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CN102935065A - 适合肠胃外给药的包含头孢烯衍生物的可溶剂型 - Google Patents

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CN102935065A
CN102935065A CN2012104792814A CN201210479281A CN102935065A CN 102935065 A CN102935065 A CN 102935065A CN 2012104792814 A CN2012104792814 A CN 2012104792814A CN 201210479281 A CN201210479281 A CN 201210479281A CN 102935065 A CN102935065 A CN 102935065A
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Abstract

本发明涉及用于治疗细菌感染的头孢烯化合物的新剂型。所述剂型稳定，表现出增强的溶解度，并特别适合例如肠胃外给药。

Description

适合肠胃外给药的包含头孢烯衍生物的可溶剂型
本申请是2008年9月19日提交的题为“适合肠胃外给药的包含头孢烯衍生物的可溶剂型”的国家申请号为200880117449.9(PCT/US2008/076920)的发明专利申请的分案申请。
本申请要求2007年9月21日提交的美国专利临时申请60/974,194的权益，其全部内容通过引用结合到本文中。
发明领域
本发明涉及用于治疗细菌感染的头孢烯化合物的新剂型。所述剂型稳定，表现出增强的溶解度，并特别适合例如肠胃外给药。
背景技术
美国专利6,417,175公开了对广谱革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌具有优异抗菌活性的膦酰基头孢烯衍生物。这些化合物具有通式：
Figure BDA00002449475700011
其中R1-R4、Q、X、Y和n在其中定义。一种此类化合物为7β-[2(Z)-乙氧基亚氨基-2-(5-膦酰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶基(pyridinio))-2-噻唑基硫基(thiazolythio)]-3-头孢烯-4-羧酸盐。美国专利6,417,175公开了制备该化合物的方法(参见，例如实施例1、2、5和6)，并概括公开了其中所述化合物的制剂。
美国专利6,906,055公开了下述结构式的化合物：
Figure BDA00002449475700021
其中X为CH3COOH、CH3CH2COOH或CH3CN，且n为0-5。一种此类化合物(其中X为CH3COOH且n为1)为一水(6R，7R)-7-[[2(Z)-乙氧基亚氨基-[5-(膦酰基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基]乙酰基]氨基]-3-[[4-(1-甲基-吡啶鎓(pyridinium)-4-基)噻唑-2-基]硫烷基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛2-烯2-羧酸盐一乙酸盐，其也称为吡啶鎓，4-[2-[[(6R，7R)-2-羧基-7-[[2(Z)-乙氧基亚氨基-[5-(膦酰基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基]乙酰基]氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫基-4-噻唑基]-1-甲基-，内盐，一乙酸盐，一水合物(分子式C22H21N8O8PS4.C2H4O2.H2O，分子量762.75)。该化合物的USAN名称为ceftaroline fosamil。
INN(WHO Drug Information，Vol.21，No2，2007)提名的ceftarolinefosamil系指下述化合物：4-[2-[[(6R，7R)-2-羧基-7-[[2(Z)-乙氧基亚氨基-[5-(膦酰基氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基]乙酰基]氨基]-8-氧代-5-噻-1-氮杂二环4.2.0]辛-2-烯-3-基]硫基-4-噻唑基]-1-甲基-，内盐。INN名称ceftarolinefosamil系指折合成无水、无乙酸盐形式的ceftaroline fosamil(分子式C22H21N8O8PS4，，分子量684.68)。
当通过肠胃外给药(例如通过静脉、肌肉或皮下给药)时，前体药物，例如7β-[2(Z)-乙氧基亚氨基-2-(5-膦酰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶基)-2-噻唑基硫基]-3-头孢烯-4-羧酸盐和ceftarolinefosamil(USAN和INN)通过体液转化为活性抗菌成分ceftaroline(分子式C22H22N8O5S4，分子量604.71)。
Figure BDA00002449475700031
抗菌化合物可通过多种途径给药，包括通过肠胃外，例如，通过静脉(IV)推注、IV输注和通过肌肉(IM)注射。药物的吸收取决于其生物可利用性。通过静脉给药的药物直接进入全身循环，通常认为100％生物可利用。但是，通过肌肉给药的药物必须跨越一种或多种生物膜到达全身循环。需要所有肠胃外剂型具有相同的生物可利用性(即曲线下相同(AUC))。但是，IV和IM制剂的药代动力学谱可能不同，而且肌肉给药后不易获得所需的生物可利用性(即AUC)。例如，当通过肌肉给药时，灌流(每克组织的血流)显著影响小分子的毛细吸收。因此，吸收部位可影响吸收率。并且，IM给药后药物的吸收可能因难溶碱或酸的盐而延迟或偏离。另外，IM制剂或剂型必须具有足够的溶解度以在最小局部疼痛情况下在小注射容量中能够传递所需的剂量。在用于IM给药的制剂的开发中必须成功克服这些限制。在某些情况下，例如在急诊室和护理站中，当输注不可用时，IM给药是必需的。
另外，对于半衰期短的药物，推注IV给药通常导致药物从病人系统中快速清除。在此类情况下可能需要慢速IV输注剂型。但是，该剂型在治疗过程中必须稳定并与IV液体(例如0.9％氯化钠溶液或5％糖溶液)相客。因此，还需要开发具有增强溶解度的剂型，其用于可能不适合大量输注溶液给药的IV给药，例如对婴儿、儿童和老人的IV给药。
因此，本领域仍然需要提供包含头孢烯化合物的新剂型，其给药时，例如通过肠胃外给药时稳定，生物可利用，并表现出合适的药代动力学参数。
申请人已开发出包含头孢烯化合物例如ceftaroline fosamil的剂型，其具有增强的溶解度，适合肠胃外例如IV和IM给药。所述剂型给药时，例如通过肌肉或通过静脉给药时稳定并表现出优异的药代动力学参数。
发明内容
本发明涉及头孢烯化合物的新剂型，其中活性剂具有增强的溶解度。所述剂型特别适合肠胃外(例如静脉或肌肉)给药。
在一种实施方案中，描述了剂型，其包含ceftaroline，或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物和/或前体药物，和增溶剂，其中所述增溶剂在所述剂型的水溶液中的摩尔浓度大于约0.1M。
在另外的实施方案中，描述了剂型，其包含ceftaroline，或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物和/或前体药物，其中活性剂的溶解度大于约40mg/mL。
在某些实施方案中，所述剂型包含ceftaroline的前体药物，例如cefta roline fos amil。
在另外的实施方案中，剂型包含约223到约2005mg ceftarolinefosamil，其中所述剂型的单次剂量肠胃外给药提供的ceftaroline体内血浆谱包含平均平均AUC0-∞大于约10650ng.hr/mL。
在另外的实施方案中，描述了包含约223到约2005mg ceftarolinefosamil的剂型，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供ceftaroline体内血浆谱，所述血浆谱包含平均平均AUC0-∞大于约10650ng.hr/mL，以及平均Cmax小于约39500ng/mL。
在另外的实施方案中，描述了包含约223到约2005mg ceftarolinefosamil的剂型，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供ceftaroline体内血浆谱，所述血浆谱包含平均平均AUC0-∞大于约10650ng.hr/mL，以及平均Cmax小于约39500ng/mL，以及平均Tmax约1小时或以上。
本发明还描述了使用所述可溶剂型治疗的方法。
详细说明
本发明涉及头孢烯化合物的新剂型，其稳定，表现出增强的溶解度，并特别适合例如肠胃外(例如IV、IM)给药。
ceftaroline是一种用于治疗广谱革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的活性抗菌化合物。但是，ceftaroline的水溶性有限(～2-3mg/mL)，因此，其太低而不能使ceftaroline直接用于肠胃外制剂。例如，可从100mL容量的IV输注包给药的ceftaroline最大剂量仅为约200-300mg。
ceftaroline的前体药物Ceftaroline fosamil具有更高的水溶性(约36mg/mL)。虽然该前体药物的溶解度比活性部分Ceftaroline大，Ceftarolinefosamil的水溶性还不足以使Ceftaroline fosamil直接用于IM给药，其中给药的容量通常为每个部位5mL或更少。例如，可使用5mL溶液通过肌肉给药的Ceftaroline fosamil最大剂量仅为每个部位约180mg。
申请人已发现可制备包含头孢烯化合物例如Ceftaroline fosamil的高可溶性剂型。因此所述可溶剂型可用于肠胃外(IV和IM)给药，并可使用更小的溶液容量给药更高剂量的活性成分。所述剂型包含头孢烯化合物，例如ceftaroline或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物和/或前体药物作为活性剂，以及一种增溶剂，其中所述增溶剂的摩尔浓度使所述活性剂的溶解度升高。例如，与不含所述增溶剂的对应剂型相比，所述活性剂的溶解度升高。
在一个方面，本发明涉及包含ceftaroline或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物和/或前体药物(例如Ceftaroline fosamil)以及一种增溶剂的剂型，其中所述增溶剂的摩尔浓度大于约0.1M。
在另外的实施方案中，所述增溶剂的摩尔浓度大于约0.2M，大于约0.3M，大于约0.4M，大于约0.5M，大于约0.6M，大于约0.7M，大于约0.8M，大于约0.9M，大于约1.0M，大于约1.1M，大于约1.2M，大于约1.3M，大于约1.4M，大于约1.5M，大于约1.75M，大于约2.0M，大于约2.3M或大于约2.5M。
在另外的实施方案中，所述增溶剂的摩尔浓度约为0.5M，约为0.6M，约为0.7M，约为0.8M，约为0.9M，约为1.0M，约为1.1M，约为1.2M，约为1.3M，约为1.4M，约为1.5M，约为1.6M，约为1.7M，约为1.8M，约为1.9M，约为2.0M，约为2.3M或约为2.5M。例如，所述增溶剂的摩尔浓度约为0.5M，约为1.0M，约为1.5M，约为2.0M或约为2.3M。
合适的增溶剂包括，但不限于，酸，例如羧酸、氨基酸。例如，所述增溶剂可选自饱和羧酸、不饱和羧酸、脂肪酸、酮酸、芳香羧酸、二羧酸、三羧酸、α-醇酸、氨基酸、以及上述各项的组合。
可使用的特定增溶剂包括，但不限于，甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、硬脂酸、丙烯酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、丙酮酸、苯甲酸、水杨酸、醛糖二酸、草酸、丙二酸、苹果酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、柠檬酸、乳酸、丙氨酸、精氨酸、天门冬酰胺、天门冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、以及上述各项的组合(包括其盐和/或其单独立体异构体和/或立体异构体混合物)。
在某些实施方案中，所述增溶剂选自乙酸、其盐、及其组合(例如乙酸/乙酸钠)，柠檬酸、其盐、及其组合(例如柠檬酸/柠檬酸钠)，DL精氨酸、L-精氨酸和组氨酸。在一种实施方案中，所述增溶剂为DL-精氨酸。在一种实施方案中，所述增溶剂为L-精氨酸。在一种实施方案中，所述增溶剂为乙酸/乙酸钠。在一种实施方案中，所述增溶剂为柠檬酸/柠檬酸钠。
在另外的实施方案中，所述活性剂在所述剂型中的溶解度大于约40mg/mL，例如大于约50mg/mL，大于约75mg/mL，大于约100mg/mL，大于约125mg/mL，大于约150mg/mL，大于约175mg/mL，大于约200mg/mL或大于约250mg/mL，例如在25℃水中测量。
在另外的实施方案中，所述活性剂在所述剂型中的溶解度从约100到约250mg/mL，从约150到约250mg/mL，从约180到约200mg/mL或从约200到约250mg/mL，例如在25℃水中测量。
在某些实施方案中，所述剂型包含ceftaroline的前体药物，例如ceftaroline fosamil。合适的剂型的示例在表1-4中提供。
表1：包含L-精氨酸的剂型
Figure BDA00002449475700061
＊2.3M L-精氨酸；＊＊2.0M L-精氨酸；＊＊＊1.0M L-精氨酸
a约668mg ceftaroline fosamil(USAN)剂量相当于约530mgceftaroline剂量
表2：包含DL-精氨酸的剂型
Figure BDA00002449475700071
＊2.3M DL-精氨酸；＊＊2.0M DL-精氨酸；＊＊＊1.0M DL-精氨酸
a约668mg ceftaroline fosamil(USAN)剂量相当于约530mgceftaroline剂量
表3：包含乙酸/乙酸钠的剂型
Figure BDA00002449475700072
＊2.0M乙酸/乙酸盐；＊＊1.0M乙酸/乙酸盐
a约668mg ceftaroline fosamil(USAN)剂量相当于约530mgceftaroline剂量
表4：包含柠檬酸/柠檬酸钠的剂型
＊2.0M柠檬酸/柠檬酸盐；＊＊1.0M柠檬酸/柠檬酸盐
a约668mg ceftaroline fosamil(USAN)剂量相当于约530mgceftaroline剂量
所述剂型可制备，例如通过在无菌条件下在搅拌器中混合所述活性剂的前体药物(例如ceftaroline fosamil)和所述增溶剂(例如DL精氨酸、L-精氨酸、柠檬酸/柠檬酸钠、乙酸/乙酸钠)直至获得均一混合物。然后可用合适数量的所述无菌混合物填充预灭菌的药瓶。然后预定数量的无菌混合物可在给药前与溶剂混合，例如水、盐水、约5-10％的糖(例如葡萄糖、右旋糖)溶液、以及上述各项的组合。另外，所述溶液在进一步处理前可冷冻和解冻。
所述增溶剂可以固体或溶液形式使用。当以固体形式使用时，所述增溶剂和所述活性成分的前体药物(例如ceftaroline fosamil)可如上所述混合，然后在肠胃外给药前加入溶剂。当以溶液形式使用时，所述活性成分的前体药物(例如ceftaroline fosamil)可在肠胃外给药前与所述增溶剂的溶液混合。
在进一步的实施方案中，所述剂型包含约177到约2005mg ceftaroline，或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物和/或前体药物，例如约177mg到约1337mg ceftaroline，或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物和/或前体药物，例如约353到约891mg ceftaroline，或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物和/或前体药物，又例如约353mg到约668mg ceftaroline，或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物和/或前体药物。
在进一步的实施方案中，所述剂型包含约223到约2005mg ceftarolinefosamil，例如约223mg到约1337mg ceftaroline fosamil，例如约446到约891mg ceftaroline fosamil，又例如约446mg到约668mg ceftarolinefosamil。例如ceftaroline fosamil(U SAN)(分子式C22H21N8O8PS4.C2H4O2.H2O，分子量762.75)。
在一实施方案中，所述剂型包含约223mg ceftaroline fosamil。在一实施方案中，所述剂型包含约446mg ceftaroline fosamil。在一实施方案中，所述剂型包含约557mg ceftaroline fosamil。在一实施方案中，所述剂型包含约668mg ceftaroline fosamil。在一实施方案中，所述剂型包含约891mgceftaroline fosamil。在一实施方案中，所述剂型包含约1114mg ceftarolinefosamil。在一实施方案中，所述剂型包含约1337mg ceftaroline fosamil。在一实施方案中，所述剂型包含约2005mg ceftaroline fosamil。例如ceftaroline fosamil(USAN)(分子式C22H21N8O8PS4.C2H4O2.H2O，分子量762.75)。
在一实施方案中，所述剂型包含约200mg ceftaroline fosamil。在一实施方案中，所述剂型包含约400mg ceftaroline fosamil。在一实施方案中，所述剂型包含约500mg ceftaroline fosamil。在一实施方案中，所述剂型包含约600mg ceftaroline fosamil。在一实施方案中，所述剂型包含约800mgceftaroline fosamil。在一实施方案中，所述剂型包含约1000mg ceftarolinefosamil。在一实施方案中，所述剂型包含约1200mg ceftaroline fosamil。在一实施方案中，所述剂型包含约1800mg ceftaroline fosa mil。例如ceftaroline fosamil(INN)(折合成无水、无乙酸形式，分子式C22H21N8O8PS4，分子量684.68)。
在进一步的实施方案中，所述剂型包含约177到约1589mg ceftaroline，例如约177mg到约1060mg ceftaroline，例如约353到约706mgceftaroline，又例如约353mg到约618mg ceftaroline，又例如约353mg到约530mg ceftaroline。在其它实施方案中，所述剂型包含约177mgceftaroline，约353mg ceftaroline，约442mg ceftaroline，约530mgceftaroline，约618mg ceftaroline，约706mg ceftaroline，约883mgceftaroline，约1060mg ceftaroline或约1589mg ceftaroline。例如ceftaroline，分子式C22H22N8O5S4，分子量604.71。
在一实施方案中，所述剂型包含约668mg ceftaroline fosamil(USAN)。在一实施方案中，所述剂型包含约600mg ceftaroline fosamil(INN)。
在一实施方案中，所述剂型包含约446mg ceftaroline fosamil(USAN)。在一实施方案中，所述剂型包含约400mg ceftaroline fosamil(INN)。
在一实施方案中，所述剂型包含约530mg ceftaroline。
在另外的实施方案中，所述剂型包含约353mg ceftaroline。
在抗感染药物的临床研究中，剂量选择、剂量方案和治疗时间应考虑抗感染药物/药物产品的生物药剂学、药代动力学和药效学。参见例如“Developing Antimicrobial Drugs-General Considerations for ClinicalTrials，”U.S.Department of Health and Human Services，Food and DrugAdministration，Draft Guidance for Industry，July1998。
药效学可在抗感染药物的剂量与其抗菌活性之间建立联系。药代动力学/药效学(PK/PD)的组合评估包括使药物血浆浓度与目标微生物的体外易感性和/或临床结果相关联。通常，药物血浆浓度与最低抑菌浓度(MIC)相关。另外，药物浓度-时间谱可转换为接触的单独量度(例如曲线下面积(AUC)或高于最低抑菌浓度的时间(T＞MIC)，并与微生物学和/或临床结果关联，以确定最佳剂量方案。药效学变量(例如AUC/MIC、峰值血浆浓度(Cmax))/MIC、T＞MIC)的选择取决于抗菌作用机制。
AUC为抗菌药物与循环全部持续接触的量度。血清抗生素浓度和抗生素浓度高于MIC的时间被认为是抗菌药物的药代动力学性质。这两种因素的乘积用血清浓度-时间曲线下面积(AUC)表示。因此杀菌是AUC的函数。
对于适合肠胃外(例如IM)给药的抗菌药物剂型的开发，所述剂型IM给药后观察到的AUC值应与所述剂型通过静脉给药时观察到的药物AUC值相似。而且，必须达到合适的MIC条件以使所述药物的IM给药有效。
当通过肠胃外给药时，本文所述的剂型提供下列药代动力学参数。
当通过肌肉给药时，观察到病人ceftaroline(活性部分)的最大血浆浓度时间(Tmax)约为1小时或以上(例如约1.5小时或以上)。在另外的实施方案中，观察到病人ceftaroline(活性部分)的Tmax范围在约I到约4小时内，例如在约1到约3小时内，例如在约1.5到约2小时内。在其它实施方案中，观察到病人ceftaroline fosamil(前体药物)的Tmax约为0.05小时或以上。最大血浆浓度时间在注入完成后立即测量。
(a)在一方面，本发明涉及包含约223mg到约2005mgceftaroline fosamil(USAN)的剂型，其中所述剂型的单次剂量肠胃外给药提供包含平均AUC0-∞大于约10650ng.hr/mL的ceftaroline体内血浆谱。
(b)在一实施方案中，所述剂型包含约223mg到约2005mgceftaroline fosamil(USAN)，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供包含平均Cmax小于约39500ng/mL的ceftaroline体内血浆谱。
(c)在另一实施方案中，所述剂型包含约223mg到约2005mgceftaroline fosamil(USAN)，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供ceftaroline体内血浆谱，所述血浆谱包含平均AUC0-∞大于约10650ng.hr/mL以及平均Cmax小于约39500ng/mL。
(d)在进一步的实施方案中，所述剂型包含约223mg到约2005mg ceftaroline fosamil(USAN)，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供ceftaroline体内血浆谱，所述血浆谱包含平均AUC0-∞大于约10650ng.hr/mL，平均Cmax小于约39500ng/mL以及平均Tmax约1小时或以上。
(e)在另一方面，本发明涉及包含约223mg ceftaroline fosamil(USAN)的剂型，其中所述剂型的单次剂量肠胃外给药提供包含平均AUC0-∞大于约10650ng.hr/mL的ceftaroline体内血浆谱。
(f)在一实施方案中，所述剂型包含约223mg ceftaroline fosamil(USAN)，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供包含平均Cmax小于约4900ng/mL的ceftaroline体内血浆谱。
(g)在另一实施方案中，所述剂型包含约223mg ceftaroline fosamil(USAN)，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供ceftaroline体内血浆谱，所述血浆谱包含平均AUC0-∞大于约10650ng.hr/mL以及平均Cmax小于约4900ng/mL。
(h)在进一步的实施方案中，所述剂型包含约223mg ceftarolinefosamil(USAN)，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供ceftaroline体内血浆谱，所述血浆谱包含平均AUC0-∞大于约10650ng.hr/mL，平均Cmax小于约4900ng/mL以及平均Tmax约1小时或以上。
(i)在另一方面，本发明涉及包含约446mg ceftaroline fosamil(USAN)的剂型，其中所述剂型的单次剂量肠胃外给药提供包含平均AUC0-∞大于约21350ng.hr/mL的ceftaroline体内血浆谱。
(j)在一实施方案中，所述剂型包含约446mg ceftaroline fosamil(USAN)，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供包含平均Cmax小于约9800ng/mL的ceftaroline体内血浆谱。
(k)在另一实施方案中，所述剂型包含约446mg ceftarolinefosamil(USAN)，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供ceftaroline体内血浆谱，所述血浆谱包含平均AUC0-∞大于约21350ng.hr/mL以及平均Cmax小于约9800ng/mL。
(l)在进一步的实施方案中，所述剂型包含约446mg ceftarolinefosamil(USAN)，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供ceftaroline体内血浆谱，所述血浆谱包含平均AUC0-∞大于约21350ng.hr/mL，平均Cmax小于约9800ng/mL以及平均Tmax约1小时或以上。
(m)在另一方面，本发明涉及包含约557mg ceftaroline fosamil(USAN)的剂型，其中所述剂型的单次剂量肠胃外给药提供包含平均AUC0-∞大于约25800ng.hr/mL的ceftaroline体内血浆谱。
(n)在一实施方案中，所述剂型包含约557mg ceftarolinefosamil(USAN)，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供包含平均Cmax小于约11100ng/mL的ceftaroline体内血浆谱。
(o)在另一实施方案中，所述剂型包含约557mg ceftarolinefosamil(USAN)，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供ceftaroline体内血浆谱，所述血浆谱包含平均AUC0-∞大于约25800ng.hr/mL以及平均Cmax小于约11100ng/mL。
(p)在进一步的实施方案中，所述剂型包含约557mgceftaroline fosamil(USAN)，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供ceftaroline体内血浆谱，所述血浆谱包含平均AUC0-∞大于约25800ng.hr/mL，平均Cmax小于约11100ng/mL以及平均Tmax约1小时或以上。
(q)在另一方面，本发明涉及包含约668mg ceftaroline fosamil(USAN)的剂型，其中所述剂型的单次剂量肠胃外给药提供包含平均AUC0-∞大于约28800ng.hr/mL的ceftaroline体内血浆谱。
(r)在一实施方案中，所述剂型包含约668mg ceftarolinefosamil(USAN)，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供包含平均Cmax小于约12000ng/mL的ceftaroline体内血浆谱。
(s)在另一实施方案中，所述剂型包含约668mg ceftarolinefosamil(USAN)，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供ceftaroline体内血浆谱，所述血浆谱包含平均AUC0-∞大于约28800ng.hr/mL以及平均Cmax小于约12000ng/mL。
(t)在进一步的实施方案中，所述剂型包含约668mg ceftarolinefosamil(USAN)，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供ceftaroline体内血浆谱，所述血浆谱包含平均AUC0-∞大于约28800ng.hr/mL，平均Cmax小于约12000ng/mL以及平均Tmax约1小时或以上。
(u)在另一方面，本发明涉及包含约891mg ceftaroline fosamil(USAN)的剂型，其中所述剂型的单次剂量肠胃外给药提供包含平均AUC0-∞大于约49000ng.hr/mL的ceftaroline体内血浆谱。
(v)在一实施方案中，所述剂型包含约891mg ceftarolinefosamil(USAN)，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供包含平均Cmax小于约17750ng/mL的ceftaroline体内血浆谱。
(w)在另一实施方案中，所述剂型包含约891mg ceftarolinefosamil(USAN)，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供ceftaroline体内血浆谱，所述血浆谱包含平均AUC0-∞大于约49000ng.hr/mL以及平均Cmax小于约17750ng/mL。
(x)在进一步的实施方案中，所述剂型包含约891mgceftaroline fosamil(USAN)，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供ceftaroline体内血浆谱，所述血浆谱包含平均AUC0-∞大于约49000ng.hr/mL，平均Cmax小于约17750ng/mL以及平均Tmax约1小时或以上。
(y)在另一方面，本发明涉及包含约1114mg cefta rolinefosamil(USAN)的剂型，其中所述剂型的单次剂量肠胃外给药提供包含平均AUC0-∞大于约66000ng.hr/mL的ceftaroline体内血浆谱。
(z)在一实施方案中，所述剂型包含约1114mg ceftarolinefosamil(USAN)，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供包含平均Cmax小于约22500ng/mL的ceftaroline体内血浆谱。
(aa)在另一实施方案中，所述剂型包含约1114mg ceftarolinefosamil(USAN)，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供ceftaroline体内血浆谱，所述血浆谱包含平均AUC0-∞大于约66000ng.hr/mL以及平均Cmax小于约22500ng/mL。
(bb)在进一步的实施方案中，所述剂型包含约1114mg ceftarolinefosamil(USAN)，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供ceftaroline体内血浆谱，所述血浆谱包含平均AUC0-∞大于约66000ng.hr/mL，平均Cmax小于约22500ng/mL以及平均Tmax约1小时或以上。
(cc)在另一方面，本发明涉及包含约1337mg ceftaroline fosamil(USAN)的剂型，其中所述剂型的单次剂量肠胃外给药提供包含平均AUC0-∞大于约79500ng.hr/mL的ceftaroline体内血浆谱。
(dd)在一实施方案中，所述剂型包含约1337mg ceftaroline fosamil(USAN)，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供包含平均Cmax小于约26500ng/mL的ceftaroline体内血浆谱。
(ee)在另一实施方案中，所述剂型包含约1337mg ceftarolinefosamil(USAN)，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供ceftaroline体内血浆谱，所述血浆谱包含平均AUC0-∞大于约79500ng.hr/mL以及平均Cmax小于约26500ng/mL。
(ff)在进一步的实施方案中，所述剂型包含约1337mg ceftarolinefosamil(USAN)，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供ceftaroline体内血浆谱，所述血浆谱包含平均AUC0-∞大于约79500ng.hr/mL，平均Cmax小于约26500ng/mL以及平均Tmax约1小时或以上。
(gg)在另一方面，本发明涉及包含约2005mg ceftaroline fosamil(USAN)的剂型，其中所述剂型的单次剂量肠胃外给药提供包含平均AUC0-∞大于约126000ng.hr/mL的ceftaroline体内血浆谱。
(hh)在一实施方案中，所述剂型包含约2005mg ceftaroline fosamil(USAN)，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供包含平均Cmax小于约39500ng/mL的ceftaroline体内血浆谱。
(ii)在另一实施方案中，所述剂型包含约2005mg ceftarolinefosamil(USAN)，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供ceftaroline体内血浆谱，所述血浆谱包含平均AUC0-∞大于约126000ng.hr/mL以及平均Cmax小于约39500ng/mL。
(jj)在进一步的实施方案中，所述剂型包含约2005mg ceftarolinefosamil(USAN)，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供ceftaroline体内血浆谱，所述血浆谱包含平均AUC0-∞大于约126000ng.hr/mL，平均Cmax小于约39500ng/m L以及平均Tmax约1小时或以上。
在另外的实施方案中，上述实施方案(例如实施方案aa-jj)中任一实施方案所述的剂型可包含相应量的ceftaroline fosamil(INN)或ceftaroline。
人们可认识到约223mg ceftaroline fosamil(USAN)的剂量相当于约200mg ceftaroline fosamil(INN)的剂量，其相当于约177mg ceftaroline的剂量。
约446mg ceftaroline fosamil(USAN)的剂量相当于约400mgceftaroline fosamil(INN)的剂量，其相当于约353mg ceftaroline的剂量。
约557mg ceftaroline fosamil(USAN)的剂量相当于约500mgceftaroline fosamil(INN)的剂量，其相当于约442mg ceftaroline的剂量。
约668rmg ceftaroline fosamil(USAN)的剂量相当于约600mgceftaroline fosamil(INN)的剂量，其相当于约530mg ceftaroline的剂量。
约891mg ceftaroline fosamil(USAN)的剂量相当于约800mgceftaroline fosamil(INN)的剂量，其相当于约706mg ceftaroline的剂量。
约1114mg ceftaroline fosamil(USAN)的剂量相当于约1000mgceftaroline fosamil(INN)的剂量，其相当于约883mg ceftaroline的剂量。
约1337mg ceftaroline fosamil(USAN)的剂量相当于约1200mgceftaroline fosamil(INN)的剂量，其相当于约1060mg ceftaroline的剂量。
约2005mg ceftaroline fosamil(USAN)的剂量相当于约1800mgceftaroline fosamil(INN)的剂量，其相当于约1589mg ceftaroline的剂量。
在某些实施方案中，当通过肠胃外给药时所述剂型提供这些药代动力学参数。在一实施方案中，当通过肌肉给药时所述剂型提供这些药代动力学参数。在另一实施方案中，当通过静脉给药时所述剂型提供这些药代动力学参数。例如，当以约228mg ceftaroline fosamil(INN)/mL的浓度通过肌肉给药时。在另一实例中，当以约165mg ceftaroline fosamil(INN)/mL的浓度通过肌肉给药时。在另一实例中，当以约1.2到约12mg ceftaroline fosamil(INN)/mL的浓度通过静脉给药时。
在一实施方案中，所述剂型包含ceftaroline fosamil和L-精氨酸。在另一实施方案中，所述剂型主要由ceftaroline fosamil和L-精氨酸组成。在进一步的实施方案中，所述剂型由ceftaroline fosamil和L-精氨酸组成。
在一实施方案中，所述剂型包含ceftaroline fosamil和DL-精氨酸。在另一实施方案中，所述剂型主要由ceftaroline fosamil和DL-精氨酸组成。在进一步的实施方案中，所述剂型由ceftaroline fosamil和DL-精氨酸组成。
在一实施方案中，所述剂型包含ceftaroline fosamil和乙酸/乙酸钠。在另一实施方案中，所述剂型主要由ceftaroline fosamil和乙酸/乙酸钠组成。在进一步的实施方案中，所述剂型由ceftaroline fosamil和乙酸/乙酸钠组成。
在一实施方案中，所述剂型包含ceftaroline fosamil和柠檬酸/柠檬酸钠。在另一实施方案中，所述剂型主要由ceftaroline fosamil和柠檬酸/柠檬酸钠组成。在进一步的实施方案中，所述剂型由ceftaroline fosamil和柠檬酸/柠檬酸钠组成。
在某些实施方案中，所述剂型为干粉。在另外的实施方案中，所述剂型进一步包含溶剂，例如水、生理盐水、约5％到约10％葡萄糖或右旋糖溶液、以及上述各项的组合。
在某些实施方案中，所述剂型包含约668mg ceftaroline fosamil和约400mg L-精氨酸，约668mg ceftaroline fosamil和约348mg L-精氨酸，约668mg ceftaroline fosamil和约174mg L-精氨酸。
在某些实施方案中，所述剂型包含约668mg ceftaroline fosamil和约400mg DL-精氨酸，约668mg ceftaroline fosamil和约348mg DL-精氨酸，约668mg ceftaroline fosamil和约174mg DL-精氨酸。
在某些实施方案中，所述剂型包含约668mg ceftaroline fosamil和约164mg乙酸/乙酸钠，约668mg ceftaroline fosamil和约120mg乙酸/乙酸钠，约668mg ceftaroline fosamil和约82mg乙酸/乙酸钠。
在某些实施方案中，所述剂型包含约668mg ceftaroline fosamil和约558mg柠檬酸/柠檬酸钠，约668mg ceftaroline fosamil和约440mg柠檬酸/柠檬酸钠，约668mg ceftaroline fosamil和约294mg柠檬酸/柠檬酸钠。
在某些实施方案中，所述剂型包含约446mg ceftaroline fosamil和约267mg L-精氨酸，约446mg ceftaroline fosamil和约230mg L-精氨酸，约446mg ceftaroline fosamil和约116mg L-精氨酸。
在某些实施方案中，所述剂型包含约446mg ceftaroline fosamil和约267mg DL-精氨酸，约446mg ceftaroline fosamil和约230mg DL-精氨酸，约446mg ceftaroline fosamil和约116mg DL-精氨酸。
在某些实施方案中，所述剂型包含约446mg ceftaroline fosamil和约110mg乙酸/乙酸钠，约446mg ceftaroline fosamil和约82mg乙酸/乙酸钠，约446mg ceftaroline fosamil和约55mg乙酸/乙酸钠。
在某些实施方案中，所述剂型包含约446mg ceftaroline fosamil和约374mg柠檬酸/柠檬酸钠，约446mg ceftaroline fosamil和约293mg柠檬酸/柠檬酸钠，约446mg ceftaroline fosamil和约197mg柠檬酸/柠檬酸钠。
在某些实施方案中，所述药物(ceftaroline)或其前体药物(例如ceftaroline fosamil)以及增溶剂为固体(例如干粉)形式。在其它实施方案中，所述药物或前体药物以及增溶剂为溶液形式。在进一步的实施方案中，所述药物(ceftaroline)或其前体药物(例如ceftaroline fosamil)以及增溶剂为浆液形式。
在某些实施方案中，所述增溶剂为液体形式。在肠胃外给药之前所述药物(ceftaroline)或其前体药物(例如ceftaroline fosamil)可与所述液体增溶剂混合(加入或不加入其它溶剂)。
治疗方法
ceftaroline fosamil(USAN，分子式C22H21N8O8PS4.C2H4O2.H2O)和ceftaroline fosamil(INN，无水，无乙酸盐，分子式C22H21N8O8PS4，分子量684.68)为ceftaroline(分子式C22H22N8O5S4)的N-膦酰氨基前体药物。ceftaroline表现出抗需氧和某些厌氧革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的广谱抗菌效力。具体来说，ceftaroline对多种抗药葡萄球菌具有优异活性，包括抗甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌(MSRA)、万古霉素中间体敏感的金黄色葡萄球菌(VISA)、抗万古霉素的金黄色葡萄球菌(VSRA)、以及抗甲氧苯青霉素或万古霉素中间体敏感的凝固酶阴性葡萄球菌(MR-CoNS或VI-CoNS)。其体外抗菌谱还包括涉及呼吸和其它医院内感染的病因病原体，例如链球菌(包括抗青霉素的肺炎链球菌[PRSP])、抗氨苄青霉素的流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、大部分病原肠道杆菌、以及部分厌氧菌种。抑制某些菌种的90％菌株的最低抑菌浓度(MIC90)通常≤2mg/mL。因此，本发明的剂型可用于治疗病人的广泛细菌感染，例如呼吸道感染和尿道感染。
在另一方面，本发明涉及治疗细菌感染的方法，该方法通过向有此需要的病人施用根据上述一种或多种实施方案的剂型。在每种情况下，在其它实施方案中，所述剂型通过肠胃外(例如通过静脉、通过肌肉)给药，所述剂型为溶液或溶剂中的悬浮液，所述溶剂例如水、生理盐水、约5％到约10％糖(例如葡萄糖、右旋糖)溶液、以及上述各项的组合。
定义
除非另有定义，用于本文的所有技术和科学术语通常与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。
术语“约”或“大约”用于本文时意为在本领域技术人员确定的特定数值的可接受误差范围内，其部分取决于该数值如何测量或确定，即测量系统的局限性。例如，根据本领域实践，“约”可意为在1或大于1标准偏差范围内。或者，“约”可意为特定数值的高达20％，优选地高达10％范围。
术语“生物利用率”系指活性成分或活性部分从药物产品中吸收并转为全身利用的程度。
术语“有效量”意为所述剂型的量，当其给药于患者(例如哺乳动物)以治疗疾病时，包含足够的活性成分以实现对疾病的治疗，从而达到本发明的目标。“有效量”根据化合物、疾病及其严重性、所治疗病人的年龄、体重、身体状况和敏感性等等而变化。
本文所述的药代动力学参数包括血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-t和AUC0-∞)、最大血浆浓度(Cmax)、和最大血浆浓度时间(Tmax)。还可提供终端清除半衰期(T1/2)。最大浓度时间Tmax确定为对应Cmax的时间。直到最后可测量浓度时间的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-t)通过数值积分使用线性梯形法则如下计算：
Figure BDA00002449475700181
方程1
其中Ci为在对应采样时间点ti的血浆浓度，n为直至并包括最后可计量浓度的时间点数量。
终端半衰期(T1/2)使用下列方程计算：
T 1 / 2 = 0.693 λ z
方程2
其中λｚ为终端清除率常数。
时间从0到无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积根据下列方程计算：
AUC 0 - ∞ = AUC 0 - t + C last λ z
方程3
其中Clast为最后可测量浓度。
术语“治疗”系指下列一种或多种：
(a)缓解或减轻患者病症的至少一种症状，包括，例如过敏或炎症病症，例如哮喘和COPD；
(b)缓解或减轻患者经受的病症症状的剧烈程度和持续时间，包括但不限于，对特定刺激(例如压力、组织损伤、低温等等)反应的病症；
(c)阻止、延缓病症的发生(即病症临床症状之前的时期)和/或降低病症发展或恶化的风险。
疾病或病症的有效治疗方案中给药治疗化合物的对象或患者优选地为人，但可为任何动物，包括临床试验或筛选或活性实验环境中的实验动物。因此，本领域技术人员可容易理解的是，本发明的方法、化合物和组合物特别适合给药于任何动物，尤其是哺乳动物，并包括但绝不限于，人，家养动物，例如猫或狗类，农场动物，例如但不限于，牛、马、山羊、绵羊、和猪类，野生动物(无论在野外或在动物园)，科研动物，例如小鼠、大鼠、兔、山羊、绵羊、猪、狗、猫等等，鸟类，例如鸡、火鸡、鸣禽等等，即用于兽医学用途。
药学上可接受的盐包括主要化合物作为碱与无机或有机酸反应形成盐获得的那些，例如下列酸的盐：盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、顺丁烯二酸、琥珀酸、柠檬酸、甲酸、氢溴酸、苯甲酸、酒石酸、反丁烯二酸、水杨酸、扁桃酸、和碳酸。药学上可接受的盐还包括主要化合物作为酸与合适的碱反应形成的那些，例如钠、钾、钙、镁、铵、和胆碱盐。本领域技术人员可进一步认识到酸加成盐可使用多种已知方法中的任一方法通过化合物与合适的无机或有机酸反应制备。或者，碱或碱土金属盐可使用多种已知方法通过化合物与合适的碱反应制备。下列为可通过与无机或有机酸反应获得的酸盐的其它示例：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、二葡萄糖酸盐、环戊丙酸盐、十二烷基磺酸盐、乙磺酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、反丁烯二酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和十一酸盐。
术语“前体药物”意为药物前体化合物，当其给药于患者时通过代谢或化学过程进行化学转换以产生化合物活性部分。ceftaroline的合适前体药物包括，例如ceftaroline fosamil(USAN，INN)和7β-[2(Z)-乙氧基亚氨基-2-(5-膦酰基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)乙酰氨基]-3-[4-(1-甲基-4-吡啶)-2-噻唑基硫代]-3-头孢烯-4-羧酸盐。
当溶剂分子在例如结晶过程中整合进入化合物分子的晶格结构时可能形成化合物的溶剂化物。合适的溶剂化物包括，例如水合物(一水合物、一倍半水合物、二水合物)、有机化合物的溶剂化物(例如CH3CO2H、CH3CH2CO2H、CH3CN)、以及上述各项的组合。
实施例
本发明将通过下列非限制性实施例进一步描述。在应用这些实施例的公开时，应清楚认识到这些实施例仅用于说明本发明，而不应理解为以任何方式限制本发明的范围，因为本发明包含的很多变化和等同对阅读本公开的本领域技术人员是显而易见的。
Ceftaroline fosamil可根据美国专利6,906,055所述制备。
实施例1：Ceftaroline Fosamil的pH溶解度谱
通过向pH范围1.2到9.0的0.05M不同USP缓冲液中加入过量的ceftaroline fosamil，在室温(25℃)测定了ceftaroline fosamil的1小时和3小时动力学溶解度。结果如表5所示。
表5：Ceftaroline Fosamil的pH溶解度谱(0.05M)
Figure BDA00002449475700211
USP缓冲液范围：pH＝1-2：HCl/KCl；pH＝3-5：乙酸钠；pH＝6-9：磷酸钠
从表5可知，在大范围pH下(约3到约8，0.05M)ceftaroline fosamil的溶解度范围从约25mg/mL到约36mg/mL。
实施例2：Ceftaroline Fosamil-乙酸/乙酸钠离子混合物的溶解度
通过向pH范围1.2到9.0、乙酸盐离子离子强度范围0.1M到2.0M的不同USP缓冲液中加入过量的ceftaroline fosamil，在室温(25℃)测定了乙酸盐离子摩尔浓度对ceftaroline fosamil的1小时动力学溶解度的影响。结果如表6-9所示。
表6：Ceftaroline Fosamil-乙酸/乙酸钠离子混合物(0.1M)的pH溶解度谱
pH 1小时溶解度(mg/mL)
3.0 20
3.8 35
4.6 36
6.0 36
6.7 31
8.2 31
9.4 34
USP缓冲液范围：pH＝1-2：HCl/KCl；pH＝3-5：乙酸钠；pH＝6-9：磷酸钠
表7：Ceftaroline Fosamil-乙酸/乙酸钠离子混合物(0.5M)的pH溶解度谱
pH 1小时溶解度(mg/mL)
3.1 126
4.2 158
4.7 156
5.6 123
6.8 133
8.2 125
8.9 50
USP缓冲液范围：pH＝1-2：HCl/KCl；pH＝3-5：乙酸钠；pH＝6-9：磷酸钠
表8：Ceftaroline Fosamil-乙酸/乙酸钠离子混合物(1.0 M)的pH溶解度谱
pH 1小时溶解度(mg/mL)
2.9 213
3.9 237
4.8 235
5.7 212
6.9 207
7.7 205
8.9 102
USP缓冲液范围：pH＝1-2：HCl/KCl；pH＝3-5：乙酸钠；pH＝6-9：磷酸钠
表9：Ceftaroline Fosamil-乙酸/乙酸钠离子混合物(2.0M)的pH溶解度谱
pH 1小时溶解度(mg/mL)
3.2 152
3.9 273
4.7 271
5.9 244
6.9 225
7.8 212
9.0 159
USP缓冲液范围：pH＝1-2：HCl/KCl；pH＝3-5：乙酸钠；pH＝6-9：磷酸钠
从表6-9可知，ceftaroline fosamil的溶解度随乙酸盐离子离子强度增加而显著增加(例如，乙酸盐浓度为1.0M或更高时，溶解度大于200mg/mL)。
实施例3：Ceftaroline Fosamil-柠檬酸/柠檬酸钠离子混合物的溶解度
通过向柠檬酸盐离子离子强度范围0.05M到1.0M的不同USP缓冲液中加入过量的ceftaroline fosamil，在室温(25℃)测定了柠檬酸盐离子摩尔浓度对ceftaroline fosamil的1小时动力学溶解度的影响。结果如表10所示。
表10：Ceftaroline Fosamil-柠檬酸/柠檬酸钠离子混合物的溶解度谱
摩尔浓度 1小时溶解度(mg/mL)
0.05 121
0.1 159
0.5 240
1.0 245
从表10可知，ceftaroline fosamil的溶解度随柠檬酸盐离子离子强度增加而显著增加(例如，柠檬酸盐浓度为0.5M或更高时，溶解度大于200mg/mL)。
实施例4：Ceftaroline Fosamil-DL精氨酸混合物的溶解度
通过向DL精氨酸离子强度范围0.05M到2.0M的不同USP缓冲液中加入过量的ceftaroline fosamil，在室温(25℃)测定了DL精氨酸摩尔浓度对ceftaroline fosamil的1小时动力学溶解度的影响。结果如表11所示。
表11：Ceftaroline Fosamil-DL精氨酸混合物的溶解度性质
摩尔浓度 1小时溶解度(mg/mL)
0.05 13
0.1 19
0.5 142
1.0 233
2.0 226
从表11可知，ceftaroline fosamil的溶解度随DL精氨酸离子强度增加而显著增加(例如，DL精氨酸浓度为1.0M或更高时，溶解度大于200mg/mL)。
实施例4：Ceftaroline Fosamil-L精氨酸混合物的溶解度
通过向L-精氨酸离子强度范围0.05M到0.5M的不同USP缓冲液中加入过量的ceftaroline fosamil，在室温(25℃)测定了L-精氨酸摩尔浓度对ceftaroline fosamil的1小时动力学溶解度的影响。结果如表12所示。
表12：Ceftaroline Fosamil-L-精氨酸混合物的溶解度性质
摩尔浓度 1小时溶解度(mg/mL)
0.05 39
0.1 82
05 226
从表12可知，ceftaroline fosamil的溶解度随L-精氨酸离子强度增加而显著增加(例如，L-精氨酸浓度为0.5M或更高时，溶解度大于200mg/m L)。
实施例5：Ceftaroline Fosamil-组氨酸混合物的溶解度
通过向组氨酸离子强度范围0.05M到0.1M的不同USP缓冲液加入过量的ceftaroline fosamil，在室温(25℃)测定了组氨酸摩尔浓度对ceftarolinefosamil的1小时动力学溶解度的影响。结果如表13所示。
表13：Ceftaroline Fosamil-组氨酸混合物的溶解度性质
摩尔浓度 1小时溶解度(mg/mL)
0.05 43
0.1 75
从表13可知，ceftaroline fosamil的溶解度随组氨酸离子离子强度增加而增加。组氨酸浓度高于0.1M时ceftaroline fosamil的溶解度不能测定，因为组氨酸不溶于所述混合物。
实施例6：包含Ceftaroline Fosamil/L-精氨酸的溶液的稳定性
制备了包含668mg ceftaroline fosamil和400mg L-精氨酸的制剂。该制剂的水溶液稳定性(浓度为折合成每mL无水、无乙酸盐形式的338mgceftaroline fosamil)在下列条件下测定：(i)25℃和(ii)2-8℃。这些研究的结果分别在表14和15中显示。
表14：Ceftaroline Fosamil/L-精氨酸溶液在25℃的稳定性
时间(小时) 起始活性百分比
起始 100
0.5 100
1 99
3 97
6 96
24 83
从表14可知，所述ceftaroline fosamil/L-精氨酸溶液在室温稳定超过6小时，因此适合IM施用。
表15：Ceftaroline Fosamil/L-精氨酸溶液在2-8℃的稳定性
Figure BDA00002449475700241
所述ceftaroline fosamil/L-精氨酸溶液在250mL家庭输液袋中的稳定性在下列条件下测定：(i)25℃和环境相对湿度(RH)及(ii)在环境RH下2-8℃。结果分别在表16和17中显示。
表16：250mL家庭输液袋中Ceftaroline Fosamil溶液(≡530mgCeftaroline)在25℃的稳定性
时间(小时) 起始活性百分比
起始 107
3 106
6 105
24 101
48 92
72 85
表17：250mL家庭输液袋中Ceftaroline Fosamil溶液(≡530mgCeftaroline)在2-8℃的稳定性
时间(小时) 起始活性百分比
起始 107
6 106
24 110
48 107
72 105
从表16和17可知，所述ceftaroline fosamil/L-精氨酸溶液在室温稳定数天，因此适合IV输液使用。
Ceftaroline fosamil/L-精氨酸混合物在0.9％氯化钠IV袋中的化学稳定性测定于ceftaroline fosamil浓度约5mg/mL，在冷藏(2-8℃)条件下24或48小时，然后在环境条件(25℃和环境光线)下6小时。结果如表18所示。
表18：化学稳定性
Figure BDA00002449475700251
从表18可知，在研究过程中所述溶液的pH无变化。因此所述溶液可用于静脉给药。
实施例7：适合IM和IV施用的制剂制备
在表19-22中提供了适合IM或IV给药的制剂的示例。
表19：
成分 示例1 示例2 示例3
(mg) (mg) (mg)
Ceftroline Fosamil* 668 446 223
L-精氨酸 400 267 133
*668mg ceftaroline fosamil(USAN)相当于约530mg ceftaroline；446mg ceftarolinefosamil(USAN)相当于约353mg ceftaroline；223mg ceftaroline fosamil(USAN)相当于176mgceftaroline。
表20：
Figure BDA00002449475700261
*668mg ceftaroline fosamil(USAN)相当于约530mg ceftaroline；446mg ceftarolinefosamil(USAN)相当于约353mg ceftaroline；223mg ceftaroline fosamil(USAN)相当于176mg ceftaroline。
表21：
Figure BDA00002449475700262
*668mg ceftaroline fosamil(USAN)相当于约530mg ceftaroline；446mg ceftarolinefosamil(USAN)相当于约353mg ceftaroline；223mg ceftaroline fosamil(USAN)相当于176mg ceftaroline。
表22：
Figure BDA00002449475700263
*668mg ceftaroline fosamil(USAN)相当于约530mg ceftaroline；446mg ceftarolinefosamil(USAN)相当于约353mg ceftaroline；223mg ceftaroline fosamil(USAN)相当于176mg ceftaroline。
根据下述操作可从表19中示例1的ceftaroline fosamil/L-精氨酸混合物(即668mg ceftaroline fosamil(USAN)(相当于530mg ceftaroline)和400mg L-精氨酸)制备适合IM或IV给药的多种强度溶液：
用于IM给药的223mg Ceft：aroline Fosa mil(USAN)：
向所述混合物加入约2mL注射用无菌水。所得溶液(2.6mL)浓度相当于折合成无水、无乙酸盐形式的约228mg ceftaroline/mL。给药约0.88mL(相当于约177mg ceftaroline)。
用于IM给药的446mg Ceftaroline Fosamil(USAN)：
向所述混合物加入约2mL注射用无菌水。所得溶液浓度为折合成无水、无乙酸盐形式的约228mg ceftaroline/mL。给药约1.75mL(相当于约353mgceftaroline)。
用于IM给药的668mg Ceftaroline Fosamil(USAN)：
向所述混合物加入约3mL注射用无菌水。所得溶液(约3.6mL)浓度为折合成无水、无乙酸盐形式的约165mg ceftaroline/mL(相当于约530mgceftaroline)。
用于IM给药的668mg Ceftaroline Fosamil(USAN)：
向所述混合物加入约2mL注射用无菌水。所得溶液浓度为折合成无水、无乙酸盐形式的约228mg ceftaroline/mL。给药约2.6mL(相当于约530mgceftaroline)。
用于IM给药的1144mgCeftaroline Fosamil(USAN)：
向包含所述混合物的两个药瓶加入约2mL注射用无菌水。所得溶液浓度为折合成无水、无乙酸盐形式的约228mg ceftaroline/mL。给药约4.4mL溶液(相当于约883mg ceftaroline)。
为给药更高剂量，例如2005mg Ceftaroline Fosamil(USAN)，可在患者两个肌肉部位注射给药。
用于IV给药的250mL输液中的223mg Ceftaroline Fosamil(USAN)：
向所述混合物加入约20mL注射用无菌水。转移约6.67mL到IV输液袋，例如250mL无菌0.9％盐水或5％右旋糖(相当于约177mg ceftaroline)。
用于IV给药的250mL输液中的446mgCeftaroline Fosamil(USAN)：
向所述混合物加入约20mL注射用无菌水。转移约13.3mL到IV输液袋，例如250mL无菌0.9％盐水或5％右旋糖(相当于约353mg ceftaroline)。
用于IV给药的250mL输液中的668mg Ceftaroline Fosamil(USAN)：
向所述混合物加入约20mL注射用无菌水。转移内含物(20mL)到IV输液袋，例如250mL无菌0.9％盐水或5％右旋糖(相当于约530mgceftaroline)。
用于IV给药的250mL输液中的1337mg Ceftaroline Fosamil：
使用两个药瓶向所述混合物加入约20mL注射用无菌水。转移内含物到IV输液袋，例如250mL无菌0.9％盐水或5％右旋糖(相当于约1060mgceftaroline)。
用于IV给药的250mL输液中的2005mg Ceftaroline Fosamil：
使用三个药瓶向所述混合物加入约20mL注射用无菌水。转移内含物到IV输液袋，例如250mL无菌0.9％盐水或5％右旋糖(相当于约1589mgceftaroline)。
实施例8：在健康人类对象中通过肌肉注射和静脉注射肠胃外给药
Ceftaraoline Fosamil的随机、两部分、单剂量和多剂量研究
此为两部分随机、单剂量和多剂量研究以确定肠胃外给药(肌肉注射和静脉注射)的ceftaroline fosamil及其活性部分ceftaroline的药代动力学。
所述研究的A部分为单剂量开放式研究。所述研究的B部分为多剂量研究。
A部分
24个对象(每个治疗组6个对象)随机分为4个治疗组(A-D)：使用包含668mg ceftaroline fosamil(USAN，分子式C22H21N8O8PS4.C2H4O2.H2O，分子量762.75)的药瓶给药下列剂量。
A组：第1天-单次IM注射400mg ceftaroline fosamil(无水、无乙酸盐形式，228mg/mL溶液)(≡353mg ceftaroline)
B组：第1天-单次IM注射600mg ceftaroline fosamil(无水、无乙酸盐形式，165mg/mL溶液)(≡530mg ceftaroline)
C组：第1天-单次IM注射600mg ceftaroline fosamil(无水、无乙酸盐形式，228mg/mL溶液)(≡530mg ceftaroline)
第8天-单次IV输液(超过60分钟)600mg ceftaroline fosamil(无水、无乙酸盐形式)(≡530mg ceftaroline)
C治疗组对象在第8天接受IV输液
D组：第1天-单次IM注射1000mg ceftaroline fosamil(无水、无乙酸盐形式，228mg/mL溶液)(≡883mg ceftaroline)
B部分
18个对象随机分为2个治疗组。IM注射在每个对象的两侧臀肌交替给药。
E组：第1-4天-每12小时IM注射600mg ceftaroline fosamil(无水、无乙酸盐形式的228mg/mL溶液)(≡530mg ceftaroline)
第5天-第4天最后给药后12小时单次IM注射600mg ceftarolinefosamil(无水、无乙酸基盐形式的228mg/mL溶液)(≡530mg ceftaroline)
对照F组：第1-4天-每12小时IM注射1000mg盐酸头孢吡肟
第5天-第4天最后给药后12小时单次IM注射1000mg盐酸头孢吡肟作为对照组
E和F治疗组的研究时间为11天(第1到10天)。每次肌肉注射给药的液体量在表23中总结。用于IM注射的ceftaroline给药溶液使用注射用无菌水制备。
表23：IM注射剂量
Figure BDA00002449475700291
＊668mg ceftaroline fosamil(USAN)相当于约530mg ceftaroline；446mg ceftarolinefosamil(USAN)相当于约353mg ceftaroline；以及1114mg ceftaroline fosamil(USAN)相当于约883mg ceftaroline。
使用标准分析测定ceftaroline fosamil和ceftaroline的药代动力学参数。用如下方法从所有对象采集用于药代动力学参数分析的血液：在给药结束后约5分钟(约0.06小时)时采集第一份血样。基本认为测量值在此点之前为0。
A部分：注射之后5、15、和30分钟以及1、2、4、6、8、12、18、24、36和48小时。另外，在第8天药物注射之前和在第8天药物输液开始之后20、40、60(在所述研究药物输液结束之前立即)、65和75分钟，以及1.5、2、3、4、6、8、12、24、36和48小时立即从接受IV输液的对象采集血液。
B部分：在第1和第5天药物注射，在第1天第一次注射之后5、15、和30分钟以及1、2、4、6、8小时，在第4天早晨注射给药之前即刻(15分钟之内)，在第4天早晨给药之后12小时(在晚上给药之前)，以及在第5天最后(早晨)注射之后5、15、和30分钟以及1、2、4、6、8、12、24、36和48小时。
本研究A部分获得的ceftaroline fosamil药代动力学参数在表24中显示。
表24：Ceftaroline Fosamil INN(前体药物)的平均药代动力学参数
Figure BDA00002449475700301
AUC0-∞和Cmax值随ceftaroline fosamil剂量成比例升高或降低。因此，得益于本公开的本领域技术人员可容易地确定用于本发明特定剂型的ceftaroline fosamil(或ceftaroline的其它前体药物)的任何具体剂量的药代动力学参数。血液中的前体药物快速转化为活性部分ceftaroline。
本研究A部分获得的ceftaroline药代动力学参数在表25中显示。
表25：Ceftaroline(分子式C22H22N8O5S4，活性部分)的平均药代动力学参数
Figure BDA00002449475700302
Figure BDA00002449475700311
使用包含668mg ceftaroline fasomil(USAN，分子式C22H22N8O5S4.C2H4O2.H2O，分子量762.75)的药瓶给药所述剂量。从表25可知，如表23(第1天)规定的以浓度228mg/mL通过IM注射给药相当于600)mgceftaroline fosamil(INN)(≡530mg ceftaroline)之后，ceftaro1ine(活性部分)的系统接触(AUC0-∞)大约相当于IV输液相当于600mg ceftaroline fosamil(INN)(≡530mg ceftaroline)(第8天)之后的系统接触，得出绝对生物利用率约100％。C治疗组中用于IM注射的ceftaroline的Cmax值比IV输液后的Cmax值低约57％。IM注射后的Tmax约为1到2小时，而IV输液后的Tmax约为输液结束的时间(～1小时)。
并且，从表25可知，使用包含668mg ceftaroline fosamil(USAN，分子式C22H22N8O5S4.C2H4O2.H2O，分子量762.75，相当于600mg ceftarolinefosamil(INN)(≡530mg ceftaroline)的药瓶以浓度165mg/mL(如表23规定)IM注射后的血浆浓度比以浓度228mg/mL(如表23规定)IM注射600mg ceftaroline fosamil(INN)(≡530mg ceftaroline)后高，得出Cmax和AUC值约为72％和56％。以浓度165mg/mL(如表23规定)的包含相当于600mg ceftaroline fosamil(INN)的IM溶液比相同浓度的IV溶液高出超过50％的生物利用率。这是意外的。
使用包含668mg ceftaroline fosamil(USAN)的药瓶以如表23规定的228mg/mL单次剂量IM注射ceftaroline fosamil后的ceftaroline的线性计算药代动力学参数如表26所示。
表26：Ceftaroline的线性计算药代动力学参数
Figure BDA00002449475700312
Figure BDA00002449475700321
*177、442、706、1060和1589mg的ceftaroline值基于线性假设计算
单次剂量IM注射ceftaroline fosamil USAN(以ceftaroline fosamil(折合成无水、无乙酸盐形式)浓度228mg/mL，如表23规定)后的ceftarolinefosamil(INN)的线性计算药代动力学参数如表27所示。
表27：Ceftaroline Fosamil(INN)的线性计算药代动力学参数
Figure BDA00002449475700322
剂量以ceftaroline含量计，例如668mg ceftaroline fosamil(USAN)相当于530mgceftaroline。223、557、891、1337和2005mg的ceftaroline fosamil(USAN)值基于线性假设计算
本研究B部分获得的ceftaroline药代动力学参数在表28中显示。
表28：Ceftaroline(分子式：C22H22N8O5S4)的平均药代动力学参数
Figure BDA00002449475700323
剂量以ceftaroline含量计，例如668mg ceftaroline fosamil(USAN)相当于530mgceftaroline。
本研究B部分获得的ceftaroline fosamil药代动力学参数在表29中显示。
表29：Ceftaroline Fosamil(INN)的平均药代动力学参数
Figure BDA00002449475700324
Figure BDA00002449475700331
剂量以ceftaroline含量计，例如668mg ceftaroline fosamil(USAN)相当于530mgceftaroline。
虽然通过参考本发明的示范性实施方案说明和描述了本发明，但此类参考并不意味对本发明的限制，并且不能推论出此类限制。如得益于本公开的相关领域技术人员可想到的，本发明可有形式和功能上的众多修改、改变、和等价物。说明和描述的本发明实施方案仅作示范用，并非本发明的全面范围。因此，本发明确定仅受限于所附权利要求的精神和范围，其提供所有方面等价的全面认知。
本文引用的所有专利、专利申请和出版物的全部公开通过引用结合到本文中。

Claims (27)

1.一种包含约223mg到约2005mg ceftaroline fosamil的剂型，其中所述剂型的单次剂量肠胃外给药提供包含平均AUC0-∞大于约10,650ng.hr/mL的ceftaroline体内血浆谱。
2.根据权利要求1所述的剂型，其中所述剂型的IM单次剂量给药提供ceftaroline体内血浆谱，所述血浆谱包含
平均Cmax小于约39,500ng/mL，以及
平均AUC0-∞大于约10,650ng.hr/mL。
3.根据权利要求1所述的剂型，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供ceftaroline体内血浆谱，所述血浆谱包含
平均Cmax小于约39,500ng/mL，以及
平均AUC0-∞大于约10,650ng.hr/mL，以及
平均Tmax约1小时或以上。
4.根据权利要求1所述的剂型，其包含223mg ceftaroline fosamil，其中所述剂型的单次剂量肠胃外给药提供包含平均AUC0-∞大于约10,650ng.hr/mL的ceftaroline体内血浆谱。
5.根据权利要求4所述的剂型，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供ceftaroline体内血浆谱，所述血浆谱包含
平均Cmax小于约4,900ng/mL，以及
平均AUC0-∞大于约10,650ng.hr/mL。
6.根据权利要求4所述的剂型，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供ceftaroline体内血浆谱，所述血浆谱包含
平均Cmax小于约4,900ng/mL，以及
平均AUC0-∞大于约10,650ng.hr/mL，以及
平均Tmax约1小时或以上。
7.根据权利要求1所述的剂型，其包含446mg ceftaroline fosamil，其中所述剂型的单次剂量肠胃外给药提供包含平均AUC0-∞大于约21,350ng.hr/mL的ceftaroline体内血浆谱。
8.根据权利要求7所述的剂型，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供ceftaroline体内血浆谱，所述血浆谱包含
平均Cmax小于约9,800ng/mL，以及
平均AUC0-∞大于约21,350ng.hr/mL。
9.根据权利要求7所述的剂型，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供ceftaroline体内血浆谱，所述血浆谱包含
平均Cmax小于约9,800ng/mL，以及
平均AUC0-∞大于约21,350ng.hr/mL，以及
平均Tmax约1小时或以上。
10.根据权利要求1所述的剂型，其包含557mg ceftaroline fosamil，其中所述剂型的单次剂量肠胃外给药提供包含平均AUC0-∞大于约25,800ng.hr/mL的ceftaroline体内血浆谱。
11.根据权利要求10所述的剂型，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供ceftaroline体内血浆谱，所述血浆谱包含
平均Cmax小于约11,100ng/mL，以及
平均AUC0-∞大于约25,800ng.hr/mL。
12.根据权利要求10所述的剂型，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供ceftaroline体内血浆谱，所述血浆谱包含
平均Cmax小于约11,100ng/mL，以及
平均AUC0-∞大于约25,800ng.hr/mL，以及
平均Tmax约1小时或以上。
13.根据权利要求1所述的剂型，其包含668mg ceftaroline fosamil，其中所述剂型的单次剂量肠胃外给药提供包含平均AUC0-∞大于约28,800ng.hr/mL的ceftaroline体内血浆谱。
14.根据权利要求13所述的剂型，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供ceftaroline体内血浆谱，所述血浆谱包含
平均Cmax小于约12,000ng/mL，以及
平均AUC0-∞大于约28,800ng.hr/mL。
15.根据权利要求13所述的剂型，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供ceftaroline体内血浆谱，所述血浆谱包含
平均Cmax小于约12,000ng/mL，以及
平均AUC0-∞大于约28,800ng.hr/mL，以及
平均Tmax约1小时或以上。
16.根据权利要求1所述的剂型，其包含891mg ceftaroline fosamil，其中所述剂型的单次剂量肠胃外给药提供包含平均AUC0-∞大于约49,000ng.hr/mL的ceftaroline体内血浆谱。
17.根据权利要求16所述的剂型，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供ceftaroline体内血浆谱，所述血浆谱包含
平均Cmax小于约17,750ng/mL，以及
平均AUC0-∞大于约49,000ng.hr/mL。
18.根据权利要求16所述的剂型，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供ceftaroline体内血浆谱，所述血浆谱包含
平均Cmax小于约17,750ng/mL，以及
平均AUC0-∞大于约49,000ng.hr/mL，以及
平均Tmax约1小时或以上。
19.根据权利要求1所述的剂型，其包含1114mg ceftaroline fosamil，其中所述剂型的单次剂量肠胃外给药提供包含平均AUC0-∞大于约66,000ng.hr/mL的ceftaroline体内血浆谱。
20.根据权利要求19所述的剂型，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供ceftaroline体内血浆谱，所述血浆谱包含
平均Cmax小于约22,500ng/mL，以及
平均AUC0-∞大于约66,000ng.hr/mL。
21.根据权利要求19所述的剂型，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供ceftaroline体内血浆谱，所述血浆谱包含
平均Cmax小于约22,500ng/mL，以及
平均AUC0-∞大于约66,000ng.hr/mL，以及
平均Tmax约1小时或以上。
22.根据权利要求1所述的剂型，其包含1337mg ceftaroline fosamil，其中所述剂型的单次剂量肠胃外给药提供包含平均AUC0-∞大于约79,500ng.hr/mL的ceftaroline体内血浆谱。
23.根据权利要求22所述的剂型，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供ceftaroline体内血浆谱，所述血浆谱包含
平均Cmax小于约26,500ng/mL，以及
平均AUC0-∞大于约79,500ng.hr/mL。
24.根据权利要求22所述的剂型，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供ceftaroline体内血浆谱，所述血浆谱包含
平均Cmax小于约26,500ng/mL，以及
平均AUC0-∞大于约79,500ng.hr/mL，以及
平均Tmax约1小时或以上。
25.根据权利要求1所述的剂型，其包含2005mg ceftaroline fosamil，其中所述剂型的单次剂量肠胃外给药提供包含平均AUC0-∞大于约126,000ng.hr/mL的ceftaroline体内血浆谱。
26.根据权利要求25所述的剂型，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供ceftaroline体内血浆谱，所述血浆谱包含
平均Cmax小于约39,500ng/mL，以及
平均AUC0-∞大于约126,000ng.hr/mL。
27.根据权利要求25所述的剂型，其中所述剂型的单次剂量IM给药提供ceftaroline体内血浆谱，所述血浆谱包含
平均Cmax小于约39,500ng/mL，以及
平均AUC0-∞大于约126,000ng.hr/mL，以及
平均Tmax约1小时或以上。
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