CN102976985A - 一锅法合成二苯甲基亚磺酰基乙酰胺及其类似物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了“一锅法”合成二苯甲基亚磺酰基乙酰胺(莫达非尼)及其类似物的新方法。本发明用二苯甲醇与硫脲、酸、碱、氯乙酰胺或其衍生物，反应得到二苯甲硫代乙酰胺及其衍生物不经分离或者一次分离，直接用氧化剂氧化“一锅法”反应得到二苯甲基亚磺酰基乙酰胺(莫达非尼)及其类似物。可以不进行中间产物的分离，仅仅处理最后一步产物，都大大地减少了中间操作环节、简化了生产工艺流程、降低了劳动强度和生产成本，本方法低污染、低成本、操作简单、经济适用，便于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及中枢兴奋药物二苯甲基亚磺酰基乙酰胺及其类似物(莫达非尼类)的合成方法。
背景技术
莫达非尼是由法国Lafon公司首先开发的新型中枢神经兴奋药物已经应用于临床治疗嗜睡症和发作性睡眠，改善酒精性器质性脑综合征症状。临床上表现出对抑郁症、多发性硬化症、注意缺陷多动障碍(ADHD)、食欲、性能力和精神分裂症状，都有很好的改善且具有耐受性。
(I)US Patent 4177290(1979)最早报道了此化合物的合成方法。采用二苯甲醇和硫脲为原料，合成二苯甲硫醇，分离，再与氯乙酸反应得到二苯甲硫基乙酸，分离之后经氯化亚砜酰氯化、分离后氨解、经分离后用双氧水氧化，合成二苯甲基亚硫酰乙酰胺；或合成二苯甲基硫代乙酸，氧化、再酯化、最后氨解得到二苯甲基亚硫酰乙酰胺。此方法生成的硫醇具有恶臭味、使用的氯化亚砜具有强腐蚀、氨水具有强刺激性。
(II)王巧玲等，精细化工中间体，2003，33(3)：26-27，报道了用二苯甲醇和巯基乙酸反应得到二苯甲基硫代乙酸，然后再氯化、氨解、氧化等多步合成莫达非尼；顾正兵等，新型中枢兴奋药物莫达非尼合成工艺改进，中国药学杂志，2002，37(3)：236-237、陈梅筠等，新型中枢兴奋药物莫达非尼的合成，化工时刊，2004，18(4)：33-34，报道了将氯化和氨解合成一步，简化了工艺操作，此合成发方法中巯基乙酸也有刺鼻难闻的气味。
(III)Naddaka V等EP Patent 1260501A1(2002)和CA 378418A1，(2002)及林善良CN 1432565A(2003)，均用二苯甲醇和硫脲及酸性条件下合成了二苯甲巯基甲脒氢溴酸盐，分离，然后再碱性溶液中，氮气保护下直接与氯乙酰胺反应，分离后，最后双氧水氧化得到莫达非尼，缩短了合成路线。此方法温度变化频繁，分批加氯乙酰胺，工艺难以控制。
(IV)Bicherov A V等，RU Patent 2313520C1(2006)，报道用氯乙酰胺和硫代硫酸钠反应得到的产物再与二苯甲醇反应得二苯甲基硫代乙酰胺，再用双氧水氧化得到二苯甲基亚磺酰基乙酰胺。
发明内容
本发明旨在解决提供一种新的、便捷的二苯甲基亚磺酰基乙酰胺及其类似物的制备方法。用简便的方法得到收率高、纯度高的二苯甲基亚磺酰基乙酰胺及其类似物，该方法得到的白色粉末即是二苯甲基亚磺酰基乙酰胺及其类似物。
为了达到上述目的，本发明提供一种一锅法合成二苯甲基亚磺酰基乙酰胺及其类似物的方法，在温度20-240℃、pH值4-14条件下，以二苯甲醇、硫脲、酸、碱、卤乙酰胺或其衍生物、氧化剂为原料，中间产物经过一步分离得到二苯甲基硫代乙酰胺或不分离直接氧化一锅法合成产品；
化学反应式为：
其中，所述R1、R2为相同或者不同脂肪烃基、脂环烃基，如氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、苄基、环戊基、环己基、哌啶基、吗啉基，以及各类基团取代的芳香烃基和芳香杂环基，如苯基、甲苯基、氯苯基、磺酸苯基、硝基苯基、氨基苯基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、4，6-二氯嘧啶基、4-氯嘧啶基；
所述卤乙酰胺及其衍生物中的卤素为氯、溴；
选用的溶剂为水、乙腈、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、丙酮、丁酮、四氢呋喃、DMF、苯、甲苯、四氯化碳，或者水和所述有机溶剂的任意混合体系；
所述碱选用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾固体或者它们的碱溶液，或吡啶，或三乙胺；
所述酸选用无机酸或有机酸；无机酸选用盐酸、氢溴酸、硫酸、氯磺酸、磷酸各种负载上述无机酸的任意一种，所述负载剂为二氧化硅、三氧化二铝、硅藻土、高岭土或白土；所述有机酸为苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸或者各种酸性树脂；
所述氧化剂具体选用过氧化氢、高氯酸、高碘酸、过硼酸钠、次氯酸钠、高碘酸钠或者有机过氧酸之中的一种或者混合液；所述有机过氧酸为过氧乙酸、过氧三氟乙酸或过氧间氯苯甲酸；
反应时间为1-36小时。
优选方式下，反应温度在40-150℃下反应；pH值调到9-10条件下反应。
一种优选方式为，以二苯甲醇、硫脲、氯乙酰胺或其衍生物反应得到二苯甲基硫代乙酰胺、再经过氧化氢氧化，或者中间不分离直接氧化，倒入水中，经过滤所得到的固体再用甲醇重结晶，得到白色粉末即为二苯甲基亚磺酰基乙酰胺及其类似物。
上述制备方法中，优选方式下，所述二苯甲醇∶硫脲∶酸∶碱∶卤乙酰胺及其衍生物∶氧化剂的摩尔比＝1∶1.0-10∶1.0-8∶1.0-10.0∶1.0-8。
本发明的二苯甲基亚磺酰基乙酰胺及其类似物合成方法，即“一锅法”得到最终产品。用二苯甲醇和硫脲为起始原料，在酸性的条件下反应后，直接加入碱水解中和，之后再加入氯乙酰胺或其衍生物反应，得到二苯甲基硫代乙酰胺经分离或者不分离直接加入氧化剂进行氧化得到最终产品。这种方法不仅避免了文献方法中氯化亚砜的强腐蚀、巯基化合物和氨水的刺鼻气味等缺点，也减少了工艺操作的复杂性，工人的劳动强度等。此法具有降低了成本、缩短了合成工艺、适合于工业化生产等优点。
本发明与现有的技术相比，本方法中间产物一步分离或者不进行分离，仅仅处理最后一步产物，都大大地减少了中间环节、简化了生产工艺流程、降低了劳动强度和生产成本，从而为市场提供优质价廉的中枢神经兴奋药物二苯甲基亚磺酰基乙酰胺(莫达非尼)及其类似物。
具体实施方式
本发明用二苯甲醇与硫脲、氢溴酸、氢氧化钠溶液、氯乙酰胺或其衍生物，得到二苯甲硫代乙酰胺经分离或者不经分离，直接用过氧化氢氧化一锅反应得到二苯甲基亚磺酰基乙酰胺(莫达非尼)及其类似物。
实施例一、本发明中二苯甲基硫代乙酰胺及其类似物的一种合成新方法。称取18.4g的二苯甲醇、9.2g的硫脲和30mL水加入到500mL的三口瓶中，搅拌溶解，升温到70-80℃，滴加5mL浓HBr反应1-2h，加入6mL 45％NaOH水溶液，然后加入10.0g的氯乙酰胺反应2-3h，停止反应，倒入水中，有白色固体生成，过滤得到白色固体25.0g，产率为98.6％。乙酸乙酯重结晶。mp 108-109℃(文献110℃)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.2-7.4(m，10H，Ar)；6.49(s，1H，NH2)；5.71(s，1H，NH2)；5.14(s，1H，-CH)；3.06，(s，2H，CH2)；
IR(KBr)：3375cm-1(-NH2)，3180(-NH2)，2952(-CH2)，1629(-C＝O)，1494(-Ph)，1373(-Ph)，688(C-S)；
MS(m/e)：257(M+)，199，167，152，139，121，77。
实施例二、本发明中二苯甲硫代乙酰胺及其类似物的一种合成新方法。称取18.4g的二苯甲醇、12.1g的硫脲和35mL水加入到500mL的三口瓶中，搅拌溶解，升温到70-80℃，滴加5mL浓HBr反应1-2h，加入20mL 45％NaOH水溶液，然后加入11.0g的氯乙酰胺反应2-3h，停止反应，倒入水中，有白色固体生成，过滤得到白色固体25.0g，产率为98.4％。乙酸乙酯重结晶。mp 106-107℃(文献110℃)。1H NMR(CDCl3)：δ7.2-7.4(m，10H，Ar)；6.49(s，1H，NH2)；5.71(s，1H，NH2)；5.14(s，1H，-CH)；3.06，(s，2H，CH2)；
IR(KBr)：3375cm-1(-NH2)，3180(-NH2)，2952(-CH2)，1629(-C＝O)，1494(-Ph)，1373(-Ph)，688(C-S)；
MS(m/e)：257(M+)，199，167，152，139，121，77。
实施例三、本发明中二苯甲基亚磺酰基乙酰胺及其类似物的一种合成新方法。在500mL的圆底烧瓶中，加入实施例一，二苯甲基硫代乙酰胺25.7g，100mL二氯甲烷，搅拌溶解，升温到30-40℃，加入15mL(150mmol)的过氧化氢，反应5-7h，反应过程由薄层色谱监测(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，然后倒入冷水中，有白色固体析出，过滤、干燥，得到莫达非尼固体27.0g，收率98.9％。乙醇重结晶，熔点163-164℃。(文献值：熔点164-166℃)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.40-7.51(m，10H，-Ar)；5.66(s，1H，-NH2)；7.07(s，1H，-NH2)；5.22(s，1H，-CH)3.52(d，J＝14.6，1H，-CH2)；3.14(d，J＝14.6，1H，-CH2)；
IR(KBr)：3366(-NH2)，3187(-NH2)，2987(-CH2)，1675(-C＝O)，1430(-Ph)，1400(-Ph)，1030(S-O)，701(C-S)；
MS(m/e)：199，167，152，139，121，77。
实施例四、本发明中二苯甲基亚磺酰基乙酰胺及其类似物的一种合成新方法。称取18.4g的二苯甲醇、9.2g的硫脲和30mL乙睛加入到500mL的三口瓶中，搅拌溶解，升温到70-90℃，加入5mL的HBr，反应3-5h，加入10mL 45％NaOH水溶液，然后加入10.0g的氯乙酰胺，搅拌溶解，反应2-6h，调节pH＝7-8，再加入20mL的30％过氧化氢，搅拌，反应6-12h，停止反应，倒入水中，有大量白色固体生成，过滤得到白色固体19.5g，产率为71.2％。乙酸乙酯重结晶。mp＝163-166℃，(文献164-166℃)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.40-7.51(m，10H，-Ar)；5.66(s，1H，-NH2)；7.07(s，1H，-NH2)；5.22(s，1H，-CH)3.52(d，J＝14.6，1H，-CH2)；3.14(d，J＝14.6，1H，-CH2)；
IR(KBr)：3366(-NH2)，3187(-NH2)，2987(-CH2)，1675(-C＝O)，1430(-Ph)，1400(-Ph)，1030(S-O)，701(C-S)；
MS(m/e)：199，167，152，139，121，77。
实施例五、本发明中二苯甲基亚磺酰基乙酰胺及其类似物的一种合成新方法。18.4g的二苯甲醇、9.2g的硫脲和30mL乙睛加入到500mL的三口瓶中，搅拌溶解，升温到50-60℃，滴加5mL40％的氢溴酸，反应1-2h，加入碱7mL45％NaOH水溶液，然后加入13.6g的氯乙酰胺，搅拌溶解，反应2-4h，调pH＝7，再加入25mL的30％过氧化氢，搅拌，反应7-15h，停止反应，倒入水中，有大量白色固体生成，过滤得到白色固体19.0g，产率为70.0％。mp 163-165℃。
1H NMR(CDCl3)：δ7.2-7.4(m，10H，Ar)；6.49(s，1H，NH2)；5.71(s，1H，NH2)；5.14(s，1H，-CH)；3.06，(s，2H，CH2)；
IR(KBr)：3375cm-1(-NH2)，3180(-NH2)，2952(-CH2)，1629(-C＝O)，1494(-Ph)，1373(-Ph)，688(C-S)；
MS(m/e)：257(M+)，199，167，152，139，121，77。
实施例六、本发明中二苯甲基亚磺酰基乙酰胺及其类似物的一种合成新方法。18.4的二苯甲醇、9.2g的硫脲和15mL水加入到500mL的三口瓶中，搅拌溶解，升温到60-80℃，滴加5.0mLHBr，反应0.5h，加入碱6.0mL 45％NaOH，然后加入11.3g的氯乙酰胺，搅拌溶解，反应2h，调pH＝7，再加入16mL的30％过氧化氢，搅拌，反应15h，停止反应，倒入水中，有大量白色固体生成，过滤得到白色固体10.4g，产率为37.9％。mp＝165-166℃。
1H NMR(CDCl3)：δ7.2-7.4(m，10H，Ar)；6.49(s，1H，NH2)；5.71(s，1H，NH2)；5.14(s，1H，-CH)；3.06，(s，2H，CH2)；
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MS(m/e)：257(M+)，199，167，152，139，121，77。
实施例七、本发明中二苯甲硫代乙酰苯胺及其类似物的一种合成新方法。18.4g的二苯甲醇、9.2g的硫脲和15mL乙腈加入到500mL的三口瓶中，搅拌溶解，升温到70℃，加入6mLHBr，反应2-3h，加入碱5-7mL 45％NaOH水溶液，然后加入18.0g的氯乙酰苯胺，搅拌溶解，反应2-4h，倒入水中，有大量白色固体生成，过滤得到白色固体31.6g，产率为94.9％。mp 153-154℃。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：9.12(s，1H，-CONH-Ph)，7.08-7.46(m，15H，C6H5-)，5.15(s，1H，Ph2CH-)，3.24(d，J＝7.6，1H，-CH2CO-)。
IR(KBr)：3395(-NH2)，3241(-NH2)，2911(-CH2)，1676(-C＝O)，1596(-Ph)，1488(-Ph)，695(C-S)。
实施例八、本发明中二苯甲基亚磺酰基乙酰苯胺及其类似物的一种合成新方法。在500mL的圆底烧瓶中，加入实施例七，二苯甲基硫代乙酰苯胺33.3g，20mL乙腈加入到500mL的三口瓶中，搅拌溶解，升温到30-50℃，再加入10mL的过氧化氢，搅拌，反应5-7h，停止反应，倒入水中，有大量白色固体生成，过滤得到白色固体3.15g，产率为90.2％。mp 181-182℃
1H NMR(CDCl3，400MHz)：9.12(s，1H，-CONH-Ph)，7.08-7.52(m，15H，C6H5-)，5.19(S，1H，Ph2CH-)，3.64(d，J＝14.6，1H，-CH2CO-)，3.19(d，J＝14.6，1H，-CH2CO-)；
IR(KBr)：3234(NH2)，3173(NH2)，2918(-CH2)，1676(-C＝O)，1494(-Ph)，1441(-Ph)，1044(S-O)，702(C-S)。
实施例九、本发明中二苯甲基亚磺酰基乙酰苯胺及其类似物的一种合成新方法。18.4g的二苯甲醇、9.2g的硫脲，15mL乙腈加入到500mL的三口瓶中，搅拌溶解，升温到70℃，加入7mL的HBr，反应2-3h，加入碱8mL 45％NaOH水溶液，然后加入18.0g氯乙酰苯胺，搅拌溶解，反应4-6h，再加入22mL的过氧化氢，搅拌，反应5-7h，停止反应，倒入水中，有大量白色固体生成，过滤得到白色固体29.3g，产率为83.4％。mp 181-182℃。1H NMR(CDCl3，400MHz)：9.12(s，1H，-CONH-Ph)，7.08-7.52(m，15H，C6H5-)，5.19(S，1H，Ph2CH-)，3.64(d，J＝14.6，1H，-CH2CO-)，3.19(d，J＝14.6，1H，-CH2CO-)；
IR(KBr)：3234(NH2)，3173(NH2)，2918(-CH2)，1676(-C＝O)，1494(-Ph)，1441(-Ph)，1044(S-O)，702(C-S)。
本发明一种二苯甲基亚磺酰基乙酰胺及其类似物的合成新方法。此方法在一定条件下，以二苯甲醇、硫脲、酸、碱、卤乙酰胺及其衍生物、氧化剂为原料，中间产物经过一步分离得到二苯甲基硫代乙酰胺或不分离直接氧化一锅法合成产品。反应式的中R1、R2可为相同或者不同脂肪烃基、脂环烃基，如氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、苄基、环戊基、环己基、哌啶基、吗啉基等，以及各类基团取代的芳香烃基和芳香杂环基，如苯基、甲苯基、氯苯基、磺酸苯基、硝基苯基、氨基苯基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、4，6-二氯嘧啶基、4-氯嘧啶基等。
温度在20-240℃范围，在反应过程中可以选一个温度或者多个温度恒定或者多个温度改变。
一锅法合成产品，中间产物经过一步分离或者不分离完成操作。
选用的溶剂为水、乙腈、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、丙酮、四氢呋喃、DMF、苯、甲苯，或者水和有机溶剂的混合体系。
使用的碱为无机碱固体或者无机碱的溶液(K、Na、Ca的氢氧化物或碳酸盐、碳酸氢盐)或者有机碱(吡啶、三乙胺)，主要用于调节pH值。
酸为无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、氯磺酸及其各种负载无机酸，负载剂为二氧化硅、三氧化二铝、硅藻土、高岭土和白土；有机酸包括苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸或者各种酸性树脂。
卤乙酰胺及其衍生物中的卤素为氯、溴。
氧化剂为过氧化氢、高氯酸、高碘酸、过硼酸钠、次氯酸钠、高碘酸钠或者有机过氧酸之中的一种或者混合液。有机过氧酸包括过氧乙酸、过氧三氟乙酸、过氧间氯苯甲酸。
反应时间为1-36小时。
优选方式下，二苯甲醇∶硫脲∶酸∶碱∶卤乙酰胺及其衍生物∶氧化剂的摩尔比＝1∶1.0-10∶1.0-8∶1.0-10.0∶1.0-8。
一种优选方案，以二苯甲醇、硫脲、氯乙酰胺及其衍生物反应得到二苯甲基硫代乙酰胺、再经过氧化氢氧化，或者中间不分离直接氧化，倒入水中，经过滤所得到的固体再用甲醇重结晶，得到白色粉末即为二苯甲基亚磺酰基乙酰胺及其类似物。
本发明的化学反应式：
其中，所述R1、R2为相同或者不同脂肪烃基、脂环烃基，如氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、苄基、环戊基、环己基、哌啶基、吗啉基，以及各类基团取代的芳香烃基和芳香杂环基，如苯基、甲苯基、氯苯基、磺酸苯基、硝基苯基、氨基苯基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、4，6-二氯嘧啶基、4-氯嘧啶基；
本发明涉及的R1、R2可为相同或者不同脂肪烃基、脂环烃基，如氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、苄基、环戊基、环己基、哌啶基、吗啉基等，以及各类基团取代的芳香烃基和芳香杂环基，如苯基、甲苯基、氯苯基、磺酸苯基、硝基苯基、氨基苯基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、4，6-二氯嘧啶基、4-氯嘧啶基等。本发明常用的酰胺为氯乙酰胺及其衍生物。
本发明反应中的酸可以是盐酸、硫酸、氢溴酸等；碱可以是各种无机碱固体或者溶液，有机碱；溶剂可以是二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈、等有机溶剂或者乙醇和水、甲醇和水、水等作为溶剂；反应温度一般20-240℃；在40-150℃是通用的最佳温度。氧化剂可以为过氧化氢、高碘酸、次氯酸钠，自然界中存在的手性氧化剂等，本发明一般用30％的过氧化氢。本发明中pH值一般为4-14，通常调到9-10为最佳。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种一锅法合成二苯甲基亚磺酰基乙酰胺及其类似物的方法，其特征在于，温度在20-240℃、pH值4-14条件下，以二苯甲醇、硫脲、酸、碱、卤乙酰胺或其衍生物、氧化剂为原料，以“一锅法”合成二苯甲基亚磺酰基乙酰胺及其类似物；
化学反应式为：
其中，所述R1、R2为相同或者不同脂肪烃基、脂环烃基，如氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、苄基、环戊基、环己基、哌啶基、吗啉基，以及各类基团取代的芳香烃基和芳香杂环基，如苯基、甲苯基、氯苯基、磺酸苯基、硝基苯基、氨基苯基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、4，6-二氯嘧啶基、4-氯嘧啶基；
所述卤乙酰胺及其衍生物中的卤素为氯、溴；
选用的溶剂为水、乙腈、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、丙酮、丁酮、四氢呋喃、DMF、苯、甲苯、四氯化碳，或者水和上述有机溶剂的任意混合体系；
所述碱选用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾固体或者它们的碱溶液，再或者三乙胺，或吡啶；
所述酸选用无机酸或有机酸；无机酸选用盐酸、氢溴酸、硫酸、氯磺酸、磷酸各种负载上述无机酸的任意一种，所述负载剂为二氧化硅、三氧化二铝、硅藻土、高岭土或白土；所述有机酸为苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸或者酸性树脂；
所述氧化剂具体选用过氧化氢、高氯酸、高碘酸、过硼酸钠、次氯酸钠、高碘酸钠或者有机过氧酸之中的一种或者混合液；所述有机过氧酸为过氧乙酸、过氧三氟乙酸或过氧间氯苯甲酸；
反应时间为1-36小时。
2.根据权利要求1所述一锅法合成二苯甲基亚磺酰基乙酰胺及其类似物的方法，其特征在于，温度在40-150℃下反应。
3.根据权利要求1所述一锅法合成二苯甲基亚磺酰基乙酰胺及其类似物的方法，其特征在于，pH值调到9-10条件下反应。
4.根据权利要求1-3任一所述一锅法合成二苯甲基亚磺酰基乙酰胺及其类似物的方法，其特征在于，以二苯甲醇、硫脲、氯乙酰胺或其衍生物反应得到二苯甲基硫代乙酰胺及其类似物、再经过氧化氢等氧化剂氧化，或者中间不分离直接氧化，倒入水中，经过滤所得到的固体再用甲醇、乙酸乙酯等重结晶，得到白色粉末即为二苯甲基亚磺酰基乙酰胺及其类似物。
5.根据权利要求1-3任一所述一锅法合成二苯甲基亚磺酰基乙酰胺及其类似物的方法，其特征在于，所述二苯甲醇∶硫脲∶酸∶碱∶卤乙酰胺或其衍生物∶氧化剂的摩尔比＝1∶1.0-10∶1.0-8∶1.0-10.0∶1.0-8。
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