至恒重，以产出标题化合物，该化合物为白色物质，0.175g；TCL 1∶2乙酸乙酯-己烷，Rf0.18；TCL 1∶19甲醇-二氯甲烷，Rf0.39，¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.47(9H，s)，3.33(3H，s)，5.53(1H，s)，7.70(2H，s)。

(实施例3)

1-溴-N-甲基-甲基氨苯磺胺

(化合物7d，R3＝H，R4＝CH3，反应流程图6)

一种125mL的3-颈圆底烧瓶，装配一种装入磁力搅拌器和温度计，装入已知的溴-甲基磺酰基氯(7c，0.50g，25.8mmol)和二氯甲烷(25mL)后通电。溶液冷却至-10℃，强烈搅拌，加入一种水溶性40％甲基胺溶液(4.46mL，56.9mmol)，以一定速率，以便混合物温度不超过0℃。在下一个60分钟，允许温度逐渐升至15℃。水溶性层以饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后干燥(硫酸钠)和浓缩。生成的结晶混悬液以己烷滤过，冷冻过夜，母液缓慢倒出，留下标题中化合物，该化合物为淡褐色结晶，3.55g，TCL(1∶1乙酸乙酯-己烷，Rf0.57，用碘测定)，¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ2.60(3H，d)，4.84(2H，s)，7.50(1H，br s)。

(实施例4)

N-甲基-苯基硫烷基-甲基氨苯磺胺

(化合物6e，R3＝H，R4＝CH3，反应流程图6)

一种25mL的圆底烧瓶，装入N-甲基-溴代甲基氨苯磺胺(1.88g，10mmol)，苯硫酚钠(1.38g，10.4mmol)，和2-丙醇(15mL)后通电。混合物浸入水浴，维持在90℃，搅拌75分钟。生成的混悬液经蒸发干燥，残渣分散到乙酸乙酯(40mL)和水(20mL)中，水溶性层以乙酸乙酯(15mL)一次性再萃取。复合有机层以水(10mL)和盐水(5mL)洗涤，然后干燥(硫酸钠)和蒸发干燥。一种使用1∶1乙酸乙酯-己烷为流动相的快速色谱洗脱残留的硫酚(TCL，硅胶，1∶1乙酸乙酯-己烷，Rf0.90)。标题化合物经连续洗脱，在蒸发溶剂后得到。化合物为无色油状，1.52g，TCL(1∶1乙酸乙酯-己烷)Rf0.63，¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.66(3H，d，J＝5Hz)，4.29(2H，s)，4.34(1H，br s)，7.36(3H，m)，7.59(2H，m)。

(实施例5)

1-(苯基磺酰基)-N-甲基-甲烯基氨苯磺胺

(化合物3f，R3＝H，R4＝CH3，反应流程图6)

一种经搅拌的N-甲基-1-苯基硫烷基-甲烯基氨苯磺胺(5.43g，25mmol)的甲醇(100mL)溶液，冰浴冷却，加入一种过硫酸氢钾(23g)的水(100mL)溶液。冰浴5分钟后移开，室温下持续搅拌14小时。混悬液减压浓缩至重26g，然后以水稀释至重100g。结晶混悬液滤过，滤饼以水洗涤，干燥，以供给标题化合物，3.64g，mp116℃。从甲醇-水中的重结晶，mp118.9℃；TCL(1∶1乙酸乙酯-己烷)Rf0.34，¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.92(3H，d，J＝5.4Hz)，4.58(2H，s)，5.10(1H，br s)，7.61(2H，t，J＝8Hz)，7.73(1H，dd，J＝8和8Hz)，7.98(2H，d，J＝8Hz)。

(实施例6)

1-(苯基磺酰基)-2-(3，5-二-叔-丁基-苯基)-N-甲基-乙烯基氨苯磺胺

(化合物2i，R3＝H，R4＝CH3，反应流程图6)

圆底烧瓶装配一种装入甲苯的迪安-斯脱克分水器和磁力搅拌器，装入1-(苯基磺酰基)-N-甲基-甲烯基氨苯磺胺(1.73g，6.9mmol)，4-羟基-3，5-二-叔-苯甲醛半水合物(化合物4a，1.75g，7.2mmol)，丙酸(21mL)，甲苯(14mL)和1-甲基哌嗪(0.5g)后通电。搅拌烧瓶，并浸入水浴中，维持145℃，一个周期为18小时。允许该深暗色溶液冷却至室温，然后用乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)平衡。有机层用水(150mL)洗涤，再用饱和碳酸氢钠溶液(每次100mL)洗涤2次，然后蒸发干燥。残渣经以1∶1乙酸乙酯-己烷为流动相的硅胶柱色谱，流出棕色物质。流动相改成1∶4乙酸乙酯-己烷，流出标题中化合物，几乎是相等的两种几何异构体的化合物，1.23g；TCL(1∶4乙酸乙酯-己烷)Rf0.22，¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ1.41(9H，s)，1.48(9H，s)，2.63(3H，d)，2.88(3H，d)，5.07(1H，m)，5.35(1H，m)，6.80(1H，s)，6.85(1H，s)，7.42(2H，m)，7.50-7.64(4H，m)，7.61(1H，s)，7.82(1H，s)，7.95(4H，m)，8.25(1H，s)，8.45(1H，s)。该化合物直接用于下一个步骤。

(实施例7)

5-(3，5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-甲基-1氢-三唑基-4-氨苯磺胺

(化合物1j，R3＝H，R4＝CH3，反应流程图6)

一种25mL的圆底烧瓶，装入1-(苯基磺酰基)-2-(3，5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-甲基-乙烯基氨苯磺胺(0.97g，2.08mmol)，2-甲氧基乙醇(5mL)，和叠氮酸钠(70mg，2.6mmol)。混合物经搅拌，浸入水浴，维持在105～110℃，共80分钟。反应进程以起始反应物(TCL 1∶1乙酸乙酯-己烷，Rf 0.80)的消失和产物(Rf0.47，长点)的生成来监测。黄褐色溶液逐渐以滴加的水稀释，以期产物为粘性固体。混合物冷冻数小时，上清液缓慢倒出，黄褐色固体在60℃、20托耳下干燥。生成的残渣溶于二氯甲烷，以1∶3乙酸乙酯-己烷稀释，再经过一种使用1∶1乙酸乙酯-己烷为流动相的快速色谱。深暗色杂质先于蒸发的产物带流出。残渣吸收在乙酸乙酯中，再次滤过、蒸发，然后从二氯甲烷-环己烷中结晶。滤出生成的卵形彩色固体，以环己烷和戊烷洗涤，然后从乙酸乙酯-环己烷中重结晶。该物质溶于甲醇，分小剂量量加入水，以供给结晶物，该结晶以小剂量40％甲醇、再以水洗涤，然后在70℃和25托耳下干燥48小时，以供给标题化合物，0.3221g；¹H-NMR(300MHz，CDC4)δ1.48(9H，s)，2.87(3H，d，J＝5Hz)，4.90(1H，br s)，5.52(1H，s)，7.69(2H，s)，11.9(1H，brs).

(实施例8)

氯代甲烯基氨苯磺胺

(化合物7b，X＝Cl，R1＝NH2，反应流程图56)

一种100mL的3颈圆底烧瓶，装配磁力搅拌器和温度计，装入市售氯代甲烯基氨苯磺胺氯(ca.90％纯度，5.13g，31mmol)和1∶1乙醚-二氯甲烷(60mL)。该溶液冷却至-10℃，引入氨气10分钟，以生成白色混悬液。该混合物允许达到室温，混悬液以硅藻土过滤，滤饼以二氯甲烷洗涤，然后重悬于二氯甲烷，再次洗涤，以从滤液中产出标题化合物，为粗制品，白色固体，4g。该物质直接用于下一步骤。

(实施例9)

苯基磺酰基甲烯基氨苯磺胺

(化合物3a，R1＝NH2，R5＝phenyl(苯基)，反应流程图5)

圆底烧瓶装入入上文描述获得的粗制的氯代甲烯基氨苯磺胺(4g)后通电。向该物质中加入含有水(10mL)，氢氧化钠1.65g(41.25mmol)和苯硫酚(3.64g，3.39mL，33mmol)的混合物。再加入的水(19mL)用于漂洗苯硫酚溶液至烧瓶中。搅拌的混合物浸入加热水浴中，维持115℃，共1小时，然后允许冷却过夜。滤过生成的结晶混悬液，滤饼以置冰冷水洗涤，然后干燥至恒重，以产出粗制的苯基硫烷基甲烯基氨苯磺胺(反应流程图5，混合物6a，R¹＝phenyl(苯基，R⁵＝NH₂，3.61g)。

该粗制的苯基硫烷基甲烯基氨苯磺胺(3.54g，17.4mmol)如上文所描述获得，溶于丙酮(75mL)，并加入一种过硫酸氢钾(16g，52mmol过氧硫酸)的水(75mL)溶液。搅拌白色混悬液4小时，然后在减压下浓缩以除去多数丙酮。滤过生成的混悬液，以置冰冷水洗涤，25托耳、65℃、在过硫酸氢钾上方干燥过夜，共3.42g。该物质经TCL(1∶1乙酸乙酯-己烷)判断，不是均质，再悬于乙酸(20mL)中。向此混悬液中加入30％过氧化氢(8mL)。混合物搅拌过夜，逆流温度下加热1小时，冷却至室温，以水稀释。生成的混悬液经滤过，滤饼以置冰冷水洗涤，25托耳、65℃、在过硫酸氢钾上方干燥至恒重，以供给标题化合物，2.27g；mp 196℃；¹H-NMR～(300MHz，DMSO-d₆)δ5.18(2H，s)，7.39(2H，s)，7.65(2H，m)，7.75(1H，m)，7.96(2H，m)。

(实施例10)

5-(3，5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-1氢-三唑基-4-氨苯磺胺

(化合物1j，R3＝H，R4＝H，反应流程图6)

圆底烧瓶装配一种磁力搅拌器，迪安-斯脱克分水器，氮气吹扫器，和逆流浓缩器，加入苯基磺酰基甲酰基氨苯磺胺(1.05g，4.46mmol)，4-羟基-3，5-二-叔-丁基-苯甲醛半水合物(化合物4a，1.17g，4.80mmol)，2-甲氧基乙醇(18mL)，甲苯(9mL)，和吗啉乙酸盐(0.7g)后通电。分水器中装入甲苯，搅拌烧瓶，浸入加热水浴，维持135℃，周期为15小时。蒸馏除去甲苯，水浴温度降至100℃，加入叠氮酸钠(0.52g，8mmol)。混合物在加热水浴中搅拌2小时，允许冷却至室温，然后用含有盐水(ca.3mL)的水(30mL)和乙酸乙酯(60mL)平衡。有机层用含有小剂量的盐水(15mL)的水洗涤，然后用1∶1的盐水-水(10mL)洗涤，干燥，蒸发干燥至一种棕色油状。该物质结晶，以供给棕色团块。残渣以二氯甲烷吸收，经过滤作用除去一些不溶性结晶物质，滤液经硅胶色谱。一些彩色杂质以二氯甲烷洗提。流动相换成1∶4乙酸乙酯-己烷以洗提多余的彩色物质。然后，流动相换成1∶2乙酸乙酯-己烷以洗提产物。含有产物的部分，经收集混合后蒸发干燥，残渣以很小剂量乙酸乙酯吸收，溶液用少量环己烷稀释，经硅藻土浅床滤过。滤液浓缩至小体积，用环己烷稀释，允许室温下结晶。固体从乙酸乙酯-环己烷中重结晶。生成的混悬液经滤过，固体以环己烷洗涤，然后干燥，为0.85g。该物质从乙酸乙酯-环己烷中再结晶，固体以环己烷、再以戊烷洗涤(0.72)。该物质再溶于甲醇，过滤，浓缩，然后以水稀释，在此结晶为方晶。该混悬液经冷冻，滤除固体。结晶化固体以水洗涤，室温下干燥2天，然后70℃和25托耳下干燥6小时，以供给标题化合物，0.70g；¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ1.40，(9H，s)，7.32(1H，s)，7.66(2H，s)，7.73(2H，s)。

(实施例11)

3-[2，2-二(苯基磺酰基)乙烯基]-1氢-吲哚

(化合物2h，反应流程图4)

圆底烧瓶装配一种磁力搅拌器，迪安-斯脱克分水器，氮气吹扫器，和逆流浓缩器，加入苯基磺酰基甲基磺酰基苯(0.290g，2mmol，TCL，1∶1乙酸乙酯-己烷，Rf0.60)，1氢-吲哚基-3-甲酰基咪唑(0.290g，2mmol)，丙酸(5mL)，甲苯(5mL)，和N-甲基哌嗪(0.14g)后通电。搅拌的混合物，浸入加热水浴，维持145℃，周期为18小时。混合物允许冷却，然后用含有1∶1乙酸乙酯-环己烷(35mL)和水(20mL)平衡。有机层用水(20mL)、饱和碳酸氢钠溶液(25mL)和盐水(5mL)洗涤。溶液干燥(硫酸钠)后，蒸发干燥以供给固化的棕色糖浆。该物质(0.85g)溶于二氯甲烷，经以1∶1二氯甲烷-己烷为流动相的硅胶色谱。溶解的混合物换成4∶1∶5二氯甲烷-乙酸乙酯-己烷【为流动相的色谱】，滤出少量未反应的苯基磺酰基甲基磺酰基苯(TCL，1∶1乙酸乙酯-己烷，Rf 0.60)，然后是产物(TCL，1∶1乙酸乙酯-己烷，Rf0.49)，再之后是未反应的1氢-吲哚基-3-甲酰基咪唑(TCL，1∶1乙酸乙酯-己烷，Rf 0.32)。含有产物的部分，经收集混合后蒸发干燥，得到的残渣从二氯甲烷-己烷中再结晶，结晶物以戊烷洗涤，以供给标题化合物，为浅褐色针状，0.42g；¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.34(3H，m)，7.37-7.49(3H，m)，7.49-7.64(3H，m)，7.87(1H，m)，8.03(4H，m)，8.88(1H，d，J＝5Hz)，8.98(1H，s)，9.00(1H，br)。

(实施例12)

3-[4-(苯基磺酰基)-1氢-三唑基-5-基]-1氢-吲哚

(化合物1i，反应流程图4)

圆底烧瓶装配一种磁力搅拌器，逆流浓缩器，和氮气吹扫器，加入2-[2，2-二(苯基磺酰基)乙烯基]-1氢-吲哚(0.41g，0.968mmol)，叠氮酸钠(0.1g，1.5mmol)和2-甲氧基乙醇(3mL)后通电。搅拌的混合物，浸入加热水浴，维持105-110℃，周期为3小时。混合物允许冷却至室温，然后用乙酸乙酯(15mL)平衡。有机层用水(5mL)洗涤2次，盐水(5mL)洗涤1次，然后干燥(硫酸钠)，蒸发干燥。残留的油状液体分次悬于1∶4乙酸乙酯-己烷，之后加入足量二氯甲烷，以制成可引起结晶作用的溶液。加入多余的己烷，加热混悬液以除去一些二氯甲烷，然后允许冷却，第一次在室温下，然后在冰箱中过夜。母液缓慢倾出，残留的棕色结晶以戊烷(0.23g)洗涤。该物质经过使用1∶3→1∶2→1∶1的乙酸乙酯-己烷作为阶度梯度的硅胶注通道脱色。得到的结晶残渣溶于甲酸乙酯，加入环己烷，然后浓缩，用少量二氯甲烷稀释，逆流加热，加入乙酸乙酯。得到的溶液经浓缩，用环己烷稀释，允许在冰箱中结晶。母液缓慢倾出，固体以1∶1二氯甲烷-己烷洗涤，然后以戊烷洗涤，以产出标题化合物，为浅淡黄色固体，0.204g；TCL(1∶1乙酸乙酯-己烷)Rf0.44，mp109-110℃，¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.12(1H，t，J＝7.5)，7.21(1H，t，J＝7.5Hz)，7.5(1H，d，J＝7.5Hz)，7.59(2H，dd，J＝7和7.5Hz)，7.69(1H，t，J＝7Hz)，7 89(2H，4J＝7.5Hz)，8.09(1H，br)，11.71(1H，br)，15.97(1H，br)。

(实施例13)

1-[2，2-二(苯基磺酰基)-乙烯基]-4-甲基硫烷基]-苯

(化合物2g，反应流程图3)

圆底烧瓶装配一种磁力搅拌器，迪安-斯脱克分水器，氮气吹扫器，和逆流浓缩器，加入苯基磺酰基甲基磺酰基苯(0.5927g，2mmol)，4-甲基硫烷基苯甲醛(0.3044g，2mmol)，丙酸(6mL)，甲苯(4mL)，和N-甲基哌嗪(0.14g)后通电。搅拌的混合物，浸入加热水浴，维持145℃，共14小时。混合物允许冷却，然后用含有1∶1乙酸乙酯-环己烷(35mL)和水(20mL)平衡。有机层用水(20mL)、再用饱和碳酸氢钠溶液(ca.25mL)洗涤。弃去弱酸性水溶性层，有机层用盐水(5mL)洗涤，干燥，蒸发干燥至棕色糖浆，该糖浆静置时固化。该物质经以1∶6乙酸乙酯-己烷为流动相，以足量二氯甲烷溶解样本的色谱。非常深暗的带在第一部分流出。色谱法继以1∶4和1∶2乙酸乙酯-己烷【为流动相】，其流动相能使Rf0.53的产物从未反应的醛Rf0.80，和二砜Rf0.33(TCL，1∶2乙酸乙酯-己烷)中分离。含有产物的部分，与已在容器中结晶的该物质一起，收集混合。该混合物经蒸发干燥，残渣从二氯甲烷-己烷中再结晶，以供给标题化合物，0.17g；mp 170℃，¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ2.52(3H，s)，7.2(2H，m)，7.38(2H，m)，7.50-7.69(6H，m)，7.78(2H，m)，8.03(2H，m)，8.56(1H，s)。

(实施例14)

4-(苯基磺酰基)-5-(4-甲基硫烷基苯基)-1H-三唑

(化合物1g，反应流程图3)

圆底烧瓶装配一种磁力搅拌器，逆流浓缩器，和氮气吹扫器，加入2-[2，2-二(苯基磺酰基)乙烯基]-4-甲基硫烷基-苯(0.2714g，0.63mmol)，叠氮酸钠(65mg，1mmol)和2-甲氧基乙醇(2mL)后通电。搅拌的混合物，浸入加热水浴，维持105-110℃，周期为20分钟。混合物允许冷却至室温，然后滴加水(ca.6mL)以形成沉淀。这种赭色混悬液搅拌过夜后滤过；滤饼以水尽力洗涤后干燥。残渣以二氯甲烷吸收，过滤溶液，滤液用环己烷稀释，浓缩，以供给结晶沉积物(0.18g)，该结晶沉积物溶于少量丙酮，用水稀释至混浊，以诱发结晶作用。结晶物通过缓慢倒出母液分离，干燥以给出标题化合物(0.1752g)；mp148℃；TCL(乙酸乙酯)Rf0.67，条纹状。该物质直接用于下一步骤。

(实施例15)

4-(苯基磺酰基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-1H-三唑

(化合物1h，反应流程图3)

圆底烧瓶加入上文获得的4-(苯基磺酰基)-5-(4-甲基硫烷基苯基)-1H-三唑(0.1657g，0.50mmol)后通电。该物质溶于一种甲醇(2mL)和丙酮(0.5mL)的混合物，加入一种过硫酸氢钾(0.461g，1.5mmol过硫酸)溶解于水(2.5mL)的溶液。搅拌混合物24小时，部分蒸发，然后以水稀释。得到的混悬液滤过，滤饼以水洗涤，重悬于水中，再次滤过，干燥以产出标题化合物，为浅淡黄色粉末(0.17g)；¹H-NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ3.30(3H，s)，7.64(2H，t，J＝7.5Hz)，7.76(1H，t，J＝7.5Hz)，7.92(2H，d，J＝7.5Hz)，8.00(2H，d，J＝8.5Hz)，8.09(2H，d，J＝8.5Hz)。

(实施例16)

表1.配方(湿法制粒法)

化合物(1j)(反应流程图6，R³＝H，R⁴＝CH₃)是微粉化的5-(3，5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-甲基-1氢-三唑基-4-氨苯磺胺。

生产操作步骤

混合项目1，2和3于适宜的混合器中，共15分钟。

1.接步骤1，用20％聚乙烯聚维酮K30溶液混合粉末，制粒。

2.接步骤2，在50℃下干燥颗粒。

3.接步骤3，使颗粒通过适宜的制粉装置。

4.接步骤4，添加项目5至粉末化颗粒，混合3分钟。

5.接步骤5，适宜的压力下，浓缩颗粒。

(实施例17)

胶囊配方

化合物(1j)(反应流程图6，R³＝H，R⁴＝CH₃)是微粉化的5-(3，5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-甲基-1氢-三唑基-4-氨苯磺胺。

生产操作步骤

1.混合项目1，2和3于适宜的混合器中，共30分钟。

2.添加项目4和5，并混合3分钟。

3.填充至适宜的胶囊。

合并参考文献

本专利申请全篇引用的专利和出版物，体现了本领域专业技术人员所知的水平，关乎本实施方式。所述专利和出版物在此特别通过参考文献在此处合并成其整体。

通过使用试验内路线，本领域专业技术人员将会认定，或能够确定，在此描述的本发明的具体实施方式的许多等效。以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (18)

1.一种(2，3-三唑基)磺酰基衍生物，其特征在于：其结构式为式(1)

其中，

R¹选自芳基或杂环基，其中R¹在可取代的位置上可被一个或多个选自下述基团取代，所述取代基是羧基，氰基，卤素，羟基，硝基，烷基，氘代烷基，卤代(低级)烷基，(环烷基)烷基，烷氧基烷基，羧基烷基，(烷氧羰基)烷基，(氨基磺酰基)烷基，(烷基磺酰基)烷基，羟基烷基，氨基烷基，(烷基磺酰基)烷基，芳基，芳基烷基，烯基，芳基烯基，烷基硫烷基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，氨基磺酰基，芳基磺酰基，烷氧基，酰氧基，芳酰基氧基，低级烷基磺酰基氧基，烷基羰基，烷氧羰基，芳基羰基，芳基烷基羰基，氨基羰基，(杂环)羰基，芳氧基羰基和(杂环)氧基羰基；

R¹也可选自一个或多个下述基团，所述基团是烷基，氘代烷基，氰基烷基，低级烯基，卤代(低级)烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基(低级)烷基，芳基烷基，芳基氧基烷基，(烷基羰基)烷基，(氨基羰基)烷基，(氨基磺酰基)烷基，羰基烷基，烷氧羰基(卤代)烷基，氨基羰基(卤代)烷基，杂环(低级)烷基，低级烷氧基，氘代烷氧基，卤代烷氧基，和芳氧基；

R¹也可以是以NR³R⁴表示的氨基，其中，

R³是氢，羟基，烷基，芳基，氘代烷基，氰基烷基，卤代(低级)烷基，羟基，烷氧基烷基，氨基(低级)烷基，芳基(低级)烷基，酰基(低级)烷基，芳基(低级)烷基，低级烯基，低级烷氧基，氘代烷氧基，芳氧基中一个或多个；

R⁴是氢，烷基，氘代烷基，(环烷基)烷基，氟代烷基，氯代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，芳基烷基，芳基氧基烷基，(杂环)烷基，芳基烯基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，氨基磺酰基，羧基，烷基羰基，(环烷基)烷基羰基，烷氧羰基，氨基羰基，芳基羰基，(杂环)羰基，(烷基羰基)烷基，(烷氧羰基)烷基，(氨基羰基)烷基，(氨基磺酰基)烷基，(氨基磺酰基)氨基烷基，羧基(卤代)烷基，烷氧羰基(卤代)烷基，氨基羰基(卤代)烷基，杂环(低级)烷基，烯基，杂环基团中一个或多个；

R³R⁴，是氨基亚甲基氨基，或1-氨基亚乙基氨基，或构成一个环状系统，所述环状系统如1-哌啶基，吗啉取代基，3-噻唑烷基，1，2，3-三唑基-1-基，包括一个或多个其他杂原子，所述环状系统其中环碳原子可能以羰基的形式出现，如同2-哌啶酮-1-基或2，6-哌啶二酮-1-基；

R²选自芳基或杂环基，其中R²在可取代的位置上可被一个或多个选自下述基团取代，所述基团选自羟基，卤素，羧基，氰基，硝基，氨基，烷基，芳基，(环烷基)烷基，氰基烷基，卤代(低级)烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基(低级)烷基，芳基(低级)烷基，芳基氧基(低级)烷基，(烷基羰基)烷基，(氨基羰基)烷基，(氨基磺酰基)烷基，(氨基磺酰基氨基)烷基，羧基烷基，烷基氧基烷基，(烷氧基羰基)烷基，(芳基氧基羰基)烷基，羧基(卤代)烷基，烷氧基羰基(卤代)烷基，芳基氧基羰基(卤代)烷基，杂环(低级)烷基，氨基磺酰基氨基，低级烷基磺酰基氧基，低级烷氧基，芳基氧基，烷基羰基，芳基羰基，(杂环)羰基，烷氧基羰基，芳基氧基羰基，(杂环)氧基羰基，氨基羰基，低级烷基硫烷基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，(环烷基)烷基磺酰基，氨基磺酰基，N-(氨基亚甲基)氨磺酰基，和式(1)化合物的一种可药用盐。

2.根据权利要求1所述(1，2，3-三唑基)磺酰基衍生物，其特征在于：其中，

R¹是NR³R⁴，且其中R³和R⁴如定义，且其中，

R²选自芳基或杂环基，其中R²在可取代的位置上可被一个或多个选自下述基团取代，所述基团选自烷基，氘代烷基，卤代(低级)烷基，卤素，氰基，氨基，羟基，低级烷氧基，低级烷基磺酰基，氨基磺酰基和氨基羰基。

3.根据权利要求2所述(1，2，3-三唑基)磺酰基衍生物，其特征在于：其中，

R²是3，5-二-丁基-4-羟基苯基；

R³是氢，羟基，低级烷基，氘代烷基，低级烷氧基，芳氧基，氟代(低级)烷基，氯代(低级)烷基，羟基(低级)烷基，烷氧基(低级)烷基，氨基(低级)烷基，低级烯基，芳基羰基，烷基羰基中一个或多个；

R⁴是氢，烷基，氘代烷基，氟代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，芳基，芳基烷基，芳氧基烷基，芳基烯基，或杂环基团中一个或多个。

4.根据权利要求3所述(1，2，3-三唑基)磺酰基衍生物，其特征在于：其中，R³是氢，R⁴是甲基。

5.根据权利要求1所述(1，2，3-三唑基)磺酰基衍生物，其特征在于：选自以下化合物：

4-[4-(苯磺酰基)-1氢-三唑基-5-基]-2，6，-二-叔-丁基-苯酚，

2，6，-二-叔-丁基-4-[4-(2-羟乙基磺酰基)-1氢-三唑基-5-基]苯酚，

5-(3，5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-羟基-N-甲基-1H-三唑基-4-氨苯磺胺，

N-环丙基-5-(3，5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-1H-三唑基-4-氨苯磺胺，

2，6，-二-叔-丁基-4-[4-(2-氟代乙基磺酰基)-1氢-三唑基-5-基]苯酚，

5-(3，5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-三唑基-4-氨苯磺胺，

5-(3，5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-甲氧基-1H-三唑基-4-氨苯磺胺，

2，6，-二-叔-丁基-4-(4-(4-甲基磺酰基-1氢-三唑基-5-基)苯酚，

5-(3，5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-1H-三唑基-4-氨苯磺胺，

5-(3，5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-甲基-1H-三唑基-4-氨苯磺胺，

3-[4-(苯磺酰基)-1氢-三唑基-5-基]-1氢-吲哚，

5-(3，5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-乙基-1H-三唑基-4-氨苯磺胺，和

4-(苯磺酰基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-1氢-三唑。

6.根据权利要求5所述(1，2，3-三唑基)磺酰基衍生物，其特征在于：为5-(3，5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-甲基-1氢-三唑基-4-氨苯磺胺。

7.一种药物组合物，包含有效剂量的一种式(1)化合物，

其中，

R¹选自芳基或杂环基，其中R¹在可取代的位置上可被一个或多个选自下述基团取代，所述取代基是羧基，氰基，羟基，硝基，烷基，氘代烷基，卤代(低级)烷基，(环烷基)烷基，烷氧基烷基，羧基烷基，(烷氧基羰基)烷基，(氨基磺酰基)烷基，羟基烷基，氨基烷基，(烷基磺酰基)烷基，芳基，芳基烷基，烯基，芳基烯基，烷基硫烷基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，氨基磺酰基，芳基磺酰基，烷氧基，酰氧基，芳氧基，低级烷基磺酰基氧基，烷基羰基，烷氧基羰基，芳基羰基，芳基烷基羰基，氨基羰基，(杂环)羰基，芳基氧基羰基和(杂环)氧基羰基。

R¹也可选自一个或多个下述基团，所述基团是烷基，氘代烷基，氰基烷基，低级烯基，卤代(低级)烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基(低级)烷基，芳基烷基，芳基氧基烷基，(烷基羰基)烷基，(氨基羰基)烷基，(氨基磺酰基)烷基，羧基烷基，烷氧羰基(卤代)烷基，氨基羰基(卤代)烷基，杂环(低级)烷基，低级烷氧基，氘代烷氧基，卤代烷氧基，和芳氧基；

R¹也可以是以NR³R⁴表示的氨基，其中，

R³可以是氢，羟基，烷基，芳基，氘代烷基，氰基烷基，卤代(低级)烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基(低级)烷基，芳基(低级)烷基，酰基(低级)烷基，芳基(低级)烷基，低级烯基，低级烷氧基，氘代烷氧基，芳氧基中一个或多个；

以及，

R⁴可以是氢，烷基，氘代烷基，(环烷基)烷基，氟代烷基，氯代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，芳基烷基，芳基氧基烷基，(杂环)烷基，芳基烯基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，氨基磺酰基，羧基，烷基羰基，(环烷基)烷基羰基，烷氧羰基，氨基羰基，芳基羰基，(杂环)羰基，(烷基羰基)烷基，(烷氧羰基)烷基，(氨基羰基)烷基，(氨基磺酰基)烷基，(氨基磺酰基)氨基烷基，羧基(卤代)烷基，烷氧羰基(卤代)烷基，氨基羰基(卤代)烷基，杂环(低级)烷基，烯基，或杂环基团中一个或多个；

R³R⁴，是氨基亚甲基氨基，或1-氨基亚乙基氨基，或构成一个环状系统，所述环状系统如1-哌啶基，吗啉取代基，3-噻唑烷基，1，2，3-三唑基-1-基，包括一个或多个其他杂原子，所述环状系统其中环碳原子可能以羰基的形式出现，如同2-哌啶酮-1-基或2，6-哌啶二酮-1-基；

R²选自芳基或杂环基，其中R²在可取代的位置上可被一个或多个选自下述基团取代，所述基团选自羟基，卤素，羧基，氰基，硝基，氨基，烷基，芳基，(环烷基)烷基，氰基烷基，卤代(低级)烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基(低级)烷基，芳基(低级)烷基，芳基氧基(低级)烷基，(烷基羰基)烷基，(氨基羰基)烷基，(氨基磺酰基)烷基，(氨基磺酰基氨基)烷基，羧基烷基，烷基氧基烷基，(烷氧基羰基)烷基，(芳基氧基羰基)烷基，羧基(卤代)烷基，烷氧基羰基(卤代)烷基，芳基氧基羰基(卤代)烷基，杂环(低级)烷基，氨基磺酰基氨基，低级烷基磺酰基氧基，低级烷氧基，芳基氧基，烷基羰基，芳基羰基，(杂环)羰基，烷氧基羰基，芳基氧基羰基，(杂环)氧基羰基，氨基羰基，低级烷基硫烷基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，(环烷基)烷基磺酰基，氨基磺酰基，N-(氨基亚甲基)氨磺酰基，和一种惰性载体。

8.根据权利要求7所述药物组合物，其中式(1)化合物为：

4-[4-(苯磺酰基)-1氢-三唑基-5-基]-2，6，-二-叔-丁基-苯酚，

2，6，-二-叔-丁基-4-[4-(2-羟乙基磺酰基)-1氢-三唑基-5-基]苯酚，

5-(3，5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-羟基-N-甲基-1H-三唑基-4-氨苯磺胺，

N-环丙基-5-(3，5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-1H-三唑基-4-氨苯磺胺，

2，6，-二-叔-丁基-4-[4-(2-氟代乙基磺酰基)-1氢-三唑基-5-基]苯酚，

5-(3，5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-三唑基-4-氨苯磺胺，

5-(3，5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-甲氧基-1H-三唑基-4-氨苯磺胺，

2，6，-二-叔-丁基-4-(4-(4-甲基磺酰基-1氢-三唑基-5-基)苯酚，

5-(3，5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-1H-三唑基-4-氨苯磺胺，

5-(3，5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-甲基-1H-三唑基-4-氨苯磺胺，

3-[4-(苯磺酰基)-1氢-三唑基-5-基]-1氢-吲哚，

5-(3，5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-乙基-1H-三唑基-4-氨苯磺胺，

4-(苯磺酰基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-1氢-三唑。

9.根据权利要求8所述药物组合物，其特征在于：其中式(1)化合物为5-(3，5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-甲基-1氢-三唑基-4-氨苯磺胺。

10.一种方法，用于预防或治疗炎症相关性疾病，或炎症成份是潜在原因疾病，该方法为给予需求这种治疗的宿主有效剂量的一种如式(1)的化合物

其中，R¹选自芳基或杂环基，其中R¹在可取代的位置上可被一个或多个选自下述基团取代，所述取代基是羧基，氰基，卤素，羟基，硝基，烷基，氘代烷基，卤代(低级)烷基，(环烷基)烷基，烷氧基烷基，羧基烷基，(烷氧羰基)烷基，(氨基磺酰基)烷基，(烷基磺酰基)烷基，羟基烷基，氨基烷基，(烷基磺酰基)烷基，芳基，芳基烷基，烯基，芳基烯基，烷基硫烷基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，氨基磺酰基，芳基磺酰基，烷氧基，酰氧基，芳酰基氧基，低级烷基磺酰基氧基，烷基羰基，烷氧羰基，芳基羰基，芳基烷基羰基，氨基羰基，(杂环)羰基，芳氧基羰基和(杂环)氧基羰基；

R¹也可选自一个或多个下述基团，所述基团是烷基，氘代烷基，氰基烷基，低级烯基，卤代(低级)烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基(低级)烷基，芳基烷基，芳基氧基烷基，(烷基羰基)烷基，(氨基羰基)烷基，(氨基磺酰基)烷基，羰基烷基，烷氧羰基(卤代)烷基，氨基羰基(卤代)烷基，杂环(低级)烷基，低级烷氧基，氘代烷氧基，卤代烷氧基，和芳氧基；

R¹也可以是以NR³R⁴表示的氨基，其中，

R³是氢，羟基，烷基，芳基，氘代烷基，氰基烷基，卤代(低级)烷基，羟基，烷氧基烷基，氨基(低级)烷基，芳基(低级)烷基，酰基(低级)烷基，芳基(低级)烷基，低级烯基，低级烷氧基，氘代烷氧基，芳氧基中一个或多个；

R⁴是氢，烷基，氘代烷基，(环烷基)烷基，氟代烷基，氯代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，芳基烷基，芳基氧基烷基，(杂环)烷基，芳基烯基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，氨基磺酰基，羧基，烷基羰基，(环烷基)烷基羰基，烷氧羰基，氨基羰基，芳基羰基，(杂环)羰基，(烷基羰基)烷基，(烷氧羰基)烷基，(氨基羰基)烷基，(氨基磺酰基)烷基，(氨基磺酰基)氨基烷基，羧基(卤代)烷基，烷氧羰基(卤代)烷基，氨基羰基(卤代)烷基，杂环(低级)烷基，烯基，杂环基团中一个或多个；

R³R⁴，是氨基亚甲基氨基，或1-氨基亚乙基氨基，或构成一个环状系统，所述环状系统如1-哌啶基，吗啉取代基，3-噻唑烷基，1，2，3-三唑基-1-基，包括一个或多个其他杂原子，所述环状系统其中环碳原子可能以羰基的形式出现，如同2-哌啶酮-1-基或2，6-哌啶二酮-1-基；

R²选自芳基或杂环基，其中R²在可取代的位置上可被一个或多个选自下述基团取代，所述基团选自羟基，卤素，羧基，氰基，硝基，氨基，烷基，芳基，(环烷基)烷基，氰基烷基，卤代(低级)烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基(低级)烷基，芳基(低级)烷基，芳基氧基(低级)烷基，(烷基羰基)烷基，(氨基羰基)烷基，(氨基磺酰基)烷基，(氨基磺酰基氨基)烷基，羧基烷基，烷基氧基烷基，(烷氧基羰基)烷基，(芳基氧基羰基)烷基，羧基(卤代)烷基，烷氧基羰基(卤代)烷基，芳基氧基羰基(卤代)烷基，杂环(低级)烷基，氨基磺酰基氨基，低级烷基磺酰基氧基，低级烷氧基，芳基氧基，烷基羰基，芳基羰基，(杂环)羰基，烷氧基羰基，芳基氧基羰基，(杂环)氧基羰基，氨基羰基，低级烷基硫烷基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，(环烷基)烷基磺酰基，氨基磺酰基，N-(氨基亚甲基)氨磺酰基，和式(1)化合物的一种可药用盐。

11.根据权利要求10所述方法，用于预防或治疗炎症相关性疾病，或炎症成份是潜在原因疾病，其特征在于：该方法中的式(1)化合物是5-(3，5-二-叔-丁基-4-羟基-苯基)-N-甲基-1氢-三唑基-4-氨苯磺胺。

12.一种化合物，其特征在于结构式为式(2b)

其中，

R²选自芳基或杂环基，其中R²在可取代的位置上可被一个或多个选自下述基团取代，所述基团选自羟基，卤素，羧基，氰基，硝基，氨基，烷基，芳基，(环烷基)烷基，氰基烷基，卤代(低级)烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基(低级)烷基，芳基(低级)烷基，芳基氧基(低级)烷基，(烷基羰基)烷基，(氨基羰基)烷基，(氨基磺酰基)烷基，(氨基磺酰基氨基)烷基，羧基烷基，烷基氧基烷基，(烷氧基羰基)烷基，(芳基氧基羰基)烷基，羧基(卤代)烷基，烷氧基羰基(卤代)烷基，芳基氧基羰基(卤代)烷基，杂环(低级)烷基，氨基磺酰基氨基，低级烷基磺酰基氧基，低级烷氧基，芳基氧基，烷基羰基，芳基羰基，(杂环)羰基，烷氧基羰基，芳基氧基羰基，(杂环)氧基羰基，氨基羰基，低级烷基硫烷基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，(环烷基)烷基磺酰基，氨基磺酰基，N-(氨基亚甲基)氨磺酰基，和

R³是氢，羟基，烷基，芳基，氘代烷基，氰基烷基，卤代(低级)烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基(低级)烷基，芳基(低级)烷基，酰基(低级)烷基，芳基(低级)烷基，低级烯基，低级烷氧基，氘代烷氧基，芳氧基中一个或多个；

以及，R⁴是氢，烷基，氘代烷基，(环烷基)烷基，氟代烷基，氯代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，芳基烷基，芳基氧基烷基，(杂环)烷基，芳基烯基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，氨基磺酰基，羧基，烷基羰基，(环烷基)烷基羰基，烷氧羰基，氨基羰基，芳基羰基，(杂环)羰基，(烷基羰基)烷基，(烷氧羰基)烷基，(氨基羰基)烷基，(氨基磺酰基)烷基，(氨基磺酰基)氨基烷基，羧基(卤代)烷基，烷氧羰基(卤代)烷基，氨基羰基(卤代)烷基，杂环(低级)烷基，烯基，或杂环基团中一个或多个；

且，

R³R⁴，是氨基亚甲基氨基，或1-氨基亚乙基氨基，或构成一个环状系统，所述环状系统如1-哌啶基，吗啉取代基，3-噻唑烷基，1，2，3-三唑基-1-基，包括一个或多个其他杂原子，所述环状系统其中环碳原子可能以羰基的形式出现，如同2-哌啶酮-1-基或2，6-哌啶二酮-1-基；

且R³是烷基或苯基。

13.根据权利要求12所述化合物，其特征在于：

其中，

R²选自芳基或杂环基，其中R²在可取代的位置上可被一个或多个选自下述基团取代，所述基团选自烷基，氘代烷基，卤代烷基，卤素，低级烷氧基，低级硫烷基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氨基磺酰基，氨基磺酰基氨基，羟基，氰基，硝基，氨基，和氨基羰基；

且，R⁵选自低级烷基和芳基。

14.根据权利要求13所述化合物，其特征在于：其中，R²是3，5-二-叔-丁基-4-羟基苯基；R³是羟基；R⁴是氢，甲基，或氘代甲基；R⁵是苯基。

15.根据权利要求14所述化合物，其特征在于：其中，R²是3，5-二-叔-丁基-4-羟基苯基；R³和R⁴是氢；R⁵是苯基。

16.一种化合物，其特征在于结构式为式(3b)

其中，

R³是氢，羟基，低级烷基，氘代烷基，低级烷氧基，芳氧基，环烷基(低级)烷基，氟代(低级)烷基，氯代(低级)烷基，羟基(低级)烷基，烷氧基(低级)烷基，或氨基(低级)烷基中一个或多个；

R⁴是氢，烷基，氘代烷基，烯基，环烷基，氟代烷基，氯代烷基，羟基烷基，烷氧基烷基，芳氧基烷基，氨基烷基，芳基，芳基烯基，烷基羰基，芳基羰基，(杂环)羰基，或杂环基团中一个或多个；

R⁵是烷基或芳基。

17.根据权利要求16所述化合物，其特征在于：其中，R³是氢；R⁴是氢，或甲基，或氘代甲基；R⁵是苯基。

18.根据权利要求17所述化合物，其特征在于：，其中，R³和R⁴是氢；R⁵是苯基。