CN102924507A - 一种抗肿瘤化合物及其制备方法与应用、药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗肿瘤化合物及其制备方法与应用、药物组合物，该抗肿瘤化合物是具有如结构式I的4-硝基取代苄基的异环磷酰胺酯前药、或其可药用盐、或溶剂化物，该结构式I为：。本发明具有以下优点：用于治疗或预防哺乳动物与肿瘤有关的疾病，如白血病，血管瘤、神经胶质瘤、卡波济内瘤，卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、淋巴癌、前列腺癌、结肠癌及皮肤肿瘤及它们的并发症。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，尤其涉及一种抗肿瘤化合物及其制备方法与应用、药物组合物。
背景技术
在迅速增长的肿瘤中，组织中血管不足和缺乏构成了肿瘤乏氧区域。也正是由于这缺氧的血液供应地区，使得药物很难达到细胞毒性水平。这些乏氧区域，放射治疗也是成效甚少，辐射无法生成充足的氧自由基而造成细胞毒性。近年来，有利用具有超低氧特性的厌氧菌作为肿瘤基因治疗的转移载体（英国，美国等国学者），将药物携带到实体瘤内的低氧坏死区域；有利用特异化学结构使得该药高选择性地在厌氧区内，活化分解释放出抗肿瘤的药效成分（新西兰，美国等国学者）。这就是生物还原的细胞毒前药研发的目的所在：在富氧条件下（正常细胞），不被还原酶激活，表现为无毒或低毒；但在厌氧条件下（实体肿瘤中），可被还原酶激活，而释放对NDA-发生交叉联结高活性（高细胞毒）的活性体。这类高选择性生物还原的细胞毒前药，可以化疗药物与生物还原前药的组合用药，也可以激酶靶向药物与生物还原前药的组合用药，可提高抗肿瘤的有效性。
异环磷酰胺（和乐生，匹服平，ifosfamide）由美国ASTA公司研发，于1988年12月获美国FDA批准上市。它是环膦酰胺（cyclophosphamide, CTX）的同分异构体，但显示出比环磷酰胺更高的活性和更好的临床耐受性。广泛用于骨软组织肿瘤、淋巴瘤、肺癌、宫颈癌、卵巢癌、睾丸癌和儿童实体肿瘤，也用于白血病及复发性、难治性实体瘤。在临床42种常用抗肿瘤用药总销售的排名中，异环磷酰胺为烷化剂化疗药之首选。异环磷酰胺经静脉滴注进入血液，很快分布在各组织中，经肝微粒酶（P450）激活后分解，变成磷酰胺氮芥（IPM），而起细胞毒作用。活化物IPM 和肿瘤细胞DNA 发生交叉联结，阻止DNA 复制、裂解DNA，作用较强，属于细胞周期非特异性药物。
发明内容
有鉴于此，有必要提供一种具有较佳抗肿瘤有效性的抗肿瘤化合物及其制备方法与应用、药物组合物。
本发明是这样实现的，一种抗肿瘤化合物，是具有如结构式I的4-硝基取代苄基的异环磷酰胺酯前药、或其可药用盐、或溶剂化物，该结构式I为：
作为上述方案的进一步改进，该结构式I中的4-硝基取代苄基，其取代基R能在苯环的2-位，或3-位，或2，6-位的二取代。
作为上述方案的进一步改进，取代基R为卤素、或碳数为1-6的烷基、或碳数为1-6的卤烷基、或碳数为1-6的烷氧基、或碳数为1-6的卤烷氧基、或碳数为1-6的烷胺基、或酰基、或乙氰基、或硝基。
本发明还提供一种抗肿瘤化合物的制备方法，该抗肿瘤化合物是具有如结构式I的4-硝基取代苄基的异环磷酰胺酯前药、或其可药用盐、或溶剂化物，该结构式I为：
，该抗肿瘤化合物的制备方法包括以下步骤：
三氯氧磷溶在乙腈中，冷却到零下30℃，加入4-硝基取代苄醇和三乙胺反应，形成结构式为II的反应混合物，该结构式II为：
结构式为II的反应混合物溶在乙腈中，加入2-氯乙基胺盐酸盐和三乙胺，在室温下搅拌过夜；
过滤除去三乙胺盐酸盐，滤出液浓缩后，通过硅胶色谱法分离纯化、抽滤、干燥，形成固体的具有结构式I的抗肿瘤化合物。
作为上述方案的进一步改进，该结构式I中的4-硝基取代苄基，其取代基R能在苯环的2-位，或3-位，或2，6-位的二取代。
作为上述方案的进一步改进，取代基R为卤素、或碳数为1-6的烷基、或碳数为1-6的卤烷基、或碳数为1-6的烷氧基、或碳数为1-6的卤烷氧基、或碳数为1-6的烷胺基、或酰基、或乙氰基、或硝基。
本发明还提供了一种药物组合物，其含抗肿瘤化合物和药物载体，该抗肿瘤化合物在该药物组合物中的含量范围为1~99重量%，该抗肿瘤化合物是具有如结构式I的4-硝基取代苄基的异环磷酰胺酯前药、或其可药用盐、或溶剂化物，该结构式I为：
。
作为上述方案的进一步改进，该结构式I中的4-硝基取代苄基，其取代基R能在苯环的2-位，或3-位，或2，6-位的二取代。
作为上述方案的进一步改进，取代基R为卤素、或碳数为1-6的烷基、或碳数为1-6的卤烷基、或碳数为1-6的烷氧基、或碳数为1-6的卤烷氧基、或碳数为1-6的烷胺基、或酰基、或乙氰基、或硝基。
作为上述方案的进一步改进，该抗肿瘤化合物在该药物组合物中的含量范围为1~70重量%。
作为上述方案的进一步改进，该药物组合物为适用于非肠道注射的形式的无菌溶液、悬浮液或乳液；或适用于口服的形式的片剂、胶囊、丸粒、粉剂、缓/控释剂型、溶液、悬浮液；或适用于区域化治疗的形式的微球或膏剂；或适用于直肠施用的形式的栓剂。
作为上述方案的进一步改进，该药物组合物还包括丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、肿瘤抗生素类、生长因子抑制剂、细胞循环抑制剂、酶类、酶抑制剂、生物应答修饰剂、抗激素类中的至少一种活性成分的组合物。
作为上述方案的进一步改进，该药物载体为水、或有机溶剂、或惰性稀释剂、或惰性填料。
本发明还提供了一种抗肿瘤化合物在治疗或预防哺乳动物与肿瘤有关的疾病药物中的应用，与肿瘤有关的疾病为白血病、或血管瘤、或神经胶质瘤、或卡波济内瘤、或卵巢癌、或乳腺癌、或肺癌、或胰腺癌、或淋巴癌、或前列腺癌、或结肠癌、或皮肤肿瘤以及它们的并发症，该抗肿瘤化合物是具有如结构式I的4-硝基取代苄基的异环磷酰胺酯前药、或其可药用盐、或溶剂化物，该结构式I为：
。
作为上述方案的进一步改进，该结构式I中的4-硝基取代苄基，其取代基R能在苯环的2-位，或3-位，或2，6-位的二取代。
作为上述方案的进一步改进，取代基R为卤素、或碳数为1-6的烷基、或碳数为1-6的卤烷基、或碳数为1-6的烷氧基、或碳数为1-6的卤烷氧基、或碳数为1-6的烷胺基、或酰基、或乙氰基、或硝基。
综上所述，抗肿瘤化合物及其制备方法与应用、药物组合物，该抗肿瘤化合物为异环磷酰胺的前药，在厌氧条件下可生物还原释放出磷酰胺氮芥，具备肿瘤的高定向（靶向）选择，而在富氧条件下表现出化学惰性；该抗肿瘤化合物可以制成注射剂、口服制剂、膏剂、植入剂等多种剂型，用于治疗或预防哺乳动物与肿瘤有关的疾病，如白血病，血管瘤、神经胶质瘤、卡波济内瘤，卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、淋巴癌、前列腺癌、结肠癌及皮肤肿瘤及它们的并发症；该抗肿瘤化合物还可结合使用有丝分裂抑制剂，烷基化剂，抗代谢物，肿瘤抗生素类，生长因子抑制剂，细胞循环抑制剂，酶类，酶抑制剂，生物应答修饰剂，抗激素类等。
附图说明
图1为本发明较佳实施方式提供的抗肿瘤化合物的4-硝基-2-氯苄基异环磷酰胺酯前药的傅立叶变换红外光谱FTIR谱图。
图2为本发明较佳实施方式提供的抗肿瘤化合物的4-硝基-2-甲氧基苄基异环磷酰胺酯前药的傅立叶变换红外光谱FTIR谱图。
图3为本发明较佳实施方式提供的抗肿瘤化合物的制备方法流程图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明提供了一种抗肿瘤化合物，是具有如结构式I的4-硝基取代苄基的异环磷酰胺酯前药、或其可药用盐、或溶剂化物，该结构式I为：
以上结构式I中的4-硝基取代苄基，其取代基R可在苯环的2-位，或3-位，或2，6-位的二取代；其取代基R可为卤素（如氟，氯，溴），或碳数为1-6的烷基（如甲基，乙基，丙基，异丙基），或碳数为1-6的卤烷基（如三氟甲基），或碳数为1-6的烷氧基（如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基），或碳数为1-6的卤烷氧基（如三氟甲氧基），或碳数为1-6的烷胺基（如甲胺基，乙胺基，丙胺基，异丙胺基），或酰基（如乙酰基），或乙氰基，或硝基。其中，请一并参阅图1及图2，4-硝基-2-氯苄基异环磷酰胺酯前药具有高乏氧选择性，高细胞增殖抑制率，且合成产率高，是一个临床前研究的优选形式。
请参阅图3，其为本发明的抗肿瘤化合物的制备方法的流程图。该抗肿瘤化合物的制备方法包括以下步骤：
三氯氧磷（POCL3）溶在乙腈（MeCN）中，冷却到零下30℃，加入4-硝基取代苄醇和三乙胺（TEA）反应，形成结构式为II的反应混合物，该结构式II为：
结构式为II的反应混合物溶在乙腈中，加入2-氯乙基胺盐酸盐（H2NCH2CH2CL）和三乙胺，在室温（RT）下搅拌过夜；
过滤除去三乙胺盐酸盐，滤出液浓缩后，通过硅胶色谱法分离纯化、抽滤、干燥，形成固体的具有结构式I的抗肿瘤化合物。
本发明的抗肿瘤化合物能应用于药物组合物，该药物组合物含有治疗有效量的4-硝基取代苄基异环磷酰胺酯前药（抗肿瘤化合物）的一种或多种以及药学上可接受的载体（药物载体）。活性化合物（抗肿瘤化合物）在该药物组合物中的含量为1-99重量%，优选1-70重量%。
该药物组合物可以是例如适用于非肠道注射的形式，如无菌溶液、悬浮液或乳液；适用于口服的形式，如片剂、胶囊、丸粒、粉剂、缓/控释剂型、溶液、悬浮液；适用于区域化治疗的形式，如微球或膏剂；或者适用于直肠施用的形式，如栓剂。该药物组合物可以是适合于精确剂量的单一施用的单位剂量形式。此外，该药物组合物还可以包括其它的活性成分（包括其它化疗药物如丝分裂抑制剂，烷基化剂，抗代谢物，肿瘤抗生素类，生长因子抑制剂，细胞循环抑制剂，酶类，酶抑制剂，生物应答修饰剂，抗激素类等）的组合物。
适当的药物载体包括水，各种有机溶剂和各种惰性稀释剂或填料。如果需要，这些药物组合物可含有各种添加剂，如香料、粘合剂和赋形剂等。对于口服形式，含有各种赋形剂如柠檬酸的片剂可以与各种分解剂如淀粉、藻酸及某些复合硅酸盐一起使用以及与各种粘合剂如蔗糖、明胶及阿拉伯胶一起使用。此外，润滑剂如硬脂酸镁及滑石粉常用于制作片剂的填料。同样类型的固体成分也可填充于软和硬的明胶胶囊中。当用于口服而且需要是水悬浮液时，其中的活性化合物可与各种甜味剂或香味剂，颜料或染料相结合，如果需要，还可与各种乳化剂或悬浮剂相结合，还可与稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油、或它们的结合使用。
4-硝基取代苄基异环磷酰胺酯前药（抗肿瘤化合物）能用于治疗或预防哺乳动物的肿瘤有关的疾病药物中的应用。可以治疗或预防的疾病为自实体肿癌及它们的并发症，如：白血病，血管瘤、神经胶质瘤、卡波济内瘤，卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、淋巴癌、前列腺癌、结肠癌及皮肤肿瘤及它们的并发症。
抗肿瘤药物使用时还可以与任何化学治疗、生物治疗及放射治疗相组合，还可结合使用以下抗肿瘤剂：有丝分裂抑制剂，烷基化剂，抗代谢物，肿瘤抗生素类，生长因子抑制剂，细胞循环抑制剂，酶类，酶抑制剂，生物应答修饰剂，抗激素类等。
下面通过给出的各实施例和试验例对本发明作出进一步说明，但所述实施例和试验例并不能对本发明要求保护的范围构成任何限制。
实施例1
4-硝基-2-氯苄基N,N’-二（2-氯乙基）磷酰胺酯的制备：在1-升的三颈烧瓶中加入10克（65毫摩尔）三氯氧磷和40毫升的乙腈，冷却到零下30℃。在1-升的三颈烧瓶中，加入13克的4-硝基-2-氯苄醇（65毫摩尔）和9.1毫升的三乙胺（65毫摩尔），和20毫升的乙腈为溶剂。向冷却的三氯氧磷的溶液中，4-硝基-2-氯苄醇/三乙胺溶液，保持反应温度在-30℃，15分钟。此后，向以上反应混合物，加入15.1克的2-氯乙胺盐酸盐（130毫摩尔），然后被控36.3毫升的三乙胺（262毫摩尔）。反应混合物被允许升至室温搅拌过夜。反应混合物过滤，除去三乙胺盐酸盐后，旋转蒸发浓缩，再采用硅胶色谱法分离纯化。产物为白色固体，14.5克，产量57%，高效液相色谱纯度100%。
核磁数据：1H-NMR（CDCl3, 300 MHz） δ 8.28（s，1H，苯环3-H）；8.18（d，J = 8.5 Hz, 1H,苯环5-H）；7.75（d，J =8.3 Hz, 1H, 苯环6-H）；5.21（d，J = 7.5 Hz, 2H，苄甲基）；3.63（m，4H，靠氯的亚甲基）；2.35（m，4H，靠氮的亚甲基）。
MS：m/z 390 [M+H]。
实施例2
4-硝基-2-甲氧基苄基 N,N’-二（2-氯乙基）磷酰胺酯的制备：在1-升的三颈烧瓶中加入10克（65毫摩尔）三氯氧磷和40毫升的乙腈，冷却到零下30℃。在1-升的三颈烧瓶中，加入11.9克的4-硝基-2-甲氧基苄醇（65毫摩尔）和9.1毫升的三乙胺（65毫摩尔），和20毫升的乙腈为溶剂。向冷却的三氯氧磷的溶液中，4-硝基-2-甲氧基苄醇/三乙胺溶液，保持反应温度在-30℃，15分钟。此后，向以上反应混合物，加入15.1克的2-氯乙胺盐酸盐（130毫摩尔），然后被控36.3毫升的三乙胺（262毫摩尔）。反应混合物被允许升至室温搅拌过夜。反应混合物过滤，除去三乙胺盐酸盐后，旋转蒸发浓缩，再采用硅胶色谱法分离纯化。产物为白色固体，7.8克，产量31%，高效液相色谱纯度100%。
核磁数据：1H-NMR（CDCl3, 300 MHz） δ 7.86（d，J = 8.5Hz，1H,苯环5-H）；7.74（s，1H，苯环3-H）；7.58（d，J = 8.2 Hz，1H, 苯环6-H）；5.16（d，J = 7.5 Hz，2H，苄甲基）；3.96（s，3H，甲氧基）；3.62（m，4H，靠氯的亚甲基）；2.35（m，4H，靠氮的亚甲基）。
MS：m/z 386 [M+H]。
效果试验
试验1-在空气和37℃条件下，4-硝基取代苄基异环磷酰胺酯前药对体外培养的人体肿瘤细胞株的生长抑制作用
实验目的：观察在空气和37℃条件下，4-硝基取代苄基异环磷酰胺酯前药对体外培养的人体肿瘤细胞株的生长抑制作用。
实验材料
受试药物：4-硝基取代苄基异环磷酰胺酯前药（M：4-硝基-2-甲氧基苄基 N,N’-二（2-氯乙基）磷酰胺酯；C：4-硝基-2-氯苄基 N,N’-二（2-氯乙基）磷酰胺酯），由安徽四维药业有限公司提供，现用现配。对照药物为药用异环磷酰胺（I）。
肿瘤细胞株：人非小细胞肺癌A549、人乳腺癌MCF-7和人结肠癌HCT116细胞株均购自美国ATCC。
细胞增殖检测试剂盒：DMEM培养基购自美国Gbico公司，胎牛血清购自美国Hyclone公司，胰蛋白酶购自Sigma公司，细胞增殖检测试剂盒CellTiter 96?购自Promega公司。
方法：
采用MTT方法，观察4-硝基取代苄基异环磷酰胺酯前药对体外培养的人肿瘤细胞A549、MCF-7、HCT116的生长抑制作用。
MTT试验：将处于对数生长期的人非小细胞肺癌A549细胞、人乳腺癌MCF-7细胞或人结肠癌HCT116细胞制备成单细胞悬液，重悬于DMEM+10%FBS完全培养液，调整细胞密度为5×104细胞/孔，然后将细胞悬液加入96孔板中，100 μL/孔，放入37℃、5%CO2细胞培养箱中，培养过夜（时间跨度为24 h）。
受试药物以DMSO为溶剂，对照药物异环磷酰胺以PBS为溶剂，配制母液浓度为1 mmol/L，用DMEM+10%FBS完全培养液连续倍比稀释所用药品，现配现用。实验终浓度分别为25, 10, 5, 2.5 μmol/L；在空气和37℃条件下，以不同浓度的受试药物、对照药物以及PBS与DMSO溶剂对照分别处理细胞72 h。
检测时将各孔的原培养基吸出，再用新鲜培养基稀释细胞增殖检测试剂MTS，稀释比例为5：1，即保证每孔有100 μL培养基和20 μL细胞增殖检测试剂，在空气和37℃环境下显色1.5 h。设定酶标仪主波长为490 nm与参考波长630 nm进行测量，结果用Origin软件作4参数Logistic回归，计算受试物的半数抑制浓度值（IC50）。药物抑制率（%）是根据公式：（OD值受试物－OD值DMSO对照）/ OD值DMSO对照计算。
结果
按照上述实验方案操作，在空气和37℃条件下，通过添加2.5～25 μmol/L不同浓度的受试化合物对人非小细胞肺癌细胞A549、人乳腺癌细胞MCF-7与人结肠癌细胞HCT116体外增殖的抑制作用实验，结果见表1。
表1受试药物对三种肿瘤细胞体外增殖的抑制率，空气
在空气和37℃条件下，2.5～25 μmol/L浓度范围内对照药异环磷酰胺（Ifosfamide）对人非小细胞肺癌细胞A549、人乳腺癌细胞MCF-7与人结肠癌细胞HCT116体外增殖无明显作用，这与该药物说明书一致。受试化合物M，4-硝基-2-甲氧基苄基 N,N’-二（2-氯乙基）磷酰胺酯对A549、MCF-7与HCT116细胞的体外增殖均表现出剂量依赖性的抑制作用，最大抑制率分别为21.25%、17.54%与12.49%；同样地，受试化合物C，4-硝基-2-氯苄基 N,N’-二（2-氯乙基）磷酰胺酯也对A549、MCF-7与HCT116细胞的体外增殖表现出剂量依赖性的抑制作用，最大抑制率分别为16.81%、17.21%与29.58%。
以上这三种受试化合物的药物半数抑制浓度值IC50值均大25 μmol/L。
试验2-在乏氧和37℃条件下，4-硝基取代苄基异环磷酰胺酯前药对体外培养的人体肿瘤细胞株的生长抑制作用
实验目的：观察在乏氧和37℃条件下，4-硝基取代苄基异环磷酰胺酯前药对体外培养的人体肿瘤细胞株的生长抑制作用。
实验材料
受试药物：4-硝基取代苄基异环磷酰胺酯前药（M：4-硝基-2-甲氧基苄基 N,N’-二（2-氯乙基）磷酰胺酯；C：4-硝基-2-氯苄基 N,N’-二（2-氯乙基）磷酰胺酯），由安徽四维药业有限公司提供，现用现配。对照药物为药用异环磷酰胺（I）。
肿瘤细胞株：小鼠乳腺癌细胞EMT6购自中国医学科学院肿瘤研究所，人结肠癌细胞T84、人非小细胞肺癌A549、人乳腺癌MCF-7和人结肠癌HCT116细胞株均购自美国ATCC。
细胞增殖检测试剂盒：DMEM培养基购自美国Gbico公司，胎牛血清购自美国Hyclone公司，胰蛋白酶购自Sigma公司，细胞增殖检测试剂盒CellTiter 96?购自Promega公司。
乏氧环境：Heal Force 三气培养箱（上海力康生物医疗科技控股集团生产）；三气培养箱底盘盛有经高压灭菌的二重蒸馏水，以达到足够的水汽饱和。厌氧培养袋（日本三菱MGC AnaeroPack）。0%氧气（含有5%二氧化碳，和95%氮气）乏氧混合气体为经过含量标定的气体，购自合肥众益化工产品有限责任公司。
方法：
采用MTT方法，观察在乏氧和37℃条件下，4-硝基取代苄基异环磷酰胺酯前药对体外培养的人肿瘤细胞A549、MCF-7、HCT116的生长抑制作用。
MTT试验：将处于对数生长期的小鼠乳腺癌细胞EMT6，人结肠癌细胞T84、人非小细胞肺癌A549细胞、人乳腺癌MCF-7细胞或人结肠癌HCT116细胞制备成单细胞悬液，重悬于DMEM+10%FBS完全培养液，调整细胞密度为5×104细胞/孔，然后将细胞悬液加入96孔板中，100 μL/孔，分别放入37℃、5%二氧化碳细胞培养箱中，培养过夜（时间跨度为24 h）。
受试药物以DMSO为溶剂，对照药物异环磷酰胺以PBS为溶剂，配制母液浓度为1 mmol/L，用DMEM+10%FBS完全培养液连续倍比稀释所用药品，现配现用。实验终浓度分别为25，10，5，2.5 μmol/L；分别在设定的乏氧和37℃条件下，以不同浓度的受试药物、对照药异环磷酰胺以及DMSO溶剂对照分别处理细胞2 h，PBS洗涤2次。最后，用新鲜培养基在空气和37℃环境下孵育72 h。
检测时将各孔的原培养基吸出，再用新鲜培养基稀释细胞增殖检测试剂MTS，稀释比例为5：1，即保证每孔有100 μL培养基和20 μL细胞增殖检测试剂，在空气和37℃环境下显色1.5 h。设定酶标仪主波长为490 nm与参考波长630 nm进行测量，结果用Origin软件作4参数Logistic回归，计算受试物的半数抑制浓度值（IC50）。药物抑制率（%）是根据公式：（OD值受试物－OD值DMSO对照）/ OD值DMSO对照计算。
结果
在0%含氧量的乏氧条件下添加25～250 μmol/L不同浓度的受试化合物对小鼠乳腺癌细胞EMT6体外增殖的抑制作用实验结果见表2。
表2受试药物对EMT6肿瘤细胞体外增殖的抑制率，0%含氧量条件
| 受试药物 | 空气下抑制率(%) | 0%氧气下抑制率(%) |
| M-1（25 μmol/L） | 2.987013 | 14.00844 |
| M-2（50 μmol/L） | 5.064935 | 75.86498 |
| M-3（100 μmol/L） | 10.77922 | 78.14346 |
| M-4（250 μmol/L） | 13.11688 | 80.08439 |
| C-1（25 μmol/L） | 2.987013 | 35.61181 |
| C-2（50 μmol/L） | 4.545455 | 72.74262 |
| C-3（100 μmol/L） | 18.7013 | 78.22785 |
| C-4（250 μmol/L） | 23.8961 | 80.16878 |
| I-1（25 μmol/L） | 2.337662 | 7.510549 |
| I-2（50 μmol/L） | 4.285714 | 19.49367 |
| I-3（100 μmol/L） | 6.753247 | 24.38819 |
| I-4（250 μmol/L） | 11.94805 | 25.82278 |
结果表明，各受试药物对小鼠乳腺癌细胞EMT6体外增殖的抑制作用成剂量相关关系。在0%氧气条件下处理EMT6细胞2 h后再培养72 h，受试药M，4-硝基-2-甲氧基苄基 N,N’-二（2-氯乙基）磷酰胺酯的IC50为33.40μmol/L，受试药C，4-硝基-2-氯苄基 N,N’-二（2-氯乙基）磷酰胺酯的IC50为26.69 μmol/L。然而，药物异环磷酰胺的IC50值大于250 μmol/L。
在0%含氧量的乏氧条件下添加25～250 μmol/L不同浓度的受试化合物对人结肠癌细胞T84体外增殖的抑制作用实验结果见表3。
表3受试药物对T84肿瘤细胞体外增殖的抑制率，0%含氧量条件
| 受试药物 | 0%氧气下抑制率(%) |
| M-1（25 μmol/L） | 5.514706 |
| M-2（50 μmol/L） | 38.60294 |
| M-3（100 μmol/L） | 86.58088 |
| M-4（250 μmol/L） | 87.68382 |
| C-1（25 μmol/L） | 11.85662 |
| C-2（50 μmol/L） | 31.47978 |
| C-3（100 μmol/L） | 85.43199 |
| C-4（250 μmol/L） | 86.85662 |
| I-1（25 μmol/L） | 5.101103 |
| I-2（50 μmol/L） | 7.03125 |
| I-3（100 μmol/L） | 32.85846 |
| I-4（250 μmol/L） | 36.90257 |
结果表明，各受试药物对人结肠癌细胞T84体外增殖的抑制作用成剂量相关关系。在0%氧气条件下处理T84细胞2 h后再培养72 h，受试药M，4-硝基-2-甲氧基苄基 N,N’-二（2-氯乙基）磷酰胺酯的IC50为52.66 μmol/L，受试药C，4-硝基-2-氯苄基 N,N’-二（2-氯乙基）磷酰胺酯的IC50为63.96 μmol/L。然而，药物异环磷酰胺的IC50值大于250 μmol/L。
在0%含氧量的乏氧条件下添加2.5～25 μmol/L不同浓度的受试化合物对人非小细胞肺癌细胞A549、人乳腺癌细胞MCF-7与人结肠癌细胞HCT116体外增殖的抑制作用实验结果见表4。
表4受试药物对A549、MCF-7、HCT116肿瘤细胞体外增殖的抑制率，0%含氧量条件
结果表明，受试化合物M，4-硝基-2-甲氧基苄基 N,N’-二（2-氯乙基）磷酰胺酯对A549、MCF-7与HCT116细胞的体外增殖均表现出剂量依赖性的抑制作用，在0%含氧量条件下最大抑制率分别为14.46%、17.37%与17.25%；同样地，受试化合物D，4-硝基-2-氯苄基 N,N’-二（2-氯乙基）磷酰胺酯也对A549、MCF-7与HCT116细胞的体外增殖表现出剂量依赖性的抑制作用，在0%含氧量条件下最大抑制率分别为27.37%、18.05%与23.45%。
以上这三种受试化合物的药物半数抑制浓度值IC50值均大25 μmol/L。
综上所述，本发明的目标化合物结构设计为硝基芳基的异环磷酰胺前药，在厌氧条件下可生物还原释放出磷酰胺氮芥。如同KS119 (Shyam, J Med Chem, 1999, 42, 941) 和TH-302 (Duan, J Med Chem, 2008, 51, 2412)，硝基芳基只在厌氧条件下被还原酶所激活，具备肿瘤的高定向（靶向）选择，而在富氧条件下表现出化学惰性。在厌氧条件下可生物还原释放出磷酰胺氮芥，具备肿瘤的高定向（靶向）选择，而在富氧条件下表现出化学惰性。该化合物可以制成注射剂、口服制剂、膏剂、植入剂等多种剂型，用于治疗或预防哺乳动物与肿瘤有关的疾病，如白血病，血管瘤、神经胶质瘤、卡波济内瘤，卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、淋巴癌、前列腺癌、结肠癌及皮肤肿瘤及它们的并发症。该化合物还可结合使用有丝分裂抑制剂，烷基化剂，抗代谢物，肿瘤抗生素类，生长因子抑制剂，细胞循环抑制剂，酶类，酶抑制剂，生物应答修饰剂，抗激素类等。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种抗肿瘤化合物，其特征在于，是具有如结构式I的4-硝基取代苄基的异环磷酰胺酯前药、或其可药用盐、或溶剂化物，该结构式I为：
2.如权利要求1所述的抗肿瘤化合物，其特征在于，该结构式I中的4-硝基取代苄基，其取代基R能在苯环的2-位，或3-位，或2，6-位的二取代。
3.如权利要求1或2所述的抗肿瘤化合物，其特征在于，取代基R为卤素、或碳数为1-6的烷基、或碳数为1-6的卤烷基、或碳数为1-6的烷氧基、或碳数为1-6的卤烷氧基、或碳数为1-6的烷胺基、或酰基、或乙氰基、或硝基。
4.一种如权利要求1至3中任意一项所述的抗肿瘤化合物的制备方法，其特征在于，该抗肿瘤化合物的制备方法包括以下步骤：
三氯氧磷溶在乙腈中，冷却到零下30℃，加入4-硝基取代苄醇和三乙胺反应，形成结构式为II的反应混合物，该结构式II为：
结构式为II的反应混合物溶在乙腈中，加入2-氯乙基胺盐酸盐和三乙胺，在室温下搅拌过夜；
过滤除去三乙胺盐酸盐，滤出液浓缩后，通过硅胶色谱法分离纯化、抽滤、干燥，形成固体的具有结构式I的抗肿瘤化合物。
5.一种药物组合物，其特征在于，其含有如权利要求1至3中任意一项所述的抗肿瘤化合物和药物载体，该抗肿瘤化合物在该药物组合物中的含量范围为1~99重量%。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，该抗肿瘤化合物在该药物组合物中的含量范围为1~70重量%。
7.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物为适用于非肠道注射的形式的无菌溶液、悬浮液或乳液；或适用于口服的形式的片剂、胶囊、丸粒、粉剂、缓/控释剂型、溶液、悬浮液；或适用于区域化治疗的形式的微球或膏剂；或适用于直肠施用的形式的栓剂。
8.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物还包括丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、肿瘤抗生素类、生长因子抑制剂、细胞循环抑制剂、酶类、酶抑制剂、生物应答修饰剂、抗激素类中的至少一种活性成分的组合物。
9.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，该药物载体为水、或有机溶剂、或惰性稀释剂、或惰性填料。
10.一种如权利要求1至3中任意一项所述的抗肿瘤化合物在治疗或预防哺乳动物与肿瘤有关的疾病药物中的应用，与肿瘤有关的疾病为白血病、或血管瘤、或神经胶质瘤、或卡波济内瘤、或卵巢癌、或乳腺癌、或肺癌、或胰腺癌、或淋巴癌、或前列腺癌、或结肠癌、或皮肤肿瘤以及它们的并发症。
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