CN103054813A - 阿奇霉素口服缓释干混悬剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了阿奇霉素口服缓释干混悬剂及其制备方法。该制剂克服了阿奇霉素口服制剂苦味重的缺点，并能够持续缓慢释药达5～7天，在一次服用后7天时间里都有治疗作用。将阿奇霉素的缓释微丸是含阿奇霉素的微丸，再包上掩盖苦味层与缓释层制成，掩盖苦味层选用的药用高分子材料有羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸聚合物、聚维酮、聚乙二醇4000、柠檬酸乙酯等；缓释层选用的药用高分子材料有山嵛酸甘油酯、柠檬酸乙酯、乙基纤维素、丙烯酸聚合物、聚维酮、聚乙二醇4000等。本发明使用常规设备，处方工艺独创，口感香甜，缓释时间长。与普通制剂相比，该药作用时间长、味甜、药效持久，特别适用于小儿服用，使患者易于接受。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿奇霉素的口服缓释干混悬技术，用于口服治疗细菌感染，属于医药技术领域。
背景技术
阿奇霉素为氮杂内酯类抗生素，为白色或类白色结晶性粉末，无臭，味苦，其作用机理是通过与敏感微生物的50s核糖体的亚单位结合，从而干扰其蛋白的合成(不影响核酸的合成)。机理是通过与敏感微生物的50s核糖体的亚单位结合，从而干扰其蛋白质的合成，核酸合成不受影响。阿奇霉素浓集于上皮细胞、成纤维细胞，巨噬细胞、单核细胞和嗜中性粒细胞。体外研究表明，孵化1h后细胞内/细胞外浓度的比例＞30。研究表明，集中在体内巨噬细胞和白血细胞可能导致发炎药物分配。阿奇霉素具有良好的药动学特性，血及组织浓度高，并衰期长(12～14小时)，给药次数少(每日1～2次)，不良反应少。从而减少了药物的不良反应，进一步提高了组织中的药物浓度，且药物半衰期更长。
因此，根据阿奇霉素的消除半衰期长，组织分布广，含药物的白细胞迁移到感染部位等药动学特点，我们可以采用阿奇霉素大剂量单剂给药的缓释技术，治疗时可使感染部位的药物浓度更高，疗效更好，用来治疗呼吸道感染、皮肤软组织感染及泌尿生殖系统感染，只需每天给药1次，连续3～5d，总剂量1～5g，对于性传播疾病只需单次给药1.0g，具有应用方便、疗程短、疗效肯定等优点，具备了理想抗生素的条件，对青霉素过敏及儿科患者更具实际意义。可获得相当于现有药物服用7天以上产生的效果，缓时释放的高剂量抗生素的应用能提高患者依从性，最大限度地减少耐药性的产生。
目前上市的普通制剂如片、胶囊、口服液、分散片等，制剂口服味道苦，儿童不易接受，而且有胃肠道不良反应，为了使患者易于接受，研制了阿奇霉素口服缓释干混悬剂，规格为含阿奇霉素2.0g/袋，该剂型由缓释微粒、碱化试剂、矫味剂、增稠剂等组成，通过制剂技术使药物在胃肠道上部缓慢释放，在掩盖阿奇霉素的苦味的同时，避免了胃肠道不良反应的发生。
发明内容
本发明的目的是提供一种明显改善给药的顺应性和方便性，与普通制剂相比口感香甜、无苦味、混悬时间长、药效持久的阿奇霉素口服缓释干混悬剂，以及提供这种缓释口服干混悬制剂的独创处方工艺及制备方法。
所用的主药为阿奇霉素，英文名Azithromycin，包括无水阿奇霉素和阿奇霉素水合物(如阿奇霉素一水合物、阿奇霉素二水合物、阿奇霉素三水合物等)。分子式为C38H72N2O12·nH2O(n＝0～10)，化学结构式：
达到本发明目的一种技术方案如下：由载有阿奇霉素的缓释微丸与药学上常用的辅料(增稠剂、矫味剂、碱化剂)制备而成；所述载有阿奇霉素的缓释微丸是由阿奇霉素与空白微丸和掩盖苦味层与缓释层组成；所述掩盖苦味层与缓释层为药用高分子材料。
掩盖苦味层是由一种或一种以上的药用高分子材料混合：羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸聚合物、聚维酮、聚乙二醇4000、柠檬酸乙酯等。
缓释层由一种或一种以上的药用高分子材料混合：山嵛酸甘油酯、柠檬酸乙酯、乙基纤维素、丙烯酸聚合物、聚维酮、聚乙二醇4000等。
载有阿奇霉素的缓释微丸中，阿奇霉素与空白微丸的重量比为5∶1至1∶5；优选为2∶1至1∶2。
载有阿奇霉素的缓释微丸中，载药、掩盖苦味层与缓释层的都在流化床中采用底喷法制备而成。
本发明还提供该阿奇霉素口服缓释干混悬剂的制备方法，其包括以下步骤：
①称取阿奇霉素和聚维酮，在搅拌状态下，加入到95％乙醇中，搅拌溶解，得载阿奇霉素溶液；②将处方量的空白微丸置于流化床中，采用底喷法，喷入步骤①得到的载阿奇霉素溶液，进风温度30-60℃，出风温度20～50℃，结束后在流化床中吹干10～20min，即得阿奇霉素载药微丸；③将一种或一种以上的药用高分子材料混合，加入到75％乙醇中，搅拌至完全溶解，即得掩盖苦味层包衣液，采用底喷法，进风温度30-60℃，出风温度20～50℃，喷入掩盖苦味层包衣液，结束后在流化床中吹干10～20min，即得包掩盖苦味层的阿奇霉素微丸；④一种或一种以上的药用高分子材料混合，加入到95％乙醇中，搅拌至完全溶解，即得缓释层包衣液。采用底喷法，进风温度30-60℃，出风温度20～50℃，喷入缓释层包衣液，结束后在流化床中吹干10～20min，即得载有阿奇霉素的缓释微丸；⑤将制得载有阿奇霉素的缓释微丸测定含量，计算后，按比例加入相应辅料，混合后装袋，即得。
本发明提供的是阿奇霉素的口服缓释干混悬剂，规格为2.0g/袋，相较于现有技术，本发明是将味苦的阿奇霉素在流化床中包上掩盖苦味层与缓释层，在将增稠剂、矫味剂、碱化剂等辅料与之混合，即制得只需服1次，即得有7天疗效的、味道香甜的阿奇霉素口服缓释干混悬剂。
本发明使用流化床底喷设备，制备工艺独创、环保，服用口感香甜，产品质量稳定。与普通阿奇霉素口服制剂相比，该药起效持久、具有良好口感、特别适用于小儿用，而且避免了胃肠道不良反应的发生。对于病人来讲，提供了一种新的治疗药物，所以研制阿奇霉素的口服缓释干混悬剂对临床用药有非常重要的意义。
本发明相对于现有技术，生产成本低，生物利用度高，并且副作用小，明显改善了给药的顺应性和方便性，是一种具有临床意义的制剂。
本发明提供的阿奇霉素口服缓释干混悬剂的特点在于生产工艺简单易控，重现性好，辅料来源易得，适合工业化大生产。具体实施方式如下：
图1：3批产品(Tt)与市售(Rt)溶出度相似因子结果
图2：8只Beagle犬口服受试制剂后阿奇霉素的血浆浓度-时间曲线
图3：8只Beagle犬口服参比制剂后阿奇霉素的血浆浓度-时间曲线
图4：8只Beagle犬分别口服受试制剂和参比制剂后阿奇霉素的平均药时曲线
具体实施方式
通过以下实施例进一步了解本发明，但以下实施例不构成对本发明的限制。
实施例1
处方(1000袋剂量)
制备工艺具有如下步骤：
①称取阿奇霉素和聚维酮，在搅拌状态下，加入到95％乙醇中，搅拌溶解，得载阿奇霉素溶液。②将处方量的空白微丸置于流化床中，采用底喷法，喷入步骤①得到的载阿奇霉素溶液，进风温度60℃，出风温度30℃，结束后在流化床中吹干10min，即得阿奇霉素载药微丸。③将聚山梨酯80和羟丙甲基纤维素加入75％乙醇中，搅拌至完全溶解，即得掩盖苦味层包衣液，采用底喷法，进风温度30℃，出风温度20℃，喷入掩盖苦味层包衣液，结束后在流化床中吹干10min，即得包掩盖苦味层的阿奇霉素微丸。④在搅拌状态下将乙基纤维素、聚维酮和聚乙二醇4000加入到95％乙醇中搅拌至完全溶解，即得缓释层包衣液。采用底喷法，进风温度60℃，出风温度50℃，喷入缓释层包衣液，结束后在流化床中吹干10min，即得载有阿奇霉素的缓释微丸。⑤将制得载有阿奇霉素的缓释微丸测定含量，计算后，按比例加入磷酸钠、蔗糖、羧甲基纤维素钠，混合后装袋，即得。
实施例2
处方(1000袋剂量)
制备工艺具有如下步骤：
①称取阿奇霉素和聚维酮，在搅拌状态下，加入到95％乙醇中，搅拌溶解，得载阿奇霉素溶液。②将处方量的空白微丸置于流化床中，采用底喷法，喷入步骤①得到的载阿奇霉素溶液，进风温度40℃，出风温度20℃，结束后在流化床中吹干10min，即得阿奇霉素载药微丸。③将聚山梨酯80和羟丙基纤维素加入75％乙醇中，搅拌至完全溶解，即得掩盖苦味层包衣液，采用底喷法，进风温度40℃，出风温度20℃，喷入掩盖苦味层包衣液，结束后在流化床中吹干10min，即得包掩盖苦味层的阿奇霉素微丸。④在搅拌状态下将乙基纤维素、聚维酮和柠檬酸乙酯加入到95％乙醇中搅拌至完全溶解，即得缓释层包衣液。采用底喷法，进风温度40℃，出风温度20℃，喷入缓释层包衣液，结束后在流化床中吹干10min，即得载有阿奇霉素的缓释微丸。⑤将制得载有阿奇霉素的缓释微丸测定含量，计算后，按比例加入磷酸钠、蔗糖、黄原胶，混合后装袋，即得。
实施例3
处方(1000袋剂量)
制备工艺具有如下步骤：
①称取阿奇霉素和聚维酮，在搅拌状态下，加入到95％乙醇中，搅拌溶解，得载阿奇霉素溶液。②将处方量的空白微丸置于流化床中，采用底喷法，喷入步骤①得到的载阿奇霉素溶液，进风温度60℃，出风温度30℃，结束后在流化床中吹干10min，即得阿奇霉素载药微丸。③将聚乙二醇4000和丙烯酸聚合物加入75％乙醇中，搅拌至完全溶解，即得掩盖苦味层包衣液，采用底喷法，进风温度60℃，出风温度50℃，喷入掩盖苦味层包衣液，结束后在流化床中吹干10min，即得包掩盖苦味层的阿奇霉素微丸。④在搅拌状态下将乙基纤维素、聚维酮和山嵛酸甘油酯加入到95％乙醇中搅拌至完全溶解，即得缓释层包衣液。采用底喷法，进风温度50℃，出风温度20℃，喷入缓释层包衣液，结束后在流化床中吹干10min，即得载有阿奇霉素的缓释微丸。⑤将制得载有阿奇霉素的缓释微丸测定含量，计算后，按比例加入磷酸钠、蔗糖、阿拉伯胶、西黄蓍胶，混合后装袋，即得。
实施例4阿奇霉素口服缓释干混悬剂体外释放度测定
取实施例1的阿奇霉素口服缓释干混悬剂，照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)装置试验。以0.1mol/L pH6.0的磷酸盐缓冲液(取无水磷酸氢二钠85.2±0.3g，加水6000ml使溶解，并以盐酸调节pH)800ml为释放介质，转速为每分钟50转。取6袋，分别加水60ml，振摇30秒使成混悬液，并转移至溶出杯中(自供试品接触释放介质起计时)，再分别加释放介质40ml至供试品袋中，振摇，同法转移至溶出杯中，分别于15、30、45、60、90、120、180分钟时取样，测定，并绘制溶出速率曲线。三批样品，按上述释放度方法检测释放度，计算平均值，并以进口Pfizer labs生产的阿奇霉素缓释剂(阿奇霉素2.0g/瓶
)在15、30、60、120分钟的释放度作为参比。
释放度结果见图1，显示3批样品的释放度与
相比，相似因子都大于50，证明阿奇霉素缓释干混悬剂的处方和工艺，能够保证与
具有相同的体外释放行为。
实施例5阿奇霉素口服缓释干混悬剂体内生物利用度研究
8只健康Beagle犬为试验对象，采用犬体药代动力学方法，以药代动力学参数为指标，评价广东省中药研究所研制的阿奇霉素口服缓释干混悬剂剂(阿奇霉素2.0g/袋)与进口Pfizerlabs生产的阿奇霉素缓释剂(阿奇霉素2.0g/瓶
)的生物等效性。
给药方案：第一周期，给予Beagle犬受试制剂或参比制剂(阿奇霉素口服缓释干混悬剂剂，2.0g/袋)。将2.0g(1袋)制剂放入合适体积的容器中，加入60ml 37℃去离子水中，搅拌成均一混悬液，充分混悬后立刻给动物，再向袋子中加入40ml的常温去离子水，稍许振摇，将袋中残留物混匀，也给动物灌胃。第二周期，交叉给药。每次试验给药前Beagle犬均需禁食12-16小时。每次试验周期的清洗期为40天，试验安排及相对生物利用度见表1-2。
表1试验安排
T：受试制剂(阿奇霉素口服缓释干混悬剂剂)，(剂量：2.0g/只动物)
R：参比制剂(进口阿奇霉素缓释剂)，(剂量：2.0g/只动物)
表2阿奇霉素缓释干混悬剂的相对生物利用度
结果见附图2-4，表明动物给药后平均生物利用度为93.5％，各主要药动学参数经对数转换后的方差分析，受试制剂和参比制剂间无显著性差异，试验周期间也无显著性差异；Cmax和AUC双单侧t检验和(1-2α)置信区间检验的结果均在规定的范围之内，Tmax经非参数检验受试制剂和参比制剂间无显著性差异。因此，可认为受试制剂和参比制剂具有生物等效性。
Claims (10)
1.一种阿奇霉素口服缓释干混悬剂，其特征在于：由载有阿奇霉素的缓释微丸与药学上常用的辅料制备而成；所述载有阿奇霉素的缓释微丸是含阿奇霉素的微丸，再包上掩盖苦味层与缓释层制成；所述辅料为药用高分子材料。
2.根据权利要求1所述的一种阿奇霉素口服缓释干混悬剂，其特征在于：所述的掩盖苦味层是由一种或一种以上的药用高分子材料混合：羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸聚合物、聚维酮、聚乙二醇4000、柠檬酸乙酯等。
3.根据权利要求1所述的一种阿奇霉素口服缓释干混悬剂，其特征在于：所述的缓释层由一种或一种以上的药用高分子材料混合：山嵛酸甘油酯、柠檬酸乙酯、乙基纤维素、丙烯酸聚合物、聚维酮、聚乙二醇4000等。
4.根据权利要求1-3任一项所述的一种阿奇霉素口服缓释干混悬剂，其特征在于：载有阿奇霉素的缓释微丸是用流化床采用底喷法制备而成。
5.根据权利要求1-3任一项所述的一种阿奇霉素口服缓释干混悬剂，其特征在于：载有阿奇霉素的缓释微丸与增稠剂、矫味剂、碱化剂混合。
6.根据权利要求5所述的一种阿奇霉素口服缓释干混悬剂，其特征在于：所述的增稠剂包括羧甲基纤维素钠、黄原胶、阿拉伯胶或西黄蓍胶。
7.根据权利要求5所述的一种阿奇霉素口服缓释干混悬剂，其特征在于：所述的增稠剂优选为黄原胶。
8.根据权利要求1-3任一项所述的一种阿奇霉素口服缓释干混悬剂，其特征在于：载有阿奇霉素的缓释微丸中，空白微丸与活性药物的重量比为5∶1至1∶5。
9.一种如权利要求1-3任一项所述的阿奇霉素口服缓释干混悬剂的制备方法，包括如下步骤：①称取阿奇霉素和聚维酮，在搅拌状态下，加入到95％乙醇中，搅拌溶解，得载阿奇霉素溶液；②将处方量的空白微丸置于流化床中，采用底喷法，喷入步骤①得到的载阿奇霉素溶液，进风温度30-60℃，出风温度20～50℃，结束后在流化床中吹干10～20min，即得阿奇霉素载药微丸；③将一种或一种以上的药用高分子材料混合，加入到75％乙醇中，搅拌至完全溶解，即得掩盖苦味层包衣液，采用底喷法，进风温度30-60℃，出风温度20～50℃，喷入掩盖苦味层包衣液，结束后在流化床中吹干10～20min，即得包掩盖苦味层的阿奇霉素微丸；④一种或一种以上的药用高分子材料混合，加入到95％乙醇中，搅拌至完全溶解，即得缓释层包衣液。采用底喷法，进风温度30-60℃，出风温度20～50℃，喷入缓释层包衣液，结束后在流化床中吹干10～20min，即得载有阿奇霉素的缓释微丸；⑤将制得载有阿奇霉素的缓释微丸测定含量，计算后，按比例加入相应辅料，混合后装袋，即得。
10.根据权利要求9所述的一种阿奇霉素口服缓释干混悬剂的制备方法，其特征在于：在步骤⑤中加入的辅料成分包括增稠剂，矫味剂，碱化剂。
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