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CN102924444A - Pim激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用 - Google Patents

Pim激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用 Download PDF

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CN102924444A CN2012102714454A CN201210271445A CN102924444A CN 102924444 A CN102924444 A CN 102924444A CN 2012102714454 A CN2012102714454 A CN 2012102714454A CN 201210271445 A CN201210271445 A CN 201210271445A CN 102924444 A CN102924444 A CN 102924444A
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Abstract

本发明提供了一种PIM激酶抑制剂，其结构式为以下通式I化合物：

Description

PIM激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用
技术领域
本发明涉及药物化学，具体涉及PIM激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用。
背景技术
PIM激酶是三个同系丝氨酸/苏氨酸激酶，同属钙调蛋白依赖型蛋白激酶（CAMK）一族。研究证明，PIM激酶在造血组织中有着广泛的表达（J.Biol.Chem.,280,14168-14176,2005;Blood,105,4477-4483,2005），并且对细胞生存和扩散有着重要的作用，在人体癌症肿瘤中以及炎症状态下有过度表达（J.Exp.Med.,201,259-266,2005;Biochem.Soc.Trans.,32,315-319,2004）。因此，PIM激酶被越来越多的用于研究治疗肿瘤和免疫调节药物的靶标。PIM-1（Provirus Integration of Maloney 1）基因是莫洛尼鼠白血病病毒诱导的T细胞淋巴瘤中原病毒频繁插入的部位，PIM-1激酶也因此而得名（Cell,37,141-150,1984）。此后发现，编码PIM-2（Provirus Integration ofMaloney 2）的基因也有同样的弱点（J.Clin.Invest.,115,2679-2688,2005）。PIM-3最初名为KID-1（Kinase Induced by Depolarization 1），后因其蛋白序列与PIM-1高度一致（71%氨基酸重复度）而更名（Nature,428,332-337,2005;Cell,56,673-682,1989）。PIM-1，2，3在很多血液肿瘤中有过度表达（PNAS USA,86,8857-8861,1989）。PIM-1被发现在前列腺癌发展过程中会有更多表达（J.Clin.Pathol.,59,285-288,2006），PIM-2在人体慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤白血病中的表达会有增加（Leuk.Lymph.,45,951-955,2004），而PIM-3的异常表达则被认为对肝纤维瘤（Int.J.Cancer,114,209-218,2005）和胰腺癌（Cancer Res.,66,6741-6747,2006）的发展和扩散起了重要的作用。
PIM-1，2，3通常对生长因子和细胞因子的刺激产生反应，因而对造血细胞的生存和扩散产生作用。剔除PIM-1，2，3基因的小鼠能正常存活，但个子较小，而且在造血细胞扩散过程中对生长因子的反应也有所减弱。如果只剔除三种PIM中的一种，对小鼠没有明显的影响，可见三种PIM的功能有所重叠（Cell,56,673-682,1989）。PIM激酶的作用底物包括调节细胞凋亡的Bcl-2族成员BAD（FEBS Letters,571,43-49,2004），调节细胞周期的p21（Biochim.Biophys.Acta,1593,45-55,2002），CDC25A，C-TA，（J.Biol.Chem.,279,48319-48328,2004），以及调节蛋白质合成的4EBP1（Blood,105,4477-4483,2005）。PIM激酶的这些作用显示其有防止细胞凋亡和促进细胞生长和扩散的功能。因此，PIM激酶在肿瘤中的过度表达对癌细胞的存活与扩散起了作用。所以，抑制肿瘤中过度表达PIM激酶是治疗癌症的有效方法。除了治疗癌症以外，PIM激酶抑制剂也可用于治疗自免疫疾病，过敏及器官移植的免疫反应（Immunology,116,82-88,2005）。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于研究PIM激酶抑制剂新化合物，设计制备治疗癌症，自免疫疾病，过敏及器官移植的免疫反应的药物。
本发明提供了一种PIM激酶抑制剂，其结构式为以下通式I化合物：
本发明式I化合物为异噻唑类化合物结构的PIM激酶抑制剂。
本发明还提供了式I化合物的异构体，非对映异构体，对映异构体，互变异构体和盐。
上述式I中E，J，Q，X，Y，Z，m定义如下：
当m为0时，X为S，O，N或CH；
当m为1时，X为CH或N；
Z为CH或N；
Y为H或N(R1R2)，其中R1和R2各自为H或带有取代基的C1-C8烃基；或
Y为H或N(R1C(=O)R2)，其中R1和R2各自为H或带有取代基的C1-C8烃基；
E为N(R3R4)，其中R3和R4各自为带有取代基的C1-C8烃基；或E为
Figure BDA00001959362100022
其中D为具有1到5个CH2的直链；或为具有1个O原子或NR5基团外，其余为具有1到5个CH2的直链，R5为H或带有取代基的C1-C8烃基；R6，R7和R8各自为H、卤素、OR9、NR10R11或带有取代基的C1-C8烃基；或R6，R7和R8相互连接，与其所连的环共同形成C6-C14的带有取代基的螺环、双环或稠环取代基；R9，R10和R11各自为H或带有取代基的C1-C8烃基；或
E为取代苯基
Figure BDA00001959362100031
R12，R13和R14各自为H、卤素、OR15、NR16R17、C(=O)NR18R19或为带有取代基的C1-C8烃基；或E为带有一个或两个杂原子的5或6元取代的芳香杂环，如
R20，R21各自为H、卤素、OR15、NR16R17、C(=O)NR18R19或为带有取代基的C1-C8烃基；R15，R16，R17，R18，R19各自为H或带有取代基的C1-C8烃基。
E为OR22；R22为带有取代基的C1-C8烃基或为下式定义的基团：
Figure BDA00001959362100033
其中R23，R24和R25各自为H、卤素、OR15、NR16R17、C(=O)N R18R19或带有取代基的C1-C8烃基；或R23，R24和R25相互连接，与其所连的环共同形成C6-C14的带有取代基的螺环、双环或稠环取代基。
G1为CH2或N。
G2为NR28、CHR29或O。
B1和B2为0、1、2或3。
B3为0，1，2。
B4为0，1。
R26和R27各自为H或带有取代基的C1-C8烃基。
R28为H、带有取代基的烃基、带有取代基的环烃基、带有取代基的杂环烃基、C(=O)R30、C(=O)OR30或C(=O)NHR30。
R29为OH、NHR30、C(=O)OR30或C(=O)NHR30。
R30为H或带有取代基的C1-C8烃基。
Q为C、CH或N。
J1，J2各自为H、带有取代基的C1-C8烃基、OR31、NHR31或C(=O)R31；或J1和J2与它们连接的CH一起形成3-8元烷基环或J1和J2与任选至少一个杂原子，如N，O或S一起形成4-7元杂环烷基环;所述3-8元烷基环或4-7元杂环烷基环任选在一个或多个位置分别被卤素、OR32、NHR33或带有取代基的C1-C8烃基取代，或所述取代基与其所连的环共同形成C6-C14的带有取代基的螺环、双环或稠环基；或
J1和J2与它们连接的碳原子一起形成芳香环，如苯环，萘环或J1和J2与任选至少一个杂原子一起形成5-6元芳香杂环，如吡啶、嘧啶、吡嗪、咪唑、噻唑、异噻唑、恶唑或吡咯；所述苯环和芳香杂环上任选一个或多个位置分别被卤素、氰基、OR32、NHR33取代，或所述取代基与其所连的环共同形成C6-C14的带有或不带有取代基的芳香族螺环、双环或稠环基；或J1和J2与它们连接的氮原子一起形成4-7元杂环烃基环或J1和J2与任选至少一个杂原子一起形成4-7元杂环烃基环;所述4-7元杂环烃基环或4-7元杂环烃基环任选在一个或多个位置分别被卤素、氰基、OR32、NHR33或带有取代基的C1-C8烃基取代，或所述取代基与其所连的环共同形成C6-C14的带有取代基的带杂原子的螺环、双环或稠环基；
R31为H或带有取代基的C1-C8烃基。
R32，R33分别为H、带有取代基的C1-C8烃基、带有取代基的C3-C8环烃基、带有取代基的4-7元杂环烃基、C(=O)R34、C(=O)OR34或C(=O)NHR34。
R34为H或带有取代基的C1-C8烃基。
本发明化合物用词的定义描述：
本发明中所述“取代基”是指取代分子中的氢原子的其它原子或原子团。“可以带有取代基”的取代基，是指取代基的中的每个可以取代的氢原子都可以被其它原子或原子团所取代。
本发明中所述“烃基”包括烷基（饱和烃基），烯基（至少含有一个碳碳双键），炔基（至少含有一个碳碳三键）。它们可以是直链的，支链的，也可以是环状的。可以是脂肪族，也可以是芳香族。
本发明中所述“环烃基”包含环烷基，环烯基（至少含有一个碳碳双键），和芳香基。它们可以是单环，双环或多环。它们可以是螺环，也可以是稠环。
本发明中所述“杂环烃基”包含杂环烷基，杂环烯基（至少含有一个碳碳双键），和杂环芳香基。环中的一个或多个成环原子为杂原子。杂原子可以是N，O和S原子，以及它们的各种组合。它们可以是单环，双环或多环。它们可以是螺环，也可以是稠环。
本发明中所述“取代基”包括但不限于：卤素（指F，Cl，Br，I），-OR26，-OC(=O)R26，-OC(=O)N R26R27，=O，-SR26，-SOR26，-SO2R26，-SO2N R26R27，-C(=O)R26，-C(=O)OR26，-C(=O)N R26R27，-R26CN，-NR26R27，-NHC(=O)R26，-NHC(=O)N R26R27，-NHC(=S)N R26R27，卤（指F，Cl，Br，I）代烃。
R26和R27为H或可以带有取代基的C1-C8烃基。
本发明中所述含酸性基团的化合物，它们可以是与生理学相容的有机和无机碱形成的盐，例如易溶解的碱金属和碱土金属盐以及与氨，N-甲基-葡糖胺，二甲基-葡糖胺，乙基-葡糖胺，赖氨酸，1,6-乙二醇，乙醇胺，葡糖胺，肌氨酸，丝氨酸，三羟甲基-氨基甲烷，氨基乙二醇，1-氨基-2,3,4-丁三醇形成的盐。
本发明中所述含碱性基团的化合物，它们可以是与生理学相容的有机和无机酸的形成的盐，例如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲基磺酸，对甲苯磺酸，碳酸，琥珀酸，柠檬酸，苯甲酸，草酸，丙二酸，水杨酸，苹果酸，富马酸，马来酸，醋酸，抗坏血酸的盐。
本发明的化合物可以是以纯手性化合物的形式，也可以是消旋混合物，光活性化合物，纯非对应体化合物，或是非对应体混合物。
本发明所述PIM激酶抑制剂包括下列化合物：
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-5-(哌啶-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺(化合物1)
2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物2)
2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-胺甲酰基苯基)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物3)
6-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-胺甲酰基苯基)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺(化合物4)
2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(2-吗啉-4-噻唑-4-)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物5)
2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-吗啉-4-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物6)
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-吗啉-4-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物7)
6-(2,6-二氟苯基)-N-[5-吗啉-4-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺(化合物8)
{1-(4-[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺]-异噻唑-5-)-哌啶-4-}-氨甲酸叔丁酯(化合物9)
2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-氨基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺（化合物10）
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-氨基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物11)
6-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-氨基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺(化合物12)
{1-(4-[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺]-异噻唑-5-)-哌啶-3-}-氨甲酸叔丁酯(化合物13)
2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(3-氨基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物14)
{1-(4-[5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺]-异噻唑-5-)-哌啶-3-}-氨甲酸叔丁酯(化合物15)
6-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(3-胺基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺(化合物16)
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-羟基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物17)
2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-羟基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-4-噻唑-甲酰胺(化合物18)
2-(吡啶-4-)-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物19)
2-(吡啶-3-)-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物20)
2-(吡啶-2-)-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物21)
2-异丙基-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物22)
2-(1-哌啶基)-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物23)
2-吗啉基-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物24)
4-[4-(5-吗啉-4-异噻唑-4-胺甲酰基)-噻唑-2-]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物25)
2-哌啶-4-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物26)
2-乙酰胺基-噻唑-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物27)
2-苯并[d][1,4]二氧己环-2-噻唑-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物28)
1-(2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)-3-甲酰胺(化合物29)
2-苯基-恶唑-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)-4-甲酰胺(化合物30)
2-吡啶-4-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺(化合物31)
2-吡啶-3-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺(化合物32)
2-吡啶-2-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺(化合物33)
2-异丙基-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺(化合物34)
2-哌啶基-1-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺(化合物35)
2-吗啉基-4-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺（化合物36）
4-(4-{[2-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-)-噻唑-4-甲酰]-氨基}-异噻唑-5-)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯（化合物37）
2-哌啶基-4-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺（化合物38）
2-乙酰胺基-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺（化合物39）
2-苯并[d][1,4]二氧己环-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺（化合物40）
1-(2-氟苯基）-5-甲基-1H-吡唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺（化合物41）
5-(2-氟苯基)-2H-吡唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-3-甲酰胺（化合物42）
2-苯基-恶唑-4-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺（化合物43）
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-N-{5-[4-(1-羟乙基)-哌啶-1-]-异噻唑-4-}-甲酰胺(化合物44)
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-N-[5-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基-3-)异噻唑-4-]-甲酰胺（化合物45）
2-(2,6-二氟-苯基)-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺（化合物46）
6-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-羟基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺（化合物47）
2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-羟基-氮杂环庚烷-1-)-异噻唑-4-]-4-噻唑-甲酰胺(化合物48)
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-羟基-氮杂环庚烷-1-)-异噻唑-4-]-4-噻唑-甲酰胺（化合物49）
6-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-羟基-氮杂环庚烷-1-)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺(化合物50)
2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(5-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-)-异噻唑4-]-4-噻唑-甲酰胺（化合物51）
6-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(5-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺（化合物52）
2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(2-(S)-羟甲基-吗啉-1-)-异噻唑-4-]-4-噻唑-甲酰胺(化合物53)
2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(哌啶-4-氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物54)
N-(5-(氮杂环丁烷-3-甲氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物55)
3-氨基-N-(5-(氮杂环丁烷-3-氧基)异噻唑-4-)-6-(2,6-二氟苯基)-2-吡啶甲酰胺(化合物56)
N-(5-(氮杂环丁烷-3-氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物57)
6-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(哌啶-4-氧基)异噻唑-4-)-2-吡啶甲酰胺(化合物58)
5-氨基-N-(5-(4-氨甲酰基环己氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物59)
2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-((3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物60)
3-氨基-N-(5-(3-氨基哌啶-1-)异噻唑-4-)-6-(2,6-二氟苯基)-2-吡啶甲酰胺(化合物61)
2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(哌啶-4-甲氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物62)
3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(哌啶-4-甲氧基)异噻唑-4-)-2-吡啶甲酰胺(化合物63)
(S)-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(吡咯唍-3-氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物64)
(R)-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(吡咯唍-3-氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物65)
5-氨基-N-(5-(3-氨基哌啶-1-)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物66)
2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物67)
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物68)
(S)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-吡咯唍-3-氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物69)
(R)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-吡咯唍-3-氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物70)
3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物71)
6-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-)异噻唑-4-)吡啶-2-甲酰胺(化合物72)
5-氨基-N-(4-(氮杂环庚烷-4-氧基)吡啶-3-)-6-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-甲酰胺(化合物73)
3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟丙氧基)异噻唑-4-)吡啶-2-甲酰胺(化合物74)
5-氨基-N-(5-((1r,4r)-4-胺环己氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物75)
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-哌啶-4-甲氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物76)
5-氨基-N-(5-(-4-胺丁氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物77)
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟丁氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物78)
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(2-羟乙氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物79)
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟丙氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺（化合物80）
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟丁氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物81)
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物82)
2-(2,6-二氟苯基)-5-甲酰胺基-N-(5-(4-羟基-4-甲基戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺（化合物83）
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物84)
2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物85)
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟基-4-甲基戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物86)
2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟基-4-甲基戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物87)
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-)乙氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物88)
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-)甲氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物89)
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(2,3-二羟基丙氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物90)
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3,4-二羟基丁氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物91)
2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3,4-二羟基丁氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物92)
5-氨基-N-(5-(3-氨丙氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物93)
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-(甲胺基)丙氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物94)
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-(甲胺基)丁氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物95)
2-(2,6-二氟苯基)--5-甲胺基-N-(5-(4-羟基-4-甲基戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物96)。
本发明优选的的化合物为：
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-5-(哌啶-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺(化合物1)
2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物2)
2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-胺甲酰基苯基)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物3)
6-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-胺甲酰基苯基)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺(化合物4)
2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(2-吗啉-4-噻唑-4-)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物5)
2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-氨基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺（化合物10）
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-氨基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物11)
6-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-氨基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺(化合物12)
2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(3-氨基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物14)
6-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(3-胺基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺(化合物16)
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-羟基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物17)
2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-羟基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-4-噻唑-甲酰胺(化合物18)
2-(吡啶-2-)-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物21)
2-吡啶-2-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺(化合物33)
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-N-[5-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基-3-)异噻唑-4-]-甲酰胺（化合物45）
2-(2,6-二氟-苯基)-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺(化合物46）
2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-羟基-氮杂环庚烷-1-)-异噻唑-4-]-4-噻唑-甲酰胺(化合物48)
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-羟基-氮杂环庚烷-1-)-异噻唑-4-]-4-噻唑-甲酰胺（化合物49）
6-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-羟基-氮杂环庚烷-1-)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺(化合物50)
2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(哌啶-4-氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物54)
N-(5-(氮杂环丁烷-3-甲氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物55)
3-氨基-N-(5-(氮杂环丁烷-3-氧基)异噻唑-4-)-6-(2,6-二氟苯基)-2-吡啶甲酰胺(化合物56)
N-(5-(氮杂环丁烷-3-氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物57)
6-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(哌啶-4-氧基)异噻唑-4-)-2-吡啶甲酰胺(化合物58)
5-氨基-N-(5-(4-氨甲酰基环己氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物59)
2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-((3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物60)
3-氨基-N-(5-(3-氨基哌啶-1-)异噻唑-4-)-6-(2,6-二氟苯基)-2-吡啶甲酰胺(化合物61)
2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(哌啶-4-甲氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物62)
3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(哌啶-4-甲氧基)异噻唑-4-)-2-吡啶甲酰胺(化合物63)
(S)-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(吡咯唍-3-氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物64)
(R)-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(吡咯唍-3-氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物65)
5-氨基-N-(5-(3-氨基哌啶-1-)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物66)
2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物67)
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物68)
(S)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-吡咯唍-3-氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物69)
(R)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-吡咯唍-3-氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物70)
3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物71)
6-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-)异噻唑-4-)吡啶-2-甲酰胺(化合物72)
5-氨基-N-(4-(氮杂环庚烷-4-氧基)吡啶-3-)-6-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-甲酰胺（化合物73）
3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟丙氧基)异噻唑-4-)吡啶-2-甲酰胺(化合物74)
5-氨基-N-(5-((1r,4r)-4-胺环己氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物75)
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-哌啶-4-甲氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物76)
5-氨基-N-(5-(-4-胺丁氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物77)
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟丁氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物78)
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(2-羟乙氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物79)
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟丙氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺（化合物80）
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟丁氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物81)
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物82)
2-(2,6-二氟苯基)-5-甲酰胺基-N-(5-(4-羟基-4-甲基戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺（化合物83）
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物84)
2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物85)
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟基-4-甲基戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物86)
2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟基-4-甲基戊氧基)异噻唑-4-)噻唑4-甲酰胺(化合物87)
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-)甲氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物89)
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3,4-二羟基丁氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物91)
2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3,4-二羟基丁氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物92)
5-氨基-N-(5-(3-氨丙氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物93)
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-(甲胺基)丙氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物94)
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-(甲胺基)丁氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物95)
2-(2,6-二氟苯基)--5-甲胺基-N-(5-(4-羟基-4-甲基戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物96)。
本发明更优选的的化合物
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-5-(哌啶-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺(化合物1)
2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物2)
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-胺甲酰基苯基)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物3)
6-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-胺甲酰基苯基)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺(化合物4)
2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(2-吗啉-4-噻唑-4-)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物5)
2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-氨基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺（化合物10）
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-氨基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物11)
6-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-氨基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺(化合物12)
2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(3-氨基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物14)
6-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(3-胺基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺(化合物16)
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-羟基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物17)
2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-羟基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-4-噻唑-甲酰胺(化合物18)
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-N-[5-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基-3-)异噻唑-4-]-甲酰胺（化合物45）
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-羟基-氮杂环庚烷-1-)-异噻唑-4-]-4-噻唑-甲酰胺（化合物49）
2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(哌啶-4-氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物54)
N-(5-(氮杂环丁烷-3-甲氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物55)
3-氨基-N-(5-(氮杂环丁烷-3-氧基)异噻唑-4-)-6-(2,6-二氟苯基)-2-吡啶甲酰胺(化合物56)
N-(5-(氮杂环丁烷-3-氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物57)
6-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(哌啶-4-氧基)异噻唑-4-)-2-吡啶甲酰胺(化合物58)
5-氨基-N-(5-(4-氨甲酰基环己氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺（化合物59）
2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-((3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物60)
3-氨基-N-(5-(3-氨基哌啶-1-)异噻唑-4-)-6-(2,6-二氟苯基)-2-吡啶甲酰胺(化合物61)
2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(哌啶-4-甲氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物62)
制备3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(哌啶-4-甲氧基)异噻唑-4-)-2-吡啶甲酰胺(化合物63)
(S)-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(吡咯唍-3-氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物64)
(R)-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(吡咯唍-3-氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物65)
5-氨基-N-(5-(3-氨基哌啶-1-)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物66)
2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物I-67)
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物68)
(S)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-吡咯唍-3-氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物69)
(R)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-吡咯唍-3-氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物70)
3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物71)
6-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-)异噻唑-4-)吡啶-2-甲酰胺(化合物72)
5-氨基-N-(4-(氮杂环庚烷-4-氧基)吡啶-3-)-6-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-甲酰胺（化合物73）
3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟丙氧基)异噻唑-4-)吡啶-2-甲酰胺(化合物74)
5-氨基-N-(5-((1r,4r)-4-胺环己氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物75)
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-哌啶-4-甲氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物76)
5-氨基-N-(5-(-4-胺丁氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物77)
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟丁氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物78)
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟丙氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺（化合物80）
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟丁氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物81)
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物82)
2-(2,6-二氟苯基)-5-甲酰胺基-N-(5-(4-羟基-4-甲基戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺（化合物83）
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物84)
2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物85)
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟基-4-甲基戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物86)
2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟基-4-甲基戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物87)
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-)甲氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物89)
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3,4-二羟基丁氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物91)
2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3,4-二羟基丁氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物92)
5-氨基-N-(5-(3-氨丙氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物93)
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-(甲胺基)丙氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物94)
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-(甲胺基)丁氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物95)
2-(2,6-二氟苯基)--5-甲胺基-N-(5-(4-羟基-4-甲基戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物96)。
本发明的另一目的是提供了上述PIM激酶抑制剂的制备方法。
本发明的化合物，从市售的起始原料和试剂开始来制备。
本发明的方法包括下列步骤：
（一）制备式I中的E取代基为烃氧基的醚类化合物：
上式中，X,Y,Z,JI,J2，R22如上述定义。
5-溴异噻唑O（1当量）在70°C下在浓硫酸和发烟硝酸的混合酸（浓硫酸和发烟硝酸为3：1，混合酸为10-50当量）中硝化生成4-硝基-5-溴异噻唑P；带有或不带有保护基团的醇B2（1当量）先与碱，如NaH（1.2当量）在溶剂，如四氢呋喃中，在室温（25°C）下反应0.5-1小时，再与4-硝基-5-溴异噻唑P（0.8当量），在加热，如65°C条件下反应2-10小时后生产醚C3；C3（1当量）与Na2S2O4（3当量）在碱，如饱和NaHCO3溶液（3当量）存在时，在溶剂，如甲醇中加热，如35°C条件下反应1-10小时后还原成氨基异噻唑D4；带有或不带有保护基团的羧酸E（1当量）与氨基异噻唑D4（1当量）在偶合试剂，如HATU（2-（7-偶氮苯并氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯）（1.2当量）和碱，如DIEA（3当量）存在下，在40-50°C条件下，在溶剂，如DMF（二甲基甲酰胺）中反应1-5小时后生成醚类化合物K5；当K5中没有保护基团时，则K5即为式I中E取代基为烃氧基的醚类化合物，当K5带有保护基团时，如BOC（叔丁氧基甲酸酯），则K5再与10到100当量的三氟醋酸及等体积的二氯甲烷在室温（25°C）混合后搅拌1-16小时，然后在室温（25°C）下减压蒸馏除去溶剂，除去保护基团而转换成式I中的E取代基为烃氧基，L为S，m=0的醚类化合物K5；
（二）制备式I中的E取代基为芳香基或杂环芳基的化合物：
上式中，X,Y,Z,JI,J2，R22如上述定义。
4-硝基-5-溴异噻唑P（1当量）与带有或不带有保护基团的硼酸Q（1当量）在有催化剂，如二(三叔丁基膦）钯(0)(0.1当量)，碱,如饱和NaHCO3水溶液(3当量）在溶剂，如二氧六环中，在120℃下加热10-60分钟后，得到硝基中间体C4。C4（1当量）与Na2S2O4（3当量）在碱，如饱和NaHCO3溶液（3当量）存在时，在溶剂，如甲醇中加热，如35°C条件下反应1-10小时后还原成氨基异噻唑D5。带有或不带有保护基团的羧酸E（1当量）与氨基异噻唑D5（1当量）在偶合试剂，如HATU（1.2当量）和碱，如DIEA（N,N-二异丙基乙基胺）（3当量）存在下，在40-50°C条件下，在溶剂，如DMF中反应1-5小时后生成连环化合物K6；当K6中没有保护基团，则K6即为式I中E取代基为芳香基或杂环芳基连环化合物；当K6带有保护基团，如BOC（叔丁氧基甲酸酯），则K6再与10到100当量的三氟醋酸及等体积的二氯甲烷在室温（25°C）混合后搅拌1-16小时，然后在室温（25°C）下减压蒸馏除去溶剂，除去保护基团而转换成式I中的E取代基为芳香基或杂环芳基，L为S，m=0的连环化合物K6；
（三）制备式（I）中的E取代基为仲胺基的化合物
Figure BDA00001959362100152
上式中，X,Y,Z,JI,J2，R22如上述定义。
4-硝基-5-溴异噻唑P（1当量）与带有或不带有保护基团的仲胺B2（1当量）在碱，如DIEA（2当量）存在下，在溶剂，如二氧六环中，加热，如40℃条件下反应1-4小时后生成硝基异噻唑中间体C5。硝基异噻唑C5（1当量）与Na2S2O4（3当量）在碱，如饱和NaHCO3溶液（3当量）存在时，在溶剂，如甲醇中加热，如35°C条件下反应1-10小时后还原成氨基异噻唑D5；带有或不带有保护基团的羧酸E（1当量）与氨基异噻唑D6（1当量）在有偶合试剂，如HATU（1.2当量）和碱，如DIEA（3当量）存在下，在40-50°C条件下在溶剂，如DMF中反应1-5小时后生成胺类化合物K7；当K7中没有保护基团，则K7即为式I中E取代基为仲胺基的胺类化合物；当K7带有保护基团，如BOC（叔丁氧基甲酸酯），则K7再与10到100当量的三氟醋酸及等体积的二氯甲烷在室温（25°C）混合后搅拌1-16小时，然后在室温（25°C）下减压蒸馏除去溶剂，除去保护基团而转换成式I中的E取代基为仲胺基的胺类化合物K7。
本发明的又一目的是提供了上述PIM激酶抑制剂在制药中的应用。
经PIM激酶生物化学活性测试法测试，所有实施例中的化合物都对PIM-1激酶的活性有明显的抑制作用。除了所列10个化合物（化合物86，87，89，97，100，101，102，103，104，113）在3微摩尔浓度下对PIM-1激酶的活性抑制率在20-50%外，所有其它化合物对PIM-1激酶的活性抑制率都超过了50%，最高的达到了100%。实施例中的化合物对PIM-2和PIM-3激酶的活性也有相当的抑制作用。在化合物浓度为3微摩尔时，对PIM-2和PIM-3激酶的活性抑制率最高达到100%。因此，本发明的PIM激酶抑制剂可以用于制备药物。
本发明提供了上述PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防癌症药物中的应用。
本发明提供了上述PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防自身免疫性疾病药物中的应用。
本发明提供了上述PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防过敏性反应疾病药物中的应用。
本发明提供了上述PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防抗器官移植排斥反应药物中的应用。
本发明药物是由PIM激酶抑制剂作为活性成分与药用载体组成的药物组合物。
本发明提供了PIM激酶抑制剂的新用途，有较大的临床应用价值。
具体实施方式
以下实施例的目的是对本发明进行更详细的描述。本发明的范围并不局限于这些实施例。
实施例1
制备5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-5-(哌啶-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺(化合物1)
Figure BDA00001959362100161
（1）5-溴-4-硝基异噻唑（P）的制备
Figure BDA00001959362100171
在0°C条件下向浓硫酸（15mL）和95%硝酸（6mL）混合液中，滴加5-溴异噻唑(O)（5.0g，29.4mmol）。反应液在70°C下搅拌1.5小时后冷却至室温，倒入搅拌着的冰水（120mL）。混合物用乙酸乙酯（150mLx2）萃取两次。合并有机相萃取液在用Na2SO4干燥后在室温（25°C下真空旋转浓缩，浓缩后残留物经硅胶层析柱纯化后（洗脱液：5-20%乙酸乙酯/石油醚）得到产物5-溴-4-硝基异噻唑（P）（4.4g，21mmol）。
（2）4-(4-硝基异噻唑-5-羟基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（1C3）的制备
Figure BDA00001959362100172
在室温条件下，向化合物（1B2）（464mg，2.3mmol）的无水二氧六环（10mL）溶液加入NaH（114mg，2.8mmol），搅拌20分钟后加入5-溴-4-硝基异噻唑（P）（400mg，1.9mmol）。反应物加热至65°C后搅拌5小时，冷却后用乙酸乙酯（100mL）稀释，再用饱和食盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥后在室温25°C下真空旋转浓缩，浓缩后残留物经硅胶层析柱纯化后（洗脱液：10-30%乙酸乙酯/石油醚）得到产物4-(4-硝基异噻唑-5-羟基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（1C3）（280mg，0.85mmol）。
（3）4-(4-氨基异噻唑-5-羟基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（1D4）的制备
Figure BDA00001959362100173
在室温条件下，分别将水（3mL），饱和NaHCO3溶液（3mL）及Na2S2O4(340mg，2mmol)加入化合物(1C3)(213mg，0.67mmol)的甲醇（4mL）溶液。反应物在35°C下搅拌3小时，冷却后用乙酸乙酯（100mL）稀释，再用饱和食盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥后在室温25°C下真空旋转浓缩。浓缩后残留物经硅胶层析柱纯化(洗脱液：10-30%乙酸乙酯/石油醚)后得到产物4-(4-氨基异噻唑-5-羟基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（1D4）（80mg，0.268mmol）。
（4）4-(4-{[5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺}-异噻唑-5-羟基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯（1A）的制备
化合物（1D4）（47mg，0.156mmol），化合物5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸（1E）（40mg，0.156mmol），HATU（71mg，0.187mmol）和DIEA（84μL，0.468mmol）在DMF（5mL）中的混合物在50°C下搅拌1小时。冷却后用乙酸乙酯（50mL）稀释，再用饱和食盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥后在室温25°C下真空旋转浓缩。浓缩后残留物经硅胶层析柱纯化后（洗脱液：10-30%乙酸乙酯/石油醚）得到产物4-(4-{[5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺}-异噻唑-5-羟基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯（1A）（17mg，0.031mmol）。
（5）5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-5-(哌啶-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺（1）的制备
Figure BDA00001959362100182
在室温(25°C)条件下，将TFA(三氟醋酸)(0.5mL)加入化合物(1A)(10mg，0.02mmol)的CH2Cl2（1mL）溶液，搅拌10分钟，在室温25°C下真空旋转浓缩后得到产物5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-5-(哌啶-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺(1)(5mg，0.0114mmol)。
实施例2
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物2)
Figure BDA00001959362100183
制备方法参照实施例1。其中步骤（1）中的化合物（1B2）用4-羟基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯（2B2）（200mg，0.93mmol）代替；步骤（4）中的化合物（1E）用2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸（2E）（40mg，0.166mmol）代替,制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺(2)（35mg，0.080mmol）。
实施例3
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-胺甲酰基苯基)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物3)
Figure BDA00001959362100184
（1）4-(4-硝基-异噻唑-5-)-苯甲酰胺（3C4）的制备
Figure BDA00001959362100191
将4-胺甲酰基苯硼酸（3Q）（157mg，0.96mmol）和5-溴-4-硝基异噻唑（P）（200mg,0.96mmol）溶于二氧六环（1.0mL）并通氮气去氧5分钟。然后加入二(三叔丁基膦）钯（0）（49mg，0.096mmol）和1.2M NaHCO3水溶液（241mg，2.9mmol）。反应物加热至120°C，15分钟。冷却后用乙酸乙酯(50mL)稀释后用水洗涤。有机层经Na2SO4干燥后在室温(25°C)下真空旋转浓缩后得到产物4-(4-硝基-异噻唑-5-)-苯甲酰胺(3C4)(250mg,96mmol)（2)4-(4-氨基-异噻唑-5-)-苯甲酰胺（3D5）制备
制备方法参照实施例1中的步骤（3）。其中的化合物1C3用4-(4-硝基-异噻唑-5-)-苯甲酰胺（3C4）（250mg，1.0mmol）代替，制得产物4-(4-氨基-异噻唑-5-)-苯甲酰胺（3D5）（209mg，0.954mmol）。
（3）2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-胺甲酰基苯基)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺（3）的制备
制备方法参照实施例1中的步骤（4）。其中的化合物（1D4）用4-(4-氨基-异噻唑-5-)-苯甲酰胺（3D5）（80mg，0.365mmol）代替，化合物（1E）用2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸（2E）（88mg，0.365mmol）代替，制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-胺甲酰基苯基)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺（3）（8mg，0.0181mmol）。
实施例4
制备6-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-胺甲酰基苯基)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺(化合物4)
Figure BDA00001959362100201
制备方法参照实施例3。其中步骤（3）中的化合物2E用6-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-羧酸（4E）（54mg，0.228mmol）代替，制得产物6-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-胺甲酰基苯基)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺(4)（11mg，0.025mmol）。
实施例5
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(2-吗啉-4-噻唑-4-)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物5)
Figure BDA00001959362100202
制备方法参照实施例3。其中步骤（1）中的化合物(3Q)用4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-)-噻唑-2-]-吗啉(5Q)(283mg，0.96mmol)代替，制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(2-吗啉-4-噻唑-4-)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺(5)(130mg,0.456mmol)
实施例6
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-吗啉-4-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物6)
Figure BDA00001959362100203
（1）4-(4-硝基-异噻唑-5-)-吗啉（6C6）的制备
将DIEA（851μL，4.78mmol）加入5-溴-4-硝基异噻唑（P）（500mg，2.39mmol）和吗啉（6B2）（620mg，7.12mmol）的二氧六环（10mL）溶液。反应物在室温（25°C）条件下搅拌30分钟。HPLC显示反应完全。反应液加水（10mL）后形成的沉淀过滤，沉淀室温（25°C）干燥后得到产物4-(4-硝基-异噻唑-5-)-吗啉(6C6)（500mg，2.32mmol）。
（2）5-吗啉-4-异噻唑-4-胺（6D8）的制备
Figure BDA00001959362100211
制备方法参照实施例1中的步骤(3)。其中的化合物(1C3)用4-(4-硝基-异噻唑-5-)-吗啉(6C6)(500mg，2.32mmol)代替，制得产物5-吗啉-4-异噻唑-4-胺(6D8)(300mg，1.62mmol)。
（3）2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-吗啉-4-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺（6）的制备
Figure BDA00001959362100212
制备方法参照实施例1中的步骤（4）。其中的化合物（1D4）用5-吗啉-4-异噻唑-4-胺（6D8）（100mg，0.54mmol）代替，化合物（1E）用2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸（2E）（156mg，0.647mmol）代替,制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-吗啉-4-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺（6）（100mg，0.245mmol）。
实施例7
制备5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-吗啉-4-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物7)
Figure BDA00001959362100213
制备方法参照实施例6。其中步骤（3）的化合物（2E）用5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸（1E）（70mg，0.273mmol）代替,制得产物5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-吗啉-4-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺(7)（5mg，0.012mmol）。
实施例8
制备6-(2,6-二氟苯基)-N-[5-吗啉-4-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺(化合物8)
Figure BDA00001959362100214
制备方法参照实施例7。其中步骤（3）中的化合物I-2E用6-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-羧酸（4E）（120mg，0.51mmol）代替,制得产物6-(2,6-二氟苯基)N-[5-吗啉-4-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺(8)（100mg，0.249mmol）。
实施例9
制备{1-(4-[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺]-异噻唑-5-)-哌啶-4-}-氨甲酸叔丁酯(化合物9)
Figure BDA00001959362100221
制备方法参照实施例6。其中步骤（1）中的化合物（6B2）用Boc-4-氨基哌啶（9L）（316mg，1.58mmol）代替,制得产物{1-(4-[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺]-异噻唑-5-)-哌啶-4-}-氨甲酸叔丁酯(9)（109mg，0.211mmol）。
实施例10
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-氨基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺（化合物10）
Figure BDA00001959362100222
制备方法参照实施例1中的步骤（5）。其中的化合物1A用{1-(4-[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺]-异噻唑-5-)-哌啶-4-}-氨甲酸叔丁酯（9）（110mg，0.20mmol）代替,制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-氨基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺(10)（50mg，0.119mmol）。
实施例11
制备5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-氨基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物11)
Figure BDA00001959362100223
制备方法参照实施例9和10。其中步骤（3）中的化合物1E用5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸（1E）(50mg,0.195mmol)代替,制得产物5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-氨基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺(11)（14mg，0.032mmol）。
实施例12
制备6-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-氨基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺(化合物12)
Figure BDA00001959362100231
制备方法参照实施例11。步骤（3）中的化合物1E用6-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-羧酸（4E）（50mg，0.21mmol）代替，制得产物6-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-氨基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺(11)（25mg，0.060mmol）。
实施例13
制备{1-(4-[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺]-异噻唑-5-)-哌啶-3-}-氨甲酸叔丁酯(化合物13)
Figure BDA00001959362100232
制备方法参照实施例6。其中步骤（1）中的化合物（6B2）用Boc-3-氨基哌啶（13L）（287mg，1.44mmol）代替,制得产物{1-(4-[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺]-异噻唑-5-)-哌啶-3-}-氨甲酸叔丁酯(13)（100mg，0.192mmol）。
实施例14
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(3-氨基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物14)
Figure BDA00001959362100233
制备方法参照实施例1中的步骤（5）。其中的化合物1A用{1-(4-[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺]-异噻唑-5-)-哌啶-3-}-氨甲酸叔丁酯（13）（40mg，0.077mmol）代替,制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(3-氨基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺(14)（18mg，0.043mmol）。
实施例15
制备{1-(4-[5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺]-异噻唑-5-)-哌啶-3-}-氨甲酸叔丁酯(化合物15)
制备方法参照实施例13。其中步骤（3）中的化合物2E用5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸(1E)(34mg，0.133mmol)代替,制得产物{1-(4-[5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺]-异噻唑-5-)-哌啶-3-}-氨甲酸叔丁酯(化合物15)(48mg，0.0896mmol)。
实施例16
制备6-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(3-胺基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺(化合物16)
Figure BDA00001959362100241
制备方法参照实施例11。其中的化合物2E用6-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-羧酸（4E）（39mg，0.166mmol）代替,制得产物6-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(3-胺基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺(16)（18mg，0.043mmol）。
实施例17
制备5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-羟基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺(化合物17)
Figure BDA00001959362100242
制备方法参照实施例6。其中步骤（1）中的化合物（6B2）用4-哌啶醇（17B2）（159mg，1.57mmol）代替；第三步中的2E用5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸（1E）（77mg，0.30mmol）代替,制得产物5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-羟基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺(17)（50mg，0.114mmol）。
实施例18
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-羟基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-4-噻唑-甲酰胺(化合物18)
Figure BDA00001959362100243
制备方法参照实施例17。其中的化合物1E用2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸（2E）（67mg，0.278mmol）代替。制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-羟基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-4-噻唑-甲酰胺(18)（18mg，0.043mmol）。
实施例19
制备2-(吡啶-4-)-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物19)
Figure BDA00001959362100251
制备方法参照实施例6中的步骤（3）。其中的化合物（2E）用2-(吡啶-4-)噻唑-4-甲酸（19E）（50mg，0.24mmol）代替,制得产物2-(吡啶-4-)-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(19)（50mg，0.134mmol）。
实施例20
制备2-(吡啶-3-)-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物20)
Figure BDA00001959362100252
制备方法参照实施例6中步骤（3）。其中的化合物（2E）用2-(吡啶-3-)噻唑-4-甲酸（20E）（50mg，0.24mmol）代替。制得产物2-(吡啶-3-)-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(20)（80mg，0.214mmol）。
实施例21
制备2-(吡啶-2-)-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物21)
Figure BDA00001959362100253
制备方法参照实施例6中的步骤（3）。其中的化合物（2E）用2-(吡啶-2-)噻唑-4-甲酸（21E）（50mg，0.24mmol）代替,制得产物2-(吡啶-2-)-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(21)（20mg，0.054mmol）。
实施例22
制备2-异丙基-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物22)
制备方法参照实施例6中的步骤(3)。其中的化合物(2E)用2-异丙基噻唑-4-甲酸(22E)(77mg，0.43mmol)代替,制得产物2-异丙基-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(22)(68mg，0.195mmol)。
实施例23
制备2-(1-哌啶基)-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物23)
Figure BDA00001959362100261
制备方法参照实施例6中的步骤（3）。其中的化合物（2E）用2-(1-哌啶基)-噻唑-4-甲酸（23E）（69mg，0.325mmol）代替,制得产物2-(1-哌啶基)-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(23)（100mg，0.264mmol）。
实施例24
制备2-吗啉基-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物24)
Figure BDA00001959362100262
制备方法参照实施例6中的步骤（3）。其中的化合物（2E）用2-吗啉基噻唑-4-甲酸（24E）（58mg，0.271mmol）代替,制得产物2-吗啉基-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(24)（70mg，0.184mmol）。
实施例25
制备4-[4-(5-吗啉-4-异噻唑-4-胺甲酰基)-噻唑-2-]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物25)
制备方法参照实施例6中的步骤（3）。其中的化合物（2E）用2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-)噻唑-4-甲酸（25E）（101mg，0.324mmol）代替,制得产物4-[4-(5-哌啶-4-异噻唑-4-胺甲酰基)-噻唑-2-]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(25)（140mg，0.29mmol）。
实施例26
制备2-哌啶-4-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物26)
制备方法参照实施例6中的步骤（3）。其中的化合物（2E）用2-(哌啶-4-)噻唑-4-甲酸（26E）（110mg，0.23mmol）代替,制得产物2-哌啶-4-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(26)（39mg，0.103mmol）。
实施例27
制备2-乙酰胺基-噻唑-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物27)
制备方法参照实施例6中的步骤（3）。其中的化合物（2E）用2-乙酰胺基噻唑-4-甲酸（27E）（90mg，0.484mmol）代替,制得产物2-乙酰胺基-噻唑-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(27)（100mg，0.283mmol）。
实施例28
制备2-苯并[d][1,4]二氧己环-2-噻唑-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物28)
Figure BDA00001959362100272
制备方法参照实施例6中的步骤（3）。其中的化合物（2E）用2-(苯并[d][1,4]二氧己环-2-)噻唑-4-羧酸（28E）（136mg，0.517mmol）代替,制得产物2-苯并[d][1,4]二氧己环-2-噻唑-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(28)（100mg，0.232mmol）。
实施例29
制备1-(2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)-3-甲酰胺(化合物29)
制备方法参照实施例6中的步骤（3）。其中的化合物（2E）用1-(2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸（29E）（114mg，0.518mmol）代替,制得产物1-(2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)-3-甲酰胺(29)（120mg，0.31mmol）。
实施例30
制备2-苯基-恶唑-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)-4-甲酰胺(化合物30)
Figure BDA00001959362100281
制备方法参照实施例6中的步骤（3）。其中的化合物（2E）用2-苯基恶唑-4-甲酸（30E）（98mg，0.52mmol）代替,制得产物2-苯基-恶唑-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)-4-甲酰胺(30)（100mg，0.28mmol）。
实施例31
制备2-吡啶-4-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺(化合物31)
Figure BDA00001959362100282
（1）4-(4-硝基异噻唑-5-)哌嗪-1-甲酸叔丁酯（31C3）的制备
Figure BDA00001959362100283
制备方法参照实施例6中的步骤(1)。其中的化合物(6B2)用叔丁基哌嗪-1-甲酸酯(31L)(356mg，1.91mmol)代替,制得产物4-(4-硝基异噻唑-5-)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(31C3)(600mg，1.91mmol)。
（2）4-(4-胺基异噻唑-5-)哌嗪-1-甲酸叔丁酯（31D3）的制备
制备方法参照实施例6中的步骤（2）。其中的化合物（6C3）用4-(4-硝基异噻唑-5-)哌嗪-1-甲酸叔丁酯（31C3）（600mg，1.91mmol）代替,制得产物4-(4-胺基异噻唑-5-)哌嗪-1-甲酸叔丁酯（31D3）（410mg，1.44mmol）。
（3）4-(4-(2-(吡啶-4-)噻唑-4-胺甲酰基)异噻唑-5-)哌嗪-1-甲酸叔丁酯（31A）的制备
Figure BDA00001959362100285
制备方法参照实施例6中的步骤（3）。其中的化合物（2E）用2-(吡啶-4-)噻唑-4-甲酸（19E）（58mg，0.28mmol）代替；化合物（6D8）用4-(4-胺基异噻唑-5-)哌嗪-1-甲酸叔丁酯（31D3）（80mg，0.28mmol）代替,制得产物4-(4-(2-(吡啶-4-)噻唑-4-胺甲酰基)异噻唑-5-)哌嗪-1-甲酸叔丁酯（31A）（120mg，0.25mmol）。
（4）2-吡啶-4-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺（I-31）的制备
Figure BDA00001959362100291
制备方法参照实施例1中的步骤（5）。其中的1A用4-(4-(2-(吡啶-4-)噻唑-4-胺甲酰基)异噻唑-5-)哌嗪-1-甲酸叔丁酯（31A）（100mg，0.21mmol）代替。制得产物2-吡啶-4-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺(31)（58mg，0.156mmol）。
实施例32
制备2-吡啶-3-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺(化合物32)
Figure BDA00001959362100292
制备方法参照实施例31。其中的化合物19E用2-(吡啶-3-)噻唑-4-甲酸（20E）（120mg，0.25mmol）代替,制得产物2-吡啶-3-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺(32)（63mg，0.169mmol）。
实施例33
制备2-吡啶-2-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺(化合物33)
Figure BDA00001959362100293
制备方法参照实施例31。其中的化合物（19E）用2-(吡啶-2-)噻唑-4-甲酸（21E）（98mg，0.476mmol）代替,制得产物2-吡啶-2-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)4-甲酰胺(33)（32mg，0.086mmol）。
实施例34
制备2-异丙基-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺(化合物34)
制备方法参照实施例31。其中的化合物（19E）用2-异丙基噻唑-4-甲酸（22E）（51mg，0.298mmol）代替,制得产物2-异丙基-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺(34)（51mg，0.151mmol）。
实施例35
制备2-哌啶基-1-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺(化合物35)
Figure BDA00001959362100302
制备方法参照实施例31。其中的化合物（19E）用2-哌啶基-1-噻唑-4-甲酸（23E）（55mg，0.26mmol）代替,制得产物2-哌啶基-1-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺(35)（16mg，0.042mmol）。
实施例36
制备2-吗啉基-4-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺（化合物36）
Figure BDA00001959362100303
制备方法参照实施例31。其中的化合物（19E）用2-吗啉基噻唑-4-甲酸（24E）（55mg，0.257mmol）代替,制得产物2-吗啉基-4-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺(36)（40mg，0.105mmol）。
实施例37,38
制备4-(4-{[2-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-)-噻唑-4-甲酰]-氨基}-异噻唑-5-)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯（化合物37）和2-哌啶基-4-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺（化合物38）
Figure BDA00001959362100304
制备方法参照实施例31。其中的化合物（19E）用2-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-)噻唑-4-甲酸（25E）（92mg，0.295mmol）代替,制得产物4-(4-{[2-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-)-噻唑-4-甲酰]-氨基}-异噻唑-5-)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯（37）(150mg，0.26mmol）和2-哌啶基-4-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺（38）（80mg，0.211mmol）。
实施例39
制备2-乙酰胺基-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺（化合物39）
制备方法参照实施例31。其中的化合物（19E）用2-乙酰胺基噻唑-4-甲酸（27E）（63mg，0.339mmol）代替,制得产物2-乙酰胺基-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(39)（15mg，0.043mmol）。
实施例40
制备2-苯并[d][1,4]二氧己环-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺（化合物40）
Figure BDA00001959362100312
制备方法参照实施例31。其中的化合物（19E）用2-(苯并[d][1,4]二氧己环-2-)噻唑-4-羧酸（28E）（88mg，0.33mmol）代替,制得产物2-苯并[d][1,4]二氧己环-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(40)（15mg，0.035mmol）。
实施例41
制备1-(2-氟苯基-5-甲基-1H-吡唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺（化合物41）
Figure BDA00001959362100313
制备方法参照实施例31。其中的化合物（19E）用1-(2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸（29E）（74mg，0.336mmol）代替,制得产物1-(2-氟苯基-5-甲基-1H-吡唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺(41)（30mg，0.078mmol）。
实施例42
制备5-(2-氟苯基)-2H-吡唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-3-甲酰胺（化合物42）
Figure BDA00001959362100321
制备方法参照实施例31。其中的化合物（19E）用3-(2-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸（42E）（65mg，0.315mmol）代替,制得产物5-(2-氟苯基)-2H-吡唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-3-甲酰胺(42)（30mg，0.080mmol）。
实施例43
制备2-苯基-恶唑-4-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺（化合物43）
Figure BDA00001959362100322
制备方法参照实施例31。其中的化合物19E用2-苯基恶唑-4-甲酸（30E）（64mg，0.34mmol）代替,制得产物2-苯基-恶唑-4-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺(43)（30mg，0.085mmol）。
实施例44
制备2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-N-{5-[4-(1-羟乙基)-哌啶-1-]-异噻唑-4-}-甲酰胺（化合物44）
Figure BDA00001959362100323
制备方法参照实施例6。其中的化合物（6B2）用4-羟乙基哌啶（44L）（349mg，1.43mmol）代替,制得产物2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-N-{5-[4-(1-羟乙基)-哌啶-1-]-异噻唑-4-}-甲酰胺(44)（50mg，0.111mmol）。
实施例45
制备2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-N-[5-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基-3-)异噻唑-4-]-甲酰胺（化合物45）
Figure BDA00001959362100324
制备方法参照实施例6。其中的化合物（6B2）用3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯（45L）（62mg，0.29mmol）代替,制得产物2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-N-[5-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基-3-)异噻唑-4-]-甲酰胺(45)（65mg，0.15mmol）。
实施例46
制备2-(2,6-二氟-苯基)-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺（化合物46）
Figure BDA00001959362100331
制备方法参照实施例6。其中的化合物（6B2）用叔丁基哌嗪-1-甲酸酯（13L）（356mg，1.91mmol）代替,制得产物2-(2,6-二氟-苯基)-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺(46)（35mg，0.082mmol）。
实施例47
制备6-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-羟基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺（化合物47）
Figure BDA00001959362100332
制备方法参照实施例8。其中的化合物（6B2）用4-哌啶醇（17B2）（159mg，1.57mmol）代替,制得产物6-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-羟基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺(47)（65mg，0.156mmol）。
实施例48
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-羟基-氮杂环庚烷-1-)-异噻唑-4-]-4-噻唑-甲酰胺（化合物48）
Figure BDA00001959362100333
制备方法参照实施例6。其中的化合物（6B2）用4-羟基-氮杂环庚烷（48B2）（165mg，1.43mmol）代替,制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-羟基-氮杂环庚烷-1-)-异噻唑-4-]-4-噻唑-甲酰胺(48)（22mg，0.050mmol）。
实施例49
制备5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-羟基-氮杂环庚烷-1-)-异噻唑-4-]-4-噻唑-甲酰胺（化合物49）
Figure BDA00001959362100341
制备方法参照实施例7。其中的化合物（6B2）用4-羟基-氮杂环庚烷（48B2）（165mg，1.43mmol）代替,制得产物6-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-羟基-氮杂环庚烷-1-)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺(49)（8mg，0.018mmol）。
实施例50
制备6-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-羟基-氮杂环庚烷-1-)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺（化合物50）
Figure BDA00001959362100342
制备方法参照实施例8。其中的化合物（6B2）用4-羟基-氮杂环庚烷（48B2）（165mg，1.43mmol）代替,制得产物6-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-羟基-氮杂环庚烷-1-)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺(50)（12mg，0.028mmol）。
实施例51
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(5-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-)-异噻唑-4-]-4-噻唑-甲酰胺（化合物51）
Figure BDA00001959362100343
制备方法参照实施例6。其中的化合物（6B2）用5-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉（51B2）（240mg，1.61mmol）代替,制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(5-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-)-异噻唑-4-]-4-噻唑-甲酰胺(51)（18mg，0.038mmol）。
实施例52
制备6-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(5-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺（化合物52）
Figure BDA00001959362100344
制备方法参照实施例8。其中的化合物（6B2）用5-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉（51B2）（240mg，1.61mmol）代替,制得产物6-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(5-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺(52)（23mg，0.050mmol）。
实施例53
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(2-(S)-羟甲基-吗啉-1-)-异噻唑-4-]-4-噻唑-甲酰胺(化合物53)
Figure BDA00001959362100351
制备方法参照实施例6。其中的化合物（6B2）用2-(S)-羟甲基-吗啉（53B2）（500mg，4.31mmol）代替,制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(2-(S)-羟甲基-吗啉-1-)-异噻唑-4-]-4-噻唑-甲酰胺(53)（18mg，0.041mmol）。
实施例54
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(哌啶-4-氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物54)
Figure BDA00001959362100352
制备方法参照实施例1。其中的化合物（1E）用2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸（2E）（40mg，0.166mmol）代替,制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(2-(S)-羟甲基-吗啉-1-)-异噻唑-4-]-4-噻唑-甲酰胺(54)（14mg，0.0306mmol）。
实施例55
制备N-(5-(氮杂环丁烷-3-甲氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物55)
Figure BDA00001959362100353
制备方法参照实施例1。其中步骤（2）中的化合物(1B2)用3-羟甲基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯（54B2）（200mg，1.07mmol）代替；步骤（4）中的化合物（1E）用2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸（2E）（40mg，0.166mmol）代替,制得产物N-(5-(氮杂环丁烷-3-甲氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物55)(18mg，0.0441mmol)。
实施例56
制备3-氨基-N-(5-(氮杂环丁烷-3-氧基)异噻唑-4-)-6-(2,6-二氟苯基)-2-吡啶甲酰胺(化合物56)
Figure BDA00001959362100361
制备方法参照实施例1。其中步骤（2）中的化合物（1B2）3-羟基-1-氮杂环丁烷甲酸叔丁酯（55B2）（200mg，1.07mmol）代替；步骤（4）中的化合物（1E）用3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-羧酸（56E）40mg，0.166mmol）代替,制得产物3-氨基-N-(5-(氮杂环丁烷-3-氧基)异噻唑-4-)-6-(2,6-二氟苯基)-2-吡啶甲酰胺(化合物56)（21mg，0.0521mmol）。
实施例57
制备N-(5-(氮杂环丁烷-3-氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物57)
Figure BDA00001959362100362
制备方法参照实施例1。其中步骤（2）中的化合物（1B2）3-羟基-1-氮杂环丁烷甲酸叔丁酯（55B2）（200mg，1.07mmol）代替；步骤（4）中的化合物（1E）用2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸（2E）（40mg，0.166mmol）代替,制得产物N-(5-(氮杂环丁烷-3-氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物57)（22mg，0.0558mmol）。
实施例58
制备6-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(哌啶-4-氧基)异噻唑-4-)-2-吡啶甲酰胺(化合物58)
制备方法参照实施例1。其中的化合物（1E）用6-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-羧酸（4E）（40mg，0.170mmol）代替，制得产物6-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(哌啶-4-氧基)异噻唑-4-)-2-吡啶甲酰胺(化合物58)（28mg，0.0673mmol）。
实施例59
制备5-氨基-N-(5-(4-氨甲酰基环己氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺（化合物59）
Figure BDA00001959362100371
制备方法参照实施例1的步骤（1）到（4）。其中的化合物（1B2）用4-羟基环己甲酰胺（59B2）（100mg，0.699mmol）代替，制得产物5-氨基-N-(5-(4-氨甲酰基环己氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺（化合物59）（10mg，0.0209mmol）。
实施例60
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-((3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物60)
制备方法参照实施例1的步骤(1)到(4)。其中步骤(2)中的化合物(1B2)用3-甲基氧杂环丁烷-3-甲醇(60B2)(50mg，0.490mmol)代替,步骤(4)中的化合物(1E)用2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸(2E)(40mg，0.166mmol)代替，制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-((3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物60)(22mg，0.0520mmol)。
实施例61
制备3-氨基-N-(5-(3-氨基哌啶-1-)异噻唑-4-)-6-(2,6-二氟苯基)-2-吡啶甲酰胺(化合物61)
Figure BDA00001959362100373
制备方法参照实施例13和14。其中的化合物（2E）用3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-羧酸（56E）（40mg，0.160mmol）代替，制得产物3-氨基-N-(5-(3-氨基哌啶-1-)异噻唑-4-)-6-(2,6-二氟苯基)-2-吡啶甲酰胺(化合物61)（26mg，0.0604mmol）。
实施例62
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(哌啶-4-甲氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物62)
Figure BDA00001959362100381
制备方法参照实施例1。其中步骤（2）中的化合物（1B2）用4-羟甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯（62B2）（50mg，0.233mmol）代替,步骤（4）其中的化合物（1E）用2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸（2E）（40mg，0.166mmol）代替，制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(哌啶-4-甲氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物62)（14mg，0.0321mmol）。
实施例63
制备3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(哌啶-4-甲氧基)异噻唑-4-)-2-吡啶甲酰胺(化合物63)
Figure BDA00001959362100382
制备方法参照实施例1。其中步骤（2）中的化合物（1B2）用4-羟甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯（62B2）（50mg，0.233mmol）代替,步骤（4）其中的化合物（1E）用3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-羧酸（56E）（40mg，0.160mmol）代替，制得产物3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(哌啶-4-甲氧基)异噻唑-4-)-2-吡啶甲酰胺(化合物63)（17mg，0.0382mmol）。
实施例64
制备(S)-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(吡咯唍-3-氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物64)
Figure BDA00001959362100383
制备方法参照实施例1。其中步骤（2）中的化合物（1B2）用(S)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯（64B2）（50mg，0.267mmol）代替,步骤（4）其中的化合物（1E）用2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸（2E）（40mg，0.166mmol）代替，制得产物(S)-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(吡咯唍-3-氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物64)（19mg，0.0466mmol）。
实施例65
制备(R)-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(吡咯唍-3-氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物65)
Figure BDA00001959362100391
制备方法参照实施例1。其中步骤（2）中的化合物（1B2）用(R)-3-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯（65B2）（50mg，0.267mmol）代替,步骤（4）其中的化合物（1E）用2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸（2E）（40mg，0.166mmol）代替，制得产物(R)-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(吡咯唍-3-氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物65)（18mg，0.0441mmol）。
实施例66
制备5-氨基-N-(5-(3-氨基哌啶-1-)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物66)
Figure BDA00001959362100392
制备方法参照实施例14。其中的化合物13用{1-(4-[5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺]-异噻唑-5-)-哌啶-3-}-氨甲酸叔丁酯(化合物15)（40mg，0.0746mmol）代替,制得产物5-氨基-N-(5-(3-氨基哌啶-1-)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物66)（28mg，0.0642mmol）。
实施例67
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物67)
Figure BDA00001959362100393
制备方法参照实施例6。其中步骤（1）的化合物（6B2）用4-羟基-哌啶(67B2）（50mg，0.495mmol）代替,制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物67)（9mg，0.0211mmol）。
实施例68
制备5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物68)
Figure BDA00001959362100394
制备方法参照实施例67。其中的化合物（2E）用5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸（1E）（70mg，0.273mmol）代替，制得产物5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物68)（10mg，0.0229mmol）。
实施例69
制备(S)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-吡咯唍-3-氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物69)
Figure BDA00001959362100401
制备方法参照实施例64。其中的化合物（2E）用5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸（1E）（70mg，0.273mmol）代替，制得产物(S)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-吡咯唍-3-氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物69)（31mg，0.0733mmol）。
实施例70
制备(R)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-吡咯唍-3-氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物70)
Figure BDA00001959362100402
制备方法参照实施例65。其中的化合物（2E）用5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酸（1E）（70mg，0.273mmol）代替，制得产物(R)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-吡咯唍-3-氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物70)（29mg，0.0686mmol）。
实施例71
制备3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物71)
Figure BDA00001959362100403
制备方法参照实施例67。其中的化合物（2E）用3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-羧酸（56E）（50mg，0.200mmol）代替，制得产物3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺（化合物71）（14mg，0.0324mmol）。
实施例72
制备6-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-)异噻唑-4-)吡啶-2-甲酰胺(化合物72)
Figure BDA00001959362100411
制备方法参照实施例67。其中的化合物（2E）用6-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-羧酸（4E）（50mg，0.200mmol）代替，制得产物6-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-)异噻唑-4-)吡啶-2-甲酰胺（化合物72）（15mg，0.0361mmol）。
实施例73
制备5-氨基-N-(4-(氮杂环庚烷-4-氧基)吡啶-3-)-6-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-甲酰胺（化合物73）
Figure BDA00001959362100412
制备方法参照实施例1。其中步骤（1）中的化合物（1B2）用4-羟基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯（2B2）（100mg，0.47mmol）代替，制得产物5-氨基-N-(4-(氮杂环庚烷-4-氧基)吡啶-3-)-6-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-甲酰胺（化合物73）（26mg，0.0576mmol）。
实施例74
制备3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟丙氧基)异噻唑-4-)吡啶-2-甲酰胺(化合物74)
Figure BDA00001959362100413
制备方法参照实施例1。其中步骤（1）中的化合物（1B2）用3-三甲基硅氧基丙烷-1-醇（74B2）（100mg，0.676mmol）代替；步骤（4）中的化合物（1E）用3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-吡啶-2-羧酸（56E）代替，制得产物3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟丙氧基)异噻唑-4-)吡啶-2-甲酰胺（化合物74）（25mg，0.0616mmol）。
实施例75
制备5-氨基-N-(5-(反-4-胺环己氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物75)
Figure BDA00001959362100421
制备方法参照实施例1。其中步骤（1）中的化合物（1B2）用反-4-氨基环己醇（75B2）（100mg，0.465mmol）代替，制得产物5-氨基-N-(5-(反-4-胺环己氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺（化合物75）（11mg，0.0244mmol）。
实施例76
制备5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-哌啶-4-甲氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物76)
Figure BDA00001959362100422
制备方法参照实施例1。其中步骤（1）中的化合物（1B2）用4-羟甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯（62B2）（100mg，0.465mmol）代替，制得产物5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-哌啶-4-甲氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物76)（22mg，0.0488mmol）。
实施例77
制备5-氨基-N-(5-(-4-胺丁氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物77)
Figure BDA00001959362100423
制备方法参照实施例1。其中步骤（1）中的化合物（1B2）用4-羟基丁胺-1-甲酸叔丁酯（77B2）（100mg，0.529mmol）代替，制得产物5-氨基-N-(5-(-4-胺丁氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物77)（24mg，0.0531mmol）。
实施例78
制备5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟丁氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物78)
Figure BDA00001959362100424
制备方法参照实施例1。其中步骤（1）中的化合物（1B2）用4-三甲基硅氧基丁烷-1-醇（78B2）（100mg，0.617mmol）代替，制得产物5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟丁氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物78)（29mg，0.0681mmol）。
实施例79
制备5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(2-羟乙氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物79)
Figure BDA00001959362100431
制备方法参照实施例1。其中步骤（1）中的化合物（1B2）用2-三甲基硅氧基乙醇（79B2）（100mg，0.746mmol）代替，制得产物5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(2-羟乙氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物79)（31mg，0.0779mmol）。
实施例80
制备5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟丙氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物80)
Figure BDA00001959362100432
制备方法参照实施例1。其中步骤（1）中的化合物（1B2）用3-三甲基硅氧基丙烷-1-醇（74B2）（100mg，0.676mmol）代替，制得产物5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(2-羟乙氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺（化合物80）（37mg，0.0655mmol）。
实施例81
制备5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟丁氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物81)
制备方法参照实施例1的步骤（1）到（4）。其中步骤（2）中的化合物（1B2）用1,3-丁二醇（81B2）（50mg，0.556mmol）代替，制得产物5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟丁氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺（化合物81）（12mg，0.0280mmol）。
实施例82
制备5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物82)
Figure BDA00001959362100434
制备方法参照实施例1的步骤(1)到(4)。其中步骤（2）中的化合物（1B2）用3-甲基-1,3-丁二醇(82B2)(50mg，0.480mmol)代替，制得产物5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物82)(25mg，0.0568mmol）。
实施例83
制备2-(2,6-二氟苯基)-5-甲酰胺基-N-(5-(4-羟基-4-甲基戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺（化合物83）
Figure BDA00001959362100441
制备方法参照实施例1的步骤（1）到（4）。其中步骤（2）中的化合物（1B2）用4-甲基-1,4-戊二醇(83B2)(50mg，0.424mmol)代替，步骤(4)中的化合物(1E)用2-(2,6-二氟苯基)-5-甲酰胺基噻唑-4-甲酸（83E）代替，制得产物2-(2,6-二氟苯基)-5-甲酰胺基-N-(5-(4-羟基-4-甲基戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物83)(8mg，0.0166mmol)。
实施例84
制备5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物84)
Figure BDA00001959362100442
制备方法参照实施例1的步骤（1）到（4）。其中步骤（2）中的化合物（1B2）用1,4-戊二醇（84B2）（50mg，0.480mmol）代替，制得产物5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺（化合物84）（18mg，0.0409mmol）。
实施例85
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物85)
制备方法参照实施例1的步骤（1）到（4）。其中步骤（2）中的化合物（1B2）用1,4-戊二醇（84B2）（50mg，0.480mmol）代替，步骤（4）中的化合物（1E）用2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸（2E）代替，制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺（化合物85）（28mg，0.0659mmol）。
实施例86
制备5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟基-4-甲基戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物86)
Figure BDA00001959362100451
制备方法参照实施例1的步骤（1）到（4）。其中步骤（2）中的化合物（1B2）用4-甲基-1,4-戊二醇（83B2）（50mg，0.424mmol）代替，制得产物5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟基-4-甲基戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺（化合物86）（31mg，0.0683mmol）。
实施例87
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟基-4-甲基戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物87)
Figure BDA00001959362100452
制备方法参照实施例1的步骤（1）到（4）。其中步骤（2）中的化合物（1B2）用4-甲基-1,4-戊二醇（83B2）（50mg，0.424mmol）代替，步骤（4）中的化合物（1E）用2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸（2E）代替，制得产物22-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟基-4-甲基戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺（化合物87）（23mg，0.0524mmol）。
实施例88
制备5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-)乙氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物88)
Figure BDA00001959362100453
制备方法参照实施例1的步骤（1）到（4）。其中步骤（2）中的化合物（1B2）用2-(2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-)乙醇（88B2）（50mg，0.342mmol）代替，制得产物5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-)乙氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺（化合物88）（34mg，0.0705mmol）。
实施例89
制备5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-)甲氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物89)
Figure BDA00001959362100461
制备方法参照实施例1的步骤（1）到（4）。其中步骤（2）中的化合物（1B2）用(2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4-)甲醇（89B2）（50mg，0.379mmol）代替，制得产物5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-)甲氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺（化合物89）（37mg，0.0791mmol）。
实施例90
制备5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(2,3-二羟基丙氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物90)
Figure BDA00001959362100462
在室温(25°C)条件下，将浓盐酸(0.5mL)加入化合物(89)(20mg，0.0427mmol)的甲醇（1mL）溶液，搅拌30分钟，在室温下真空旋转浓缩后，制得产物5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(2,3-二羟基丙氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺（90）（12mg，0.0280mmol）。
实施例91
制备5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3,4-二羟基丁氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物91)
Figure BDA00001959362100463
制备方法参照实施例90的步骤。其中的化合物（89）用5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-)乙氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺（化合物88）（20mg，0.415mmol）代替，制得产物5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3,4-二羟基丁氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺（化合物91）（14mg，0.0317mmol）。
实施例92
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3,4-二羟基丁氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物92)
Figure BDA00001959362100471
制备方法参照实施例88和91的步骤。其中的化合物（1E）用2-(2,6-二氟-苯基)-噻唑-4-甲酸（化合物2E）（50mg，0.207mmol）代替，制得产物2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3,4-二羟基丁氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺（化合物92）（7mg，0.0164mmol）。
实施例93
制备5-氨基-N-(5-(3-氨丙氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物93)
制备方法参照实施例1。其中步骤（1）中的化合物（1B2）用3-羟基丙胺-1-甲酸叔丁酯（93B2）（50mg，0.286mmol）代替，制得产物5-氨基-N-(5-(3-氨丙氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺(化合物93)（9mg，0.0219mmol）。
实施例94
制备5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-(甲胺基)丙氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物94)
Figure BDA00001959362100473
制备方法参照实施例1。其中步骤（1）中的化合物（1B2）用N-甲基-3-羟基丙胺-1-甲酸叔丁酯（94B2）（50mg，0.286mmol）代替，制得产物5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-(甲胺基)丙氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物94)（9mg，0.0219mmol）。
实施例95
制备5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-(甲胺基)丁氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物95)
Figure BDA00001959362100481
制备方法参照实施例1。其中步骤（1）中的化合物（1B2）用N-甲基-4-羟基丁胺-1-甲酸叔丁酯（95B2）（50mg，0.246mmol）代替，制得产物5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-(甲胺基)丙氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物95)（11mg，0.0542mmol）。
实施例96
制备2-(2,6-二氟苯基)--5-甲胺基-N-(5-(4-羟基-4-甲基戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物96)
Figure BDA00001959362100482
制备方法参照实施例1的步骤（1）到（4）。其中步骤（2）中的化合物（1B2）用4-甲基-1,4-戊二醇(83B2)(50mg，0.424mmol)代替，步骤（4）中的化合物(1E)用2-(2,6-二氟苯基)-5-甲胺基噻唑-4-甲酸(96E)代替，制得产物2-(2,6-二氟苯基)--5-甲胺基-N-(5-(4-羟基-4-甲基戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物96)(13mg，0.0278mmol）。本发明实施例中所制备的化合物的结构分析数据如下：
Figure BDA00001959362100483
Figure BDA00001959362100491
Figure BDA00001959362100501
Figure BDA00001959362100511
Figure BDA00001959362100521
Figure BDA00001959362100541
Figure BDA00001959362100561
Figure BDA00001959362100571
Figure BDA00001959362100591
Figure BDA00001959362100611
实施例97本发明化合物的生物学活性的检测和结果。
本发明化合物的生物活性均委托保诺科技（北京）有限公司（北京市昌平区生命科学园路29号E座）负责测试。测试方法为激酶PIM体外活性测定——IMAP荧光偏振法
激酶PIM体外活性测定——IMAP荧光偏振法
1.原理
PIM是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可以将5-FAM标记的小肽底物磷酸化。未磷酸化的底物不能结合到结合试剂（固定化金属螯合珠）上，荧光偏振值较低。而磷酸化的小肽可以结合到结合试剂上，使得荧光偏振值升高。5-FAM标记的小肽底物磷酸化程度的高低反应了PIM激酶活性的大小。通过测试在一定浓度下的本发明化合物对PIM激酶活性的抑制作用，可以确定这些化合物对PIM激酶活性的抑制能力。
2.仪器
En Vision,PerkinElmer
3.试剂和384孔板
PIM1(Millipore目录号14-573)（购自美国Millipore Corporation公司）
PIM2(Millipore目录号14-607)（购自美国Millipore Corporation公司）
5-FAM标记的小肽(5-FAM-RSRHSSYPAGT，AnaSpec目录号#63801)（购自美国AnaSpec Inc.公司）
IMAP FP Screening Express kit（IMAP FP筛选试剂盒）(Molecular Devices目录号#R8127)（购自美国Molecular Devices公司）
IMAP Progressive binding reagent（IMAP结合剂）
IMAP Progressive binding buffer A(5X)（IMAP结合缓冲液A）
IMAP Progressive binding buffer B(5X)（IMAP结合缓冲液B）
384-well black plate(Corning,目录号#3573)（购自美国Corning公司）
4.测活缓冲液
Tris-HCl（三羟甲基氨基甲烷-盐酸）(pH 7.2):10mM
MgCl2:10mM
Triton X-100（聚乙二醇辛基苯基醚X-100）:0.01%
DTT（二硫苏糖醇）:2mM
本实验所用本发明化合物由上述实施例制得。
5.步骤
a)10mM的本发明化合物储液用100%DMSO（二甲基亚砜）稀释至相应浓度，然后化合物用测活缓冲液（二硫苏糖醇）稀释10倍，使DMSO浓度为10%。
b)测活体系10ul：
1ul化合物与4ul酶（PIM-1和PIM-3终浓度为0.025nM,PIM-2终浓度为3nM）于23℃孵育15分钟，加入2.5ul ATP（PIM-1，PIM-2和PIM-3的活性测定中，ATP的终浓度分别是30uM，5uM和30uM）和2.5ul 5-FAM标记的小肽（终浓度为100nM）起始反应。反应于23℃进行60分钟。最大值对照的反应体系中用DMSO代替化合物，最小值对照的反应体系中用测活缓冲液（二硫苏糖醇）代替酶。
c)加入30ul IMAP结合剂（含有75%IMAP结合缓冲液A,25%IMAP结合缓冲液B,1/600固定化金属螯合珠），终止反应，室温孵育60分钟。
d)读板得荧光偏振值mP，激发光485nm,发射光530nm。
6.数据处理
抑制百分比=（荧光偏振值mP-最小值）×100/（最大值-最小值）
经PIM激酶生物化学活性测试法测试，结果证明所有实施例1-96中的化合1至96都对PIM激酶的活性有明显的抑制作用。除了下列化合物以外，所有其它化合物在3微摩尔浓度下对PIM-1激酶的活性抑制率都超过了50%，最高的达到了100%。实施例中的化合物对PIM-2和PIM-3激酶的活性也有相当的抑制作用。在化合物浓度为3微摩尔时，对PIM-2和PIM-3激酶的活性抑制率最高达到100%。
下列化合物在3微摩尔浓度下对PIM-1激酶的活性抑制率在20-50%之间：
4-[4-(5-吗啉-4-异噻唑-4-胺甲酰基)-噻唑-2-]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物25)
2-哌啶-4-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物26)
2-苯并[d][1,4]二氧己环-2-噻唑-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺(化合物28)
2-吗啉基-4-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺（化合物36）
2-乙酰胺基-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺（化合物39）
2-苯并[d][1,4]二氧己环-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺（化合物40）
1-(2-氟苯基）-5-甲基-1H-吡唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺（化合物41）
5-(2-氟苯基)-2H-吡唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-3-甲酰胺（化合物42）
2-苯基-恶唑-4-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺（化合物43）
6-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(5-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺（化合物52）。

Claims (17)

1.PIM激酶抑制剂，其特征在于，所述PIM激酶抑制剂的结构式为以下式I：
Figure FDA00001959362000011
上述式I中E，J，Q，X，Y，Z，m定义如下：
当m为0时，X为S，O，N或CH；
当m为1时，X为CH或N；
Z为CH或N；
Y为H或N(R1R2)，其中R1和R2各自为H或带有取代基的C1-C8烃基；或
Y为H或N(R1C(=O)R2)，其中R1和R2各自为H或带有取代基的C1-C8烃基；
E为N(R3R4)，其中R3和R4各自为带有取代基的C1-C8烃基；或
E为
Figure FDA00001959362000012
其中D为具有1到5个CH2的直链；或为具有1个O原子或NR5基团外，其余为具有1到5个CH2的直链，R5为H或带有取代基的C1-C8烃基；R6，R7和R8各自为H、卤素、OR9、NR10R11或带有取代基的C1-C8烃基；或R6，R7和R8相互连接，与其所连的环共同形成C6-C14的带有取代基的螺环、双环或稠环取代基；R9，R10和R11各自为H或带有取代基的C1-C8烃基；或
E为取代苯基
Figure FDA00001959362000013
R12，R13和R14各自为H、卤素、OR15、NR16R17、C(=O)N R18R19或为带有取代基的C1-C8烃基；或
E为带有一个或两个杂原子的5或6元取代的芳香杂环，
Figure FDA00001959362000014
R20，R21各自为H、卤素、OR15、NR16R17、C(=O)N R18R19或为带有取代基的C1-C8烃基；R15，R16，R17，R18，R19各自为H或带有取代基的C1-C8烃基；
E为OR22；R22为带有取代基的C1-C8烃基或为下式定义的基团：
其中R23，R24和R25各自为H、卤素、OR15、NR16R17、C(=O)N R18R19或带有取代基的C1-C8烃基；或R23，R24和R25相互连接，与其所连的环共同形成C6-C14的带有取代基的螺环、双环或稠环取代基；
G1为CH2或N；
G2为NR28、CHR29或O；
B1和B2为0、1、2或3；
B3为0，1，2；
B4为0，1；
R26和R27各自为H或带有取代基的C1-C8烃基；
R28为H、带有取代基的烃基、带有取代基的环烃基、带有取代基的杂环烃基、C(=O)R30、C(=O)OR30或C(=O)NHR30；
R29为OH、NHR30、C(=O)OR30或C(=O)NHR30；
R30为H或带有取代基的C1-C8烃基；
Q为C、CH或N；
J1，J2各自为H、带有取代基的C1-C8烃基、OR31、NHR31或C(=O)R31；或J1和J2与它们连接的CH一起形成3-8元烷基环或J1和J2与任选至少一个杂原子N，O或S一起形成4-7元杂环烷基环;所述3-8元烷基环或4-7元杂环烷基环任选在一个或多个位置分别被卤素、OR32、NHR33或带有取代基的C1-C8烃基取代，或所述取代基与其所连的环共同形成C6-C14的带有取代基的螺环、双环或稠环基；或
J1和J2与它们连接的碳原子一起形成芳香环，如苯环，萘环或J1和J2与任选至少一个杂原子一起形成5-6元芳香杂环：吡啶、嘧啶、吡嗪、咪唑、噻唑、异噻唑、恶唑或吡咯；所述苯环和芳香杂环上任选一个或多个位置分别被卤素、氰基、OR32、NHR33取代，或所述取代基与其所连的环共同形成C6-C14的带有或不带有取代基的芳香族螺环、双环或稠环基；或
J1和J2与它们连接的氮原子一起形成4-7元杂环烃基环或J1和J2与任选至少一个杂原子一起形成4-7元杂环烃基环;所述4-7元杂环烃基环或4-7元杂环烃基环任选在一个或多个位置分别被卤素、氰基、OR32、NHR33或带有取代基的C1-C8烃基取代，或所述取代基与其所连的环共同形成C6-C14的带有取代基的带杂原子的螺环、双环或稠环基；
R31为H或带有取代基的C1-C8烃基；
R32，R33分别为H、带有取代基的C1-C8烃基、带有取代基的C3-C8环烃基、带有取代基的4-7元杂环烃基、C(=O)R34、C(=O)OR34或C(=O)NHR34；
R34为H或带有取代基的C1-C8烃基。
2.根据权利要求1所述的PIM激酶抑制剂，其特征在于，所述PIM激酶抑制剂为式I化合物的异构体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体或盐。
3.根据权利要求1所述的PIM激酶抑制剂，其特征在于，所述PIM激酶抑制剂包括下列化合物：
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-5-(哌啶-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺化合物1；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺化合物2；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-胺甲酰基苯基)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺化合物3；
6-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-胺甲酰基苯基)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺化合物4；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(2-吗啉-4-噻唑-4-)-异噻唑-4-]-噻唑4-甲酰胺化合物5；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-吗啉-4-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺化合物6；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-吗啉-4-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺化合物7；
6-(2,6-二氟苯基)-N-[5-吗啉-4-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺化合物8；
{1-(4-[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺]-异噻唑-5-)-哌啶-4-}氨甲酸叔丁酯 化合物9
2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-氨基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺化合物10；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-氨基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺化合物11
6-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-氨基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺化合物12
{1-(4-[2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺]-异噻唑-5-)-哌啶-3-}-氨甲酸叔丁酯化合物13；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(3-氨基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺化合物14；
{1-(4-[5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-甲酰胺]-异噻唑-5-)-哌啶-3-}-氨甲酸叔丁酯化合物15；
6-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(3-胺基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺化合物16；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-羟基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺化合物17；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-羟基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-4-噻唑-甲酰胺化合物18；
2-(吡啶-4-)-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物19；
2-(吡啶-3-)-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物20；
2-(吡啶-2-)-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物21；
2-异丙基-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物22；
2-(1-哌啶基)-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物23；
2-吗啉基-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物24；
4-[4-(5-吗啉-4-异噻唑-4-胺甲酰基)-噻唑-2-]-哌啶-1-甲酸叔丁酯化合物25；
2-哌啶-4-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物26；
2-乙酰胺基-噻唑-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物27；
2-苯并[d][1,4]二氧己环-2-噻唑-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物28；
1-(2-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)-3-甲酰胺化合物29；
2-苯基-恶唑-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)-4-甲酰胺化合物30；
2-吡啶-4-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺化合物31；
2-吡啶-3-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺化合物32；
2-吡啶-2-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺化合物33；
2-异丙基-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺化合物34；
2-哌啶基-1-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺化合物35；
2-吗啉基-4-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺化合物36；
4-(4-{[2-(1-叔丁氧羰基-哌啶-4-)-噻唑-4-甲酰]-氨基}-异噻唑-5-)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯化合物37；
2-哌啶基-4-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺化合物38；
2-乙酰胺基-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物39；
2-苯并[d][1,4]二氧己环-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物40；
1-(2-氟苯基）-5-甲基-1H-吡唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺化合物41；
5-(2-氟苯基)-2H-吡唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-3-甲酰胺化合物42；
2-苯基-恶唑-4-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺化合物43；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-N-{5-[4-(1-羟乙基)-哌啶-1-]-异噻唑-4-}-甲酰胺化合物44
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-N-[5-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基-3-)异噻唑-4-]-甲酰胺化合物45；
2-(2,6-二氟-苯基)-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺化合物46；
6-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-羟基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺化合物47；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-羟基-氮杂环庚烷-1-)-异噻唑-4-]-4-噻唑-甲酰胺化合物48；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-羟基-氮杂环庚烷-1-)-异噻唑-4-]-4-噻唑-甲酰胺化合物49；
6-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-羟基-氮杂环庚烷-1-)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺化合物50；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(5-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-)-异噻唑-4-]-4-噻唑-甲酰胺化合物51；
6-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(5-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺化合物52；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(2-(S)-羟甲基-吗啉-1-)-异噻唑-4-]-4-噻唑-甲酰胺化合物53；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(哌啶-4-氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物54；
N-(5-(氮杂环丁烷-3-甲氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物55；
3-氨基-N-(5-(氮杂环丁烷-3-氧基)异噻唑-4-)-6-(2,6-二氟苯基)-2-吡啶甲酰胺化合物56；
N-(5-(氮杂环丁烷-3-氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑4-甲酰胺化合物57；
6-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(哌啶-4-氧基)异噻唑-4-)-2-吡啶甲酰胺化合物58；
5-氨基-N-(5-(4-氨甲酰基环己氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物59；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-((3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物60；
3-氨基-N-(5-(3-氨基哌啶-1-)异噻唑-4-)-6-(2,6-二氟苯基)-2-吡啶甲酰胺化合物61；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(哌啶-4-甲氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物62；
3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(哌啶-4-甲氧基)异噻唑-4-)-2-吡啶甲酰胺化合物63；
(S)-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(吡咯唍-3-氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物64；
(R)-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(吡咯唍-3-氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物65；
5-氨基-N-(5-(3-氨基哌啶-1-)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物66；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物67；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物68；
(S)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-吡咯唍-3-氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物69；
(R)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-吡咯唍-3-氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物70；
3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物71；
6-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-)异噻唑-4-)吡啶-2-甲酰胺化合物72；
5-氨基-N-(4-(氮杂环庚烷-4-氧基)吡啶-3-)-6-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-甲酰胺化合物73；
3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟丙氧基)异噻唑-4-)吡啶-2-甲酰胺化合物74；
5-氨基-N-(5-((1r,4r)-4-胺环己氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物75；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-哌啶-4-甲氧基)异噻唑-4-)噻唑4-甲酰胺化合物76；
5-氨基-N-(5-(-4-胺丁氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物77；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟丁氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物78；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(2-羟乙氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物79；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟丙氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物80；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟丁氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物81；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物82；
2-(2,6-二氟苯基)-5-甲酰胺基-N-(5-(4-羟基-4-甲基戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物83；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物84；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物85；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟基-4-甲基戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物86；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟基-4-甲基戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物87；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(2-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-)乙氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物88；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-)甲氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物89；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(2,3-二羟基丙氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物90；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3,4-二羟基丁氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物91；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3,4-二羟基丁氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物92；
5-氨基-N-(5-(3-氨丙氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物93；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-(甲胺基)丙氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物94；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-(甲胺基)丁氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物95；
2-(2,6-二氟苯基)--5-甲胺基-N-(5-(4-羟基-4-甲基戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物96。
4.根据权利要求3所述的PIM激酶抑制剂，其特征在于，所述PIM激酶抑制剂包括下列化合物：
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-5-(哌啶-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺化合物1；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺化合物2；
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-胺甲酰基苯基)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺化合物3；
6-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-胺甲酰基苯基)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺化合物4；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(2-吗啉-4-噻唑-4-)-异噻唑-4-]-噻唑4-甲酰胺化合物5；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-氨基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-噻唑4-甲酰胺化合物10；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-氨基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺化合物11；
6-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-氨基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺化合物12；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(3-氨基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺化合物14；
6-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(3-胺基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺化合物16；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-羟基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺化合物17
2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-羟基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-4-噻唑-甲酰胺化合物18；
2-(吡啶-2-)-N-(5-吗啉-4-异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物21；
2-吡啶-2-噻唑-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺化合物33；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-N-[5-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基-3-)异噻唑-4-]-甲酰胺化合物45；
2-(2,6-二氟-苯基)-N-(5-哌嗪-1-异噻唑-4-)-4-甲酰胺化合物46；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-羟基-氮杂环庚烷-1-)-异噻唑-4-]-4-噻唑-甲酰胺化合物48；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-羟基-氮杂环庚烷-1-)-异噻唑-4-]-4-噻唑-甲酰胺化合物49；
6-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-羟基-氮杂环庚烷-1-)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺化合物50；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(哌啶-4-氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物54；
N-(5-(氮杂环丁烷-3-甲氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物55；
3-氨基-N-(5-(氮杂环丁烷-3-氧基)异噻唑-4-)-6-(2,6-二氟苯基)-2-吡啶甲酰胺化合物56；
N-(5-(氮杂环丁烷-3-氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物57；
制备6-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(哌啶-4-氧基)异噻唑-4-)-2-吡啶甲酰胺化合物58；
5-氨基-N-(5-(4-氨甲酰基环己氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物59；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-((3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物60；
3-氨基-N-(5-(3-氨基哌啶-1-)异噻唑-4-)-6-(2,6-二氟苯基)-2-吡啶甲酰胺化合物61；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(哌啶-4-甲氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物62；
制备3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(哌啶-4-甲氧基)异噻唑-4-)-2-吡啶甲酰胺化合物63;
(S)-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(吡咯唍-3-氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物64；
(R)-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(吡咯唍-3-氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物65；
5-氨基-N-(5-(3-氨基哌啶-1-)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物66；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物67；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物68；
(S)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-吡咯唍-3-氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物69
(R)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-吡咯唍-3-氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物70
3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物71；
6-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-)异噻唑-4-)吡啶-2-甲酰胺化合物72；
5-氨基-N-(4-(氮杂环庚烷-4-氧基)吡啶-3-)-6-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-甲酰胺化合物73
3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟丙氧基)异噻唑-4-)吡啶-2-甲酰胺化合物74；
5-氨基-N-(5-((1r,4r)-4-胺环己氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物75；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-哌啶-4-甲氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物76；
5-氨基-N-(5-(-4-胺丁氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物77；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟丁氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物78；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(2-羟乙氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物79；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟丙氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物80；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟丁氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物81；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物82；
2-(2,6-二氟苯基)-5-甲酰胺基-N-(5-(4-羟基-4-甲基戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物83；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物84；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物85；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟基-4-甲基戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物86；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟基-4-甲基戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物87；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-)甲氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物89；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3,4-二羟基丁氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物91;
2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3,4-二羟基丁氧基)异噻唑-4-)噻唑4-甲酰胺化合物92；
5-氨基-N-(5-(3-氨丙氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物93；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-(甲胺基)丙氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物94;
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-(甲胺基)丁氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物95;
2-(2,6-二氟苯基)--5-甲胺基-N-(5-(4-羟基-4-甲基戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物96。
5.根据权利要求4所述的PIM激酶抑制剂，其特征在于，所述PIM激酶抑制剂包括下列化合物：
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-5-(哌啶-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺化合物1；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺化合物2；
制备2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-胺甲酰基苯基)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺化合物3；
6-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-胺甲酰基苯基)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺化合物4；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(2-吗啉-4-噻唑-4-)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺化合物5；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-氨基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺化合物10；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-氨基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺化合物11；
6-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-氨基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺化合物12；
2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(3-氨基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺化合物14；
6-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(3-胺基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-吡啶-2-甲酰胺化合物16；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-羟基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-噻唑-4-甲酰胺化合物17;
2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-羟基-哌啶-1-)-异噻唑-4-]-4-噻唑-甲酰胺化合物18；
2-(2,6-二氟苯基)-噻唑-4-N-[5-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基-3-)异噻唑4-]-甲酰胺化合物45；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(4-羟基-氮杂环庚烷-1-)-异噻唑-4-]-4-噻唑-甲酰胺化合物49；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(哌啶-4-氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物54；
N-(5-(氮杂环丁烷-3-甲氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物55；
3-氨基-N-(5-(氮杂环丁烷-3-氧基)异噻唑-4-)-6-(2,6-二氟苯基)-2-吡啶甲酰胺化合物56；
N-(5-(氮杂环丁烷-3-氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物57；
制备6-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(哌啶-4-氧基)异噻唑-4-)-2-吡啶甲酰胺化合物58；
5-氨基-N-(5-(4-氨甲酰基环己氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物59；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-((3-甲基氧杂环丁烷-3-甲氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物60；
3-氨基-N-(5-(3-氨基哌啶-1-)异噻唑-4-)-6-(2,6-二氟苯基)-2-吡啶甲酰胺化合物61；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(哌啶-4-甲氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物62；
3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(哌啶-4-甲氧基)异噻唑-4-)-2-吡啶甲酰胺化合物63；
(S)-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(吡咯唍-3-氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物64；
(R)-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(吡咯唍-3-氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物65；
5-氨基-N-(5-(3-氨基哌啶-1-)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物66；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物67；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物68；
(S)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-吡咯唍-3-氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物69;
(R)-5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-吡咯唍-3-氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物70
3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物71；
6-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-)异噻唑-4-)吡啶-2-甲酰胺化合物72；
5-氨基-N-(4-(氮杂环庚烷-4-氧基)吡啶-3-)-6-(2,6-二氟苯基)吡啶-2-甲酰胺化合物73;
3-氨基-6-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟丙氧基)异噻唑-4-)吡啶-2-甲酰胺化合物74；
5-氨基-N-(5-((1r,4r)-4-胺环己氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物75；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-哌啶-4-甲氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物76；
5-氨基-N-(5-(-4-胺丁氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物77；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟丁氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物78；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟丙氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物80；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟丁氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物81；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-羟基-3-甲基-丁氧基)异噻唑4-)噻唑4-甲酰胺化合物82；
2-(2,6-二氟苯基)-5-甲酰胺基-N-(5-(4-羟基-4-甲基戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物83；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物84；
2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物85；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟基-4-甲基戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物86;
2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-羟基-4-甲基戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物87；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-)甲氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物89；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3,4-二羟基丁氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物91;
2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3,4-二羟基丁氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物92；
5-氨基-N-(5-(3-氨丙氧基)异噻唑-4-)-2-(2,6-二氟苯基)噻唑-4-甲酰胺化合物93；
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(3-(甲胺基)丙氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物94;
5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-(5-(4-(甲胺基)丁氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物95;
2-(2,6-二氟苯基)--5-甲胺基-N-(5-(4-羟基-4-甲基戊氧基)异噻唑-4-)噻唑-4-甲酰胺化合物96。
6.如权利要求1所述PIM激酶抑制剂的制备方法,其特征在于，该方法包括下列步骤：
（一）制备式I中的E取代基为烃氧基的醚类化合物：
Figure FDA00001959362000121
上式中，X,Y,Z,J1,J2，R22如权利要求1所述述定义；
1当量5-溴异噻唑O在70°C下，在浓硫酸和发烟硝酸的混合酸，浓硫酸和发烟硝酸为3：1，混合酸为10-50当量中，硝化生成4-硝基-5-溴异噻唑P；带有或不带有保护基团的醇B2 1当量先与NaH 1.2当量，在四氢呋喃中，在室温25°C下反应0.5-1小时，再与4-硝基-5-溴异噻唑P 0.8当量，在加热，65°C条件下反应2-10小时后生产醚C3；C3 1当量与Na2S2O4 3当量，在饱和NaHCO3溶液3当量存在时，在甲醇中加热，35°C条件下反应1-10小时后，还原成氨基异噻唑D4；带有或不带有保护基团的羧酸E 1当量与氨基异噻唑D41当量在HATU1.2当量和DIEA 3当量存在下，在40-50°C条件下，在DMF中反应1-5小时后生成醚类化合物K5；当K5中没有保护基团时，则K5即为式I中E取代基为烃氧基的醚类化合物，当K5带有保护基团BOC，则K5再与10到100当量的三氟醋酸及等体积的二氯甲烷在室温25°C混合后搅拌1-16小时，然后在室温25°C下减压蒸馏除去溶剂，除去保护基团而转换成式I中的E取代基为烃氧基，L为S，m=0的醚类化合物K5；
（二）制备式I中的E取代基为芳香基或杂环芳基的化合物：
Figure FDA00001959362000131
上式中，X,Y,Z,J1,J2，R22如权利要求1所述定义；
4-硝基-5-溴异噻唑P  1当量与带有或不带有保护基团的硼酸Q  1当量，在有催化剂二(三叔丁基膦）钯0.1当量，饱和NaHCO3水溶液3当量，在二氧六环中，在120℃下加热10-60分钟后，得到硝基中间体C4；C4 1当量与Na2S2O4 3当量，在饱和NaHCO3溶液3当量存在时，在甲醇中加热，35°C条件下反应1-10小时后还原成氨基异噻唑D5；带有或不带有保护基团的羧酸E 1当量与氨基异噻唑D5 1当量，在HATU 1.2当量和DIEA 3当量存在下，在40-50°C条件下，在DMF中反应1-5小时后生成连环化合物K6；当K6中没有保护基团，则K6即为式I中E取代基为芳香基或杂环芳基连环化合物；当K6带有保护基团BOC，则K6再与10到100当量的三氟醋酸及等体积的二氯甲烷在室温25°C混合后搅拌1-16小时，然后在室温25°C下减压蒸馏除去溶剂，除去保护基团而转换成式I中的E取代基为芳香基或杂环芳基，L为S，m=0的连环化合物K6；
（三）制备式（I）中的E取代基为仲胺基的化合物
Figure FDA00001959362000132
上式中，X,Y,Z,J1,J2，R22如权利要求1所述定义；
1当量4-硝基-5-溴异噻唑P与带有或不带有保护基团的仲胺B2 1当量，在DIEA 2当量存在下，在二氧六环中，加热，40℃条件下反应1-4小时后生成硝基异噻唑中间体C5；硝基异噻唑C5 1当量与Na2S2O4 3当量，在饱和NaHCO3溶液3当量存在时，在甲醇中加热，35°C条件下反应1-10小时后还原成氨基异噻唑D5；带有或不带有保护基团的羧酸E 1当量与氨基异噻唑D6 1当量，在HATU 1.2当量和DIEA 3当量存在下，在40-50°C条件下，在DMF中反应1-5小时后生成胺类化合物K7；当K7中没有保护基团，则K7即为式I中E取代基为仲胺基的胺类化合物；当K7带有保护基团BOC，则K7再与10到100当量的三氟醋酸及等体积的二氯甲烷，在室温25°C混合后搅拌1-16小时，然后在室温25°C下减压蒸馏除去溶剂，除去保护基团而转换成式I中的E取代基为仲胺基的胺类化合物K7。
7.如权利要求1所述PIM激酶抑制剂在制备药物中的应用。
8.如权利要求2所述PIM激酶抑制剂在制备药物中的应用。
9.如权利要求3所述PIM激酶抑制剂在制备药物中的应用。
10.如权利要求4所述PIM激酶抑制剂在制备药物中的应用。
11.如权利要求5所述PIM激酶抑制剂在制备药物中的应用。
12.根据权利要求7-11中任一项所述的应用，其特征在于，所述应用为PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防癌症药物中的应用。
13.根据权利要求7-11中任一项所述的应用，其特征在于，所述应用为PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防自身免疫性疾病药物中的应用。
14.根据权利要求7-11中任一项所述的应用，其特征在于，所述应用为PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防过敏性反应疾病药物中的应用。
15.根据权利要求7-11中任一项所述的应用，其特征在于，所述应用为PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防动脉粥样硬化的药物中的应用。
16.根据权利要求7-11中任一项所述的应用，其特征在于，所述应用为PIM激酶抑制剂在制备治疗或预防抗器官移植排斥反应药物中的应用。
17.根据权利要求7-11中任一项所述的应用，其特征在于，所述药物为PIM激酶抑制剂作为活性成分与药用载体组成的药物组合物。
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Assignee: Tianjin Drug Group Ltd.

Assignor: SHANGHAI JIKAI MEDICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd.

Contract record no.: 2016120000038

Denomination of invention: PIM kinase inhibitor, preparation method thereof, and application thereof in pharmacy

Granted publication date: 20150708

License type: Exclusive License

Record date: 20161201

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