CN102906099A - 作为神经保护剂的基于(+)-3-羟基吗啡喃的多环衍生物 - Google Patents
作为神经保护剂的基于(+)-3-羟基吗啡喃的多环衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102906099A CN102906099A CN2011800238796A CN201180023879A CN102906099A CN 102906099 A CN102906099 A CN 102906099A CN 2011800238796 A CN2011800238796 A CN 2011800238796A CN 201180023879 A CN201180023879 A CN 201180023879A CN 102906099 A CN102906099 A CN 102906099A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tfa salt
- alkyl
- phenanthrene
- cycloiminoethano
- hexahydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 C*1*c2c(CC(C3)C[C@]45C3CCCC4)c5c(*)c(O)c2**C1 Chemical compound C*1*c2c(CC(C3)C[C@]45C3CCCC4)c5c(*)c(O)c2**C1 0.000 description 6
- IFKXYNPCFLBLOZ-DDGXRRGTSA-N Oc1c2OCCNc2c(C[C@H](C[C@]23C4CCCC2)C4I)c3c1 Chemical compound Oc1c2OCCNc2c(C[C@H](C[C@]23C4CCCC2)C4I)c3c1 IFKXYNPCFLBLOZ-DDGXRRGTSA-N 0.000 description 1
- MZZKWFIQTSHVSC-NWSQWKLXSA-N Oc1ccc(C[C@@H]([C@@H](CCCC2)[C@@]22CC3)N3OC(c3ccccc3)=O)c2c1 Chemical compound Oc1ccc(C[C@@H]([C@@H](CCCC2)[C@@]22CC3)N3OC(c3ccccc3)=O)c2c1 MZZKWFIQTSHVSC-NWSQWKLXSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
基于(+)-3-羟基吗啡喃的多环衍生物有效地作为神经保护剂用于神经退行性疾病，包括阿尔兹海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化和缺血性中风。
Description
技术领域
本发明涉及有效作为神经保护剂的新型基于(+)-3-羟基吗啡喃((+)-3-HM)的多环衍生物。
背景技术
神经保护的概念应用于脑的慢性病以及急性神经病症，因为在这些病症中对中枢神经系统(CNS)损伤的一些基础机制相似。神经退行性疾病包括帕金森病(PD)、阿尔兹海默病(AD)、亨廷顿病(HD)和肌萎缩性侧索硬化(ALS)。神经保护已被认为是用于治疗这些病症的一些药物的作用机制。
PD、AD和其它神经退行性疾病中的神经退行似乎是多因素的，其中一系列复杂毒性反应(包括炎症、谷氨酸能神经毒性、铁和一氧化氮的增加、内源性抗氧化剂的消耗、营养因子表达的减少、泛素-蛋白酶体系统的失调、和促凋亡蛋白的表达)导致了神经元死亡。神经节苷脂是神经元上糖缀合物的主要类型并且携带CNS内的大部分唾液酸。神经节苷脂合成对于稳定CNS的发育必不可少。中断神经节苷脂合成引起CNS退行并且改变轴突-胶相互作用[Yamashita，T.等，PNAS，2005，102，2725-2730]。因此，神经退行和神经保护研究中的基本目的是确定这些因素中的哪些体现主要事件、这些事件发生的顺序和它们在致病过程中是否同时起作用。这导致了这样的观念：针对单一目标的药物将无效，而具有多种药理特性的单一药物或药物混合物可更合适。在所涉及的许多因素中，凋亡和谷氨酸毒性起重要作用。
由细胞固有的遗传程序介导的凋亡与神经退行性疾病有关。在脊椎动物神经系统的正常发育中，通常约50％的不同类型的神经元在它们与其靶细胞建立突触连系之后立即死亡。已推测这种死亡是因为这些神经元不能从靶细胞得到足够量的存活特异性神经营养因子。假定死亡机制是通常抑制凋亡的细胞外生存信号的丧失。
许多神经退行性疾病的特征在于蛋白质的构象改变，其引起淀粉样原纤维的错误折叠、聚集和神经元内或外累积。分子伴侣提供了对抗错误折叠的、有聚集倾向蛋白的第一道防线，并且是已知用于人类疾病动物模型的最强神经退行抑制剂之一。更好地理解伴侣介导的针对神经退行的保护的分子基础可开发用于与蛋白质错误折叠和聚集有关的神经退行性疾病的疗法。
世界上约有1亿人患有帕金森病(PD)，而仅美国就有800,000人患帕金森病。
帕金森病是神经元的慢性进展型退行的结果，其原因还不完全清楚。虽然帕金森病的主要原因还不知道，但是其特征在于黑质(SN)的多巴胺能神经元退行。黑质是下脑或脑干的一部分，其帮助控制自发运动。认为由这些神经元损失造成的脑中多巴胺缺乏导致可体察的疾病症状。临床上，其显示出的主要症状(cardinal symptom)形式为静息震颤、僵直、运动迟缓和姿势不稳。
左旋多巴、多巴胺激动剂(例如罗替戈汀、普拉克索、溴麦角环肽、罗匹尼罗、卡麦角林、培高利特、阿扑吗啡和麦角乙脲)、抗胆碱能类、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂、β-阻断剂、以及单胺氧化酶-B(MAO-B)抑制剂司来吉兰和COMT抑制剂恩他卡朋被用作缓解运动症状的药物。这些药物中的大多数干预多巴胺和/或胆碱信号级联，从而在症状上影响帕金森典型的运动紊乱。
在帕金森病的现有疗法中，在出现主要症状后才开始治疗。一般而言，如果检测到四种主要症状(运动迟缓、静息震颤、僵直和姿势不稳)中的至少两种并且响应于左旋多巴，则认为帕金森病是临床明显的[Hughes，JNeurol Neurosurg Psychiatry，1992，55，181]。遗憾的是，只有在黑质(SN)中有约70-80％的多巴胺能神经元不可恢复地损伤之后，帕金森患者的运动机能紊乱才变得明显[Becker等，J Neurol 249，2002，增刊3：III，40；Hornykiewicz，Encyclopaedia of Life Science 2001，1]。在那时具有持续效果的治疗的机会非常少。因此，期望尽可能早地开始治疗。
现在的临床观察以及解剖和遗传研究表明可诊断早期的帕金森患者且鉴定高风险患者。于是出现了这样的契机：在仍有更多神经元的时间点上，而不是在出现帕金森病的数种主要运动症状时影响疾病过程，从而在数量上保护更大量的神经元。可以预料在早期施用有效的神经保护剂将显著延迟疾病的进展过程：治疗开始得越早，持久预防降低生活质量的症状开始的机会越高。
因此，需要这样的治疗方案，其不仅影响多巴胺能传递和缓解晚期帕金森病的症状，而且逆转、预防或至少显著延迟在很大程度上无运动症状的早期帕金森中的多巴胺能神经元消亡[Dawson，Nat.Neurosci.增刊，5，2002，1058]。
阿尔兹海默病(AD)是脑的进行性退行性疾病，其开始于记忆缺陷并最终发展为痴呆、身体损伤和死亡。患者在病程中形成多种精神病学和神经病学症状。痴呆的流行率在不同国家显著不同，范围为2.1％至10.5％。AD是痴呆的最常见类型。数种因素在AD的病因及发病机理中起作用：老化、遗传风险因子、淀粉样蛋白前体和β-淀粉样累积；tau过度磷酸化；膜失调、磷脂代谢和信号转导破坏；炎症反应和免疫失调；环境毒素；神经递质缺陷和失衡；神经内分泌失调；氧化损伤和自由基等。AD当然不是单一作用机制的结果而更可能包含一个或更多个引起固有神经元细胞杀伤的过程。因为没有单一途径是足够的而且不可能开发单一通用疗法，所以复杂疾病(如AD)难以攻克。在AD患者的脑中最有特色的发现是淀粉样β(Aβ)的大量沉积物。正常脑中存在少量Aβ。淀粉样沉积物自身不损伤脑，但是在存在apoE的情况下，淀粉样蛋白形成发状原纤维和神经炎性斑[Holtzman，D.M.等.PNAS，2000，97，2892-2897]。apoE4可增加Aβ的量以及淀粉样原纤维的形成二者的事实，似乎表明这种形式的脂蛋白是AD的遗传风险因子。
涉及胆碱酯酶抑制剂(例如利伐斯的明、多奈哌齐和加兰他敏)的现有疗法不被认为是神经保护性的。在疾病早期，这些药物的作用是增加脑乙酰胆碱并且弥补认知减退的方面。随着疾病进展，这些化合物的功效中度且短暂。因为AD的发病机理包括多个机制，目前疗法的目标是AD的数种失调之一。自由基清除剂仅消除一种类型失调。设计合理疗法的问题之一是对引起AD中脑细胞死亡并引起痴呆的细胞事件的异议。一种观点是主要由淀粉样β蛋白构成的淀粉样斑块在脑神经元外侧累积，越长越大直至它们使细胞破裂并杀死它们。另一种观点是神经纤维缠结将细胞杀死。涉及神经保护的一些疗法包括抗炎药物、钙通道阻断剂、抗氧化剂、谷氨酸拮抗剂或者抑制淀粉样斑块形成。
去乙酰化酶(sirtuin)是控制不同实质细胞功能(包括代谢和老化)的酶家族。操纵去乙酰化酶活性引起抗凋亡、抗炎症、抗应激应答的活化，以及神经退行性疾病涉及的蛋白质聚集的调控。最近，发现去乙酰化酶是多种神经退行模型中的疾病调节物。但是，几乎在所有情况下，神经保护的精确机制仍然难以理解。尽管如此，改造去乙酰化酶活性作为用于治疗一般神经退行性疾病(例如AD和PD)的新型治疗策略具有吸引力。有综述文章表明目前的数据支持去乙酰化酶在老化和神经退行性疾病中的推定治疗作用以及开发基于去乙酰化酶的疗法的可行性[Kazantsev，A，等.Biochim.Biophys.Acta，2008，1782，363-369]。根据文献，已知延长寿命的白藜芦醇通过活化SirT1和PGC-1α改善了线粒体功能并且保护免患代谢疾病[Lagouse，M.等.Cell，2006，127，1109-1122]。另一文章报道了SirT1表达可以是毒性神经元过程(例如老化或神经退行过程)的良好传感器[Pallas，M.等.Neurosci.2008，154，1388-1397]。
缺血性中风是常见的威胁生命的神经性疾病，并且治疗选择非常有限。在美国，中风是死亡的第三大原因和残疾的主要原因。照顾中风存活者需要非常大的费用。多于80％的中风案例是缺血性的，其由血栓或塞(emboli)阻塞主要大脑动脉中的血流造成。出血性中风占中风案例的15-20％。现在，唯一被批准用于急性缺血性中风的疗法是使用重组组织纤溶酶原激活剂(rTPA)(例如Genentech的阿替普酶(Altepase))使阻塞的血块发生血管内血栓溶解。清楚地，迫切需要安全有效的神经保护剂。尽管在理解缺血性损伤的机制，以及鉴定在中风动物模型中有效的药物方面有进步，但是仍未达到临床疗效。已进入第III期临床试验的几种药物由于缺乏功效或安全问题已经被中断。
(+)-3-HM及其衍生物已显示出在PD的1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)模型中的神经保护特性。在这种动物模型中，每日注射(+)-3-HM或其类似物表明黑质密部中的多巴胺(DA)神经元已得到保护并且纹状体中的DA水平已恢复(美国专利公开No.2005-0256147A1；国际专利公开No.WO2005/110412；Zhang等.FASEBJ.2006年12月.20(14)：2496-2511；Zhang等.FASEBJ.2005年3月.19(3)：395-397；和Kim等.LifeSci.72(2003)1883-1895)。但是，(+)-3-HM及其衍生物只有在它们通过腹膜内或静脉内施用时才有效。我们实验室先前的发明[GreenCross Corp.，WO 2008/111767(2008)]涉及口服生物可利用的新型(+)-3-HM前药，当其被口服递送时有效地作为PD的神经保护剂。另一方面，本发明涉及提供新型基于(+)-3-HM的多环衍生物，其有效地作为用于神经退行性疾病(包括AD、PD、亨廷顿病(HD)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)和缺血性中风)的神经保护药物疗法。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供新型基于(+)-3-HM的衍生物，其有效地作为用于神经退行性疾病(包括阿尔兹海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化和缺血性中风)的神经保护剂。
本发明的另一目的是提供用于治疗或预防神经退行性疾病的药物组合物，其包含本发明化合物作为活性成分。
根据本发明的一个方面，提供了式(I)的化合物或其前药或可药用盐：
其中，R1为H、C1-3烷基、C1-2烷氧基或卤素；以及环A为饱和或不饱和的5至9元杂单环，或饱和或不饱和的稠合9至16元杂双环，所述杂单环和杂双环各自独立地包含选自N和O的至少一个杂原子，以及所述环A任选地被选自以下的至少一个取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C6-12芳基和C3-11杂芳基。
根据本发明的另一方面，提供了用于治疗或预防神经退行性疾病的药物组合物，其包含式(I)的化合物或其前药或可药用盐，和可药用载体。
发明详述
下文中，对本发明进行详细描述。
本文使用的术语“烷基”指直链或支链饱和烃基，其任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：任选具有1至3个氟取代基的C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、任选具有1至3个氟取代基的C1-2烷氧基。本文使用的“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基和己基。
本文使用的术语“碳环”指包含5至9个碳原子的单环或稠合双环烃环。5至9元环在环结构中可包含至少一个双键。示例性碳环包括但不限于环丙烷、环丁烷、环戊烷、cyclopentenane、环己烷和环庚烷。示例性稠合双环包括但不限于十氢萘。碳环可任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：任选具有1至3个氟取代基的C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、任选具有1至3个氟取代基的C1-2烷氧基、芳基和芳氧基。
本文使用的术语“杂环”指杂单环或杂双环。
本文使用的术语“杂单环”指具有至少一个杂原子(例如氮、氧和硫)的原子作为其环成员的单环。杂单环是饱和的或不饱和的，不饱和环可具有芳香性。示例性杂单环包括但不限于吡咯烷、四氢呋喃(oxolane)、四氢噻吩(thiolane)、吡咯、呋喃、噻吩、哌啶、噁烷、硫化环戊烷(thiane)、吡啶、吡喃、噻喃、氮杂环庚烷(azepane)、氧杂环庚烷(oxepane)、硫杂环庚烷(thiepane)、吖庚因、噁庚因(oxepine)、噻庚因(thiepine)、二氮杂
硫氮杂
(thiazepine)、氮杂环辛烷(azocane)、氧杂环辛烷(oxecane)、硫杂环辛烷(thiocane)、吖辛因(azocine)、噁嗪、氧氮杂
(oxazepine)、二噁英(dioxine)和吡嗪。
本文使用的术语“杂双环”指具有至少一个杂原子(例如氮、氧和硫)的原子作为其环成员的稠合双环。杂双环是饱和的或不饱和的，不饱和环可具有芳香性。优选地，杂单环包含5至5个碳原子和1至3个杂原子，本文称为“C2-5杂芳基”。示例性杂双环包括但不限于喹喔啉、吩嗪、咔唑、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、苯并氮杂
(benzazepine)和吖啶。
杂单环或杂双环任选地被至少一个取代基(例如卤素、羟基、烷基、烷氧基、芳基和杂芳基)取代。
本文使用的术语“芳基”指任选被取代的苯环，或者指可通过一个或更多个任选取代基稠合产生的环体系。示例性的任选取代基包括取代的C1-3烷基、取代的C2-3烯基、取代的C2-3炔基、杂芳基、杂环基、芳基、任选具有1至3个氟取代基的烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、杂芳酰基、酰氧基和芳酰氧基。这样的环或环体系可任选地稠合到任选具有一个或更多个取代基的芳环(包括苯环)、碳环或杂环。“芳基”的实例包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、联苯基、茚满基、蒽基和菲基及其被取代的衍生物。
本文使用的术语“杂芳基”指包含碳原子、氢原子和独立选自氮、氧和硫的一个或更多个杂原子(优选1至3个杂原子)的单环或多环芳环。杂芳基的说明性实例包括但不限于吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基(pyrazyl)、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1，2，3)-和(1，2，4)-三唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、苯基、异噁唑基和噁唑基。杂芳基可以是未取代的或者被一个或两个合适取代基取代。优选地，杂芳基为单环，其中所述环包含2至5个碳原子和1至3个杂原子，本文称为“C2-5杂芳基”。
本文使用的术语“烷氧基”指基团-ORa，其中Ra为如上所定义的烷基。用于本发明的示例性烷氧基包括但不限于甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。
本文使用的术语“芳烷氧基”指基团-ORaRb，其中Ra为如上所定义的烷基并且Rb为如上所定义的芳基。
本文使用的术语“芳氧基”指基团-ORb，其中Rb为如上所定义的芳基。
应理解本发明还包括本发明化合物的可药用盐和酸加成盐，例如盐酸、三氟乙酸、甲酸、柠檬酸、富马酸、富马酸单钠、对甲苯磺酸、硬脂酸、柠檬酸二钠、酒石酸、马来酸、乳酸、琥珀酸或水杨酸加成盐。
此外，本发明还包括本发明化合物的前药形式。前药是在将前药向患者施用后通过体内生理作用(例如水解、代谢等)被化学改变为本发明化合物的活性或无活性化合物。
本发明化合物可包含一个或更多个不对称碳原子，并且可以以外消旋和光学活性形式存在。所有的这些化合物和非对映体并入本发明范围内。
在本发明的一个实施方案中，本发明化合物的化学结构由下式(Ia)表示。
其中，n为1或2；R1为H、卤素、C1-3烷基或C1-2烷氧基；X和Y各自独立地为-NH-、-N(R2)-、-N(C(＝O)R2)-或-O-；Z为-CH2-或-CH(R2)-；Y和Z任选地连接在一起形成5至9元碳环或杂环；以及R2为H、C1-4烷基、C6-12芳基或C3-11杂芳基。
在一个更优选实施方案中，这种化合物的化学结构由下式(Ia’)表示。
其中，R1为H、卤素、C1-3烷基或C1-2烷氧基；以及R2为H、C1-4烷基、C6-12芳基或C3-11杂芳基。
在本发明的另一个实施方案中，这种化合物的化学结构由下式(Ib)表示。
其中，R1为H、卤素、C1-3烷基或C1-2烷氧基；以及R3为H、C1-4烷基、C6-12芳基或C3-11杂芳基。
在一个更优选实施方案中，这种化合物的化学结构由下式(Ib’)表示。
其中，R1为H、卤素、C1-3烷基或C1-2烷氧基；以及R4和R5各自独立地为H、C1-4烷基、C6-12芳基或C3-11杂芳基。
在本发明的另一个实施方案中，这种化合物的化学结构由下式(Ic)表示。
其中，m为0至3的整数；R1为H、卤素、C1-3烷基或C1-2烷氧基；以及R6和R7各自独立地为H、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C6-12芳基或C3-11杂芳基。
本发明中的示例性化合物选自
(6S，6aS，10aS)-2，3，4，5，6，6a，7，8，9，10-十氢-6，10a-(环亚胺桥亚乙基)菲并[2，1-b][1，4]噁嗪-12-醇三氟乙酸(TFA)盐；
(7S，7aS，11aS)-3，4，5，6，7，7a，8，9，10，11-十氢-2H-7，11a-(环亚胺桥亚乙基)菲并[2，1-b][1，4]氧氮杂
-13-醇TFA盐；
1-((6S，6aS，10aS)-12-羟基-2，3，6，6a，7，8，9，10-八氢-6，10a-(环亚胺桥亚乙基)菲并[2，1-b][1，4]噁嗪-4(5H)-基)乙酮TFA盐；
(6S，6aS，10S)-4-甲基-2，3，4，5，6，6a，7，8，9，10-十氢-6，10a-(环亚胺桥亚乙基)菲并[2，1-b][1，4]噁嗪-12-醇TFA盐；
(6S，6aS，10aS)-3，5，6，6a，7，8，9，10-八氢-2H-6，10a-(环亚胺桥亚乙基)菲并[1，2-b][1，4]二噁英-12-醇TFA盐；
(6S，6aS，10aS)-2-甲基-1，2，3，5，6，6a，7，8，9，10-十氢-6，10a-(环亚胺桥亚乙基)菲并[1，2-b][1，4]噁嗪-12-醇TFA盐；
(6S，6aS，10aS)-1，2，3，5，6，6a，7，8，9，10-十氢-6，10a-(环亚胺桥亚乙基)菲并[1，2-b][1，4]噁嗪-12-醇TFA盐；
(6S，6aS，10aS)-2-苯基-1，2，3，5，6，6a，7，8，9，10-十氢-6，10a-(环亚胺桥亚乙基)菲并[1，2-b][1，4]噁嗪-12-醇TFA盐；
(6S，6aS，10aS)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-6，10a-(环亚胺桥亚乙基)萘并[2，1-f]喹喔啉-12-醇TFA盐；
(4aS，14S，14aS)-2，3，4，13，14，14a-六氢-1H-14，4a-(环亚胺桥亚乙基)萘并[2，1-a]吩嗪-6-醇TFA盐；
(4aS，13S，13aS)-1，2，3，4，7，12，13，13a-八氢-13，4a-(环亚胺桥亚乙基)萘并[1，2-c]咔唑-6，8-二醇TFA盐；
(4aS，13S，13aS)-1，2，3，4，7，12，13，13a-八氢-13，4a-(环亚胺桥亚乙基)萘并[1，2-c]咔唑-6-醇TFA盐；
(4aS，13S，13aS)-1，2，3，4，7，12，13，13a-八氢-13，4a-(环亚胺桥亚乙基)萘并[1，2-c]咔唑-6，10-二醇TFA盐；和
(4aS，13S，13aS)-10-甲基-1，2，3，4，7，12，13，13a-八氢-13，4a-(环亚胺桥亚乙基)萘并[1，2-c]咔唑-6-醇TFA盐。
式(I)化合物的一般合成
反应方案1
如反应方案1所示，通过采取已知方法(10当量的多聚甲醛、1.5当量的MgCl2和2.5当量的三乙胺在加热的丁腈中维持8天[Hansen，T.V.等.Tetrahedron Lett.2005，46，3357-3358])，对化合物2进行邻位甲酰化得到醛3。在C-3苄基化之后，在浓硫酸存在下使用过氧化氢使结构4的甲酰基转变为相应的羟基5[Mark，C.等.J.Med.Chem.1997，40，2323-2334]。通过采取已知方法在乙酸钠存在下在溶剂(例如乙酸)中使用溴来实现邻位溴化，以得到高产率(98％)的作为黄色胶的化合物6。
反应方案2
如反应方案2所示，在碳酸铯存在下在溶剂例如DMF中用醇6处理2-(2-溴乙基)异吲哚啉-1，3-二酮7，产生作为白色固体的化合物8，产率88％。使化合物8肼解，然后在催化量的Pd2(dba)3、2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘(BINAP)存在下在THF中通过使用叔丁醇钠进行环化[Bower，J.F.等.Org.Lett.2007，9，3283-3286]，产生作为黄色固体的相应的戊环10，产率78％。在合适溶剂例如异丙醇存在下，通过碳载Pb使化合物10氢化，随后通过反相制备型HPLC(0.1％TFA)纯化，产生作为白色固体的本发明目标产物11，产率64％。使用2-(2-溴丙基)异吲哚啉-1，3-二酮13代替2-(2-溴乙基)异吲哚啉-1，3-二酮7，根据这里所示的相似路径得到相应的7元环12。
反应方案3
如反应方案3所示，中间体10还可用于产生多种衍生物。第一，在N，N-二异丙基乙胺(DIEA)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下在DCM中用乙酰氯使化合物10乙酰化，产生作为棕色胶的相应的乙酰化化合物14。第二，通过碳载Pb使所得化合物14氢化，在通过制备型HPLC(0.1％TFA)纯化之后，得到作为黄色胶的本发明目标化合物15。此外，在三乙酰氧基硼氢化钠存在下用福尔马林处理化合物10得到甲基化产物16。氢化后通过制备型HPLC(0.1％TFA)纯化，产生另一种作为黄色胶的目标化合物17，产率40％。
反应方案4
如反应方案4所示，可以得到另一种类型的环化产物。因此，在碳酸铯存在下，在合适溶剂例如DMF中用2-溴乙酸乙酯处理醇6产生作为黄色胶的相应酯18，产率90％。用硼氢化锂还原酯18得到醇19，然后在催化量的Pd2(dba)3和催化量的配体20存在下，在加热甲苯中通过使用叔丁醇钠处理两天用于分子内环化，得到戊环21[Shin-itsu，K.等.J.Am.Chem.Soc.2001，123，12202-12206]。氢化后通过制备型HPLC(0.1％TFA)纯化得到另一种作为无色胶的目标化合物22，产率9％。
反应方案5
通过使用反应方案5中所公开的顺序也可以得到其他类型的基于HM的多环。因此，用硝酸和甲酸的混合物处理酚2得到作为黄色固体的硝基-苯基23，产率63％。苄基化后还原(雷尼镍(Raney Ni)，肼)得到作为白色固体的相应苯胺25，产率几乎定量[Metzler，M.等.Tetrahedron1971，27，2225-2246]。在合适溶剂例如THF中用三溴吡啶处理中间体25得到作为黄色固体的相应溴化物26，产率71％。
反应方案6
如反应方案6所示，在合适溶剂例如DMF中用2-溴代丙酸乙酯和碘化钠处理化合物26产生相应的酯27。用硼氢化锂还原酯27得到醇28，然后在催化量的Pd2(dba)3和催化量的配体20存在下，在加热甲苯中通过使用叔丁醇钠处理两天用于分子内环化，得到戊环29[Shin-itsu，K.等.J.Am.Chem.Soc.2001，123，12202-12206]。用三溴化硼处理29后通过制备型HPLC(0.1％TFA)纯化得到另一种作为灰白色固体的目标化合物30，产率54％。
反应方案7
如反应方案7所示，在碳酸铯存在下，在溶剂例如DMF中用苯胺26处理2-(2-溴乙基)异吲哚啉-1，3-二酮7，产生作为黄色固体的化合物31，产率38％。使化合物8肼解(90％)，然后在催化量的Pd2(dba)3、BINAP存在下，在THF中通过使用叔丁醇钠进行环化(81％)[Bower，J.F.等.Org.Lett.2007，9，3283-3286]，产生作为黄色固体的戊环33，产率45％。通过碳载Pb使化合物33氢化，随后通过反相制备型HPLC(0.1％TFA)纯化，产生作为黄色固体的本发明目标产物34，产率11％。这种产物经由同时氧化成芳香性形成。
反应方案8
反应方案8中示出这个系列的另一种合成变体。因此，在催化量的Pd2(OAc)2、BINAP存在下，在合适溶剂例如甲苯中通过使用叔丁醇钠经1-氯代-2-硝基苯35处理苯胺25，得到作为黄色固体的化合物36，产率77％。用三溴吡啶处理36，然后用雷尼镍和肼使硝基还原，得到作为黄色固体的相应苯胺38，产率83％。在催化量的Pd2(dba)3、BINAP存在下，在THF中在叔丁醇钠的条件下使化合物37分子内环化，产生作为黄色固体的己环39，产率47％。这种化合物最可能经由首先环化然后氧化成芳香性来形成。通过碳载Pb使化合物39氢化，随后通过反相制备型HPLC(0.1％TFA)纯化，产生作为黄色固体的本发明目标产物40，产率28％。
反应方案9
其他类型的多环可如反应方案9形成。因此，通过在吡啶中用碘处理醇2产生作为黄色固体的碘化物41，产率97％。在催化量的(dppf)PdCl2、dppf存在下，在甲苯中在叔丁醇钠的条件下，将甲基化化合物42与2-甲氧基苯胺顺利偶联，产生作为黄色固体的化合物43。在合适溶剂例如乙酸中在乙酸钯(II)和乙酸铜(II)的条件下，对化合物43进行分子内氧化环化，产生作为黄色固体的己环44，产率61％[Choi，T.A.等.Med.Chem.Res.2008，17，374-385]。用三溴化硼处理44(使Cbz基团去保护和双-脱甲基化同时发生)，然后通过制备型HPLC(0.1％TFA)纯化，产生作为棕色固体的另一种目标化合物45，产率35％。
反应方案10
另一类型的多环衍生物可如反应方案10形成。因此，在催化性Pd(0)存在下通过使苯胺25与2-碘苯甲酸甲酯46偶联产生酯47。用硼氢化锂使酯47还原并用戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)氧化，产生相应的醛48，从而用三溴吡啶处理产生溴化物49。通过首先使用Wittig反应然后使用Stille偶联反应实现了溴化物49向二乙烯基化合物50的两步转化。二乙烯基化合物50的闭环烯烃置换可提供另一种类型的多环化合物，使其氢化并通过反相制备型HPLC纯化，产生结构52的本发明目标化合物。
本发明化合物可以固体或液体形式存在。在固态时，本发明化合物可以晶体或非晶体形式或作为其混合物存在。对于晶体形式的本发明化合物，本领域技术人员理解可形成其可药用溶剂化物，其中在结晶期间将溶剂分子并入晶格中。溶剂化物可包括非水性溶剂(例如丙酮、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯)或者它们可包括水作为并入晶格的溶剂。其中水是并入晶格的溶剂的溶剂化物通常称为“水合物”。水合物包括化学计量的水合物以及包含可变量的水的组合物。本发明包括所有的这种溶剂化物。
技术人员还将理解，以晶体形式存在的本发明的某些化合物(包括其多种溶剂化物)可表现出多态性(即，以不同晶体结构出现的能力)。这些不同的晶体形式通常称为“多晶型物”。本发明包括所有这样的多晶型物。多晶型物的化学组成相同，但是结晶固体态的堆积、几何排列和其他描述性特性不同。因此，多晶型物可具有不同的物理性质，例如形状、密度、硬度、可变形性、稳定性和溶解特性。多晶型物通常表现出不同的熔点、IR谱和X射线粉末衍射模式图，其可用于鉴定。技术人员将理解，通过例如改变或调整用于制备化合物的反应条件或试剂可以产生不同的多晶型物。例如，改变温度、压力或溶剂可形成多晶型物。此外，在某些条件下一种多晶型物可自发转化为另一种多晶型物。
本发明还提供了用于治疗或预防神经退行性疾病的药物组合物，其包含本发明化合物和可药用载体。神经退行性疾病可选自阿尔兹海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化和缺血性中风。
药物组合物可经口服、肌内或皮下施用。用于口服施用的制剂可采取多种形式，例如糖浆、片剂、胶囊、乳膏和锭剂。糖浆制剂通常包含在任选与调味剂或着色剂一起的液体载体(例如乙醇、花生油、橄榄油、甘油或水)中的化合物或其盐的悬液或溶液。当组合物为片剂形式时，可以使用常规用于制备固体制剂的药物载体中的任何一种。这样的载体的实例包括硬脂酸镁、白土、滑石、明胶、阿拉伯胶、硬脂酸、淀粉、乳糖和蔗糖。当组合物是胶囊形式时，可采用常规包封方法中的任何一种，例如，在硬明胶胶囊壳中使用上述载体。当组合物被配制成软明胶壳胶囊形式时，可使用水性胶、纤维素、硅酸盐或油来制备常规用于制备吩散体系或悬液的药物载体中的任何一种。用于肌内或皮下施用的制剂可采取液体形式，例如溶液、悬液和乳液，其包含水性溶剂(例如水、生理盐水和林格氏溶液)或亲脂性溶剂(例如脂肪油、芝麻油、玉米油和合成的脂肪酸酯)。
优选地，对于具体病人，将组合物配制成特定剂型。
口服施用的每个剂量单位合适地包括0.1至500mg/kg体重，优选1至100mg/kg体重的式(I)的化合物或其前药或可药用盐。
口服施用的合适日剂量是约0.1至500mg/kg体重的式(I)的化合物或其前药或可药用盐，其根据患者状况可每天施用1至3次或每两天施用。
本发明还提供了用于治疗或预防神经退行性疾病的方法，其包括向有此治疗需要的患者施用式(I)的化合物或其前药或可药用盐。
本发明还提供了式(I)的化合物或其前药或可药用盐在制备用于预防或治疗神经退行性疾病的药物中的用途。
在以下提供的实施例中进一步描述和阐明了本发明，但是，其并不旨在限制本发明的范围。
实施例
除非另外说明，否则所有的原材料都得自于供应商并且使用前未经进一步纯化。
本文使用的用于描述本发明方法、方案和实施例的符号和习惯与当代科学文献(例如Journal of the American Chemical Society或Journal ofBiological Chemistry)中使用的那些一致。在实施例中使用以下缩写：
Hz(赫兹)；
TLC(薄层色谱法)；
Tr(保留时间)；
RP(反相)；
MeOH(甲醇)；
i-PrOH(异丙醇)；
TFA(三氟乙酸)；
TEA(三乙胺)；
EtOH(乙醇)；
THF(四氢呋喃)；
DMSO(二甲基亚砜)；
EtOAc(乙酸乙酯)；
DCM(二氯甲烷)；
HOAc(乙酸)；
DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；
Ac(乙酰基)；
CDI(1，1-羰基二咪唑)；
Bn(苄基)；
HOSu(N-羟基琥珀酰亚胺)；
HOBT(1-羟基苯并三唑)；
Boc(叔丁氧羰基)；
mCPBA(间氯过苯甲酸)；
FMOC(9-芴甲氧羰基)；
DCC(二环己基碳二亚胺)；
Cbz(苄氧羰基)；
NMM(N-甲基吗啉)；
HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并三氮唑)；
TBAF(四正丁基氟化铵)；
THP(四氢-2H-吡喃-2-基)；
DMAP(4-二甲氨基吡啶)；
HPLC(高压液相色谱法)；
BOP(双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯)；
EDCI(1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐)；
HBTU(O-苯并三唑-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐)；
DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)；
IPA(2-丙醇)；
NIS(N-碘代琥珀酰亚胺)；
NFPT(1-氟吡啶三氟甲磺酸盐)；
DAST(三氟化二乙氨基硫)；
BINAP(外消旋-2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘)；和
dppf(1，1’-双(二苯基膦)二茂铁)。
醚都指乙醚；盐水指NaCl饱和水溶液。除非另有说明，否则所有温度表示为℃(摄氏度)。除非另外指出，否则所有反应在惰性气氛和室温下进行，除非另有说明，否则所有溶剂为最高可得纯度。
微波反应用Biotage微波反应器进行。
在光谱仪(ECX-400或JNM-LA300，Jeol Ltd.)上记录1H NMR谱。
化学位移表示为百分率(ppm，δ单位)。耦合常数单位为赫兹(Hz)。分裂类型描述表观多重性(apparent multiplicities)并且被称作s(单重峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、m(多重峰)、和br(宽峰)。
质谱得自Micromass，Quattro LC Triple Quadrupole Tandem质谱仪，ESI或Agilent，6110Quadrupole LC/MS，ESI。
对于制备型HPLC，将在1mL DMSO中的约100mg产物注射到SunFireTM Prep C18OBD 5um 19×100mm柱上，10分钟梯度为H2O中的10％CH3CN至90％CH3CN。使用Merck硅胶60(230-400目)进行快速色谱。在0.25mm E.Merck硅胶板(60F-254)上通过薄层色谱法对大多数反应进行监测，使用5％乙醇磷钼酸或对茴香醛经UV光显影。
实施例1
(6S，6aS，10aS)-2，3，4，5，6，6a，7，8，9，10-十氢-6，10a-(环亚胺桥亚乙基)菲并[2，1-b][1，4]噁嗪-12-醇TFA盐(11)
步骤1：
(4bS，8aS，9S)-苄基3-羟基-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(2)
向(4bS，8aS，9S)-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-3-醇HBr(1)(50.0g，154mmol)和氢氧化钠(12.3g，308mmol)的1，4-二噁烷(500mL)和水(500mL)的溶液中逐滴加入Cbz-Cl(24.2mL，170mmol)。将反应混合物在室温下剧烈搅拌过夜。在反应完成之后，加入水(200mL)。用乙醚(500mL×2)萃取混合物。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并在真空下蒸发。残余物经快速柱色谱(Biotage SP1TM)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(54.6g，94％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36-7.32(m，5H)，6.91(m，1H)，6.76(s，1H)，6.62(m，1H)，5.17-5.12(m，2H)，4.35(d，J＝29.25Hz，1H)，3.92-3.82(m，1H)，3.11-3.03(m，1H)，2.72-2.56(m，2H)，2.31-2.28(m，1H)，1.63-1.26(m，10H)，1.11-1.00(m，1H).
MH+378.
步骤2：
(4bS，8aS，9S)-苄基2-甲酰基-3-羟基-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(3)
将丁腈(80mL)中(4bS，8aS，9S)-苄基3-羟基-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(2)(12.0g，31.8mmol)、多聚甲醛(9.55g，318mmol)、MgCl2(4.54g，47.7mmol)和TEA(11mL，79.5mmol)的混合物在120℃下加热8天。在真空下使反应混合物蒸发以移除溶剂。将残余物倒入水(300mL)中并用EtOAc(300mL×3)萃取。有机相经MgSO4干燥并在真空下蒸发。残余物经快速柱色谱(BiotageSP1TM)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(11.9g，92％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.73(s，1H)，9.83(s，1H)，7.38-7.26(m，5H)，6.95(s，1H)，5.18-5.13(m，2H)，4.41(d，J＝44.8Hz，1H)，3.99-3.87(m，1H)，3.13(td，J＝16.0，5.6Hz，1H)，2.78-2.56(m，2H)，2.37(d，J＝13.6Hz，1H)，1.76-1.54(m，5H)，1.49-1.18(m，4H)，1.07-0.97(m，1H).
MH+406.
步骤3：
(4bS，8aS，9S)-苄基3-(苄氧基)-2-甲酰基-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(4)
将DMF(100mL)中(4bS，8aS，9S)-苄基2-甲酰基-3-羟基-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(3)(10.0g，24.7mmol)、苄基溴(3.5mL，29.6mmol)和Cs2CO3(12.1g，29.6mmol)的混合物在室温下搅拌过夜。在真空下使反应混合物蒸发以移除溶剂。将残余物倒入水(300mL)中并用EtOAc(200mL×2)萃取。有机相经MgSO4干燥并在真空下蒸发。残余物经快速柱色谱(Biotage SP1TM)纯化，得到作为黄色胶的标题化合物(10.4g，85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.50(s，1H)，7.57(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45-7.28(m，10H)，6.92(s，1H)，5.22-5.12(m，4H)，4.38(d，J＝45.2Hz，1H)，3.97-3.84(m，1H)，3.09(td，J＝18.0，5.6Hz，1H)，2.75-2.56(m，2H)，2.26(d，J＝13.6Hz，1H)，1.73-1.57(m，4H)，1.52-1.46(m，2H)，1.38-1.24(m，4H)，1.10-0.96(m，2H).
MH+409.
步骤4：
(4bS，8aS，9S)-苄基3-(苄氧基)-2-羟基-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(5)
向(4bS，8aS，9S)-苄基3-(苄氧基)-2-甲酰基-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(4)(1.64g，3.31mmol)和30％H2O2(1.5mL，14.7mmol)的MeOH(100mL)溶液中逐滴加入浓H2SO4(0.7mL，13.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并在真空下蒸发。将残余物倒入水(300mL)中并用EtOAc(100mL×3)萃取。有机相用饱和NaHCO3溶液(80mL×3)洗涤，经MgSO4干燥并在真空下蒸发。残余物经快速柱色谱(Biotage SP1TM)纯化，得到作为黄色胶的标题化合物(1.43g，89％)。
MH+484.
步骤5：
(4bS，8aS，9S)-苄基3-(苄氧基)-1-溴代-2-羟基-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(6)
向(4bS，8aS，9S)-苄基3-(苄氧基)-2-羟基-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(5)(400mg，3.31mmol)和NaOAc(135mg，1.65mmol)在冰AcOH(15mL)的冷溶液中逐滴加入Br2(85μL，1.65mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并在真空下蒸发。将残余物倒入水(50mL)中并用EtOAc(30mL×2)萃取。有机相用饱和Na2S2O3溶液(20mL×2)洗涤，经MgSO4干燥并在真空下蒸发。残余物经快速柱色谱(Biotage SP1TM)纯化，得到作为黄色胶的标题化合物(454mg，98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.25(m，10H)，6.77(s，1H)，5.17-5.07(m，4H)，4.42(d，J＝46.8Hz，1H)，3.89(ddd，J＝33.6，13.2，4.0Hz，1H)，2.90(td，J＝18.4，6.0Hz，1H)，2.73-2.56(m，2H)，2.16(d，J＝13.6Hz，1H)，1.67-1.49(m，3H)，1.46-1.39(m，2H)，1.33-1.23(m，3H)，1.08-0.95(m，2H).
MH+562.
步骤6：
(4bS，8aS，9S)-苄基3-(苄氧基)-1-溴代-2-(2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基)-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(8)
将DMF(10mL)中(4bS，8aS，9S)-苄基3-(苄氧基)-1-溴代-2-羟基-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(6)(800mg，1.42mmol)、N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺(7)(903mg，3.56mmol)和Cs2CO3(579mg，1.78mmol)的混合物在60℃下加热过夜。在真空下使反应混合物蒸发以移除溶剂。将残余物倒入水(50mL)中并用EtOAc(30mL×2)萃取。有机相经MgSO4干燥并在真空下蒸发。残余物经快速柱色谱(Biotage SP1TM)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(722mg，88％)。
MH+735.
步骤7：
(4bS，8aS，9S)-苄基2-(2-氨基乙氧基)-3-(苄氧基)-1-溴代-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(9)
向(4bS，8aS，9S)-苄基3-(苄氧基)-1-溴代-2-(2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙氧基)-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(8)(722mg，0.981mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入水合肼(0.14mL，2.94mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并在真空下蒸发。残余物经快速柱色谱(Biotage SP1TM)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(559mg，94％)。
MH+605.
步骤8：
(6S，6aS，10aS)-苄基12-(苄氧基)-2，3，4，5，6，6a，7，8，9，10-十氢-6，10a-(环亚胺桥亚乙基)菲并[2，1-b][1，4]噁嗪-15-羧酸酯(10)
将(4bS，8aS，9S)-苄基2-(2-氨基乙氧基)-3-(苄氧基)-1-溴代-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(9)(81.1mg，0.134mmol)加入含THF(10mL)中Pd2(dba)3(12.3mg，0.0134mmol)、BINAP(12.5mg，0.0201mmol)和叔丁醇钠(36.0mg，0.375mmol)的混合物的微波反应器中。将加盖的反应器放入微波反应器中并在170℃下辐射混合物25分钟。在真空下使反应混合物蒸发以移除溶剂。将残余物倒入水(20mL)中并用EtOAc(20mL×2)萃取。有机相经MgSO4干燥并在真空下蒸发。残余物经快速柱色谱(Biotage SP1TM)纯化，得到作为黄色胶的标题化合物(52mg，73％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.23(m，10H)，6.26(s，1H)，5.18-5.06(m，4H)，4.41(d，J＝42.8Hz，1H)，4.30(br s，2H)，3.90-3.79(m，1H)，3.46(br s，2H)，2.72-2.54(m，2H)，2.23(t，J＝17.2Hz，1H)，2.11(d，J＝13.6Hz，1H)，1.64-1.15(m，8H)，1.09-1.01(m，2H).
MH+525.
步骤9：
(6S，6aS，10aS)-2，3，4，5，6，6a，7，8，9，10-十氢-6，10a-(环亚胺桥亚乙基)菲并[2，1-b][1，4]噁嗪-12-醇TFA盐(11)
向(6S，6aS，10S)-苄基12-(苄氧基)-2，3，4，5，6，6a，7，8，9，10-十氢-6，10a-(环亚胺桥亚乙基)菲并[2，1-b][1，4]噁嗪-15-羧酸酯(10)(120mg，0.229mmol)的IPA(10mL)溶液中加入10％炭载Pd(18mg)。将混合物在氢气氛和室温下搅拌过夜。过滤反应混合物以移除催化剂并在真空下蒸发。残余物进一步经制备型HPLC(Gilson，C18柱，0.1％TFA)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(77mg，81％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ6.27(s，1H)，4.19(t，J＝4.4Hz，2H)，3.72-3.69(m，1H)，3.47-3.44(m，1H)，3.30-3.28(m，2H)，3.05(dd，J＝12.8，3.2Hz，1H)，2.85(dd，J＝18.8，6.4Hz，1H)，2.77(td，J＝13.2，3.6Hz，1H)，2.59(d，J＝18.8Hz，1H)，2.33-2.31(m，1H)，1.85(dt，J＝12.8，3.2Hz，1H)，1.77-1.65(m，2H)，1.56-1.27(m，6H)，1.16-1.06(m，1H).
MH+301.
实施例2
(7S，7aS，11aS)-3，4，5，6，7，7a，8，9，10，11-十氢-2H-7，11a-(环亚胺桥亚乙基)菲并[2，1-b][1，4]氧氮杂
-13-醇TFA盐(12)
使用N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺(13)代替N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺(7)，重复实施例1的步骤制备实施例2的化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)4.14-4.13(m，1H)，4.07-4.06(m，1H)，3.74-3.72(m，1H)，3.35-3.33(m，2H)，3.06(dd，J＝12.8，2.8Hz，1H)，2.97-2.90(m，1H)，2.75(td，J＝13.2，3.6Hz，1H)，2.68-2.63(m，1H)，2.36-2.33(m，1H)，2.10-1.99(m，3H)，1.85(dt，J＝12.4，2.8Hz，1H)，1.78-1.65(m，2H)，1.58-1.45(m，4H)，1.42-1.21(m，4H)，1.16-1.06(m，1H).
MH+315.
实施例3
1-((6S，6aS，10aS)-12-羟基-2，3，6，6a，7，8，9，10-八氢-6，10a-(环亚胺桥亚乙基)菲并[2，1-b][1，4]噁嗪-4(5H)-基)乙酮TFA盐(15)
步骤1：
(6S，6aS，10aS)-苄基4-乙酰基-12-(苄氧基)-2，3，4，5，6，6a，7，8，9，10-十氢-6，10a-(环亚胺桥亚乙基)菲并[2，1-b][1，4]噁嗪-15-羧酸酯(14)
在0℃下向(6S，6aS，10aS)-苄基12-(苄氧基)-2，3，4，5，6，6a，7，8，9，10-十氢-6，10a-(环亚胺桥亚乙基)菲并[2，1-b][1，4]噁嗪-15-羧酸酯(10)(120mg，0.229mmol)、DMAP(33.6mg，0.275mmol)和DIPEA(0.36mL，2.06mmol)的DCM(20mL)溶液中加入乙酰氯(0.1mL，1.37mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。在真空下使反应混合物蒸发以移除溶剂。残余物经快速柱色谱(Biotage SP1TM)纯化，得到作为棕色胶的标题化合物(96mg，74％)。
MH+567.
步骤2：1-((6S，6aS，10S)-12-羟基-2，3，6，6a，7，8，9，10-八氢-6，10a-(环亚胺桥亚乙基)菲并[2，1-b][1，4]噁嗪-4(5H)-基)乙酮TFA盐(15)
向(6S，6aS，10S)-苄基4-乙酰基-12-(苄氧基)-2，3，4，5，6，6a，7，8，9，10-十氢-6，10a-(环亚胺桥亚乙基)菲并[2，1-b][1，4]噁嗪-15-羧酸酯(14)(96mg，0.169mmol)的IPA(10mL)溶液中加入10％炭载Pb(10mg)。将混合物在氢气氛和室温下搅拌过夜。过滤反应混合物以移除催化剂并在真空下蒸发。残余物进一步经制备型HPLC(Gilson，C18柱，0.1％TFA)纯化，得到作为黄色胶的标题化合物(35mg，45％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ6.75(s，1H)，4.59-4.55(m，1H)，4.37-4.26(m，2H)，3.64-3.56(m，1H)，3.51-3.45(m，1H)，3.19(dd，J一19.2，6.4Hz，1H)，3.11-3.08(m，1H)，3.04-3.00(m，1H)，2.58(td，J＝10.4，3.6Hz，1H)，2.47(d，J＝19.6Hz，1H)，2.36(d，J＝12.8Hz，1H)，2.29-2.28(m，3H)，1.88-1.83(m，1H)，1.77-1.69(m，2H)，1.55-1.27(m，7H).MH+343.
实施例4
(6S，6aS，10aS)-4-甲基-2，3，4，5，6，6a，7，8，9，10-十氢-6，10a-(环亚胺桥亚乙基)菲并[2，1-b][1，4]噁嗪-12-醇TFA盐(17)
步骤1：
(6S，6aS，10aS)-苄基12-(苄氧基)-4-甲基-2，3，4，5，6，6a，7，8，9，10-十氢-6，10a-(环亚胺桥亚乙基)菲并[2，1-b][1，4]噁嗪-15-羧酸酯(16)
向(6S，6aS，10aS)-苄基12-(苄氧基)-2，3，4，5，6，6a，7，8，9，10-十氢-6，10a-(环亚胺桥亚乙基)菲并[2，1-b][1，4]噁嗪-15-羧酸酯(10)(148mg，0.282mmol)和福尔马林(37％，1.1mL，14.1mmol)的DCE(10mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(179mg，0.846mmol)。将混合物在室温下搅拌48小时。在真空下使反应混合物蒸发以移除溶剂。残余物经快速柱色谱(Biotage SP1TM)纯化，得到作为棕色胶的标题化合物(67mg，44％)。
MH+539.
步骤2：
(6S，6aS，10S)-4-甲基-2，3，4，5，6，6a，7，8，9，10-十氢-6，10a-(环亚胺桥亚乙基)菲并[2，1-b][1，4]噁嗪-12-醇TFA盐(17)
向(6S，6aS，10aS)-苄基12-(苄氧基)-4-甲基-2，3，4，5，6，6a，7，8，9，10-十氢-6，10a-(环亚胺桥亚乙基)菲并[2，1-b][1，4]噁嗪-15-羧酸酯(16)(67mg，0.123mmol)的IPA(10mL)溶液中加入10％炭载Pb(7mg)。将混合物在氢气氛和室温下搅拌过夜。过滤反应混合物以移除催化剂并在真空下蒸发。残余物进一步经制备型HPLC(Gilson，C18柱，0.1％TFA)纯化，得到作为黄色胶的标题化合物(21mg，40％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ6.59(s，1H)，4.29-4.27(m，2H)，3.72-3.70(m，1H)，3.19-3.09(m，3H)，3.06-2.95(m，3H)，2.74(s，3H)，3.64(td，J＝13.2，3.6Hz，1H)，2.36(d，J＝13.2Hz，1H)，1.87(dt，J＝12.8，3.2Hz，1H)，1.77-1.69(m，2H)，1.56-1.50(m，3H)，1.44-1.26(m，3H)，1.20-1.14(m，1H).
MH+315.
实施例5
(6S，6aS，10aS)-3，5，6，6a，7，8，9，10-八氢-2H-6，10a-(环亚胺桥亚乙基)菲并[1，2-b][1，4]二噁英-12-醇TFA盐(22)
步骤1：
(4bS，8aS，9S)-苄基3-(苄氧基)-1-溴代-2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(18)
向(4bS，8aS，9S)-苄基3-(苄氧基)-1-溴代-2-羟基-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(6)(500mg，0.889mmo)和Cs2CO3(579mg，1.78mmol)的DMF(10mL)溶液中加入溴乙酸乙酯(0.15mL，1.33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并在真空下蒸发。残余物经快速柱色谱(Biotage SP1TM)纯化，得到作为黄色胶的标题化合物(520mg，90％)。
MH+648.
步骤2：
(4bS，8aS，9S)-苄基3-(苄氧基)-1-溴代-2-(2-羟基乙氧基)-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(19)
在0℃下向(4bS，8aS，9S)-苄基3-(苄氧基)-1-溴代-2-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(18)(683mg，1.05mmol)的THF(10mL)溶液中加入硼氢化锂(0.53mL，1.05mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并在真空下蒸发。残余物经快速柱色谱(Biotage SP1TM)纯化，得到作为无色胶的标题化合物(580mg，90％)。
MH+606.
步骤3：
(6S，6aS，10aS)-苄基12-(苄氧基)-3，5，6，6a，7，8，9，10-八氢-2H-6，10a-(环亚胺桥亚乙基)菲并[1，2-b][1，4]二噁英-15-羧酸酯(21)
将甲苯(10mL)中(4bS，8aS，9S)-苄基3-(苄氧基)-1-溴代-2-(2-羟基乙氧基)-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(19)(300mg，0.495mmol)、Pd2(dba)3(4.5mg，0.00495mmol)、2-二叔丁基膦基-2’-(N，N-二甲氨基)联苯(20)(3.4mg，0.00990mmol)和叔丁醇钠(71.4mg，0.743mmol)的混合物在100℃下加热2天并在真空下蒸发。残余物经快速柱色谱(Biotage SP1TM)纯化，得到作为棕色胶的标题化合物(240mg，90％)。
MH+526
步骤4：
(6S，6aS，10aS)-3，5，6，6a，7，8，9，10-八氢-2H-6，10a-(环亚胺桥亚乙基)菲并[1，2-b][1，4]二噁英-12-醇TFA盐(22)
向(6S，6aS，10S)-苄基12-(苄氧基)-3，5，6，6a，7，8，9，10-八氢-2H-6，10a-(环亚胺桥亚乙基)菲并[1，2-b][1，4]二噁英-15-羧酸酯(21)(237mg，0.495mmol)的IPA(10mL)溶液中加入10％炭载Pd(36mg)。将混合物在氢气氛和室温下搅拌过夜。过滤反应混合物以移除催化剂并在真空下蒸发。残余物进一步经制备型HPLC(Gilson，C18柱，0.1％TFA)纯化，得到作为无色胶的标题化合物(19mg，9％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ6.41(s，1H)，4.30-4.24(m，4H)，3.67-3.65(m，1H)，3.08-3.04(m，1H)，2.96-2.90(m，1H)，2.82-2.75(m，2H)，2.33(d，J＝12.0Hz，1H)，1.86-1.82(m，1H)，1.74-1.67(m，2H)，1.55-1.27(m，7H)，1.12-1.08(m，1H).
MH+302.
实施例6
(6S，6aS，10aS)-2-甲基-1，2，3，5，6，6a，7，8，9，10-十氢-6，10a-(环亚胺桥亚乙基)菲并[1，2-b][1，4]噁嗪-12-醇TFA盐(30)
步骤1：
(4bS，8aS，9S)-苄基3-羟基-2-硝基-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(23)
向(4bS，8aS，9S)-苄基3-羟基-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(2)(7.46g，19.8mmol)的甲酸(20mL)冷溶液中逐滴加入硝酸(65％，1.6mL，23.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并在真空下蒸发以移除溶剂。将残余物倒入水(300mL)中并用EtOAc(300mL×3)萃取。有机相用饱和NaHCO3溶液(200mL×3)洗涤，经MgSO4干燥并在真空下蒸发。残余物经快速柱色谱(Biotage SP1TM)纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(5.26g，63％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.36(s，1H)，7.84(s，1H)，7.38-7.34(m，5H)，7.10(s，1H)，5.21-5.13(m，2H)，4.42(d，J＝46.8Hz，1H)，4.00-3.8(m，1H)，3.12(td，J＝16.0，5.2Hz，1H)，2.79-2.54(m，2H)，2.36(d，J＝13.6Hz，1H)，1.77-1.50(m，5H)，1.45-1.17(m，4H)，1.02-0.93(m，1H).
MH+423.
步骤2：
(4bS，8aS，9S)-苄基3-(苄氧基)-2-硝基-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(24)
向(4bS，8aS，9S)-苄基3-羟基-2-硝基-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(23)(11.3g，26.7mmol)和K2CO3(7.38g，53.4mmol)的DMF(100mL)溶液中加入苄基溴(3.94mL，40.1mmol)。将反应混合物在70℃下加热过夜并在真空下蒸发以移除溶剂。将残余物倒入水(300mL)中并用EtOAc(150mL×2)萃取。有机相经MgSO4干燥并在真空下蒸发。残余物经快速柱色谱(Biotage SP1TM)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(13.6g，99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(s，1H)，7.45-1.29(m，10H)，6.96(s，1H)，5.26-5.12(m，4H)，4.39(d，J＝46.0Hz，1H)，3.97-3.85(m，1H)，3.08(td，J＝18.0，5.6Hz，1H)，2.74-2.54(m，2H)，2.20(d，J＝14.0Hz，1H)，1.73-1.57(m，3H)，1.53-1.44(m，2H)，1.38-1.24(m，3H)，1.02-0.93(m，2H).
MH+513.
步骤3：
(4bS，8aS，9S)-苄基2-氨基-3-(苄氧基)-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(25)
向(4bS，8aS，9S)-苄基3-(苄氧基)-2-硝基-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(24)(13.6g，26.5mmol)和水合肼(12.9mL，265mmol)的MeOH(200mL)溶液中逐滴加入雷尼镍(水溶液，1mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时并过滤以移除催化剂。在真空下使滤液蒸发。残余物进一步经快速柱色谱(Biotage SP1TM)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(12.5g，98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.30(m，10H)，6.69(s，1H)，6.45(d，J＝10.8Hz，1H)，5.17-5.01(m，4H)，4.32(d，J＝40.8Hz，1H)，3.96-3.82(m，1H)，3.72(br s，2H)，3.01(td，J＝17.6，5.6Hz，1H)，2.73-2.52(m，2H)，2.20(d，J＝11.6Hz，1H)，1.66-1.06(m，10H).
MH+483.
步骤4：
(4bS，8aS，9S)-苄基2-氨基-3-(苄氧基)-1-溴代-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(26)
将THF(30mL)中(4bS，8aS，9S)-苄基2-氨基-3-(苄氧基)-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(25)(1.29g，2.67mmol)和三溴吡啶(1.28g，4.01mmol)的混合物在60℃下加热过夜并在真空下蒸发。残余物进一步经快速柱色谱(Biotage SP1TM)纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(1.06g，71％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.30(m，10H)，6.70(s，1H)，5.17-5.01(m，4H)，4.41(d，J＝44.8Hz，1H)，3.94-3.82(m，1H)，2.89(td，J＝16.0，5.6Hz，1H)，2.71-2.64(m，2H)，2.17(d，J＝13.6Hz，1H)，1.62-1.1.25(m，8H)，1.15-0.97(m，2H).
MH+561.
步骤5：
(4bS，8aS，9S)-苄基3-(苄氧基)-1-溴代-2-((1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(27)
向(4bS，8aS，9S)-苄基2-氨基-3-(苄氧基)-1-溴代-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(26)(0.98g，1.75mmol)和碘化钠(0.34g，2.27mmol)的DMF(10mL)溶液中加入2-溴代丙酸乙酯(0.27mL，2.09mmol)。将反应混合物在80℃下加热5天并在真空下蒸发。残余物进一步经快速柱色谱(Biotage SP1TM)纯化，得到作为黄色胶的标题化合物(0.58g，50％)。
MH+661.
步骤6：
(4bS，8aS，9S)-苄基3-(苄氧基)-1-溴代-2-((1-羟丙-2-基)氨基)-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(28)
在0℃下向(4bS，8aS，9S)-苄基3-(苄氧基)-1-溴代-2-((1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)氨基)-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(27)(0.58g，0.877mmol)的THF(10mL)溶液中加入硼氢化锂(0.88mL，1.75mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并在真空下蒸发。残余物经快速柱色谱(Biotage SP1TM)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(0.27g，50％)。
MH+619.
步骤7：
(6S，6aS，10aS)-苄基12-(苄氧基)-2-甲基-1，2，3，5，6，6a，7，8，9，10-十氢-6，10a-(环亚胺桥亚乙基)菲并[1，2-b][1，4]噁嗪-15-羧酸酯(29)
将甲苯(5mL)中(4bS，8aS，9S)-苄基3-(苄氧基)-1-溴代-2-((1-羟丙烷-2-基)氨基)-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(28)(270mg，0.436mmol)、Pd2(dba)3(39.9mg，0.0436mmol)、2-二叔丁基膦基-2’-(N，N-二甲氨基)联苯(20)(29.8mg，0.0872mmol)和叔丁醇钠(62.8mg，0.654mmol)的混合物在100℃下加热2天并在真空下蒸发。残余物经快速柱色谱(Biotage SP1TM)纯化，得到作为无色胶的标题化合物(95mg，40％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.29(m，10H)，6.39(d，J＝3.6Hz，1H)，5.16-5.01(m，4H)，4.37(d，J＝43.2Hz，1H)，4.21(d，J＝10.4Hz，1H)，3.90-3.76(m，2H)，3.47-3.45(m，1H)，2.79-2.71(m，2H)，2.65-2.61(m，1H)，2.20(d，J＝10.8Hz，1H)，1.63-1.10(m，13H).
MH+539.
步骤8：
(6S，6aS，10aS)-2-甲基-1，2，3，5，6，6a，7，8，9，10-十氢-6，10a-(环亚胺桥亚乙基)菲并[1，2-b][1，4]噁嗪-12-醇TFA盐(30)
在0℃下向(6S，6aS，10aS)-苄基12-(苄氧基)-2-甲基-1，2，3，5，6，6a，7，8，9，10-十氢-6，10a-(环亚胺桥亚乙基)菲并[1，2-b][1，4]噁嗪-15-羧酸酯(29)(54mg，0.101mmol)的DCM(10mL)溶液中加入BBr3(在DCM中1M，0.3mL，0.300mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜并经MeOH(1mL)淬灭。在真空下使反应混合物蒸发。残余物进一步经制备型HPLC(Waters，C18柱，0.1％TFA)纯化，得到作为棕色固体的标题化合物(23mg，54％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ6.62(s，1H)，4.57-4.52(m，1H)，4.12-4.04(m，1H)，3.82-3.74(m，2H)，3.12(dd，J＝13.2，4.0Hz，1H)，3.00-2.88(m，2H)，2.79-2.71(m，1H)，2.36(d，J＝14.0Hz，1H)，1.97-1.93(m，1H)，1.84(td，J＝13.6，4.8Hz，1H)，1.67-1.39(m，9H)，1.28-1.18(m，1H)，1.05-1.01(m，1H).
MH+315.
通过重复实施例6的步骤得到以下实施例7和8的化合物。
实施例7
(6S，6aS，10aS)-1，2，3，5，6，6a，7，8，9，10-十氢-6，10a-(环亚胺桥亚乙基)菲并[1，2-b][，4]噁嗪-12-醇TFA盐(30a)
1H NMR(400MHz，CD3OD)6.37(s，1H)，4.73-4.71(m，1H)，4.35(d，J＝12.0Hz，1H)，3.90(m，1H)，3.63-3.61(m，1H)，3.02-3.00(m，1H)，2.96-2.90(m，1H)，2.85-2.76(m，2H)，2.32-2.30(m，1H)，1.84-1.81(m，1H)，1.73-1.66(m，2H)，1.48-1.27(m，7H).
MH+301.
实施例8
(6S，6aS，10S)-2-苯基-1，2，3，5，6，6a，7，8，9，10-十氢-6，10a-(环亚胺桥亚乙基)菲并[1，2-b][1，4]噁嗪-12-醇TFA盐(30b)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.46-7.31(m，5H)，6.43(s，1H)，4.49-4.45(m，1H)，4.37(dd，J＝10.8，2.8Hz，1H)，4.06(dd，J＝10.8，7.2Hz，1H)，3.68-3.66(m，1H)，3.08(dd，J＝12.8，3.2Hz，1H)，2.95(dd，J＝19.2，6.0Hz，1H)2.85-2.79(m，2H)，2.35(d，J＝10.4Hz，1H)，1.85(d，J＝12.4Hz，1H)，1.79-1.70(m，2H)，1.57-137(m，6H)，1.20-1.12(m，1H).
MH+377.
实施例9
(6S，6aS，10aS)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-6，10a-(环亚胺桥亚乙基)萘并[2，1-f]喹喔啉-12-醇TFA盐(34)
步骤1：
(4bS，8aS，9S)-苄基3-(苄氧基)-1-溴代-2-((2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)氨基)-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(31)
将DMF(20mL)中(4bS，8aS，9S)-苄基2-氨基-3-(苄氧基)-1-溴代-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(26)(1.0g，1.78mmol)、N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺(7)(4.52g，17.8mmol)和碘化钠(2.67g，17.8mmol)的混合物在60℃下加热7天。在真空下使反应混合物蒸发以移除溶剂。将残余物倒入水(100mL)中并用EtOAc(50mL×2)萃取。有机相经MgSO4干燥并在真空下蒸发。残余物经快速柱色谱(Biotage SP1TM)纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(490mg，38％)。
MH+734.
步骤2：
(4bS，8aS，9S)-苄基2-((2-氨乙基)氨基)-3-(苄氧基)-1-溴代-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(32)
向(4bS，8aS，9S)-苄基3-(苄氧基)-1-溴代-2-((2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)乙基)氨基)-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(31)(490mg，0.670mmol)的MeOH(15mL)溶液中加入水合肼(0.16mL，3.35mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并在真空下蒸发。残余物经快速柱色谱(Biotage SP1TM)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(430mg，90％)。
MH+604.
步骤3：
(6S，6aS，10aS)-苄基12-(苄氧基)-2，3，4，5，6，6a，7，8，9，10-十氢-1H-6，10a-(环亚胺桥亚乙基)萘并[2，1-f]喹喔啉-15-羧酸酯(33)
将(4bS，8aS，9S)-苄基2-((2-氨乙基)氨基)-3-(苄氧基)-1-溴代-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(32)(38mg，0.0630mmol)加入含THF(5mL)中Pd2(dba)3(5.8mg，0.00630mmol)、BINAP(5.9mg，0.00945mmol)和叔丁醇钠(17.0mg，0.176mmol)的混合物的微波反应器中。将加盖的反应器放入微波反应器中并在170℃下辐射混合物25分钟。在真空下使反应混合物蒸发以移除溶剂。将残余物倒入水(20mL)中并用EtOAc(20mL×2)萃取。有机相经MgSO4干燥并在真空下蒸发。残余物经快速柱色谱(Biotage SP1TM)纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(27mg，81％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.29(m，10H)，6.29(s，1H)，5.16-5.11(m，2H)，5.01(s，2H)，4.41(d，J＝41.2Hz，1H)，3.91-3.80(m，1H)，3.50(brs，2H)，3.39(br s，2H)，2.77-2.58(m，2H)，2.29-2.20(m，2H)，1.66-1.04(m，9H)，0.89-0.83(m，1H).
MH+524.
步骤4：
(6S，6aS，10aS)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-6，10a-(环亚胺桥亚乙基)萘并[2，1-f]喹喔啉-12-醇TFA盐(34)
向(6S，6aS，10aS)-苄基12-(苄氧基)-2，3，4，5，6，6a，7，8，9，10-十氢-1H-6，10a-(环亚胺桥亚乙基)萘并[2，1-f]喹喔啉-15-羧酸酯(33)(140mg，0.269mmol)的IPA(10mL)溶液中加入10％炭载Pd(14mg)。将混合物在氢气氛和室温下搅拌过夜。过滤反应混合物以移除催化剂并在真空下蒸发。残余物进一步经制备型HPLC(Gilson，C18柱，0.1％TFA)纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(12mg，11％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.82(d，J＝2.0Hz，1H)，8.73(d，J＝1.6Hz，1H)，7.15(s，1H)，3.80(q，J＝3.6Hz，1H)，3.48(d，J＝3.6Hz，2H)，3.02(dd，J＝9.2，3.2Hz，1H)，2.64(td，J＝13.2，4.0Hz，1H)，2.49(d，J＝14.0Hz，1H)，1.95(dt，J＝12.8，3.2Hz，1H)，1.80(td，J＝14.4，4.8Hz，1H)，1.67-1.23(m，6H)，1.21-1.06(m，2H).
MH+296.
实施例10
(4aS，14S，14aS)-2，3，4，13，14，14a-六氢-1H-14，4a-(环亚胺桥亚乙基)萘并[2，1-a]吩嗪-6-醇TFA盐(40)
步骤1：
(4bS，8aS，9S)-苄基3-(苄氧基)-2-((2-硝基苯基)氨基)-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(36)
将甲苯(15mL)中(4bS，8aS，9S)-苄基2-氨基-3-(苄氧基)-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(25)(2.5g，5.18mmol)、1-氯代-2-硝基苯(1.63g，10.4mmol)、Pd(OAc)2(350mg，0.518mmol)、BINAP(650mg，1.04mmol)和叔丁醇钠(1.00g，10.4mmol)的混合物在110℃下加热过夜并在真空下蒸发。残余物经快速柱色谱(BiotageSP1TM)纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(2.4g，77％)。
MH+604.
步骤2：
(4bS，8aS，9S)-苄基3-(苄氧基)-1-溴代-2-((2-硝基苯基)氨基)-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(37)
将THF(20mL)中(4bS，8aS，9S)-苄基3-(苄氧基)-2-((2-硝基苯基)氨基)-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(36)(1.05g，1.74mmol)和三溴吡啶(1.11g，3.48mmol)的混合物在60℃下加热过夜并在真空下蒸发。残余物进一步经快速柱色谱(Biotage SP1TM)纯化，得到作为红色色固体的标题化合物(0.99g，83％)。
MH+682.
步骤3：
(4bS，8aS，9S)-苄基2-((2-氨基苯基)氨基)-3-(苄氧基)-1-溴代-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(38)
向(4bS，8aS，9S)-苄基3-(苄氧基)-1-溴代-2-((2-硝基苯基)氨基)-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(37)(410mg，0.601mmol)和水合肼(0.15mL，3.00mmol)的MeOH(200mL)溶液中逐滴加入雷尼镍(水溶液，1mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时并过滤以移除催化剂。在真空下使滤液蒸发。残余物进一步经快速柱色谱(Biotage SP1TM)纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(325mg，83％)。
MH+652.
步骤4：
(4aS，14S，14aS)-苄基6-(苄氧基)-2，3，4，13，14，14a-六氢-1H-14，4a-(环亚胺桥亚乙基)萘并[2，1-a]吩嗪-15-羧酸酯(39)
将(4bS，8aS，9S)-苄基2-((2-氨基苯基)氨基)-3-(苄氧基)-1-溴代-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(38)(47mg，0.0720mmol)加入含THF(5mL)中Pd2(dba)3(6.6mg，0.00720mmol)、BINAP(6.7mg，0.0108mmol)和叔丁醇钠(13.8mg，0.144mmol)的混合物的微波反应器中。将加盖的反应器放入微波反应器中并在170℃下辐射混合物40分钟。在真空下使反应混合物蒸发以移除溶剂。将残余物倒入水(20mL)中并用EtOAc(20mL×2)萃取。有机相经MgSO4干燥并在真空下蒸发。残余物经快速柱色谱(Biotage SP1TM)纯化，得到作为棕色固体的标题化合物(19mg，47％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(d，J＝7.2Hz，1H)，8.22(d，J＝10.0Hz，1H)，7.85-7.80(m，1H)，7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43-7.26(m，10H)，6.97(s，1H)，5.62(d，J＝13.2Hz，1H)，5.47(d，J＝12.8Hz，1H)，5.20-5.08(m，2H)，4.60(d，J＝44.8Hz，1H)，3.97-3.85(m，1H)，3.51-3.48(m，2H)，2.71-2.59(m，1H)，2.21-2.17(m，1H)，1.82-1.21(m，8H)，0.88-0.82(m，2H).
MH+570.
步骤5：
(4aS，14S，14aS)-2，3，4，13，14，14a-六氢-1H-14，4a-(环亚胺桥亚乙基)萘并[2，1-a]吩嗪-6-醇TFA盐(40)
向(4aS，14S，14aS)-苄基6-(苄氧基)-2，3，4，13，14，14a-六氢-1H-14，4a-(环亚胺桥亚乙基)萘并[2，1-a]吩嗪-15-羧酸酯(39)(120mg，0.211mmol)的IPA(5mL)溶液中加入10％炭载Pd(24mg)。将混合物在氢气氛和室温下搅拌过夜。过滤反应混合物以移除催化剂并在真空下蒸发。残余物进一步经制备型HPLC(GilSon，C18柱，0.1％TFA)纯化，得到作为棕色固体的标题化合物(27mg，28％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.33-8.30(m，1H)，8.25-8.23(m，1H)，7.92-7.89(m，2H)，7.24(s，1H)，3.93(d，J＝3.6Hz，1H)，3.71(d，J＝3.2Hz，2H)，3.13(dd，J＝13.2，3.2Hz，1H)，2.80(td，J＝13.2，4.0Hz，1H)，2.61(d，J＝14.0Hz，1H)，2.07(dt，J＝12.4，3.2Hz，1H)，1.90(td，J＝14.4，4.8Hz，1H)，1.82-1.45(m，6H)，1.31-1.23(m，2H).
MH+346.
实施例11
(4aS，13S，13aS)-1，2，3，4，7，12，13，13a-八氢-13，4a-(环亚胺桥亚乙基)萘并[1，2-c]咔唑-6，8-二醇TFA盐(45)
步骤1：
(4bS，8aS，9S)-苄基3-羟基-2-碘代-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(41)
将吡啶(60mL)中(4bS，8aS，9S)-苄基3-羟基-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(2)(10.0g，26.5mmol)和碘(13.4g，53.0mmol)的混合物在60℃下加热过夜并在真空下蒸发。残余物进一步经快速柱色谱(Biotage SP1TM)纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(12.9g，97％)。
MH+504.
步骤2：
(4bS，8aS，9S)-苄基2-碘代-3-甲氧基-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(42)
向(4bS，8aS，9S)-苄基3-羟基-2-碘代-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(41)(12.9g，25.6mmol)和K2CO3(5.31g，38.4mmol)的丙酮(100mL)溶液中加入碘甲烷(2.4mL，38.4mmol)。在60℃下将反应混合物加热过夜并在真空下蒸发以移除溶剂。将残余物倒入水(300mL)中并用EtOAc(150mL×3)萃取。有机相经MgSO4干燥并在真空下蒸发。残余物经快速柱色谱(Biotage SP1TM)纯化，得到作为白色固体的标题化合物(12.2g，92％)。
MH+518.
步骤3：
(4bS，8aS，9S)-苄基3-甲氧基-2-((2-甲氧基苯基)氨基)-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(43)
将甲苯(15mL)中(4bS，8aS，9S)-苄基2-碘代-3-甲氧基-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(42)(1.5g，2.90mmol)、邻茴香胺(0.39mL，3.48mmol)、(dppf)PdCl2.CH2Cl2(94.7mg，0.116mmol)、dppf(175mg，0.348mmol)和叔丁醇钠(418mg，4.35mmol)的混合物在100℃下加热过夜并在真空下蒸发。残余物经快速柱色谱(BiotageSP1TM)纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(1.42g，96％)。
MH+513.
步骤4：
(4aS，13S，13aS)-苄基6，8-二甲氧基-1，2，3，4，7，12，13，13a-八氢-13，4a-(环亚胺桥亚乙基)萘并[1，2-c]咔唑-14-羧酸酯(44)
将冰醋酸(10mL)中(4bS，8aS，9S)-苄基3-甲氧基-2-((2-甲氧基苯基)氨基)-6，7，8，8a，9，10-六氢-5H-9，4b-(环亚胺桥亚乙基)菲-11-羧酸酯(43)(513g，1.00mmol)、Pd(OAc)2(202mg，0.300mmol)和Cu(OAc)2(272mg，1.50mmol)的混合物在110℃下加热2天并在真空下蒸发。残余物经快速柱色谱(Biotage SP1TM)纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(312mg，61％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.71(dd，J＝32.4，4.0Hz，1H)，7.44-7.25(m，4H)，7.14(t，J＝8.0Hz，1H)，6.89(s，1H)，6.89(d，J＝7.6Hz，1H)，6.82(s，1H)，5.24-5.09(m，2H)，4.59(d，J＝44.8Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.98(s，3H)，3.76-3.73(m，1H)，3.63-3.52(m，1H)，3.31(t，J＝17.2Hz，1H)，2.74-2.62(m，1H)，2.46(d，J＝12.0Hz，1H)，1.87-1.79(m，2H)，1.66-1.22(m，7H)，0.88-0.86(m，1H).
MH+511.
步骤5：
(4aS，13S，13aS)-1，2，3，4，7，12，13，13a-八氢-13，4a-(环亚胺桥亚乙基)萘并[1，2-c]咔唑-6，8-二醇TFA盐(45)
在0℃下向(4aS，13S，13aS)-苄基6，8-二甲氧基-1，2，3，4，7，12，13，13a-八氢-13，4a-(环亚胺桥亚乙基)萘并[1，2-c]咔唑-14-羧酸酯(44)(84mg，0.165mmol)的DCM(10mL)溶液中加入BBr3(在DCM中1M，0.83mL，0.830mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜并经MeOH(5mL)淬灭。在真空下使反应混合物蒸发。残余物进一步经制备型HPLC(Waters，C18柱，0.1％TFA)纯化，得到作为棕色固体的标题化合物(27mg，35％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.59(d，J＝8.0Hz，1H)，6.99(t，J＝8.0Hz，1H)，6.84-6.81(m，2H)，3.86-3.84(m，1H)，3.70-3.56(m，2H)，3.47(d，J＝19.2Hz，1H)，3.06(dd，J＝13.2，3.2Hz，1H)，2.80(td，J＝13.2，4.0Hz，1H)，2.50(d，J＝13.6Hz，1H)，1.97(dt，J＝12.8，3.6Hz，1H)，1.82(td，J＝13.6，4.8Hz，1H)，1.70-1.22(m，8H).
MH+349.
通过重复实施例11的步骤得到以下实施例12、13和14的化合物。
实施例12
(4aS，13S，13aS)-1，2，3，4，7，12，13，13a-八氢-13，4a-(环亚胺桥亚乙基)萘并[1，2-c]咔唑-6-醇TFA盐(45a)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(t，J＝8.0Hz，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，6.86(s，1H)，3.88-3.87(m，1H)，3.71(dd，J＝18.8，6.4Hz，1H)，3.49(d，J＝18.8Hz，1H)，3.07(dd，J＝13.2，3.6Hz，1H)，2.80(td，J＝13.2，3.6Hz，1H)，2.51(d，J＝14.0Hz，1H)，1.99(d，J＝6.4Hz，1H)，1.83(td，J＝13.6，4.8Hz，1H)，1.67-1.20(m，8H).
MH+333.
实施例13
(4aS，13S，13aS)-1，2，3，4，7，12，13，13a-八氢-13，4a-(环亚胺桥亚乙基)萘并[1，2-c]咔唑-6，10-二醇TFA盐(45b)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，7.34(d，J＝8.8Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.81(s，1H)，3.87-3.85(m，1H)，3.66(dd，J＝18.8，6.4Hz，1H)，3.44(d，J＝19.2Hz，1H)，3.07(dd，J＝12.8，3.2Hz，1H)，2.80(td，J＝13.6，3.6Hz，1H)，2.49(d，J＝13.2Hz，1H)，1.97(d，J＝12.4Hz，1H)，1.82(td，J＝13.6，4.8Hz，1H)，1.67-1.24(m，8H).
MH+349.
实施例14
(4aS，13S，13aS)-10-甲基-1，2，3，4，7，12，13，13a-八氢-13，4a-(环亚胺桥亚乙基)萘并[1，2-c]咔唑-6-醇TFA盐(45c)
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.88(s，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，6.84(s，1H)，3.88-3.86(m，1H)，3.70(dd，J＝18.8，6.4Hz，1H)，3.49(d，J＝18.8Hz，1H)，3.07(dd，J＝13.2，3.2Hz，1H)，2.80(td，J＝13.2，3.6Hz，1H)，2.52-2.50(m，4H)，1.99(d，J＝12.0Hz，1H)，1.83(td，J＝13.6，4.8Hz，1H)，1.71-1.22(m，8H).
MH+347.
实验1：细胞毒性测试
在处理之前将HT22细胞(小鼠海马神经元，Salk Institute和KRIBB)以3×103个细胞/孔放入96孔板16小时。用5毫摩尔谷氨酸盐和本发明化合物共同处理并且在生长培养基(带有10％FBS和1％青霉素链霉素的DMEM)中孵育24小时。用MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四氮唑溴盐，
处理4小时后在波长＝450nm下用读板器检测[Da-Qing，等，Anti-oxidant and anti-inflammatory activities of macelignanin murine hippocampal cell line and primary culture of rat microglia cells，BBRC，2005，331，1264-1269]。
使用
(GraphPad Software Inc.，San Diego，CA)对EC50值进行统计学分析。细胞毒性测试的结果归纳于表1中(EC50：对谷氨酸毒性的神经保护作用；CC50：化合物的细胞毒性)。
表1
| 实施例编号 | EC50 | CC50 |
| 实施例1 | 26.9μM | ＞100μM |
| 实施例2 | 27.7μM | ＞100μM |
| 实施例3 | 8.5μM | ＞100μM |
| 实施例4 | 9.6μM | ＞100μM |
| 实施例5 | 4.97μM | ＞100μM |
| 实施例6 | 314nM | ＞100μM |
| 实施例7 | 650nM | 13.5μM |
| 实施例8 | 457nM | 8.1μM |
| 实施例9 | 16.3μM | 44.8μM |
| 实施例10 | 354nM | 10.7μM |
| 实施例11 | 303nM | 44μM |
| 实施倒12 | 710nM | 49.8μM |
| 实施倒13 | 1.11μM | ＞100μM |
| 实施例14 | 908nM | 5.7μM |
如表1所示，实施例1至14中得到的本发明化合物有效地作为神经保护剂。
Claims (11)
1.式(I)的化合物，或其前药或可药用盐：
其中，
R1为H、C1-3烷基、C1-2烷氧基或卤素；以及
环A为饱和或不饱和的5至9元杂单环或者饱和或不饱和的稠合9至16元杂双环，
所述杂单环和杂双环各自独立地包含选自N和O的至少一个杂原子，以及
所述环A任选地被选自以下的至少一个取代基取代：卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C6-12芳基和C3-11杂芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其由式(Ia)表示：
其中，
n为1或2；
R1为H、卤素、C1-3烷基或C1-2烷氧基；
X和Y各自独立地为-NH-、-N(R2)-、-N(C(＝O)R2)-或-O-；
Z为-CH2-或-CH(R2)-；
Y和Z任选地连接在一起形成5至9元碳环或杂环；以及
R2为H、C1-4烷基、C6-12芳基或C3-11杂芳基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其由式(Ia’)表示：
其中，
R1为H、卤素、C1-3烷基或C1-2烷氧基；以及
R2为H、C1-4烷基、C6-12芳基或C3-11杂芳基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其由式(Ib)表示：
其中，
R1为H、卤素、C1-3烷基或C1-2烷氧基；以及
R3为H、C1-4烷基、C6-12芳基或C3-11杂芳基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其由式(Ib’)表示：
其中，
R1为H、卤素、C1-3烷基或C1-2烷氧基；以及
R4和R5各自独立地为H、C1-4烷基、C6-12芳基或C3-11杂芳基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其由式(Ic)表示：
其中，
m为0至3的整数；
R1为H、卤素、C1-3烷基或C1-2烷氧基；以及
R6和R7各自独立地为H、卤素、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C6-12芳基或C3-11杂芳基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
(6S，6aS，10aS)-2，3，4，5，6，6a，7，8，9，10-十氢-6，10a-(环亚胺桥亚乙基)菲并[2，1-b][1，4]噁嗪-12-醇三氟乙酸(TFA)盐；
(7S，7aS，11S)-3，4，5，6，7，7a，8，9，10，11-十氢-2H-7，11a-(环亚胺桥亚乙基)菲并[2，1-b][1，4]氧氮杂
-13-醇TFA盐；
1-((6S，6aS，10aS)-12-羟基-2，3，6，6a，7，8，9，10-八氢-6，10a-(环亚胺桥亚乙基)菲并[2，1-b][1，4]噁嗪-4(5H)-基)乙酮TFA盐；
(6S，6aS，10aS)-4-甲基-2，3，4，5，6，6a，7，8，9，10-十氢-6，10a-(环亚胺桥亚乙基)菲并[2，1-b][1，4]噁嗪-12-醇TFA盐；
(6S，6aS，10aS)-3，5，6，6a，7，8，9，10-八氢-2H-6，10a-(环亚胺桥亚乙基)菲并[1，2-b][1，4]二噁英-12-醇TFA盐；
(6S，6aS，10aS)-2-甲基-1，2，3，5，6，6a，7，8，9，10-十氢-6，10a-(环亚胺桥亚乙基)菲并[1，2-b][1，4]噁嗪-12-醇TFA盐；
(6S，6aS，10aS)-1，2，3，5，6，6a，7，8，9，10-十氢-6，10a-(环亚胺桥亚乙基)菲并[1，2-b][，4]噁嗪-12-醇TFA盐；
(6S，6aS，10S)-2-苯基-1，2，3，5，6，6a，7，8，9，10-十氢-6，10a-(环亚胺桥亚乙基)菲并[1，2-b][1，4]噁嗪-12-醇TFA盐；
(6S，6aS，10aS)-6，6a，7，8，9，10-六氢-5H-6，10a-(环亚胺桥亚乙基)萘并[2，1-f]喹喔啉-12-醇TFA盐；
(4aS，14S，14aS)-2，3，4，13，14，14a-六氢-1H-14，4a-(环亚胺桥亚乙基)萘并[2，1-a]吩嗪-6-醇TFA盐；
(4aS，13S，13aS)-1，2，3，4，7，12，13，13a-八氢-13，4a-(环亚胺桥亚乙基)萘并[1，2-c]咔唑-6，8-二醇TFA盐；
(4aS，13S，13S)-1，2，3，4，7，12，13，13a-八氢-13，4a-(环亚胺桥亚乙基)萘并[1，2-c]咔唑-6-醇TFA盐；
(4aS，13S，13S)-1，2，3，4，7，12，13，13a-八氢-13，4a-(环亚胺桥亚乙基)萘并[1，2-c]咔唑-6，10-二醇TFA盐；和
(4aS，13S，13aS)-10-甲基-1，2，3，4，7，12，13，13a-八氢-13，4a-(环亚胺桥亚乙基)萘并[1，2-c]咔唑-6-醇TFA盐。
8.用于治疗或预防神经退行性疾病的药物组合物，其包含根据权利要求1的化合物和可药用载体。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述神经退行性疾病选自阿尔兹海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷顿病(HD)、肌萎缩性侧索硬化(ALS)和缺血性中风。
10.用于治疗或预防神经退行性疾病的方法，其包括向有此治疗需要的患者施用根据权利要求1的化合物。
11.权利要求1的化合物在制备用于预防或治疗神经退行性疾病的药物中的用途。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33437110P | 2010-05-13 | 2010-05-13 | |
| US61/334,371 | 2010-05-13 | ||
| PCT/KR2011/003548 WO2011142620A2 (en) | 2010-05-13 | 2011-05-13 | (+)-3-hydroxymorphinan-based polycycle derivatives as neuroprotectants |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102906099A true CN102906099A (zh) | 2013-01-30 |
Family
ID=44914848
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2011800238796A Pending CN102906099A (zh) | 2010-05-13 | 2011-05-13 | 作为神经保护剂的基于(+)-3-羟基吗啡喃的多环衍生物 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20130217672A1 (zh) |
| EP (1) | EP2569320A4 (zh) |
| KR (1) | KR20130072221A (zh) |
| CN (1) | CN102906099A (zh) |
| WO (1) | WO2011142620A2 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3383851B1 (en) | 2015-12-03 | 2021-07-14 | Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf | Dextrorphan-derivatives with suppressed central nervous activity |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060063792A1 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Adolor Corporation | Substituted morphinans and methods of their use |
| CN101384601A (zh) * | 2005-09-12 | 2009-03-11 | 阿尔卡森制药有限公司 | 新颖的6-氨基吗啡喃类衍生物，制备方法和它们的用途 |
| US20090203723A1 (en) * | 2005-05-25 | 2009-08-13 | Masanao Inagaki | 6,7-unsaturated-7-carbamoyl substituted morphinan derivative |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120122848A1 (en) * | 2009-07-29 | 2012-05-17 | Green Cross Corporation | (+)-3-hydroxymorphinan derivatives as neuroprotectants |
-
2011
- 2011-05-13 WO PCT/KR2011/003548 patent/WO2011142620A2/en not_active Ceased
- 2011-05-13 US US13/696,246 patent/US20130217672A1/en not_active Abandoned
- 2011-05-13 KR KR1020127032531A patent/KR20130072221A/ko not_active Withdrawn
- 2011-05-13 CN CN2011800238796A patent/CN102906099A/zh active Pending
- 2011-05-13 EP EP11780837.8A patent/EP2569320A4/en not_active Withdrawn
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060063792A1 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Adolor Corporation | Substituted morphinans and methods of their use |
| US20090203723A1 (en) * | 2005-05-25 | 2009-08-13 | Masanao Inagaki | 6,7-unsaturated-7-carbamoyl substituted morphinan derivative |
| CN101384601A (zh) * | 2005-09-12 | 2009-03-11 | 阿尔卡森制药有限公司 | 新颖的6-氨基吗啡喃类衍生物，制备方法和它们的用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2569320A4 (en) | 2014-03-19 |
| WO2011142620A3 (en) | 2012-05-18 |
| US20130217672A1 (en) | 2013-08-22 |
| EP2569320A2 (en) | 2013-03-20 |
| WO2011142620A2 (en) | 2011-11-17 |
| KR20130072221A (ko) | 2013-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2003223093B2 (en) | Methods and compositions for treatment of central and peripheral nervous system disorders and novel compounds useful therefor | |
| CA3065077C (en) | Novel biphenyl compound or salt thereof | |
| CN112585140A (zh) | 光学活性氮杂双环衍生物 | |
| EA027533B1 (ru) | Конденсированные тетра- или пентациклические дигидродиазепинокарбазолоны в качестве ингибиторов parps | |
| EP2260041A2 (en) | Cephalotaxus esters, methods of synthesis, and uses thereof | |
| KR20120035183A (ko) | 히스타민 ｈ3 역 작용제 및 길항제, 및 이의 사용 방법 | |
| JP7352551B2 (ja) | 光学活性な架橋型ピペリジン誘導体 | |
| JP7454520B2 (ja) | 光学活性なアザビシクロ環誘導体からなる医薬 | |
| EA012295B1 (ru) | Конденсированные пирролокарбазолы | |
| CH633796A5 (fr) | Dipyridoindoles therapeutiquement actifs. | |
| TW202426432A (zh) | ２－取代哌啶衍生物、其製備方法和醫藥用途 | |
| WO2007117544A2 (en) | Carnitine conjugates of adamantanamines and neramexane derivatives as duel prodrugs for various uses | |
| WO2023241640A1 (zh) | 一类靶向去泛素化酶usp25和usp28的小分子抑制剂 | |
| JP4774212B2 (ja) | トポイソメラーゼ−ターゲッティング剤 | |
| CN112457305A (zh) | 含三环结构的芳香杂环化合物，及其制备方法和应用 | |
| CN103687849A (zh) | (-)-石杉碱甲方法及相关组合物和治疗方法 | |
| WO2011049704A1 (en) | Antofine and cryptopleurine derivatives as anticancer agents | |
| CN102906099A (zh) | 作为神经保护剂的基于(+)-3-羟基吗啡喃的多环衍生物 | |
| CN118480041A (zh) | 取代的多环化合物及其药物组合物和用途 | |
| EP1121362A1 (en) | Imidazo-benzazepines having cardiovascular, antitumor, antiinfective and antiinflammatory activity | |
| CN108948003B (zh) | 作为mTOR抑制剂的吡嗪并[2,3-c]喹啉-2（1H）-酮类化合物的制备及用途 | |
| KR102421065B1 (ko) | 새로운 퀴논-인돌리진 하이브리드 유도체 제조방법 및 이를 포함하는 항암제 조성물 | |
| KR20250080794A (ko) | Adamts-4 억제 활성을 갖는 스피로-하이단토인 유도체 및 이의 용도 | |
| WO2024220874A2 (en) | Otub1 small-molecule binders and otub1-recruiting deubiquitinase-targeting chimeras (dubtacs) | |
| JP2023549962A (ja) | Ｐｕ．１阻害剤としての化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130130 |