CN102958922A - 2,5,6,7-四氢-[1,4]氧氮杂*-3-基胺或2,3,6,7-四氢-[1,4]氧氮杂*-5-基胺化合物 - Google Patents
2,5,6,7-四氢-[1,4]氧氮杂*-3-基胺或2,3,6,7-四氢-[1,4]氧氮杂*-5-基胺化合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及式(I)的化合物或其药用盐，其中A、B和R1至R7如下所述。这些化合物是BACE1和/或BACE2抑制剂，并且可以用作用于疾病如阿尔茨海默病、糖尿病、尤其是II型糖尿病，以及其他代谢性疾病的治疗性和/或预防性治疗的药物。
Description
发明背景
阿尔茨海默病(AD)是中枢神经系统的神经变性疾病并且导致中年以上人口中的进行性痴呆的产生。其临床症状是记忆、认知、暂时和局部定向、判断和推理的损害，以及严重的情绪紊乱。目前还没有可以预防该疾病或其进展或稳定地逆转其临床症状的有效治疗。在所有具有高预期寿命的社会中AD成为主要的健康问题，并且也成为这些社会健康体系的显著经济负担。
AD的特征在于中枢神经系统(CNS)中的2个主要病理学特征：淀粉样蛋白斑块的出现和神经元纤维缠结(Hardy等，The amyloid hypothesisof Alzheimer′s disease：progress and problems on the road to therapeutics(阿尔兹海默病的淀粉样蛋白假说：通向治疗之路的进展和问题)，Science.2002 Jul 19；297(5580)：353-6，Selkoe，Cell biology of the amyloid β-proteinprecursor and the mechanism of Alzheimer′s disease(淀粉样蛋白β-蛋白前体的细胞生物学和阿尔茨海默病的机制)，Annu Rev Cell Biol.1994；10：373-403)。在唐氏综合征(三体性21)患者中通常也发现有这两个病理学特征，其在早期也显示出类似AD的症状。神经元纤维缠结是微管结合蛋白τ(MAPT)的细胞内聚集体。淀粉样蛋白斑块出现在细胞外空间；它们的主要组分为Aβ-肽。后者是源于β-淀粉样蛋白前体蛋白(APP)经由一系列蛋白裂解步骤的一组蛋白水解片段。已经识别出数种形式的APP，其中最大量的是695、751和770个氨基酸长度的蛋白质。它们都经由不同的剪接产生于一个基因。Aβ-肽源自与APP相同的结构域但是在它们的N-和C-端不同，主要物种为40和42个氨基酸长度。存在强烈暗示聚集的Aβ-肽是AD的发病机理中的必需分子的数个证据链：1)由Aβ-肽形成的淀粉样蛋白斑块是AD病理学的不变部分；2)Aβ-肽对于神经元是有毒的；3)在家族性阿尔茨海默病(FAD)中，在致病基因APP、PSN1、PSN2上的突变导致增加水平的Aβ-肽和早期大脑淀粉样变性；4)表达了这种FAD基因的转基因小鼠展现出带有与人类疾病的很多类似处的病理学。Aβ-肽由APP通过名为β-和γ-分泌酶的2个蛋白水解酶的连续作用产生。β-分泌酶首先将在跨膜结构域(TM)外侧大约28个氨基酸的APP细胞外结构域断开以产生含有TM-和细胞质结构域(CTFβ)的APP的C端片段。CTFβ是γ-分泌酶的底物，其在TM内的数个相邻位置裂解以产生Aβ肽和细胞质片段。γ-分泌酶是至少4个不同蛋白质的复合物，其催化亚基非常类似早老素蛋白(PSEN1、PSEN2)。β-分泌酶(BACE1，Asp2；BACE表示β位APP裂解酶)是通过跨膜结构域锚定至膜中的天冬氨酰蛋白酶(Vassar等，Beta-secretase cleavage of Alzheimer′s amyloid precursor proteinby the transmembrane aspartic protease BACE(跨膜天冬氨酸蛋白酶BACE对阿尔茨海默淀粉样蛋白前体蛋白的β-分泌酶裂解)，Science.1999 Oct22；286(5440)：735)。它在人类机体的很多组织中被表达，但是其水平在CNS中尤其高。BACE1基因在小鼠中的基因消除清楚地显示其活性对于导致Aβ-肽的产生的APP加工中是重要的，在没有BACE1的情况下不产生Aβ-肽(Luo等，Mice deficient in BACE1，the Alzheimer′s beta-secretase，have normal phenotype and abolished beta-amyloid generation(阿尔茨海默β-分泌酶，BACE1缺陷小鼠具有正常的表型，并且已经消除了β-淀粉样蛋白的产生)，Nat Neurosci.2001 Mar；4(3)：231-2，Roberds等，BACE knockoutmice are healthy despite lacking the primary beta-secretase activity in brain：implications for Alzheimer′s disease therapeutics(BACE基因敲除小鼠是健康的，尽管大脑中缺少基本的β-分泌酶活性：提示阿尔茨海默病的治疗方法)，Hum Mol Genet.2001 Jun 1；10(12)：1317-24)。通过基因工程表达人类APP基因并在衰老过程中形成广泛淀粉样蛋白斑块和阿尔茨海默病样病理学的小鼠，当通过将BACE1等位基因之一基因消除降低β-分泌酶活性时不再表现为这样(McConlogue等，Partial reduction of BACE1 hasdramatic effects on Alzheimer plaque and synaptic pathology in APPTransgenic Mice(BACE1的部分减少对APP转基因小鼠中的阿尔茨海默斑块和突触病理学具有极大的影响).J Biol Chem.2007 Sep 7；282(36)：26326)。因此推测BACE1活性的抑制剂可以是可用于AD治疗干预的药剂。
本发明的目标因此是提供与本领域已知的化合物相比具有增强的治疗和药理学性质的选择性BACE1抑制剂。这种化合物可用作治疗活性物质，尤其是在阿尔茨海默病的控制或预防中。此外，β-淀粉样蛋白斑块在神经组织(例如，大脑)中、上或周围的形成，或形成和沉积通过阻断Aβ由APP或APP片段产生而被这种化合物抑制。
II型糖尿病(T2D)是由胰岛素抗性以及胰腺β-细胞分泌胰岛素不足导致血糖控制不良及高血糖而引起的(M Prentki和CJ Nolan，“Islet beta-cellfailure in type 2 diabetes(2型糖尿病中的胰岛β-细胞衰竭).”J.Clin.Investig.2006，116(7)，1802-1812)。T2D患者罹患微血管及大血管疾病以及多种相关并发症(包括糖尿病性肾病变，视网膜病变及心血管疾病)的风险增加。2000年，估计有一亿七千一百万人患有该病，且预计到2030年，该数字将加倍(S Wild，G Roglic，A Green，R.Sicree和H King，“Globalprevalence of diabetes(糖尿病的全球患病率)”，Diabetes Care 2004，27(5)，1047-1053)，从而使该疾病成为一大健康问题。T2D发病率的上升与全世界人口日益增加的久坐生活习惯及高能量食物摄取相关(P Zimmet，KGMM Alberti和J Shaw，“Global and societal implications of the diabetesepidemic(糖尿病流行的全球和社会因素)”Nature 2001，414，782-787)。
β细胞衰竭以及由此引起的胰岛素分泌明显降低及高血糖，标志着T2D的发作。当前的大部分治疗都不防止作为显性T2D特征的β细胞量丧失。然而，近期利用GLP-1类似物胃泌素及其他药物进行的研究显示，有可能实现β细胞的保存和增殖，引起葡萄糖耐量的改善并减缓进展至显性T2D(LL Baggio和DJ Drucker，“Therapeutic approaches to preserveislet mass in type 2 diabetes(用于保留2型糖尿病中胰岛质量的治疗措施)”，Annu.Rev.Med.2006，57，265-281)。
Tmem27已被确定为促进β细胞增殖(P Akpinar，S Kuwajima，JKrützfeldt，M Stoffel，“Tmem27：A cleaved and shed plasma membraneprotein that stimulates pancreatic βcell proliferation(Tmem27：刺激胰岛β-细胞增殖的裂解和脱落的质膜蛋白)”，Cell Metab.2005，2，385-397)及胰岛素分泌(K Fukui，Q Yang，Y Cao，N Takahashi等，“The HNF-1 targetCollectrin controls insulin exocytosis by SNARE complex formation(HNF-1靶标Collectrin通过形成SNARE复合体控制胰岛素的胞吐作用)”，CellMetab.2005，2，373-384)的蛋白质。Tmem27是一种从β细胞表面组成性脱落的42kDa的膜糖蛋白，由全长细胞Tmem27降解而来。在糖尿病的饮食诱发肥胖DIO模型中，转基因小鼠中Tmem27的过度表达增加了β-细胞量并改善葡萄糖耐量。此外，在啮齿动物β细胞增殖试验(例如使用INS1e细胞)中敲除Tmem27的siRNA降低了增殖速率，表明Tmem27在控制β-细胞量方面的作用。
在相同的增殖试验中，BACE2抑制剂也增加增殖。然而，BACE2抑制与Tmem27siRNA敲除结合产生较低的增殖速率。因此，推断BACE2是与Tmem27的降解相关的蛋白酶。此外，在体外，BACE2裂解基于Tmem27序列的肽。密切相关的蛋白酶BACE1不会裂解此肽，且仅选择性的抑制BACE1不会增强β细胞的增殖。
接近的同源物BACE2为一种膜结合的天冬氨酰蛋白酶且与Tmem27共同位于人类胰腺的β细胞中(G Finzi，F Franzi，C Placidi，F Acquati等，“BACE2 is stored in secretory granules of mouse and rat pancreatic betacells(BACE2储存在小鼠和大鼠胰腺β细胞的分泌性颗粒中)”，UltrastructPathol.2008，32(6)，246-251)。还知道其能够降解APP(I Hussain，D Powell，D Howlett，G Chapman等，“ASP1(BACE2)cleaves the amyloid precursorprotein at the β-secretase site(ASP1(BACE2)裂解β-分泌酶部位处的淀粉样蛋白前提蛋白)”Mol Cell Neurosci.2000，16，609-619)，IL-1R2(P Kuhn，EMarjaux，A Imhof，B De Strooper等，“Regulated intramembrane proteolysisof the interleukin-1 receptor II by alpha-，beta-，and gamma-secretase(通过α-、β-和γ-分泌酶调节白介素-1受体II的膜内蛋白水解)”J.Biol.Chem.2007，282(16)，11982-11995)以及ACE2。能够降解ACE2的能力表明了BACE2在高血压控制中可能的作用。
因此，有人提出抑制BACE2，利用在糖尿病前期及糖尿病患者中保存及恢复β-细胞量并刺激胰岛素分泌的潜能，来作为对T2D的治疗。由此，本发明的目的在于提供具有与本领域已知的化合物相比具有增强的治疗和药理学特性的选择性BACE2抑制剂。此类化合物可用作治疗活性物质，尤其用于治疗和/或预防与抑制BACE2有关的疾病，如II型糖尿病。
此外，β-淀粉样肽在神经组织(例如，大脑)之中，之上或周围的形成或者形成和沉积被本发明的化合物抑制，即抑制由APP或APP片段产生Aβ。
此外BACE1和/或BACE2抑制剂可以用于治疗下列疾病：IBM(包涵体肌炎)(Vattemi G.等，Lancet.2001 Dec 8；358(9297)：1962-4)、唐氏综合征(Barbiero L.等，Exp Neurol.2003 Aug；182(2)：335-45)、肝豆状核变性(Sugimoto I.等，J Biol Chem.2007 Nov 30；282(48)：34896-903)、惠普尔病(Desnues B.等，Clin Vaccine Immunol.2006 Feb；13(2)：170-8)、脊髓小脑性共济失调1型和脊髓小脑性共济失调7型(Gatchel J.R.等，Proc Natl Acad Sci U S A 2008 Jan 29；105(4)：1291-6)、皮肌炎(Greenberg S.A.等，Ann Neurol.2005 May；57(5)：664-78以及Greenberg S.A.等，Neurol 2005 May；57(5)：664-78)、卡波西肉瘤(Lagos D.等，Blood，2007 Feb 15；109(4)：1550-8)、多形性胶质母细胞瘤(E-MEXP-2576，http://www.ebi.ac.uk/microarray-as/aer/result？queryFor＝ PhysicalArrayDesign&aAccession＝A-MEXP-258)、类风湿性关节炎(Ungethuem U.等，GSE2053)、肌萎缩侧索硬化(Koistinen H.等，MuscleNerve.2006 Oct；34(4)：444-50和Li Q.X.等，Aging Cell.2006 Apr；5(2)：153-65)、亨廷顿病(Kim Y.J.等，Neurobiol Dis.2006 May；22(2)：346-56。Epub 2006 Jan 19以及Hodges A.等，Hum Mol Genet.2006Mar 15；15(6)：965-77。Epub 2006 Feb 8)、多发性骨髓瘤(mieloma)(KiharaY.等，Proc Natl Acad Sci U S A.2009 Dec 22；106(51)：21807-12)、恶性黑色素瘤(Talantov D.等，Clin Cancer Res.2005 Oct 15；11(20)：7234-42)、干燥综合征(Basset C.等，Scand J Immunol.2000 Mar；51(3)：307-11)、红斑狼疮(Grewal P.K.等，Mol Cell Biol.2006，Jul；26(13)：4970-81)、巨噬细胞肌筋膜炎(macrophagic myofasciitis)、幼年特发性关节炎、肉芽肿关节炎、乳腺癌(Hedlund M.等，Cancer Res.2008 Jan 15；68(2)：388-94以及Kondoh K.等，Breast Cancer Res Treat.2003 Mar；78(1)：37-44)、胃肠疾病(Hoffmeister A.等，JOP.2009 Sep 4；10(5)：501-6)、自身免疫性/炎性疾病(Woodard-Grice A.V.等，J Biol Chem.2008 Sep 26；283(39)：26364-73.Epub2008 Jul 23)、类风湿性关节炎(Toegel S.等，Osteoarthritis Cartilage.2010Feb；18(2)：240-8.Epub 2009 Sep 22)、炎症反应(Lichtenthaler S.F.等，JBiol Chem.2003 Dec 5；278(49)：48713-9.Epub 2003 Sep 24)、动脉血栓形成(Merten M.等，Z Kardiol.2004 Nov；93(11)：855-63)、心血管疾病如心肌梗塞和卒中(Maugeri N.等，Srp Arh Celok Lek.2010 Jan；138 Suppl1：50-2)以及格雷夫斯病(
J.等，Thyroid.2005 Jul；15(7)：645-52)。
发明领域
本发明涉及具有BACE1和/或BACE2抑制性质的2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺和2，3，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基胺化合物，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为治疗活性物质的用途。
尤其是，本发明涉及式I的化合物，或者它们的药用盐
其中A、B和R1至R7如下所述。
本发明的化合物具有Asp2(β-分泌酶，BACE1或膜天冬氨酸蛋白酶-2(Memapsin-2))抑制活性并且因此可以在特征在于提高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑块以及进一步的沉积物的疾病和病症，尤其是阿尔茨海默病的治疗性和/或预防性治疗中使用。此外，式I的化合物具有BACE2抑制活性并且因此可以在疾病和病症如II型糖尿病和其他代谢性疾病的治疗性和/或预防性治疗中使用。
发明详述
本发明的目标因此是具有BACE1和/或BACE2抑制性质的新的式I的化合物，它们的制备，包含本发明的化合物的药物，这种药物的生产以及，式I的化合物在疾病如阿尔茨海默病和II型糖尿病的治疗或预防中的用途。
除非另有说明，否则使用以下定义来说明及限定用于描述本发明的各种术语的含义及范围。
术语“卤素”指氟、氯、溴和碘，其中氟、氯和溴是最关注的。更特别地，卤素指氟和氯。
单独或组合形式的术语“低级烷基”或“C1-7烷基”表示具有1至7个碳原子的直链或支链烷基，尤其是为具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，更特别地具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链及支链C1-7烷基的实例为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构戊基、异构己基和异构庚基，尤其是甲基和乙基。
术语“低级烷氧基”或“C1-7烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’为低级烷基且术语“低级烷基”如前文所定义。低级烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基，优选为甲氧基和乙氧基。
术语“环烷基”或“C3-7环烷基”表示含有3至7个碳原子的饱和碳环基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。尤其是，环烷基意指环丙基、环丁基和环戊基。
术语“低级卤代烷基”或“卤代-C1-7烷基”是指如上文所定义的低级烷基，其中低级烷基中的至少一个氢原子被卤素原子，尤其是氟或氯，更尤其是氟取代。在低级卤代烷基中有三氟甲基、二氟甲基、三氟乙基、2，2-二氟乙基、氟甲基和氯甲基，并有三氟甲基或二氟甲基是特别关注的。
术语“低级卤代烷氧基”或“卤代-C1-7烷氧基”是指如上文所定义的低级烷氧基，其中低级烷氧基中的至少一个氢原子被卤素原子，尤其是氟或氯，更尤其是氟取代。在低级卤代烷氧基中有三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基和氯甲氧基，并有三氟甲氧基和2，2，2-三氟乙氧基是特别关注的。
术语“低级羟烷基”或“羟基-C1-7烷基”是指如上文所定义的低级烷基，其中低级烷基中的至少一个氢原子被羟基取代。在低级羟烷基中有羟甲基或羟乙基。
术语“C1-7-烷氧基-C1-7-烷基”或“低级烷氧基-低级烷基”是指其中低级烷基的至少一个氢原子被低级烷氧基取代的如上所定义的低级烷基。在低级烷氧基-低级烷基中有甲氧基-甲基或甲氧基-乙基。
术语“氧代”是指结合至环原子的基团“＝O”。
术语“氰基”，单独地或与其他基团组合，是指N≡C-(NC-)。
术语“羟基”，单独地或与其他基团组合，是指-OH。
术语“芳基”是指具有6至14个碳原子，尤其是6至10个碳原子的芳香族单环或多环系统。示例芳基为苯基和萘基。特别地，芳基意指苯基。
术语“杂芳基”是指包含至少一个选自氮、氧和/或硫的杂原子的芳香族或部分不饱和的5元或6元环，其可另外包含一或三个选自氮、氧和/或硫的原子，如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、6-氧代-1，6-二氢哒嗪基、5-氧代-4，5-二氢吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、唑基、异
唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基和噻唑基。术语“杂芳基”还指双环的芳香族或部分不饱和的基团，其包含两个5元或6元环且其中一个或两个环可含有一、二或三个选自氮、氧或硫的原子，如喹啉基、异喹啉基、噌啉基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[2，3-c]吡啶基、喹喔啉基、苯并[b]噻吩基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、吲唑基和3，4-二氢-1H-异喹啉基。尤其是，杂芳基为噻吩基、
唑基、异
唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、6-氧代-1，6-二氢哒嗪基、5-氧代-4，5-二氢吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并[b]噻吩基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[2，3-c]吡啶基、喹啉基和异喹啉基，更尤其是
唑基、吡唑基、吡啶基和嘧啶基，并且最尤其是吡啶基。
术语“偶联剂”是指选自由以下各项组成的组的试剂：碳二亚胺或脲盐，例如N，N’-羰基二咪唑(CDI)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺-盐酸盐(EDCI)、四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲(TBTU)和六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物(HATU)。
术语“在碱性条件下”，是指碱，尤其是烷基胺如二异丙基乙胺(DIEA)或三乙胺(TEA)，或叔胺如N-甲基吗啉或4-(二甲基氨基)-吡啶的存在。
术语“三嗪衍生物”例如是指氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2基)-4-甲基-吗啉
术语“质子溶剂”是指具有如在羟基中与氧结合的氢，或如在胺基中与氮结合的氢的溶剂，该氢是可离解的。实例是醇，尤其是乙醇或甲醇。
术语“极性溶剂”是指其电荷非均衡地分布在分子内的分子。实例包括水和醇，尤其是甲醇。
术语“温和氧化剂”是指例如叔丁基过氧化氢。
术语“氧
盐”是指含有氧
([H3O+])作为阳离子的盐。
术语“铵盐”是指含有铵([NH4 +])作为阳离子的盐。
术语“与甲酸的盐”和“甲酸盐”可交换地使用。
式I化合物可形成药用盐。术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物有效性及特性的盐，其在生物学上或其他方面不会不合需要。式I化合物的药用盐优选是与生理上相容的无机酸，诸如盐酸，硫酸，亚硫酸或磷酸，或与有机酸，诸如甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，甲酸，乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，乳酸，三氟乙酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，丙二酸，酒石酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，琥珀酸或水杨酸，形成的酸加成盐。此外，可通过无机碱或有机碱与该游离酸加成，制备药用盐。衍生自无机碱的盐包括，但不限于，钠盐，钾盐，锂盐，铵盐，钙盐，镁盐及其类似盐。衍生自有机碱的盐包括，但不限于，以下各碱的盐：伯胺，仲胺及叔胺；取代的胺，包括天然存在的取的代胺，环状胺，及碱性离子交换树脂，诸如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚乙烯亚胺(polymine)树脂等。式I化合物还可以两性离子的形式存在。式I化合物的药用盐特别优选酸加成盐，诸如盐酸盐，甲酸盐或三氟乙酸盐。
术语“药用盐”是指适合与人类和动物的组织接触使用的盐。与无机和有机酸的合适的盐的实例为，但是不限于：乙酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、硫酸、硫酸、酒石酸、三氟乙酸等。术语“药用载体”和“药用辅助物质”是指与制剂的其他成分相容的载体和辅助物质如稀释剂或赋形剂。
术语“药物组合物”包括包含预定量或比例的特定成分的产品，以及通过组合特定量的特定成分直接地或间接地得到的任何产品。优选它包括包含一种或多种活性组分，和任选的包含惰性成分的载体的产品，以及由任何两种以上的成分的组合、复合或聚集，或者由一种或多种成分的分解，或由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用直接地或间接地得到的任何产物。
术语“抑制剂”表示与特定受体的特定配体竞争、减少或防止该特定受体与该特定配体的结合或者减少或防止特定蛋白的功能的抑制的化合物。
术语“半最大抑制浓度”(IC50)是指用于获得体外生物过程的50％抑制所需的特定化合物的浓度。可以将IC50值对数地转换为pIC50值(-log IC50)，其中较大的值表示指数地增加的潜力。IC50值不是绝对值而依赖于试验条件例如所采用的浓度。可以将IC50值使用Cheng-Prusoff公式转换为绝对抑制常数(Ki)(Biochem.Pharmacol.(1973)22：3099)。术语“抑制常数”(Ki)是指特定抑制剂对受体的绝对结合亲和性。其使用竞争结合测定测量，并且等于如果不存在竞争配体(例如放射性配体)特定抑制剂将占据受体的50％的情况下的浓度。可以将Ki值对数地转换为pKi值(-logKi)，其中较大的值表示指数地增加的潜力。
“治疗有效量”意指当被给药于受试者用于治疗疾病状态时，足以实现对于疾病状态的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将依赖于化合物、所治疗的疾病状态、所治疗的疾病的严重性、受试者的年龄和相对健康状况、给药的路线和形式、主治医师或兽医师的判断以及其他因素而变化。
术语“如本文所定义的”和“如本文所描述的”当涉及变量时通过引用结合变量的最宽泛定义以及如果有的话，优选的、更优选的和最优选的定义。
当涉及化学反应时术语“处理”、“接触”和“反应”意指在合适的条件下加入或混合两种以上的试剂以制备预期的和/或所需的产物。应该明白产生所示和/或所需产物的反应可能不一定直接得自最初加入的两种试剂的组合，即，在混合物中可能产生最终导致所示和/或所需产物的形成的一种或多种中间体。术语“芳族的”是指如文献中所定义的芳族的传统概念，尤其是在IUPAC-Compendium of Chemical Terminology，2nd，A.D.McNaught & A.Wilkinson(Eds).Blackwell Scientific Publications，Oxford(1997)中所定义。
术语“药用赋形剂”是指在配制药物产品中使用的不具有治疗活性并且无毒的任意成分，如崩解剂、粘合剂、填充剂、溶剂、缓冲剂、张度剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂或润滑剂。
式I化合物还可被溶剂化，例如被水合。溶剂化可在制备方法的过程中实现，或可例如因最初无水形式的式I化合物的吸湿性而产生(水合)。术语“药用盐”还包括生理学可接受的溶剂化物。
“异构体”为具有相同分子式但性质或其原子结合顺序或其原子空间排列不同的化合物。其原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。不互为镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，为不可重叠镜像的立体异构体称为“对映异构体”，有时也称为光学异构体。连接四个不同取代基的碳原子称为“手性中心”。当在化学结构中存在手性碳时，意图是该结构包括与该手性碳相关的所有立体异构体。
所有单独的实施方案可以组合。
本发明涉及式I的化合物
其中
A是O并且B是-CR8R9-；或者
B是O并且A是-CR8R9；
R1选自由氢、C1-7-烷基和C3-7-环烷基组成的组；
R2选自由氢、C1-7-烷基和C3-7-环烷基组成的组；
R3选自由氢、卤素、C1-7-烷基和C3-7-环烷基组成的组；
R4选自由氢、卤素、C1-7-烷基和C3-7-环烷基组成的组；
R5是C1-7-烷基或C3-7-环烷基；
或者R3和R5与它们所连接至的C原子一起形成环丙基环；
R6a、R6b、R6c和R6d彼此独立地选自由氢、C1-7-烷基、卤素和卤素-C1-7-烷基组成的组；
R7是-(CO)-R10或R11，其中
R10选自由以下各项组成的组：
芳基，所述芳基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个、两个或三个基团取代：C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基、氰基、羟基-C1-7-烷基、氧代和苯基，
杂芳基，所述杂芳基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个、两个或三个基团取代：C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基、氰基、羟基-C1-7-烷基、氧代和苯基，
C1-7-烷基，
卤素-C1-7-烷基，
C3-7-环烷基，所述环烷基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个、两个、三个或四个基团取代：C1-7-烷基、卤素或卤素-C1-7-烷基，和
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R11选自由以下各项组成的组：
C1-7-烷基，和
C3-7-环烷基，所述环烷基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个、两个、三个或四个基团取代：C1-7-烷基、卤素和卤素-C1-7-烷基，
R8和R9彼此独立地选自氢、C1-7-烷基和C3-7-环烷基；
或者它们的药用盐。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中A是O并且B是-CR8R9-。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中B是O并且A是-CR8R9-。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1和R2彼此独立地选自氢或C1-7-烷基。尤其是，本发明涉及式I的化合物，其中R1和R2彼此独立地为选自氢或甲基。更具体地，R1和R2是氢。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是氢。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是C1-7-烷基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R1是甲基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R2是氢。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R2是C1-7-烷基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R2是甲基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R3和R4都是氟，A是O并且B是CH2。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R3和R4彼此独立地选自由氢、卤素、C1-7-烷基组成的组。尤其是，R3和R4彼此独立地为氢或氟。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R3是氢。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R3是卤素。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R3是氟。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R4是氢。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R4是卤素。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R4是氟。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R3和R4是氢。另一组特别关注的化合物是式I的化合物，其中R3和R4是氟。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R5是C1-7-烷基，尤其是甲基或乙基。另一组本发明的式I的化合物是其中R3和R5与它们所连接至的C原子一起形成环丙基环的那些。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R5是C1-7-烷基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R5是甲基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R5是乙基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R3和R5一起为环丙基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R6a、R6b、R6c和R6d选自氢或卤素。尤其是，本发明是指式I的化合物，其中R6a是氢或氟并且R6b、R6c和R6d是氢。本发明还涉及式I的化合物，其中R6a是氟并且R6b、R6c和R6d是氢。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R6a是氢。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R6a是卤素。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R6a是氟。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R6b是氢。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R6c是氢。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R6c是卤素。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R6c是氟。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R6d是氢。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R7是-(CO)-R10并且R10选自由以下各项组成的组：
芳基，所述芳基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个、两个或三个基团取代：C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基、氰基、羟基-C1-7-烷基、氧代和苯基，
杂芳基，所述杂芳基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个、两个或三个基团取代：C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基、氰基、羟基-C1-7-烷基、氧代和苯基，
C1-7-烷基，
卤素-C1-7-烷基，
C3-7-环烷基，所述环烷基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个、两个、三个或四个基团取代：C1-7-烷基、卤素或卤素-C1-7-烷基，和
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R7是-(CO)-R10并且R10选自由以下各项组成的组：
杂芳基，所述杂芳基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个、两个或三个基团取代：C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基、氰基、羟基-C1-7-烷基、氧代和苯基，
卤素-C1-7-烷基，
C3-7-环烷基，所述环烷基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个、两个、三个或四个基团取代：C1-7-烷基、卤素或卤素-C1-7-烷基，和
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是杂芳基，所述杂芳基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个、两个或三个基团取代：C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基、氰基、羟基-C1-7-烷基、氧代和苯基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是选自由以下各项组成的组的杂芳基：噻吩基、
唑基、异
唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、6-氧代-1，6-二氢哒嗪基、5-氧代-4，5-二氢吡嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并[b]噻吩基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[2，3-c]吡啶基、喹啉基和异喹啉基，所述杂芳基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个、两个或三个基团取代：C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基、氰基、羟基-C1-7-烷基、氧代和苯基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是选自由以下各项组成的组的杂芳基：
唑基、吡唑基、吡啶基和嘧啶基，所述杂芳基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个、两个或三个基团取代：C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基、氰基、羟基-C1-7-烷基、氧代和苯基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是吡啶基，所述吡啶基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个、两个或三个基团取代：C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基和氰基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是C3-7-环烷基，所述环烷基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个、两个、三个或四个基团取代：C1-7-烷基、卤素或卤素-C1-7-烷基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是卤素-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基-C1-7-烷基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R7是R11并且R11选自由C1-7-烷基和C3-7-环烷基组成的组，所述环烷基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个、两个、三个或四个基团取代：C1-7-烷基、卤素和卤素-C1-7-烷基。尤其是，R11是C3-7-环烷基，所述环烷基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个、两个、三个或四个基团取代：C1-7-烷基、卤素和卤素-C1-7-烷基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R8和R9是氢。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R7是-(CO)-R10。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是1，2，4-噻二唑-3-基、1H-咪唑-4-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-5-基、环丁基、环丙基、异
唑-3-基、唑-4-基、吡嗪-2-基、哒嗪-3-基、吡啶-2-基、嘧啶-2-基、噻唑-4-基或噻吩-2-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是杂芳基或被氰基、卤素、C1-7-烷基、卤素-C1-7-烷基、卤素-C1-7-烷氧基或C1-7-烷氧基取代的杂芳基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是被氯取代的1，2，4-噻二唑-3-基；被甲基取代的1H-咪唑-4-基；被氯、甲基、乙基、二氟甲基或2，2，2-三氟乙基取代的1H-吡唑-3-基；被甲基或乙基取代的1H-吡唑-5-基；被甲基取代的异
唑-3-基；被甲基、乙基或三氟甲基取代的唑-4-基；被氯、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、氟甲氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基或2，2，2-三氟乙氧基取代的吡嗪-2-基；哒嗪-3-基，吡啶-2-基，被氰基、一个或两个氯、一个或两个氟、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、异丙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、2，2，3，3-四氟丙氧基、2，2-二氟乙氧基或2，2，2-三氟乙氧基取代的吡啶-2-基；被氯取代的嘧啶-2-基；被氯取代的噻唑-4-基或者被一个或两个氯取代的噻吩-2-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是被卤素-C1-7-烷基或卤素取代的C3-7-环烷基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是被三氟甲基取代的环丁基或被三氟甲基或一个或两个氟取代的环丙基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是被C1-7-烷氧基或卤素取代的C1-7-烷基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是被甲氧基或一个、两个或三个氟取代的乙基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是5-氯-吡啶-2-基、1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基、1-甲氧基-乙基、1-甲基-1H-吡唑-3-基、1-三氟甲基-环丁基-、1-三氟甲基-环丙基-、2，2，2-三氟-乙基、2，2-二氟-环丙基、2-氯噻唑-4-基、2-甲基-5-(三氟甲基)
唑-4-基、2-甲基唑-4-基、3-(三氟甲基)吡啶-2-基、3，5-二氯-吡啶-2-基、3，5-二氟-吡啶-2-基、3-氯-5-氰基-吡啶-2-基、3-氯-5-氟-吡啶-2-基、3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基、3-氯-吡啶-2-基、3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基、3-氟-5-(三氟甲基)-吡啶-2-基、3-氟-吡啶-2-基、3-三氟甲基-吡啶-2-基、4，5-二氯噻吩-2-基、4-氯-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基、4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基、4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-基、4-氯-1H-吡唑-3-基、4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基、4-甲基-1H-吡唑-3-基、4-甲基异
唑-3-基、5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基、5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-吡啶-2-基、5-(2，2-二氟乙氧基)-吡嗪-2-基、5-(2-氟乙氧基)-吡嗪-2-基、5-(二氟甲基)-吡嗪-2-基、5-(二氟甲基)-吡啶-2-基、5-(乙氧基甲基)-吡啶-2-基、5-(氟甲氧基)-吡嗪-2-基、5-(氟甲氧基)-吡啶-2-基、5-(三氟甲基)-吡嗪-2-基、5-氯-1，2，4-噻二唑-3-基、5-氯-3-甲基-吡啶-2-基、5-氯吡嗪-2-基、5-氯-吡啶-2-基、5-氯嘧啶-2-基、5-氯-嘧啶-2-基、5-氰基-吡啶-2-基、5-二氟甲氧基-吡啶-2-基、5-乙基-唑-4-基、5-氟-3-甲基-吡啶-2-基、5-氟-吡啶-2-基、5-异丙氧基-吡啶-2-基、5-甲氧基-吡嗪-2-基、5-甲氧基-吡啶-2-基、5-甲基-1H-咪唑-4-基、5-甲基-
唑-4-基、5-甲基-吡啶-2-基、6-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡嗪-2-基、乙基-乙酰基-吡啶-2-基、哒嗪-3-基或吡啶-2-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是5-氯-吡啶-2-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是1-甲氧基-乙基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是1-甲基-1H-吡唑-3-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是1-三氟甲基-环丁基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是2，2，2-三氟-乙基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是1-三氟甲基-环丙基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是2，2-二氟-环丙基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是2-氯噻唑-4-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是2-甲基-5-(三氟甲基)
唑-4-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是2-甲基
唑-4-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是3-(三氟甲基)-吡啶-2-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是3，5-二氯-吡啶-2-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是3，5-二氟-吡啶-2-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是3-氯-5-氰基-吡啶-2-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是3-氯-5-氟-吡啶-2-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是3-氯-吡啶-2-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是3-氟-5-(三氟甲基)-吡啶-2-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是3-氟-5-(三氟甲基)-吡啶-2-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是3-氟-吡啶-2-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是3-三氟甲基-吡啶-2-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是4，5-二氯噻吩-2-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是4-氯-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是4-氯-1H-吡唑-3-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是4-甲基-1H-吡唑-3-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是4-甲基异
唑-3-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)-吡啶-2-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是5-(2，2-二氟乙氧基)-吡嗪-2-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是5-(2-氟乙氧基)-吡嗪-2-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是5-(二氟甲基)-吡嗪-2-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是5-(二氟甲基)-吡啶-2-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是5-(乙氧基甲基)-吡啶-2-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是5-(氟甲氧基)-吡嗪-2-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是5-(氟甲氧基)-吡啶-2-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是5-(三氟甲基)-吡嗪-2-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是5-氯-1，2，4-噻二唑-3-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是5-氯-3-甲基-吡啶-2-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是5-氯吡嗪-2-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是5-氯-吡啶-2-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是5-氯嘧啶-2-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是5-氰基-吡啶-2-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是5-二氟甲氧基-吡啶-2-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是5-乙基-
唑-4-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是5-氟-3-甲基-吡啶-2-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是5-氟-吡啶-2-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是5-异丙氧基-吡啶-2-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是5-甲氧基-吡嗪-2-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是5-甲氧基-吡啶-2-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是5-甲氧基-吡啶-2-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是5-甲基-1H-咪唑-4-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是5-甲基-
唑-4-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是5-甲基-吡啶-2-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是6-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡嗪-2-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是乙基-乙酰基-吡啶-2-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是哒嗪-3-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R10是吡啶-2-基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R7是R11。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R11是C3-7-环烷基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I的化合物，其中R11是环戊基。
在进一步的实施方案中，本发明涉及选自由以下各项组成的组的式I的化合物：
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((1SR，7RS)-3-氨基-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛-2-烯-1-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
R)-5-(5-环戊基氨基-2-氟-苯基)-6-氟-5-乙基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺、
(5R，6R)-5-(5-(环戊基氨基)-2-氟苯基)-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺、
(R)-5-(5-(环戊基氨基)-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺、
(R)-6-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基氨基甲酰基)烟酸乙酯甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-氯吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氟吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氯嘧啶-2-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)哒嗪-3-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3，5-二氯吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-氟吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-1H-吡唑-3-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-甲基
唑-4-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氟-3-甲基吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-3-氟吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氟吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-3-甲基吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3，5-二氟吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-氯吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡嗪-2-甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3，5-二氯吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-氟吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-2-甲基
唑-4-甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-(二氟甲氧基)吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-氰基吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-(乙氧基甲基)吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-(2，2-二氟乙氧基)吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-2-氯噻唑-4-甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-异丙氧基吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-5-(氟甲氧基)吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-4，5-二氯噻吩-2-甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-1，2，4-噻二唑-3-甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-甲基吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-1H-吡唑-3-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-甲基
唑-4-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-乙基
唑-4-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-(氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-4-甲基异
唑-3-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-(二氟甲基)吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-2-甲基-5-(三氟甲基)
唑-4-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺、
(R)-N-(3-(5-氨基-3-甲基-2，3，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(5-氨基-3-甲基-2，3，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(5-氨基-3-甲基-2，3，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-3-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺、
(R)-N-(5-(3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-2，4-二氟苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺、
(R)-N-(5-(3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-2，4-二氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺、
[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
1-三氟甲基-环丁烷甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
1-三氟甲基-环丙烷甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
1-三氟甲基-环丙烷甲酸[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺甲酸盐、
1-三氟甲基-环丙烷甲酸[3-((S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
2，2-二氟-环丙烷甲酸[3-((S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
2，2-二氟-环丙烷甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-乙基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((1S，7R)-3-氨基-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛-2-烯-1-基)-苯基]-酰胺；三氟-乙酸盐、
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺(甲酸盐)、
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((1SR，7RS)-3-氨基-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛-2-烯-1-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((1SR，7RS)-3-氨基-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛-2-烯-1-基)-苯基]-酰胺、
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((1SR，7RS)-3-氨基-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛-2-烯-1-基)-苯基]-酰胺、
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((5S，7S)-3-氨基-5-甲基-7-苯基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-2，2，5-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-乙基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺(甲酸盐)、
5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((5S，7S)-3-氨基-5-甲基-7-苯基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-2，2，5-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-乙基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-氟-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-2，2，5-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
N-(3-((5R，6R)-3-氨基-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺、
N-(3-((5R，6R)-3-氨基-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氟吡啶甲酰胺、
N-(3-((5R，6R)-3-氨基-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺、
N-(3-((5R，6R)-3-氨基-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶甲酰胺、
N-(3-((5R，6R)-3-氨基-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺、
N-(3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-2，2-二氟环丙烷甲酰胺甲酸盐、
N-(3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-2-甲氧基丙酰胺甲酸盐、
N-[3-((S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-3，3，3-三氟-丙酰胺和
吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
在进一步的实施方案中，本发明涉及选自由以下各项组成的组的式I的化合物：
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((1SR，7RS)-3-氨基-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛-2-烯-1-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((1SR，7RS)-3-氨基-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛-2-烯-1-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((1SR，7RS)-3-氨基-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛-2-烯-1-基)-苯基]-酰胺、
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((1SR，7RS)-3-氨基-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛-2-烯-1-基)-苯基]-酰胺、
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-乙基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-乙基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-乙基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
1-三氟甲基-环丙烷甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
2，2-二氟-环丙烷甲酸[3-((S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
1-三氟甲基-环丙烷甲酸[3-((S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
N-[3-((S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-3，3，3-三氟-丙酰胺、
2，2-二氟-环丙烷甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
1-三氟甲基-环丁烷甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-氟吡啶甲酰胺、
5-氟-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-2，2，5-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-5-氟吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-3-甲基吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3，5-二氟吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-1-(三氟甲基)环丙烷甲酰胺、
N-(3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-2，2-二氟环丙烷甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-氯吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡嗪-2-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3，5-二氯吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-氟吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-2-甲基
唑-4-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺、
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-2，3，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-2，2，5-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-(二氟甲氧基)吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶甲酰胺、
5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-2，2，5-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-3-氨基-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛-2-烯-1-基)-苯基]-酰胺、
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-2，3，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-2，3，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶甲酰胺、
N-(3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-2-甲氧基丙酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-氰基吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-5-(乙氧基甲基)吡啶甲酰胺、
(R)-6-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基氨基甲酰基)烟酸乙酯甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-5-(2，2-二氟乙氧基)吡啶甲酰胺、
N-(3-((5R，6R)-3-氨基-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺、
N-(3-((5R，6R)-3-氨基-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氟吡啶甲酰胺、
N-(3-((5R，6R)-3-氨基-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺、
(R)-5-(5-(环戊基氨基)-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-3-胺、
(5R，6R)-5-(5-(环戊基氨基)-2-氟苯基)-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-3-胺，
及其药用盐。
在进一步的实施方案中，本发明涉及选自由以下各项组成的组的式I的化合物：
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-乙基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-乙基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氟吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-3-甲基吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3，5-二氟吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-氯吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3，5-二氯吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-氟吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-2-甲基
唑-4-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺、
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-2，2，5-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-2，2，5-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-氰基吡啶甲酰胺、
N-(3-((5R，6R)-3-氨基-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺、
N-(3-((5R，6R)-3-氨基-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氟吡啶甲酰胺，
及其药用盐。
在进一步的实施方案中，本发明涉及选自由以下各项组成的组的式I的化合物：
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氟吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-氰基吡啶甲酰胺，
及其药用盐。
在进一步的实施方案中，本发明涉及选自由以下各项组成的组的式I的化合物：
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氟吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-3-甲基吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3，5-二氟吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-氯吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3，5-二氯吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-氟吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-2-甲基
唑-4-甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-氰基吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(5-氨基-3-甲基-2，3，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺、
[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-乙基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺(甲酸盐)、
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-2，2，5-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-2，2，5-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-乙基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
N-(3-((5R，6R)-3-氨基-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺、
N-(3-((5R，6R)-3-氨基-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氟吡啶甲酰胺、
N-(3-((5R，6R)-3-氨基-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺和
吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺，
或者它们的药用盐。
式I的化合物的药用盐也单独地构成本发明的化合物。
在进一步的实施方案中，本发明涉及式I与HCl、甲酸和三氟乙酸(CF3COOH)的化合物，即氯化物盐、甲酸盐和三氟乙酸盐。
在进一步的实施方案中，本发明涉及作为甲酸(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3，5-二氯吡啶甲酰胺的式I的化合物。
在进一步的实施方案中，本发明涉及选自由以下各项组成的组的式I的化合物：
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、与甲酸的盐、
3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、与甲酸的盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-氟吡啶甲酰胺、与甲酸的盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氟吡啶甲酰胺、与甲酸的盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺、与甲酸的盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-3-甲基吡啶甲酰胺、与甲酸的盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-3，5-二氟吡啶甲酰胺、与甲酸的盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-1-(三氟甲基)环丙烷甲酰胺、与甲酸的盐、
N-(3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-2，2-二氟环丙烷甲酰胺、与甲酸的盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)吡啶甲酰胺、与甲酸的盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-氯吡啶甲酰胺、与甲酸的盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)吡啶甲酰胺、与甲酸的盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡嗪-2-甲酰胺、与甲酸的盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3，5-二氯吡啶甲酰胺、与甲酸的盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-氟吡啶甲酰胺、与甲酸的盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺、与甲酸的盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-2-甲基
唑-4-甲酰胺、与甲酸的盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺、与甲酸的盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺、与甲酸的盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-(二氟甲氧基)吡啶甲酰胺、与甲酸的盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶甲酰胺、与甲酸的盐、
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-3-氨基-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛-2-烯-1-基)-苯基]-酰胺；与三氟乙酸的盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶甲酰胺、与甲酸的盐、
N-(3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-2-甲氧基丙酰胺、与甲酸的盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-氰基吡啶甲酰胺；与甲酸的盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-(乙氧基甲基)吡啶甲酰胺、与甲酸的盐、
(R)-6-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基氨基甲酰基)烟酸乙酯、与甲酸的盐和
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-(2，2-二氟乙氧基)吡啶甲酰胺、与甲酸的盐。
本领域技术人员将认识到，式I化合物可以以互变异构形式，例如以如下互变异构形式存在：
本发明涵盖了所有互变异构形式。
应该了解的是，本发明的通式I化合物的官能团可衍生化以提供能够在体内再转化成母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I的母体化合物的生理学上可接受并且代谢不稳定的衍生物也在本发明的范围内。
本发明的另一方面是制造如上文所定义的式I化合物的方法，该方法包括：
a)将式II的胺
其中A、B、R1至R6d与本文之前定义的相同，与式III的羧酸
其中R10与本文之前定义的相同，在偶联剂的存在下在碱性条件下或借助于三嗪衍生物反应，以获得式I的化合物
其中A、B、R1至R6d与本文之前定义的相同，或者，备选地，
b)使式IV的酰胺
其中A、B、R1至R6d和R10与本文之前定义的相同，与氨在或不在温和氧化剂的存在下在质子溶剂中反应，以获得式I的化合物
其中A、B、R1至R6d与本文之前定义的相同，或者，备选地，
c)使式V的内酰胺
其中A、B、R1至R6d和R10与本文之前定义的相同，与烷基氧
盐反应，之后用铵盐在极性溶剂中处理以获得式I的化合物
其中A、B和R1至R6d与本文之前定义的相同，或者，备选地，
d)使式II的胺
其中A、B和R1至R6d与本文之前定义的相同，与式VI的羰基化合物
其中R和R’是氢或C1-7-烷基，或者R和R’与羰基官能团的碳原子一起形成C3-7-环烷基环，在乙酸和三乙酰氧基硼氢化钠的存在下反应，以获得式Ib的化合物
其中A、B、R1至R6d和R7与本文之前定义的相同。
本发明还涉及可以根据如之前所述的方法获得的如之前所述的式I的化合物。
本发明进一步的实施方案涉及如本文所定义的式I的化合物和药用载体和/或辅剂。
本发明进一步的实施方案涉及如本文所定义的式I的化合物，所述式I的化合物用于作为药物使用。
本发明进一步的实施方案涉及如本文所定义的式I的化合物，所述式I的化合物用于在阿尔茨海默病和/或II型糖尿病的治性疗和/或预防性治疗中使用。
本发明进一步的实施方案涉及如本文所定义的式I的化合物，所述式I的化合物用于在阿尔茨海默病的治疗性和/或预防性治疗中使用。
本发明进一步的实施方案涉及如本文所定义的式I的化合物，所述式I的化合物用于在II型糖尿病的治疗性和/或预防性治疗中使用。
本发明的再一个实施方案涉及如本文所定义的式I的化合物，所述化合物用于作为治疗活性物质使用，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)、动脉血栓形成、自身免疫性/炎性疾病、癌症如乳腺癌、心血管疾病如心肌梗塞和卒中、皮肌炎、唐氏综合征、胃肠疾病、多形性胶质母细胞瘤、格雷夫斯病、亨廷顿病、包涵体肌炎(IBM)、炎症反应、卡波西肉瘤、科斯特曼病、红斑狼疮、巨噬细胞肌筋膜炎、幼年特发性关节炎、肉芽肿关节炎、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、干燥综合征、脊髓小脑性共济失调1型、脊髓小脑性共济失调7型、惠普尔病或肝豆状核变性。
本发明进一步的实施方案涉及如本文所定义的式I的化合物，所述式I的化合物用于药物的制备，所述药物用于阿尔茨海默病和/或II型糖尿病的治疗性和/或预防性治疗。
本发明进一步的实施方案涉及如本文所定义的式I的化合物，所述式I的化合物用于药物的制备，所述药物用于阿尔茨海默病的治疗性和/或预防性治疗。
本发明进一步的实施方案涉及如本文所定义的式I的化合物，所述式I的化合物用于药物的制备，所述药物用于II型糖尿病的治疗和/或预防性治疗。
本发明进一步的实施方案涉及一种用于治疗性和/或预防性治疗可以通过抑制BACE1和/或BACE2活性而改善的疾病，尤其是用于治疗阿尔茨海默病和II型糖尿病的方法，所述方法包括将治疗活性量的如本文所描述的式I的化合物给药至人类或动物。
本发明进一步的实施方案涉及如本文所定义的式I的化合物，所述式I的化合物用于在阿尔茨海默病和/或II型糖尿病的治疗性和/或预防性治疗中使用的药物的制备中使用。
式I的化合物可以含有一个以上非对称中心，并且因此可以作为以下形式存在：外消旋化合物、外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物和单独的非对映异构体。取决于分子上不同取代基的性质，可以存在另外的不对称中心。每个这种不对称中心将独立地产生两个光学异构体，并且意图是以混合物中的、作为纯的或部分提纯的化合物的所有可能的光学异构体和和非对映异构体均包含在本发明的范围内。本发明意欲涵盖这些化合物的所有这种同分异构形式。可以如本领域中所公知的通过本文所公开的方法的适当修改形式实现这些非对映体的单独合成或它们的层析分离。可以通过衍生自其的晶体产物或晶体中间体的x射线晶体学确定它们的绝对立体化学，如果需要，用含有已知绝对构型的非对称中心的试剂。如果需要，可以将该化合物的外消旋混合物分离以将其单独的对映体分离。可以通过本领域已知的方法进行分离，如化合物的外消旋混合物与对映体纯化合物的偶联以形成非对映体混合物，之后通过标准方法分离单独的非对映体，如分馏结晶或层析。
更详细地，根据本发明的式I化合物可以通过下文给出的方法和步骤制备。制备式I化合物的一些典型步骤将在方案A (R12＝H、Br或NO2)、A’、B和C中描述。
可以与T.P.Tang和J.A.Ellman，J.Org.Chem.1999，64，12类似的方法，通过使芳基酮和亚磺酰胺，例如烷基亚磺酰胺，最优选(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺在路易斯酸诸如烷醇钛(IV)，更优选乙醇钛(IV)的存在下，在诸如醚，例如二乙醚或更优选THF的溶剂中缩合，来制备通式A2的亚磺酰亚胺。
亚磺酰亚胺A2向亚磺酰胺酯A3转化是如Tang和Ellman所述，通过手性定向取代基以立体选择方式进行。亚磺酰亚胺A2可以和烯醇钛反应，该烯醇钛是由例如乙酸烷基酯，优选乙酸乙酯、LDA和氯代三异丙氧基钛在低温下，优选在-78℃下在诸如醚，例如二乙醚或更优选THF的溶剂中产生。备选地亚磺酰胺酯A3可以由亚磺酰亚胺A2通过溴乙酸酯衍生物和锌粉，任选地在氯化铜(I)的存在下，在溶剂如醚，例如二乙醚或更优选THF中，在0至70℃，优选23℃的温度的列福马茨基反应制备。
可以将亚磺酰胺酯A3通过用碱性氢化物，优选硼氢化锂或氢化锂铝在溶剂如醚，例如二乙醚或更优选THF中还原乙酯而还原至醇A4。
醇A4至腈A5的烷基化可以用合适的弱碱，优选氧化银(I)在溶剂如THF或CH2Cl2，更优选CH2Cl2中在烷基化催化剂如碘化四丁基铵的存在下完成。
在腈A5中手性定向取代基的水解得到氨基腈A6，可利用无机酸，例如硫酸或优选盐酸在溶剂诸如醚，例如二乙醚或更优选1，4-二
烷中实现。
氨基氮杂
A7可以通过氨基腈A6和三甲基铝在溶剂如二甲苯，优选甲苯中的反应来制备。
嗪A7中氨基的保护以得到A8可以用三苯基甲基保护基团，优选4，4’-二甲氧基三苯甲基和碱，例如烷基胺，优选三乙基胺在惰性溶剂如二氯甲烷中实现。
方案A
溴苯基化合物A8至二苯基甲基亚胺A9的转化可以用亚胺，例如二苯甲酮亚胺和碱，例如金属醇盐或更优选叔丁醇钠和钯配合物，例如2-二-叔丁基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯基和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物在溶剂如苯衍生物，例如甲苯中实现。
亚胺A9至苯胺A10的整体脱保护可以在包括强碳酸，例如卤化溶剂，例如二氯甲烷中的三氟乙酸，接着加入无机酸，例如水溶性溶剂，例如二
烷中的盐酸的两步程序中完成。
A7(R12＝H)中引入硝基以得到A11最好根据涉及硫酸和硝酸的标准步骤在低温，优选在0℃进行。
氨基氮杂
A11可以通过氨基腈A6(对于R12＝NO2)和三甲基铝在溶剂如二甲苯，优选甲苯中反应制备。
氨基氮杂
A11中的硝基还原为苯胺A10可以通过使用催化剂如Pd/C在质子溶剂，如醇，优选乙醇或甲醇中的氢化或通过金属还原剂如铁或锡，更优选氯化锡在醇，更优选含水乙醇中在升高的温度，更优选80℃下完成。
苯胺A10和羧酸的酰胺偶联得到酰胺1a’可以用碳二亚胺，例如DCC或EDCI在溶剂如二氯甲烷中实现。目标胺1b’可以经由用硼氢化物还原剂，例如硼氢化钠，优选的三乙酰氧基硼氢化钠和弱酸，例如乙酸在溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷中进行的苯胺A10的还原胺化制备。
可以将亚磺酰胺酯A3通过乙酯与过量的格氏试剂或有机锂试剂，例如卤化甲基-或乙基镁，甲基锂等，在溶剂如醚，例如二乙醚或更优选THF中，在-78至70℃，优选0至23℃的温度反应转化为醇A4。
醇A4中手性定向取代基的水解得到氨基醇A’2可以用无机酸，例如硫酸或优选盐酸在溶剂如醚，例如二乙醚或THF，更优选1，4-二
烷中，在0至23℃的温度完成。
方案A’
其中X是氯或溴的卤乙酰胺A13可以通过以下方式制备：氨基醇A’2中的氨基用酰基氯，如氯-或溴乙酰氯化物，在两相条件下用合适的弱碱，如例如碳酸氢钠或碳酸氢钾的饱和水溶液，在溶剂如甲苯、乙酸乙酯或CH2Cl2，更优选CH2Cl2中在0至23℃的温度的选择酰化。
卤乙酰胺A13至内酰胺A14的环化可以通过将其与强碱，如叔丁醇钾或叔戊醇钾，在溶剂如叔丁醇或叔戊醇、甲苯或THF，优选甲苯中，在0至70℃，优选23℃的温度反应完成。
溴苯基化合物A8或A14至二苯基甲基亚胺A9或A15的转化可以用亚胺，例如二苯甲酮亚胺和碱，例如金属醇盐或更优选叔丁醇钠和钯配合物，例如2-二-叔丁基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯基和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物在溶剂如苯衍生物，例如甲苯中，在80至120℃，优选90至110℃的温度实现。
可以将内酰胺A15通过与2，4-双-(4-甲氧基-苯基)-[1，3，2，4]二硫杂二磷杂环丁烷2，4-二硫化物(劳维森试剂)或五硫化磷在醚溶剂如THF、1，2-二甲氧基乙烷或1，4-二
烷，优选1，4-二
烷中，在23至100℃，优选50至80℃的温度反应转化成硫代内酰胺A16。
硫代内酰胺A16中的芳基化的二苯甲酮亚胺部分可以通过含水无机酸如硫酸或盐酸，优选盐酸，在醚溶剂如THF、1，2-二甲氧基乙烷或1，4-二
烷，优选1，4-二
烷中，在0至23℃，优选23℃的温度水解为苯胺A17。硫代内酰胺A16的形成和之后的水解可以在一个反应容器中便利地进行以直接产生苯胺A17。
亚胺A9至苯胺A10的整体脱保护可以在包括强碳酸，例如卤化溶剂，例如二氯甲烷中的三氟乙酸，接着加入无机酸，例如水溶性溶剂，例如二烷中的盐酸的两步程序中完成。
A7中硝基的引入最好根据涉及硫酸和硝酸的标准步骤在低温，优选0℃进行。
A11中的硝基可以使用标准氢化条件，即碳载钯在氢和溶剂，例如醇，优选乙醇的存在下还原至苯胺A10。
苯胺A10和酸的偶联最好用三嗪衍生物，氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉
在醇优选甲醇中实现，以给出酰胺Ia’。
最好通过以下方式实现苯胺A17与酸的偶联：使用适当的偶联剂如碳二亚胺或脲
盐，如例如N，N′-羰基二咪唑(CDI)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基-碳二亚胺-盐酸盐(EDCI)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
四氟硼酸盐(TBTU)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶
-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，在碱性条件下，即在碱的存在下，所述碱优选为烷基胺如二异丙基乙胺(DIEA)或三乙胺(TEA)，或者叔胺如N-甲基吗啉或4-(二甲基氨基)-吡啶。该反应在合适的溶剂如例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)或二氯甲烷(DCM)中，在0℃至环境温度的温度进行，以给出酰胺A18。
备选地，氨基氮杂
Ia”可以由硫代内酰胺A18通过以下方式制备：使其与氨在质子溶剂如甲醇、乙醇或水，优选甲醇的溶液中，在存在或不存在温和氧化剂如叔丁基过氧化氢的条件下，在氧化剂的存在下在0至60℃，优选23℃的温度，或者在没有氧化剂的情况下在50至60℃反应。
苯胺A10和酮的还原胺化得到烷基苯胺Ib’用硼氢化物还原剂，例如硼氢化钠，优选三乙酰氧基硼氢化钠和弱酸，例如乙酸在溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷中进行。
通式A19的化合物可以通过使通式A4的醇与碳酸烯丙基叔丁基酯[CAS号70122-89-3]在催化量的钯(II)盐，如例如乙酸钯(II)，以及膦配体，如例如三苯基膦，或与钯(0)催化剂，如例如四三苯基膦钯(0)的存在下，在溶剂如例如四氢呋喃或二
烷中，在23至100℃，优选在50至80℃的温度反应通过选择性O-烯丙基化来制备，如由Haight，A.R.；Stoner，E.J.；Peterson，M.J.；Grover，V.K.；在J.Org.Chem.2003，68(21)，8092(DOI：10.1021/jo0301907)中所述。
通式A20的酸可以通过将通式A19的O-烯丙基醚与高碘酸盐，如高碘酸钠或高碘酸钾，在催化量的钌盐，如例如氯化钌(III)的存在下，在由乙酸乙酯或四氯甲烷、乙腈和水组成的溶剂混合物中在0至40℃，优选20至30℃的温度反应通过氧化来制备。这些反应条件将引起叔丁基亚磺酸酰胺至相应的叔丁基磺酸酰胺的伴随氧化。
方案A”
可以将通式A20的酸通过用亚硫酰氯在乙醇中在23至80℃的温度处理转化为通式A21的乙酯。
通式A22的氨基酯可以通过用强酸，优选三氟甲磺酸，在氯化溶剂，如例如二氯甲烷中，在0至30℃，优选23℃的温度处理通过通式A21的化合物中的叔丁基磺酸酰胺的分解而制备。该方法已经由Sun P.，WeinrebS.M.，Shang M.在J.Org.Chem.1997，62(24)，8604中描述。
通式A22的氨基酯至通式A14的内酰胺的环化可以通过与三甲基铝在溶剂如二甲苯，优选甲苯中，在0至100℃，优选23℃的温度反应实现。
方案B
酰基氯B2可以由相应的羧酸B1通过与合适的酰基氯，如例如亚硫酰氯或草酰氯，优选亚硫酰氯，与催化量的N，N-二甲基甲酰胺在惰性溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、苯或甲苯，优选甲苯中，在0至110℃，优选60至90℃的温度反应制备。
酰基氯B2至烯丙酯B3的醇解可以通过与过量的烯丙醇在叔胺碱，如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下，任选地在氯化溶剂，如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷，优选二氯甲烷中稀释，在-20至23℃，优选0至23℃的温度反应获得。
使用Regitz重氮转移反应，通过用磺酰叠氮化物，如4-甲苯磺酰叠氮化物、甲磺酰叠氮化物、4-十二烷基苯磺酰叠氮化物或4-乙酰胺基苯磺酰叠氮化物，优选4-乙酰胺基苯磺酰叠氮化物，在胺碱如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，优选DBU的存在下，在醚溶剂，如二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷或THF，优选THF中，在0至23℃，优选23℃的温度处理，可以将烯丙酯B3转化为烯丙基α-二偶氮酯B4。
可以将烯丙基α-二偶氮酯B4在二氮的排出下通过用催化量的过渡金属配合物，如铜(I)或铜(II)配合物，如例如三氟甲磺酸((4S，4′S)-4，4′，5，5′-四氢-2，2′-亚甲基-4，4′-二苄基-二异唑)铜(I)、(乙酰丙酮酸)2铜(II)或双(N-叔丁基水杨醛亚胺)铜(II)，钴(II)配合物，如例如乙酸(1，3-双((6aR，7aS)-7，7-二甲基-6，6a，7，7a-四氢-5H-环丙(h)喹啉-2-亚氨基)-4，5，6，7-四苯基异吲哚-1-基)钴(II)，钌(I)或钌(II)配合物，如例如Ru((1R，2R)-N，N′-双(2-溴亚水杨基)-1，2-环己烷二胺)(PPh3)2，铑(II)配合物，如例如乙酸铑(II)二聚体、辛酸铑(II)二聚体、四((R)-N-((4-十二烷基)苯磺酰)脯氨酸)二铑(II)、四(4′-氟苄基2-吖丁啶酮-4(S)-甲酸)二铑(II)、四(甲基氮杂环丁-2-酮-4(S)-甲酸)二铑(II)，优选铑(II)配合物，更优选羧酸铑(II)二聚体，在惰性溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、苯或甲苯，优选二氯甲烷中，在0至110℃，优选23至40℃的温度处理环化为内酯B5。
对于如这里描述的由酸B1至内酯B5相似的次序的实例和使用铑(II)配合物中的手性配体用于生成富含对映体的或纯的化合物的潜在可能性由Doyle，M.P.等在Org.Lett.2000，2(8)，1145-1147，Adv.Synth.Catal.2001，343(1)，112-117中和在Adv.Synth.Catal.2001，343(3)，299-302中多次描述。
内酯B5至酰胺B6的开环可以通过与氨在醇溶剂如甲醇或乙醇，优选甲醇中，在密封的容器中在23至100℃，优选在50至60℃的温度反应完成。
酰胺B6至环氨基甲酸酯B7的霍夫曼重排(Hoffmann rearrangement)可以通过用次氯酸盐或次溴酸盐溶液，优选次溴酸盐，在由水、醇，如甲醇或乙醇，优选甲醇，以及醚，如二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二
烷或THF，优选THF组成的溶剂混合物中，在-20至23℃，优选在23℃的温度处理完成。在该反应的过程中，中间体异氰酸酯或者与羟基环化为环氨基甲酸酯B7，或者对应的开环氨基甲酸酯(未显示)与用作掺入的溶剂的醇可以另外地被分离。
可以将霍夫曼重排(Hoffmann rearrangement)的产物B7通过与氢氧化物水溶液，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化锂，在醇如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，优选乙醇的存在下，在23至120℃，优选80至100℃的温度反应皂化至氨基醇B8。
卤乙酰胺B9，其中X是氯或溴，可以通过用酰基氯，如氯-或溴乙酰氯化物，在两相条件下用合适的温和碱，如例如碳酸氢钠或碳酸氢钾的饱和水溶液，在溶剂如甲苯、乙酸乙酯或CH2Cl2，更优选CH2Cl2中在0至23℃的温度选择酰化氨基醇B8中的氨基来制备。
卤乙酰胺B9至内酰胺B10的环化可以通过将其与强碱，如叔丁醇钾或叔戊醇钾，在溶剂如叔丁醇或叔戊醇、甲苯或THF，优选叔丁醇中，在0至70℃，优选23℃的温度反应完成。
溴苯基化合物B10至二苯基甲基亚胺B11的转化可以用亚胺，例如二苯甲酮亚胺和碱，例如金属醇盐或更优选叔丁醇钠和钯配合物，例如2-二-叔丁基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯基和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物在溶剂如苯衍生物，例如甲苯中，在80至120℃，优选90至110℃的温度实现。
可以将内酰胺B11通过与2，4-双-(4-甲氧基-苯基)-[1，3，2，4]二硫杂二磷杂环丁烷2，4-二硫化物(劳维森试剂)或五硫化磷在醚溶剂如THF、1，2-二甲氧基乙烷或1，4-二烷，优选1，4-二
烷中，在23至100℃，优选50至80℃的温度反应转化为硫代内酰胺B12。
可以将硫代内酰胺B12中的芳基化的二苯甲酮亚胺部分通过含水无机酸如硫酸或盐酸，优选盐酸，在醚溶剂如THF、1，2-二甲氧基乙烷或1，4-二
烷，优选1，4-二
烷中，在0至23℃，优选23℃的温度水解为苯胺B13。形成硫代内酰胺B12以及之后的水解可以方便地在一个反应容器中进行以直接产生苯胺B13。
通过以下方式可以实现苯胺B13与酸的偶联：使用适当的偶联剂如碳二亚胺或脲
盐，如例如N，N′-羰基二咪唑(CDI)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基-碳二亚胺-盐酸盐(EDCI)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲
四氟硼酸盐(TBTU)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶
-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，在碱性条件下，即在碱的存在下，所述碱优选为烷基胺如二异丙基乙胺(DIEA)或三乙胺(TEA)，或者叔胺如N-甲基吗啉或4-(二甲基氨基)-吡啶。该反应在合适的溶剂如例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)或二氯甲烷(DCM)中，在0℃至环境温度的温度进行，以给出酰胺B14。
氨基氮杂
Ic可以由硫代内酰胺B14通过与氨在质子溶剂如甲醇、乙醇或水，优选甲醇中的溶液，在或不在温和氧化剂如叔丁基过氧化氢的存在下，在氧化剂的存在下在0至60℃，优选23℃的温度或者在不存在氧化剂的情况下50至60℃的温度反应制备。
方案C
可以如下获得式Id的化合物：根据方案C，形成由强碱如丁基锂在溶剂如四氢呋喃或甲苯中在-78℃至0℃的温度产生的甲基三苯基-
内
盐，之后加入式C1的酮，产生所需的式C2的烯烃。
之后可以将式C2的烯烃与氰酸银和碘在溶剂如二乙醚或乙酸乙酯和乙腈的混合物中的混合物反应。之后可以将所得到的式C3的碘异氰酸酯与醇如叔丁醇和碱如三乙胺或Huenig碱一起加热，任选在四氟硼酸银的存在下，以产生式C4的
唑烷酮。
归因于它们的溶解性，式C4的
唑烷酮表示用于对映体在手性相上的分离以产生式C5的异构体与其光学对映体的优选中间体。
所得到的式C5的
唑烷酮用含水碱如氢氧化锂的水解产生式C6的氨基醇。
可以通过用苯甲醛，优选用4-甲氧基苯甲醛，在还原剂如硼氢化钠或氰基硼氢化钠，优选三乙酰氧基硼氢化钠的存在下还原胺化，完成式C6的氨基醇的选择性N保护，从而给出式C7的胺。
有益地，化合物C7的O-保护可以通过甲硅烷基，例如叔丁基二甲基甲硅烷基实现，甲硅烷基可以通过氟化物将其脱去，同时其稍后可以在式C9的化合物的环化步骤中充当碱，以产生式C10的化合物。
预先，可以通过与卤化丙酸衍生物缩合完成式C8的双重保护的氨基醇的N-酰化，优选使用以例如氯仿作为有机溶剂并且碳酸氢钠作为含水碱以形成双相体系的Schotten-Baumann条件用3-氯丙酰氯产生式C9的酰胺。
可以优选通过强酸，例如三氟甲磺酸，在茴香醚的存在下并用三氟乙酸作为溶剂，脱去化合物C10的N-保护基团，以产生式C11的内酰胺。
对于至式C13的苯胺衍生物的进一步转化，可以应用芳基卤化物的Pd(0)催化胺化反应，其中如现有技术(Organic Letters，2001，3(21)，3417-3419或Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14(2004)，6011-6016)中所述，使用双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂、三苯基甲硅烷基胺或二苯甲酮亚胺作为氨等效物。在方案C中，得到式C12的二苯甲酮亚胺衍生物的反应以及其在酸性条件下的裂解产生式C13的苯胺衍生物是示例，。
式C14的酰胺的合成可以通过标准步骤进行，如例如，本领域技术人员已知的通过与活化的酰基衍生物，例如酰基卤或酸酐反应，或者通过使用碳二亚胺，例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，或苯并三唑衍生物，例如O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)等作为缩合试剂的酸的缩合反应。
式C15的亚氨基醚可以通过式C14的内酰胺用烷基氧
盐，例如四氟硼酸三甲基氧
或四氟硼酸三乙基氧
的处理获得。
式C15的亚氨基醚用铵盐如氯化铵在极性溶剂如醇，例如甲醇中的处理，产生最终的式Id的化合物。
在另一方面，本发明涉及如本文之前所定义的式I的化合物，所述式I的化合物用作治疗活性物质或药物。
本发明涉及用于作为BACE1和/或BACE2活性的抑制剂使用的式I的化合物。因此，一方面，本发明涉及如之前任意段落中所定义的式I的化合物，所述式I的化合物用于抑制BACE1活性。在进一步的方面，本发明关于如之前的任意段落所定义的式I的化合物，所述式I的化合物用于抑制BACE2活性。另一方面，本发明是指如之前的任意段落中所定义的式I的化合物，所述式I的化合物用于抑制BACE1和BACE2活性。在再另一个方面，本发明涉及如之前的任意段落中所定义的式I的化合物，所述式I的化合物用于抑制BACE1或BACE2活性。
如本文之前所描述的，本发明的式I的化合物可以用于治疗性和/或预防性治疗可以通过抑制BACE1和/或BACE2活性而改善的疾病。如下面所定义的，这种疾病包括特征在于升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑块和进一步的沉积物的疾病和病症，尤其是阿尔茨海默病，以及糖尿病，尤其是II型糖尿病，以及其他代谢性疾病。用于阿尔茨海默病和/或II型糖尿病的治疗性和/或预防性治疗的用途是特别关心的。
一方面，本发明的式I的化合物可以用于治疗性和/或预防性治疗可以通过抑制BACE1活性而改善的疾病。‘可以通过抑制BACE1话性而改善的疾病’是特征在于升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑块和进一步的沉积物的疾病和病症，尤其是阿尔茨海默病。
尤其是，本发明涉及如在之前的任意段落中定义的式I的化合物，所述式I的化合物用作用于阿尔茨海默病的治疗性和/或预防性治疗的治疗活性物质。
在本发明的另一方面，本发明的式I的化合物可以用于可以通过抑制BACE2活性而改善的疾病的治疗性和/或预防性治疗。
如上文所述，本发明的式I化合物可用于糖尿病患者中以及葡萄糖耐量降低或处于糖尿病前期状态的非糖尿病患者中，保存和恢复β-细胞功能以及刺激胰岛素分泌。其可以用于治疗I型糖尿病或者延迟或阻止II型糖尿病患者对于胰岛素疗法的需求。式I化合物进一步可用于改善通常发生在糖尿病或糖尿病前期患者中的高胰岛素血症(hyperinsulinemia)，以及降低代谢综合征相关的风险，其也可用于治疗血管疾病例如高血压。
因此，“可以通过抑制BACE2活性而改善的疾病”的表述是指诸如代谢疾病和心血管疾病的疾病，尤其是糖尿病、更尤其为II型糖尿病、妊娠性糖尿病、空腹葡萄糖受损、葡萄糖耐量降低、胰岛素抗性、糖尿病前期、代谢综合征、I型糖尿病、糖尿病并发症包括糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病变和糖尿病性神经病变、慢性肾病、血脂异常、动脉粥样硬化、心肌梗塞、高血压，以及其它代谢病和心血管疾病。
尤其是，表述‘可以通过抑制BACE2活性而改善的疾病’涉及糖尿病，尤其是II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、糖尿病前期、代谢综合征和高血压。更具体地，表述‘与BACE2活性的抑制相关的疾病’是指糖尿病，尤其是II型糖尿病。
尤其是，本发明涉及如之前的任意段落中所定义的式I的化合物，所述式I的化合物用作用于II型糖尿病的治疗性和/或预防性治疗的治疗活性物质。
本发明还涉及包含如上面定义的式I的化合物为活性成分和药用载体和/或药用辅助物质的药物组合物。更具体地，本发明涉及包含可用于治疗性和/或预防性治疗可以通过抑制BACE1和/或BACE2活性而改善的疾病的式I的化合物的药物组合物。
本发明还涉及如本文之前所定义的式I的化合物用于药物的制备的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗可以通过抑制BACE1和/或BACE2活性而改善的疾病，尤其是用于治疗性和/或预防性治疗特征在于升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑块和进一步的沉积物的疾病和病症，尤其是阿尔茨海默病，以及糖尿病，尤其是II型糖尿病，以及其他代谢性疾病。
一方面，本发明关于式I的化合物用于药物的制备的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗可以通过抑制BACE1活性而改善的疾病。尤其是，本发明涉及式I的化合物用于药物的制备的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗特征在于升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑块和进一步的沉积物的疾病和病症，尤其是阿尔茨海默病。
另一方面，本发明关于式I的化合物用于药物的制备的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗可以通过抑制BACE2活性而改善的疾病。尤其是，本发明涉及式I的化合物用于药物的制备的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗糖尿病，尤其是II型糖尿病。
另一方面，本发明涉及用于治疗性和/或预防性治疗可以通过抑制BACE1和/或BACE2活性而改善的疾病的方法，所述方法包括将治疗活性量的式I的化合物给药至人类或动物。尤其是，这种方法涉及治疗性和/或预防性治疗特征在于升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑块和进一步的沉积物的疾病和病症，尤其是阿尔茨海默病，以及糖尿病，尤其是II型糖尿病，以及其他代谢性疾病。
本发明还涉及如上面定义的式I的化合物用于治疗性和/或预防性治疗可以通过抑制BACE1和/或BACE2活性而改善的疾病的用途。
药理学测试
式I的化合物和它们的药用盐拥有有价值的药理学特性。已经发现本发明的化合物与BACE1和/或BACE2活性的抑制有关。按照在下文中给出的测试研究该化合物。
细胞学Aβ降低测定：
使用稳定地转染有表达人APPwt基因(APP695)的cDNA的载体的人HEK293细胞以在细胞学测定中评定化合物的效能。将细胞种植在96孔微量滴定板上，在细胞培养基(Iscove，添加10％(v/v)胎牛血清，谷氨酰胺，青霉素/链霉素)中，至约80％汇合，并以10x浓度添加在1/10体积的不带FCS的含有8％DMSO(DMSO的最终浓度保持在0.8％v/v)的培养基中的化合物。在湿润的培养箱中在37℃和5％CO2温育18-20小时之后，收获培养基上清液用于Aβ40浓度的测定。将96孔ELISA板(例如，NuncMaxiSorb)用特异性识别Aβ40的C端末端的单克隆抗体(Brockhaus等，NeuroReport 9，1481-1486；1998)包被。在用例如1％BSA阻断非特异性结合位点并洗涤之后，将培养基上清液与辣根过氧化物酶偶联的Aβ检测抗体(例如，抗体4G8、Senetek、Maryland Heights、MO)一起以合适的稀释度加入，并温育5至7小时。随后将微量滴定板的孔用含有0.05％Tween20的三羟甲基氨基甲烷缓冲盐水彻底洗涤，并将试验物用在柠檬酸缓冲溶液中的四甲基联苯胺/H2O2显色。在用一体积的1N H2SO4终止反应之后，将反应物在ELISA读数仪上在450nm波长测量。由用已知量的纯Aβ肽获得的标准曲线计算培养基上清液中Aβ的浓度。
通过测量细胞TMEM27裂解的BACE抑制测定：
该测定使用抑制Ins1e大鼠细胞系中人TMEM27被内源性细胞BACE2裂解并从细胞表面脱落至培养基中(之后在ELISA试验中检测)的原理。BACE2的抑制以剂量相关的方式防止裂解和脱落。
稳定的细胞系“INS-TMEM27”表示具有以多西环素依赖的方式可诱导表达(使用TetOn体系)全长hTMEM27的源自INS1e的细胞系。在整个实验中，将细胞在RPMI1640+Glutamax(Invitrogen)青霉素/链霉素、10％胎牛血清、100mM丙酮酸盐、5mMβ-巯基乙醇，100微克/ml G418和100微克/ml潮霉素中培养，并在标准CO2细胞孵箱中在37℃不贴壁培养生长。
将INS-TMEM27细胞接种在96孔板中。培养2天之后，以测定所需要的浓度范围加入BACE2抑制剂，并且在进一步培养两小时之后，加入多西环素至500ng/ml的最终浓度。将细胞进一步温育46小时并收获上清液用于检测脱落的TMEM27。
使用ELISA测定(使用一对小鼠抗人TMEM27抗体，针对TMEM27的细胞外结构域)用于培养基中TMEM27的检测。使用ELISA读数用标准曲线拟合软件如用于Excel电子数据表程序的XLFit对每个抑制剂浓度计算BACE2抑制的EC50。
用于BACE2抑制的免疫荧光共振能量转移(FRET)测定
如Ostermann等，“Crystal Structure of Human BACE2 in Complex witha Hydroxyethylamine Transition-state Inhibitor(与羟乙胺过渡态抑制剂络合的人BACE2的晶体结构)”，Journal of Molecular Biology 2006，355，249-261中所述，制备BACE2酶的胞外域(源自质粒“pET17b-T7-huproBACE2”)。在4℃下，储存浓度为70μg/ml的酶原。
基本上如Grüninger-Leitch等，Journal of Biological Chemistry(2002)277(7)4687-93(“Substrate and inhibitor profile of BACE (beta-secretase)and comparison with other mammalian aspartic proteases(BACE(β-分泌酶)的底物和抑制谱以及与其他哺乳动物天冬氨酸蛋白酶的比较)”)中所述进行FRET测定。简言之，设计被该蛋白酶裂解的肽。将所述肽在N端用丹磺酰(dabsyl)标记，并且在C端用萤光黄标记，从而使对于完整的肽，萤光黄的荧光被丹磺酰(dabsyl)猝灭。当所述肽被BACE2切掉时，猝灭被去除并且产生荧光信号。
如Grueninger等2002中所述在pH 4.5使用5μM的底物浓度进行该测定。设计基于TMEM27序列的FRET肽，丹磺酰-QTLEFLKIPS-荧光黄。BACE2对该序列具有与已知的基于APP的底物无关的高活性。相反，BACE1对该肽具有可忽略的活性。
试验读数是给出BACE2活性相对度量的荧光强度变化的初始速率。较小的值对应于高抑制并且较大的值对应于低抑制。为测定化合物对BACE2的IC50值(即抑制酶活性50％的浓度)，典型地，经验地选择一个浓度范围进行12次测定以给出蛋白酶的低、高和中等抑制。使用对于一定的抑制剂浓度范围产生的这些测定值和曲线拟合软件XLfit(IDBS)使用S形曲线剂量反应模型(Sigmoidal Dose-Response Model)确定IC50值。
在上述细胞学测定中根据式I的优选化合物具有优选5nM至50μM，更优选5nM至1μM(IC50)的抑制活性。
例如，以下化合物在上述测定中显示以下IC50值：
药物组合物
式I化合物和药用盐可以用作治疗活性物质，例如以药物制剂的形式。该药物制剂可以口服服用，例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂形式。然而，也可以通过直肠实现给药，例如，以栓剂的形式，或者经肠胃外给药，例如，以针剂的形式。
可以将式I的化合物及其药用盐与制药学惰性的、无机或有机的载体进行加工用于药物制剂的制备。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为用于片剂、包衣片剂、糖锭和硬明胶胶囊的载体。适用于软明胶胶囊的载体是例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下经常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的适合的载体是例如水、多元醇、甘油、植物油等。适用于栓剂的载体是，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪和半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有药用助剂物质如防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它在治疗学上有价值的物质。
含有式I的化合物或其药用盐以及治疗惰性载体的药物也是本发明的一个目标，与用于其制备的方法一样，所述方法包括将一种或多种式I的化合物和/或其药用盐以及，如果需要，一种或多种其他有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑给药形式。
剂量可以在宽范围内变化，当然，在每个具体病例中必须根据个体需求而调节。通常，在口服给药的情形中，用于成人的剂量可以从约0.01mg/天变化至约1000mg/天，尤其是约1mg/天至约500mg/天的式I的化合物或相应量的其药用盐。取决于疾病的严重程度和化合物的精确药代动力学分布，该日剂量可以以单一剂量给药或以分开的剂量给药，并且此外，当需要时，也可以超过该上限。
以下实施例说明本发明，但不对其进行限制，而是仅作为其示例。根据本发明的组合物的实例为：
实施例A
以通常方式制造具有以下组成的片剂：
表1：可能的片剂组成
制造过程：
1.将成分1、2、3和4混合，并用纯水粒化。
2.将颗粒在50℃下干燥。
3.使颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入成分5并混合三分钟；在合适的压机上压缩。
实施例B-1
制备具有以下组成的胶囊：
表2：可能的胶囊成分组成
制造过程：
1.将成分1、2和3在合适的混合机中混合30分钟。
2.加入成分4和5，并混合3分钟。
3.填充至合适的胶囊中。
将式I的化合物、乳糖和玉米淀粉首先在混合机中混合，并且之后在粉碎机中混合。将混合物送回混合机，将滑石加入其中并充分混合。将混合物通过机器填充至合适的胶囊中，例如硬明胶胶囊。
实施例B-2
制备具有以下组成的软明胶胶囊：
| 成分 | mg/胶囊 |
| 式I的化合物 | 5 |
| 黄蜡 | 8 |
| 氢化大豆油 | 8 |
| 部分氢化的植物油 | 34 |
| 大豆油 | 110 |
| 总计 | 165 |
表3：可能的软明胶胶囊成分组成
| 成分 | mg/胶囊 |
| 明胶 | 75 |
| 甘油85％ | 32 |
| Karion 83 | 8(干物质) |
| 二氧化钛 | 0.4 |
| 氧化铁黄 | 1.1 |
| 总计 | 116.5 |
表4：可能的软明胶胶囊组成
制造过程
将式I的化合物溶解在其他成分的温暖熔体中，并将混合物填充至适当大小的软明胶胶囊中。根据一般步骤处理所填充的软明胶胶囊。
实施例C
制备以下组成的栓剂：
| 成分 | mg/栓剂 |
| 式I的化合物 | 15 |
| 栓剂块 | 1285 |
| 总计 | 1300 |
表5：可能的栓剂组成
制造过程
将栓剂块在玻璃或钢容器中熔化，充分混合并冷却至45℃。随即，将细粉化的式I的化合物加入其中并搅拌直至其完全分散。将混合物倒入合适大小的栓剂模具中，放置冷却，之后将栓剂从模具移出并单独地包装在蜡纸或金属箔中。
实施例D
制备以下组成的针剂：
| 成分 | mg/针剂 |
| 式I的化合物 | 3 |
| 聚乙二醇400 | 150 |
| 乙酸 | 适量至pH 5.0 |
| 针剂用水 | 至1.0ml |
表6：可能的针剂组成
制造过程
将式I的化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。将pH通过乙酸调节至5.0。通过加入余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。
实施例E
制造以下组成的小药囊：
| 成分 | mg/小药囊 |
| 式I的化合物 | 50 |
| 乳糖，细粉 | 1015 |
| 微晶纤维素(AVICEL PH 102) | 1400 |
| 羧甲基纤维素钠 | 14 |
| 聚乙烯吡咯烷酮K 30 | 10 |
| 硬脂酸镁 | 10 |
| 香味添加剂 | 1 |
| 总计 | 2500 |
表7：可能的小药囊组成
制造过程
将式I的化合物与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并且用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物造粒。将颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合，并装入小药囊中。
实施例
总则：
MS：在Perkin-Elmer SCIEX API 300上用正或负离子喷雾(ISP或ISN)法或在Finnigan MAT SSQ 7000光谱仪上用电子轰击法(EI，70eV)测量质谱(MS)。
缩写：
DCC＝N，N’-二异丙基-碳二亚胺、DCE＝1，2-二氯乙烷、DCM＝二氯甲烷、DIEA＝二异丙基乙胺、DMAc＝二甲基乙酰胺、DMAP＝4-二甲基氨基吡啶、DMF＝N，N-二甲基甲酰胺、DMSO＝二甲亚砜、EDCI＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐、HATU＝六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶
-3-氧化物、HCl＝氯化氢、HPLC＝高效液相色谱、LDA＝二异丙基氨基锂、MS＝质谱、NMR＝核磁共振、TEA＝三乙胺、TBME＝叔丁基甲基醚和THF＝四氢呋喃。
为说明本发明提供以下实施例。它们不应被认为是作为本发明的范围的限定，而仅作为其代表。
中间体1-(2-氟-5-硝基-苯基)-丙-1-酮A1A的合成
向冷却至-30℃的1-(2-氟-苯基)-丙-1-酮(99mmol)在浓硫酸(80ml)中的溶液在20分钟内缓慢地加入发烟硝酸(8ml)，并将溶液在-30℃搅拌15分钟。将混合物缓慢地倒入搅拌下的200ml的水和400g冰的混合物。将水相用乙酸乙酯萃取，将有机层再次用水和NaHCO3 1M水溶液萃取。将有机层在Na2SO4上干燥、蒸发并将残留物通过在二氧化硅上使用庚烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂层析纯化以提供纯硝基中间体J。MS(ISP)：m/z＝198.1[M+H]+。
中间体亚磺酰亚胺A2的合成
一般步骤
向(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺(66mmol)在THF(350ml)中的溶液相继加入酮A1(72.6mmol)和乙醇钛(IV)(132mmol)，并将溶液在回流温度搅拌5h。将混合物冷却至22℃，用盐水(400ml)处理，将悬浮液搅拌10分钟并在硅藻土(dicalite)上过滤。分离各层，将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用水洗涤、干燥并在真空中浓缩。将残留物通过在二氧化硅上使用环己烷/乙酸乙酯层析纯化，以给出纯亚磺酰亚胺A2。
中间体A2A
起始于1-(2-氟苯基)-乙酮，获得产物(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(2-氟苯基)-(E)-亚乙基]-酰胺，为淡褐色油。MS(ISP)：m/z＝242.3[M+H]+。
中间体A2B
起始于可商购的1-(2-氟-5-溴-苯基)-乙酮[CAS号477-89-3]，获得产物(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(2-氟-5-溴-苯基)-(E)-亚乙基]-酰胺，为淡红色油。MS(ISP)：m/z＝320.3[M+H]+。
中间体A2C
起始于2′-氟-5′-硝基苯乙酮，获得产物(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(2-氟-5-硝基-苯基)-(E)-亚乙基]-酰胺，为淡红色油。MS(ISP)：m/z＝287.2[M+H]+。
中间体A2D
起始于1-(2-氟-5-硝基-苯基)-丙-1-酮，获得产物(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(2-氟-5-硝基-苯基)-亚丙-(E)-基]-酰胺，为淡红色油。MS(ISP)：m/z＝301.3[M+H]+。
中间体A2E
起始于可商购的1-(5-溴-2，4-二氟苯基)-乙酮[CAS号864773-64-8]，获得产物2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(5-溴-2，4-二氟-苯基)-亚乙-(E)-基]-酰胺，为淡红色油。MS(ISP)：m/z＝338.1[M+H]+和340.1[M+2+H]+。
中间体A2F
起始于1-(2-氟-苯基)-丙-1-酮，获得产物2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(2-氟-苯基)-亚丙-(E)-基]-酰胺，为淡黄色油。MS：m/z＝256.2[M+H]+。
中间体亚磺酰胺酯A3的合成
一般步骤(经由列福马茨基反应)
在干燥的装置中，将新鲜活化的锌粉(1.63g，24.9mmol)在无水THF(70ml)中的悬浮液在惰性气氛下加热至回流。将亚磺酰亚胺A2(24.9mmol)和溴乙酸乙酯(24.9mmol)在无水THF(15ml)中的溶液在15分钟的期间内滴加，并将悬浮液加热至回流5h。冷却的混合物分配在饱和NH4Cl水溶液与乙酸乙酯之间，将有机层干燥并蒸发。将粗材料通过使用庚烷/乙酸乙酯通过急骤层析纯化以给出亚磺酰胺酯A3。
中间体A3A和A3B
起始于(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(2-氟苯基)-(E)-亚乙基]-酰胺和2-溴-2-氟乙酸乙酯，获得较快洗脱的次要异构体(2S，3R)-3-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-2-氟-3-(2-氟苯基)丁酸乙酯(中间体A3A)，为暗褐色油。MS(ISP)：m/z＝348.2[M+H]+。
第二馏分含有较慢洗脱的主要异构体(2R，3R)-3-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-2-氟-3-(2-氟苯基)丁酸乙酯(中间体A3B)，为褐色油。MS(ISP)：m/z＝348.2[M+H]+。
中间体A3C
起始于(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(2-氟-5-溴-苯基)-(E)-亚乙基]-酰胺和2-溴-2，2-二氟乙酸乙酯，获得产物(3R)-3-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-2，2-二氟-3-(2-氟-5-溴-苯基)丁酸乙酯，为橙色油。MS(ISP)：m/z＝446.1[M+H]+。
中间体A3D
起始于(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(2-氟-5-硝基-苯基)-乙-(E)亚基]-酰胺，获得产物(S)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-(R)-3-(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-丁酸叔丁酯，为橙色油。MS(ISP)：m/z＝403.0[M+H]+。
中间体A3E
起始于(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(2-氟-5-硝基-苯基)-亚丙-(E)-基]-酰胺，获得产物(S)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-(R)-3-(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-戊酸叔丁酯，为橙色油。MS(ISP)：m/z＝417.5[M+H]+。
中间体A3F
(S)-3-(5-溴-2-氟-苯基)-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-丁酸乙酯
向配备有机械搅拌器、回流冷凝器、内部温度计和隔膜的干燥四颈750ml圆底烧瓶装入活化的锌粉(30.6g，468mmol)和氯化铜(I)(4.64g，47mmol)，在缓慢的氮流下将两种固体混合，同时将烧瓶用热风机干燥。在冷却至23℃之后，加入无水THF(90ml)以制备暗色浆液，加热至回流并激烈搅拌30分钟。将热浴移除并以使得回流重新开始并且保持可控的回流的速率加入溴乙酸乙酯(12.95ml，117mmol)在无水THF(50ml)中的溶液。在加入完成之后，将混合物在50℃搅拌30分钟。冷却至5℃，滴加(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(2-氟-5-溴-苯基)-(E)-亚乙基]-酰胺(中间体A2B)(15.0g，47mmol)在无水THF(60ml)中的溶液，并且将混合物在0℃搅拌1h。将反应混合物通过硅藻土(dicalit)过滤，用TBME洗涤，将滤液用5％柠檬酸、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥。在真空中移除溶剂留下粗标题化合物，为橙色油(20.3g，106％)，在不进一步提纯的情况下将其在下一步中使用。MS(ISP)：m/z＝408.0[(M+H)+]和410.1[(M+2+H)+]。
中间体A3G
起始于2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(5-溴-2，4-二氟-苯基)-亚乙-(E)-基]-酰胺(中间体A2E)和2-溴-2，2-二氟乙酸乙酯，获得产物(R)-3-(5-溴-2，4-二氟-苯基)-2，2-二氟-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-丁酸乙酯，为橙色油。MS(ISP)：m/z＝462.1[M+H]+和464.1[M+2+H]+。
中间体A3H
起始于2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(2-氟-苯基)-亚丙-(E)-基]-酰胺，获得产物(R)-2，2-二氟-3-(2-氟-苯基)-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-戊酸乙酯，为无色油。MS：m/z＝380.2[M+H]+。
一般步骤(经由烯醇化钛反应)
向二异丙基酰胺(21.9ml)在THF(250ml)中的溶液在-78℃加入正丁基锂(己烷中的1.6M溶液，97.2ml)并且在-78℃继续搅拌30分钟。将溶液用乙酸甲酯(12.4ml)处理，并且在30分钟之后，加入氯三异丙氧基钛(43.0g)在THF(50ml)中的溶液并在-78℃继续搅拌30分钟。将混合物用亚磺酰亚胺A2(47.1mmol)在THF(25ml)中的溶液处理，并且在-78℃继续搅拌3h。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(300ml)猝灭，并将混合物在硅藻土(dicalite)上过滤。分层，将水层用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用水洗涤，干燥并蒸发。将残留物通过在二氧化硅上使用环己烷/乙酸乙酯(1∶2)层析纯化以给出纯亚磺酰胺酯A3。
中间体亚磺酰胺醇A4的合成
一般步骤
将亚磺酰胺酯A3(12.7mmol)在无水THF(50ml)中的溶液在0℃用硼氢化锂(25.3mmol)处理，并且在0℃继续搅拌4h。将反应混合物通过加入乙酸(2ml)和水(50ml)猝灭，用乙酸乙酯萃取，并将有机层干燥并蒸发。将残留物通过在二氧化硅上使用正庚烷和乙酸乙酯的混合物层析纯化，以给出纯中间体亚磺酰胺醇A4。
中间体A4A
起始于(2R，3R)-3-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-2-氟-3-(2-氟苯基)丁酸乙酯，获得产物(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(1R，2R)-2-氟-1-(2-氟-苯基)-3-羟基-1-甲基-丙基]-酰胺，为淡红色结晶。MS(ISP)：m/z＝306.1[M+H]+。
中间体A4B
起始于(3R)-3-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-2，2-二氟-3-(2-氟-5-溴-苯基)丁酸乙酯，获得产物(S)-N-((R)-2-(5-溴-2-氟苯基)-3，3-二氟-4-羟基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，为无色固体。MS(ISP)：m/z＝402.2[M+H]+。
中间体A4C
起始于(S)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-(R)-3-(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-丁酸叔丁酯，获得产物(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(S)-1-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-羟基-1-甲基-丙基]-酰胺，为橙色油。MS(ISP)：m/z＝333.0[M+H]+。
中间体A4D
起始于(S)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-(R)-3-(2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-戊酸叔丁酯，获得产物(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(S)-1-乙基-1-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-羟基-丙基]-酰胺，为橙色油。MS(ISP)：m/z＝347.0[M+H]+。
中间体A4E
(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(S)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-3-羟基-1，3-二甲基-丁基]-酰胺
向(S)-3-(5-溴-2-氟-苯基)-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-丁酸乙酯(中间体A3F)(10.0g，24mmol)在无水THF(300ml)中的溶液在-70℃在30分钟之内滴加甲基溴化镁溶液(THF中的3.2M；61.2ml，196mmol)。将黄色溶液在-70℃搅拌1h并且之后在23℃搅拌16h。将黄色溶液用200ml冰冷却的饱和NH4Cl溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥、过滤并蒸发以给出标题化合物，为黄色油(10.8g，95％；约85％纯度)，在不进一步提纯的情况下将其在下一步中使用。MS(ISP)：m/z＝394.1[(M+H)+]和396.1[(M+2+H)+]。
中间体A4F
(R)-N-((R)-2-(5-溴-2-氟苯基)-3，3-二氟-4-羟基-4-甲基戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向(R)-乙基3-(5-溴-2-氟苯基)-3-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-2，2-二氟丁酸酯(中间体A3C)(10.5g，23.6mmol)在无水THF(150ml)中的溶液在-78℃滴加甲基溴化镁溶液(2-甲基-THF中的3.2M；59.1ml，189mmol)，将冷却浴移除并将混合物在23℃搅拌18h。小心地倒入至饱和NH4Cl溶液中，用乙酸乙酯萃取，将有机层用盐水洗涤并在Na2SO4上干燥。在真空中移除溶剂留下(R)-N-((R)-2-(5-溴-2-氟苯基)-3，3-二氟-4-羟基-4-甲基戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(10.565g，23.6mmol，99.7％产率)，为黄色胶，在不进一步提纯的情况下将其在下一步中使用。MS(ISP)：m/z＝430.1[(M+H)+]和432.1[(M+2+H)+]。
中间体A4G
(R)-N-((R)-2-(5-溴-2，4-二氟苯基)-3，3-二氟-4-羟基-4-甲基戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向(R)-乙基3-(5-溴-2，4-二氟苯基)-3-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-2，2-二氟丁酸酯(中间体A3G)(23.1g，50.0mmol)在无水THF(700ml)中的溶液在-78℃滴加甲基溴化镁溶液(2-甲基-THF中的3.2M；125ml，400mmol)，将冷却浴移除并将混合物在23℃搅拌18h。小心地倒入至饱和NH4Cl溶液中，用乙酸乙酯萃取，将有机层用盐水洗涤并在Na2SO4上干燥。在真空中移除溶剂留下(R)-N-((R)-2-(5-溴-2，4-二氟苯基)-3，3-二氟-4-羟基-4-甲基戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(21.4g，47.7mmol，95.5％产率)，为淡黄色固体，在不进一步提纯的情况下将其在下一步中使用。MS(ISP)：m/z＝448.1[(M+H)+]和450.1[(M+2+H)+]。
中间体A4H
起始于(R)-2，2-二氟-3-(2-氟-苯基)-3-((R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基氨基)-丁酸乙酯，获得产物2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-乙基-2，2-二氟-1-(2-氟-苯基)-3-羟基-丙基]-酰胺，为白色固体。MS：m/z＝338.1[M+H]+。
中间体A4G
(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(1S，3S)-1-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-羟基-1-甲基-3-苯基-丙基]-酰胺
向(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(S)-1-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-羟基-1-甲基-丙基]-酰胺(中间体A4C)(1.1g，3.3mmol)在无水CH2Cl2(35ml)中的溶液在23℃加入戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin Periodinan)(1.825g，4.3mmol)，并且将混合物在23℃搅拌3h。将反应混合物倒入含有2g的硫代硫酸钠五水合物的20mL的1M的NaHCO3水溶液，并将混合物在23℃搅拌15分钟。将两相分离，将所收集的有机相在Na2SO4上干燥，并在真空中移除溶剂留下残留物。残留物的提纯使用庚烷和3％三乙胺在乙酸乙酯中的溶液的混合物通过在二氧化硅上层析进行，这产生(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(S)-1-(2-氟-5-硝基-苯基)-1-甲基-3-氧代-丙基]-酰胺(970mg，47.7mmol，88％产率)，为米黄色固体。MS(ISP)：m/z＝331.1[(M+H)+]。
向氯化三异丙氧化钛(6.57g，25.2mmol)在80mL无水THF的溶液在0℃缓慢地加入苯基锂(二丁基醚中的2.0M溶液，12.6mL，25.2mmol)并将混合物在0℃搅拌30分钟，之后缓慢地加入(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(S)-1-(2-氟-5-硝基-苯基)-1-甲基-3-氧代-丙基]-酰胺(4.2g，12.6mmol)在30mL无水THF中的溶液。将所得到的反应混合物升温至23℃，并在23℃搅拌2h。将反应介质缓慢地倒入饱和NaCl水溶液和乙酸乙酯的搅拌下的混合物，将其搅拌15分钟直至沉淀出现。将悬浮液在硅藻土上过滤，将滤液倒入分液漏斗中并用水萃取。将所收集的有机相在Na2SO4上干燥并且在真空中移除溶剂产生粗黄色油。将粗产物通过在二氧化硅上使用庚烷和乙酸乙酯的混合物层析纯化，这给出所需的非对映异构体(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(1S，3S)-1-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-羟基-1-甲基-3-苯基-丙基]-酰胺(1g，2.43mmol，产率：19.3％)。MS(ISP)：m/z＝409.3[(M+H)+]和第二非对映异构体(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(1S，3R)-1-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-羟基-1-甲基-3-苯基-丙基]-酰胺(2.6g，6.32mmol，产率：50.2％)。MS(ISP)：m/z＝409.0[(M+H)+]。
中间体亚磺酰胺腈A5(R
1
＝R
2
＝H)的合成
一般步骤
向亚磺酰胺醇A4(4.1mmol)在二氯甲烷(23ml)中的溶液在22℃相继加入2-溴乙腈(6.2mmol)、氧化银(I)(1.9g)和碘化四丁基铵(0.30g)，并且继续搅拌2h。将悬浮液过滤，将滤液用饱和NaHCO3水溶液洗涤，将有机层干燥并蒸发，以给出粗亚磺酰胺腈A5，将其在不进一步提纯的情况下使用。
中间体A5A
起始于(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(1R，2R)-2-氟-1-(2-氟-苯基)-3-羟基-1-甲基-丙基]-酰胺，获得产物(R)-N-((2R，3R)-4-(氰基甲氧基)-3-氟-2-(2-氟苯基)丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，为淡黄色油。MS(ISP)：m/z＝345.2[M+H]+。
中间体A5B
起始于(S)-N-((R)-2-(5-溴-2-氟苯基)-3，3-二氟-4-羟基丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，获得产物(S)-N-((R)-2-(5-溴-2-氟苯基)-4-(氰基甲氧基)-3，3-二氟丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，为无色油。MS(ISP)：m/z＝441.1[M+H]+。
中间体A5C
起始于(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(S)-1-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-羟基-1-甲基-丙基]-酰胺，获得产物(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(S)-3-氰基甲氧基-1-(2-氟-5-硝基-苯基)-1-甲基-丙基]-酰胺，为橙色油。MS(ISP)：m/z＝372.0[M+H]+。
中间体A5D
起始于(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(S)-1-乙基-1-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-羟基-丙基]-酰胺，获得产物(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(S)-3-氰基甲氧基-1-乙基-1-(2-氟-5-硝基-苯基)-丙基]-酰胺，为橙色油。MS(ISP)：m/z＝386.1[M+H]+。
中间体亚磺酰胺腈A5(R
1
＝R
2
＝Me)的合成
将丙酮氰醇(307mg，3.6mmol)在10ml DCE中的溶液在RT加入至SnCl41.0M在DCM(3.91ml，3.9mmol)中的溶液，之后加入醇(1g，3mmol)。将反应混合物在RT搅拌10分钟，之后在60℃搅拌两天，通过TLC(EE纯)控制。将反应混合物冷却至RT并倒入DCM和Na2CO3水溶液的混合物，将溶液搅拌20分钟。白色沉淀形成，并将其在硅藻土上过滤，滤液中的两相分离，将有机相在Na2SO4上干燥、过滤并蒸发直到干燥。将残留物在二氧化硅上用庚烷和乙酸乙酯的混合物通过层析纯化，以给出黄色油。
中间体A5E
起始于(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(S)-1-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-羟基-1-甲基-丙基]-酰胺，获得产物(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(S)-3-(氰基-二甲基-甲氧基)-1-(2-氟-5-硝基-苯基)-1-甲基-丙基]-酰胺，为橙色油。MS(ISP)：m/z＝400.1[M+H]+。
中间体A5F
起始于2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-乙基-2，2-二氟-1-(2-氟-苯基)-3-羟基-丙基]-酰胺，获得产物2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-3-氰基甲氧基-1-乙基-2，2-二氟-1-(2-氟-苯基)-丙基]-酰胺，为油。MS：m/z＝377.3[M+H]+。
中间体A5G
起始于(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(1S，3S)-1-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-羟基-1-甲基-3-苯基-丙基]-酰胺，获得产物(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(1S，3S)-3-氰基甲氧基-1-(2-氟-5-硝基-苯基)-1-甲基-3-苯基-丙基]-酰胺，为橙色油。MS(ISP)：m/z＝448.0[M+H]+。
中间体氨基腈A6的合成
一般步骤
将亚磺酰胺腈A5(4.25mmol)在1，4-二
烷(20ml)中的溶液用HCl在1.4-二
烷中的溶液(4M，5.3ml)处理，并且在22℃继续搅拌1h。将混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和Na2CO3水溶液洗涤，将有机层干燥并蒸发。将粗材料在二氧化硅上使用正庚烷/乙酸乙酯提纯，以给出纯氨基腈A6。
中间体A6A
起始于(R)-N-((2R，3R)-4-(氰基甲氧基)-3-氟-2-(2-氟苯基)丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，获得产物2-((2R，3R)-3-氨基-2-氟-3-(2-氟苯基)丁氧基)乙腈，为淡黄色油。MS(ISP)：m/z＝241.1[M+H]+。
中间体A6B
起始于(S)-N-((R)-2-(5-溴-2-氟苯基)-4-(氰基甲氧基)-3，3-二氟丁-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，获得产物(R)-2-(3-氨基-3-(5-溴-2-氟苯基)-2，2-二氟丁氧基)乙腈，为无色油。MS(ISP)：m/z＝337.2[M+H]+。
中间体A6C
起始于(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(S)-3-氰基甲氧基-1-(2-氟-5-硝基-苯基)-1-甲基-丙基]-酰胺，获得产物[(S)-3-氨基-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-丁氧基]-乙腈，为橙色油。MS(ISP)：m/z＝268.0[M+H]+。
中间体A6D
起始于(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(S)-3-氰基甲氧基-1-乙基-1-(2-氟-5-硝基-苯基)-丙基]-酰胺，获得产物[(S)-3-氨基-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-戊氧基]-乙腈，为橙色油。MS(ISP)：m/z＝282.4[M+H]+。
中间体A6E
起始于(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(S)-3-(氰基-二甲基-甲氧基)-1-(2-氟-5-硝基-苯基)-1-甲基-丙基]-酰胺，获得产物2-[(S)-3-氨基-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-丁氧基]-2-甲基-丙腈，为橙色油。MS(ISP)：m/z＝296.3[M+H]+。
中间体A6F
起始于2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-3-氰基甲氧基-1-乙基-2，2-二氟-1-(2-氟-苯基)-丙基]-酰胺，获得产物[(R)-3-氨基-2，2-二氟-3-(2-氟-苯基)-戊氧基]-乙腈，为淡黄色油。MS：m/z＝273.1[M+H]+。
中间体A6G
起始于(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(1S，3S)-3-氰基甲氧基-1-(2-氟-5-硝基-苯基)-1-甲基-3-苯基-丙基]-酰胺，获得产物[(1S，3S)-3-氨基-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-1-苯基-丁氧基]-乙腈，为橙色油。MS(ISP)：m/z＝344.1[M+H]+。
一般步骤
向氨基腈A6(2.20mmol)在甲苯(38ml)中的溶液在22℃加入AlMe3在甲苯中的溶液(2M，1.2ml)，并将混合物加热至80℃持续1h。将混合物冷却至0℃，用饱和Na2CO3水溶液稀释并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥、蒸发并将残留物在NH2-二氧化硅上使用正庚烷/乙酸乙酯通过层析纯化，以给出纯1，4-氧氮杂
A7。
中间体A7A
起始于2-((2R，3R)-3-氨基-2-氟-3-(2-氟苯基)丁氧基)乙腈，获得产物(5R，6R)-6-氟-5-(2-氟苯基)-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺，为淡黄色固体。MS(ISP)：m/z＝241.2[M+H]+。
中间体A7B
起始于(R)-2-(3-氨基-3-(5-溴-2-氟苯基)-2，2-二氟丁氧基)乙腈，获得产物(R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-3-胺，为无色油。MS(ISP)：m/z＝337.2[M+H]+。
中间体A7C
起始于[(R)-3-氨基-2，2-二氟-3-(2-氟-苯基)-戊氧基]-乙腈，获得产物(R)-5-乙基-6，6-二氟-5-(2-氟-苯基)-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺，为褐色油。MS：m/z＝273.1[M+H]+。
向(R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(9.0mmol)在二氯甲烷(150ml)中的溶液在0℃相继加入NEt3(18.0mmol)和4，4’-二甲氧基三苯基甲基氯(9.9mmol)，并且在22℃继续搅拌2h。将混合物用饱和NH4Cl水溶液洗涤，将有机层干燥、蒸发并将残留物在二氧化硅上使用环己烷/乙酸乙酯通过层析纯化，以给出纯(R)-N-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基)-5-(5-溴-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(A8A)，为无色泡沫。MS(ISP)：m/z＝639.3[M+H]+。
中间体亚胺A9A的合成
向(R)-N-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基)-5-(5-溴-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(1.2mmol)在甲苯(15ml)中的溶液在22℃并在氩气氛下相继加入二苯甲酮亚胺(2.4mmol)、叔丁醇钠(3.6mmol)和2-二-叔丁基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯基(0.12mmol)。向混合物加入三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿加合物(0.036mmol)，将试管密封并加热至105℃持续3h。将混合物冷却至22℃，使其在饱和NaHCO3水溶液与乙酸乙酯之间分配，将有机层干燥并蒸发以给出粗(R)-N-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基)-5-(5-(二苯基亚甲基氨基)-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(A9A)，为黄色油。MS(ISP)：m/z＝738.5[M-H]-。
中间体苯胺A10A由亚胺A9A的合成
向粗(R)-N-(双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基)-5-(5-(二苯基亚甲基氨基)-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(1.2mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液在22℃加入三氟乙酸(2.6ml)，并继续搅拌1h。将混合物用1，4-二
烷(40ml)和盐酸水溶液(1M，33ml)稀释，并且将乳液的激烈搅拌在22℃继续16h。将混合物蒸发，并使残留物在饱和NaCl水溶液与乙酸乙酯之间分配，将水层分离，使用饱和Na2CO3水溶液将pH调节至14，并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥，蒸发并将残留物在二氧化硅-NH2上使用二氯甲烷通过层析纯化以给出(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺，为无色油。MS(ISP)：m/z＝274.3[M+H]+。
用于硝基苯A11直接从腈A6的合成的一般步骤
向氨基腈A6(2.20mmol)在甲苯(38ml)中的溶液在22℃加入AlMe3在甲苯中的溶液(2M，1.2ml)，并将混合物加热至80℃持续1h。将混合物冷却至0℃，用饱和Na2CO3水溶液稀释，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥、蒸发并将残留物在NH2-二氧化硅上使用正庚烷/乙酸乙酯通过层析纯化以给出纯1，4-氧氮杂
A11。
中间体硝基苯A11A
向(5R，6R)-6-氟-5-(2-氟苯基)-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-3-胺(1.2mmol)在硫酸(5.0ml)中的溶液在0℃在20分钟的期间内加入红色发烟硝酸(1.9mmol)并且继续搅拌30分钟。将溶液缓慢地滴加至冰/水(60ml)中，通过加入4N NaOH水溶液将pH调节至9并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥、蒸发并将残留物在二氧化硅-NH2上使用正庚烷/乙酸乙酯通过层析纯化，以给出(5R，6R)-6-氟-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺，为淡黄色固体。MS(ISP)：m/z＝286.2[M+H]+。
中间体A11B
起始于[(S)-3-氨基-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-丁氧基]-乙腈，获得产物(S)-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺，为橙色油。MS(ISP)：m/z＝268.3[M+H]+。
中间体A11C
起始于[(S)-3-氨基-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-戊氧基]-乙腈，获得产物(S)-5-乙基-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺，为橙色油。MS(ISP)：m/z＝282.3[M+H]+。
中间体A11D
起始于2-[(S)-3-氨基-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-丁氧基]-2-甲基-丙腈，获得产物(S)-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-2，2，5-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺，为橙色油。MS(ISP)：m/z＝296.3[M+H]+。
中间体A11E
向(R)-5-乙基-6，6-二氟-5-(2-氟-苯基)-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺(1.2mmol)在硫酸(5.0ml)中的溶液在0℃在20分钟的期间内加入红色发烟硝酸(1.9mmol)，并且继续搅拌30分钟。将溶液缓慢地滴加至冰/水(60ml)中，通过加入4N NaOH水溶液将pH调节至9，并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥、蒸发并将残留物在二氧化硅-NH2上使用正庚烷/乙酸乙酯通过层析纯化，以给出(R)-5-乙基-6，6-二氟-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3.-基胺，为淡黄色固体。MS：m/z＝318.1[M+H]+。
中间体A11F
起始于[(1S，3S)-3-氨基-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-1-苯基-丁氧基]-乙腈，获得产物(5S，7S)-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5-甲基-7-苯基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
3-基胺，为橙色油。MS(ISP)：m/z＝344.1[M+H]+。
中间体苯胺A10B经由硝基苯A11A的还原的合成
将(5R，6R)-6-氟-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基胺(1.0mmol)在乙醇(9ml)中的悬浮液和Pd/C(10％，100mg)在22℃和大气压下氢化2h。将悬浮液过滤并将残留物蒸发以给出(5R，6R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺，为黄色固体。MS(ISP)：m/z＝256.3[M+H]+。
用于中间体苯胺A10经由中间体硝基苯A11的备选还原法的合成的一般
步骤
向硝基苯(140mg，0.47mmol)在4.0ml EtOH中的溶液加入SnCl2·2H2O(321mg，1.42mmol)(立即形成当加热时溶解的沉淀)。将反应在80℃搅拌1.5h并且通过显示完全转化的TLC Si-NH2(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 80∶18∶2)控制。将反应混合物倒入NaOH 1N水溶液，加入乙酸乙酯和并将混合物搅拌10分钟。将沉淀在硅藻土上过滤，滤液中的两相分离。将有机相在Na2SO4上干燥、过滤并蒸干。将残留物在胺改性的二氧化硅上用CH2Cl2和MeOH的混合物通过层析纯化，以给出纯的苯胺。
中间体A10C
起始于(S)-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺，获得产物(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺，为橙色油。MS(ISP)：m/z＝237.9[M+H]+。
中间体A10D
起始于(S)-5-乙基-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基胺，获得产物(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-乙基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺，为橙色油。MS(ISP)：m/z＝252.3[M+H]+。
中间体A10E
起始于(S)-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-2，2，5-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺，获得产物(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-2，2，5-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺，为橙色油。MS(ISP)：m/z＝266.1[M+H]+。
中间体A10F
起始于(R-5-乙基-6，6-二氟-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基胺和使用氢化步骤，产物(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺，为淡黄色固体。MS：m/z＝288.1[M+H]+。
中间体A10G
起始于(5S，7S)-5-(2-氟-5-硝基-苯基)-5-甲基-7-苯基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺，获得产物(5S，7S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-甲基-7-苯基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺，为橙色油。MS(ISP)：m/z＝314.2[M+H]+。
酰胺Ia由苯胺A10的合成
一般步骤：
向酸(0.16mmol)在MeOH(1ml)中的溶液在22℃加入氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉
(0.19mmol)并在0℃继续搅拌30分钟。向混合物加入苯胺A10(0.15mmol)在MeOH(2ml)中的溶液，并在0℃继续搅拌2h。将混合物用饱和Na2CO3水溶液稀释，将MeOH蒸发并将水溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥、蒸发并将残留物在制备型HPLC RP18柱上使用水/HCOOH(99.9∶0.1)-＞MeOH的梯度提纯以给出甲酸盐，或者使用水/NEt3(99.9∶0.1)-＞CH3CN的梯度提纯以给出酰胺Ia的游离碱。
胺Ib由苯胺A10通过还原胺化的合成
一般步骤：
向苯胺A10(0.1mmol)在二氯甲烷(0.7ml)中的溶液在22℃相继加入羰基化合物(0.11mmol)、乙酸(0.2mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.14mmol)，并将混合物的搅拌继续18h。将混合物用水(1ml)稀释，将有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤、干燥并蒸发。将残留物在二氧化硅-NH2柱上使用二氯甲烷通过层析纯化，以给出胺Ib。
中间体A12A
(S)-4-氨基-4-(5-溴-2-氟-苯基)-2-甲基-戊-2-醇
以与对于中间体A6所述类似的方式由(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(S)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-3-羟基-1，3-二甲基-丁基]-酰胺(中间体A’1A)(10.8g；27mmol；85％纯度)制备该化合物。在硅胶柱层析之后，获得该化合物，为浅棕色固体(2.22g，33％)。MS(ISP)：m/z＝290.0[(M+H)+]和292.0[(M+2+H)+]。
中间体A13A
N-[(S)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-3-羟基-1，3-二甲基-丁基]-2-氯-乙酰胺
以与下面对于中间体B9A所述类似的方式由(S)-4-氨基-4-(5-溴-2-氟-苯基)-2-甲基-戊-2-醇(中间体A12A)(2.22g；7.7mmol)制备该化合物。获得粗产物，为无色油(3.11g，111％)，在不进一步提纯的情况下将其在下一步中使用。MS(ISP)：m/z＝366.0[(M+H)+]，368.0[(M+2+H)+]和370.0[(M+4+H)+]。
中间体A14A
(S)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-酮
向N-[(S)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-3-羟基-1，3-二甲基-丁基]-2-氯-乙酰胺(中间体A13A)(3.11g，8.5mmol)在甲苯(150ml)中的溶液在23℃在10分钟内滴加戊醇钾(甲苯中的1.7M；25.0ml，42mmol)的溶液(略微放热)。将浅棕色溶液在23℃搅拌2h。用水、1N HCl和盐水稀释，并用乙酸乙酯萃取两次。将有机层用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥、过滤并蒸发，以给出淡棕色油，将其用正庚烷/乙酸乙酯通过硅胶柱层析纯化，以给出标题化合物，为米黄色固体(1.05g，37％)。MS(ISP)：m/z＝330.0[(M+H)+]和332.0[(M+2+H)+]。
中间体A14B
(R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-酮
MS(ISN)：m/z＝530.2[(M-H)-]和532.0[(M+2-H)-]。
向(R)-乙基2-(4-氨基-4-(5-溴-2-氟苯基)-3，3-二氟-2-甲基戊-2-基氧基)乙酸酯(中间体A22A)(6.85g，16.6mmol)在甲苯(205ml)中的溶液在23℃滴加三甲基铝(甲苯中的2M，10.8ml，21.6mmol)，并将淡黄色溶液在23℃搅拌2h。倒入饱和NaHCO3溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，滤出并完全蒸发，在高真空中干燥以给出(R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-1，4-氧氮杂环庚烷-3-酮(5.95g，16.2mmol，97.8％产率)，为淡黄色固体，将其在不进一步提纯的情况下使用。MS(ISP)：m/z＝366.2[(M+H)+]和368.1[(M+2+H)+]。
中间体A14C
(R)-5-(5-溴-2，4-二氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-酮
以与对于中间体A22A所述类似的方式由(R)-2-(4-氨基-4-(5-溴-2，4-二氟苯基)-3，3-二氟-2-甲基戊-2-基氧基)乙酸乙酯(中间体A22B)(16.1g；37.4mmol)制备。在用庚烷和乙酸乙酯硅胶柱层析之后，获得(R)-5-(5-溴-2，4-二氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-酮(9.0g，23.4mmol，63％产率)，为米黄色固体。MS(ISP)：m/z＝384.2[(M+H)+]和386.1[(M+2+H)+]。
中间体A15A
(S)-5-[5-(二苯亚甲基-氨基)-2-氟-苯基]-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-酮
以与对于中间体B11A所述类似的方式由(S)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-酮(中间体A14A)(1.0g，3.0mmol)制备该化合物。获得该化合物，为淡黄色泡沫(1.15g，88％)。MS(ISP)：m/z＝431.3[(M+H)+]。
中间体A15B
(R)-5-(5-(二苯基亚甲基氨基)-2-氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-酮
以与对于下面的中间体B11A所述类似的方式由(R)-5-(5-溴-2-氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-酮(中间体A14B)(1.03g，2.81mmol)制备该化合物。获得该化合物，为黄色固体(1.05g，2.25mmol，80％)。MS(ISP)：m/z＝467.3[(M+H)+]。
中间体A15C
(R)-5-(5-(二苯基亚甲基氨基)-2，4-二氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-[1，4[氧氮杂环庚烷-3-酮
以与对于下面的中间体B11A所述类似的方式由由(R)-5-(5-溴-2，4-二氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-酮(中间体A14C)(1.5g，3.9mmol)制备该化合物。获得该化合物，为淡黄色泡沫(0.75g，1.55mmol，40％)。MS(ISP)：m/z＝485.3[(M+H)+]。
中间体A17B
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-硫酮
以与对于下面的中间体B12A所述类似的方式由由(R)-5-(5-(二苯基亚甲基氨基)-2-氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-酮(中间体A15B)(3.13g，6.71mmol)制备该化合物。获得该化合物，为黄色泡沫(1.0g，3.14mmol，47％)。MS(ISP)：m/z＝319.2[(M+H)+]。
中间体A17C
(R)-5-(5-氨基-2，4-二氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-硫酮
以与对于下面的中间体B12A所述类似的方式由(R)-5-(5-(二苯基亚甲基氨基)-2，4-二氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-[1，4[氧氮杂环庚烷-3-酮(中间体A15C)(0.75g，1.55mmol)制备该化合物。获得该化合物，为淡黄色泡沫(0.29g，0.86mmol，56％)。MS(ISP)：m/z＝337.2[(M+H)+]。
中间体A17A
(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-硫酮
以与对于下面的中间体B12A所述类似的方式由(S)-5-[5-(二苯亚甲基-氨基)-2-氟-苯基]-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-酮(中间体A15A)(1.15g，2.7mmol)制备标题化合物以获得(S)-5-[5-(二苯亚甲基-氨基)-2-氟-苯基]-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-硫酮(中间体A16A)的粗溶液，之后将其以与对于中间体B13A所述类似的方式直接转化为标题化合物。获得该化合物，为淡棕色泡沫(575mg，76％)。MS(ISP)：m/z＝283.1[(M+H)+]。
中间体A18A
5-氯-吡啶-2-甲酸[4-氟-3-((S)-5，7，7-三甲基-3-硫代-[1，4]氧氮杂环庚烷-5-基)-苯基]-酰胺
以与对于中间体B14A所述类似的方式由(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-硫酮(中间体A17A)(132mg，0.47mmol)和可商购的5-氯-吡啶-2-甲酸[CAS号86873-60-1](92mg，0.58mmol)制备该化合物。获得该化合物，为白色泡沫(177mg，72％)。MS(ISP)：m/z＝422.1[(M+H)+]和424.1[(M+2+H)+]。
中间体A18B
5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[4-氟-3-((S)-5，7，7-三甲基-3-硫代-[1，4]氧氮杂环庚烷-5-基)-苯基]-酰胺
以与对于中间体B14A所述类似的方式由(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-硫酮(中间体A17A)(75mg，0.26mmol)和5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[CAS号1174323-34-2，描述在中实施例48](50mg，0.26mmol)制备该化合物。获得该化合物，为白色泡沫(99mg，82％)。MS(ISP)：m/z＝454.1[(M+H)+]。
中间体A18C
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[4-氟-3-((S)-5，7，7-三甲基-3-硫代-[1，4]氧氮杂环庚烷-5-基)-苯基]-酰胺
以与对于中间体B14A所述类似的方式由(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-硫酮(中间体A’7A)(108mg，0.38mmol)和5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[CAS号881409-53-6；在中间体49中描述](94mg，0.43mmol)制备标题化合物。获得该化合物，为淡黄色泡沫(156mg，76％)。MS(ISP)：m/z＝486.3[(M+H)+]。
中间体A18D
2，2-二氟-环丙烷甲酸[4-氟-3-((S)-5，7，7-三甲基-3-硫代-[1，4]氧氮杂环庚烷-5-基)-苯基]-酰胺
以与对于中间体B14A所述类似的方式由(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-硫酮(中间体A17A)(151mg，0.54mmol)和可商购的2，2-二氟-环丙烷甲酸[CAS号107873-03-0](82mg，0.67mmol)制备该化合物。获得该化合物，为淡黄色泡沫(158mg，61％)。MS(ISP)：m/z＝387.1[(M+H)+]。
中间体A18E
1-三氟甲基-环丙烷甲酸[4-氟-3-((S)-5，7，7-三甲基-3-硫代-[1，4]氧氮杂环庚烷-5-基)-苯基]-酰胺
以与对于中间体B14A所述类似的方式由(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-硫酮(中间体A17A)(110mg，0.39mmol)和可商购的1-三氟甲基-环丙烷甲酸[CAS号277756-46-4](67mg，0.44mmol)制备该化合物。获得该化合物，为淡黄色泡沫(167mg，92％)。MS(ISP)：m/z＝419.2[(M+H)+]。
中间体A18F
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[4-氟-3-((S)-5，7，7-三甲基-3-硫代-[1，4]氧氮杂环庚烷-5-基)-苯基]-酰胺
以与对于中间体B14A所述类似的方式由(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-硫酮(中间体A17A)(106mg，0.38mmol)和可商购的3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸[CAS号80194-68-9](100mg，0.44mmol)制备该化合物。获得该化合物，为淡黄色泡沫(133mg，61％)。MS(ISP)：m/z＝490.2[(M+H)+]和492.3[(M+2+H)+]。
中间体A18G
3，3，3-三氟-N-[4-氟-3-((S)-5，7，7-三甲基-3-硫代-[1，4]氧氮杂环庚烷-5-基)-苯基]-丙酰胺
以与对于中间体B14A所述类似的方式由(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-硫酮(中间体A’7A)(94mg，0.33mmol)和可商购的3，3，3-三氟丙酸[CAS号2516-99-6](50mg，0.39mmol)制备该化合物。获得该化合物，为淡黄色泡沫(71mg，46％)。MS(ISP)：m/z＝393.1[(M+H)+]。
中间体A18H
(R)-5-氯-N-(3-(6，6-二氟-5，7，7-三甲基-3-硫代-[1，4]氧氮杂环庚烷-5-基)-4-氟苯基)吡啶甲酰胺
以与对于中间体B14A所述类似的方式由(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-硫酮(中间体A17B)(150mg，0.47mmol)和可商购的5-氯-吡啶-2-甲酸[CAS号86873-60-1](111mg，0.71mmol)制备该化合物。获得该化合物，为黄色泡沫(330mg，99％，65％纯度)。MS(ISP)：m/z＝460.4[(M+H)+]和462.1[(M+2+H)+]。
中间体A18I
(R)-5-氰基-N-(3-(6，6-二氟-5，7，7-三甲基-3-硫代-[1，4]氧氮杂环庚烷-5-基)-4-氟苯基)吡啶甲酰胺
以与对于中间体B14A所述类似的方式由(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-硫酮(中间体A17B)(150mg，0.47mmol)和可商购的5-氰基-吡啶-2-甲酸[CAS号53234-55-2](105mg，0.71mmol)制备该化合物。获得该化合物，为淡棕色油(280mg，99％，75％纯度)。MS(ISP)：m/z＝449.2[(M+H)+]。
中间体A18J
(R)-5-氯-N-(5-(6，6-二氟-5，7，7-三甲基-3-硫代-[1，4]氧氮杂环庚烷-5-基)-2，4-二氟苯基)吡啶甲酰胺
以与对于中间体B14A所述类似的方式由(R)-5-(5-氨基-2，4-二氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-硫酮(中间体A17C)(70mg，0.208mmol)和可商购的5-氯-吡啶-2-甲酸[CAS号86873-60-1](49mg，0.312mmol)制备该化合物。获得该化合物，为白色固体(90mg，91％)。MS(ISP)：m/z＝476.1[(M+H)+]和478.1[(M+2+H)+]。
中间体A18K
(R)-5-氰基N-(5-(6，6-二氟-5，7，7-三甲基-3-硫代-[1，4]氧氮杂环庚烷-5-基)-2，4-二氟苯基)吡啶甲酰胺
以与对于中间体B14A所述类似的方式由(R)-5-(5-氨基-2，4-二氟苯基)-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-硫酮(中间体A17C)(70mg，0.208mmol)和可商购的5-氰基-吡啶-2-甲酸[CAS号53234-55-2](46mg，0.312mmol)制备该化合物。获得该化合物，为淡黄色泡沫(80mg，82％)。MS(ISP)：m/z＝467.1[(M+H)+]。
O-烯丙基化合物A19由醇A4的合成
一般步骤：
向醇A4(29.25mmol)在干燥的四氢呋喃(290mL)中的溶液在23℃加入可商购的碳酸烯丙基叔丁基酯(5.56g，35.1mmol)，将氩鼓泡至溶液中并加入四三苯基膦钯(0)(1.02g，878μmol)，并且将混合物在70℃搅拌8小时。冷却至23℃，用乙酸乙酯和水萃取，将有机层在Na2SO4上干燥、过滤并完全蒸发。将残留物在硅胶上用庚烷中的乙酸乙酯0％-80％层析提纯以给出O-烯丙基化的化合物A19。
中间体A19A
(R)-N-((R)-4-(烯丙基氧基)-2-(5-溴-2-氟苯基)-3，3-二氟-4-甲基戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
由(R)-N-((R)-2-(5-溴-2-氟苯基)-3，3-二氟-4-羟基-4-甲基戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体A4F)(12.58g；29.25mmol)制备该化合物。获得(R)-N-((R)-4-(烯丙基氧基)-2-(5-溴-2-氟苯基)-3，3-二氟-4-甲基戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(9.5g，20.2mmol，69％产率)，为淡黄色固体。MS(ISP)：m/z＝470.0[(M+H)+]和472.0[(M+2+H)+]。
中间体A19B
(R)-N-((R)-4-(烯丙基氧基)-2-(5-溴-2，4-二氟苯基)-3，3-二氟-4-甲基戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
由(R)-N-((R)-2-(5-溴-2，4-二氟苯基)-3，3-二氟-4-羟基-4-甲基戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体A4G)(21.4g；47.7mmol)制备该化合物。获得(R)-N-((R)-4-(烯丙基氧基)-2-(5-溴-2，4-二氟苯基)-3，3-二氟-4-甲基戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(16.15g，33.1mmol，69％产率)，为淡棕色油。MS(ISP)：m/z＝488.1[(M+H)+]和490.0[(M+2+H)+]。
酸A20由烯丙基醚A19的合成
一般步骤：
向烯丙基醚A19(20.2mmol)在乙酸乙酯(95mL)、乙腈(95mL)和水(142mL)中的溶液在23℃加入高碘酸钠(28.1g，131mmol)，之后加入氯化钌(III)水合物(91mg，0.4mmol)并将混合物在23℃搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释，并用1N HCl+稀释NaHSO3溶液萃取，将有机层在Na2SO4上干燥，滤出，完全蒸发并且在高真空中干燥，以给出粗产物(酸A20)，将其在不进一步提纯的情况下使用。
中间体A20A
(R)-2-(4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(1，1-二甲基乙基亚磺基酰胺)-3，3-二氟-2-甲基戊-2-基氧基)乙酸
由(R)-N-((R)-4-(烯丙基氧基)-2-(5-溴-2-氟苯基)-3，3-二氟-4-甲基戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体A19A)(9.5g；20.2mmol)制备该化合物。获得(R)-2-(4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(1，1-二甲基乙基亚磺基酰胺)-3，3-二氟-2-甲基戊-2-基氧基)乙酸(10.2g，20.2mmol，100％产率)，为淡黄色泡沫。MS(ISN)：m/z＝502.0[(M-H)-]和503.9[(M+2-H)-]。
中间体A20B
(R)-2-(4-(5-溴-2，4-二氟苯基)-4-(1，1-二甲基乙基亚磺基酰胺)-3，3-二氟-2-甲基戊-2-基氧基)乙酸
由(R)-N-((R)-4-(烯丙基氧基)-2-(5-溴-2，4-二氟苯基)-3，3-二氟-4-甲基戊-2-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(中间体A19B)(16.14g；33mmol)制备该化合物。获得(R)-2-(4-(5-溴-2，4-二氟苯基)-4-(1，1-二甲基乙基亚磺基酰胺)-3，3-二氟-2-甲基戊-2-基氧基)乙酸(17.3g，33.1mmol，100％产率)，为浅灰色固体。MS(ISN)：m/z＝520.0[(M-H)-]和521.9[(M+2-H)-]。
乙酯A21由酸A20的合成
一般步骤：
向酸A20(18.2mmol)在乙醇(200mL)中的溶液在23℃滴加亚硫酰氯(5.3mL，72.8mmol)，并将混合物在回流下搅拌18小时。冷却至23℃，用乙酸乙酯稀释并用饱和NaHCO3溶液和盐水萃取，在Na2SO4上干燥，滤出并完全蒸发以给出粗乙酯A21，将其在不进一步提纯的情况下使用。
中间体A21A
(R)-2-(4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(1，1-二甲基乙基亚磺基酰胺)-3，3-二氟-2-甲基戊-2-基氧基)乙酸乙酯
由(R)-2-(4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(1，1-二甲基乙基亚磺基酰胺)-3，3-二氟-2-甲基戊-2-基氧基)乙酸(中间体A20A)(10.2g；18.2mmol)制备该化合物。获得(R)-2-(4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(1，1-二甲基乙基亚磺基酰胺)-3，3-二氟-2-甲基戊-2-基氧基)乙酸乙酯(10g，103％产率)，为浅棕色固体。MS(ISN)：m/z＝530.2[(M-H)-]和532.0[(M+2-H)-]。
中间体A21B
(R)-2-(4-(5-溴-2，4-二氟苯基)-4-(1，1-二甲基乙基亚磺基酰胺)-3，3-二氟-2-甲基戊-2-基氧基)乙酸乙酯
由(R)-2-(4-(5-溴-2，4-二氟苯基)-4-(1，1-二甲基乙基亚磺基酰胺)-3，3-二氟-2-甲基戊-2-基氧基)乙酸(中间体A20B)(17.1g；33mmol)制备该化合物。获得(R)-2-(4-(5-溴-2，4-二氟苯基)-4-(1，1-二甲基乙基亚磺基酰胺)-3，3-二氟-2-甲基戊-2-基氧基)乙酸乙酯(20.55g，37.3mmol，113％产率)，为淡棕色油。MS(ISP)：m/z＝550.2[(M+H)+]和552.3[(M+2+H)+]。
氨基酯A22由亚磺基酰胺A21的合成
一般步骤：
向亚磺基酰胺A21(18.8mmol)在二氯甲烷(190mL)中的溶液在0℃滴加三氟甲磺酸的0.25M溶液(225mL，56.3mmol)，并将混合物在23℃搅拌30分钟。倒入饱和NaHCO3溶液，用二氯甲烷萃取，将有机层在Na2SO4上干燥、滤出并完全蒸发，以给出粗氨基酯A22，将其在不进一步提纯的情况下使用或备选地用庚烷和乙酸乙酯通过硅胶柱层析提纯。
将CH2Cl2 0.25M中的三氟甲磺酸(225ml，56.3mmol，当量：3)在0℃滴加至(R)-2-(4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(1，1-二甲基乙基亚磺基酰胺)-3，3-二氟-2-甲基戊-2-基氧基)乙酸乙酯(10g，18.8mmol，当量：1.00)在二氯甲烷(188ml)中的溶液，将该反应混合物在室温搅拌30分钟，用饱和NaHCO3、CH2Cl2萃取，在Na2SO4上干燥、滤出、蒸发、在HV中干燥以给出褐色油(8.8g；114％)。将残留物经50g SiO2(Flashmaster)用EtOAc 0％-50％在庚烷中层析，以给出(R)-2-(4-氨基-4-(5-溴-2-氟苯基)-3，3-二氟-2-甲基戊-2-基氧基)乙酸乙酯(6.85g，16.6mmol，88.5％产率)，为淡黄色油。
中间体A22A
(R)-2-(4-氨基-4-(5-溴-2-氟苯基)-3，3-二氟-2-甲基戊-2-基氧基)乙酸乙酯
由(R)-2-(4-(5-溴-2-氟苯基)-4-(1，1-二甲基乙基亚磺基酰胺)-3，3-二氟-2-甲基戊-2-基氧基)乙酸乙酯(中间体A21A)(10.2g；18.2mmol)制备该化合物。获得(R)-2-(4-氨基-4-(5-溴-2-氟苯基)-3，3-二氟-2-甲基戊-2-基氧基)乙酸乙酯(6.85g，16.6mmol，88.5％产率)，为淡黄色油。MS(ISP)：m/z＝412.1[(M+H)+]和414.2[(M+2+H)+]。
中间体A22B
(R)-2-(4-氨基-4-(5-溴-2，4-二氟苯基)-3，3-二氟-2-甲基戊-2-基氧基)乙酸乙酯
由(R)-2-(4-(5-溴-2，4-二氟苯基)-4-(1，1-二甲基乙基亚磺基酰胺)-3，3-二氟-2-甲基戊-2-基氧基)乙酸乙酯(中间体A21B)(20.55g；37.3mmol)制备该化合物。获得(R)-2-(4-氨基-4-(5-溴-2，4-二氟苯基)-3，3-二氟-2-甲基戊-2-基氧基)乙酸乙酯(16.1g，37.4mmol，100％产率)，为淡黄色油。MS(ISP)：m/z＝430.1[(M+H)+]和432.2[(M+2+H)+]。
中间体B2A
(5-溴-2-氟-苯基)-乙酰氯
向甲苯(52ml)中的可商购的5-溴-2-氟苯乙酸(化合物B1A，[CAS号883514-21-4]，6.42g，26mmol)和亚硫酰氯(SOCl2)(4.721ml，40mmol)的混合物在23℃滴加N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，并且将混合物在80℃搅拌4小时(以产物+MeOH通过HPLC检查反应)。通过旋转蒸发将所有挥发物移除，并且将残留物在高真空中干燥，以给出标题化合物，为无色液体(7.01g，105％)，将其在不进一步提纯的情况下使用。
中间体B2B
(3-溴-苯基)-乙酰氯
以与对于中间体B2A所述类似的方式由可商购的3-溴苯乙酸(化合物B1B，[CAS号1878-67-7]，10.75g，50mmol)制备该化合物。获得标题化合物，为浅棕色液体(12.1g，104％)将其在不进一步提纯的情况下使用。
中间体B3A
(5-溴-2-氟-苯基)-乙酸烯丙酯
向烯丙醇(22.1g，380.5mmol)和三乙胺(Et3N)(5.4ml，39mmol)的混合物在0℃在1h内加入粗(5-溴-2-氟-苯基)-乙酰氯(中间体B2A)(7.01g，约26mmol)。之后将反应在1h内从0℃搅拌至23℃。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，并且将有机层在硫酸钠上干燥。在真空中移除溶剂留下标题化合物，为黄色油(7.290g，103％)，将其在不进一步提纯的情况下使用。MS(ISP)：m/z＝280.1[(M+NH4)+]和282.1[(M+2+NH4)+]
中间体B3B
(3-溴-苯基)-乙酸烯丙酯
以与对于中间体B3A所述类似的方式由(3-溴-苯基)-乙酰氯(中间体B2B)(12.1g，约50mmol)制备标题化合物。在用正庚烷/乙酸乙酯硅胶柱层析之后获得该化合物，为淡黄色液体(7.934g，62％)。MS(ISP)：m/z＝272.1[(M+NH4)+]和274.1[(M+2+NH4)+]
中间体B4A
(5-溴-2-氟-苯基)-二偶氮-乙酸烯丙酯
向1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(4.2ml，28mmol)在THF(24ml)中的溶液在23℃在1h内加入(5-溴-2-氟-苯基)-乙酸烯丙酯(中间体B3A)(7.29g，27mmol)和可商购的对乙酰胺苯磺酰叠氮化物([CAS号2158-14-7]，6.94g，28mmol)在THF(48ml)中的溶液。将混合物在23℃搅拌5h。之后将其用饱和氯化铵水溶液猝灭，用乙酸乙酯稀释，并且将有机层用盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。在真空中移除溶剂留下黄色油，将其通过用己烷/乙酸乙酯硅胶柱层析纯化以给出标题化合物，为黄色固体(7.344g，92％)。MS(ISP)：m/z＝316.1[(M+NH4)+]和318.0[(M+2+NH4)+]。
中间体B4B
(3-溴-苯基)-二偶氮-乙酸烯丙酯
以与对于中间体B4A所述类似的方式由(3-溴-苯基)-乙酸烯丙酯(中间体B3B)(7.93g，31mmol)制备该化合物。在用正庚烷/乙酸乙酯硅胶柱层析之后获得，为橙色油(8.717g，100％)。MS(ISP)：m/z＝298.1[(M+NH4)+]和300.0[(M+2+NH4)+]。
中间体B5A
(1SR，5RS)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-3-氧杂-双环[3.1.0]己-2-酮
向可商购的辛酸铑(II)二聚体(Rh2(C7H16CO2)4)([CAS号73482-96-9]，160mg，1摩尔％)在DCM(60ml)中的溶液在45℃经由注射泵在16h内加入(5-溴-2-氟-苯基)-二偶氮-乙酸烯丙酯(中间体B4A)(6.0g，20mmol)在DCM(2x 20ml)中的溶液。继续回流1h，冷却至23℃，用1M盐酸(HCl)水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液(NaHCO3溶液)洗涤，将有机层在硫酸钠上干燥。在真空中移除溶剂留下绿色固体，将其用正庚烷/乙酸乙酯通过硅胶柱层析纯化以给出标题化合物，为浅绿色固体(4.6g，85％)[对于该反应的对映体选择性版本，参考Adv.Synth.Catal.2001，343，299]。
用正庚烷/乙醇的手性HPLC(Reprosil手性-NR)(40分钟)显示两个峰：(+)13.892分钟，(-)16.717分钟。
MS(ISP)：m/z＝272.2[(M+H)+]。MS(ISP)：m/z＝271.1[(M+H)+]和273.1[(M+2+H)+]。
中间体B5B
(1SR，5RS)-1-(3-溴-苯基)-3-氧杂-双环[3.1.0]己-2-酮
以与对于中间体B5A所述类似的方式由(3-溴-苯基)-二偶氮-乙酸烯丙酯(中间体B4B)(8.71g，31mmol)制备该化合物。在用正庚烷/乙酸乙酯硅胶柱层析之后获得该化合物，为浅绿色油(6.585g，84％)。MS(ISP)：m/z＝270.1[(M+NH4)+]和272.1[(M+2+NH4)+]。
中间体B6A
(1SR，2RS)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-2-羟甲基-环丙烷甲酰胺
向(1SR，5RS)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-3-氧杂-双环[3.1.0]己-2-酮(中间体B5A)(4.6g，17mmol)在二烷(20ml)中的悬浮液在23℃加入氨(MeOH中7M，40ml)并将混合物在23℃搅拌2天(不完全)。将全部挥发物蒸发并且对其直接用正庚烷/乙酸乙酯进行硅胶层析以给出回收的原材料(0.98g，21％)和标题化合物，为白色固体(3.5g，72％)。MS(ISP)：m/z＝287.9[(M+H)+]和290.0[(M+2+H)+]。
中间体B6B
(1SR，2RS)-1-(3-溴-苯基)-2-羟甲基-环丙烷甲酰胺
以与对于中间体B6A所述类似的方式由(1SR，5RS)-1-(3-溴-苯基)-3-氧杂-双环[3.1.0]己-2-酮(中间体B5B)(6.58g，26mmol)制备该化合物。在用正庚烷/乙酸乙酯硅胶柱层析之后获得该化合物，为白色固体(5.54g，79％)。MS(ISP)：m/z＝270.2[(M+H)+]和272.1[(M+2+H)+]。
中间体B7A
(1SR，6RS)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-4-氧杂-2-氮杂-双环[4.1.0]庚-3-酮
氧化剂的制备：将氢氧化钾(KOH)(85％，5.62g，100mmol)溶解在水(40ml)中，冷却至-5℃，加入N-溴琥珀酰亚胺(NBS)(7.16g，40mmol)并在-5℃搅拌直至全部固体溶解。将所得到的澄清黄色溶液在-3至-5℃陈化2至16h，得到氧化剂的淡黄色澄清溶液(约1M)。
向(1SR，2RS)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-2-羟甲基-环丙烷甲酰胺(中间体B6A)(3.04g，11mmol)在THF(95ml)和MeOH(60ml)中的溶液在-20℃迅速加入上面制备的氧化剂的溶液(40ml，约40mmol)，在-20至0℃继续搅拌2h，之后缓慢地升温至23℃。在23℃继续搅拌18h(未完全反应)。再次用相同量的氧化剂处理，并且再次在23℃搅拌18h。在真空中浓缩(以移除THF和一些MeOH)，倒入1M HCl+盐水+一些饱和亚硫酸钠(Na2SO3)溶液，用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，在硫酸钠上干燥。在真空中移除溶剂留下白色固体，将其用正庚烷/乙酸乙酯通过硅胶柱层析纯化以给出标题化合物，为白色固体(2.93g，97％)。MS(ISP)：m/z＝285.9[(M+H)+]和287.9[(M+2+H)+]。
中间体B7B
(1SR，6RS)-1-(3-溴-苯基)-4-氧杂-2-氮杂-双环[4.1.0]庚-3-酮
以与对于中间体B7A所述类似的方式由(1SR，2RS)-1-(3-溴-苯基)-2-羟甲基-环丙烷甲酰胺(中间体B6B)(6.41g，24mmol)制备该化合物。在用正庚烷/乙酸乙酯硅胶柱层析之后获得标题化合物，为白色固体(3.49g，55％)。MS(ISP)：m/z＝270.2[(M+H)+]和272.1[(M+2+H)+]。另外所分离的为开环的[(SR)-1-(3-溴-苯基)-2-((RS)-羟甲基)-环丙基]-氨基甲酸甲酯，为无色油(2.49g，35％)。
中间体B8A
[(1RS，2SR)-2-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-环丙基]-甲醇
将(1SR，6RS)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-4-氧杂-2-氮杂-双环[4.1.0]庚-3-酮(中间体B7A)(1.48g，5.17mmol)和氢氧化锂单水合物(LiOH·H2O)(2.17g，52mmol)在乙醇(EtOH)(2.5ml)和水(12.5ml)中的混合物在100℃搅拌16h。倒入冰水，加入盐水，用叔丁基甲基醚(TBME)萃取两次，将有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥。在真空中移除溶剂留下标题化合物，为淡棕色油(1.224g，91％)，将其在不进一步提纯的情况下使用。MS(ISP)：m/z＝242.2[(M-NH2)+]和244.2[(M+2-NH2)+]。
中间体B8B
[(1RS，2SR)-2-氨基-2-(3-溴-苯基)-环丙基]-甲醇
以与对于中间体B8A所述类似的方式由(1SR，6RS)-1-(3-溴-苯基)-4-氧杂-2-氮杂-双环[4.1.0]庚-3-酮(中间体B7B)与[(SR)-1-(3-溴-苯基)-2-((RS)-羟甲基)-环丙基]-氨基甲酸甲酯的混合物(来自中间体B7B的副产物)(共计：5.9g，22mmol)制备该化合物。获得该化合物，为淡棕色油(5.129g，96％)。MS(ISP)：m/z＝242.2[(M+H)+]和244.1[(M+2+H)+]。
中间体B9A
N-[(1SR，2RS)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-2-羟甲基-环丙基]-2-氯-乙酰胺
向剧烈搅拌下的[(1RS，2SR)-2-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-环丙基]-甲醇(中间体B8A)(387mg，1.49mmol)在饱和NaHCO3水溶液(5ml)和二氯甲烷(DCM)(7ml)中的混合物在0℃加入氯乙酰氯(130ul，1.64mmol)，并将混合物在0℃搅拌30分钟。用水、盐水和乙酸乙酯(EtOAc)稀释，分离各相，将有机层在硫酸钠上干燥。在真空中移除溶剂留下标题化合物，为米黄色固体(497mg，99％)，将其在不进一步提纯的情况下使用。MS(ISP)：m/z＝336.1[(M+H)+]，338.2[(M+2+H)+]和340.1[(M+4+H)+]。
中间体B9B
N-[(1SR，2RS)-1-(3-溴-苯基)-2-羟甲基-环丙基]-2-氯-乙酰胺
以与对于中间体B9A所述类似的方式由[(1RS，2SR)-2-氨基-2-(3-溴-苯基)-环丙基]-甲醇(中间体B8B)(4.12g，17mmol)制备该化合物。获得该化合物，为淡棕色油(5.30g，98％)。MS(ISP)：m/z＝318.0[(M+H)+]，320.0[(M+2+H)+]和324.0[(M+4+H)+]。
中间体B10A
(1SR，7RS)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛-3-酮
向N-[(1SR，2RS)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-2-羟甲基-环丙基]-2-氯-乙酰胺(中间体B9A)(495mg，1.47mmol)在叔丁醇(6ml)中的悬浮液在23℃一次性加入叔丁醇钾(KOBut)(550mg，4.9mmol)[放热]，并将混合物在23℃搅拌19h。倒入1M HCl，用乙酸乙酯萃取，将有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥。在真空中移除溶剂留下橙色油，将其用正庚烷/乙酸乙酯通过硅胶柱层析纯化以给出标题化合物，为白色胶(405mg，92％)。MS(ISP)：m/z＝300.1[(M+H)+]和302.2[(M+2+H)+]。
中间体B10B
(1SR，7RS)-1-(3-溴-苯基)-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛-3-酮
以与对于中间体B10A所述类似的方式由N-[(1SR，2RS)-1-(3-溴-苯基)-2-羟甲基-环丙基]-2-氯-乙酰胺(中间体B9B)(5.3g，16.6mmol)制备该化合物。获得标题化合物，为米黄色固体(4.31g，92％)。MS(ISP)：m/z＝282.1[(M+H)+]和284.1[(M+2+H)+]。
中间体B11A
(1SR，7RS)-1-[5-(二苯亚甲基-氨基)-2-氟-苯基]-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛-3-酮
在氩气下在密封管中加入(1SR，7RS)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛-3-酮(中间体B10A)(405mg，1.349mmol)在甲苯(9ml)中的溶液、叔丁醇钠(NaOBut)(389mg，4.05mmol)、2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯基(t-BuX-phos)(57mg，10摩尔％)和三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿配合物(Pd2(dba)3·CHCl3)(42mg，3摩尔％)，之后是二苯甲酮亚胺(453uL，2.7mmol)。将管在氩气中密封，并将混合物在105℃搅拌18h至2.5天。将混合物冷却至23℃，倒入水，用乙酸乙酯萃取，并将有机层用盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。在真空中移除溶剂留下褐色油，将其用正庚烷/乙酸乙酯通过硅胶柱层析纯化以给出标题化合物，为黄色泡沫(460mg，85％)。MS(ISP)：m/z＝401.3[(M+H)+]。
中间体B11B
(1SR，7RS)-1-[3-(二苯亚甲基-氨基)-苯基]-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛-3-酮
以与对于中间体B11A所述类似的方式由(1SR，7RS)-1-(3-溴-苯基)-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛-3-酮(中间体B10B)(4.30g，15.2mmol)制备该化合物。获得该化合物，为淡棕色泡沫(4.87g，84％)。MS(ISP)：m/z＝383.3[(M+H)+]。
中间体B12A
(1SR，7RS)-1-[5-(二苯亚甲基-氨基)-2-氟-苯基]-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛烷-3-硫酮
向(1SR，7RS)-1-[5-(二苯亚甲基-氨基)-2-氟-苯基]-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛-3-酮(中间体B11A)(460mg，1.15mmol)在二
烷(3ml)中的溶液在23℃加入2，4-双-(4-甲氧基-苯基)-[1，3，2，4]二硫二磷杂环丁烷2，4-二硫化物(劳维森试剂)(292mg，0.72mmol)，并且将混合物在80℃搅拌2h。将绿色溶液倒在饱和NaHCO3溶液上，用乙酸乙酯萃取，将有机层用盐水洗涤并在硫酸钠上干燥。在真空中移除溶剂留下标题化合物，为绿色油(600mg，约80％纯度，100％)，在不进一步提纯的情况下将其在下一步中使用。MS(ISP)：m/z＝417.3[(M+H)+]。
中间体B12B
(1SR，7RS)-1-[3-(二苯亚甲基-氨基)-苯基]-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛烷-3-硫酮
以与对于中间体B12A所述类似的方式由(1SR，7RS)-1-[3-(二苯亚甲基-氨基)-苯基]-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛-3-酮(中间体B11B)(2.30g，5.2mmol)制备标题化合物。获得该化合物，为绿色油(3.3g，约70％纯度)，在不进一步提纯的情况下将其在下一步中使用。MS(ISP)：m/z＝399.2[(M+H)+]。
中间体B13A
(1SR，7RS)-1-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛烷-3-硫酮
将粗(1SR，7RS)-1-[5-(二苯亚甲基-氨基)-2-氟-苯基]-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛烷-3-硫酮(中间体B12A)(600mg，1.15mmol)溶解在二
烷(15ml)中，并在23℃加入1M HCl(1.44ml，1.44mmol)。在搅拌30分钟之后，将反应混合物倒在饱和NaHCO3溶液上并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥、过滤并蒸发以给出暗绿色油(740mg)，将其用二氯甲烷/乙酸乙酯通过硅胶柱层析纯化以给出标题化合物，为淡黄色固体(175mg，60％)。MS(ISP)：m/z＝253.2[(M+H)+]。
中间体B13B
(1SR，7RS)-1-(3-氨基-苯基)-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛烷-3-硫酮
以与对于中间体B13A所述类似的方式由(1SR，7RS)-1-[3-(二苯亚甲基-氨基)-苯基]-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛烷-3-硫酮(中间体B12B)(3.30g，70％纯度，6mmol)制备该化合物。获得标题化合物，为浅棕色固体(0.955g，70％)。MS(ISP)：m/z＝235.1[(M+H)+]。
中间体B14A
5-氯-吡啶-2-甲酸[4-氟-3-((1SR，7RS)-3-硫代-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛-1-基)-苯基]-酰胺
向5-氯-2-吡啶甲酸(60mg，0.38mmol)和二异丙基乙胺(0.17ml，0.99mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液在23℃加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(174mg，0.46mmol)，将混合物搅拌15分钟，之后加入(1SR，7RS)-1-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛烷-3-硫酮(中间体B13A)(91mg，0.36mmol)，并且将所得到的淡黄色溶液在23℃搅拌1h。将反应混合物倒在冰冷却的饱和NaHCO3溶液上，并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，在硫酸钠上干燥、过滤并蒸发以给出棕色固体(280mg，168％)，将其用二氯甲烷/乙酸乙酯通过硅胶柱层析纯化以给出标题化合物，为淡黄色固体(147mg，88％)。MS(ISP)：m/z＝392.1[(M+H)+]和394[(M+2+H)+]。
中间体B14B
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[4-氟-3-((1SR，7RS)-3-硫代-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛-1-基)-苯基]-酰胺
以与对于中间体B14A所述类似的方式由(1SR，7RS)-1-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛烷-3-硫酮(中间体B13A)(87mg，0.34mmol)和5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[CAS号881409-53-6；描述在实施例49中](80mg，0.36mmol)制备。获得标题化合物，为淡黄色固体(143mg，87％)。MS(ISP)：m/z＝456.1[(M+H)+]。
中间体B14C
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((1SR，7RS)-3-硫代-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛-1-基)-苯基]-酰胺
以与对于中间体B14A所述类似的方式由(1SR，7RS)-1-(3-氨基-苯基)-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛烷-3-硫酮(中间体B13B)(230mg，0.98mmol)和可商购的5-氯-吡啶-2-甲酸[CAS号86873-60-1](172mg，1.09mmol)制备该化合物。获得标题化合物，为淡黄色泡沫(310mg，76％)。MS(ISP)：m/z＝374.1[(M+H)+]和376.0[(M+2+H)+]。
中间体B14D
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((1SR，7RS)-3-硫代-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛-1-基)-苯基]-酰胺
以与对于中间体B14A所述类似的方式由(1SR，7RS)-1-(3-氨基-苯基)-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛烷-3-硫酮(中间体B13B)(166mg，0.712mmol)和5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[CAS号881409-53-6；描述在实施例49中](150mg，0.68mmol)制备该化合物。获得标题化合物，为淡黄色胶(266mg，90％)。MS(ISP)：m/z＝438.1[(M+H)+]。
中间体B14E
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((6RS，7SR)-3-硫代-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛-1-基)-苯基]-酰胺
以与对于中间体B14A所述类似的方式由(1SR，7RS)-1-(3-氨基-苯基)-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛烷-3-硫酮(中间体B13B)(345mg，1.47mmol)和可商购的3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸[CAS号80194-68-9](372mg，1.65mmol)制备。获得标题化合物，为淡黄色泡沫(520mg，80％)。MS(ISP)：m/z＝442.1[(M+H)+]和444.0[(M+2+H)+]。
中间体烯C2A
将甲基三苯基溴化
(58.92g，162mmol)在四氢呋喃(400ml)中的悬浮液在室温用叔丁醇钾(18.51g，162mmol)处理，并将混合物搅拌30分钟。在用冰冷却的同时，将1-(5-溴-2-氟-苯基)-乙酮[CAS号198477-83-3](29.23g，135mmol)在四氢呋喃(50ml)中的溶液加入。之后，将混合物升温至室温并搅拌1.5小时。对于后处理，将混合物用乙酸乙酯(650ml)处理，用水(450ml)萃取。将有机层分离，用盐水(220ml)洗涤，在硫酸钠上干燥并在减压蒸发。在硅胶上使用己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂层析之后，获得4-溴-1-氟-2-异丙烯基-苯(中间体C2A)，为黄色油(28.49g，理论值的98％)。Rf：0.7(硅胶；洗脱剂：庚烷)。
中间体异氰酸酯C3A
将4-溴-1-氟-2-异丙烯基-苯(28.49g，132mmol)和新制备的氰酸银(24.15g，159mmol)在乙腈(175ml)中的悬浮液在氮气氛下在暗处在45分钟内在0-5℃用碘(37.0g，146mmol)在乙酸乙酯(350ml)中的溶液逐滴处理。在完全加入之后，将反应混合物放置以升温至室温，并继续搅拌16小时。将沉淀物在硅藻土(dicalite)上滤出，将其用乙酸乙酯(300ml)洗涤。相继地，将滤液用亚硫酸钠(1％，200ml)的水溶液和盐水(100ml)洗涤，之后在硫酸钠上干燥，并且在减压蒸发。获得(RS)-4-溴-1-氟-2-(2-碘-1-异氰酸基1-甲基-乙基)-苯(中间体C3A)，为褐色油(20.13g)在不进一步提纯和表征的情况下将其在下一步中使用。
将粗(RS)-4-溴-1-氟-2-(2-碘-1-异氰酸基1-甲基-乙基)-苯(20.0g，52mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(180ml)和叔丁醇(7.7ml，104mmol)中的溶液用四氟硼酸银(11.15g，57mmol)处理。将黄色悬浮液在80℃加热16小时。对于后处理，将反应混合物在减压蒸发。在硅胶上使用庚烷和乙酸乙酯＝100/0至40/60的梯度作为洗脱剂层析之后，获得(RS)-4-(5-溴-2-氟-苯基)-4-甲基-
唑啉-2-酮(中间体C4A)，为白色固体(28.49g，理论值的53.5％)。
将(RS)-4-(5-溴-2-氟-苯基)-4-甲基-
唑啉-2-酮(20.2g)在乙醇/二氯甲烷/庚烷(4/2/2)中的溶液分成1g的等份，将其在手性HPLC(Chiralpak AD)上使用乙醇和庚烷的90∶10-混合物作为洗脱剂分离。获得首先洗脱的对映体(保留时间：7.98分钟)，(R)-(-)-4-(5-溴-2-氟-苯基)-4-甲基-
唑啉-2-酮(中间体C5A)，为带褐色的晶体固体(9.154g，理论值的45.3％)，并且还获得第二洗脱的对映体(保留时间：12.19分钟)(S)-(+)-N-[1-(5-溴-2-氟-苯基)-2-羟基-1-甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺，为浅棕色晶体固体(9.25g，45.8％理论值的)，各自具有e.e.＞99.5％。
中间体氨基醇C6A
将(R)-4-(5-溴-2-氟-苯基)-4-甲基-
唑啉-2-酮(8.94g，33mmol)在乙醇(60ml)和水(60ml)中的溶液用氢氧化锂单水合物(6.85g，163mmol)处理，并将反应混合物在100℃搅拌过夜。对于后处理，将反应混合物在减压蒸发，并且将所得到的白色残余物溶解在乙酸乙酯(90ml)和盐酸(2N，90ml)中。将水层用氢氧化钠溶液(2N，100ml)处理，并加入固体氯化钠直至达到饱和。之后，将水层用乙酸乙酯萃取(3x 200ml)，将有机层合并并在硫酸钠上干燥。在减压下蒸发之后，获得(R)-2-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-1-醇(中间体C6A)，为晶体白色固体(7.9g，理论值的97％)。Rf：0.6(硅胶；洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝9∶1)；e.e.＞99％(ChiralpakAD，洗脱剂：庚烷/乙醇＝85∶15；Rt：11.5)。
以类似的方式获得(S)-2-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-1-醇，为米黄色固体；e.e.＞99％(ChiralpakAD，洗脱剂：庚烷/乙醇＝85∶15；Rt：7.2)。
中间体N保护的氨基醇C7A
将(R)-2-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-1-醇(5.0g，20.2mmol)和4-甲氧基苯甲醛(2.8g，20.2mmol)在1，2-二氯乙烷(150ml)中的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(8.81g，40.3mmol)在室温处理。TLC检查(洗脱剂：庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)在30分钟之后显示完全反应。对于后处理，向反应混合物加入乙酸乙酯(250ml)和饱和碳酸氢钠溶液(100ml)。将水层分离，之后用乙酸乙酯萃取(250ml)。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，之后在硫酸钠上干燥并在减压蒸发。在Silicycle-Si-胺柱上使用庚烷和乙酸乙酯的梯度＝100/0至50/50作为洗脱剂层析，获得(R)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-(4-甲氧基-苄基氨基)-丙-1-醇(中间体C7A)，为无色油(7.29g，理论值的98％)。MS(ISP)：m/z＝368.1，370.1[M+H]+。
中间体N，O-双保护的氨基醇C8A
将(R)-2-(5-溴-2-氟-苯基)-2-(4-甲氧基-苄基氨基)-丙-1-醇(6.95g，18.9mmol)在二氯甲烷(170ml)中的溶液在室温用三乙胺(5.78ml，41.5mmol)、4-二甲基氨基吡啶(1.15g，9.43mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.15g，37.7mmol)处理。在16小时之后，在室温将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)、水(100ml)和盐水(100ml)相继萃取。将水层用二氯甲烷(100ml)反萃取。将合并的有机层在硫酸钠上干燥并在减压蒸发。在Silicycle-Si-胺柱上使用庚烷作为洗脱剂层析之后，获得[(R)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1-甲基-乙基]-(4-甲氧基-苄基)-胺(中间体C8A)，为无色油(8.0g，理论值的88％)。MS(ISP)：m/z＝482.2，484.3[M+H]+。
中间体N-酰化的氨基醇C9A
将[(R)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1-甲基-乙基]-(4-甲氧基-苄基)-胺(7.98g，16.5mmol)在氯仿(52ml)和饱和碳酸氢钠溶液(78ml)的混合物中的悬浮液在0℃用3-氯丙酰氯(2.57g，19.8mmol)逐滴处理。将反应混合物放置升温至室温并继续激烈搅拌16小时。对于后处理，分层、将水层用氯仿(100ml)萃取，随即，将合并的有机层在硫酸钠上干燥并减压蒸发。在Silicycle-Si-胺柱上使用庚烷和乙酸乙酯＝100/0至60/10的梯度作为洗脱剂层析之后，除了回收57％的原材料之外，获得N-[(R)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1-甲基-乙基]-3-氯N-(4-甲氧基-苄基)-丙酰胺(中间体C9A)，为无色粘性油(2.08g，理论值的22％)。MS(ISP)：m/z＝536.2，538.3[M-Cl+H]+。
中间体N保护的内酰胺C10A
将N-[(R)-1-(5-溴-2-氟-苯基)-2-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-1-甲基-乙基]-3-氯-N-(4-甲氧基-苄基)-丙酰胺(2.08g，3.63mmol)溶解在四氢呋喃(45ml)中并将溶液冷却至0℃。加入四丁基氟化铵的溶液(四氢呋喃中1N，7.25ml)并将反应混合物放置升温至室温。在16小时之后，将溶剂在减压蒸发，将残留物溶解在乙酸乙酯(25ml)和水(25ml)中并将混合物在室温搅拌15分钟。将水层分离并用乙酸乙酯萃取(50ml)。将有机层用盐水(25ml)洗涤、合并、在硫酸钠上干燥并在减压蒸发。在Silicycle-Si-胺柱上使用庚烷和乙酸乙酯＝100/0至20/10的梯度作为洗脱剂层析之后，获得(R)-3-(5-溴-2-氟-苯基)-4-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-5-酮(中间体C10A)，为白色泡沫(1.34g，理论值的88％)。MS(ISP)：m/z＝422.1，424.2[M+H]+。
中间体内酰胺C11A
将(R)-3-(5-溴-2-氟-苯基)-4-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-5-酮(2.278g，5.39mmol)和茴香醚(10.7g，98.7mmol)在三氟乙酸(28ml)中的溶液在6分钟内在室温用三氟甲磺酸(9.47，61.9mmol)逐滴处理。在完全加入之后，将反应混合物在73℃加热24小时。在TLC之后，在产物的复杂混合物中没有原材料。对于后处理，将冷的混合物在搅拌下小心地倒入至饱和碳酸氢钠溶液(200ml)和冰的混合物中。用乙酸乙酯(500ml)萃取并且将分离的水层用乙酸乙酯(250ml)反萃取，之后将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(200ml)和盐水(200ml)洗涤。将有机相在硫酸钠上干燥，之后在减压蒸发。在硅胶上使用庚烷和乙酸乙酯＝100/0至20/10的梯度作为洗脱剂层析产生含有628mg的分数的产物，在不进一步提纯和表征的情况下将其在下一步中使用。对于标题化合物的表征，将另一部分的104mg再次通过在Silicycle-Si-胺柱上使用庚烷和乙酸乙酯＝100/0至20/10的梯度作为洗脱剂层析纯化，得到纯(R)-3-(5-溴-2-氟-苯基)-3-甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-5-酮(中间体C11A)，为米色泡沫(56mg)。MS(ISP)：m/z＝302.2，304.1[M+H]+。
中间体苯并酚亚胺C12A
在氩气氛下，将粗(R)-3-(5-溴-2-氟-苯基)-3-甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-5-酮(626mg，1.2mmol)、叔丁醇钠(356mg，3.59mmol)、2-二-叔丁基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯基(52.4mg，0.12mmol)、三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)氯仿加合物(38.3mg，0.036mmol)和苯并酚亚胺(447mg，2.4mmol)在甲苯(15ml)中的混合物在105℃在密封的瓶中加热16小时。对于后处理，将反应混合物冷却至室温，在减压蒸发，并且通过在Silicycle-Si-胺柱上使用庚烷和乙酸乙酯＝100/0至10/20的梯度作为洗脱剂层析纯化。获得(R)-3-[5-(二苯亚甲基-氨基)-2-氟-苯基]-3-甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-5-酮(中间体C12A)，为淡黄色泡沫(348mg，理论值的69％)。MS(ISP)：m/z＝403.3[M+H]+。
中间体苯胺衍生物C13A
将(R)-3-[5-(二苯亚甲基-氨基)-2-氟-苯基]-3-甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-5-酮(338mg，0.84mmol)在二烷(5ml)中的溶液用盐酸(1N，1.01ml)在室温处理16小时。对于后处理，将反应混合物在减压蒸发，将所得到的残留物悬浮在盐酸(1N，3ml)中并用二乙基醚(2x 10ml)萃取。将合并的有机层再次用盐酸(1N，3ml)洗涤，之后将水层合并并且在减压蒸发，以产生(R)-3-(5-氨基-2-氟-苯基)-3-甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-5-酮盐酸盐(中间体C13A)，为淡棕色泡沫(225mg，理论值的97％)，在不进一步提纯的情况下将其在下一步中使用。MS(ISP)：m/z＝239.3[M+H]+。
中间体酰胺衍生物C14a(R
7
＝COR
10
)的合成
一般步骤
将甲酸(0.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液冷却至0℃。随后，加入1-羟基苯并三唑水合物(52mg，0.38mmol)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(143mg，0.38mmol)、(R)-3-(5-氨基-2-氟-苯基)-3-甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-5-酮盐酸盐(中间体C13A)(74mg，0.27mmol)和N-乙基二异丙基胺(124mg，0.94mmol)，并且将混合物在0℃搅拌10分钟，之后在室温保持16小时。对于后处理，将反应混合物蒸发至干，并将残留物直接在Silicycle-Si-胺柱上使用庚烷和乙酸乙酯的梯度作为洗脱剂通过层析纯化。
中间体C14A
起始于3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸和(R)-3-(5-氨基-2-氟-苯基)-3-甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-5-酮盐酸盐，获得3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[4-氟-3-((R)-3-甲基-5-氧代-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-基)-苯基]-酰胺，为淡黄色泡沫。MS(ISP)：m/z＝446.1[M+H]+。
中间体C14B
起始于5-氯-吡啶-2-甲酸和(R)-3-(5-氨基-2-氟-苯基)-3-甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-5-酮盐酸盐，获得5-氯-吡啶-2-甲酸[4-氟-3-((R)-3-甲基-5-氧代-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-基)-苯基]-酰胺，为白色固体。MS(ISP)：m/z＝378.3[M+H]+。
中间体C14C
起始于5-氰基-吡啶-2-甲酸和(R)-3-(5-氨基-2-氟-苯基)-3-甲基-[1，4]氧氮杂环庚烷-5-酮盐酸盐，获得5-氰基-吡啶-2-甲酸[4-氟-3-((R)-3-甲基-5-氧代-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-基)-苯基]-酰胺，为白色固体。MS(ISP)：m/z＝369.1[M+H]+。
中间体O-烷基化的衍生物C15a的合成
一般步骤
在干燥的烧瓶中，将中间体C14(0.206mmol)在二氯甲烷(8ml)中的分散体用四氟硼酸三乙基氧
(44mg，0.23mmol)在氩气中在室温在16小时的过程中处理。对于后处理，将反应混合物用碳酸氢钠的饱和溶液萃取(10ml)，将有机层分离并在硫酸钠上干燥。在蒸发之后，获得原材料(中间体C14a)和甲酸[3-((R)-5-乙氧基-3-甲基-2，3，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺(中间体C15a)的混合物。将粗产物在不进一步提纯和表征的情况下在下一步中使用。
中间体C15A
起始于3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[4-氟-3-((R)-3-甲基-5-氧代-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-基)-苯基]-酰胺，获得3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-乙氧基-3-甲基-2，3，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
中间体C15B
起始于5-氯-吡啶-2-甲酸[4-氟-3-((R)-3-甲基-5-氧代-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-基)-苯基]-酰胺，获得5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-乙氧基-3-甲基-2，3，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
中间体C15C
起始于5-氰基-吡啶-2-甲酸[4-氟-3-((R)-3-甲基-5-氧代-[1，4]氧氮杂环庚烷-3-基)-苯基]-酰胺，获得5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-乙氧基-3-甲基-2，3，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
式I d’的化合物的合成
一般步骤
将干燥压力管在氩气氛下装入粗中间体C15a(0.206mmol)和氯化铵(69mg，1.28mmol)在甲醇(2.6ml)中的分散液。将密封的压力管在100℃加热16小时。在冷却之后，将反应混合物蒸发至干燥并且通过在Silicycle-Si-胺柱上使用二氯甲烷和甲醇的梯度作为洗脱剂两次连续层析直接提纯。
实施例1
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((1SR，7RS)-3-氨基-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛-2-烯-1-基)-4-氟-苯基]-酰胺
向5-氯-吡啶-2-甲酸[4-氟-3-((1SR，7RS)-3-硫代-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛-1-基)-苯基]-酰胺(中间体B14A)(142mg，0.36mmol)和甲醇(3.1ml)中的7N氨在甲醇(15ml)中的混合物在23℃加入叔丁基过氧化氢(水中70％，0.50ml，3.62mmol)并将混合物在23℃搅拌20h。将反应混合物用水和二氯甲烷萃取。将有机层用水和盐水洗涤，将水层用二氯甲烷反萃取。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，过滤并蒸发以给出淡黄色油(180mg，132％)，将其通过用二氯甲烷与二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵65∶10∶1硅胶柱层析纯化以给出标题化合物，为白色固体(10mg，7.4％)。MS(ISP)：m/z＝375.3[(M+H)+]和377.3[(M+2+H)+]。
实施例2
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((1SR，7RS)-3-氨基-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛-2-烯-1-基)-4-氟-苯基]-酰胺
以与对于实施例1所述类似的方式由5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[4-氟-3-((1SR，7RS)-3-硫代-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛-1-基)-苯基]-酰胺(中间体B14B)(139mg，0.31mmol)制备该化合物。获得标题化合物，为白色固体(12mg，9％)。MS(ISP)：m/z＝439.3[(M+H)+]。
实施例3
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((1SR，7RS)-3-氨基-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛-2-烯-1-基)-苯基]-酰胺
以与对于实施例1所述类似的方式由5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((1SR，7RS)-3-硫代-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛-1-基)-苯基]-酰胺(中间体B14C)(297mg，0.79mmol)制备该化合物。获得标题化合物，为白色泡沫(52mg，18％)。MS(ISP)：m/z＝357.1[(M+H)+]和359.0[(M+2+H)+]。
实施例4
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((1SR，7RS)-3-氨基-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛-2-烯-1-基)-苯基]-酰胺
以与对于实施例1所述类似的方式由5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((1SR，7RS)-3-硫代-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛-1-基)-苯基]-酰胺(中间体B14D)(257mg，0.59mmol)制备标题化合物。获得标题化合物，为米黄色泡沫(17mg，7％)。MS(ISP)：m/z＝421.1[(M+H)+]。
实施例5
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺甲酸盐
(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺(中间体A10C)与5-氯吡啶-2-甲酸的偶联产生标题化合物，为白色泡沫。MS(ISP)：m/z＝377.1[M+H]+。
实施例6
3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺甲酸盐
(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺(中间体A10C)与3-氟吡啶-2-甲酸的偶联产生标题化合物，为白色泡沫。MS(ISP)：m/z＝361.1[M+H]+。
实施例7
吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺(中间体A10C)与吡啶甲酸的偶联产生标题化合物，为白色泡沫。MS(ISP)：m/z＝343.4[M+H]+。
实施例8
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺(中间体A10C)与3，5-二氯-2-吡啶甲酸的偶联产生标题化合物，为白色泡沫。MS(ISP)：m/z＝412.3[M+H]+。
实施例9
[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺(中间体A10C)与5-氟吡啶-2-甲酸的偶联产生标题化合物，为白色泡沫。MS(ISP)：m/z＝361.3[M+H]+。
实施例10
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺
以与对于实施例1所述类似的方式由5-氯-吡啶-2-甲酸[4-氟-3-((S)-5，7，7-三甲基-3-硫代-[1，4]氧氮杂环庚烷-5-基)-苯基]-酰胺(中间体A18A)(175mg，0.42mmol)制备该化合物。获得该化合物，为白色泡沫(66mg，39％)。MS(ISP)：m/z＝405.3[(M+H)+]和407.3[(M+2+H)+]。
实施例11
5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺
以与对于实施例1所述类似的方式由5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[4-氟-3-((S)-5，7，7-三甲基-3-硫代-[1，4]氧氮杂环庚烷-5-基)-苯基]-酰胺(中间体A18B)(97mg，0.21mmol)制备该化合物。获得该化合物，为白色泡沫(43mg，46％)。MS(ISP)：m/z＝437.2[(M+H)+]。
实施例12
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺(中间体A10C)与5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[CAS号881409-53-6；描述在实施例49中]的偶联产生标题化合物，为白色泡沫。MS(ISP)：m/z＝441.0[M+H]+。
实施例13
5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-乙基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-乙基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺(中间体A10D)与5-氟吡啶-2-甲酸的偶联产生标题化合物，为白色泡沫。MS(ISP)：m/z＝375.0[M+H]+。
实施例14
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-乙基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-乙基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基胺(中间体A10D)与5-氯吡啶-2-甲酸的偶联产生标题化合物，为白色泡沫。MS(ISP)：m/z＝391.1[M+H]+。
实施例15
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-乙基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-乙基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺(中间体A10D)与3，5-二氯-2-吡啶甲酸的偶联产生标题化合物，为白色泡沫。MS(ISP)：m/z＝426.9[M+H]+。
实施例16
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺(中间体A10C)与3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸的偶联产生标题化合物，为白色泡沫。MS(ISP)：m/z＝445.1[M+H]+。
实施例17
1-三氟甲基-环丙烷甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基胺(中间体A10C)与1-三氟甲基环丙烷-1-甲酸的偶联产生标题化合物，为白色泡沫。MS(ISP)：m/z＝374.2[M+H]+。
实施例18
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺
以与对于实施例1所述类似的方式由5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[4-氟-3-((S)-5，7，7-三甲基-3-硫代-[1，4]氧氮杂环庚烷-5-基)-苯基]-酰胺(中间体A18C)(151mg，0.31mmol)制备该化合物。获得该化合物，为白色泡沫(63mg，43％)。MS(ISP)：m/z＝469.2[(M+H)+]。
实施例19
2，2-二氟-环丙烷甲酸[3-((S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺
以与对于实施例1所述类似的方式由2，2-二氟-环丙烷甲酸[4-氟-3-((S)-5，7，7-三甲基-3-硫代-[1，4]氧氮杂环庚烷-5-基)-苯基]-酰胺(中间体A18D)(158mg，0.41mmol)制备标题化合物。所获得的为白色泡沫(83mg，55％)。MS(ISP)：m/z＝370.1[(M+H)+]。
实施例20
1-三氟甲基-环丙烷甲酸[3-((S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺
以与对于实施例1所述类似的方式由1-三氟甲基-环丙烷甲酸[4-氟-3-((S)-5，7，7-三甲基-3-硫代-[1，4]氧氮杂环庚烷-5-基)-苯基]-酰胺(中间体A18E)(165mg，0.39mmol)制备标题化合物。所获得的为白色泡沫(88mg，55％)。MS(ISP)：m/z＝402.3[(M+H)+]。
实施例21
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺
以与对于实施例1所述类似的方式由3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[4-氟-3-((S)-5，7，7-三甲基-3-硫代-[1，4]氧氮杂环庚烷-5-基)-苯基]-酰胺(中间体A18F)(129mg，0.26mmol)制备该化合物。获得该化合物，为白色固体(75mg，60％)。MS(ISP)：m/z＝473.2[(M+H)+]和475.0[(M+2+H)+]。
实施例22
N-[3-((S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-3，3，3-三氟-丙酰胺
以与对于实施例1所述类似的方式由3，3，3-三氟-N-[4-氟-3-((S)-5，7，7-三甲基-3-硫代-[1，4]氧氮杂环庚烷-5-基)-苯基]-丙酰胺(中间体A18G)(70mg，0.18mmol)制备该化合物。获得标题化合物，为淡黄色固体(33mg，49％)。MS(ISP)：m/z＝376.2[(M+H)+]。
实施例23
2，2-二氟-环丙烷甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基胺(中间体A10C)与2，2-二氟环丙烷甲酸的偶联产生标题化合物，为白色泡沫。MS(ISP)：m/z＝342.2[M+H]+。
实施例24
1-三氟甲基-环丁烷甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺(中间体A10C)与1-三氟甲基环丁烷-1-甲酸的偶联产生标题化合物，为白色泡沫。MS(ISP)：m/z＝388.2[M+H]+。
实施例25
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10A)与3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸的偶联产生标题化合物，为白色泡沫。MS(ISP)：m/z＝481.1[M+H]+。
实施例26
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10A)与5-氯-吡啶-2-甲酸的偶联产生标题化合物，为无色固体。MS(ISP)：m/z＝413.3[M+H]+。
实施例27
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-3-氟吡啶甲酰胺，与甲酸的盐
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10A)与3-氟-吡啶-2-甲酸的偶联产生标题化合物，为无色固体。MS(ISP)：m/z＝397.2[M+H]+。
实施例28
5-氟-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-2，2，5-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺
5-(5-氨基-2-氟-苯基)-2，2，5-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基胺(中间体A10E)与5-氟吡啶-2-甲酸的偶联产生标题化合物，为白色泡沫。MS(ISP)：m/z＝389.3[M+H]+。
实施例29
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氟吡啶甲酰胺甲酸盐
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10A)与5-氟-吡啶-2-甲酸的偶联产生标题化合物，为无色泡沫。MS(ISP)：m/z＝397.2[M+H]+。
实施例30
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺甲酸盐
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10A)与5-氰基-吡啶-2-甲酸的偶联产生标题化合物，为无色泡沫。MS(ISP)：m/z＝404.3[M+H]+。
实施例31
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-3-甲基吡啶甲酰胺甲酸盐
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10A)与5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸的偶联产生标题化合物，为无色泡沫。MS(ISP)：m/z＝427.1[M+H]+。
实施例32
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3，5-二氟吡啶甲酰胺甲酸盐
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10A)与3，5-二氟-吡啶-2-甲酸的偶联产生标题化合物，为无色泡沫。MS(ISP)：m/z＝415.2[M+H]+。
实施例33
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-1-(三氟甲基)环丙烷甲酰胺甲酸盐
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10A)与1-三氟甲基-环丙烷甲酸的偶联产生标题化合物，为无色泡沫。MS(ISP)：m/z＝410.2[M+H]+。
实施例34
N-(3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-2，2-二氟环丙烷甲酰胺甲酸盐
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10A)与外消旋-2，2-二氟-环丙烷甲酸的偶联产生标题化合物，为无色泡沫。MS(ISP)：m/z＝378.3[M+H]+。
实施例35
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)吡啶甲酰胺甲酸盐
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10A)与吡啶-2-甲酸的偶联产生标题化合物，为无色固体。MS(ISP)：m/z＝379.3[M+H]+。
实施例36
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-氯吡啶甲酰胺甲酸盐
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10A)与3-氯-吡啶-2-甲酸的偶联产生标题化合物，为无色固体。MS(ISP)：m/z＝413.3[M+H]+。
实施例37
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)吡啶甲酰胺甲酸盐
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-3-胺(中间体A10A)与3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸的偶联产生标题化合物，为无色固体。MS(ISP)：m/z＝447.1[M+H]+。
实施例38
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡嗪-2-甲酰胺甲酸盐
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10A)与5-氯-吡嗪-2-甲酸的偶联产生标题化合物，为无色固体。MS(ISP)：m/z＝414.2[M+H]+。
实施例39
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3，5-二氯吡啶甲酰胺甲酸盐
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10A)与3，5-二氯-吡啶-2-甲酸的偶联产生标题化合物，为无色固体。MS(ISP)：m/z＝447.1[M+H]+。
实施例40
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-氟吡啶甲酰胺甲酸盐
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-3-胺(中间体A10A)与3-氯-5-氟-吡啶-2-甲酸(根据M.Schlosser等，Eur.J.Org.Chem.24，4174(2002)制备)的偶联产生标题化合物，为无色固体。MS(ISP)：m/z＝431.2[M+H]+。
实施例41
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺甲酸盐
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10A)与4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸的偶联产生标题化合物，为无色固体。MS(ISP)：m/z＝416.2[M+H]+。
实施例42
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-2-甲基唑-4-甲酰胺甲酸盐
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10A)与2-甲基-
唑-4-甲酸的偶联产生标题化合物，为无色固体。MS(ISP)：m/z＝383.2[M+H]+。
实施例43
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺甲酸盐
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-3-胺(中间体A10A)与1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸的偶联产生标题化合物，为无色固体。MS(ISP)：m/z＝382.3[M+H]+。
实施例44
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺甲酸盐
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10A)与1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸的偶联产生标题化合物，为无色固体。MS(ISP)：m/z＝418.2[M+H]+。
实施例45
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-2，3，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-乙氧基-3-甲基-2，3，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺(中间体C15B)用氯化铵的处理产生标题化合物，为米黄色泡沫。MS(ISP)：m/z＝377.3[M+H]+。
实施例46
5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-3-胺(中间体A10A)与5-氯-嘧啶-2-甲酸的偶联产生标题化合物，为无色油。MS(ISP)：m/z＝414.2[M+H]+。
实施例47
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-2，2，5-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-2，2，5-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺(中间体A10E)与5-氯吡啶-2-甲酸的偶联产生标题化合物，为白色泡沫。MS(ISP)：m/z＝405.0[M+H]+。
实施例48
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-(二氟甲氧基)吡啶甲酰胺甲酸盐
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-3-胺(中间体A10A)与5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸(根据Y.Suzuki等，国际专利申请号WO2009091016制备)的偶联产生标题化合物，为淡黄色固体。MS(ISP)：m/z＝545.2[M+H]+。
实施例49
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶甲酰胺甲酸盐
向5-羟基-吡啶-2-甲酸甲酯(200mg)在DMF(2.0ml)中的溶液在22℃加入NaH(油中55％，64mg)并继续搅拌直至气体逸出终止。将悬浮液冷却至0℃并用三氟甲烷磺酸三氟乙酯(728mg)处理并在22℃继续搅拌2h。使混合物在饱和NaHCO3与乙酸乙酯之间分配，并将有机层干燥并蒸发。将残留物在二氧化硅上使用正庚烷/乙酸乙酯(3∶1)通过层析纯化以给出5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯(216mg)，为白色固体。MS(ISP)：m/z＝236.3[M+H]+。
将5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯(216mg)在MeOH(1ml)中的溶液用LiOH(78mg)在水(0.1ml)中的溶液处理并在22℃继续搅拌2h。将溶液蒸发并将残留物与1N的HCl水溶液一起研磨成粉。将悬浮液过滤，将残留物用水洗涤并干燥以给出5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(125mg)，为白色固体。MS(ISN)：m/z＝220.1[M-H]-。
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10A)与5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸的偶联产生标题化合物，为白色固体。MS(ISP)：m/z＝477.1[M+H]+。
实施例50
5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-2，2，5-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺
(S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-2，2，5-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺(中间体A10E)与5-氟吡啶-2-甲酸的偶联产生标题化合物，为白色泡沫。MS(ISP)：m/z＝389.4[M+H]+。
实施例51
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-3-氨基-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛-2-烯-1-基)-苯基]-酰胺；与三氟乙酸的盐
以与对于实施例1所述类似的方式由3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((6RS，7SR)-3-硫代-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛-1-基)-苯基]-酰胺(中间体B14E)(520mg，1.18mmol)制备该化合物。获得该化合物，为淡棕色泡沫(81mg，13％，为三氟乙酸盐)。MS(ISP)：m/z＝425.1[(M+H)+]和427.2[(M+2+H)+]。
实施例52
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-2，3，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-乙氧基-3-甲基-2，3，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺(中间体C15A)用氯化铵的处理产生标题化合物，为黄色固体。MS(ISP)：m/z＝445.3[M+H]+。
实施例53
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-2，3，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-乙氧基-3-甲基-2，3，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺(中间体C15C)用氯化铵的处理产生标题化合物，为米黄色固体。MS(ISP)：m/z＝368.1[M+H]+。
实施例54
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶甲酰胺甲酸盐
5-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸的制备：
向丙酮(40ml)中的5-羟基-吡啶-2-甲酸(2.0g)加入碳酸钾(5.4g)和三氟甲磺酸2，2，3，3-四氟丙酯(4.3g)，并且将反应混合物在22℃搅拌4h。将悬浮液用二乙醚稀释，过滤，将滤液蒸发并将残留物在二氧化硅上通过层析提纯以给出5-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯(2.65g)。
向5-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯(2.6g)在THF(20ml)和水(15ml)中的溶液加入氢氧化锂溶液(1M，19.4ml)，并且将反应混合物在22℃搅拌30分钟。将反应混合物通过滴加HCl(1N，19.4ml)水溶液中和，将有机溶剂蒸发，将所获得的仍含有水的悬浮液过滤并将残留物干燥以给出5-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸(2.3g)，为米黄色固体。(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10A)与5-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-吡啶-2-甲酸的偶联产生标题化合物，为白色无定形固体。MS(ISP)：m/z＝509.3[M+H]+。
实施例55
N-(3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-2-甲氧基丙酰胺甲酸盐
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-3-胺(中间体A10A)和外消旋-2-甲氧基-丙酸的偶联产生标题化合物，为白色无定形固体。MS(ISP)：m/z＝360.1[M+H]+。
实施例56
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-氰基吡啶甲酰胺甲酸盐
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-3-胺(中间体A10A)与3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸(根据Hori，A.等，国际专利申请公开号WO2009151098制备)的偶联产生标题化合物，为淡黄色固体。MS(ISP)：m/z＝438.1[M+H]+。
实施例57
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-(乙氧基甲基)吡啶甲酰胺甲酸盐
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10A)与5-乙氧基甲基-吡啶-2-甲酸(它可以通过与由Robert M.等，国际专利申请公开号WO2005007658描述的异丙基醚类似的方式制备)的偶联产生标题化合物，为白色固体。MS(ISP)：m/z＝437.2[M+H]+。
实施例58
(R)-6-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基氨基甲酰基)烟酸乙酯甲酸盐甲酸盐
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10A)与吡啶-2，5-二甲酸5-乙酯(根据Gaetjens，J.等，Chemistry-A European.Journal.，9，4924(2003)制备)的偶联产生标题化合物，为白色固体。MS(ISP)：m/z＝451.1[M+H]+。
实施例59
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶甲酰胺
向3-羟基-吡啶-2甲酸甲酯(200mg)在DMF(2.0ml)中的溶液在22℃加入NaH(油中55％，64mg)，并且继续搅拌直至气体释放停止。将悬浮液冷却至0℃并且用三氟甲烷磺酸三氟乙酯(728mg)处理并在22℃继续搅拌2h。使混合物分配在饱和NaHCO3与乙酸乙酯之间，并将有机层干燥并蒸发。将残留物通过在二氧化硅上使用正庚烷/乙酸乙酯(3∶1)层析纯化以给出3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯，为淡绿色油。MS(ISP)：m/z＝236.2[M+H]+。
将3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸甲酯(216mg)在MeOH(1ml)中的溶液用LiOH(78mg)在水(0.1ml)中的溶液处理，并在22℃继续搅拌2h。将溶液蒸发并且将残留物与1N的HCl水溶液一起研磨成粉。将悬浮液过滤，将残留物用水洗涤并干燥以给出3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸，为无色固体。MS(ISP)：m/z＝220.0[M-H]-。
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10A)与3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸的偶联产生标题化合物，为白色固体。MS(ISP)：m/z＝477.1[M+H]+。
实施例60
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-(2，2-二氟乙氧基)吡啶甲酰胺甲酸盐
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-3-胺(中间体A10A)与5-(2，2-二氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸的偶联产生标题化合物，为米黄色固体。MS(ISP)：m/z＝459.2[M+H]+。
实施例61
N-(3-((5R，6R)-3-氨基-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺
(5R，6R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10B)与5-氯-吡啶-2-甲酸的偶联产生标题化合物，为淡黄色固体。MS(ISP)：m/z＝395.1[M+H]+。
实施例62
N-(3-((5R，6R)-3-氨基-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氟吡啶甲酰胺
(5R，6R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10B)与5-氟-吡啶-2-甲酸的偶联产生标题化合物，为淡黄色固体。MS(ISP)：m/z＝379.3[M+H]+。
实施例63
N-(3-((5R，6R)-3-氨基-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺
(5R，6R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-3-胺(中间体A10B)与5-氰基-吡啶-2-甲酸的偶联产生标题化合物，为无色固体。MS(ISP)：m/z＝386.4[M+H]+。
实施例64
(R)-5-(5-(环戊基氨基)-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10A)与环戊酮的还原胺化产生标题化合物，为白色固体。MS(ISP)：m/z＝342.2[M+H]+。
实施例65
(5R，6R)-5-(5-(环戊基氨基)-2-氟苯基)-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺
(5R，6R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10B)与环戊酮的还原胺化产生标题化合物，为淡黄色固体。MS(ISP)：m/z＝324.3[M+H]+。
实施例66
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-2-氯噻唑-4-甲酰胺甲酸盐
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10A)与2-氯-噻唑-4-甲酸的偶联产生标题化合物，为米黄色无定形物。MS(ISP)：m/z＝419.1[M+H]+。
实施例67
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-5-异丙氧基吡啶甲酰胺甲酸盐
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10A)与5-异丙氧基-吡啶-2-甲酸(根据Nagase，T.等，专利申请公开号US20100249147制备)的偶联产生标题化合物，为米黄色固体。MS(ISP)：m/z＝437.2[M+H]+。
实施例68
5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((5S，7S)-3-氨基-5-甲基-7-苯基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺
以与对于酰胺Ia的制备所述类似的方式由(5S，7S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-甲基-7-苯基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺(中间体A10G)和5-氟吡啶-2-甲酸制备该化合物。获得标题化合物，为白色固体。MS(ISP)：m/z＝437.3[(M+H)+]。
实施例69
5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((5S，7S)-3-氨基-5-甲基-7-苯基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺
以与对于酰胺Ia的制备所述类似的方式由(5S，7S)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-甲基-7-苯基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺(中间体A10G)和5-氯吡啶-2-甲酸制备该化合物。获得标题化合物，为白色固体。MS(ISP)：m/z＝453.1[(M+H)+]。
实施例70
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-5-(氟甲氧基)吡啶甲酰胺甲酸盐
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-3-胺(中间体A10A)与5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸(制备根据Suzuki，Y.等，国际专利申请公开号WO2009091016)的偶联产生标题化合物，为米黄色无定形物。MS(ISP)：m/z＝427.2[M+H]+。
实施例71
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺甲酸盐
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10A)与5-(2-氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸(根据Suzuki，Y.等，国际专利申请公开号WO2009091016制备)的偶联产生标题化合物，为米黄色无定形物。MS(ISP)：m/z＝442.3[M+H]+。
实施例72
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-4，5-二氯噻吩-2-甲酰胺甲酸盐，
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10A)与4，5-二氯-噻吩-2-甲酸的偶联产生标题化合物，为米黄色无定形物。MS(ISP)：m/z＝452.0[M+H]+。
实施例73
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-1，2，4-噻二唑-3-甲酰胺甲酸盐
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10A)与5-氯-[1，2，4]噻二唑-3-甲酸的偶联产生标题化合物，为米黄色无定形物。MS(ISP)：m/z＝420.1[M+H]+。
如下获得5-氯-[1，2，4]噻二唑-3-甲酸：
将5-氯-[1，2，4]噻二唑-3-甲酸乙酯(类似的甲酯制备参见Teraji，T.等，专利申请公开号EP 7470)(200mg，1.0mmol)在四氢呋喃(3ml)中的溶液用氢氧化锂在水中的溶液(1M；1.25ml)处理。在室温搅拌30分钟之后，将反应混合物通过滴加盐酸(1M；1.25ml)中和。将有机层分离，并且将水层用乙酸乙酯萃取(3x)。将合并的有机层在硫酸钠上干燥，在减压蒸发并且将残留物在室温在20毫巴干燥。获得5-氯-[1，2，4]噻二唑-3-甲酸，为白色固体。MS(ISP)：m/z＝164[M]+。
实施例74
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺甲酸盐
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10A)与5-(2，2-二氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸(根据Suzuki，Y.等，国际专利申请公开号WO2009091016制备)的偶联产生标题化合物，为淡黄色固体。MS(ISP)：m/z＝460.1[M+H]+。
实施例75
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)吡啶甲酰胺
(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基胺(中间体A10F)与吡啶-2-甲酸的偶联产生标题化合物，为白色固体。MS：m/z＝393.1[M+H]+。
实施例76
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-氯吡啶甲酰胺
(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺(中间体A10F)与3-氯-吡啶-2-甲酸的偶联产生标题化合物，为白色固体。MS：m/z＝427.2[M+H]+。
实施例77
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)吡啶甲酰胺
(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺(中间体A10F)与3-三氟甲基-吡啶-2-甲酸的偶联产生标题化合物，为白色固体。MS：m/z＝461.2[M+H]+。
实施例78
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氟吡啶甲酰胺
(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺(中间体A10F)与5-氟-吡啶-2-甲酸的偶联产生标题化合物，为白色固体。MS：m/z＝411.2[M+H]+。
实施例79
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺
(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺(中间体A10F)与5-氰基-吡啶-2-甲酸的偶联产生标题化合物，为白色固体。MS：m/z＝418.2[M+H]+。
实施例80
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氯嘧啶-2-甲酰胺
(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基胺(中间体A10F)与5-氯-嘧啶-2-甲酸的偶联产生标题化合物，为白色固体。MS：m/z＝428.2[M+H]+。
实施例81
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)哒嗪-3-甲酰胺
(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺(中间体A10F)与哒嗪-3-甲酸的偶联产生标题化合物，为白色固体。MS：m/z＝394.1[M+H]+。
实施例82
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺
(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺(中间体A10F)与5-氯-吡啶-2-甲酸的偶联产生标题化合物，为白色固体。MS：m/z＝427.2[M+H]+。
实施例83
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3，5-二氯吡啶甲酰胺
(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺(中间体A10F)与3，5-二氯-吡啶-2-甲酸的偶联产生标题化合物，为白色固体。MS：m/z＝461.2 & 463.1[M+H]+。
实施例84
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-氟吡啶甲酰胺
(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺(中间体A10F)与3-氯-5-氟-吡啶-2-甲酸的偶联产生标题化合物，为白色固体。MS：m/z＝445.2[M+H]+。
实施例85
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基胺(中间体A10F)与4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸的偶联产生标题化合物，为白色固体。MS：m/z＝430.3[M+H]+。
实施例86
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-1H-吡唑-3-甲酰胺
(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基胺(中间体A10F)与4-氯-1H-吡唑-3-甲酸的偶联产生标题化合物，为白色固体。MS：m/z＝416.3[M+H]+。
实施例87
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-甲基
唑-4-甲酰胺
(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺(中间体A10F)与5-甲基-
唑-4-甲酸的偶联产生标题化合物，为白色固体。MS：m/z＝397.2[M+H]+。
实施例88
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺甲酸盐
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10A)与3-氟-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸的偶联产生标题化合物，为米黄色固体。MS(ISP)：m/z＝465.3[M+H]+。
实施例89
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺甲酸盐
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10A)与6-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸(制备根据Suzuki，Y.等，国际专利申请公开号WO2009091016)的偶联产生标题化合物，为米黄色固体。MS(ISP)：m/z＝478.1[M+H]+。
实施例90
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶甲酰胺甲酸盐
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10A)与5-甲氧基-吡啶-2-甲酸的偶联产生标题化合物，为浅棕色固体。MS(ISP)：m/z＝409.2[M+H]+。
实施例91
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺(中间体A10F)与4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酸的偶联产生标题化合物，为白色固体。MS：m/z＝444.2[M+H]+。
实施例92
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺(中间体A10F)与4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸的偶联产生标题化合物，为白色固体。MS：m/z＝396.2[M+H]+。
实施例93
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺(中间体A10F)与5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸的偶联产生标题化合物，为白色固体。MS：m/z＝424.2[M+H]+。
实施例94
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-甲基吡啶甲酰胺甲酸盐
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10A)与5-甲基-吡啶-2-甲酸的偶联产生标题化合物，为白色固体。MS(ISP)：m/z＝393.2[M+H]+。
实施例95
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10A)与4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酸的偶联产生标题化合物，为固体。MS：m/z＝430.3[M+H]+。
实施例96
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-1H-吡唑-3-甲酰胺
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10A)与4-氯-1H-吡唑-3-甲酸的偶联产生标题化合物，为固体。MS：m/z＝402.3[M+H]+。
实施例97
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10A)与4-甲基-1H-吡唑-3-甲酸的偶联产生标题化合物，为固体。MS：m/z＝382.2[M+H]+。
实施例98
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-甲基
唑-4-甲酰胺
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10A)与5-甲基-唑-4-甲酸的偶联产生标题化合物，为固体。MS：m/z＝383.1[M+H]+。
实施例99
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-乙基
唑-4-甲酰胺
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10A)与5-乙基-
唑-4-甲酸的偶联产生标题化合物，为固体。MS：m/z＝397.2[M+H]+。
实施例100
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺
(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺(中间体A10F)与5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸的偶联产生标题化合物，为白色固体。MS：m/z＝396.2[M+H]+。
实施例101
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺甲酸盐
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10A)与5-三氟甲基-吡嗪-2-甲酸的偶联产生标题化合物，为白色固体。MS(ISP)：m/z＝448.1[M+H]+。
实施例102
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氟-3-甲基吡啶甲酰胺
a)5-氟-3-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯
向2-溴-5-氟-3-甲基-吡啶(4.90g)在AcOEt(100ml)和MeOH(10ml)中的溶液相继加入NEt3(5.4ml)和二氯化1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯甲烷加合物(490mg)，并将混合物在100巴CO和110℃羰基化20h。将混合物蒸发并将残留物在硅胶上使用正庚烷/AcOEt(7∶1)通过层析纯化以给出标题化合物(3.44g)，为淡红色固体。MS：m/z＝170.1[M+H]+。
b)5-氟-3-甲基-吡啶-2-甲酸
向5-氟-3-甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(1.28g)在MeOH(6ml)中的溶液在22℃加入氢氧化锂单水合物(636mg)在水(3ml)中的溶液，并且继续搅拌16h。将混合物用水稀释，将MeOH在减压蒸发并使用1N的HCl水溶液将pH调节至1。将水层用AcOEt萃取，将有机层干燥、蒸发并将残留物从AcOEt/正庚烷结晶以给出标题化合物(1.02g)，为淡黄色固体。MS：m/z＝153.7[M-H]-。
(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺(中间体A10F)与5-氟-3-甲基-吡啶-2-甲酸的偶联产生
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氟-3-甲基吡啶甲酰胺，为白色固体。MS：m/z＝425.1[M+H]+。
实施例103
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-(氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺甲酸盐
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10A)与5-氟甲氧基-吡嗪-2-甲酸(根据Suzuki，Y.等，国际专利申请公开号WO2009091016制备)的偶联产生标题化合物，为浅棕色固体。MS(ISP)：m/z＝428.3[M+H]+。
实施例104
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-4-甲基异
唑-3-甲酰胺
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-3-胺(中间体A10A)与4-甲基-异
唑-3-甲酸的偶联产生标题化合物，为白色固体。MS：m/z＝383.3[M+H]+。
实施例105
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺甲酸盐
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10A)与5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸(根据Suzuki，Y.等，国际专利申请公开号WO2009091016制备)的偶联产生标题化合物，为白色固体。MS(ISP)：m/z＝430.3[M+H]+。
实施例106
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10A)与4-氯-1-(2，2，2-三氟-乙基)-1H-吡唑-3-甲酸的偶联产生标题化合物，为白色无定形固体。MS：m/z＝384.3[M+H]+。
实施例107
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-3-胺(中间体A10A)与5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-甲酸的偶联产生标题化合物，为白色无定形固体。MS：m/z＝410.3[M+H]+。
实施例108
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-5-(二氟甲基)吡啶甲酰胺甲酸盐
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10A)与5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸的偶联产生标题化合物，为无定形淡黄色物质。MS(ISP)：m/z＝429.3[M+H]+。
如下获得5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸：
a)5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯
将干甲醇和二甲亚砜(32.5ml)的2∶1-混合物中的2-溴-5-二氟甲基-吡啶(1.8g，8.9mmol)[Lemoine，R.C.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.(2010)，20(16)，4753-56]、乙酸钯(II)(19.9g，0.089mmol)、三乙胺(9.4ml，66.7mmol)和1，3-双(二苯基膦基)丙烷(361mg，0.89mmol)的混合物在60℃在高压釜中在600psi的一氧化碳压力下加热。在加热24小时之后，将反应混合物冷却并将固体滤出。将滤液在减压浓缩以提供粗产物。加入乙酸乙酯(60ml)并且将溶液继续用水(3x 15ml)洗涤以移除二甲亚砜。在硫酸钠上干燥并且在减压浓缩之后，将粗材料(5.0g)通过使用乙酸乙酯和己烷的1∶4-混合物为洗脱剂柱层析纯化。获得5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯，为淡黄色油(1g，理论值的63％)。
a)5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸
将5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸甲酯(700mg，3.7mmol)在乙醇(8.0ml)中的溶液在0℃用氢氧化钠的溶液(5M，1.5ml)处理。之后使反应混合物达到室温并且搅拌5小时。对于后处理，将乙醇在减压移除。将所得到的固体溶解在水(5ml)中并将溶液用乙酸乙酯(2x 5ml)洗涤。将水层用柠檬酸溶液(10％，pH～4)酸化，之后用二氯甲烷和甲醇(5x 10ml)的7∶3-混合物萃取。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，在硫酸钠上干燥，并且在减压蒸发。获得5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸，为白色固体(400mg，理论值的62％)。
实施例109
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺甲酸盐
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10A)与5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸的偶联产生标题化合物，为白色固体。MS(ISP)：m/z＝410.2[M+H]+。
实施例110
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺
以与对于实施例1所述类似的方式由(R)-5-氯-N-(3-(6，6-二氟-5，7，7-三甲基-3-硫代-[1，4]氧氮杂环庚烷-5-基)-4-氟苯基)吡啶甲酰胺(中间体A18H)(330mg，0.468mmol)制备该化合物。获得标题化合物，为白色泡沫(85mg，41％)。MS(ISP)：m/z＝441.2[(M+H)+]和443.1[(M+2+H)+]。
实施例111
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺
以与对于实施例1所述类似的方式由(R)-5-氰基-N-(3-(6，6-二氟-5，7，7-三甲基-3-硫代-[1，4]氧氮杂环庚烷-5-基)-4-氟苯基)吡啶甲酰胺(中间体A18I)(330mg，0.468mmol)制备该化合物。获得标题化合物，为白色泡沫(80mg，40％)。MS(ISP)：m/z＝432.3[(M+H)+]。
实施例112
N-(3-((5R，6R)-3-氨基-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶甲酰胺
(5R，6R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10B)与3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸(如实施例59中所述制备)的偶联产生标题化合物，为白色固体。MS：m/z＝459.3[M+H]+。
实施例113
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-2-甲基-5-(三氟甲基)唑-4-甲酰胺
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10A)与2-乙基-5-三氟甲基-
唑-4-甲酸的偶联产生标题化合物，为白色固体。MS：m/z＝451.1[M+H]+。
实施例114
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
a)1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
将1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸(CAS925179-02-8)(500mg，3.1毫摩尔)在甲醇(18ml)中的溶液冷却至0℃并用硫酸(98％，0.2ml，3.1mmol)处理。将混合物加热至回流2小时，冷却至22℃并在减压浓缩。使残留物在AcOEt与水之间分配，将有机层用水洗涤，直至水相显示中性pH、干燥并蒸发以给出标题化合物(535mg)，为无色液体，将其在不进一步提纯的情况下使用。MS：m/z＝177.1[M+H]+。
b)4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
将1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(535mg，3毫摩尔)和N-氯-琥珀酰亚胺(1.22g，9.1毫摩尔)在DMF(5ml)中的混合物在50℃加热过夜。将反应混合物冷却，使其在AcOEt与水之间分配，将有机层用水洗涤、干燥、蒸发并将残留物在硅胶上使用环己烷/AcOEt(3∶1)通过层析纯化，以给出标题化合物(540mg)，为白色固体。MS：m/z＝209.9[M]+。
c)4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸
将4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(540mg，2.6毫摩尔)在THF(18ml)中的溶液在22℃用氢氧化锂(135mg，5.6毫摩尔)在水和甲醇(12ml)的1∶1-混合物中的溶液处理。在1小时之后，反应完成，并且将溶剂在减压蒸发。使残留物在2M的HCl水溶液与AcOEt之间分配，将有机层干燥、蒸发，并将残留物与戊烷一起研磨成粉，并将固体干燥以给出标题化合物(477mg)，为白色固体。MS：m/z＝195.0[M-H]-。
(R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10A)与4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸的偶联产生
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺，为白色固体。MS：m/z＝452.1[M+H]+。
实施例115
N-(3-((5R，6R)-3-氨基-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
(5R，6R)-5-(5-氨基-2-氟苯基)-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺(中间体A10B)与4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸(如实施例125中所述制备)的偶联产生标题化合物，为无色无定形固体。MS：m/z＝434.3[M+H]+。
实施例116
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基胺(中间体A10F)与4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-甲酸(如实施例125中所述制备)的偶联产生标题化合物，为无色固体。MS：m/z＝466.2[M+H]+。
实施例117
(R)-N-(5-(3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-2，4-二氟苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺
以与对于实施例1所述类似的方式由(R)-5-氰基-N-(5-(6，6-二氟-5，7，7-三甲基-3-硫代-[1，4]氧氮杂环庚烷-5-基)-2，4-二氟苯基)吡啶甲酰胺(中间体A18K)(80mg，0.172mmol)制备该化合物。获得标题化合物，为白色固体(12mg，16％)。MS(ISP)：m/z＝450.3[(M+H)+]。
实施例118
(R)-N-(5-(3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-2，4-二氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺
以与对于实施例1所述类似的方式由(R)-5-氯-N-(5-(6，6-二氟-5，7，7-三甲基-3-硫代-[1，4]氧氮杂环庚烷-5-基)-2，4-二氟苯基)吡啶甲酰胺(中间体A18J)(90mg，0.189mmol)制备该化合物。获得标题化合物，为白色固体(46mg，53％)。MS(ISP)：m/z＝459.4[(M+H)+]和461.2[(M+2+H)+]。
实施例119
(R)-5-(5-(环戊基氨基)-2-氟苯基)-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺
(R)-5-(5-氨基-2-氟-苯基)-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基胺(中间体A10F)和环戊酮的还原胺化产生标题化合物，为无色泡沫。MS：m/z＝356.3[M+H]+。
Claims (29)
1.下式的化合物或其药用盐，
其中
A是O并且B是-CR8R9-；或者
B是O并且A是-CR8R9-；
R1选自由氢、C1-7-烷基和C3-7-环烷基组成的组；
R2选自由氢、C1-7-烷基和C3-7-环烷基组成的组；
R3选自由氢、卤素、C1-7-烷基和C3-7-环烷基组成的组；
R4选自由氢、卤素、C1-7-烷基和C3-7-环烷基组成的组；
R5是C1-7-烷基或C3-7-环烷基；
或者R3和R5与它们所连接至的C原子一起形成环丙基环；
R6a、R6b、R6c和R6d彼此独立地选自由氢、C1-7-烷基、卤素和卤素-C1-7-烷基组成的组；
R7是-(CO)-R10或R11，其中
R10选自由以下各项组成的组：
芳基，所述芳基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个、两个或三个基团取代：C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基、氰基、羟基-C1-7-烷基、氧代和苯基，
杂芳基，所述杂芳基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个、两个或三个基团取代：C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基、氰基、羟基-C1-7-烷基、氧代和苯基，
C1-7-烷基，
卤素-C1-7-烷基，
C3-7-环烷基，所述环烷基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个、两个、三个或四个基团取代：C1-7-烷基、卤素或卤素-C1-7-烷基，以及
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R11选自由以下各项组成的组：
C1-7-烷基，和
C3-7-环烷基，所述环烷基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个、两个、三个或四个基团取代：C1-7-烷基、卤素和卤素-C1-7-烷基，
R8和R9彼此独立地选自氢、C1-7-烷基和C3-7-环烷基。
2.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中A是O并且B是-CR8R9-。
3.根据权利要求1所述的式I的化合物，其中B是O并且A是-CR8R9-。
4.根据权利要求1至3中的任一项所述的式I的化合物，其中R1和R2彼此独立地选自氢或C1-7-烷基。
5.根据权利要求1至4中的任一项所述的式I的化合物，其中R1和R2是氢。
6.根据权利要求1至5中的任一项所述的式I的化合物，其中R3和R4彼此独立地选自由氢、卤素、C1-7-烷基组成的组。
7.根据权利要求1至6中的任一项所述的式I的化合物，其中R3和R4彼此独立地为氢或氟。
8.根据权利要求1至7中的任一项所述的式I的化合物，其中R3和R4是氟。
9.根据权利要求1至8中的任一项所述的式I的化合物，其中R5是甲基或乙基。
10.根据权利要求1至6中的任一项所述的式I的化合物，其中R3和R5与它们所连接至的C原子一起形成环丙基环。
11.根据权利要求1至10中的任一项所述的式I的化合物，其中R6a是氢或氟，并且R6b、R6c和R6d是氢。
12.根据权利要求1至11中的任一项所述的式I的化合物，其中R7是-(CO)-R10，并且R10选自由以下各项组成的组：
芳基，所述芳基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个、两个或三个基团取代：C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基、氰基、羟基-C1-7-烷基、氧代和苯基，杂芳基，所述杂芳基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个、两个或三个基团取代：C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基、氰基、羟基-C1-7-烷基、氧代和苯基，C1-7-烷基，
卤素-C1-7-烷基，
C3-7-环烷基，所述环烷基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个、两个、三个或四个基团取代：C1-7-烷基、卤素或卤素-C1-7-烷基，和
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基。
13.根据权利要求12所述的式I的化合物，其中R10选自由以下各项组成的组：
杂芳基，所述杂芳基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个、两个或三个基团取代：C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基、氰基、羟基-C1-7-烷基、氧代和苯基，卤素-C1-7-烷基，
C3-7-环烷基，所述环烷基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个、两个、三个或四个基团取代：C1-7-烷基、卤素或卤素-C1-7-烷基，和
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基。
14.根据权利要求12所述的式I的化合物，其中R10是杂芳基，所述杂芳基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个、两个或三个基团取代：C1-7-烷基、卤素、卤素-C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、卤素-C1-7-烷氧基、氰基、羟基-C1-7-烷基、氧代和苯基。
15.根据权利要求12所述的式I的化合物，其中R10是C3-7-环烷基，所述环烷基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个、两个、三个或四个基团取代：C1-7-烷基、卤素或卤素-C1-7-烷基。
16.根据权利要求12所述的式I的化合物，其中R10是卤素-C1-7-烷基或C1-7-烷氧基-C1-7-烷基。
17.根据权利要求1至11中的任一项所述的式I的化合物，其中R7是R11并且选自由C1-7-烷基和C3-7-环烷基组成的组，所述环烷基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个、两个、三个或四个基团取代：C1-7-烷基、卤素和卤素-C1-7-烷基。
18.根据权利要求17所述的式I的化合物，其中R11是C3-7-环烷基，所述环烷基未被取代或被选自由以下各项组成的组中的一个、两个、三个或四个基团取代：C1-7-烷基、卤素和卤素-C1-7-烷基。
19.根据权利要求1至18中的任一项所述的式I的化合物，其中R8和R9是氢。
20.根据权利要求1至19中的任一项所述的式I的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((1SR，7RS)-3-氨基-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛-2-烯-1-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
R)-5-(5-环戊基氨基-2-氟-苯基)-6-氟-5-乙基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-3-基胺、
(5R，6R)-5-(5-(环戊基氨基)-2-氟苯基)-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺、
(R)-5-(5-(环戊基氨基)-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺、
(R)-6-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基氨基甲酰基)烟酸乙酯甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-氯吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氟吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氯嘧啶-2-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)哒嗪-3-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3，5-二氯吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-氟吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-1H-吡唑-3-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-甲基
唑-4-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氟-3-甲基吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-5-乙基-6，6-二氟-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-氟吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氟吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-3-甲基吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3，5-二氟吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-氯吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡嗪-2-甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3，5-二氯吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-氟吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-2-甲基
唑-4-甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-(二氟甲氧基)吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-氰基吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-5-(乙氧基甲基)吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-(2，2-二氟乙氧基)吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-2-氯噻唑-4-甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-异丙氧基吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-(氟甲氧基)吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-(2-氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-4，5-二氯噻吩-2-甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-1，2，4-噻二唑-3-甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-66-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-3-氟-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡嗪-2-甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-甲基吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-1-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-1H-吡唑-3-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-甲基
唑-4-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-乙基
唑-4-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-5-(氟甲氧基)吡嗪-2-甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-4-甲基异
唑-3-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-(二氟甲基)吡嗪-2-甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-(二氟甲基)吡啶甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡嗪-2-甲酰胺甲酸盐、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-2-甲基-5-(三氟甲基)
唑-4-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺、
(R)-N-(3-(5-氨基-3-甲基-2，3，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-3-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(5-氨基-3-甲基-2，3，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-(三氟甲基)吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(5-氨基-3-甲基-2，3，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺、
(R)-N-(5-(3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-2，4-二氟苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺、
(R)-N-(5-(3-氨基-6，6-二氟-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-2，4-二氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺、
[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
1-三氟甲基-环丁烷甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
1-三氟甲基-环丙烷甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
1-三氟甲基-环丙烷甲酸[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺甲酸盐、
1-三氟甲基-环丙烷甲酸[3-((S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
2，2-二氟-环丙烷甲酸[3-((S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
2，2-二氟-环丙烷甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-乙基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((1S，7R)-3-氨基-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛-2-烯-1-基)-苯基]-酰胺；三氟-乙酸盐、
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺(甲酸盐)、
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((1SR，7RS)-3-氨基-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛-2-烯-1-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((1SR，7RS)-3-氨基-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛-2-烯-1-基)-苯基]-酰胺、
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((1SR，7RS)-3-氨基-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛-2-烯-1-基)-苯基]-酰胺、
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((5S，7S)-3-氨基-5-甲基-7-苯基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-2，2，5-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-乙基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺(甲酸盐)、
5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((5S，7S)-3-氨基-5-甲基-7-苯基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-2，2，5-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-乙基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-氟-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-2，2，5-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
N-(3-((5R，6R)-3-氨基-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺、
N-(3-((5R，6R)-3-氨基-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氟吡啶甲酰胺、
N-(3-((5R，6R)-3-氨基-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺、
N-(3-((5R，6R)-3-氨基-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶甲酰胺、
N-(3-((5R，6R)-3-氨基-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺、
N-(3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-2，2-二氟环丙烷甲酰胺甲酸盐、
N-(3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-2-甲氧基丙酰胺甲酸盐、
N-[3-((S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-3，3，3-三氟-丙酰胺和
吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺。
21.根据权利要求1至20中的任一项所述的式I的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((1SR，7RS)-3-氨基-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛-2-烯-1-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((1SR，7RS)-3-氨基-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛-2-烯-1-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((1SR，7RS)-3-氨基-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛-2-烯-1-基)-苯基]-酰胺、
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((1SR，7RS)-3-氨基-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛-2-烯-1-基)-苯基]-酰胺、
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
3-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-乙基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-乙基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
3，5-二氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-乙基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
1-三氟甲基-环丙烷甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
2，2-二氟-环丙烷甲酸[3-((S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
1-三氟甲基-环丙烷甲酸[3-((S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
N-[3-((S)-3-氨基-5，7，7-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-3，3，3-三氟-丙酰胺、
2，2-二氟-环丙烷甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
1-三氟甲基-环丁烷甲酸[3-((S)-3-氨基-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-3-氟吡啶甲酰胺、
5-氟-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-2，2，5-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氟吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氯-3-甲基吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3，5-二氟吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-1-(三氟甲基)环丙烷甲酰胺、
N-(3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-2，2-二氟环丙烷甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-3-氯吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡嗪-2-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3，5-二氯吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-氟吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-2-甲基
唑-4-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺、
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-2，3，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-2，2，5-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-(二氟甲氧基)吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂-5-基)-4-氟苯基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶甲酰胺、
5-氟-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-2，2，5-三甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-3-氨基-5-氧杂-2-氮杂-双环[5.1.0]辛-2-烯-1-基)-苯基]-酰胺、
3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-2，3，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-2，3，6，7-四氢-[1，4]氧氮杂
-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-(2，2，3，3-四氟丙氧基)吡啶甲酰胺、
N-(3-((R)-3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-2-甲氧基丙酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-氯-5-氰基吡啶甲酰胺；
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-(乙氧基甲基)吡啶甲酰胺、
(R)-6-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基氨基甲酰基)烟酸乙酯、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-3-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶甲酰胺、
(R)-N-(3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-(2，2-二氟乙氧基)吡啶甲酰胺、
N-(3-((5R，6R)-3-氨基-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶甲酰胺、
N-(3-((5R，6R)-3-氨基-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氟吡啶甲酰胺、
N-(3-((5R，6R)-3-氨基-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-5-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶甲酰胺、
(R)-5-(5-(环戊基氨基)-2-氟苯基)-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺和
(5R，6R)-5-(5-(环戊基氨基)-2-氟苯基)-6-氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-1，4-氧氮杂
-3-胺。
或者它们的药用盐。
22.一种用于如权利要求1至21中的任一项所述的式I的化合物的制备的方法，所述方法包括
a)使式II的胺
其中A、B、R1至R6d如权利要求1中所定义，与式III的羧酸
其中R10如权利要求1中所定义，在偶联剂的存在下在碱性条件下或者借助于三嗪衍生物反应，以获得式I的化合物
其中A、B、R1至R6d如权利要求1中所定义，或者，备选地，
b)使式IV的酰胺
其中A、B、R1至R6d和R10如权利要求1中所定义，与氨在或不在温和氧化剂的存在下在质子溶剂中反应，以获得式I的化合物
其中A、B、R1至R6d如权利要求1中所定义，或者，备选地，
c)使式V的内酰胺
其中A、B、R1至R6d和R10如权利要求1中所定义，与烷基氧盐反应，之后在极性溶剂中用铵盐处理，以获得式I的化合物
其中A、B和R1至R6d如权利要求1中所定义，或者，备选地，
d)使式II的胺
其中A、B和R1至R6d如权利要求1中所定义，与式VI的羰基化合物
其中R和R’是氢或C1-7-烷基，或者R和R’与羰基官能团的碳原子一起形成C3-7-环烷基环，在乙酸和三乙酰氧基硼氢化钠的存在下反应，以获得式Ib的化合物
其中A、B、R1至R6d和R7如权利要求1中所定义。
23.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至21中的任一项所述的式I的化合物和药用载体和/或辅剂。
24.根据权利要求1至21中的任一项所述的式I的化合物，所述式I的化合物用作药物。
25.根据权利要求1至21中的任一项所述的式I的化合物，所述式I的化合物用于阿尔茨海默病和/或II型糖尿病的治疗性和/或预防性治疗。
26.根据权利要求1-21中的任一项所述的式I的化合物，所述化合物用于作为治疗活性物质使用，所述治疗活性物质用于以下疾病的治疗性和/或预防性治疗：肌萎缩侧索硬化(ALS)、动脉血栓形成、自身免疫性/炎性疾病、癌症如乳腺癌、心血管疾病如心肌梗塞和卒中、皮肌炎、唐氏综合征、胃肠疾病、多形性胶质母细胞瘤、格雷夫斯病、亨廷顿病、包涵体肌炎(IBM)、炎症反应、卡波西肉瘤、科斯特曼病、红斑狼疮、巨噬细胞肌筋膜炎、幼年特发性关节炎、肉芽肿关节炎、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、干燥综合征、脊髓小脑性共济失调1型、脊髓小脑性共济失调7型、惠普尔病或肝豆状核变性。
27.根据权利要求1至21中的任一项所述的式I的化合物用于药物制备的用途，所述药物用于阿尔茨海默病和/或II型糖尿病的治疗性和/或预防性治疗。
28.一种用于治疗性和/或预防性治疗可以通过抑制BACE1和/或BACE2活性而改善的疾病，尤其是用于治疗阿尔茨海默病和II型糖尿病的方法，所述方法包括将治疗活性量的根据权利要求1至21中的任一项所述的式I的化合物给药至人类或动物。
29.如上所述的本发明。
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