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CN108948003B - 作为mTOR抑制剂的吡嗪并[2,3-c]喹啉-2（1H）-酮类化合物的制备及用途 - Google Patents

作为mTOR抑制剂的吡嗪并[2,3-c]喹啉-2（1H）-酮类化合物的制备及用途 Download PDF

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CN108948003B
CN108948003B CN201710365965.4A CN201710365965A CN108948003B CN 108948003 B CN108948003 B CN 108948003B CN 201710365965 A CN201710365965 A CN 201710365965A CN 108948003 B CN108948003 B CN 108948003B
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范艳
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李永涛
张超
黄志�
王鑫
刘艳华
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Nankai University
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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Abstract

作为mTOR抑制剂的吡嗪并[2,3‑c]喹啉‑2（1H）‑酮类化合物的制备及用途。本发明涉及一种制备取代的吡嗪并[2,3‑c]喹啉‑2（1H）‑酮类化合物(式I)或其药学上可接受成盐的方法，所述化合物适用于治疗增生性疾病(例如良性赘生物、癌症、发炎性疾病、自体免疫疾病、糖尿病性视网膜病)和代谢疾病。提供抑制mTORC1、mTORC2和PI3K相关蛋白中的一者或一者以上的新颖小分子。

Description

作为mTOR抑制剂的吡嗪并[2,3-c]喹啉-2（1H）-酮类化合物的 制备及用途
技术领域
本发明涉及新的吡嗪并[2,3-c]喹啉-2（1H）-酮及其药物组合物、特别是作为mTORC1和mTORC2抑制剂的吡嗪并[2,3-c]喹啉-2（1H）-酮及其药物组合物。本发明还涉及这些化合物和组合物在治疗过度增殖性紊乱（例如良性赘生物、癌症、发炎性疾病、自体免疫疾病、糖尿病性视网膜病）和代谢疾病的方法与用途。
背景技术
mTOR是高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶。它属于磷酸肌醇3-激酶相关激酶蛋白家族（phosphoinositide 3-kinase-related kinase family, PIKK），普遍表达在真核细胞中。根据蛋白质组成的不同mTOR可分为两大类，即mTOR复合体1 (mTORC1)和mTOR 复合体2(mTORC2)，它们具有不同的生物功能。mTOR的两个亚型在细胞调节中起着重要作用。mTORC1通过促进翻译，核糖体生物合成以及自噬来影响细胞增殖。具体地说，mTORC1调控了许多合成代谢途径。其中包括蛋白质合成，核糖体的生产，脂肪生成和核苷酸的合成等与细胞和组织生长密切关系的代谢合成过程。同时mTORC1通过抑制自身的激活，溶酶体的产生和能发生自噬的细胞器的生成从而抑制关键的分解代谢过程及自噬。由于mTORC2没有特异性抑制剂，目前对于mTORC2的调控机制并不是很清楚。
mTOR信号通路与细胞生长和代谢有着密切的关系。该信号通路的调节异常会导致人类疾病如癌症、糖尿病、肥胖、神经疾病和遗传疾病。近年来，大量关于mTOR相关研究表明其相关通路在肿瘤发生发展中扮演着重要角色。目前发现mTOR信号通路在大多数肿瘤如肺癌、前列腺癌、乳腺癌、白血病等中都调节异常。mTOR的异常调节主要包括以下两种：首先是PI3K/Akt/mTOR通路的过度激活，从而导致细胞周期加速，细胞凋亡减少，并且促进肿瘤细胞的迁移。其次是PTEN功能的缺失导致PI3K的抑制作用解除,从而激活了其下游的Akt/mTOR，最终导致细胞的存活。mTOR通路受到全球相关的实验室以及制药公司重视，并被作为抗癌的重要靶点进行了大量的小分子抑制剂的开发。
总之，mTOR作为一种重要的信号转导分子，位于整个信号通路的中心位点，对整个信号通路功能与作用的表达起到至关重要的作用。人类多种疾病如癌症、糖尿病、阿尔茨海默等，都与mTOR信号通路失调有关系。mTOR的小分子抑制剂可提供有效的方法来治疗这些疾病。本发明是在已有发现的基础上，设计合成的靶向mTOR激酶的小分子抑制剂，该系列化合物具有治疗多种疾病的潜力。
发明内容
本发明的化合物是mTORC1和mTORC2抑制剂，可用于治疗受mTORC1和mTORC2 介导的疾病和紊乱，例如癌症、包括套细胞淋巴瘤、脂肉瘤、非小细胞肺癌、黑素瘤、鳞状细胞食管癌和乳癌等。本发明还涉及使用本发明的化合物或包含本发明的化合物的药物组合物来治疗与其有关的紊乱。
本发明涉及新的具有式(I)的吡嗪并[2,3-c]喹啉-2（1H）-酮化合物及其盐、包括可药用盐：
Figure 99301DEST_PATH_IMAGE001
其中：
R1和R4选自氢、羟基、烷氧基、烷基、卤素、氰基、氨基或任意取代的以下基团：6-10元芳基；C7-15芳烷基；C6-15杂芳烷基; C1-12杂脂肪族基；C1-12脂肪族基；C3-8环烷基；具有1-4个独立地选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子的5-10元杂芳基；和具有1-2个独立地选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子的4-7元杂环基；
R2选自任意取代的以下基团：6-10元芳基；C7-15芳烷基；C6-15杂芳烷基; C1-12杂脂肪族基；C1-12脂肪族基；C3-8环烷基；具有1-4个独立地选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子的5-10元杂芳基；和具有1-2个独立地选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子的4-7 元杂环基；
R3选自H、卤素、-CN或选自任意取代的以下基团基团：C1-12酰基；6-10元芳基；C7-15芳烷基；C6-15杂芳烷基；C1-12杂脂肪族基; C1-12脂肪族基；具有1-4个独立地选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子的5-10元杂芳基；和具有1-2 个独立地选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子的4-7元杂环基。
在上述化合物的定义中，所用术语不论单独使用还是用在复合词中，代表如下取代基：
卤素为氟、氯、溴或碘；
脂肪族基包括（但不限于）烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和环炔基部分；
烷基为1至10个碳原子的直链或支链烷基；
环烷基为3至8个碳原子的单环或多环烃基。这类基团可以被诸如氟、氯、溴、碘、羟基、酮基、氨基、烷基和二烷基氨基等基团取代；
杂环基为携带至少一个选自O、S、N或取代的氮原子的环烷基。这类基团可以被诸如氟、氯、溴、碘、羟基、酮基、氨基、烷基和二烷基氨基等基团取代；
烷氧基为1至10个碳原子并且通过氧原子连接的直链或支链烷基；
酰基为通过羰基连接的具有1至10个碳原子的烷基或芳基；
杂芳基表示一个或多个5-、6-或7-元的芳香族环系，至少含有一个至多含有四个选自氮、氧或硫的杂原子；
芳基表示芳基碳环基团，具有单一环、多个环或多个稠环，其中至少一个是芳族的，它们可以被卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、三氟甲基、酰氧基、芳基、杂芳基、和羟基单-、二-、三-取代。
癌症包括但不限于下列癌症：乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫颈癌、食道癌、睾丸癌、胃癌、皮肤癌、肺癌、骨癌、结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、胆道癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑与中枢神经系统的癌症、神经母细胞瘤、大细胞癌、腺癌、腺瘤、滤泡癌、表皮样癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌、肾癌、骨髓障碍、淋巴障碍、何杰金氏病、毛发细胞癌和白血病。
优选地R1是氢、羟基、烷氧基、卤素、氰基；
最优选地，R1是氢。
优选地，R4是H、卤素；
最优选地，R4是氢和氟。
优选地，R2是任意取代的以下基团：6-10元芳基；C7-15芳烷基；C6-15杂芳烷基; C1-12杂脂肪族基；C1-12脂肪族基；C3-8环烷基；具有1-4个独立地选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子的5-10元杂芳基；和具有1-2个独立地选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子的4-7元杂环基；
更优选地，R2是
Figure 203392DEST_PATH_IMAGE002
。
优选地，R3是H、卤素、-CN或选自任意取代的以下基团基团：C1-12酰基；6-10元芳基；C7-15芳烷基；C6-15杂芳烷基；C1-12杂脂肪族基; C1-12脂肪族基；具有1-4个独立地选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子的5-10元杂芳基；和具有1-2 个独立地选自由氮、氧和硫组成的群组的杂原子的4-7元杂环基；
更优选地，R3是
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最优选地，R3是
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优选地，R5是自
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；
最优选地，R5是
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。
优选地R6是氢、烷基、烷氧基、三氟甲基、卤素；
最优选自R6是氢。
优选地，n、i、j、k为0到4的整数，包括 1 和 4；
最优选地，i=0时j=0、1、2，k=0、1；当i=1时j=0、1，k=0、1。
本发明提供了一种制备式(II)化合物的方法，
其中：
PG选自Boc、Cbz、PMB、Bn;
X选自Cl、Br、I;
R1、R3、R4、 R5、R6、n、i、j、k是如式(II)所定义的;
所述方法包含以下步骤：
Figure 189289DEST_PATH_IMAGE115
通式化合物(Ⅲ)通式化合物(Ⅳ)摩尔比1:1溶于有机溶剂中，然后加入有机碱，室温搅拌6-12小时，加入水稀释后过滤得化合物(Ⅴ)，化合物(Ⅴ)在还原剂的作用下得化合物(Ⅵ)，化合物(Ⅵ)与化合物(Ⅶ)摩尔比1:1.1溶于有机溶剂中室温搅拌1-10小时，然后加入缩合剂和有机碱，室温搅拌5-10小时得化合物(Ⅷ)，在还原剂或强酸的作用下化合物(Ⅷ)脱去保护基得化合物(Ⅸ)，化合物(Ⅸ)与化合物Ⅹ在有机碱或无机碱的作用下，0-100摄氏度，反应5-12小时得化合物(Ⅺ)，化合物(Ⅺ)与化合物(Ⅻ)摩尔比1:1.5溶于有机溶剂中，加入钯催化剂和有机碱或无机碱，70-100摄氏度反应8-12小时得化合物(II)；所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、乙酸乙酯、正己烷、环己烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基集酰胺、二甲基亚砜；所述的有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7；无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾；所述的还原剂选自铁粉/氯化铵、铁粉/醋酸、锌粉/醋酸、钯碳氢气、钯碳甲酸铵；所述强酸选自盐酸、三氟乙酸；所述催化剂选自醋酸钯、四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。
本发明所述的吡嗪并[2,3-c]喹啉-2（1H）-酮类化合物可以根据常规药物配制技术与药物载体或赋形剂(例如药学上可接受的载体和赋形剂)混合形成药物制剂。可以将所述吡嗪并[2,3-c]喹啉-2（1H）-酮类化合物作为活性成分混合在任何常用的口服剂型中，所述口服剂型包括片剂、胶囊剂和液体制剂(例如酏剂和混悬剂)，其中包含着色剂、矫味剂、稳定剂和掩盖味道的物质。对于混合口服剂型来说，所述吡嗪并[2,3-c]喹啉-2（1H）-酮类化合物作为活性成分可以与各种普通片剂材料(例如淀粉、碳酸钙、乳糖、蔗糖和磷酸二钙)混合以助于压片和装入胶囊。可以将所述吡嗪并[2,3-c]喹啉-2（1H）-酮类化合物在药学上可接受的无菌液体载体例如无菌水、无菌有机溶剂或者两者的混合物中溶解或混悬。液体载体可以是适合注射剂的载体，比如生理盐水、丙二醇或者聚乙二醇水溶液。在其他情况下，还可以将微粉化的活性成分分散在淀粉或羧甲基纤维素钠的水溶液中或分散在适当的油(例如花生油)中来制得。液体药物制剂(指无菌溶液或混悬剂)可以用于静脉注射、肌肉注射、腹膜内注射或者皮下注射。
本发明还提供了一种药物组合物，该药物组合物包含至少一种作为活性成分的本发明所述吡嗪并[2,3-c]喹啉-2（1H）-酮类化合物。除此之外，所述药物组合物还可以包含一种或多种无机或有机、固体或液体的药学上可接受的载体或者赋形剂。术语“药学上可接受的”是指当给药至动物例如哺乳动物(例如人类)时生理学上可耐受且通常不会产生过敏或类似的不良反应(例如头晕等)的添加剂或组合物。药物载体和赋形剂可以包括但不限于稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、甘露糖和/或甘油；润滑剂；聚乙二醇；粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；并且，如果需要的话，还包括崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其盐如海藻酸钠；和/或吸附剂、着色剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂和甜味剂。
本发明还提供了上述式(II)的吡嗪并[2,3-c]喹啉-2（1H）-酮类化合物的治疗再整用途。
本发明还提供了上述式(II)的吡嗪并[2,3-c]喹啉-2（1H）-酮类化合物作为辅助癌症治疗用途。
具体实施方式
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本文所用的缩略语通常为本领域技术人员所熟知的，或者可以是根据基础知识易于理解的。
在本发明化合物的制备中所采用的起始原料是已知的、能够根据已知方法制备的或者可商购获得的。
本发明还涉及新的中间体和/或起始原料。特别优选与实施例中提到的那些相同或者相似的反应条件和新中间体。
中间体和终产物都可以根据常规方法进行后处理和/或纯化，所述常规方法包括调节 pH、萃取、过滤、干燥、浓缩、色谱法、研磨、结晶等。
另外，本发明化合物还可以通过本领域已知的各种方法或者本文所述方法的变通方法进行制备。
下列实施例仅用于举例说明本发明，不以任何方式对本发明保护范围进行限制。
实施例1： 2-(4-(9-(6-氨基吡啶-3-基)-8-氟-2-氧代吡嗪并[2,3-c]喹啉-1(2H)-基)哌啶-1-基)乙腈的制备
Figure 925033DEST_PATH_IMAGE116
步骤1.1：4-（（6-溴-7-氟-3-硝基喹啉-4-基）氨基）哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure 13075DEST_PATH_IMAGE117
在250mL两口瓶中，将-6-溴-4-氯-7-氟-3-硝基喹啉（20g, 65.5 mmol）和4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯（14.4g, 72.0 mmol）溶于150 mL DMF中得黄色溶液。加入DIEA（22.5mL）后室温搅拌过夜。加入1L的水继续搅拌0.5小时后过滤，滤渣分别水洗，乙醇洗至滤液无色，60摄氏度减压干燥得21 g黄色固体，产率68.4% 。1H NMR (400 MHz,Chloroform-d) δ 9.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.36 (d, J = 7.0 Hz,1H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.29 – 4.16 (m, 1H), 4.06 (d, J = 13.5 Hz,2H), 3.06 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.22 – 2.09 (m, 2H), 1.80 – 1.65 (m, 2H),1.46 (s, 9H)；13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 162.08, 159.53, 154.55, 151.71,151.59, 148.98, 148.67, 131.34, 131.31, 127.46, 117.52, 116.06, 115.85,108.93, 108.70, 80.35, 55.72, 33.58, 28.50.
步骤1.2：叔丁基4-((3-氨基-6-溴-7-氟喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure 217791DEST_PATH_IMAGE118
在500mL两口瓶中加入4-（（6-溴-7-氟-3-硝基喹啉-4-基）氨基）哌啶-1-羧酸叔丁酯(21g, 1eq)和铁粉(25g, 10eq)。加入250mL冰乙酸后升温至60神适度搅拌5小时。趁热硅藻土过滤，滤液浓缩得粗品。粗品硅胶祝层析得9.8 g白色固体，产率49.9%。1H NMR (400MHz, Chloroform-d) δ 8.47 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.1, 1.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 9.5, 1.3 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.52 – 3.36 (m, 2H), 2.73 (t,J = 12.8 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ 157.81, 155.35, 154.75, 144.87, 143.73, 143.62, 132.82, 132.52,124.95, 123.07, 114.83, 114.62, 110.12, 109.89, 79.92, 53.27, 34.00, 28.55.
步骤1.3：4-(9-溴-8-氟-2-氧代吡嗪并[2,3-c]喹啉-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure 151112DEST_PATH_IMAGE119
在100 mL双口瓶中加入叔丁基4-((3-氨基-6-溴-7-氟喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500 mg, 1.14 mmol)后抽真空充氩气三次。氩气保护下加入乙醛酸一水合物(115 mg, 1.25 mmol)和40 mL超干四氢呋喃得黄色溶液。室温搅拌8小时候，氩气保护下加入HATU(475 mg, 1.25 mmol )和DIEA(391 μL, 2.28 mmol)后继续搅拌过夜。将反应液浓缩，硅胶柱层析纯化，得435 mg 白色固体，产率=73%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ9.18 (s, 1H), 8.34 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.9 Hz,1H), 4.79 – 4.67 (m, 1H), 4.40 (d, J = 28.5 Hz, 2H), 3.08 (qd, J = 12.5, 4.4Hz, 2H), 2.82 (s, 2H), 1.87 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H); 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 160.64, 158.10, 157.41, 154.55, 153.24, 152.06, 149.84, 149.73,136.39, 129.51, 127.54, 116.24, 116.03, 115.71, 115.69, 110.06, 109.82,80.30, 63.46, 28.93, 28.54.
步骤1.4：9-溴-8-氟-1-(哌啶-4-基)吡嗪并[2,3-c]喹啉-2(1H)-酮盐酸盐的制备
Figure 819991DEST_PATH_IMAGE120
将5 g的4-(9-溴-8-氟-2-氧代吡嗪并[2,3-c]喹啉-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于40 mL的乙酸乙酯和10 mL的二氯甲烷中，加入4 mL的浓盐酸室温搅拌3小时。将反应液浓缩得粗品。（直接进行下一步）
步骤1.5：2-(4-(9-溴-8-氟-2-氧代吡嗪并[2,3-c]喹啉-1(2H)-基)哌啶-1-基)乙腈的制备
Figure 265885DEST_PATH_IMAGE121
在100 mL单口瓶中，将9-溴-8-氟-1-(哌啶-4-基)吡嗪并[2,3-c]喹啉-2(1H)-酮盐酸盐(1.1 g, 2.66 mmol)悬浮于40 mL的DMF中，加入DIEA (3.66mL, 21.27 mmol)得浅粉色溶液，加入溴乙腈(370.9 μL, 5.32 mmol)后搅拌过夜。将反应液浓缩，硅胶柱层析纯化，得860 mg 白色固体，产率=77.7%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83 (s, 1H), 8.46(d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 3.76 (p, J = 7.0Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.11 – 2.97 (m, 2H), 2.51 – 2.28 (m, 4H), 1.56 – 1.39(m, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 160.65, 159.98, 158.63, 150.01, 149.11,147.34, 147.27, 131.26, 131.20, 128.19, 128.09, 117.63, 117.60, 117.02,112.19, 112.03, 105.95, 105.79, 50.74, 50.50, 46.18, 28.89.
步骤1.6：2-(4-(9-(6-氨基吡啶-3-基)-8-氟-2-氧代吡嗪并[2,3-c]喹啉-1(2H)-基)哌啶-1-基)乙腈的的制备
Figure 754635DEST_PATH_IMAGE116
将2-(4-(9-溴-8-氟-2-氧代吡嗪并[2,3-c]喹啉-1(2H)-基)哌啶-1-基)乙腈(1.2g, 2.88mmol)、(6-氨基吡啶-3-基)硼酸(437.4 mg, 3.17 mmol)、碳酸钠(8.65 mL，1M inH2O) 、二(三苯基膦)二氯化钯(203.36 mg, 0.29mmol)悬浮于80 mL1,4-二氧六环中，升温至85摄氏度搅拌过夜。将反应液浓缩，硅胶柱层析得925 mg白色固体，产率=74.7%。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.09 (d, J =8.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.39 (s, 2H), 4.92 – 4.74 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.07 – 2.89(m, 4H), 2.40 – 2.26 (m, 2H), 2.02 – 1.91 (m, 2H)；13C NMR (101 MHz, DMSO) δ160.74, 158.22, 157.33, 153.64, 152.69, 151.76, 149.49, 149.36, 144.12,137.45, 136.08, 127.55, 127.51, 127.19, 123.17, 123.00, 118.85, 115.09,114.81, 114.61, 113.97, 59.93, 51.39, 43.99, 26.53。
实施例2： (R)-2-(3-(9-(6-氨基吡啶-3-基)-8-氟-2-氧代吡嗪并[2,3-c]喹啉-1(2H)-基)哌啶-1-基)乙腈的制备
Figure 694909DEST_PATH_IMAGE122
步骤2.1：(R)-3-((6-溴-7-氟-3-硝基喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure 218294DEST_PATH_IMAGE123
参照步骤1.1，产率82%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.51 (d, J = 8.7Hz, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H),4.26 (tp, J = 7.0, 3.3 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.46 (q, J = 6.2Hz, 3H), 2.18 – 2.08 (m, 1H), 1.93 – 1.78 (m, 2H), 1.71 – 1.60 (m, 1H), 1.43(s, 9H)；13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 162.06, 159.50, 154.76, 151.66, 151.54,149.03, 148.61, 131.25, 127.57, 117.63, 115.99, 115.77, 109.10, 108.86,80.70, 53.72, 31.64, 28.39, 22.48.
步骤2.2：(R)-3-((3-氨基-6-溴-7-氟喹啉-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure 382559DEST_PATH_IMAGE124
参照步骤1.2，产率58%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.36 (s, 1H),7.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.96 – 3.87 (m, 1H), 3.60(d, 1H), 3.45 (t, 3H), 1.95 – 1.77 (m, 1H), 1.75 – 1.54 (m, 2H), 1.53 – 1.44(m, 1H), 1.36 (s, 9H)；13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 157.50, 155.05, 144.84,143.58, 143.47, 133.58, 131.78, 125.30, 122.28, 114.24, 114.03, 109.36,109.12, 80.09, 53.49, 51.44, 31.68, 28.31, 22.92.
步骤2.3：(R)-3-(9-溴-8-氟-2-氧代吡嗪并[2,3-c]喹啉-1(2H) -基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure 772256DEST_PATH_IMAGE125
参照步骤1.3，产率64%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.16 (s, 1H),8.50 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.75 – 4.56 (m, 1H),4.11 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 3.71 (dq, J = 12.5, 6.5 Hz, 1H), 3.17 (dt, J =12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.04 – 2.77 (m, 2H), 2.01 – 1.83 (m, 2H), 1.44 (dd, J =13.8, 6.6 Hz, 9H)；13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.81, 157.62, 154.84, 152.93,151.83, 129.59, 127.65, 115.80, 80.54, 61.94, 55.94, 43.87, 28.53, 27.50,18.70.
步骤2.4：(R)-9-溴-8-氟-1-(哌啶-3-基)吡嗪并[2,3-c]喹啉-2(1H)-酮盐酸盐的制备
Figure 312959DEST_PATH_IMAGE126
参照步骤1.4。
步骤2.5：(R)- 2-(3-(9-溴-8-氟-2-氧代吡嗪并[2,3-c]喹啉-1(2H)-基)哌啶-1-基)乙腈的制备
Figure 690850DEST_PATH_IMAGE127
参照步骤1.5，产率80%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.14 (s, 1H), 8.34 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 11.3Hz, 1H), 3.82 (q, J = 17.2 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 3.16 (d, J =10.6 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.72 – 2.55 (m, 1H), 2.24 (t, J =11.5 Hz, 1H), 2.04 – 1.82 (m, 2H), 1.67 – 1.49 (m, 1H)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.14 (s, 1H), 8.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.09 (d, J = 9.5Hz, 1H), 4.72 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.82 (q, J = 17.2 Hz, 2H), 3.39 (t, J =10.5 Hz, 1H), 3.16 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.72 –2.55 (m, 1H), 2.24 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.04 – 1.82 (m, 2H), 1.67 – 1.49 (m,1H).
步骤2.6：(R)-2-(3-(9-(6-氨基吡啶-3-基)-8-氟-2-氧代吡嗪并[2,3-c]喹啉-1(2H)-基)哌啶-1-基)乙腈的的制备
Figure 478547DEST_PATH_IMAGE122
参照步骤1.6，产率=68%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.09 (s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 11.7 Hz, 1H),7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 4.97 – 4.87(m, 1H), 3.95 – 3.75 (m, 2H), 3.49 – 3.39 (m, 2H), 2.86 (d, J = 10.9 Hz, 1H),2.68 – 2.56 (m, 1H), 2.25 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 1.87 – 1.75 (m, 2H), 1.65 –1.48 (m, 1H)；13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 161.14, 159.72, 158.62, 157.25, 151.80,151.38, 148.68, 148.55, 148.02, 147.99, 137.44, 137.42, 137.10, 127.07,127.06, 126.44, 126.28, 125.60, 125.55, 118.08, 118.07, 115.67, 115.08,115.07, 114.79, 114.57, 108.06, 61.32, 53.59, 51.33, 45.24, 25.65, 24.46。
实施例3： 2-(3-(9-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氧代吡嗪并[2,3-c]喹啉-1(2H) -基)吡咯烷-1-基)乙腈的制备
Figure 879572DEST_PATH_IMAGE128
步骤3.1：3-((6-溴-3-硝基喹啉-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure 410917DEST_PATH_IMAGE129
参照步骤1.1，产率82%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.47 (dd, J =41.3, 7.8 Hz, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 4.84 – 4.66 (m,1H), 3.78 (dd, J = 11.7, 5.7 Hz, 1H), 3.64 – 3.39 (m, 3H), 2.47 – 2.30 (m,1H), 2.11 (dq, J = 12.0, 5.7 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H)；13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ154.14, 148.97, 148.62, 147.26, 135.71, 132.08, 128.34, 126.97, 120.39,119.52, 80.07, 57.72, 56.74, 52.93, 52.60, 43.85, 43.51, 33.79, 32.98, 28.35.
步骤3.2：3-((3-氨基-6-溴喹啉-4-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure 908894DEST_PATH_IMAGE130
参照步骤1.2，产率55%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.47 (s, 1H),7.86 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.16 – 4.08(m, 1H), 4.07 – 3.96 (m, 1H), 3.69 – 3.59 (m, 1H), 3.47 (td, J = 16.8, 8.2Hz, 1H), 3.39 – 3.21 (m, 1H), 2.12 – 2.01 (m, 1H), 1.94 – 1.82 (m, 1H), 1.45(d, J = 12.3 Hz, 9H)；13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 154.78, 143.79, 142.40,133.68, 131.75, 131.70, 129.06, 126.26, 122.33, 120.79, 79.77, 55.66, 54.91,52.14, 51.70, 44.37, 44.01, 32.55, 31.96, 28.59.
步骤3.3：3-(9-溴-2-氧代吡嗪并[2,3-c]喹啉-1(2H)-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
Figure 352645DEST_PATH_IMAGE131
参照步骤1.3，产率61%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.10 (s, 1H), 8.32 (s,1H), 8.28 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 5.62 – 5.52(m, 1H), 3.83 – 3.68 (m, 3H), 3.49 (td, J = 9.1, 5.5 Hz, 1H), 2.65 – 2.54 (m,1H), 2.48 – 2.36 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)；13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 156.79,153.16, 152.10, 151.44, 146.96, 136.36, 133.33, 131.93, 127.16, 119.19,118.92, 78.49, 60.79, 60.08, 48.92, 48.38, 45.89, 45.38, 38.25, 29.86, 28.62,28.20.
步骤3.4：9-溴-1-(吡咯烷-3-基)吡嗪并[2,3-c]喹啉-2(1H)-酮盐酸盐的制备
Figure 755813DEST_PATH_IMAGE132
参照步骤1.4；
步骤3.5：2-(3-(9-溴-2-氧代吡嗪并[2,3-c]喹啉-1(2H)-基)吡咯烷-1-基)乙腈的制备
Figure 638319DEST_PATH_IMAGE133
参照步骤1.5，产率70%。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.18 (s, 1H),8.34 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.9, 1.9Hz, 1H), 5.51 (tt, J = 13.3, 6.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.46 (t, J = 8.2 Hz,1H), 3.39 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.10 (td, J = 7.9,3.2 Hz, 1H), 2.65 – 2.44 (m, 2H)；13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 157.04, 152.12,152.04, 147.82, 136.12, 134.12, 132.70, 127.81, 126.38, 120.66, 118.96,114.98, 61.33, 53.75, 52.55, 41.72, 30.13.
步骤3.6：2-(3-(9-(6-氨基吡啶-3-基)-2-氧代吡嗪并[2,3-c]喹啉-1(2H) - 基)吡咯烷-1-基)乙腈的制备
Figure 928486DEST_PATH_IMAGE134
参照步骤1.6，产率=75.2%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.05 (s, 1H), 8.39(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.19 – 8.10 (m, 2H), 7.83(dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.27 (s, 2H), 5.69 –5.57 (m, 1H), 3.92 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 3.40 – 3.35 (m, 1H), 3.22 (t, J = 8.5Hz, 1H), 3.18 – 3.09 (m, 1H), 2.99 – 2.91 (m, 1H), 2.46 – 2.39 (m, 1H), 2.38– 2.27 (m, 1H)；13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 159.57, 156.93, 151.47, 150.33,147.19, 146.45, 137.14, 135.79, 135.77, 130.57, 128.72, 127.28, 122.95,120.23, 118.00, 116.19, 108.44, 60.74, 53.05, 51.66, 40.94, 29.18。
本发明的部分化合物如表1所示：
表1
Figure 605455DEST_PATH_IMAGE135
Figure 230340DEST_PATH_IMAGE136
Figure 41170DEST_PATH_IMAGE137
Figure 185843DEST_PATH_IMAGE138
Figure 486244DEST_PATH_IMAGE139
Figure 349157DEST_PATH_IMAGE140
Figure 573465DEST_PATH_IMAGE141
Figure 87492DEST_PATH_IMAGE142
Figure 496477DEST_PATH_IMAGE143
Figure 768058DEST_PATH_IMAGE144
生物学测定
体外mTOR酶抑制活性测定
本发明提供了部分化合物对mTOR及相关蛋白的抑制效力和选择性，相关体外激酶实验由Eurofins公司Kinase Profiler services测定。表2为部分化合物在1μM的浓度下的mTOR抑制率。
表2
Figure 733740DEST_PATH_IMAGE145
本发明提供了部分化合物的抗肿瘤活性。
抗肿瘤活性实验方法
细胞培养浓度为3×103 cells/0.1 mL/孔，96孔板。培养24小时后加入药物培养24小时后加入药物，药物浓度。同时设置对照组（不加药仅接种细胞）及空白孔（未接种细胞仅加培养基），5 % CO2，37℃培养箱孵育72小时。使用CCK-8 (Promega, WI) 比色法测定细胞数，使用仪器为Microplate reader (Promega, WI)。表3为部分化合物1对一些肿瘤细胞的体外半抑制浓度（IC50）
表3
Figure 102273DEST_PATH_IMAGE146
从表2可以看出本发明中的大部分化合物对mTOR激酶具有很好的抑制作用。从表3可以看出化合物1对A549、H1299、H460、T47D、MCF7具有非常好的抑制作用，而对MDA-MB-231、Skov3、K562等细胞系的抑制作用较弱。因此本发明的吡嗪并[2,3-c]喹啉-2（1H）-酮类化合物具有很好的抗肿瘤活性与选择性。

Claims (6)

1.式(Ⅱ)化合物或其可药用盐
Figure FDA0003073541220000011
其中：
R1和R6选自氢；
R3是
Figure FDA0003073541220000012
Figure FDA0003073541220000013
R4选自氢、氟；
R5是
Figure FDA0003073541220000014
Figure FDA0003073541220000015
所述的式(II)化合物，i＝0时，其中：当j＝1时，k＝0或1，当j＝2时，k＝0；
i＝1时，j＝1，k＝0或1；
n为0到4的整数。
2.一种制备如权利要求1所述的式(II)化合物的方法，
其中：
PG选自Boc、Cbz、PMB、Bn；
X选自Cl、Br、I；
R1、R3、R4、R5、R6、n、i、j、k是如权利要求1中式(II)化合物所定义的；
所述方法包含以下步骤：
Figure FDA0003073541220000021
通式化合物(Ⅲ)和通式化合物(Ⅳ)以摩尔比1:1溶于有机溶剂中，然后加入有机碱，室温搅拌6-12小时，加入水稀释后过滤得化合物(Ⅴ)，化合物(Ⅴ)在还原剂的作用下得化合物(Ⅵ)，化合物(Ⅵ)与化合物(Ⅶ)摩尔比1:1.1溶于有机溶剂中室温搅拌1-10小时，然后加入缩合剂和有机碱，室温搅拌5-10小时得化合物(Ⅷ)，在还原剂或强酸的作用下化合物(Ⅷ)脱去保护基得化合物(Ⅸ)，化合物(Ⅸ)与化合物Ⅹ在有机碱或无机碱的作用下，0-100摄氏度，反应5-12小时得化合物(Ⅸ)，化合物(Ⅸ)与化合物(Ⅻ)摩尔比1:1.5溶于有机溶剂中，加入钯催化剂和有机碱或无机碱，70-100摄氏度反应8-12小时得化合物(II)；所述的有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、乙酸乙酯、正己烷、环己烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基集酰胺、二甲基亚砜；所述的有机碱选自三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7；无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾；所述的还原剂选自铁粉/氯化铵、铁粉/醋酸、锌粉/醋酸、钯碳氢气、钯碳甲酸铵；所述强酸选自盐酸、三氟乙酸；所述催化剂选自醋酸钯、四(三苯基膦)钯、双(三苯基膦)二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、[1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。
3.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物或其可药用盐以及可药用的载体或赋形剂。
4.如权利要求1所述的化合物或权利要求3所述的药物组合物在制备治疗与mTOR激酶相关的疾病的药物中的用途，所述疾病为癌症，其包括给有需要的个体施用权利要求1所述的化合物或权利要求3所述的药物组合物。
5.如权利要求1所述化合物或其可药用盐在制备治疗癌症的药物中的用途，其包括向有需要的患者给予有效量的权利要求1所述的化合物或其可药用盐。
6.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的癌症选自乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宫颈癌、食道癌、睾丸癌、胃癌、皮肤癌、肺癌、骨癌、结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、胆道癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑与中枢神经系统的癌症、神经母细胞瘤、大细胞癌、滤泡癌、表皮样癌、精原细胞瘤、黑色素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌、肾癌、何杰金氏病、毛发细胞癌和白血病。
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