CN103232406B

CN103232406B - 一种1,3-噻唑衍生物

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Publication number: CN103232406B
Application number: CN201310150729.2A
Authority: CN
Inventors: 张文雄; 王杨; 迟樾; 席振峰
Original assignee: Peking University
Current assignee: Peking University
Priority date: 2013-04-26
Filing date: 2013-04-26
Publication date: 2015-07-29
Anticipated expiration: 2033-04-26
Also published as: CN103232406A

Abstract

本发明提供一种1,3-噻唑衍生物及其合成方法，利用碳二亚胺、酰氯、端炔化合物与单质硫制备2-酰胺基噻唑衍生物，产率较高，合成方法科学合理，从而提供了一条合成具有多种取代基的2-酰胺基噻唑衍生物的通用方法。该方法原料易得，适用范围广，分离产率高，实验设备及操作简单易行，便于进一步开发应用。

Description

一种1,3-噻唑衍生物

技术领域

本发明药物化学领域，具体涉及一种1,3-噻唑衍生物，尤其涉及2位被取代的1,3-噻唑衍生物及其合成方法。

背景技术

1,3-噻唑衍生物在有机合成领域中具有多种用途，是常见的合成中间体。

其中，2-酰胺基噻唑化合物具有抗菌、抗癌抗肿瘤的活性，同时可以作为蛋白质激酶抑制剂，在医药领域也被用做趋化因子受体、抗腺苷受体的对抗药，也具有麻醉作用。

如下所述，已经报道了2-酰胺基噻唑化合物具有抗菌、抗癌抗肿瘤的用途。

“Ureas of5-Aminopyrazole and2-Aminothiazole Inhibit Growth of Gram-Positive Bacteria.Bioorg.Med.Chem.Lett.2003,13,4463”记载了2-酰胺基噻唑可以抑制格兰阴性菌的生长。“Synthesis and Antimicrobial Activity of2-Aminothiazole Derivatives.IJPSR2010,1,67”、“Microwave Mediated Cyclocondensation of2-aminothiazole intoβ-lactam Derivatives:VirtualScreening and In Vitro Antimicrobial Activity with Various Microorganisms.Int.J.ChemTechRes.2010,2,956”及“Synthesis and Antimicrobial Activity of Some Novel2-Amino ThiazoleDerivatives.J.Chem.Pharm.Res.2010,2,691”都记载了2-酰胺基噻唑具有抗菌活性。“Discovery of2-Aminothiazole Derivatives as Antitumor Agents.Bull.Korean Chem.Soc.2010,31,1463”及“Substituted Thiazoles VI.Synthesis and Antitumor Activity of New2-Acetamido-and2or3-Propanamido-Thiazole Analogs.Eur.J.Med.Chem.2012,54,615”记载了2-酰胺基噻唑具有抗癌抗肿瘤活性。“N-(Cycloalkylamino)acyl-2-aminothiazole Inhibitors ofCyclin-Dependent Kinase2.N-[5-[[[5-(1,1-Dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-

4-piperidinecarboxamide(BMS-387032),a Highly Efficacious and Selective Antitumor Agent.J.Med.Chem.2004,47,1719”记载了2-酰胺基噻唑可作为同周期素依赖性激酶抑制剂。“Discovery and SAR of2-Aminothiazole Inhibitors of Cyclin-Dependent Kinase5/p25as aPotential Treatment for Alzheimer’s Disease.Bioorg.Med.Chem.2004,14,5521”及“Structure-Based Drug Design to the Discovery of New2-Aminothiazole CDK2Inhibitors.J.Mol.Graph.Model.2006,24,341”记载了2-酰胺基噻唑可以作为细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶抑制剂。“Design,Synthesis,and Cytoprotective Effect of2-Aminothiazole Analogues asPotent Poly(ADP-Ribose)Polymerase-1Inhibitors.J.Med.Chem.2009,52,718”记载了2-酰胺基噻唑可作为多聚腺苷磷酸核糖聚合酶-1抑制剂。“2-Aminothiazole Derivative as a NewClass of TrkA Kinase Inhibitor.Bull.Korean Chem.Soc.2011,32,2893”记载了2-酰胺基噻唑可作为神经生长因子受体激酶抑制剂。“Discovery and Optimization of a Series of2-Aminothiazole-Oxazoles as Potent Phosphoinositide3-KinaseγInhibitors.Bioorg.Med.Chem.Lett.2012,22,7534”记载了2-酰胺基噻唑可作为磷酸酰肌醇3激酶抑制剂。“Screening ofThiourea Derivatives and Carbonyl-2-Aminothiazole Derivatives for Potential CCR4AntagonistsUsing Capillary Zone Electrophoresis.J.Chromatogr.B2011,879,75”记载了2-酰胺基可作为趋化因子C-C-基元受体4对抗药。“Design and Synthesis of2-Aminothiazole BasedAntimicrobials Targeting MRSA.Bioorg.Med.Chem.Lett.2012,22,7719”记载了2-酰胺基噻唑可作为抗腺苷受体A1及毒蕈碱样受体M1、M2对抗药乙酰胆碱酯酶抑制剂。“ValidatedQuantitative Structure–Activity Relationship Analysis of a Series of2-Aminothiazole Basedp56^Lck Inhibitors.Analytica Chimica Acta2009,631,29”记载了核心结构为2-酰胺基噻唑可作为酪氨酸蛋白质激酶p56^Lck的抑制剂。“Synthesis and Local Anaesthetic Activities of2-Aminothiazole/Thiadiazole Analogues of Lidocaine.Med.Chem.Res.2012,21,1544”记载了2-酰胺基噻唑具有麻醉活性。

但是，目前文献提供的2-酰胺基-1,3-噻唑衍生物的合成方法操作繁琐，取代基基团的种类受到限制。

发明内容

本发明提供一种1,3-噻唑衍生物，尤其是2位被取代的噻唑衍生物。更具体地，提供一种2位被酰胺基取代的1,3-噻唑衍生物。

本发明还提供一种2位被取代的1,3-噻唑衍生物的合成方法，尤其是2-酰胺基噻唑的合成方法。该合成方法从便宜易得的一般化工原料合成2-酰胺基噻唑，效率高，成本低，与已有的方法相比，具有较大的优势。

本发明的技术方案如下：

一种通式（1）表示的化合物，

式中，

X为S或N，Y为S或N，条件是X和Y不同时为S，也不同时为N，

R⁰、R¹、R²和R³相同或不同，表示氢原子、羟基、卤素、拟卤素、取代或非取代的C_1-12烃基、取代或非取代的C_1-12烷氧基、取代或非取代的C_2-12烷氧基羰基、取代或非取代的C_6-12芳基、非取代的C_3-7杂环基、在杂环上被取代的C_3-7杂环基。

优选的，X为S，Y为N，

R⁰位于噻唑环的5位，R¹位于噻唑环的4位，-N(R³)C(O)R²位于噻唑环的4位。

R⁰为氢、C_1-12烃基、C_1-12烷氧基，

R¹为取代或非取代的C_1-12烃基、取代或非取代的C_1-12烷氧基、取代或非取代的C_2-12烷氧基羰基、取代或非取代的C_6-12芳基、非取代的C_3-7杂环基、在杂环上被取代的C_3-7杂环基，

R²、R³相同或不同，表示取代或非取代的C_1-12烃基、取代或非取代的C_1-12烷氧基、取代或非取代的C_6-12芳基、非取代的C_3-7杂环基、在杂环上被取代的C_3-7杂环基。

在本发明中，虚线表示的连接方式指的是形成单键或双键。

本发明化合物优选具有式(IV)所示的结构

其中，R¹表示可以具有选自下述A组的一个或多个取代基的C_1-12烃基、C_1-12烷氧基、C_2-12烷氧基羰基、C_6-12芳基以及非取代的C_3-7杂环基、在杂环上被下述A组的取代基取代的C_3-7杂环基，优选地，R¹表示可以具有选自下述A组的一个或多个取代基的C_4-12烷基、C_3-12环烷基、C_6-12芳基以及在杂环上被下述A组的取代基取代的C_3-7杂环基，最优选地，R¹可以是C_4-6烷基、任选被C_1-6烷基取代的苯基、卤素原子取代的苯基、任选被C_1-6烷基取代的环己烯基、任选被C_1-6烷基取代的环己基、含硫五元或六元杂环。

R²、R³相同或不同，表示可以具有选自下述B组的一个或多个取代基的C_1-12烃基、C_1-12烷氧基、C_6-12芳基以及非取代的C_3-7杂环基、在杂环上被下述B组的取代基取代的C_3-7杂环基，更优选地，R²、R³是可以具有选自下述B组的一个或多个取代基的C_1-12烷基、C_3-12环烷基、C_1-12烷氧基、C_6-12芳基以及非取代的C_3-7杂环基、在杂环上被下述B组的取代基取代的C_3-7杂环基，最优选地，R²是C_4-6烷基、C_3-12环烷基、任选被C_1-6烷基取代的苯基、任选被卤素原子取代的苯基、任选被C_1-6烷氧基取代的苯基、任选被卤素原子取代的苄基、环己烯基、环己基、任选被C_1-6烷基取代的环己基，R³是C_4-6烷基、C_3-12环烷基、任选被C_1-6烷基取代的苯基。

A组的取代基是指卤素原子、氰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧羰基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6亚烷基，A组的取代基更优选为卤素原子、C_1-6烷基、C_2-6亚烷基，

B组的取代基是指卤素原子、氰基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6亚烷基，B组的取代基更优选为卤素原子、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6亚烷基。

本发明化合物的合成方法，包括下列步骤：

a)将式（I）所示的化合物与烃基金属化合物反应，再加入硫单质；

b)将式（II）所示的酰氯与式（III）所示的碳二亚胺反应；

c)将步骤b)的反应混合物加至步骤a)的反应混合物中，再提高反应温度；

d)对步骤c)的反应混合物进行后处理；

其中，

R¹表示取代或非取代的C_1-12烃基、取代或非取代的C_1-12烷氧基、取代或非取代的C_2-12烷氧基羰基、取代或非取代的C_6-12芳基、非取代的C_3-7杂环基、在杂环上被取代的C_3-7杂环基，

R²、R³相同或不同，表示取代或非取代的C_1-12烃基、取代或非取代的C_1-12烷氧基、取代或非取代的C_6-12芳基、非取代的C_3-7杂环基、在杂环上被取代的C_3-7杂环基，

R⁴表示取代或非取代的C_1-12烷基。

关于合成方法所用的溶剂，优选步骤a)在醚类溶剂一中反应；步骤b)在醚类溶剂二中反应；所述醚类溶剂一和醚类溶剂二相同或不同，它们各自独立地选自有机醚类化合物；进一步优选地，所述步骤a)的反应温度在所述醚类溶剂一的凝固点和0℃之间；所述步骤b)的反应温度在25℃和所述醚类溶剂二的沸点之间；更优选地，所述醚类溶剂一和醚类溶剂二相同或不同，它们各自独立地选自烷基醚、芳醚或环醚、石油醚或它们的混合物；最优选地，所述醚类溶剂一和醚类溶剂二各自独立地选自乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃或它们的混合物。

关于合成方法中所用的烃基金属化合物，优选为含锂烃基化合物，更优选地，选自正丁基锂或叔丁基锂。

本发明合成方法，优选所述步骤a)加入硫单质继续反应后，自然升温至室温。

本发明合成方法，优选所述步骤c)中将反应温度升至60-100℃。

本发明合成方法，优选所述碳二亚胺、酰氯、式（I）化合物、烃基金属化合物、硫单质的摩尔比为1：（1-1.2）：（1-1.2）：（1-1.2）：（0.125-0.15）。

本发明合成方法，优选所述后处理包括反应液浓缩，浓缩过程采用常压蒸馏、减压蒸馏、或用旋转蒸发仪蒸发。

本发明合成方法，优选后处理过程中通过色谱柱分离纯化产物，洗脱剂是石油醚和二氯甲烷混合溶剂，更优选地，洗脱剂是体积比为1:1的石油醚和二氯甲烷混合溶剂。

本发明所述的2-酰胺基噻唑合成方法，包括以下步骤：

a)将式（I）所示的端炔化合物与烃基金属化合物在醚类溶剂一中反应，反应温度在所述醚类溶剂一的凝固点和0℃之间；加入硫单质继续反应，自然升温至室温；

b)将式（II）所示的酰氯与式（III）所示的碳二亚胺在醚类溶剂二中反应，反应温度在25℃和所述醚类溶剂二的沸点之间；

c)将b)的反应液加至a)的反应液中，将反应温度升至60-100℃；

d)反应液经后处理得到式（IV）所示的多取代2-酰胺基噻唑；

上述反应过程的基本反应式如下：

其中：

R¹表示：

碳原子数为1-12或更多的烷基，比如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、…、十一基、十二基、十三基、…、十八基等，更优选为C_1-6烷基；

碳原子数为3-6的环烷基，比如环丙基、环丁基、环戊基、环己基；

碳原子数为1-12的烯基，比如丙烯基、环己烯基等；

碳原子数为6-12的芳基，比如苯基、联苯基、萘基等；

或碳原子数为2-5的杂环芳基，比如噻吩基、噻唑基、吡啶基等。

上述基团可被取代基所取代，所述取代基可以是常见的C_1-4烷基或烷氧基、C_4-6环烷基、卤原子等等。

R²表示：

碳原子数为1-12的烯基，比如丙烯基、苯乙烯基等；

碳原子数为6-12的芳基，比如苯基、联苯基、萘基等；

R³表示：

碳原子数为6-12的芳基，比如苯基、联苯基、萘基等；

R⁴表示：

碳原子数为4-12或更多的烷基，比如：叔丁基、叔戊基、叔己基、叔庚基、叔辛基、叔壬基、叔癸基等。

本发明所使用的烃基金属化合物RM优选正丁基锂或叔丁基锂，可用商品化试剂，无需特殊处理。

本发明所使用的醚类溶剂，即醚类溶剂一和醚类溶剂二，可以是烷基醚、芳醚或环醚，可以是一种醚，也可以是多种醚的混合物，常用的醚类溶剂例如乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃等。该醚类溶剂可用商品化试剂，使用前经钠－二苯甲酮回流至深蓝色蒸出即可。所述醚类溶剂一和醚类溶剂二的组成成分可以相同，也可以不同，并无特别要求。

本发明的各种反应原料或试剂的摩尔比优选范围如表1所示：

表1.各种反应原料或试剂的优选摩尔比

原料或试剂

碳二亚胺

酰氯

端炔化合物

烃基金属化合物

醚类溶剂

S₈

摩尔当量

1

1-1.2

任意

0.125-0.15

本发明方法对端炔化合物与醚类溶剂的比例没有特别限制，只要能使反应液均匀搅拌即可，优选1mmol的端炔化合物溶于体积大于2mL的醚类溶剂。

本发明方法各步反应时间根据不同的原料多少略有不同，以原料检测消失为准，一般10-12小时。

本发明步骤d）可采用油浴（例如硅油，石蜡油等）或其他方式加热，只要维持在反应温度即可。

后处理通常是简单的反应液浓缩，反应液浓缩过程可采用常压蒸馏、减压蒸馏等方法，或例如用旋转蒸发仪浓缩。

为了获得更高纯度的产物，优选对后处理后的产物进行纯化，所述纯化过程可用一定极性的溶剂作洗脱剂，色谱柱分离即可。所选洗脱剂根据产物的不同极性有一定差异。一般情况下，洗脱剂选用体积比为石油醚:二氯甲烷＝1:1。所使用色谱柱如实验室常用硅胶柱或高效液相色谱等。

另一方面，本发明还提供了本发明化合物在制备抗菌药物或抗肿瘤药物中的应用。

本发明化合物1,3-噻唑衍生物在有机合成领域中具有多种用途，可用作合成中间体，用以合成已知化合物。

其中，本申请2-酰胺基噻唑化合物具有抗菌、抗癌抗肿瘤的活性，同时可以作为蛋白质激酶抑制剂，在医药领域也被用做趋化因子受体、抗腺苷受体的对抗药，也具有麻醉作用。

本发明利用碳二亚胺、酰氯、端炔化合物与单质硫制备2-酰胺基噻唑衍生物，产率较高，合成方法科学合理，从而提供了一条合成具有多种取代基的2-酰胺基噻唑衍生物的通用方法。该方法原料易得，适用范围广，分离产率高，实验设备及操作简单易行，便于进一步开发应用。

具体实施方式

下面结合实施例进一步描述本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。

实施例1——制备式IVa（R¹=Ph，R²=4-CF₃-Ph，R³=Et）化合物：

IVa

在氮气保护下，向装有2mL乙醚的20mL的反应管中加入1mmol苯乙炔，采用干冰－丙酮浴将反应温度恒定在-78℃，滴加1mmol正丁基锂，加完后反应半小时，加入0.125mmol S₈，自然升温至25℃，磁力搅拌反应两小时。在氮气保护下，向装有3mL乙醚的20mL的反应管中加入1mmol N-叔丁基-N-乙基碳二亚胺和1mmol对三氟甲基苯甲酰氯，25℃反应48h。将上述两种反应溶液混合，80℃反应10小时。反应液浓缩，硅胶柱脱色分离，用石油醚:二氯甲烷＝1:1的混合溶剂做洗脱剂，得到噻唑衍生物N-乙基-N-(4-苯基-2-噻唑)-4-三氟甲基苯甲酰胺305mg（纯度>98%，黄色固体），分离产率81%。该化合物的核磁数据如下：¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ1.38(t,J=6.9Hz,3H,CH₃),4.21(q,J=6.9Hz,2H,CH₂),7.25-7.44(m,4H,CH),7.63(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.75(d,J=8.0Hz,2H,CH)7.90-7.92(m,2H,CH);¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ14.12,45.12,109.36,123.54(q,J=272.2Hz),125.75(q,J=3.5Hz),125.93,126.95,128.63,128.99,133.12(q,J=33.4Hz),134.44,138.57,149.50,158.36,169.03.

实施例2——制备式IVb（R¹=2-Me-Ph，R²=4-CF₃-Ph，R³=Et）化合物：

IVb

在氮气保护下，向装有2mL乙醚的20mL的反应管中加入1mmol邻甲基苯乙炔，采用干冰－丙酮浴将反应温度恒定在-78℃，滴加1mmol正丁基锂，加完后反应半小时，加入0.125mmol S₈，自然升温至25℃，磁力搅拌反应两小时。在氮气保护下，向装有3mL乙醚的20mL的反应管中加入1mmol N-叔丁基-N-乙基碳二亚胺和1mmol对三氟甲基苯甲酰氯，25℃反应48h。将上述两种反应溶液混合，60℃反应10小时。反应液浓缩，硅胶柱脱色分离，用石油醚:二氯甲烷＝1:1的混合溶剂做洗脱剂，得到噻唑衍生物N-乙基-N-(4-(邻甲基苯基)-2-噻唑)-4-三氟甲基苯甲酰胺222mg（纯度>98%，黄色固体），分离产率57%。该化合物的核磁数据如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃,Me₄Si):δ1.35(t,J=6.9Hz,3H,CH₃),2.46(s,3H,CH₃),4.19(q,J=6.9Hz,2H,CH₂),7.06(s,1H,CH),7.25-7.27(m,3H,CH),7.59-7.60(m,1H,CH),7.65(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.76(d,J=8.0Hz,2H,CH);¹³CNMR(100MHz,CDCl₃,Me₄Si):δ14.13,21.25,45.14,112.76,123.57(q,J=272.4Hz),125.79(q,J=3.7Hz),125.89,127.07,128.03,128.99,129.61,130.92,132.25(q,J=32.9Hz),134.73,136.12,138.73,150.31,169.04.

实施例3——制备式IVc（R¹=3-Cl-Ph，R²=4-CF₃-Ph，R³=Et）化合物：

IVc

在氮气保护下，向装有2mL乙醚的20mL的反应管中加入1mmol间氯苯乙炔，采用干冰－丙酮浴将反应温度恒定在-78℃，滴加1mmol正丁基锂，加完后反应半小时，加入0.125mmol S₈，自然升温至25℃，磁力搅拌反应两小时。在氮气保护下，向装有3mL乙醚的20mL的反应管中加入1mmol N-叔丁基-N-乙基碳二亚胺和1mmol对三氟甲基苯甲酰氯，25℃反应48h。将上述两种反应溶液混合，100℃反应10小时。反应液浓缩，硅胶柱脱色分离，用石油醚:二氯甲烷＝1:1的混合溶剂做洗脱剂，得到噻唑衍生物N-乙基-N-(4-(间氯苯基)-2-噻唑)-4-三氟甲基苯甲酰胺320mg（纯度>98%，黄色固体），分离产率78%。该化合物的核磁数据如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃,Me₄Si):δ1.38(t,J=6.7Hz,3H,CH₃),4.22(q,J=6.7Hz,2H,CH₂),7.27-7.33(m,3H,CH),7.64-7.66(m,2H,CH),7.76-7.77(m,3H,CH),7.90(s,1H,CH);¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,Me₄Si):δ14.04,45.13,110.35,123.52(q,J=270.7Hz),123.98,125.80(q,J=3.7Hz),126.11,126.99,127.82,129.87,132.30(q,J=33.0Hz),134.62,136.25,138.48,148.13,158.61,169.12.

实施例4——制备式IVd（R¹=3-thienyl，R²=4-CF₃-Ph，R³=Et）化合物：

IVd

合成路线基本同实施例1，后处理相同。本合成的出发原料为1.1mmol的2-乙炔噻吩，1mmol的N-叔丁基-N-乙基碳二亚胺，1.1mmol的对三氟甲基苯甲酰氯，使用1mmol正丁基锂，得到纯产品N-乙基-N-(4-(3-噻吩基)-2-噻唑)-4-三氟甲基苯甲酰胺256mg（纯度>98%，红色固体），分离产率67%。该化合物的核磁数据如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃,Me₄Si):δ1.36(t,J=6.9Hz,3H,CH₃),4.21(q,J=6.9Hz,2H,CH₂),7.10(s,1H,CH),7.34-7.36(m,1H,CH),7.46-7.54(m,2H,CH),7.63-7.77(m,4H,CH);¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,Me₄Si):δ14.02,45.13,108.96,121.63,123.56(q,J=272.5Hz),125.42(q,J=3.7Hz),125.76,126.16,127.05,128.79,132.27(q,J=33.0Hz),136.85,138.63,145.84,169.05.

实施例5——制备式IVe（R¹=cyclohexenyl，R²=4-CF₃-Ph，R³=Et）化合物：

IVe

合成路线基本同实施例1，后处理相同。本合成的出发原料为1.1mmol的环己烯基乙炔，1mmol的N-叔丁基-N-乙基碳二亚胺，1.1mmol的对三氟甲基苯甲酰氯，使用1mmol正丁基锂，得到纯产品258mg（纯度>98%，红色固体），分离产率68%。该化合物的核磁数据如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃,Me₄Si):δ1.33(t,J=6.9Hz,3H,CH₃),1.66-1.80(m,4H,CH₂),2.24-2.39(m,4H,CH₂),4.16(q,J=6.9Hz,2H,CH₂),6.72-6.76(m,2H,CH),7.62(d,J=8.0Hz,2H,CH),7.74(d,J=8.0Hz,2H,CH);¹³C NMR(75MHz,CDCl₃,Me₄Si):δ14.00,22.26,22.60,25.47,25.49,45.09,107.49,123.58(q,J=272.5Hz),125.73(q,J=3.7Hz),126.27,127.10,128.81,131.08,132.18(q,J=32.8Hz),138.85,151.52,169.02.

实施例6——制备式IVf（R¹=ⁿBu，R²=4-CF₃-Ph，R³=Et）化合物：IVf

合成路线基本同实施例1，后处理相同。本合成的出发原料为1.1mmol的1-戊炔，1mmol的N-叔丁基-N-乙基碳二亚胺，1.1mmol的对三氟甲基苯甲酰氯，使用1mmol正丁基锂，得到纯产品232mg（纯度>98%，红色油状液体），分离产率65%。该化合物的核磁数据如下：¹H NMR(400MHz,CDCl₃,Me₄Si):δ0.93(t,J=7.3Hz,3H,CH₃),1.29(t,J=7.0Hz,3H,CH₃),1.34-1.42(m,2H,CH₂),1.63-1.65(m,2H,CH₂),2.69(t,J=7.3Hz,2H,CH₂),4.13(q,J=7.0Hz,2H,CH₂),6.64(s,1H,CH),7.61(d,J=7.8Hz,2H,CH),7.72(d,J=7.8Hz,2H,CH);¹³C NMR(100MHz,CDCl₃,Me₄Si):δ13.84,13.92,22.22,31.14,31.37,44.99,109.62,123.58(q,J=272.5Hz),125.63(q,J=3.3Hz),127.14,129.89,132.07(q,J=33.0Hz),138.99,152.54,168.74.

实施例7——制备式IVg（R¹=Cy，R²=4-CF₃-Ph，R³=Et）化合物：

IVg

合成路线基本同实施例1，后处理相同。合成的出发原料为1mmol的环己基乙炔，1mmol的N-叔丁基-N-乙基碳二亚胺，1mmol的对三氟甲基苯甲酰氯，使用1.2mmol正丁基锂，最后得到的纯产品为206mg（纯度>98%，黄色固体），分离产率54%。

实施例8——制备式IVh（R¹=Ph，R²=2-Me-Ph，R³=Et）化合物：

IVh

合成路线基本同实施例1，后处理相同。合成的出发原料为1mmol的苯乙炔，1mmol的N-叔丁基-N-乙基碳二亚胺，1mmol的邻甲基苯甲酰氯，使用1.2mmol正丁基锂，最后得到的纯产品为178mg（纯度>98%，黄色固体），分离产率55%。

实施例9——制备式IVi（R¹=Ph，R²=3-Me-Ph，R³=Et）化合物：

IVi

合成路线基本同实施例1，后处理相同。合成的出发原料为1mmol的苯乙炔，1mmol的N-叔丁基-N-乙基碳二亚胺，1mmol的间甲基苯甲酰氯，使用1.2mmol正丁基锂，最后得到的纯产品为200mg（纯度>98%，黄色固体），分离产率65%。

实施例10——制备式IVj（R¹=Ph，R²=4-MeO-Ph，R³=Et）化合物：

IVj

合成路线基本同实施例1，后处理相同。合成的出发原料为1mmol的苯乙炔，1mmol的N-叔丁基-N-乙基碳二亚胺，1mmol的对甲氧基苯甲酰氯，使用1.2mmol正丁基锂，最后得到的纯产品为217mg（纯度>98%，黄色固体），分离产率64%。

实施例11——制备式IVk（R¹=Ph，R²=4-F-Ph，R³=Et）化合物：

IVk

合成路线基本同实施例1，后处理相同。合成的出发原料为1mmol的苯乙炔，1mmol的N-叔丁基-N-乙基碳二亚胺，1mmol的对氟苯甲酰氯，使用1.2mmol正丁基锂，最后得到的纯产品为269mg（纯度>98%，黄色固体），分离产率84%。

实施例12——制备式IVl（R¹=Ph，R²=styrenyl，R³=Et）化合物：

IVl

合成路线基本同实施例1，后处理相同。合成的出发原料为1mmol的苯乙炔，1mmol的N-叔丁基-N-乙基碳二亚胺，1mmol的3-苯基-2-丙烯酰氯，使用1.2mmol正丁基锂，最后得到的纯产品为217mg（纯度>98%，黄色固体），分离产率65%。

实施例13——制备式IVm（R¹=Ph，R²=Et，R³=Et）化合物：

IVm

合成路线基本同实施例1，后处理相同。合成的出发原料为1mmol的苯乙炔，1mmol的N-叔丁基-N-乙基碳二亚胺，1mmol的丙酰氯，使用1.2mmol正丁基锂，最后得到的纯产品为135mg（纯度>98%，黄色固体），分离产率52%。

实施例14——制备式IVn（R¹=Ph，R²=cyclopropyl，R³=Et）化合物：

IVn

合成路线基本同实施例1，后处理相同。合成的出发原料为1mmol的苯乙炔，1mmol的N-叔丁基-N-乙基碳二亚胺，1mmol的环丙基甲酰氯，使用1.2mmol正丁基锂，最后得到的纯产品为142mg（纯度>98%，黄色油状液体），分离产率52%。

实施例15——制备式IVo（R¹=Ph，R²=4-CF₃-Ph，R³=ⁿhex）化合物：

IVo

合成路线基本同实施例1，后处理相同。合成的出发原料为1mmol的苯乙炔，1mmol的N-叔丁基-N-正己基碳二亚胺，1mmol的对三氟甲基苯甲酰氯，使用1.2mmol正丁基锂，最后得到的纯产品为226mg（纯度>98%，黄色油状液体），分离产率65%。

实施例16——制备式IVp（R¹=4-MeO-Ph，R²=4-CF₃-Ph，R³=Bn）化合物：

IVp

合成路线基本同实施例1，后处理相同。合成的出发原料为1mmol的对甲氧基苯乙炔，1mmol的N-叔丁基-N-苄基碳二亚胺，1mmol的对三氟甲基苯甲酰氯，使用1.2mmol正丁基锂，最后得到的纯产品为286mg（纯度>98%，黄色油状液体），分离产率61%。

活性例：

初步测定了实例1中所示的Iva化合物N-乙基-N-(4-苯基-2-噻唑)-4-三氟甲基苯甲酰胺与炎症蛋白相关的花生四烯酸代谢网络中5-脂氧合酶蛋白的抑制活性，体外半抑制浓度为50μmol/L，显示出了良好的抗炎症抗菌活性。

Claims

1.一种1,3-噻唑衍生物的合成方法，其特征在于，包括下列步骤：

a)将式(I)所示的化合物与烃基金属化合物RM反应，再加入硫单质；

b)将式(II)所示的酰氯与式(III)所示的碳二亚胺反应；

d)对步骤c)的反应混合物进行后处理得到通式(IV)表示的化合物；

其中，

R¹表示苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、噻吩基、环己烯基、丁基、环己基，

R²表示甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、苯乙烯基、乙基、环丙烷基，

R³表示乙基或C6烷基，

R⁴表示叔丁基，R⁴中与碳二亚胺中氮原子相连的碳原子为季碳，

所述烃基金属化合物RM选自正丁基锂或叔丁基锂。

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤a)在醚类溶剂一中反应；步骤b)在醚类溶剂二中反应；所述醚类溶剂一和醚类溶剂二相同或不同，它们各自独立地选自烷基醚、芳醚或环醚或它们的混合物。

3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述步骤a)的反应温度在所述醚类溶剂一的凝固点和0℃之间；所述步骤b)的反应温度在25℃和所述醚类溶剂二的沸点之间；所述步骤a)加入硫单质继续反应后，自然升温至室温；所述步骤c)中将反应温度升至60-100℃。

4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述碳二亚胺、酰氯、式(I)化合物、烃基金属化合物、硫单质的摩尔比为1：1-1.2：1-1.2：1-1.2：0.125-0.15。

5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述后处理包括反应液浓缩，浓缩过程采用常压蒸馏、减压蒸馏、或用旋转蒸发仪蒸发，所述后处理还包括通过色谱柱分离纯化产物，洗脱剂是体积比为1:1的石油醚和二氯甲烷混合溶剂。

6.式Iva所示的化合物在制备抗菌药物中的应用，