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CN102906074A - 稠合咪唑衍生物 - Google Patents

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CN102906074A
CN102906074A CN2011800254638A CN201180025463A CN102906074A CN 102906074 A CN102906074 A CN 102906074A CN 2011800254638 A CN2011800254638 A CN 2011800254638A CN 201180025463 A CN201180025463 A CN 201180025463A CN 102906074 A CN102906074 A CN 102906074A
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methyl
trifluoromethoxyphen
benzoglyoxaline
fluoro
oxyethyl group
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CN2011800254638A
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正木秀和
高杉纮史
长山智幸
下野龙太郎
内野祐次郎
高柳浩一
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Toa Eiyo Ltd
Original Assignee
Toa Eiyo Ltd
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Abstract

本发明提供对T型钙通道具有拮抗作用、作为药品有用的新型化合物。提供通式(I)(式中，n表示稠合6元芳香环含有的氮原子的数量，为0、1或者2；p表示6元芳香环含有的氮原子的数量，为0或者1；X表示氧原子、硫原子、-SO2-、-N(R9)-；R1～R5表示氢原子、其它取代基)表示的化合物及含有其的药品。

Description

稠合咪唑衍生物
技术领域
本发明涉及具有T型钙通道拮抗作用的稠合咪唑衍生物及含有其的药品。
背景技术
细胞内钙是引发涉及神经兴奋、肌肉收缩、激素分泌、受精、免疫应答、细胞运动、细胞死亡等多方面的生理性应答的重要因子，通过膜电位依赖性钙通道、受体作用型钙通道等离子通道或泵进行浓度调节。膜电位依赖性钙通道是根据细胞内外的电位差的变化进行开关的钙通道，存在于肌肉、神经细胞的细胞膜上。根据电生理学特性和药理学特性，膜电位依赖性钙通道目前分成L型、T型、N型、P/Q型和R型钙通道。对于T型钙通道而言，与根据膜电位活化阈值分成中电位和高电位活性化型钙通道的L型、N型、P/Q型和R型钙通道不同，以接近于静息膜电位的电位被活化，因此可以认为，作为细胞内钙内流的触发剂作用，并参与产生起搏活性、低阈值钙脉冲、簇状放电。
T型钙通道包含Cav3.1(α1G)、Cav3.2(α1H)、Cav3.3(α1I)3个亚型，有报道在脑、神经组织、心脏、肾脏、肝脏、胰脏、平滑肌、睾丸等通道表达。上述脏器、组织细胞中的T型钙通道的活化诱发细胞内钙过负荷，暗示了导致例如以高血压、心房纤颤为代表的快速性心律失常、心肥大、心衰、肾功能不全、癌等各种各样病状的发病·发展。因此认为T型钙通道拮抗药对治疗或者预防这些疾病是有效的(非专利文献1～5)。
作为T型钙通道拮抗药，已知米贝地尔(Mibefradil)，但由于药物相互作用的问题等现在没有市售。另外，作为T型钙通道拮抗药，例如，在专利文献1中公开了3,4-二氢喹唑啉衍生物，在专利文献2中公开了喹唑啉衍生物，在专利文献3中公开了吡啶基酰胺衍生物，在专利文献4和5中公开了3-氟哌啶衍生物，在专利文献6中公开了吲哚衍生物，在专利文献7中公开了
Figure BDA00002448426000021
二唑衍生物，在专利文献8和9中公开了噻唑衍生物，在专利文献10中公开了异
Figure BDA00002448426000022
唑衍生物，在专利文献11中公开了1,3-二氧代异吲哚衍生物。但是，这些化合物迄今为止没有临床使用。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2005-239708号公报
专利文献2：日本特表2008-533020号公报
专利文献3：日本特表2009-534320号公报
专利文献4：日本特表2008-546800号公报
专利文献5：日本特表2009-500340号公报
专利文献6：国际公开2008/133867号小册子
专利文献7：国际公开2008/050200号小册子
专利文献8：日本特表2009-521461号公报
专利文献9：日本特表2009-521471号公报
专利文献10：国际公开2007/118323号小册子
专利文献11：日本特开2007-297366号公报
非专利文献
非专利文献1：Physiological Reviews，美国，AmericanPhysiological Society，2003年，83卷，1号，p.117-161
非专利文献2：Cell Calcium，荷兰，ELSEVIER，2006年，40卷，2号，p.115-120
非专利文献3：Cell Calcium，荷兰，ELSEVIER，2006年，40卷，2号，p.205-220
非专利文献4：Circulation，美国，American Heart Association，1999年，100卷，21号，p.2191-2197
非专利文献5：Hypertension，美国，American Heart Association，1999年，34卷，p.673-678
发明内容
本发明的课题在于提供对T型钙通道具有拮抗作用、作为药品有用的新型化合物。
于是，本发明人合成了各种化合物、以T型钙通道拮抗作用作为指标进行了筛选，结果发现，在稠合咪唑骨架的2位键合有α-取代苄基的化合物具有优异的T型钙通道拮抗作用，作为高血压、心律失常等各种疾病的预防或者治疗药有用，从而完成了本发明。
即，本发明提供下述通式(I)表示的化合物、其在药学上容许的盐、或者它们的溶剂合物。
Figure BDA00002448426000031
［式中，环Nn表示可以具有氮原子的稠合6元芳香环；
环Np表示可以具有氮原子的6元芳香环；
n表示稠合6元芳香环中含有的氮原子的数量，为0、1或者2；
p表示6元芳香环中含有的氮原子的数量，为0或者1；
R1和R2相同或者不同，表示：
(1)氢原子、
(2)卤素原子、
(3)羟基、
(4)氰基、
(5)硝基、
(6)可以具有取代基的C1-6烷基、
(7)可以具有取代基的C1-6烷氧基、
(8)-SR6、
(9)-S O2R6
(10)-SO2NR6R7
(11)-(C＝O)-R6、或者
(12)氨基；
R6和R7相同或者不同，表示可以具有取代基的C1-6烷基；
R3表示：
(1)氢原子、
(2)可以具有取代基的C1-6烷基、
(3)-(C＝O)-R8、或者
(4)可以具有取代基的芳基或者杂芳基；
R8表示可以具有取代基的C1-6烷基；
X表示氧原子、硫原子、-SO2-、-N(R9)-；
R9表示可以具有取代基的C1-6烷基，或者可以与R3和邻接的氮原子一起形成可具有取代基的非芳香族杂环；
R4表示：
(1)卤代C1-6烷基、
(2)可以具有取代基的C2-6链烯基
(3)卤代C1-6烷氧基、
(4)可以具有取代基的芳烷基、
(5)可以具有取代基的芳烷基氧基、
(6)可以具有取代基的杂芳烷基氧基、
(7)可以具有取代基的芳基氧基C1-6烷基、
(8)-SR10、
(9)-SO2R10、
(10)-SO2NR11R12、
(11)-NR12R13、
(12)-(C＝O)-R13、
(13)-(C＝O)-OR13、
(14)-(C＝O)-NR12R13、或者
(15)可以具有取代基的芳基或者杂芳基；
R10表示卤代C1-6烷基；
R11表示可以具有取代基的芳基或者杂芳基；
R12表示氢原子或者可以具有取代基的C1-6烷基；
R13表示可以具有取代基的芳烷基；
R5表示：
(1)氢原子、
(2)卤素原子、
(3)羟基、
(4)硝基、
(5)氰基、
(6)可以具有取代基的C1-6烷基、或者
(7)可以具有取代基的C1-6烷氧基；
R4与R5可以一起形成可具有取代基的芳香环或者非芳香环；
其中，R4是不具有取代基的芳烷基氧基，n为0时，XR3不是OH］
另外，本发明提供含有上述通式(I)表示的化合物、其在药学上容许的盐、或者它们的溶剂合物的药品。
另外，本发明提供用于T型钙通道拮抗作用有效的疾病的治疗或者预防的上述通式(I)表示的化合物、其在药学上容许的盐、或者它们的溶剂合物。
另外，本发明提供上述通式(I)表示的化合物、其在药学上容许的盐、或者它们的溶剂合物在制造T型钙通道拮抗作用有效的疾病的治疗药或者预防药中的使用。
另外，本发明提供T型钙通道拮抗作用有效的疾病的治疗方法或者预防方法，其特征在于，给予上述通式(I)表示的化合物、其在药学上容许的盐、或者它们的溶剂合物的有效量。
本发明化合物具有优异的T型钙通道拮抗作用，安全性也高，作为T型钙通道起作用的各种疾病预防治疗药是有用的。作为通过T型钙通道拮抗作用而能够预防或者治疗的疾病，可以举出高血压、心房纤颤、心律失常、心肥大、心衰、肾功能不全、癌等。
具体实施方式
在通式(I)中，环Nn表示可以具有氮原子的稠合6元芳香环，n表示稠合6元芳香环中含有的氮原子的数量，为0、1或者2。即，
作为部分，可以举出以下的结构。
Figure BDA00002448426000072
在通式(I)中，环Np表示可以具有氮原子的6元芳香环，p表示6元芳香环中含有的氮原子的数量，为0或者1。即，
Figure BDA00002448426000081
作为部分，可以举出以下的结构。
在通式(I)中，R4与R5一起形成可以具有取代基的芳香环或者非芳香环时，作为该芳香环或者非芳香环，可以举出苯环、吡咯环、间二氧杂环戊烯环、氢呋喃环等。作为取代基，可以举出卤素原子、可以具有取代基的C1-6烷基。
本说明书中，所谓“卤素原子”，可以举出氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。在通式(I)中，作为R1、R2、R5表示的“卤素原子”优选为氟原子、氯原子、溴原子，更优选为氟原子、氯原子。
本说明书中，所谓“C1-6烷基”，表示碳原子数为1～6个的直链状、碳原子数为3～6个的支链状或者环状的烷基。作为C1-6烷基的例子，可以举出甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。在通式(I)中，作为R1、R2、R5、R6、R7、R8、R9、R12表示的可以具有取代基的C1-6烷基的“C1-6烷基”优选为C1-4的烷基，更优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基。作为R1、R2表示的可以具有取代基的C1-6烷基的“C1-6烷基”，特别优选甲基。作为R5表示的可以具有取代基的C1-6烷基的“C1-6烷基”，特别优选正丙基、环丙基。作为R6表示的可以具有取代基的C1-6烷基的“C1-6烷基”，特别优选甲基、正丙基。作为R9表示的可以具有取代基的C1-6烷基的“C1-6烷基”，特别优选甲基、乙基、异丙基。作为R3表示的可以具有取代基的C1-6烷基的“C1-6烷基”，优选甲基、乙基、异丙基、异丁基和环己基，特别优选甲基、乙基、异丙基。
本说明书中，所谓“C2-6链烯基”，表示碳原子数为2～6个的直链状、或者碳原子数为3～6个的支链状或者环状的链烯基。作为C2-6链烯基的例子，可以举出乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基等。在通式(I)中，作为R4表示的可以具有取代基的C2-6链烯基的“C2-6链烯基”优选C2-4的链烯基，更优选为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基。
本说明书中，所谓“芳基”，表示碳原子数为6～10个的单环式或者多环式的芳香环基。作为芳基的例子，可以举出苯基、1-萘基、2-萘基。在通式(I)中，作为R3、R4表示的可以具有取代基的芳基的“芳基”优选为苯基。
本说明书中，所谓“杂芳基”，表示含有1～3个氧原子、氮原子或者硫原子等的单环式或者多环式的芳香环基。作为杂芳基的例子，可以举出吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、
Figure BDA00002448426000091
唑基、异
Figure BDA00002448426000092
唑基、噻唑基、异噻唑基、
Figure BDA00002448426000093
二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、吲哚基、嘌呤基、苯并异
Figure BDA00002448426000094
唑基、苯并
Figure BDA00002448426000095
唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基等。在通式(I)中，作为R3、R4表示的可以具有取代基的杂芳基的“杂芳基”优选为5～6元单环式杂芳基，更优选为吡啶基。
本说明书中，“C1-6烷氧基”表示上述“C1-6烷基”的1个氢原子被取代为氧原子的基团。作为C1-6烷氧基的例子，可以举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基、环丙基甲氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。在通式(I)中，作为R1、R2、R5表示的可以具有取代基的C1-6烷氧基的“C1-6烷氧基”优选为C1-4的烷氧基，更优选为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基。
本说明书中，所谓“卤代C1-6烷基”表示上述“C1-6烷基”的1个以上氢原子被取代为卤素原子的基团。作为卤代C1-6烷基的例子，可以举出氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、2-氯乙基、2,2-二氯乙基、2,2,2-三氯乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基、五氟乙基、2-溴乙基、2,2,2-三溴乙基、3,3,3-三氯丙基、3,3,3-三氟丙基、3,3,3-三溴丙基、4,4,4-三氯丁基、4,4,4-三氟丁基、5,5,5-三氟戊基、5,5,5-三氯戊基、5-溴-5,5-二氟戊基、6,6,6-三氟己基、6,6,6-三氯己基、6-溴-6,6-二氟己基、4,4-二氟环己基等。在通式(I)中，作为R4、R10表示的“卤代C1-6烷基”优选为取代有1个以上氟原子的C1-4的烷基，更优选为2-氟乙基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基。
本说明书中，所谓“卤代C1-6烷氧基”表示上述“C1-6烷氧基”的1个以上氢原子被取代为卤素原子的基团。作为卤代C1-4烷氧基的例子，可以举出氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、溴甲氧基、二溴甲氧基、三溴甲氧基、2-氯乙氧基、2,2-二氯乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、1,1,2,2,2-五氟乙氧基、3,3,3-三氯丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、3,3,3-三溴丙氧基、4,4,4-三氯丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、5,5,5-三氟戊氧基、5,5,5-三氯戊氧基、5-溴-5,5-二氟戊氧基、6,6,6-三氟己氧基、6,6,6-三氯己氧基、6-溴-6,6-二氟己氧基、4,4-二氟环己氧基等。在通式(I)中，作为R1、R2、R4表示的“卤代C1-6烷氧基”优选为被1个以上氟原子取代的C1-4的烷氧基，更优选为二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、3,3,3-三氟丙氧基。
本说明书中，所谓“芳基氧基”表示上述“芳基”的1个氢原子被取代为氧原子的基团。作为芳基氧基的例子，可以举出苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基。
本说明书中，所谓“杂芳基氧基”表示上述“杂芳基”的环上碳原子的1个氢原子被取代为氧原子的基团。作为杂芳基氧基的例子，可以举出2-吡啶基氧基、3-吡啶基氧基、2-咪唑基氧基、2-嘧啶基氧基、1,2,4-三唑-5-基氧基。
本说明书中，所谓“芳基氧基C1-6烷基”表示上述“C1-6烷基”的1个氢原子被取代为芳基氧基的基团。作为芳基氧基C1-6烷基的例子，可以举出苯氧基甲基、苯氧基乙基、苯氧基丙基、苯氧基丁基、苯氧基戊基、苯氧基己基。在通式(I)中，作为R4表示的可以具有取代基的芳基氧基C1-6烷基的“芳基氧基C1-6烷基”优选为苯氧基C1-4烷基，更优选为苯氧基甲基、苯氧基乙基。
本说明书中，所谓“芳烷基”表示上述“C1-6烷基”的1个氢原子被取代为芳基的基团。作为芳烷基的例子，可以举出苄基、苯乙基、二苯基甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2,2-二苯基乙基、萘基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基。在通式(I)中，作为R13表示的可以具有取代基的芳烷基的“芳烷基”优选为苯基C1-6烷基、萘基C1-6烷基，更优选为苄基、苯乙基。
本说明书中，所谓“芳烷基氧基”表示上述“C1-6烷氧基”的1个氢原子被取代为芳基的基团。作为芳烷基氧基的例子，可以举出苄基氧基、苯乙基氧基等。在通式(I)中，作为R4表示的可以具有取代基的芳烷基氧基的“芳烷基氧基”优选为苯基C1-6烷基氧基，更优选为苄基氧基。
本说明书中，所谓“杂芳烷基氧基”表示上述“C1-6烷氧基”的1个氢原子被取代为杂芳基的基团。作为杂芳烷基氧基的例子，可以举出吡啶基C1-6烷基氧基。在通式(I)中，作为R4表示的可以具有取代基的杂芳烷基氧基的“杂芳烷基氧基”优选为吡啶基甲基氧基、吡啶基乙基氧基，更优选为3-吡啶基甲基氧基、3-吡啶基乙基氧基、2-吡啶基甲基氧基、2-吡啶基乙基氧基。
本说明书中，所谓“非芳香族杂环”表示是含有至少1个氧原子、氮原子或者硫原子等而成的单环式、二环式或者三环式且为3～10元环的非芳香族性杂环。作为非芳香族杂环的例子，可以举出氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环、哌嗪环、环己亚胺环、环庚亚胺环、高哌嗪环、2,5-二氮杂双环［2.2.1］庚烷环、1,6-二氮杂环庚烷环、2,5-二氮杂双环［2.2.2］辛烷环、1,6-二氮杂双环［3.2.1］辛烷环、四氢呋喃环、四氢吡喃环、吗啉环等。在通式(I)中，作为X为NR9、且R9与R3和邻接的氮原子一起形成可具有取代基的非芳香族杂环时的“非芳香族杂环”优选为吗啉环、吡咯烷环、哌嗪环，更优选为吗啉环、吡咯烷环。
本说明书中，所谓“可以具有取代基”表示“无取代”、或者在能够取代的位置具有1～5个、优选具有1～3个相同或者不同的取代基。本说明书中，C1-6烷基、C2-6链烯基、芳基、杂芳基、芳基氧基、杂芳基氧基、C1-6烷氧基、芳烷基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、芳基氧基C1-6烷基等可以具有取代基时，作为该取代基，可以举出卤素原子、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、酰基、甲酰基、羧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基烷硫基（C1-6アルキルスルファニル）、C1-6烷基磺酰基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6二烷基氨基、芳基、杂芳基、非芳香族杂环基，它们可以进一步具有取代基。
作为具有取代基的C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基，优选具有1～5个、优选1～3个卤素原子、氰基、羟基、C1-6烷氧基取代基的基团。
作为R1、R2表示的可以具有取代基的C1-6烷基，优选无取代、或者被1～5个卤素原子取代的C1-6烷基，特别优选无取代的C1-6烷基。作为R3表示的可以具有取代基的C1-6烷基，优选无取代、或者被1～5个卤素原子、C1-6烷氧基、芳基、羟基取代的C1-6烷基，特别优选无取代的C1-6烷基。作为R1、R2表示的可以具有取代基的C1-6烷氧基，优选无取代、或者被1～5个卤素原子取代的C1-6烷氧基，特别优选无取代的C1-6烷氧基。作为其它，优选无取代的基团。
作为具有取代基的芳基、杂芳基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳烷基、杂芳烷基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、芳基氧基C1-6烷基，优选在芳香环上具有1～5个、优选1～3个C1-6烷基、卤素原子、氰基、羟基、C1-6烷氧基取代基的基团。
作为R4表示的可以具有取代基的芳烷基氧基或者杂芳烷基氧基，优选无取代、或者在芳香环上被1～3个卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基取代的基团。作为其它，优选无取代的基团。
在本发明的通式(I)中，作为更优选的情况，可以举出下述＜1＞～＜9＞、以及它们的任意组合。
＜1＞n优选为0或者1，更优选为0。因此，作为Nn环，优选为苯环或者吡啶环，更优选为苯环。
＜2＞p优选为0。因此，作为Np环，优选苯环。
＜3＞作为R1和R2，优选R2为氢原子、R1为氢原子以外的取代基。
作为R1，优选：
(1)卤素原子、
(2)可以具有取代基的C1-6烷基、
(3)可以具有取代基的C1-6烷氧基；
进一步优选
(1)氟原子
(2)氯原子
(3)C1-6烷基
(4)C1-6烷氧基
(5)卤代C1-6烷氧基，
特别优选为氟原子。
＜4＞R2为氢原子、R1为氢原子以外时，作为含有R1和Nn的稠合杂环，优选为下式。
Figure BDA00002448426000141
特别优选n为0或者1、含有R1和Nn的稠合杂环为下式。
Figure BDA00002448426000142
＜5＞作为R3优选为：
(1)氢原子、
(2)可以具有取代基的C1-6烷基、
(3)可以具有取代基的芳基或者杂芳基；
更优选为：
(1)氢原子、
(2)C1-6烷基、
(3)卤代C1-6烷基、
(4)芳基或者杂芳基；
特别优选为氢原子、甲基、乙基、2-氟乙基、异丙基。
＜6＞作为X优选为氧原子、-SO2-或者-N(R9)-；更优选为氧原子。
＜7＞作为R4优选为：
(1)卤代C1-6烷基、
(2)卤代C1-6烷氧基、
(3)可以具有取代基的芳烷基、
(4)可以具有取代基的芳烷基氧基、
(5)-SR10、
(6)可以具有取代基的芳基或者杂芳基；
更优选为：
(1)卤代C1-4烷基、
(2)卤代C1-4烷氧基、
(3)可以具有取代基的芳烷基氧基
(4)-SR10；
进一步优选为：
(1)被氟原子取代的C1-4烷基、
(2)被氟原子取代的C1-4烷氧基、
(3)被卤素原子取代的芳烷基氧基；
特别优选为三氟甲氧基。
＜8＞作为R5优选为：
(1)氢原子、
(2)卤素原子；
更优选为氢原子。
＜9＞也优选R4与R5一起形成可以具有取代基的苯环、间二氧杂环戊烯环。
作为本发明的通式(I)的化合物之中特别优选的化合物，具体地可以举出以下化合物。
(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇；
(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-(4-三氟甲基硫烷基(スルファニル)苯基)甲醇；
(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-(4-三氟甲基苯基)甲醇；
(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-［3-氟-4-(三氟甲基)苯基］甲醇；
2-［乙氧基(4-三氟甲基苯基)甲基］-5-氟-1H-苯并咪唑；
(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-［4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基］甲醇；
(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-(萘-2-基)甲醇；
(2,2-二氟苯并［1,3］间二氧杂环戊烯-5-基)-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲醇；
5-氟-2-［异丙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑；
5-氟-2-［(2-甲氧基乙氧基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑；
(6-氯-3H-咪唑并［4,5-b］吡啶-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇；
(6-氟-3H-咪唑并［4,5-b］吡啶-2-基)-［4-(4-甲基苄基氧基)苯基］甲醇；
6-氯-2-［乙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-3H-咪唑并［4,5-b］吡啶；
6-氯-2-｛乙氧基［4-(4-甲基苄基氧基)苯基］甲基｝-3H-咪唑并［4,5-b］吡啶；
2-｛乙氧基［4-(4-甲基苄基氧基)苯基］甲基｝-6-氟-3H-咪唑并［4,5-b］吡啶；
6-氯-2-｛乙氧基［4-(4-氟苄基氧基)苯基］甲基｝-3H-咪唑并［4,5-b］吡啶；
2-｛乙氧基［4-(4-氟苄基氧基)苯基］甲基｝-6-氟-3H-咪唑并［4,5-b］吡啶；
2-｛［4-(2,5-二氟苄基氧基)苯基］乙氧基甲基｝-5-乙氧基-1H-苯并咪唑；
5-氯-2-｛［4-(2,5-二氟苄基氧基)苯基］乙氧基甲基｝-1H-苯并咪唑；
2-｛［4-(2,5-二氟苄基氧基)苯基］乙氧基甲基｝-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑；
2-｛［4-(2,5-二氟苄基氧基)苯基］乙氧基甲基｝-5-甲氧基-1H-苯并咪唑；
5-乙氧基-2-［乙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑；
2-［乙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-5-氟-1H-苯并咪唑；
5-乙氧基-2-［甲氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑；
2-｛［4-(2,5-二氟苄基氧基)苯基］乙氧基甲基｝-5-甲基-1H-苯并咪唑；
2-［乙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-5-甲氧基-1H-苯并咪唑；
5-氯-2-［甲氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑；
5-氟-2-［甲氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑；
5-乙氧基-2-［乙氧基(4-三氟甲基硫烷基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑；
5-乙氧基-2-｛乙氧基［4-(4-甲基苄基氧基)苯基］甲基｝-1H-苯并咪唑；
2-｛［4-(2,4-二氟苄基氧基)苯基］乙氧基甲基｝-5-乙氧基-1H-苯并咪唑；
(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-［3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基］甲醇；
［3-溴-4-(三氟甲氧基)苯基］-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲醇；
2-［乙氧基(3-氟-4-三氟甲氧基苯基)甲基］-5-氟-1H-苯并咪唑；
(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-［4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基］甲醇；
5-氟-2-｛甲氧基［4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基］甲基｝-1H-苯并咪唑；
2-｛乙氧基［4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基］甲基｝-5-氟-1H-苯并咪唑；
2-［(2,2-二氟苯并［1,3］间二氧杂环戊烯-5-基)乙氧基甲基］-5-氟-1H-苯并咪唑；
2-［(2,2-二氟苯并［1,3］间二氧杂环戊烯-5-基)甲氧基甲基］-5-氟-1H-苯并咪唑；
(5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇；
5-氯-3H-咪唑并［4,5-b］吡啶-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇；
(5-丙基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇；
(6-氯-3H-咪唑并［4,5-b］吡啶-2-基)-(2,2-二氟苯并［1,3］间二氧杂环戊烯-5-基)甲醇；
2-｛［4-(2,5-二氟苄基氧基)苯基］乙氧基甲基｝-5-氟-1H-苯并咪唑；
2-｛［4-(2,5-二氟苄基氧基)苯基］乙氧基甲基｝-5-硝基-1H-苯并咪唑；
5-乙氧基-2-｛乙氧基［4-(4-氟苄基氧基)苯基］甲基｝-1H-苯并咪唑；
5-乙氧基-2-｛乙氧基［4-(3-氟苄基氧基)苯基］甲基｝-1H-苯并咪唑；
5-乙氧基-2-｛乙氧基［4-(2-氟苄基氧基)苯基］甲基｝-1H-苯并咪唑；
2-｛［4-(3,5-二甲氧基苄基氧基)苯基］乙氧基甲基｝-5-乙氧基-1H-苯并咪唑；
5-乙氧基-2-｛乙氧基［4-(4-三氟甲氧基苄基氧基)苯基］甲基｝-1H-苯并咪唑；
(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇；
5-溴-2-［乙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑；
2-［羟基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑-5-腈；
2-［乙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑-5-腈；
6-氯-2-［乙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-4-氟-1H-苯并咪唑；
6-氯-2-［乙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑-4-基胺;
2-［乙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-5,6-二氟-1H-苯并咪唑；
2-［乙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-6-氟-3H-咪唑并［4,5-b］吡啶；
6-溴-2-［乙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-3H-咪唑并［4,5-b］吡啶；
2-［乙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑；
2-［乙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑；
2-［乙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-4-氟-1H-苯并咪唑；
5-二氟甲氧基-2-［乙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑；
2-［(3-溴-4-三氟甲氧基苯基)甲氧基甲基］-5-氟-1H-苯并咪唑；
2-［(3-溴-4-三氟甲氧基苯基)甲氧基甲基］-1H-苯并咪唑；
2-［(3-溴-4-三氟甲氧基苯基)甲氧基甲基］-5-甲氧基-1H-苯并咪唑；
2-［(3-溴-4-三氟甲氧基苯基)甲氧基甲基］-5-乙氧基-1H-苯并咪唑；
5-二氟甲氧基-2-［乙氧基(4-三氟甲基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑；
5-二氟甲氧基-2-［甲氧基(4-三氟甲基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑；
(1H-苯并咪唑-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇；
(5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-(4-二氟甲氧基苯基)甲醇；
(5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-［4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基］甲醇；
(5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-(4-三氟甲基苯基)甲醇；
(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲醇；
(1H-苯并咪唑-2-基)-(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)甲醇；
(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲醇；
2-［甲氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑；
2-［乙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑；
2-［丙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑；
2-［异丙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑；
2-［(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)乙氧基甲基］-5-氟-1H-苯并咪唑；
2-［(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)乙氧基甲基］-1H-苯并咪唑；
2-［(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)乙氧基甲基］-5-甲氧基-1H-苯并咪唑；
(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇；
2-［异丙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-3H-咪唑并［4,5-b］吡啶；
(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇；
(5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇；
2-［羟基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑-5-醇；
(6-氯-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇；
(5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇；
(4-三氟甲氧基苯基)-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲醇；
(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇；
(1H-苯并咪唑-2-基)-(3-溴-4-三氟甲氧基苯基)甲醇；
(3-溴-4-三氟甲氧基苯基)-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲醇；
(3-溴-4-三氟甲氧基苯基)-(5-乙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲醇；
(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇；
(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-(3-异丙基-4-三氟甲氧基苯基)甲醇；
(6-氟-3H-咪唑并［4,5-b］吡啶-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇；
(6-溴-3H-咪唑并［4,5-b］吡啶-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇；
5-氟-2-［(2-氟乙氧基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑；
2-［(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲氧基］乙醇；
5-氟-2-［丙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑；
2-［异丙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-5-甲氧基-1H-苯并咪唑；
5-乙氧基-2-［异丙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑；
5-氯-2-［乙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑；
5-氟-2-［甲氧基(4-三氟甲基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑；
5-［(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基甲基］-2-三氟甲氧基苯甲腈；
2-［(3-环丙基-4-三氟甲氧基苯基)甲氧基甲基］-5-氟-1H-苯并咪唑。
在本说明书中，方便起见有时化合物的结构式表示一定的异构体，但对于本发明而言，包含化合物的结构上产生的全部几何异构体、基于手性碳的光学异构体、立体异构体、互变异构体等异构体和异构体混合物，不限定于方便起见记载的结构式，可以为任一种异构体，也可以为混合物。尤其是本发明的化合物在分子内具有手性碳原子而存在光学异构体和外消旋体，在本发明中没有限定，均包含在内。
另外，本发明包括本发明化合物(I)在药学上容许的盐。具体地可以举出盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等与无机酸的酸加成盐、甲酸盐、乙酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(4-甲基苯磺酸盐)、天冬氨酸盐、或者谷氨酸盐等与有机酸的酸加成盐和钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铝盐等与无机碱的盐、甲基胺、乙基胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等与有机碱的盐、铵盐等。
并且，本发明也包括本发明化合物(I)在药理学上容许的前药。所谓在药理学上容许的前药，是在生物体内的生理条件下受到酶的氧化、还原、水解而转变成本发明化合物(I)的化合物。作为形成前药的基团，例如可以举出Prog.Med.,5，2157-2161(1985)、《药品的开发》(广川书店，1990年)第7卷分子设计163-198中记载的基团。
而且，本发明中，有时也存在本发明化合物(I)及其在药学上容许的盐的水合物、各种溶剂合物以及多晶型，但同样没有限定，任意晶型可以为单一晶型，也可以为晶型混合物，均包含在内。
并且，本发明还包括用同位元素(例如2H、3H、14C、35S、125I等)等对本发明化合物(I)进行标记化的化合物。
本发明化合物及其在药学上容许的盐能够利用基于其基本骨架或者其取代基种类的特征、采用与取代基导入、官能团转化有关的各种本身公知的合成法来制造。在取代基导入、官能团转化时，存在氨基、羟基、羧基等反应性取代基的情况下，也可以根据需要地通过对该取代基导入保护基、在目标反应完成后除去保护基而获得需要的化合物。关于保护基的选择、保护基的导入、保护基的除去，可以在例如Greene和Wuts著、“Protective Groups in Organic Synthesis(Third Edition)”中记载的方法中适当选择进行实施。
作为本发明的稠合咪唑衍生物的制造法，例如可以举出以下的方法，但本发明化合物的制造方法不受这些任何限定。
制造法1
Figure BDA00002448426000241
［式中，R1、R2、R3、R4、R5、Nn、Np、X与上述意义相同，L是离去基团，P表示保护基。］
化合物(III)可以通过化合物(II)的稠合环化反应、继而保护基的导入来制造。稠合环化反应可以采用例如在盐酸水溶液中对化合物(II)和甲酸进行加热搅拌、或者在甲酸中对化合物(II)和原甲酸乙酯或原甲酸甲酯进行加热搅拌或者照射微波的方法等而进行。反应温度通常为40～200℃，优选为40～150℃。反应时间通常为5分钟～48小时，优选为5分钟～6小时。
化合物(V)可以通过在有机锂试剂存在下、于非活性溶剂中使化合物(III)与化合物(IV)反应来制造。作为使用的有机锂试剂，可以使用正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂(LDA)、四甲基哌啶锂、六甲基二硅基氨基锂等。有机锂试剂的使用量相对于化合物(III)通常为1～5当量，优选为1～3当量。作为在反应中使用的非活性溶剂，只要反应进行就没有特别限定，例如可以使用二乙基醚、四氢呋喃(THF)、二
Figure BDA00002448426000251
烷、1,2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、己烷等。它们可以以适当的比例将2种以上混合使用。反应温度通常为-100～0℃，优选为-78～-30℃。反应时间通常为0.5～24小时，优选为0.5～3小时。
化合物(VI)可以在碱存在下或者没有碱存在下、于没有溶剂存在下或者非活性溶剂中使化合物(V)与离去基团导入剂进行反应来制造。作为使用的离去基团导入剂，例如可以使用甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯这样的磺酰基化剂等。离去基团导入剂的使用量相对于化合物(V)通常为1～5当量，优选为1～3当量。作为在反应中使用的非活性溶剂，只要反应进行则没有特别限定，例如可以使用二乙基醚、THF、二
Figure BDA00002448426000252
烷、1,2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、己烷、二氯甲烷、三氯甲烷等。它们可以以适当的比例将2种以上混合使用。反应温度通常为-30℃～室温，优选为0℃～室温。反应时间通常为0.5～24小时，优选为0.5～3小时。
化合物(I)可以在碱存在下或者没有碱存在下、于活性溶剂中使化合物(VI)与化合物(VII)进行反应后，通过脱保护来制造。作为化合物(VII)，可以举出甲醇、乙醇等醇类、二甲基胺等胺类、乙硫醇等硫醇类。作为用于化合物(VI)与化合物(VII)反应的非活性溶剂，只要反应进行则没有特别限定，例如可以使用三氯甲烷、二氯甲烷、二乙基醚、THF、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)等。它们可以以适当的比例将2种以上混合使用。作为在反应中使用的碱，可以使用碳酸钾、碳酸钠、吡啶、三乙胺、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、二异丙基乙基胺(DIPEA)等。化合物(VII)的使用量相对于化合物(VI)通常为1～10当量，优选为1～5当量。反应温度通常为-20℃～回流温度，优选为0℃～回流温度。反应时间通常为0.5～100小时，优选为1～48小时。
化合物(Ib)可以通过化合物(V)的脱保护来制造。
另外，化合物(Ib)也可以通过化合物(Ia)的羟基化反应来制造。羟基化反应可以例如在硫酸水溶液、盐酸水溶液中、或者与THF、二
Figure BDA00002448426000253
烷等的混合溶剂中采用加热搅拌或者微波照射的方法等进行。反应温度通常为40～200℃，优选为80～180℃。反应时间通常为5分～24小时，优选为5分钟～3小时。
化合物(Ia)可以与国际公开2004/048335号小册子记载的方法同样地、在非活性溶剂中、氧化银的存在下、使化合物(V)与烷基化剂进行反应后，通过脱保护来制造。作为用于与烷基化剂的反应的非活性溶剂，只要反应进行则没有特别限定，例如可以举出苯、甲苯、环己烷、己烷等烃类、或者它们的混合溶剂等。作为使用的烷基化剂，例如可以举出碘甲烷、碘乙烷等碘烷。反应温度为-20℃～回流温度，优选为0℃～回流温度。反应时间通常为30分钟～10小时，优选为1小时～5小时。
而且，化合物(Ia)可以使用化合物(Ib)，在酸催化剂存在下、采用与化合物(Ⅸ)的加热反应或者照射微波的方法等进行制造。作为使用的酸催化剂，可以举出硫酸、三氟乙酸(TFA)等。作为化合物(Ⅸ)，可以举出乙醇、异丙醇、环己醇、苄醇、2-甲氧基乙基醇、苯酚、4-氯苯酚、2-羟基吡啶、3-羟基吡啶、4-羟基吡啶等醇类和酚类。作为反应温度，通常为100℃～250℃，优选为150℃～200℃。反应时间通常为5分钟～3小时，优选为10小时～1小时。
并且，化合物(Ia)可以通过化合物(II)与化合物(Ⅹ)的酰胺缩合反应、继而环化反应进行制造。
制造法2
Figure BDA00002448426000261
［式中，R1、R2、R3、R4、R5、Nn、Np与上述意义相同。］
酰胺缩合反应通过在缩合剂的存在下、以及1～5当量的碱等的存在下或者没有碱存在下、于非活性溶剂中使化合物(II)与化合物(Ⅹ)反应来进行。应予说明，本反应可以根据需要地在催化剂量～5当量的1-羟基苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)存在下进行反应。作为在反应中使用的缩合剂，例如可以使用二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)、二异丙基碳二亚胺(DIPC),苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)
Figure BDA00002448426000271
·六氟磷化物盐(BOP)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、N,N-羰基二咪唑(CDI)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲
Figure BDA00002448426000272
六氟磷酸盐(HATU)等。缩合剂的使用量相对于化合物(X)通常为1～10当量，优选为1～5当量。作为在反应中使用的非活性溶剂，只要反应进行则没有特别限定，例如可以使用二氯甲烷、三氯甲烷、DMF、DMA、THF、二甲氧基乙烷、乙腈、苯甲腈、乙酸乙酯等。它们可以以适当的比例将2种以上混合使用。作为在反应中使用的碱，可以使用吡啶、三乙胺、DMAP、DIPEA等。反应温度为0℃～回流温度，优选为0℃～室温。反应时间通常为0.5～100小时，优选为1～48小时。
紧接着的环化反应例如可以采用在乙酸、甲酸、三氟乙酸中、或者这些酸与醇的混合溶剂中进行加热搅拌或者照射微波的方法等实施。酸的使用量相对于反应基质1mmol为0.5～10mL。反应温度通常为40～200℃，优选为60～180℃。反应时间通常为5分钟～24小时，优选为5分钟～3小时。
应予说明，在制造法1和2中作为原料化合物使用的化合物(II)、化合物(IV)可以购入市售品，或者依照本身公知的方法进行制造。
在制造法2中作为原料化合物使用的化合物(X)可以依照例如国际公开2007/010516号小册子记载的方法、在CHIRALITY，Wiley-Liss，(美国)，2003年，15卷，p.609-614中记载的方法，按下式所示地由苯甲醛体进行制造。
Figure BDA00002448426000273
［式中，R3、R4、R5、Np与上述意义相同。］
如后述试验例所示，这样得到的本发明化合物(I)具有优异的T型钙通道拮抗作用，且安全性也高。因此，本发明化合物(I)作为与包含人在内的动物的T型钙通道有关的疾病、尤其是T型钙通道拮抗作用有效的各种疾病的预防治疗用的药品是有用的。作为该疾病的例子，可以举出高血压、心房纤颤、心律失常、心肥大、心衰、肾功能不全、癌等。
将本发明化合物(I)、其在药学上容许的盐、或者它们的溶剂合物作为有效成分含有的药品组合物可以使用本发明化合物的1种以上、和通常用于制剂化的、药学上容许的载体、例如赋型剂、其它添加剂，采用通常使用的方法进行制备。给药可以是利用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等的口服给药、或者利用静脉注射、肌肉注射等注射剂、栓剂、滴鼻剂、透粘膜剂、透皮剂、或者吸入剂等的非口服给药的任意形式。给药量可以考虑作为对象的疾病、症状、给药对象的年龄、体重、性别等根据个人情况适当决定。通常，口服给药时，对于成人(体重约60kg)每1天的给药量而言，作为有效成分(本发明化合物)，以下是适当的：约为1～1000mg，优选为约3～300mg，进一步优选为约10～200mg，将其通过1次、或者分成2～4次给药。另外，根据症状静脉给药时，以下是适当的：通常成人1天的给药量是每1kg体重约为0.01～100mg，优选为约0.01～约50mg，更优选为约0.01～约20mg，并分成1日1次～几次给药。另外，在含有本发明化合物的药品组合物中，只要不违反本发明的目的，则可以适当含有其它钙拮抗药或者其它种类的药效成分。
作为基于本发明的用于口服给药的固体组合物，可以举出片剂、粉剂、颗粒剂等。对于这样的固体组合物而言，可以将1种以上有效成分与至少1个非活性的赋型剂、例如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟基丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、或者偏硅酸铝镁等混合来制造。固体组合物依照常法可以含有非活性赋型剂以外的添加物，例如润滑剂、崩解剂、稳定化剂、溶解剂或者助溶剂等。片剂或者丸剂可以根据需要地被蔗糖、明胶、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等糖衣或者胃溶性或肠溶性的膜包覆。
用于口服给药的液体组合物可以包含药剂上容许的乳浊剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、或者酏剂等，可以含有一般使用的非活性稀释剂，例如精制水、乙醇。该组合物也可以含有非活性稀释剂以外的添加物，例如润湿剂、悬浮剂这样的辅助剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、或者防腐剂。
作为用于非口服给药的注射剂，可以包含无菌的水性或者非水性的溶液剂、悬浮剂、或者乳浊剂。水溶性的溶液剂或者悬浮剂中，作为稀释剂，例如可以包含注射用蒸馏水和生理食盐水等。非水溶性的溶液剂或者悬浮剂中，作为稀释剂，例如可以包含丙二醇、聚乙二醇、橄榄油之类的植物油、乙醇之类的醇类、或者聚山梨醇80等。这样的组合物可以进一步含有防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定化剂、溶解剂、助溶剂等之类的辅助剂。它们采用例如通过除细菌过滤器的过滤、杀菌剂的配合或者照射进行无菌化。另外，也可以制造无菌的固体组合物，在使用前溶解在无菌水或者无菌的注射用溶剂中使用。
实施例
下面，列举实施例对本发明具体地进行说明，但本发明不限定于此。
参考例1
1-二甲氧基甲基-5-氟-1H-苯并咪唑的立体异构体混合物
冰冷却下，在4-氟-1,2-苯二胺(21.0g)中依次加入4mol/L盐酸(200mL)、甲酸(38.3g)，加热回流下搅拌90分钟。冰冷却下，在反应溶液中加入10%氢氧化钠水溶液，使其为碱性溶液，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。用二异丙基醚洗涤得到的残渣，得到5-氟苯并咪唑(19.7g)。将得到的5-氟苯并咪唑(19.7g)溶解在甲苯(500mL)中，依次加入原甲酸甲酯(38.7g)、苯磺酸一水合物(1.0g)，加热回流下搅拌40小时。减压下蒸馏除去溶剂和原甲酸甲酯，用甲苯稀释得到的残渣，冰冷却下，依次加入二异丙基胺(1mL)、饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用碱性硅胶色层分离法(20～100%乙酸乙酯/己烷)对得到的残渣进行精制，得到标题化合物(25.2g)。
将使用对应的原料、采用与参考例1相同的方法制造的化合物2、3示于表1。
[表1]
参考例 化合物名(立体异构体混合物)
2 1-二乙氧基甲基-5-乙氧基-1H-苯并咪唑
3 1-二乙氧基甲基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑
参考例4
(4-苄基氧基苯基)-(1-二乙氧基甲基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲醇的立体异构体混合物
氩气氛下，将参考例3的化合物(2.4g)和4-苄基氧基苯甲醛(2.4g)溶解在THF(30mL)中，-78℃冷却下，以每分钟3mL的速度滴加约1.14mol/L的LDA(己烷，THF溶液)(10mL)，在同温下搅拌1小时。在反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用碱性硅胶色层分离法(20～100%乙酸乙酯/己烷)对得到的残渣进行精制，得到标题化合物(3.3g)。
将使用对应的原料、采用与参考例4相同的方法制造的化合物5示于表2。
[表2]
参考例 化合物名(立体异构体混合物)
5 (1-二乙氧基甲基-5-乙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-[4-(2,5-二氟苄基氧基)苯基]甲醇
参考例6
1-甲氧基甲基-1H-咪唑并［4,5-b］吡啶的立体异构体混合物
将4-氮杂苯并咪唑(7.5g)溶解在DMF(125mL)中，在加入碳酸铯(68g)后，冰冷却下，滴加氯甲基甲基醚(7.0mL)，在室温下搅拌1小时。追加氯甲基甲基醚(1.9mL)，在室温下搅拌12小时。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用三氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶色层分离法(0～15%甲醇/三氯甲烷)对得到的残渣进行精制，得到标题化合物(5.7g)。
将使用对应的原料、采用与参考例6相同的方法制造的化合物7、8示于表3。
[表3]
参考例 化合物名(立体异构体混合物)
7 6-氯-1-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
8 6-氟-1-甲氧基甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
参考例9
(6-氯-1-甲氧基甲基-1H-咪唑并［4,5-b］吡啶-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇的立体异构体混合物
氩气氛下，将参考例7的化合物(700mg)和4-三氟甲氧基苯甲醛(800mg)溶解在THF(12mL)中，-78℃冷却下，滴加约1.14mol/L的LDA(己烷、THF溶液)(3.7mL)，在同温下搅拌2小时。在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶色层分离法(25～75%乙酸乙酯/己烷)对得到的残渣进行精制，得到标题化合物(682mg)。
将使用对应的原料、采用与参考例9相同的方法制造的化合物10～20示于表4。
[表4]
Figure BDA00002448426000321
参考例21
乙氧基(4-羟基苯基)乙酸乙酯
将DL-4-羟基扁桃酸(25.5g)溶解在乙醇(227mL)中，冰冷却下，加入浓硫酸(4.5mL)，在室温下搅拌几分钟后，加热回流下搅拌21小时。在减压下蒸馏除去溶剂，将得到的残渣注入冰水中，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。用二异丙基醚洗涤得到的残渣，并干燥，得到标题化合物(26.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H，t，J＝6.3Hz)，1.26(3H，t，J＝6.1Hz).3.44-3.63(2H，m)，4.10-4.25(2H，m)，4.80(1H，s)，6.81(2H.d，J＝9.2Hz)，7.32(2H，d，J＝9.2Hz).
ESI-MS Found：m/z 223(M-H)-
参考例22
乙氧基(4-羟基苯基)乙酸
将参考例21的化合物(39.3g)溶解在乙醇(315mL)中，冰冷却下，加入10%氢氧化钠水溶液(156mL)，在室温下搅拌4小时。在反应溶液中加入2mol/L盐酸使其成酸性后，在减压下蒸馏除去乙醇，用水进行稀释，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。用二乙基醚洗涤得到的残渣，用乙酸乙酯进行重结晶，得到标题化合物(26.3g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.11(3H，t.J＝7.0Hz)，3.35(1H，m)，3.48(1H，m)，4.69(1H，s)，6.72(2H，d，J＝9.1Hz)，7.17(2H，d，J＝9.1Hz)，9.46(1H，br s).12.58(1H，br s).
ESI-MS Found：m/z 195(M-H)-
参考例23
［4-(2,5-二氟苄基氧基)苯基］乙氧基乙酸
将参考例21的化合物(13.6g)溶解在DMF(200mL)中，冰冷却下，加入碳酸钾(10.5g)和2,5-二氟溴苄(14.6g)，在室温下搅拌6.5小时。在减压下蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中饱和氯化铵水溶液，用二乙基醚萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到粗品生成物。
将得到的粗品生成物溶解在乙醇(300mL)中，冰冷却下，加入10%氢氧化钠水溶液(100mL)，在室温下搅拌11小时。在减压下蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入2mol/L盐酸，使其为酸性溶液，用三氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶色层分离法(4～10%甲醇/三氯甲烷)对得到的残渣进行精制，得到标题化合物(20.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(3H.t，J＝7.0Hz)，3.52-362(2H m)，4.84(1H，s)，5.11(2H，s)，6.94-7.09(4H，m)，7.19-7.25(1H，m).7.35-7.38(2H，m).
ESI-MS Found：m/z 321(M-H)-
将使用对应的原料、采用与参考例23相同的方法制造的化合物24～30示于表5。
[表5]
Figure BDA00002448426000341
参考例31
乙氧基(4-三氟甲氧基苯基)乙酸
将4-三氟甲氧基苯甲醛(5.0g)和三氯甲烷(7.2g)溶解在DMF(16mL)中，冰冷却下，滴加氢氧化钾(1.2g)的甲醇溶液(4.5mL)，在同温下搅拌2小时。加入1mol/L盐酸(36mL)和甲苯(36mL)，在室温下搅拌13小时。将有机层与水层分离，用甲苯萃取水层。用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水依次洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到粗品生成物。
将得到的粗品生成物溶解在乙醇(26mL)中，滴加氢氧化钾(7.4g)的乙醇溶液(52mL)，加热回流下搅拌3小时。在反应溶液中加入水，用二乙基醚洗涤后，加入6mol/L盐酸，使其为酸性溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶色层分离法(0～20%甲醇/三氯甲烷)对得到的残渣进行精制，得到黄色油状的标题化合物(3.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，3.54-3.69(2H，m)，4.90(1H，s)，7.22-7.25(2H，m)，7.47-7.50(2H，m).
ESI-MS Found：m/z 263(M-H)-
参考例32
甲氧基(4-三氟甲氧基苯基)乙酸
将4-三氟甲氧基苯甲醛(25.0g)溶解在甲醇/1,4-二烷1:1混合溶液(500mL)中，冰冷却下，加入三溴甲烷(30.3g)后，滴加氢氧化钾(3.3g)的甲醇溶液(150mL)，在室温下22小时搅拌。减压下蒸馏除去溶剂，用水稀释得到的残渣，加入3mol/L盐酸使其为酸性，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶色层分离法(50～100%乙酸乙酯/己烷)对得到的残渣进行精制，得到为粗品生成物的标题化合物(29.4g)。
将使用对应的原料、采用与参考例32相同的方法制造的化合物33～35示于表6。
[表6]
参考例 化合物名
33 乙氧基(4-三氟甲基硫烷基苯基)乙酸
34 (6-苄基氧基-吡啶-3-基)乙氧基乙酸
35 乙氧基(4-苯基氨磺酰苯基)乙酸
参考例36
乙氧基(4-三氟甲磺酰基苯基)乙酸
将参考例33的化合物(3.4g)溶解在TFA(50mL)中，冰冷却下，加入30%双氧水(11.0g)，在室温下搅拌20小时。将反应溶液注入到冰水中，用10%氢氧化钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶色层分离法(10～100%乙酸乙酯/己烷)对得到的残渣进行精制，得到标题化合物的粗品生成物(620mg)。
参考例37
4-［乙氧基(5-乙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基］苯酚
使用参考例22的化合物(300mg)和4-乙氧基-1,2-苯二胺(134mg)，采用与实施例65相同的方法得到标题化合物(57mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.18(3H，t.J＝7.0Hz)，1.30-1.33(3H，m)，3.41-3.51(2H，m)，3.96-4.01(2H，m)，5.48-5.50(1H，m)，6.70-7.38(7H，m)，9.41(1H，s)，12.13-12.16(1H，m).
ESI-MS Found：m/z 313(M+H)+
参考例38
［4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)苯基］乙氧基乙酸
将参考例22的化合物(12.0g)溶解在DMF(200mL)中，冰冷却下，加入咪唑(18.3g)、叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)(19.4g)，在室温下搅拌5小时。在反应溶液中加入水，用三氯甲烷萃取，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的粗品生成物(11.8g)。
参考例39
2-｛［4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)苯基］乙氧基甲基｝-5-乙氧基-1H-苯并咪唑
使用参考例38的化合物(9.0g)和4-乙氧基-1,2-苯二胺(4.9g)，采用与实施例65相同的方法得到标题化合物(9.4g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.17(6H，s)，0.96(9H，s)，1.27(3H，t，J＝7.0Hz).1.42(3H，t.J＝7.0Hz)，3.52-3.67(2H，m)，4.00-4.07(2H.m)，5.61(1H，s)，6.77-6.89(4H，m)，7.20-7.60(3H，m)，9.30-9.35(1H，br m).
ESI-MS Found：m/z 427(M+H)+
参考例40
2-｛［4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)苯基］乙氧基甲基｝-5-乙氧基苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯
将参考例39的化合物(9.4g)溶解在二氯甲烷(440mL)中，冰冷却下，依次加入二碳酸二叔丁酯(5.3g)、三乙胺(8.5g)、DMAP(215mg)，在室温下搅拌30分钟。在反应溶液中加入饱和碳酸钠水溶液，用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶色层分离法(15～25%乙酸乙酯/己烷)对得到的残渣进行精制，得到为立体异构体混合物的标题化合物(11.5g)。
参考例41
5-乙氧基-2-［乙氧基(4-羟基苯基)甲基］苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯
将参考例40的化合物(11.5g)溶解在THF(315mL)中，冰冷却下，加入1mol/L的四正丁基氟化铵(TBAF)的THF溶液(22.3mL)，在室温下搅拌30分钟。在反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶色层分离法(25～50%乙酸乙酯/己烷)对得到的残渣进行精制，得到为立体异构体混合物的标题化合物(8.4g)。
参考例42
(4-氰基苯基)乙氧基乙酸
将4-氰基苯甲醛(3.0g)溶解在乙醇/1,4-二
Figure BDA00002448426000381
烷1:1混合溶液(80mL)中，冰冷却下，加入三溴甲烷(7.0g)后，小心地加入氢氧化钾(7.6g)的乙醇溶液(40mL)，在室温下搅拌6小时。减压下蒸馏除去溶剂，用水稀释得到的残渣，加入2mol/L盐酸使其为酸性溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶色层分离法(50～100%乙酸乙酯/己烷)对得到的残渣进行精制，得到为粗品生成物的标题化合物(2.6g)。
参考例43
4-［乙氧基(5-乙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基］苯甲腈
使用参考例42的化合物(1.1g)和4-乙氧基-1,2-苯二胺(912mg)，采用与实施例65相同的方法得到无色固体的标题化合物(870mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.33(3H，t，J＝7.0Hz)，1.43(3H，t，J＝7.0Hz).3.66(2H，q.J＝7.0Hz)，4.05(2H，q，J＝7.0Hz)，5.72(1H，s)，6.87-7.31(3H，m)，7.63(4H，q，J＝8.5Hz)，9.19(1H，s).
ESI-MS Found：m/z 322(M+H)+
参考例44
4-［乙氧基(5-乙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基］苯甲酸
使参考例43的化合物(300mg)溶解在1,4-二
Figure BDA00002448426000391
烷(20mL)中，加入30%氢氧化钠水溶液(10mL)，加热回流下搅拌16小时。用二乙基醚洗涤反应溶液后，加入6mol/L盐酸使其为酸性溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶色层分离法(10～40%甲醇/三氯甲烷)对得到的残渣进行精制，得到标题化合物(130mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，1.32(3H，t.J＝7.0Hz)，3.54(2H.q，J＝7.0Hz)，3.99(2H，q，J＝7.0Hz)，5.72(1H，s)，6.75(1H，d，J＝7.7Hz)，6.87-7.10(1H，m)，7.30-7.44(1H，m).7.54(2H，d.J＝8.1Hz)，7.92(2H，d，J＝8.1Hz)，12.24-13.11(1H，br m).
ESI-MS Found：m/z 339(M-H)-
参考例45
羟基(4-三氟甲氧基苯基)乙酸乙酯
将4-三氟甲氧基苯甲醛(10.0g)溶解在二氯甲烷(105mL)中，加入三甲基氰硅烷(7.0g)、三乙胺(530mg)，在室温下搅拌4小时。减压蒸馏除去反应溶液，得到(4-三氟甲氧基苯基)三甲基甲硅烷基氧基乙腈(15.0g)。
将得到的(4-三氟甲氧基苯基)三甲基甲硅烷基氧基乙腈(15.0g)溶解在二乙基醚(100mL)中，加入2mol/L的氯化氢乙醇溶液(100mL)，在室温下搅拌65小时。减压蒸馏除去反应溶液后，加入水，用三氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(13.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，3.51(1H，br s)，4.14-4.32(2H，m)，5.17(1H，s)，7.21(2H，d，J＝8.6Hz)，7.47(2H，d.J＝8.6Hz).
参考例46
羟基(4-三氟甲氧基苯基)乙酸
将参考例45的化合物(10.0g)溶解在乙醇(15mL)中，加入10%氢氧化钠水溶液(50mL)，在室温下搅拌2小时。在反应溶液中加入水，用二乙基醚洗涤后，加入6mol/L盐酸使其为酸性溶液，用二乙基醚萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到无色固体的标题化合物(8.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.27(1H，s).7.23(2H，d，J＝7.9Hz)，7.47-7.52(2H，m).
ESI-MS Found：m/z 235(M-H)-
参考例47
1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-5-甲醛
将吲哚-5-甲醛(1.0g)溶解在DMF(14mL)中，冰冷却下，依次加入氢氧化钾(460mg)和4-氟溴苄(1.4g)，在室温下搅拌65小时。在反应液中加入水，用三氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶色层分离法(20～50%乙酸乙酯/己烷)对得到的残渣进行精制，得到淡黄色固体的标题化合物(1.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.34(2H，s)，6.72(1H，dd，J＝3.3，0.9Hz)，6.98-7.11(4H，m)，7.21(1H，d，J＝3.3Hz)，7.36(1H，d，J＝8.6Hz)，7.76(1H，dd，J＝8.6，1.6Hz)，8.18(1H，d.J＝0.9Hz)，10.03(1H，s).
ESI-MS Found：m/z 254(M+H)+
实施例1
(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇
氩气氛下，将参考例1的化合物(5.0g)和4-三氟甲氧基苯甲醛(5.0g)溶解在THF(100mL)中，-78℃冷却下、以每分钟3mL的速度滴加约1.14mol/L的二异丙基氨基锂(LDA)(己烷、THF溶液)(25mL)，在同温下搅拌1小时。在反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣溶解在THF(150mL)中，冰冷却下，加入1mol/L盐酸(150mL)，在室温下4小时搅拌。减压蒸馏除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液，使其为碱性溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶色层分离法(20～100%乙酸乙酯/己烷)对得到的残渣进行精制，得到无色无定形的标题化合物(3.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.05(1H，s)，6.94-7.03(1H，m)，7.15-7.22(3H，m)，7.44-7.50(3H，m).
ESI-MS Found：m/z 327(M+H)+
实施例2
(5-乙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇
Figure BDA00002448426000421
使用参考例2的化合物(500mg)和4-三氟甲氧基苯甲醛(443mg)，采用与实施例1相同的方法得到淡黄色无定形的标题化合物(459mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38(3H，t，J＝7.0Hz)，3.91(2H，q，J＝7.0Hz)，5.98(1H，s)，6.81-6.83(2H，m).7.04-7.07(2H，m)，7.25-739(3H，m).
ESI-MS Found：m/z 353(M+H)+
［实施例3～16］
将使用对应的原料、采用与实施例1相同的方法制造的化合物3～16示于表7、8。
[表7]
Figure BDA00002448426000431
[表8]
Figure BDA00002448426000441
实施例17
2-［乙基硫烷基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-5-氟-1H-苯并咪唑
Figure BDA00002448426000451
将实施例1的化合物(444mg)溶解在THF(7mL)中，加入亚硫酰二氯(178mg)、吡啶(247mg)，在室温下搅拌30分钟后，加入乙硫醇(101mg)、DIPEA(535μL)，在室温下搅拌1.5小时。减压蒸馏除去反应溶液后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，使其为碱性溶液，用三氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶色层分离法(20～66%乙酸乙酯/己烷)对得到的残渣进行精制，得到无色无定形的标题化合物(275mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，2.46-2.64(2H，m)，5.46(1H，s)，6.98-7.72(7H，m)，9.63(1H，br s)
ESI-MS Found：m/z 371(M+H)+
实施例18
5-氟-2-［吡啶-3-基氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑
Figure BDA00002448426000452
将实施例1的化合物(150mg)溶解在THF(5mL)中，加入亚硫酰二氯(60mg)、吡啶(146mg)，在室温下搅拌30分钟后，加入3-羟基吡啶(87mg)、氢氧化钾(65mg)，加热回流下搅拌30分钟。在反应溶液中加入10%氢氧化钠水溶液，用三氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶色层分离法(60～100%乙酸乙酯/己烷)对得到的残渣进行精制，得到黄色无定形的标题化合物(19mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.61(1H，s)，6.98-7.05(1H，m)，7.22-7.27(4H，m)，7.36-7.40(1H，m)，7.47-7.55(1H，m)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，8.17(1H，d，J＝2.6Hz)，8.26(1H，d，J＝4.2Hz).
ESI-MS Found：m/z 404(M+H)+
实施例19
2-［(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙氧基甲基］-5-氟-1H-苯并咪唑
Figure BDA00002448426000461
将实施例15的化合物(100mg)溶解在THF(2mL)中，加入亚硫酰二氯(40mg)、吡啶(28mg)，在室温下搅拌2小时。在反应溶液中加入乙醇钠的20%乙醇溶液(260μL)，在室温下搅拌1小时、50℃下搅拌2小时。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用三氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶色层分离法(25～75%乙酸乙酯/己烷)对得到的残渣进行精制，得到无色无定形的标题化合物(31mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，1.43(6H，s)，2.92(2H.s).3.51-3.68(2H，m)，5.58(1H，s)，6.67(1H，d，J＝8.8Hz)，6.93-7.16(4H，m)，7.29-7.66(1H.m)，9.81(1H，br s).
ESI-MS Found：m/z 341(M+H)+
实施例20
2-［乙磺酰基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-5-氟-1H-苯并咪唑
Figure BDA00002448426000471
将实施例17的化合物(100mg)溶解在二氯甲烷(3mL)中，冰冷却下，加入间氯过氧苯甲酸(161mg)，在同温下搅拌1小时。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，使其为碱性溶液，用三氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶色层分离法(33～100%乙酸乙酯/己烷)对得到的残渣进行精制，得到无色无定形的标题化合物(62mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(3H.t，J＝7.5Hz)，3.01-3.26(2H，m)，5.97(1H，s)，7.03-7.10(1H，m)，7.27(2H，d.J＝8.8Hz)，7.41-7.59(1.5H，m)，7.77(2H，d，J＝8.8Hz)，8.00-8.12(0.5H.m)，10.45(1H，br s).
ESI-MS Found：m/z 404(M+H)+
实施例21
5-氟-2-［异丙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑
Figure BDA00002448426000481
将实施例1的化合物(123mg)溶解在异丙醇(2mL)中，加入浓硫酸(41mg)，利用微波反应装置在140℃加热1小时、在160℃加热2小时。在反应溶液中加入10%氢氧化钠水溶液，使其为碱性溶液，用三氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶色层分离法(10～100%乙酸乙酯/己烷)对得到的残渣进行精制，得到无色固体的标题化合物(66mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24-1.28(6H，m)，3.76-3.84(1H，m)，5.81(1H，s)，6.95-7.04(1H，m)，7.11(0.5H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32-7.41(1H，m)，7.50(2H，d，J＝8.4Hz)，7.61-7.66(0.5H，m)，9.44(1H，br s).
ESI-MS Found：m/z 369(M+H)+
实施例22
2-［苄基氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-5-氟-1H-苯并咪唑
Figure BDA00002448426000491
使用实施例1的化合物(116mg)和苄醇(2mL)，采用与实施例21相同的方法得到无色固体的标题化合物(66mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.57(1H，d，J＝11.5Hz)，4.67(1H，d，J＝11.5Hz)，5.79(1H，s)，6.97-7.03(1H，m)，7.08-7.11(0.5H.m)，7.22(2H，d，J＝8.5Hz)，7.32-7.41(6H，m)，7.50(2H，d，J＝8.5Hz)，7.60-7.68(0.5H，m)，9.49(1H，br s).
ESI-MS Found：m/z 417(M+H)+
［实施例23～36］
将使用对应的原料、采用与实施例21相同的方法制造的化合物23～33示于表9、10。
[表9]
Figure BDA00002448426000501
[表10]
Figure BDA00002448426000511
实施例34
(4-苄基氧基苯基)-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲醇
Figure BDA00002448426000521
将参考例4的化合物(200mg)溶解在THF(1mL)中，冰冷却下，加入1mol/L盐酸(1mL)，在室温下搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液，使其为碱性溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶色层分离法(20～100%乙酸乙酯/己烷)对得到的残渣进行精制，得到淡黄色无定形的标题化合物(65mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.83(3H，s)，5.06(2H，s)，5.98(1H，s)，6.85-7.45(12H，m).
ESI-MS Found：m/z 361(M+H)+
实施例35
2-［(4-苄基氧基苯基)吗啉-4-基甲基］-5-甲氧基-1H-苯并咪唑
Figure BDA00002448426000522
将参考例4的化合物(150mg)溶解在二氯甲烷中，冰冷却下，依次加入三乙胺(98mg)、甲磺酰氯(56mg)，在同温下搅拌30分钟。同温下直接在反应溶液中滴加吗啉(85mg)，搅拌30分钟。在反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣溶解在THF(4mL)中，冰冷却下，加入1mol/L盐酸(2mL)，在同温下搅拌30分钟。在反应溶液中加入1mol/L氢氧化钠水溶液，使其为碱性溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用碱性硅胶色层分离法(10～30%乙酸乙酯/己烷)对得到的残渣进行精制，得到无色无定形的标题化合物(75mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.32-2.42(2H，m)，2.51-2.58(2H，m)，3.70-3.75(4H，m)，3.82(3H，s)，4，64(1H，s)，5.02(2H，s)，6.83-7.58(12H，m)，9.37-9.41(1H，br m).
ESI-MS Found：m/z 430(M+H)+
实施例36
2-［(4-苄基氧基苯基)吡咯烷-1-基甲基］-5-甲氧基-1H-苯并咪唑
Figure BDA00002448426000531
使用参考例4的化合物(114mg)和吡咯烷(88mg)，采用与实施例35相同的方法得到无色固体的标题化合物(12mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.68(2H，m)，1.77-1.83(2H，m)，2.45-2.52(2H，m)，2.53-2.58(2H，m)，3.82(3H，s)，4.62(1H，s)，5.02(2H，s)，6.82-7.57(12H，m)，9.42(1H，br s).
ESI-MS Found：m/z 412(M-H)-
实施例37
2-［(4-苄基氧基苯基)乙基硫烷基甲基］-5-甲氧基-1H-苯并咪唑
Figure BDA00002448426000541
使用参考例4的化合物(150mg)和乙硫醇(60mg)，采用与实施例35相同的方法得到无色固体的标题化合物(115mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.24(3H，t，J＝7.4Hz)，2.53(2H，q，J＝7.4Hz).3.83(3H，s)，5.02(2H，s)，5.44(1H，s).6.86-7.40(12H，m).
ESI-MS Found：m/z 405(M+H)+
［实施例38～41］
将使用对应的原料、采用与实施例35相同的方法制造的化合物38～41示于表11。
[表11]
Figure BDA00002448426000551
实施例42
2-［(4-苄基氧基苯基)乙磺酰基甲基］-5-甲氧基-1H-苯并咪唑
Figure BDA00002448426000561
将实施例37的化合物(30mg)溶解在甲醇(2mL)中，加入水(1mL)后，加入Oxone(注册商标，DuPont公司，55mg)，在40℃下加热3小时。减压下蒸馏除去甲醇，在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用碱性硅胶色层分离法(20～100%乙酸乙酯/己烷)对得到的残渣进行精制，得到无色固体的标题化合物(10mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.37(3H，t，J＝7.4Hz)，3.07(2H，q，J＝7.4Hz)，3.84(3H，s)，5.05(2H，s)，5.73(1H，s)，6.90-7.62(12H，m)，10.08(1H，br s).
ESI-MS Found：m/z 437(M+H)+
实施例43
(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-(4-苯乙基苯基)甲醇
Figure BDA00002448426000562
将实施例11的化合物(200mg)溶解在甲醇(6mL)中，加入5%钯碳(282mg)，氢气流下(1atm)，在室温下搅拌67小时。用三氯甲烷稀释反应溶液，进行硅藻土过滤，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶色层分离法(47～61%乙酸乙酯/己烷)对得到的残渣进行精制，得到黄色无定形的标题化合物(98mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.88(4H，s)，6.01(1H，s)，6.92-6.99(1H，m)，7.12-7.25(7H，m)，7.26-7.43(4H，m).
ESI-MS Found：m/z 347(M+H)+
实施例44
(6-氯-3H-咪唑并［4,5-b］吡啶-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇
Figure BDA00002448426000571
将参考例9的化合物(682mg)溶解在THF(10mL)中，加入2mol/L的盐酸水溶液4.5mL，利用微波反应装置在75℃搅拌10分钟、在100℃搅拌10分钟。在反应溶液中加入10%氢氧化钠水溶液，使其为碱性溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶色层分离法(3～20%甲醇/三氯甲烷)对得到的残渣进行精制。将得到的固体悬浊在二乙基醚中后滤取，得到无色固体的标题化合物(457mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：5.99(1H，s)，6.75(1H，br s)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)，7.62(2H，d，J＝8.4Hz).7.91-8.07(1H，m)，8.29(1H.s)，12.92-13.38(1H，m).
ESI-MS Found：m/z 342(M-H)-
［实施例45～50］
将使用对应的原料、采用与实施例44相同的方法制造的化合物45～50示于表12。
[表12]
Figure BDA00002448426000581
实施例51
［5-(丙烷-1-磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基］-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇
Figure BDA00002448426000591
将参考例12的化合物(300mg)溶解在二氯甲烷(6mL)中，冰冷却下，加入间氯过氧苯甲酸(440mg)，在同温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，使溶液为碱性，用三氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶色层分离法(12～90%乙酸乙酯/己烷)对得到的残渣进行精制，得到无色无定形的［1-甲氧基甲基-5-(丙基-1-磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基］-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇(220mg)。
将得到的［1-甲氧基甲基-5-(丙基-1-磺酰基)-1H-苯并咪唑-2-基］-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇(220mg)溶解在乙醇(2mL)中，加入浓硫酸(45mg)，加热回流下搅拌3小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，使其为碱性溶液，用三氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶色层分离法(33～100%乙酸乙酯/己烷)对得到的残渣进行精制，得到无色固体的标题化合物(71mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.86(3H，t，J＝7.2Hz)，1.45-1.55(2H，m)，3.15-3.29(2H，m)，6，03-6.06(1H，m)，6.78-6.85(1H，m)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.60-7，77(4H，m)，7.92-8.02(1H，m)，13.02-13.04(1H，br m)
ESI-MS Found：m/z 413(M-H)-
实施例52
2-｛乙氧基［4-(4-氟苄基氧基)苯基］甲基｝-3H-咪唑并［4,5-b］吡啶
Figure BDA00002448426000601
将参考例14的化合物(5.6g)溶解在甲苯(45mL)中，加入氧化银(I)(6.6g)、碘乙烷(5.6mL)，在70℃加热1.5小时。用三氯甲烷稀释反应溶液，进行硅藻土过滤，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣溶解在乙醇(71mL)中，加入浓硫酸(1.5g)，加热回流下搅拌2小时。在反应溶液中加入10%氢氧化钠水溶液，使其为碱性溶液，用三氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶色层分离法(50～100%乙酸乙酯/己烷)对得到的残渣进行精制。将得到的固体悬浊在二乙基醚中后滤取，得到无色固体的标题化合物(4.4g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.17-1.23(3H，m)，3，47-3.56(2H，m)，5.05(2H，s)，5.60-5.69(1H，m)，6.99(2H，d，J＝8.2Hz)，7.16-7.22(3H，m)，7.37-7.49(4H.m)，7.80-7.94(1H，m)，8.24-8.32(1H，m)，12.66-13.13(1H，m).
ESI-MS Found：m/z 378(M+H)+
［实施例53～59］
将使用对应的原料、采用与实施例52相同的方法制造的化合物53～59示于表13、14。
[表13]
Figure BDA00002448426000611
[表14]
Figure BDA00002448426000621
实施例60
2-｛［4-(2,5-二氟苄基氧基)苯基］乙氧基甲基｝-5-乙氧基-1H-苯并咪唑
Figure BDA00002448426000622
将参考例23的化合物(2.0g)溶解在二氯甲烷(25mL)中，冰冷却下，依次加入EDC(1.4g)、HOBt(1.1g)、4-乙氧基-1,2-苯二胺(1.0g)，在室温下搅拌12小时。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用三氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶色层分离法(20～50%乙酸乙酯/己烷)对得到的残渣进行精制，得到为立体异构体混合物的酰胺型(2.3g)。
将得到的酰胺型(2.3g)溶解在乙酸(40mL)中，在100℃加热30分钟。减压下蒸馏除去溶剂，用水稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液，使其为碱性溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用碱性硅胶色层分离法(10～35%乙酸乙酯/己烷)对得到的残渣进行精制，得到无色固体的标题化合物(1.5g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.42(3H，t，J＝7.0Hz)，3.53-3.69(2H，m)，4.04(2H，q，J＝7.0Hz)，5.07(2H，s)，5.62(1H，s)，6.87-7.51(10H.m)，9.34(1H，br).
ESI-MS Found：m/z 439(M+H)+
［实施例61～64］
将使用对应的原料、采用与实施例60相同的方法制造的化合物61～64示于表15。
[表15]
Figure BDA00002448426000641
实施例65
2-｛［4-(2,5-二氟苄基氧基)苯基］乙氧基甲基｝-5-氟-1H-苯并咪唑
Figure BDA00002448426000651
将参考例23的化合物(300mg)溶解在DMF(4mL)中，向其中依次加入HATU(425mg)、4-氟-1,2-苯二胺(129mg)、DIPEA(289mg)，在室温下搅拌4小时。在减压下蒸馏除去溶剂，在残渣中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶色层分离法(10～40%乙酸乙酯/己烷)对得到的残渣进行精制，得到为立体异构体混合物的酰胺型。
将得到的酰胺型(377mg)溶解在乙酸(6mL)中，在80℃加热1小时。在减压下蒸馏除去溶剂，用水稀释，加入饱和碳酸氢钠水溶液从中性调至碱性，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶色层分离法(10～40%乙酸乙酯/己烷)对得到的残渣进行精制，得到无色固体的标题化合物(300mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，3.53-3.69(2H，m)，5.08(2H，s)，5.63(1H，s)，6.93-7.11(5H，m)，7.18-7.23(1H，m).7.31-7.65(4H，m)，9.49(1H，br).
ESI-MS Found：m/z 413(M+H)+
实施例66
2-｛［4-(2,5-二氟苄基氧基)苯基］乙氧基甲基｝-5-甲氧基-1H-苯并咪唑
Figure BDA00002448426000661
使用参考例23的化合物(300mg)和4-甲氧基-1,2-苯二胺(216mg)，采用与实施例65相同的方法得到无色固体的标题化合物(179mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t，J＝7.1Hz).3.53-3.69(2H，m)，3.83(3H，s)，5.08(2H，s)，5.63(1H，s)，6.84-7.23(7H，m)，7.28-7.61(3H，m)，9.31-9.35(1H，br).
ESI-MS Found：m/z 425(M+H)+
实施例67
8-｛［4-(2,5-二氟苄基氧基)苯基］乙氧基甲基｝-7H-嘌呤
Figure BDA00002448426000662
使用参考例23的化合物(300mg)和4,5-二氨基嘧啶(113mg)，采用与实施例65相同的方法得到无色固体的标题化合物(40mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，3.60-3.78(2H，m)，5.08(2H，s)，5.72(1H，s)，6.96-7.07(4H，m)，7.16-7.22(1H，m).7.42-7.45(2H，m)，9.02(1H，s).9.09(1H，s)，12.12(1H.br).
ESI-MS Found：m/z 397(M+H)+
实施例68
2-｛［4-(2,5-二氟苄基氧基)苯基］乙氧基甲基｝-3H-咪唑并［4,5-c］吡啶
使用参考例23的化合物(200mg)和3,4-二氨基吡啶(75mg)，采用与实施例65相同的方法得到无色油状的标题化合物(194mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，3.55-3.71(2H，m)，5.08(2H，s)，5.69(1H，s)，6.91-7.07(4H，m)，7.18-7.23(1H，m)，7.30-7.61(3H，m)，8.39-8.41(1H，m)，9.02(1H，br s)，10.01(1H，br s).
ＥＳＩ－ＭＳ Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ 396（Ｍ＋Ｈ）＋
实施例69
5-乙氧基-2-［乙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑
Figure BDA00002448426000681
使用参考例31的化合物(300mg)和4-乙氧基-1,2-苯二胺(190mg)，采用与实施例65相同的方法得到无色无定形的标题化合物(63mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.31(3H，t，J＝7.0Hz)，1.43(3H，t，J＝7.0Hz).3.58-3.68(2H，m)，4.04(2H，q，J＝7.0Hz)，5.68(1H，s)，6.87-7.21(4H，m)，7.28-7.61(3H，m)，9.28-9.34(1H.br m).
ESI-MS Found：m/z 381(M+H)+
实施例70
2-［乙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-5-氟-1H-苯并咪唑
使用参考例31的化合物(5.0g)和4-氟-1,2-苯二胺(2.6g)，采用与实施例65相同的方法得到无色固体的标题化合物(1.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.31(3H，t，J＝7.0Hz)，3.59-3.69(2H，m)，5.68(1H，s)，6.96-7.03(1H，m)，7.08-7.13(0.5H，m)，7.20(2H，d，J＝8.5Hz)，7.32-7.40(1H，m)，7.48(2H，d，J＝8.5Hz)，7.60-7.67(0.5H，m)，9.55(1H，br s).
ESI-MS Found：m/z 355(M+H)+
实施例71
5-乙氧基-2-［甲氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑
Figure BDA00002448426000691
使用参考例32的化合物(500mg)和4-乙氧基-1,2-苯二胺(335mg)，采用与实施例65相同的方法得到淡黄色无定形的标题化合物(213mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(3H.t，J＝7.0Hz)，3.47(3H，s)，4.04(2H，q，J＝7.0Hz)，5.56(1H，s)，6.85-7.62(7H，m)，9.36(1H，br s).
ESI-MS Found：m/z 367(M+H)+
［实施例72～94］
将使用对应的原料、采用与实施例65相同的方法制造的化合物72～94示于表16～20。
[表16]
Figure BDA00002448426000701
[表17]
Figure BDA00002448426000711
[表18]
Figure BDA00002448426000721
[表19]
Figure BDA00002448426000731
[表20]
Figure BDA00002448426000741
实施例95
2-［(4-苄基氧基苯基)乙氧基甲基］-5-乙氧基-1H-苯并咪唑
Figure BDA00002448426000742
将参考例37的化合物(100mg)溶解在DMF(2mL)中，冰冷却下，加入溴苄(58mg)、碳酸钾(47mg)，在同温下搅拌21小时。在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶色层分离法(20～100%乙酸乙酯/己烷)对得到的残渣进行精制，得到无色固体的标题化合物(30mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，1.42(3H，t，J＝7.0Hz).3.59-3.63(2H，m)，4.04(2H，q，J＝7.0Hz)，5.04(2H，s)，5.62(1H，s)，6.85-7.22(4H，m)，7.31-7.61(8H，m)，9.21(1H，br s).
ESI-MS Found：m/z 403(M+H)+
［实施例96～100］
将使用对应的原料、与实施例95采用相同的方法制造的化合物96～100示于表21。
[表21]
Figure BDA00002448426000761
实施例101
5-乙氧基-2-｛乙氧基［4-(3-氟苄基氧基)苯基］甲基｝-1H-苯并咪唑
Figure BDA00002448426000771
将参考例41的化合物(150mg)溶解在DMF(2mL)中，冰冷却下，加入碳酸钾(63mg)和3-氟溴苄(78mg)，在室温下搅拌21小时。减压蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶色层分离法(10～100%乙酸乙酯/己烷)对得到的残渣进行精制，得到5-乙氧基-2-｛乙氧基［4-(3-氟苄基氧基)苯基］甲基｝苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯(172mg)。
将得到的5-乙氧基-2-｛乙氧基［4-(3-氟苄基氧基)苯基］甲基｝苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯(172mg)溶解在二氯甲烷(2mL)中，冰冷却下，加入TFA(2mL)，在室温下搅拌1.5小时。减压蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶色层分离法(10～100%乙酸乙酯/己烷)对得到的残渣进行精制，得到无色固体的标题化合物(82mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，1.42(3H，t，J＝7.0Hz).3.55-3.66(2H，m)，4.04(2H，q，J＝7.0Hz)，5.03(2H，s)，5.62(1H，s)，6.85-7.60(11H，m)，9.26-9.32(1H，br m).
ESI-MS Found：m/z 421(M+H)+
将使用对应的原料、采用与实施例101相同的方法制造的化合物102～108示于表22、23。
[表22]
[表23]
Figure BDA00002448426000791
实施例109
5-乙氧基-2-［乙氧基(4-苯基氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑
Figure BDA00002448426000792
将参考例41的化合物(200mg)溶解在二氯甲烷(5mL)中，冰冷却下，依次加入苯基硼酸(125mg)、乙酸铜(II)(88mg)、吡啶(192mg)，在室温下搅拌54小时。对反应溶液进行硅藻土过滤，将滤液减压蒸馏。采用硅胶色层分离法(10～100%乙酸乙酯/己烷)对得到的残渣进行精制，得到5-乙氧基-2-［乙氧基(4-苯基氧基苯基)甲基］苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯(237mg)。
将得到的5-乙氧基-2-［乙氧基(4-苯基氧基苯基)甲基］苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯(237mg)溶解在二氯甲烷(2mL)中，冰冷却下，加入TFA(2mL)，在室温下搅拌1.5小时。减压蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶色层分离法(10～100%乙酸乙酯/己烷)对得到的残渣进行精制，得到无色固体的标题化合物(38mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，1.43(3H，t，J＝7.0Hz).3.55-3.69(2H.m)，4.05(2H，q，J＝7.0Hz)，5.65(1H，s)，6.86-7.61(12H，m)，9.25-9.31(1H，br m).
ESI-MS Found：m/z 389(M+H)+
实施例110
5-乙氧基-2-［乙氧基(4-苯乙基氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑
Figure BDA00002448426000801
将参考例41的化合物(250mg)溶解在DMF(4mL)中，冰冷却下，依次加入2-苯乙醇(78mg)、三苯基膦(167mg)、2.2mol/L的偶氮二羧酸二异丙酯(甲苯溶液)(133mg)，在室温下搅拌19小时，进一步在50℃加热2.5小时。减压蒸馏除去溶剂，采用硅胶色层分离法(10～100%乙酸乙酯/己烷)对得到的残渣进行精制，得到5-乙氧基-2-［乙氧基(4-苯乙基氧基苯基)甲基］苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯(199mg)。
由得到的5-乙氧基-2-［乙氧基(4-苯乙基氧基苯基)甲基］苯并咪唑-1-羧酸叔丁基酯(199mg)，与实施例109地同样进行，得到无色固体的标题化合物(24mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，1.42(3H，t，J＝7.0Hz)，3.08(2H，t，J＝7.1Hz)，3.54-3.65(2H，m)，4.04(2H，q，J＝7.0Hz)，4.15(2H，t，J＝7.1Hz)，5.61(1H，s)，6.86-7.61(12H，m)，9.20(1H，br s).
ESI-MS Found：m/z 417(M+H)+
实施例111
1-｛4-［乙氧基(5-乙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基］苯基｝-2-苯基乙酮
Figure BDA00002448426000811
使参考例43的化合物(100mg)溶解在THF(2mL)中，冰冷却下，加入2mol/L的苄基氯化镁(THF溶液)(1mL)，在室温下搅拌1小时。在反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶色层分离法(10～100%乙酸乙酯/己烷)对得到的残渣进行精制，得到无色无定形的标题化合物(110mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，1.42(3H，t，J＝7.0Hz)，3.64(2H，m)，4.03(2H，q，J＝7.0Hz)，4.24(2H，s)，5.71(1H，s)，6.80-7.40(7H，m)，7.54-7.66(3H.m)，7.99(2H，d，J＝8.4Hz)，9.26-9.32(1H，brm).
ESI-MS Found：m/z 415(M+H)+
实施例112
(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇
将参考例45的化合物(1.1g)和4-溴-1,2-二氨基苯(770mg)溶解在二甲苯(8mL)中，加热回流下搅拌30分钟。在反应溶液中加入约2.0mol/L的三甲基铝(甲苯溶液)(2.1mL)，在120℃加热15小时。在反应溶液中加入10%氢氧化钠水溶液、甲醇，用三氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶色层分离法(33～75%乙酸乙酯/己烷)对得到的残渣进行精制，得到淡黄色无定形的标题化合物(498mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.01(1H，s)，7.13(2H，d.J＝8.4Hz)，7.27-7.32(2H，m)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57(1H，s).
ESI-MS Found：m/z 387(M+H)+
实施例113
5-溴-2-［乙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑
Figure BDA00002448426000831
使用实施例112的化合物(246mg)和乙醇(3mL)，采用与实施例21相同的方法得到无色固体的标题化合物(176mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.31(3H，t、J＝7.1Hz)，3.58-3.69(2H，m)，5.69(1H，s)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24-7.36(2H，m)，7.47(2H，d，J＝8，4Hz)，7.57-7.86(1H，m)，9.53(1H，br s).
ESI-MS Found：m/z 415(M+H)+
实施例114
2-［羟基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑-5-腈
Figure BDA00002448426000832
使实施例112的化合物(300mg)、氰化锌(364mg)悬浊在DMF(4mL)中，进行10分钟氩鼓泡。在反应溶液中加入四(三苯基膦)钯(179mg)，利用微波反应装置在130℃加热1小时。在反应溶液中加入28%氨水溶液(6mL)，用玻璃过滤器过滤后，用二乙基醚萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶色层分离法(33～75%乙酸乙酯/己烷)对得到的残渣进行精制后，悬浊在乙酸乙酯和己烷中，进行滤取，由此得到无色固体的标题化合物(16mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：6.02(1H，d，J＝4.0Hz)，6.79(1H，d，J＝4.0Hz)，7.35(2H，d，J＝8.2Hz)，7.51-7.72(4H，m)，7.89-8.07(1H，m)，13.01(1H，br s).
ESI-MS Found：m/z 334(M+H)+
实施例115
2-［乙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑-5-腈
Figure BDA00002448426000841
使用实施例113的化合物(139mg)，采用与实施例114相同的方法得到无色固体的标题化合物(103mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.33(3H，t，J＝7.1H z)，3.60-3.71(2H，m)，5.72(1H，s)，7.21-7.25(2H，m)，7.46-8.04(5H，m)，9.77-9.81(1H，br m).
ESI-MS Found：m/z 362(M+H)+
实施例116
4-［乙氧基(5-乙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基］苯甲酸苄酯
Figure BDA00002448426000851
使参考例44的化合物(100mg)溶解在THF(4mL)中，依次加入EDC(56mg)、DIPEA(190mg)、DMAP(4mg)、苄醇(159mg)，在室温搅拌16小时。在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用碱性硅胶色层分离法(12～50%乙酸乙酯/己烷)对得到的残渣进行精制，得到无色无定形的标题化合物(24mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.29(3H，t，J＝7.0Hz).1.41(3H，t，J＝7.0Hz).3.63(2H，q，J＝7.0Hz)，4.02(2H，q，J＝7.0Hz)，5.34(2H，s)，5.71(1H，s)，6.80-7.25(2H，m)，7.26-7.59(8H，m)，8.04(2H，d，J＝8.2H z)，9.41(1H，br s)，
ESI-MS Found：m/z 431(M+H)+
实施例117
N-苄基-4-［乙氧基(5-乙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基］苯甲酰胺
Figure BDA00002448426000852
使参考例44的化合物(40mg)溶解在THF(4mL)中，依次加入HATU(67mg)、DIPEA(76mg)、苄基胺(159mg)，在室温搅拌12小时。在反应溶液加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用碱性硅胶色层分离法(12～50%乙酸乙酯/己烷)对得到的残渣进行精制，得到无色固体的标题化合物(40mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，1.39(3H，t，J＝7.0Hz)，3.57(2H，q，J＝7.0Hz)，3.98(2H，q，J＝7.0Hz)，4.59(2H，d，J＝5.9Hz)，5.61(1H，s).6.82-6.86(2H，m)，6.96(1H，br s)，7.22-7.48(8H，m)，7.66(2H，d，J＝8.4Hz)，10.13(1H，br s).
ESI-MS Found：m/z 430(M+H)+
实施例118
(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-［1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-5-基］甲醇
Figure BDA00002448426000861
使用参考例1的化合物(400mg)和参考例47的化合物(530mg)，采用与实施例1相同的方法得到黄色无定形的标题化合物(660mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.26(2H，s)，6.10(1H，s)，6.53(1H，d，J＝3.2Hz)，6.92-6.99(3H，m)，7.03-7.08(2H，m)，7.14(1H，d，J＝3.2Hz)，7.18-7.25(3H，m)，7.43(1H，s)，7.71(1H，s).
ESI-MS Found：m/z 390(M+H)+
［实施例119～133］
将使用对应的原料、采用与实施例65相同的方法制造的化合物119～133示于表24～25。
[表24]
Figure BDA00002448426000881
[表25]
Figure BDA00002448426000891
［实施例134～140］
将使用对应的原料、采用与实施例1相同的方法制造的化合物134～140示于表26。
[表26]
Figure BDA00002448426000901
［实施例141～148］
将使用对应的原料、采用与实施例21相同的方法制造的化合物141～148示于表27。
[表27]
Figure BDA00002448426000911
实施例149
(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇
Figure BDA00002448426000921
将实施例87的化合物(1.4g)溶解在1,4-二烷/水(1:1)混合溶液(18mL)中，加入浓硫酸(414mg)，利用微波反应装置在170℃加热0.5小时。在反应溶液中加入10%氢氧化钠水溶液，使其为碱性溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶色层分离法(33～100%乙酸乙酯/己烷)对得到的残渣进行精制，得到无色固体的标题化合物(1.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.75(3H，s)，6.00(1H，s)，6.80-6.88(2H，m)，7.09(2H，d，J＝8.2Hz)，7.31(1H.d，J＝8.8H z)，7.39(2H，d，J＝8.2Hz).
ESI-MS Found：m/z 339(M+H)+
［实施例150～163］
将使用对应的原料、采用与实施例149相同的方法制造的化合物150～163示于表28～29。
[表28]
[表29]
Figure BDA00002448426000941
实施例164
5-氟-2-［(2-氟乙氧基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑
Figure BDA00002448426000951
将实施例70的化合物(120mg)溶解在1,4-二烷(2mL)，依次加入2-氟乙醇(22mg)、浓硫酸(99mg)，利用微波反应装置在180℃加热5分钟。在反应溶液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，使其为碱性溶液，用三氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶色层分离法(20～50%乙酸乙酯/己烷)对得到的残渣进行精制，得到无色固体的标题化合物(63mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.74-3.94(2H，m)，4.52-4.79(2H，m)，5.77(1H，s)，6.96-7.04(1H，m)，7.17-7.26(3H，m)，7.46-7.54(3H，m)，9.72(1H，br s).
ESI-MS Found：m/z 373(M+H)+
［实施例165～170］
将使用对应的原料、采用与实施例164相同的方法制造的化合物165～170示于表30。
[表30]
Figure BDA00002448426000961
实施例171
5-［(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基甲基］-2-三氟甲氧基苯甲腈
Figure BDA00002448426000971
使实施例128的化合物(366mg)、氰化锌(410mg)悬浊在DMF(4mL)中，进行10分钟氩鼓泡。在反应溶液中加入四(三苯基膦)钯(100mg)，利用微波反应装置在130℃加热60分钟。在反应溶液中加入浓氨水，用二乙基醚萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶色层分离法(12～100%乙酸乙酯/己烷)对得到的残渣进行精制，得到无色固体的标题化合物(223mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.53(3H，s)，5.60-5.61(1H，m)，6.98-7.08(1H，m)，7.11-7.15(0.5H，m)，7.34-7.40(2H，m)，7.62-7.67(0.5H，m)，7.72-7.77(1H，m)，7.85(1H，d，J＝2.2Hz)，9.52(1H，br s).
ESI-MS Found：m/z 366(M+H)+
实施例172
2-［(3-环丙基-4-三氟甲氧基苯基)甲氧基甲基］-5-氟-1H-苯并咪唑
Figure BDA00002448426000972
氩气氛下，将实施例128的化合物(96mg)溶解在甲苯/水(2：1)混合溶液(3.3mL)中，依次加入碳酸铯(373mg)、环丙基硼酸(48mg)、四(三苯基膦)钯(27mg)，利用微波反应装置在130℃加热60分钟。在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。采用硅胶色层分离法(12～100%乙酸乙酯/己烷)对得到的残渣进行精制，得到无色固体的标题化合物(61mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.63-0.69(2H，m)，0.95-1.01(2H，m)，2.05-2.15(1H，m)，3.45(3H，s)，5.50(1H，s)，6.95-7.10(2.5H，m)，7.16-7.24(2H，m)，7.29-7.40(1H，m)，7.61-7.65(0.5H，m)，9.58(1H，br s).ESI-MS Found：m/z 381(M+H)+
实施例173
2-［乙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-5-氟-1H-苯并咪唑马来酸盐
Figure BDA00002448426000981
将实施例70的化合物(1.0g)溶解在异丙醇(6mL)中，加入马来酸(344mg)，在室温下搅拌5分钟。析出固体后，在反应液中加入二异丙基醚(6ml)，用玻璃过滤器滤取，得到无色固体的标题化合物(0.9g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.22(3H，t，J＝7.0Hz)，3.55(2H，q，J＝7.0Hz)，5.77(1H，s)，6.24(2H，s)，6.99-7.06(1H，m)，7.27-7.31(1H，m)，7.37(2H，d，J＝8.7Hz)，7.48-7.53(1H，m)，7，58(2H.d，J＝8.7Hz).
实施例174
2-［乙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-5-氟-1H-苯并咪唑草酸盐
Figure BDA00002448426000991
将实施例70的化合物(176mg)溶解在异丙醇(1.5mL)中，加入草酸(49mg)，在室温下搅拌18小时。析出固体后，在反应液中加入二异丙基醚，用玻璃过滤器滤取，得到无色固体的标题化合物(142mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.22(3H，t.J＝7.0Hz)，3.55(2H，q，J＝7.0Hz)，5.76(1H，s)，6.97-7.04(1H，m)，7.26-7.30(1H，m)，7.37(2H，d，J＝8.7Hz)，7.47-7.51(1H，m)，7.57(2H，d，J＝8.7Hz).
实施例175
2-［乙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-5-氟-1H-苯并咪唑4-甲基苯磺酸盐
Figure BDA00002448426001001
将实施例70的化合物(177mg)溶解在异丙醇(1.2mL)中，加入4-甲基苯磺酸(344mg)，在室温下搅拌52小时。析出固体后，在反应溶液中加入二乙基醚，用玻璃过滤器滤取，得到无色固体的标题化合物(246mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1，24(3H，t，J＝7，0Hz).2.27(3H，s)，3.54-3.70(2H，m).6.02(1H，s)，7.10(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27-7.34(1H，m)，7.42-7.48(4H，m)，7.51-7.55(1H，m)，7.63(2H，d，J＝8.4Hz)，7.69-7.74(1H，m).
实施例176
2-［乙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-5-氟-1H-苯并咪唑苯磺酸盐
Figure BDA00002448426001002
将实施例70的化合物(173mg)溶解在异丙醇(1.5mL)中，加入苯磺酸(344mg)，在室温下搅拌18小时。析出固体后，在反应溶液中加入二异丙基醚，用玻璃过滤器滤取，得到无色固体的标题化合物(153mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.24(3H，t，J＝7.0Hz).3.57-3.68(2H.m)，6.02(1H，s).7.28-7.33(4H，m)，7.44(2H，d，J＝8.6Hz)，7.50-7.54(1H，m)，7.58-7.64(4H，m)，7.68-7.73(1H，m).
实施例177
2-［乙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-5-氟-1H-苯并咪唑磷酸盐
将实施例70的化合物(1.0g)溶解在THF(6mL)中，向其中加入磷酸(325mg)，在室温下搅拌2.5小时。析出固体后，在反应液中加入二乙基醚，用玻璃过滤器滤取，得到无色固体的标题化合物(1.2g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，3.55(2H，q.J＝7.0Hz)，5.75(1H.s)，6.97-7.04(1H，m)，7.26-7.29(1H，m)，7.36(2H，d，J＝8.7Hz)，7.48(1H，br s)，7.57(2H，d，J＝8.7Hz)，12.56(1H.br s).
试验例1
对于本发明的代表性化合物，通过下述试验例，针对T型钙通道(Cav3.2)的选择性拮抗作用进行试验。在各试验中，采用稳定表达人T型钙通道(人Cav3.2)的人胎儿肾脏细胞(HEK293细胞)。
将稳定表达了人Cav3.2的HEK293细胞于37℃在加入了10%(v/v)胎牛血清(FBS)、青霉素(100U/mL)、链霉素(100μg/mL)、G418(250μg/mL)的Alpha-MEM中培养。细胞用培养液悬浊，接种到96孔板后，培养24小时。除去培养液，换成加入了5%(v/v)FBS、氯化钙(0.5mmol/L)、L-谷氨酰胺(2mmol/L),L-丙氨酸(8.9ng/mL)、L-天冬酰胺(13.2ng/mL)、L-天冬氨酸(1.33ng/mL)、L-谷氨酸(1.47ng/mL)、甘氨酸(7.5ng/mL)、L-脯氨酸(11.5ng/mL)、L-丝氨酸(10.5ng/mL)、青霉素(100U/mL)、链霉素(100μg/mL)的S-MEM，进一步培养24小时。再次除去培养液，用保温在37℃的分析缓冲液(140mmol/L氯化钠、5mmol/L氯化钾、0.5mmol/L氯化镁、0.5mmol/L氯化钙、10mmol/L葡萄糖、0.4mmol/L硫酸镁、10mmol/L HEPES、250μmol/L苯磺唑酮、pH7.4)洗涤后，加入使作为荧光Ca2＋指示剂的Fura2-AM溶解成5μM的分析缓冲液，在37℃培养30分钟。除去溶解有Fura2的分析缓冲液，用分析缓冲液洗涤后，加入添加了试验化合物的分析缓冲液，培养15分钟。将板设置在荧光测定装置(Flex Station II，Molecular Devices公司)中，测定基线后，对添加加入有100mmol/L氯化钙的分析缓冲液时诱导的细胞内钙浓度的变化进行测定(340nm、380nm激发、510nm检测)，计算由各波长得到的荧光强度比。
应予说明，对于试验化合物溶液而言，将各试验化合物溶解在DMSO中并使其为10mmol/L后，通过分析缓冲液进行制备，使其成为设定浓度。对照溶液使用DMSO来代替试验化合物。
就试验化合物的阻碍活性值(%)而言，用测定开始后45～50秒钟时的荧光强度比的平均值减去测定开始后0～20秒钟的荧光强度比的平均值，将对照溶液中的值与作为Cav3.2的最大活性的试验化合物存在下的活性进行比较，由此计算出。
IC50值的计算：分别测定0.3、0.5、1、3、5、10和30μmol/L的浓度时被试验化合物的阻碍活性，用AssayExplorer(symyx公司)的曲线拟合式(Model 08：sigmoidal inhibition curve)计算出IC50值。
曲线拟合式(Model08：Sigmoidal Inhibition Carve,Vmax＋Y2 toY2)
Y＝Vmax×(1-(Xn/(Kn＋Xn)))＋Y2
·X＝Concentrarion
·Y＝%阻碍值
·%阻碍值＝(RFU(化合物)-RFU(LC))/(RFU(HC)-RFU(LC))
HC：对照溶液处理后含Ca2＋分析缓冲液添加后25～30秒钟(测定开始后45～50秒钟)的RFU值的平均
LC：对照溶液处理后不含Ca2＋分析缓冲液添加后25～30秒钟(测定开始后45～50秒钟)的RFU值的平均
式中的RFU表示相对荧光强度(Relative Fluorescence Unit)。
将试验结果示于表30。
[表30]
实施例 IC50(μmol／L)
1 0.32
3 0.47
4 0.65
5 0.21
6 0.59
12 0.10
13 0.27
16 0.49
27 0.92
29 0.37
32 0.63
44 0.01
45 0.25
46 0.22
47 0.59
48 0.14
49 0.16
50 0.05
53 0.17
58 0.70
70 0.58
89 0.78
91 0.96
112 0.37
114 0.19
115 0.99
试验例2电生理学试验(膜片钳法，Patch clamp法)
对于本发明的代表性化合物，通过下述试验例，针对T型钙通道(Cav3.2)的选择性拮抗作用进行试验。在各试验中，采用稳定表达人T型钙通道(人Cav3.2)的人胎儿肾脏细胞(HEK293细胞)。
将稳定表达了人Cav3.2的HEK293细胞于37℃在加入了10%(v/v)胎牛血清(FBS)、青霉素(100U/mL)、链霉素(100μg/mL)、G418(250μg/mL)的Alpha-MEM中培养。细胞通过Accutase(SIGMA公司)处理进行回收，悬浊在培养液中使用。使用测定内液(50mmol/L CsCl、10mmol/L NaCl、60mmol/L CsF、2mmol/L MgCl2、20mmol/L EGTA、10mmol/L HEPES/CsOH pH7.2)、测定外液(80mmol/L NaCl、1mmol/LTEACl、3mmol/L KCl、35mmol/L CaCl2、10mmol/L MgCl2、10mmol/LHEPES、pH7.2)，通过自动膜片钳系统(port-a-patch,Nanion公司)测定钙电流。
保持电位固定为-80mV，以5秒钟间隔对细胞给予-20mV的脉冲，测定化合物对于峰值电流的阻碍作用。化合物评价是依次换成包含化合物的外液(1μmol/L、3μmol/L、10μmol/L、50μmol/L)进行电流测定的。阻碍率由峰值电流值计算出，IC50值是将阻碍率进行基于Probit法的转换后，由通过线性回归导出的近似式计算出的。
将结果示于表31。
[表31]
实施例 IC50(μmol／L)
1 1.92
44 1.01
53 1.77
70 1.76
米贝地尔 2.99

Claims (17)

1.通式(I)表示的化合物、其在药学上容许的盐、或者它们的溶剂合物，
Figure FDA00002448425900011
式(I)中，环Nn表示可以具有氮原子的稠合6元芳香环;
环Np表示可以具有氮原子的6元芳香环;
n表示稠合6元芳香环中含有的氮原子的数量，为0、1或者2;
p表示6元芳香环中含有的氮原子的数量，为0或者1;
R1和R2相同或者不同，表示：
(1)氢原子、
(2)卤素原子、
(3)羟基、
(4)氰基、
(5)硝基、
(6)可以具有取代基的C1-6烷基、
(7)可以具有取代基的C1-6烷氧基、
(8)-SR6、
(9)-SO2R6、
(10)-SO2NR6R7、
(11)-(C＝O)-R6、或者
(12)氨基；
R6和R7相同或者不同，表示可以具有取代基的C1-6烷基；
R3表示：
(1)氢原子、
(2)可以具有取代基的C1-6烷基、
(3)-(C＝O)-R8、或者
(4)可以具有取代基的芳基或者杂芳基；
R8表示可以具有取代基的C1-6烷基；
X表示氧原子、硫原子、-SO2-、或者-N(R9)-；
R9表示可以具有取代基的C1-6烷基，或者可以与R3和邻接的氮原子一起形成可具有取代基的非芳香族杂环；
R4表示：
(1)卤代C1-6烷基、
(2)可以具有取代基的C2-6链烯基、
(3)卤代C1-6烷氧基、
(4)可以具有取代基的芳烷基、
(5)可以具有取代基的芳烷基氧基、
(6)可以具有取代基的杂芳烷基氧基、
(7)可以具有取代基的芳基氧基C1-6烷基、
(8)-SR10、
(9)-SO2R10、
(10)-SO2NR11R12、
(11)-NR12R13、
(12)-(C＝O)-R13、
(13)-(C＝O)-OR13、
(14)-(C＝O)-NR12R13、或者
(15)可以具有取代基的芳基或者杂芳基；
R10表示卤代C1-6烷基；
R11表示可以具有取代基的芳基或者杂芳基；
R12表示氢原子或者可以具有取代基的C1-6烷基；
R13表示可以具有取代基的芳烷基；
R5表示：
(1)氢原子、
(2)卤素原子、
(3)羟基、
(4)硝基、
(5)氰基、
(6)可以具有取代基的C1-6烷基、或者
(7)可以具有取代基的C1-6烷氧基；
R4与R5可以一起形成可具有取代基的芳香环或者非芳香环；
其中，R4是不具有取代基的芳烷基氧基，n为0时，XR3不是OH。
2.根据权利要求1所述的化合物、其在药学上容许的盐、或者它们的溶剂合物，其中，X是氧原子。
3.根据权利要求1或2所述的化合物、其在药学上容许的盐、或者它们的溶剂合物，其中，R2是氢原子。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物、其在药学上容许的盐、或者它们的溶剂合物，其中，通式(I)中的Np环是苯环，Nn环是苯环或者吡啶环。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物、其在药学上容许的盐、或者它们的溶剂合物，其中，R1是除氢原子以外的基团，R2是氢原子，含有R1和Nn的稠合杂环为下式所示
Figure FDA00002448425900041
6.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物、其在药学上容许的盐、或者它们的溶剂合物，其中，R4是：
(1)卤代C1-6烷基、
(2)卤代C1-6烷氧基、
(3)可以具有取代基的芳烷基氧基、或者
(4)-SR10；
R5是：
(1)氢原子、或者
(2)卤素原子；
或者R4与R5一起形成可具有取代基的苯环、间二氧杂环戊烯环。
7.选自下述化合物中的化合物、其在药学上容许的盐或者它们的溶剂合物：
(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇、
(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-(4-三氟甲基硫烷基苯基)甲醇、
(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-(4-三氟甲基苯基)甲醇、
(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-［3-氟-4-(三氟甲基)苯基］甲醇、
2-［乙氧基(4-三氟甲基苯基)甲基］-5-氟-1H-苯并咪唑、
(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-［4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基］甲醇、
(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-(萘-2-基)甲醇、
(2,2-二氟苯并［1,3］间二氧杂环戊烯-5-基)-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲醇、
5-氟-2-［异丙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑、
5-氟-2-［(2-甲氧基乙氧基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑、
(6-氯-3H-咪唑并［4,5-b］吡啶-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇、
(6-氟-3H-咪唑并［4,5-b］吡啶-2-基)-［4-(4-甲基苄基氧基)苯基］甲醇、
6-氯-2-［乙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-3H-咪唑并［4,5-b］吡啶、
6-氯-2-｛乙氧基［4-(4-甲基苄基氧基)苯基］甲基｝-3H-咪唑并［4,5-b］吡啶、
2-｛乙氧基［4-(4-甲基苄基氧基)苯基］甲基｝-6-氟-3H-咪唑并［4,5-b］吡啶、
6-氯-2-｛乙氧基［4-(4-氟苄基氧基)苯基］甲基｝-3H-咪唑并［4,5-b］吡啶、
2-｛乙氧基［4-(4-氟苄基氧基)苯基］甲基｝-6-氟-3H-咪唑并［4,5-b］吡啶、
2-｛［4-(2,5-二氟苄基氧基)苯基］乙氧基甲基｝-5-乙氧基-1H-苯并咪唑、
5-氯-2-｛［4-(2,5-二氟苄基氧基)苯基］乙氧基甲基｝-1H-苯并咪唑、
2-｛［4-(2,5-二氟苄基氧基)苯基］乙氧基甲基｝-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑、
2-｛［4-(2,5-二氟苄基氧基)苯基］乙氧基甲基｝-5-甲氧基-1H-苯并咪唑、
5-乙氧基-2-［乙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑、
2-［乙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-5-氟-1H-苯并咪唑、
5-乙氧基-2-［甲氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑、
2-｛［4-(2,5-二氟苄基氧基)苯基］乙氧基甲基｝-5-甲基-1H-苯并咪唑、
2-［乙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-5-甲氧基-1H-苯并咪唑、
5-氯-2-［甲氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑、
5-氟-2-［甲氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑、
5-乙氧基-2-［乙氧基(4-三氟甲基硫烷基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑、
5-乙氧基-2-｛乙氧基［4-(4-甲基苄基氧基)苯基］甲基｝-1H-苯并咪唑、
2-｛［4-(2,4-二氟苄基氧基)苯基］乙氧基甲基｝-5-乙氧基-1H-苯并咪唑、
(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-［3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基］甲醇、
［3-溴-4-(三氟甲氧基)苯基］-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲醇、
2-［乙氧基(3-氟-4-三氟甲氧基苯基)甲基］-5-氟-1H-苯并咪唑、
(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-［4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基］甲醇、
5-氟-2-｛甲氧基［4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基］甲基｝-1H-苯并咪唑、
2-｛乙氧基［4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基］甲基｝-5-氟-1H-苯并咪唑、
2-［(2,2-二氟苯并［1,3］间二氧杂环戊烯-5-基)乙氧基甲基］-5-氟-1H-苯并咪唑、
2-［(2,2-二氟苯并［1,3］间二氧杂环戊烯-5-基)甲氧基甲基］-5-氟-1H-苯并咪唑、
(5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇、
5-氯-3H-咪唑并［4,5-b］吡啶-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇、
(5-丙基硫烷基-1H-苯并咪唑-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇、
(6-氯-3H-咪唑并［4,5-b］吡啶-2-基)-(2,2-二氟苯并［1,3］间二氧杂环戊烯-5-基)甲醇、
2-｛［4-(2,5-二氟苄基氧基)苯基］乙氧基甲基｝-5-氟-1H-苯并咪唑、
2-｛［4-(2,5-二氟苄基氧基)苯基］乙氧基甲基｝-5-硝基-1H-苯并咪唑、
5-乙氧基-2-｛乙氧基［4-(4-氟苄基氧基)苯基］甲基｝-1H-苯并咪唑、
5-乙氧基-2-｛乙氧基［4-(3-氟苄基氧基)苯基］甲基｝-1H-苯并咪唑、
5-乙氧基-2-｛乙氧基［4-(2-氟苄基氧基)苯基］甲基｝-1H-苯并咪唑、
2-｛［4-(3,5-二甲氧基苄基氧基)苯基］乙氧基甲基｝-5-乙氧基-1H-苯并咪唑、
5-乙氧基-2-｛乙氧基［4-(4-三氟甲氧基苄基氧基)苯基］甲基｝-1H-苯并咪唑、
(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇、
5-溴-2-［乙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑、
2-［羟基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑-5-腈、
2-［乙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑-5-腈、
6-氯-2-［乙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-4-氟-1H-苯并咪唑、
6-氯-2-［乙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑-4-基胺、
2-［乙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-5,6-二氟-1H-苯并咪唑、
2-［乙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-6-氟-3H-咪唑并［4,5-b］吡啶、
6-溴-2-［乙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-3H-咪唑并［4,5-b］吡啶、
2-［乙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑、
2-［乙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑、
2-［乙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-4-氟-1H-苯并咪唑、
5-二氟甲氧基-2-［乙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑、
2-［(3-溴-4-三氟甲氧基苯基)甲氧基甲基］-5-氟-1H-苯并咪唑、
2-［(3-溴-4-三氟甲氧基苯基)甲氧基甲基］-1H-苯并咪唑、
2-［(3-溴-4-三氟甲氧基苯基)甲氧基甲基］-5-甲氧基-1H-苯并咪唑、
2-［(3-溴-4-三氟甲氧基苯基)甲氧基甲基］-5-乙氧基-1H-苯并咪唑、
5-二氟甲氧基-2-［乙氧基(4-三氟甲基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑、
5-二氟甲氧基-2-［甲氧基(4-三氟甲基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑、
(1H-苯并咪唑-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇、
(5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-(4-二氟甲氧基苯基)甲醇、
(5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-［4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基］甲醇、
(5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-(4-三氟甲基苯基)甲醇、
(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲醇、
(1H-苯并咪唑-2-基)-(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)甲醇、
(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲醇、
2-［甲氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑、
2-［乙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑、
2-［丙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑、
2-［异丙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑、
2-［(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)乙氧基甲基］-5-氟-1H-苯并咪唑、
2-［(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)乙氧基甲基］-1H-苯并咪唑、
2-［(3-氯-4-三氟甲氧基苯基)乙氧基甲基］-5-甲氧基-1H-苯并咪唑、
(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇、
2-［异丙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-3H-咪唑并［4,5-b］吡啶、
(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇、
(5-二氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇、
2-［羟基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑-5-醇、
(6-氯-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇、
(5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇、
(4-三氟甲氧基苯基)-(5-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲醇、
(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇、
(1H-苯并咪唑-2-基)-(3-溴-4-三氟甲氧基苯基)甲醇、
(3-溴-4-三氟甲氧基苯基)-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲醇、
(3-溴-4-三氟甲氧基苯基)-(5-乙氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲醇、
(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇、
(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-(3-异丙基-4-三氟甲氧基苯基)甲醇、
(6-氟-3H-咪唑并［4,5-b］吡啶-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇、
(6-溴-3H-咪唑并［4,5-b］吡啶-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲醇、
5-氟-2-［(2-氟乙氧基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑、
2-［(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-(4-三氟甲氧基苯基)甲氧基］乙醇、
5-氟-2-［丙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑、
2-［异丙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-5-甲氧基-1H-苯并咪唑、
5-乙氧基-2-［异丙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑、
5-氯-2-［乙氧基(4-三氟甲氧基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑、
5-氟-2-［甲氧基(4-三氟甲基苯基)甲基］-1H-苯并咪唑、
5-［(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲氧基甲基］-2-三氟甲氧基苯甲腈、
以及2-［(3-环丙基-4-三氟甲氧基苯基)甲氧基甲基］-5-氟-1H-苯并咪唑。
8.一种药品，含有权利要求1～7中任一项所述的化合物、其在药学上容许的盐、或者它们的溶剂合物。
9.一种T型钙通道拮抗作用有效的疾病的治疗药或者预防药，含有权利要求1～7中任一项所述的化合物、其在药学上容许的盐、或者它们的溶剂合物。
10.一种高血压、心房纤颤、心律失常、心肥大、心衰、肾功能不全或者癌的治疗药或者预防药，含有权利要求1～7中任一项所述的化合物、其在药学上容许的盐、或者它们的溶剂合物。
11.根据权利要求8～10中任一项所述的药品，其中，进一步含有药学上容许的载体。
12.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物、其在药学上容许的盐、或者它们的溶剂合物，用于T型钙通道拮抗作用有效的疾病的治疗或者预防。
13.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物、其在药学上容许的盐、或者它们的溶剂合物，用于高血压、心房纤颤、心律失常、心肥大、心衰、肾功能不全或者癌的治疗或者预防。
14.权利要求1～7中任一项所述的化合物、其在药学上容许的盐、或者它们的溶剂合物在制造T型钙通道拮抗作用有效的疾病的治疗药或者预防药中的使用。
15.权利要求1～7中任一项所述的化合物、其在药学上容许的盐、或者它们的溶剂合物在制造高血压、心房纤颤、心律失常、心肥大、心衰、肾功能不全或者癌的治疗药或者预防药中的使用。
16.一种T型钙通道拮抗作用有效的疾病的治疗方法或者预防方法，其特征在于，给予权利要求1～7中任一项所述的化合物、其在药学上容许的盐、或者它们的溶剂合物的有效量。
17.一种高血压、心房纤颤、心律失常、心肥大、心衰、肾功能不全或者癌的治疗方法或者预防方法，其特征在于，给予权利要求1～7中任一项所述的化合物、其在药学上容许的盐、或者它们的溶剂合物的有效量。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105849090A (zh) * 2013-10-30 2016-08-10 诺华股份有限公司 2-苄基-苯并咪唑补体因子b抑制剂及其用途
CN106459030A (zh) * 2014-05-28 2017-02-22 东亚荣养株式会社 取代托品烷衍生物
CN112745268A (zh) * 2019-10-31 2021-05-04 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并咪唑衍生物的晶型及制备方法
CN114502535A (zh) * 2019-10-31 2022-05-13 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种RORγ调节剂的酸加成盐

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10913736B2 (en) * 2014-08-22 2021-02-09 University Of Washington Specific inhibitors of methionyl-tRNA synthetase
PE20180506A1 (es) 2015-06-03 2018-03-09 Bristol Myers Squibb Co Agonistas de receptor de apelina (apj) de 4-hidroxi-3-(heteroaril) piridin-2-ona como para uso en el tratamiento de trastornos cardiovasculares
US11103493B2 (en) * 2017-08-02 2021-08-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridinyl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) inhibitors
MX2020011405A (es) * 2018-05-03 2021-01-08 Jiangsu Hengrui Medicine Co Derivados de bencimidazol como moduladores del receptor gamma huerfano (rory) relacionado con retinoide y usos farmaceuticos de los mismos.

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3951968A (en) * 1973-10-03 1976-04-20 Delalande S.A. (2-6-Oxymethylene) morpholino (4,3a) benzimidazoles
FR2292473A1 (fr) * 1974-11-28 1976-06-25 Expandia Sa Derives de benzimidazole utiles en tant que medicaments
US5703092A (en) * 1995-04-18 1997-12-30 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic acid compounds as metalloprotease and TNF inhibitors
US6303600B1 (en) * 1996-06-19 2001-10-16 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted azabicyclic compounds
CN1520298A (zh) * 2001-03-22 2004-08-11 �����ʩ���عɷݹ�˾ 作为治疗剂的吡唑并嘧啶类
CN1960970A (zh) * 2004-05-28 2007-05-09 田边制药株式会社 作为cb1受体的拮抗剂的吡咯烷衍生物
CN101426792A (zh) * 2001-03-22 2009-05-06 艾博特股份有限两合公司 作为治疗剂的吡唑并嘧啶类

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH1154015A (ja) 1997-08-06 1999-02-26 Kokusai Electric Co Ltd 高周波回路用ソレノイド型リレー
CN1390219A (zh) 1999-09-17 2003-01-08 艾博特股份有限两合公司 作为治疗剂的吡唑并嘧啶类
US6316474B1 (en) * 1999-10-29 2001-11-13 Merck & Co., Inc. 2-benzyl and 2-heteroaryl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
TW200410921A (en) 2002-11-25 2004-07-01 Hoffmann La Roche Mandelic acid derivatives
KR100610731B1 (ko) 2004-02-24 2006-08-09 한국과학기술연구원 Ｔ-형 칼슘 채널 차단제로서 유용한 ３,４-디히드로퀴나졸린유도체 및 그의 제조 방법
EP1723120A4 (en) 2004-03-08 2007-09-26 Wyeth Corp MODULATORS OF THE ION CHANNEL FUNCTION
TW200602314A (en) 2004-05-28 2006-01-16 Tanabe Seiyaku Co A novel pyrrolidine compound and a process for preparing the same
JP4760139B2 (ja) * 2004-05-28 2011-08-31 田辺三菱製薬株式会社 ピロリジン誘導体およびその製法
JP2008510730A (ja) * 2004-08-20 2008-04-10 ユニバーシテイ・オブ・バージニア・パテント・フアウンデーシヨン Ｔ型カルシウムチャネルブロッカーおよび疾患の治療
JP4927735B2 (ja) * 2004-08-20 2012-05-09 ユニバーシテイ・オブ・バージニア・パテント・フアウンデーシヨン Ｔ型カルシウムチャネル阻害剤
US7745452B2 (en) * 2005-03-09 2010-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinazolinone T-type calcium channel antagonists
CA2611153A1 (en) * 2005-06-23 2007-01-04 Merck & Co., Inc. 3-fluoro-piperidine t-type calcium channel antagonists
US8501773B2 (en) 2005-06-29 2013-08-06 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-fluoro-piperidine T-type calcium channel antagonists
ITRM20050389A1 (it) 2005-07-22 2007-01-23 Giuliani Spa Composti e loro sali specifici per i recettori ppar ed i recettori per l'egf e loro uso in campo medico.
WO2007075852A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Icagen, Inc. Calcium channel antagonists
AU2006327173A1 (en) 2005-12-22 2007-06-28 Icagen, Inc. Calcium channel antagonists
EP2010493B1 (en) 2006-04-12 2016-01-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl amide t-type calcium channel antagonists
EP2007759A4 (en) 2006-04-17 2010-12-22 Neuromed Pharmaceuticals Ltd ISOXAZOLE DERIVATIVES AS CALCIUM CHANNEL BLOCKERS
KR100743255B1 (ko) 2006-05-04 2007-07-27 한국과학기술연구원 Ｔ-형 칼슘 채널에 활성을 지닌 신규1,3-다이옥소아이소인돌 유도체
WO2008050200A1 (en) 2006-10-24 2008-05-02 Pfizer Products Inc. Oxadiazole compounds as calcium channel antagonists
WO2008112715A2 (en) * 2007-03-12 2008-09-18 Vm Discovery Inc. Novel agents of calcium ion channel modulators
EP2150112A1 (en) 2007-04-26 2010-02-10 Merck & Co., Inc. 2-substituted indole derivatives as calcium channel blockers
WO2008132679A1 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Bridged six-membered ring compounds
KR101052620B1 (ko) 2008-08-28 2011-07-29 한국과학기술연구원 신규 페닐아세테이트 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 ｔ-형 칼슘 이온 채널의 활성에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 조성물
WO2011053542A1 (en) * 2009-10-30 2011-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocycle amide t-type calcium channel antagonists

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3951968A (en) * 1973-10-03 1976-04-20 Delalande S.A. (2-6-Oxymethylene) morpholino (4,3a) benzimidazoles
FR2292473A1 (fr) * 1974-11-28 1976-06-25 Expandia Sa Derives de benzimidazole utiles en tant que medicaments
US5703092A (en) * 1995-04-18 1997-12-30 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic acid compounds as metalloprotease and TNF inhibitors
US6303600B1 (en) * 1996-06-19 2001-10-16 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted azabicyclic compounds
CN1520298A (zh) * 2001-03-22 2004-08-11 �����ʩ���عɷݹ�˾ 作为治疗剂的吡唑并嘧啶类
CN101426792A (zh) * 2001-03-22 2009-05-06 艾博特股份有限两合公司 作为治疗剂的吡唑并嘧啶类
CN1960970A (zh) * 2004-05-28 2007-05-09 田边制药株式会社 作为cb1受体的拮抗剂的吡咯烷衍生物

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105849090A (zh) * 2013-10-30 2016-08-10 诺华股份有限公司 2-苄基-苯并咪唑补体因子b抑制剂及其用途
CN106459030A (zh) * 2014-05-28 2017-02-22 东亚荣养株式会社 取代托品烷衍生物
US9856250B2 (en) 2014-05-28 2018-01-02 Toa Eiyo Ltd. Substituted tropane derivatives
CN106459030B (zh) * 2014-05-28 2019-01-29 东亚荣养株式会社 取代托品烷衍生物
CN112745268A (zh) * 2019-10-31 2021-05-04 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并咪唑衍生物的晶型及制备方法
CN114502535A (zh) * 2019-10-31 2022-05-13 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种RORγ调节剂的酸加成盐
CN112745268B (zh) * 2019-10-31 2022-09-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并咪唑衍生物的晶型及制备方法
CN114502535B (zh) * 2019-10-31 2024-04-12 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种RORγ调节剂的酸加成盐

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