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WO2005077912A1 - インダゾール化合物及びその医薬用途 - Google Patents

インダゾール化合物及びその医薬用途 Download PDF

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Publication number
WO2005077912A1
WO2005077912A1 PCT/JP2005/001996 JP2005001996W WO2005077912A1 WO 2005077912 A1 WO2005077912 A1 WO 2005077912A1 JP 2005001996 W JP2005001996 W JP 2005001996W WO 2005077912 A1 WO2005077912 A1 WO 2005077912A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
indazole
amide
substituent
alkyl
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2005/001996
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Akihiro Takemiya
Masahiro Nakajo
Hisae Oshima
Tomotaka Yanagi
Mami Mochizuki
Hideo Nakamura
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Mitsubishi Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Pharma Corp
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Priority to JP2005517961A priority patent/JP4734119B2/ja
Priority to ES05710048.9T priority patent/ES2564804T3/es
Priority to US10/589,130 priority patent/US7994196B2/en
Publication of WO2005077912A1 publication Critical patent/WO2005077912A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel indazole derivative and a drug containing the same as an active ingredient.
  • angiogenesis inhibitors include MMP (Matrix metalloproteinase) inhibitors,
  • VEGF Vascular endothelial growth factor
  • VAGFR-TK inhibitors VEGF receptor tyrosine kinase inhibitors
  • NF- ⁇ B is a transcription factor that exists in the cytoplasm and is activated in response to stimuli such as IL-1 and TNF-a.
  • Known gene products of NF- ⁇ B include proteins related to angiogenesis such as MMP and IL-8, and proteins related to cell proliferation such as Cyclin D. It is also known to express Bd-2 and the like to induce cells to undergo apoptosis resistance. Furthermore, it has been reported that NF- ⁇ B constitutively activates cancer cells in cancer cells. It is thought that there is one.
  • Patent Document 1 the compound described in WO03035005 (Patent Document 1) has no known antitumor activity, and the compounds described in W003097610 (Patent Document 2) and 1 ⁇ ⁇ 003028720 (Patent Document 3) Is a compound having a protein kinase inhibitory action.
  • Patent Document 1 International Publication No. 03Z035005 pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication No.03Z097610 pamphlet
  • Patent Document 3 International Publication No. 03Z028720 pamphlet
  • An object of the present invention is to provide a novel indazolide conjugate which has an angiogenesis inhibitory effect and an anticancer effect and is useful as a therapeutic agent for cancer.
  • an indazole compound represented by the following general formula (I), a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate, a water adduct and a solvate Showed an inhibitory effect on MMP-9 production and a potent anti-angiogenic and anti-cancer effect.
  • the present invention has been completed based on the above findings.
  • the gist of the present invention is as follows.
  • R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl which may have a substituent, an optionally substituted, phenyl or an optionally substituted aromatic heterocyclic ring.
  • R 2 represents any one of the following general formulas (II) to (VII):
  • [0017] represents a single bond or a double bond.
  • s represents an integer of 1 or 2.
  • t represents an integer of 1 or 2.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl, hydroxy, alkoxy, carboxy or alkoxycarbonyl.
  • Ring Ar 1 represents an aryl or an aromatic heterocyclic ring.
  • R 4 , R 4 ′ and R 4 ′′ are the same or different and each have a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl which may have a substituent, an alkyl which may have a substituent, or a substituent.
  • R 4a and R 4a are the same or different and each is a hydrogen atom or a C alkyl which may have a substituent, or R 4a and R 4a " have a substituent together. May be 5
  • Having a substituent may also represent an alkyl of C), SO R 4a (where R 4a has a substituent)
  • R 4 and R 4 together form a C alkylenedioxy.
  • SR 5a (where R 5a is a hydrogen atom or
  • Y represents carbon, NR 1G , an oxygen atom or a sulfur atom.
  • R 1G represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, acyl, alkoxycarbol or —SO R 1
  • R 1Ga has a substituent, and may have a C alkyl or a substituent
  • Ring Ar 2 represents a phenol or an aromatic heterocycle.
  • R 6 and R 6 are the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl which may have a substituent, an alkyl which may have a substituent, Good Rukinyl, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl, acyl, o (
  • R 6a ′ and R 6a ′′ are the same or different and each may have a hydrogen atom or a substituent.
  • V, alkyl of C, or R 6a , and R 6a ” may have a substituent together, and 5
  • R 4 and R 4 are linked together to form C's anorekirenjiki.
  • R 7 has a hydrogen atom or a substituent and may be an alkyl.
  • R 11 has a hydrogen atom or a substituent
  • V also represents alkyl.
  • Ring Ar 2 represents a phenol or an aromatic heterocycle.
  • R 6a ′ and R 6a ′′ are the same or different and each may have a hydrogen atom or a substituent.
  • V, alkyl of C, or R 6a , and R 6a ” may have a substituent together, and 5 Or a 7-membered non-aromatic heterocycle), NHSO R 6a (where R 6a has a substituent
  • R 4 and R 4 are linked together to form C's anorekirenjiki.
  • Z represents a carbon atom or a nitrogen atom.
  • Ring Ar 2 represents a phenol or an aromatic heterocycle.
  • a ′ and R 6 ′ are the same or different and each may be a hydrogen atom or an optionally substituted C
  • C 6 represents alkyl
  • alkyl-containing alkylamine-containing SR 6a (where R 6a represents a substituent)
  • R 2 represents any of the following formulas (II) to (V). [0019] [Formula 7]
  • [0022] represents a single bond or a double bond.
  • s represents an integer of 1 or 2.
  • t represents an integer of 0 to 2.
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, hydroxy or alkoxy.
  • Ring Ar 1 represents a phenol or an aromatic heterocyclic ring.
  • R 4 , R 4 ′ and R 4 ′′ are the same or different and are each a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl which may have a substituent, an alkoxycarbol, a hydroxy, an alkoxy, a sulfonamide, a mercapto, a sulfiel, Indicate sulfonyl, amino or alkylamino.
  • R 5 is absent or a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl which may have a substituent
  • Forma 10 represents a single bond or a double bond.
  • Y represents carbon, NR 1C> , an oxygen atom or a sulfur atom.
  • R 1C> is a hydrogen atom
  • alkyl, acyl, alkoxycarbol or sulfol which may have a substituent.
  • Ring Ar 2 represents a phenol or an aromatic heterocycle.
  • R 6 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl, a hydroxy or an alkoxy.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl which may have a substituent
  • s represents an integer of 1
  • t indicates an integer of 2
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • Ring Ar 1 represents phenyl or thiophene
  • R 4 , R 4 ′, and R 4 ′′ are the same or different and each represent a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl, hydroxy, alkoxy, —SR 4a (where R 4a has a substituent, Represents the same alkyl) or cyano,
  • R 5 represents hydroxy or cyano
  • R 1G has a hydrogen atom or a substituent, and may be an alkyl
  • Ring Ar 2 represents a phenol
  • R 6 and R 6 are the same or different and each have a hydrogen atom, a halogen atom, or a substituted or unsubstituted alkyl, hydroxy or alkoxy,
  • R 11 represents a hydrogen atom
  • Ring Ar 2 represents a phenol
  • R 6 and R 6 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted alkyl;
  • ring Ar 2 represents a phenol
  • R 6 and R 6 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted alkyl, the indazole compound according to the above (1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof; Hydrates, water adducts and solvates.
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • t indicates an integer of 2
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • Ring Ar 1 represents a phenol
  • R 4 , R 4 ′ and R 4 ′′ are the same or different and each represent a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted alkyl,
  • R 5 represents hydroxy or cyano
  • R 1C> represents a hydrogen atom or methyl, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, water adduct or solvate thereof.
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • t indicates an integer of 2
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • Ring Ar 1 represents a phenol
  • R 4 , R 4 ′ and R 4 ′′ are the same or different and each represent a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted alkyl,
  • the indazole compound according to the above (1) or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, water adduct or solvate thereof, which is selected from Karapura.
  • the present invention provides an indazole derivative, represented by the above general formula (I), and a pharmaceutically acceptable salt.
  • the present invention can provide a therapeutic agent for cancer, comprising as an active ingredient a substance selected from the group consisting of hydrates, water adducts and solvates.
  • Examples of the “substituent” of the “alkyl having a substituent (s)” represented by R 1 include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), a nitro group, Hydroxy, mercapto, formyl with amide, carboxy, rubamoyl, (C) alkalyl, (C) alkyl,
  • a halogen atom eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • R 1 examples include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), a nitro group, Hydroxy, mercapto, formyl with amide, carboxy, rubamoyl, (C) alkalyl, (C) alkyl,
  • alkyl of the “alkyl having a substituent (s)” represented by R 1 , for example, an alkyl of C (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl,
  • the ⁇ alkyl '' may have, for example, 1 to 5 substituents at the substitutable position, preferably 1 to 3 substituents. May be the same or different. For example, it may have 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), and may be a C alkyl (eg, chloromethyl, difluoro).
  • Trifluoromethyl Trifluoromethyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl, etc.
  • R 1 ' have a substituent
  • I also, aromatic heterocycle "as the” substituent "of, if example embodiment, a" substituent represented by R 1, And the same as the “substituent” for “alkyl”.
  • the "aromatic heterocycle" of the "aromatic heterocycle, which may have a substituent" represented by R 1 includes, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom other than a carbon atom.
  • a 5- or 6-membered aromatic heterocycle containing one or two selected heteroatoms e.g., thiophene, furan, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, thiazo , Oxazole, etc.
  • a fused aromatic heterocycle containing 1 to 4 selected one or two hetero atoms other than a carbon atom eg, benzothiophene, indole Quinazoline, etc.
  • the "nodogen atom" represented by R 3 includes, for example, fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Alkoxy represented by R 3 includes, for example, alkoxy having a total of 1 to 6 carbon atoms, ie, OR 3b .
  • R 3b is C alkyl (eg, methyl, ethyl
  • alkoxy include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tertiary butoxy and the like.
  • R 3a is C
  • alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc.
  • alkoxycarbon examples include methoxycanoleboninole, ethoxycanoleboninole, propoxycanoleboninole, isopropoxycanolebonyl, butoxycarbon, tertiary butoxycarbon and the like.
  • the "aryl” represented by Ar 1 includes a single ring or a condensed ring. , 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like, and preferably phenyl.
  • aromatic heterocyclic ring represented by Ar 1 includes, for example, “aromatic heterocyclic ring” of “optionally having an aromatic heterocyclic ring” having the substituent represented by R 1 The same thing is mentioned. In particular, thiophene is preferred.
  • halogen atom represented by R 4 ′ and R 4
  • R 4 ′ and R 4 include, for example, those similar to the“ halogen atom ”represented by R 3 . Particularly, fluorine, chlorine and bromine are preferred.
  • alkenyl of “may have a substituent and may have a substituent” represented by R 4 , R 4 ′, and R 4 ”include, for example, a C-alkyl (Eg, Bull, Isoprobe, Aryl, But-2-E
  • R 4 , R 4 ′ and R 4 ′′ examples include, for example, the aforementioned R 1
  • R 1 The same as the “substituent” of the “substituted 1-alkyl” may be mentioned.
  • alkyl of “Alkyl having a substituent! /, Alkyl” represented by R 4 , R 4 ′ and R 4 ”include, for example, an alkyl of C -Rules (eg, ethur, 2-probure, but-2-yl, etc.)
  • alkoxy represented by R 4 ′ and R 4 ”include, for example, those similar to the“ alkoxy ”represented by R 3 . Particularly, methoxy and trifluoromethoxy are preferable.
  • Examples of the ⁇ substituent '' of the 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle having a group include, for example, ⁇ having a substituent represented by R 1 '' And alkyl ”as the“ substituent ”.
  • non-aromatic heterocycle of the "5- to 7-membered non-aromatic heterocycle” having a group, for example, selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom other than a carbon atom
  • a 5- or 7-membered non-aromatic heterocycle containing one or three heteroatoms eg, piperidine, piperazine, pyrrolidine, morpholine, thiomorpholine, etc.
  • R 4 ' as' Arukiruamino "represented by R 4", for example, the total number of carbon atoms is alkylamine incoming i.e. from 1 6, NR 4b R 4b, and the like.
  • R 4b is hydrogen
  • R 4b as C alkyl
  • alkylamino examples include methylamino, ethylamino, n-propylamido-isopropylamine-containing n-butylamino-containing methylamino, and getylamido-containing N-methyl-N-ethylamino. Particularly, dimethylamino is mentioned.
  • R 4, R 4 ', represented by R 4 "" have a substituent, even I, Hue - Le “as the” substituent "of, for example,” substituted represented by R 1 The same as the “substituent” of the “alkyl which may have a group”.
  • the “heterocycle” of the “heterocycle optionally having substituent (s)” represented by R 4 , R 4 ′, and R 4 ′′ includes, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom, One or two or four hetero atoms selected from oxygen atoms may be included, or may be a 5- or 7-membered aromatic heterocyclic ring or a non-aromatic heterocyclic ring.
  • the ⁇ heterocycle '' has, for example, 1 to 3 substituents at the substitutable position, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different .
  • the “nodogen atom” represented by R 5 for example, those similar to the “nodogen atom” represented by R 3 can be mentioned. Particularly, fluorine is preferred.
  • Examples of the “substituent” or “alkyl” of “alkyl having a substituent, which is represented by R 5 ” include, for example, “having a substituent represented by R 1 ” The same as the “substituent” or “alkyl” of “optionally substituted alkyl”. Especially methoxymethyl is preferred! /.
  • alkoxy represented by R 5
  • those similar to the “alkoxy” represented by R 4 ′ and R 4 ′′ can be mentioned.
  • methoxy is preferred.
  • R 5a , R 5a , and R 5a may be a“ substituent ”of“ alkyl having a substituent (s), ”or as the“ substituent ”of R 1 , for example.
  • substituent or "alkyl” of "alkyl which may have a substituent” can be mentioned.
  • Nono androgenic atom represented by R 6, R 6 ', for example, include the same ones as the "halogen atom” represented by R 3. Particularly, fluorine and chlorine are preferable.
  • R 6, represented by R 6 '' have a substituent, I also alkyl ",” substituent "or” alkyl
  • alkyl include those similar to the “substituent” or “alkyl” of the “optionally substituted alkyl” represented by R 1 . Particularly, trifluoromethyl is mentioned.
  • Examples of the “substituent” of the “optionally substituted aryl” represented by R 6 and R 6 ′ include, for example, “having a substituent represented by R 1 , And the same as the “substituent” for “alkyl”.
  • R 6, R 6 in the illustrated "substituted, even yo Aruke -," on - as the “Aruke Le”, for example, the, represented by R 4 ,, R 4 " Of the “optionally substituted alkyl"
  • Examples of the “substituent” of the “alkyl which may have a substituent” represented by R 6 and R 6 ′ include, for example, “having a substituent represented by R 1 , And the same as the “substituent” for “alkyl”.
  • alkyl of the “alkyl having a substituent (s)” represented by R 6 and R 6 , for example, the above-mentioned “R 4 , R 4 ” Of the “optionally substituted alkyl”
  • alkoxy represented by R 6 and R 6 ′ include, for example, the same as the above “alkoxy” represented by R 3 .
  • Examples of the “alkoxycarbon” represented by R 6 and R 6 ′ include, for example, the same as the “alkoxycarbon” represented by R 3 .
  • acyl represented by R 6 , R 6 , and the like include, for example, those similar to the “acyl” represented by R 4 ′ and R 4 ′′.
  • substituted or “alkyl” of “alkyl having a substituent, which may be substituted” represented by R 6a , R 6a , and R 6a ” is, for example, the same as the aforementioned R 1
  • substituted or “alkyl” of “alkyl which may have a substituent” are exemplified. In particular, methyl and ethyl are mentioned.
  • Examples of the ⁇ substituent '' of the 5- to 7-membered non-aromatic heterocycle having a group include, for example, ⁇ having a substituent represented by R 1 '' The same as the "substituent" of ", alkyl" No.
  • non-aromatic heterocyclic ring of the "5- to 7-membered non-aromatic heterocyclic ring having a substituent" described above.
  • substituted substituent of the “optionally substituted substituent” represented by R 6 and R 6 , for example, includes the “substituent having the substituent” represented by R 1. And the same as the “substituent” of “alkyl”.
  • R 1Ga substituted
  • alkyl as “substituent” or “alkyl”, for example, a “substituent represented by R 1 Optionally substituted alkyl"
  • the "aromatic heterocycle" represented by Ar 2 includes, for example, one or two hetero atoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom in addition to a carbon atom!
  • a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring containing four eg, thiophene, furan, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, thiazole, oxazole, etc.
  • four eg, thiophene, furan, pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, thiazole, oxazole, etc.
  • R 11 [0083] represented by R 11 'have a substituent, I also, alkyl "as” substituent "or” alkyl ", for example, a” substituent represented by R 1 The same as the “substituent” or “alkyl” of “optionally substituted alkyl”.
  • compositions of the general formula (I) include acid addition salts with inorganic or organic acids.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the general formula (I) may exist as a water adduct, a hydrate and a solvate. Objects are also included in the present invention.
  • optically active form of the compound of the general formula (I) is also included in the present invention.
  • the compound of the formula (13) can be obtained by heating the compound of the general formula (VIII) and the compound of the formula (12) in a suitable solvent in the presence of a base. Alternatively, in the absence of a base, the reaction proceeds thermally by increasing the reaction temperature, and the compound (13) can be obtained.
  • the compound of the formula (13) is an amine or a salt thereof.
  • R in the general formula (VIII) is a functional group considered to be suitable as a leaving group, it is considered that the reaction proceeds, and R may have, for example, a substituent.
  • C alkyl for example, , Methyl, ethyl, propyl, etc.
  • optionally substituted substituents eg, phenol, p-trophenyl, etc.
  • a compound of the formula (11) wherein 1 is ethyl (1H-indazole-3-ethylcarbamate) (synthesized by the method described in Tetrahedron, 1976, 32 (4), 493.), or a compound represented by the general formula ( In VIII), compounds that are R-methyl are preferred.
  • the base is not particularly limited as long as it is a substance for accelerating the reaction.
  • Metal alkoxides such as tertiary amine, potassium tert-butoxide and the like, diazabicyclo [5,4,0] pandecene, etc.
  • examples thereof include guanidines such as amidine, metal hydrides such as sodium hydride, metal fluorides such as potassium fluoride, and solids on which metal fluorides are supported.
  • DBU diazabicyclo [5,4,0] indene
  • potassium fluoride alumina support are preferred.
  • the amount of the additive is usually 0.1 to 30 equivalents, preferably 0.1 to 10 equivalents to the compound.
  • the solvent used in the reaction is not limited as long as it does not inhibit the reaction, but preferably includes tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide, 1,4-dioxane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide and the like.
  • the reaction temperature of this reaction is usually from 60 ° C to 200 ° C, preferably from 80 ° C to 150 ° C.
  • reaction time varies depending on the temperature or the type of the solvent, but is usually 30 minutes to 8 hours.
  • the target substance of each reaction can be collected from the reaction mixture according to a conventional method.
  • the reaction mixture is concentrated, and if solids are present, the solids are removed by appropriate filtration, and then a water-miscible solvent such as methanol or tetrahydrofuran is added. After dilution, this solution is added to acidic or neutral water and crystallized to obtain the desired product. If the target product does not crystallize, wash with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate or chloroform, separate the organic layer containing the target product, dry over anhydrous magnesium sulfate, and distill the solvent. Obtained by leaving.
  • a water-miscible solvent such as methanol or tetrahydrofuran
  • the obtained target compound can be further purified by a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, washing with a solvent, or chromatography.
  • the compound of general formula (I) obtained by the above method, or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, hydrate or solvate thereof, has a strong angiogenesis inhibitory action and an anticancer action. It is useful as a cancer prevention and Z or therapeutic agent.
  • the dosage depends on age, body weight, general health condition, gender, diet, administration time, administration method, excretion rate, drug combination, the degree of medical condition of the patient being treated at that time, and other factors. Is determined in consideration of the following factors.
  • the compound of the present invention, its optical isomer or its pharmaceutically acceptable salt has low toxicity and can be used safely.
  • the dose can be determined as appropriate depending on conditions such as the patient's age, health condition, and body weight, if there is a drug to be administered simultaneously, its type and frequency of administration, or the nature of the desired effect. it can.
  • the daily dose of the active ingredient is 0.5 to 300 mg / kg body weight, usually 1 to 30 mg / kg body weight, and it can be administered once or more per day.
  • the compound of the present invention is used as a medicament, it is preferable to prepare and administer a pharmaceutical composition containing the above-mentioned active ingredient and one or more kinds of pharmaceutical additives.
  • compositions suitable for oral administration include, for example, tablets, capsules, powders, liquids, and elixirs.
  • Pharmaceutical compositions suitable for parenteral administration include, for example, liquids Alternatively, a sterilized liquid pharmaceutical composition such as a suspending agent can be exemplified.
  • the type of the pharmaceutical additive used for preparing the pharmaceutical composition is not particularly limited, and an appropriate pharmaceutical additive can be selected according to the form of the various pharmaceutical compositions.
  • the pharmaceutical additive may be a solid or liquid carrier, for example, a solid carrier or a liquid carrier.
  • an ordinary gelatin type capsule can be used.
  • the active ingredient can be tableted with or without one or more pharmaceutical additives, or can be prepared as a powder and packaged.
  • These capsules, tablets and powders may generally contain from 5 to 95% by weight, preferably from 5 to 90% by weight, of the active ingredient, based on the total weight of the formulation, the dosage unit form being 5 to 500 mg, It preferably contains 25-250 mg of the active ingredient.
  • water, or oil of animal or plant origin such as petroleum, peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil, or synthetic oil is used.
  • physiological saline, dextrol or a similar sucrose solution, and glycols such as ethylene daricol, propylene glycol, and polyethylene glycol are preferred as liquid carriers.
  • glycols such as ethylene daricol, propylene glycol, and polyethylene glycol
  • it can be prepared so as to contain usually 0.5 to 20%, preferably 1 to 10% by weight of the active ingredient.
  • 1,3,4,9-tetrahydro-1H- ⁇ -carboline-2-carboxylic acid tert-butyl ester (synthesized by the method described in J. Med.Chem., 45, 11, 2002, 2197-2206., 800 mg ) was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), sodium hydride (60 wt% in oil, 130 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. Thereafter, 2-chloroethyl-methyl ether (Aldrich, 3221) was added, and the mixture was heated and stirred at 70 ° C for 2 hours. After cooling the reaction solution, water was added and extracted with ethyl acetate.
  • 6-Fluoroindole (Aldrich, 1.00 g) and ⁇ , ⁇ -dimethyl-troethylene (LANCASTER, 859 mg) were dissolved in trifluoroacetic acid (7.4 ml) and stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, and the precipitated solid was collected by filtration, washed with water, dried, and dried with 6-fluoro-3-[(E) -2-nitrotrobul] -1H-indole (1.48 g, 97%).
  • Lithium aluminum hydride (1.36 g) was suspended in tetrohydrofuran (72 ml), and 6-fluoro-3-[(E) -2-ditrobul] -1H-indole (1.48 g) was added to tetrahydrofuran ( 20 ml) and dropped under ice-cooling, followed by stirring at 60 ° C for 1 hour. Under ice-cooling, excess aluminum hydride was decomposed with ice water, ethyl acetate was added, and the mixture was filtered through a Celite (registered trademark) membrane.
  • Celite registered trademark
  • 6-Fluorotryptamine (0.71 g) was dissolved in tetrahydrofuran (30 ml), 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solution (1.2 ml) was added dropwise, the mixture was stirred at room temperature, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Glyoxylic acid monohydrate (403 mg), IN potassium hydroxide solution (3.98 ml) and water (80 ml) were added to the obtained residue, and the mixture was heated and stirred at 80 ° C for 1.5 hours. After cooling on ice, the precipitate was collected by filtration and washed with water to give a pale brown solid.
  • 2-Amino-4- (trifluoromethyl) thiazole (Wakosha, 500 mg) was added to 48% aqueous hydrogen bromide (6 ml), and sodium nitrite (266 mg) was dissolved in water (lml) under ice-cooling. And the mixture was stirred at 0 ° C for 1 hour. An aqueous sodium hydrogen sulfite solution and then an aqueous sodium hydroxide solution were added, and the mixture was extracted with getyl ether.
  • 6-oxo-1,4,5,6-tetrahydrobenzene [c] -l, 7-naphthyridine-3 (2H) -carboxylic acid tert-butyl ester (1.13 g) was added to tetrahydrofuran (30 ml).
  • the mixture was dissolved by stirring at 60 ° C, 4N hydrochloric acid ethyl acetate (20 ml) was added, and the mixture was heated and stirred at 60 ° C for 1 hour.
  • Dissolve iso-pecotinamide (Tokyo Kasei Co., 2.lg) in methylene chloride (50ml), cool to 0 ° C, add pyridine (4ml) and trifluoroacetic anhydride (5.6ml), and Stirred. After completion of the reaction, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added, and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was washed with water, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane ethyl acetate (10: 1-2: 1)).
  • a 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solution (5 ml) was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the getyl ether was stirred at 0 ° C, and the precipitated solid was collected by filtration.
  • An aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the solid, extracted with methylene chloride, the organic layer was dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • a 5-chloro mouth magnesium bromide-tetrahydrofuran solution (Aldrich, 0.5 M, 22 ml) was cooled to 0 ° C, and 1- (tert-butoxycarbol) -4-pyridone (Aldrich (Aldrich) And 2.0 g) were dissolved in tetrahydrofuran (10 ml), and the mixture was refluxed for 8 hours. After the completion of the reaction, the mixture was cooled to 0 ° C., a saturated aqueous solution of sodium chloride was added, the solid was filtered, and the filtrate was extracted with getyl ether. The organic layer was dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane: ethyl acetate (5: 1-2: 1)). To this intermediate were added 10% aqueous sulfuric acid (5 ml) and 1,4-dioxane (5 ml), and the mixture was heated and stirred at 70 ° C. for 3 hours. After completion of the reaction, the mixture was cooled to 0 ° C, 1N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 4- [3- (dimethylamino) phenyl] -1,2,3,6-tetrahydropyridine (119 mg, yield 10%).
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane ethyl acetate (7: 1-3: 1)). To the obtained solid was added a 4N hydrochloric acid / ethyl acetate solution, and the mixture was stirred for 5 hours. Then, getyl ether was removed and the precipitated solid was collected by filtration, and 1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl [2-R] -2-methylbiperazine hydrochloride (692 mg, yield 32%) was obtained.
  • Example 2 The compound of Example 1 (2.0 g), ethyl chloroformate (0.5 ml) and pyridine (0.4 ml) were dissolved in tetrahydrofuran (20 ml), and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated, water was added, and the precipitated solid was collected by filtration. Washing this solid with acetonitrile From 3-( ⁇ 4- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -4-hydroxypiperidin-1-yl ⁇ carbo-lamino) -1H-indazole-1-carboxylic acid The ethyl ester (1.8 g, yield 75%) was obtained.
  • the pH of the 6N sodium hydroxide aqueous solution was adjusted to 11 or more, an aqueous sodium thiosulfate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing with saturated brine and drying, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a brown oil.
  • the oily product was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: hexane) to give 3-odo-2-methylbenzotrifluoride (6.28 g, yield 73%).
  • Example of raw material synthesis Example of raw material synthesis
  • Ethyl 1 ⁇ ⁇ ⁇ -indazole-3-ylcarbamate (synthesized by the method described in Tetrahedron, 1976, 32 (4), 493.) (200 mg) and 4- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl -Le] -4-Hydroxyxipiperidine (ACROS, 272 mg) was dissolved in dimethylsulfoxide (2 ml). Potassium fluoride alumina (Aldrich, 40 wt%, 200 mg) was added to this solution, and the mixture was heated and stirred at 100 ° C for 2 hours. After the completion of the reaction, the solid was filtered and the solid was washed with methanol.

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Description

明 細 書
インダゾール化合物及びその医薬用途
技術分野
[0001] 本発明は、新規なインダゾールイ匕合物及びそれを有効成分とする医薬に関するも のである。
背景技術
[0002] 5—フルォロウラシル (5-FU)やシスブラチンなどの従来の癌治療薬は、副作用の発 現率が高いことが問題となっていた。そこで、癌細胞に選択的に作用する薬剤の開 発が進められており、 Imatinib (Glivec (登録商標））や Trastuzumab (Herceptin (登録 商標))などが上巿されている。これらの薬剤はいずれも癌細胞に特異的に発現する 蛋白質をターゲットとした薬剤である。その他の癌治療薬としては、腫瘍の生存や転 移に必要な血管の新生を抑制する血管新生阻害薬の開発が現在進められている。 血管新生阻害薬は、癌細胞周辺の血管内皮細胞に直接的に作用する一方、癌細胞 には間接的に作用することで抗腫瘍効果を示す薬剤である。そのため、既存の薬剤 と比較して副作用の軽減や異なる抗腫瘍スペクトルが期待されている。
[0003] 血管新生阻害薬としては、 MMP(Matrix metalloproteinase)阻害薬、抗
VEGF(Vascular endothelial growth factor)抗体、 VEGF受容体チロシンキナーゼ阻害 薬 (VEGFR-TK阻害薬)など種々の薬剤の開発が進んで 、る。
[0004] NF- κ Bは細胞質に存在し、 IL-1や TNF- aなどの刺激に応答して活性ィ匕される転 写因子である。 NF- κ Bの遺伝子産物としては、 MMP、 IL-8などの血管新生に関わる 蛋白質や Cyclin Dなどの細胞増殖に関わる蛋白質などが知られている。また、 Bd-2 などを発現して細胞をアポトーシス耐性に導くことも知られている。さら〖こ、癌細胞に おける NF- κ Bの恒常的な活性化が報告されており、 NF- κ Bが癌細胞のアポトーシ ス耐性や新生血管を介した転移などの性質を支える要因の一つとなっていると考え られている。
[0005] このような性質を有する NF- κ Bの活性ィ匕を抑制し、その遺伝子産物の産生を阻害 することができれば、癌細胞のアポトーシス耐性解除や血管新生の抑制と!/、つた効 果が期待でき、癌細胞への直接的作用を併せ持つ新規な血管新生阻害薬を開発す ることができると考えられる。
[0006] 一方、現在までに多数のインダゾール化合物が合成されて 、る。しかしながら、 WO 03035005公報 (特許文献 1)に記載の化合物は抗腫瘍活性が知られておらず、 W 003097610号公報（特許文献2)及び1\^003028720号公報（特許文献3)に記載 の化合物は、プロテインキナーゼ阻害作用を有する化合物である。
特許文献 1：国際公開第 03Z035005号パンフレット
特許文献 2 :国際公開第 03Z097610号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 03Z028720号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明の課題は、血管新生阻害作用及び制癌作用を有し、癌治療薬として有用な 新規インダゾールイ匕合物を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0008] 本発明者は上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記一般式 (I)により表さ れるインダゾール化合物、医薬上許容しうる塩、水和物、水付加物及び溶媒和物が MMP-9産生阻害効果を示し、強力な血管新生阻害作用及び制癌作用を有すること を見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
[0009] 即ち、本発明の要旨は以下の通りである。
(1)下記一般式 (I)
[0010] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[式中、 R1は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していても ょ 、フエニルまたは置換基を有して 、てもよ 、芳香族複素環を示す。 [0012] R2は、下記一般式 (II)から下記一般式 (VII)の 、ずれかを示す。
[0013] [化 2]
Figure imgf000005_0001
[0016] (一般式 (II)中、
[化 5]
[0017] は、単結合または二重結合を示す。
一般式 (II)および (III)中、 sは、 1または 2の整数を示す。
tは、 1または 2の整数を示す。
R3は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル、ヒドロキシ、ァ ルコキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す。
環 Ar1はァリールまたは芳香族複素環を示す。
R4、 R4'、 R4"は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していて もよいアルキル、置換基を有していてもよいァルケ-ル、置換基を有していてもよいァ ルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ァシル、 o( C = 0) R4a (ここで R4aは置換基を有して!/、てもよ!/、C のアルキルを示す）、― (C = O
1-6
) NR4a'R4a" (ここで R4a，および R4a"は同一または異なって、水素原子または置換基 を有していてもよい C のアルキル、あるいは、 R4a，と R4a"が一緒になつて置換基を
1-6
有して 、てもよ 、5な 、し 7員の非芳香族複素環を形成する）、 -NH (C = O) R4a (こ こで R4aは置換基を有して 、てもよ 、C のアルキルを示す）、 -SO NR4a'R4a" (ここ
1-6 2
で R4a，および R4a"は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよ い C のアルキル、あるいは、 R4a，と R4a"が一緒になつて置換基を有していてもよい 5
1-6
ないし 7員の非芳香族複素環を形成する）、 NHSO R4a (ここで R4aは置換基を有し
2
ていてもよい C のアルキルを示す）、アミ入アルキルアミ入— SR4a (ここで R4aは置
1-6
換基を有して 、てもよ 、C のアルキルを示す）、 SO R4a (ここで R4aは置換基を有
1-6 2
していてもよい C のアルキルを示す）、シァ入置換基を有していてもよいフエニル
1-6
または置換基を有していてもよい複素環を示す。あるいは、 R4と R4，が一緒になつて C のアルキレンジォキシを形成する。
1-3
R5は、存在しないか、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル 、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボ-ル、ァシル、 (C = 0) NR5aR5a，（ここで R5aおよび R5a'は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい C のアルキルを示す）、 NH (C = O) R5a" (ここで R5a"は置換基を有して 、てもよ!/、C 一 6
のアルキルを示す）、アミ入アルキルアミ入—SR5a (ここで R5aは水素原子または置
1—6
換基を有して 、てもよ!/、C のアルキルを示す）またはシァノを示す。
1—6
一般式 (IV)または (V)中、
[化 6] は、単結合または二重結合を示す。
Yは、カルボ-ル、 NR1G、酸素原子または硫黄原子を示す。ここで R1Gは、水素原子 、置換基を有していてもよいアルキル、ァシル、アルコキシカルボ-ルまたは— SO R1
2
0a (ここで R1Gaは置換基を有して 、てもよ 、C のアルキルまたは置換基を有して 、て
1—6
もよ 、フ -ルを示す）を示す。
環 Ar2はフエ-ルまたは芳香族複素環を示す。
R6および R6，は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していて もよいアルキル、置換基を有していてもよいァルケ-ル、置換基を有していてもよいァ ルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ァシル、 o (
C = 0) R6a (ここで R6aは置換基を有して!/、てもよ!/、C のアルキルを示す）、― (C = O
1-6
) NR6a'R6a" (ここで "および R6a"は同一または異なって、水素原子または置換基 を有して!/、てもよ 、C のアルキル、ある 、は、 R6a，と "，が一緒になつて置換基を
1-6
有して 、てもよ 、5な 、し 7員の非芳香族複素環を形成する）、 -NH (C = O) R6a (こ こで R6aは置換基を有して 、てもよ 、C のアルキルを示す）、 -SO NR6a'R6a" (ここ
1-6 2
で R6a'および R6a"は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよ
V、C のアルキル、あるいは、 R6a，と R6a"が一緒になつて置換基を有して 、てもよ 、5
1-6
ないし 7員の非芳香族複素環を形成する）、 NHSO R6a (ここで R6aは置換基を有し
2
ていてもよい C のアルキルを示す）、アミ入アルキルアミ入 SR6a (ここで R6aは置
1-6
換基を有していてもよい c のアルキルを示す）、シァ入置換基を有していてもよい
1-6
フエニルまたは置換基を有していてもよい複素環を示す。あるいは、 R4と R4，がー緒 になって C のァノレキレンジ才キシを形成する。
1-3
R7は水素原子または置換基を有して 、てもよ 、アルキルを示す。
一般式 (VI)中、 Xおよび Wは、じ（=0)ぉょび0、 C ( = 0)および NRU、または、 NR
11および C ( = 0)のいずれかを示す。ここで R11は、水素原子または置換基を有して
V、てもよ 、アルキルを示す。
環 Ar2はフエ-ルまたは芳香族複素環を示す。
R6および R6，は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していて もよいアルキル、置換基を有していてもよいァルケ-ル、置換基を有していてもよいァ ルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ァシル、 o ( C = 0) R6a (ここで R6aは置換基を有して!/、てもよ!/、C のアルキルを示す）、― (C = O
1-6
) NR6a'R6a" (ここで "および R6a"は同一または異なって、水素原子または置換基 を有して!/、てもよ 、C のアルキル、ある 、は、 R6a，と R6a"が一緒になつて置換基を
1-6
有して 、てもよ 、5な 、し 7員の非芳香族複素環を形成する）、 -NH (C = O) R6a (こ こで R6aは置換基を有して 、てもよ 、C のアルキルを示す）、 -SO NR6a'R6a" (ここ
1-6 2
で R6a'および R6a"は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよ
V、C のアルキル、あるいは、 R6a，と R6a"が一緒になつて置換基を有して 、てもよ 、5 ないし 7員の非芳香族複素環を形成する）、 NHSO R6a (ここで R6aは置換基を有し
2
ていてもよい C のアルキルを示す）、アミ入アルキルアミ入 SR6a (ここで R6aは置
1-6
換基を有していてもよい c のアルキルを示す）、シァ入置換基を有していてもよい
1-6
フエニルまたは置換基を有していてもよい複素環を示す。あるいは、 R4と R4，がー緒 になって C のァノレキレンジ才キシを形成する。
1-3
一般式 (VII)中、 Zは炭素原子または窒素原子を示す。
環 Ar2はフエ-ルまたは芳香族複素環を示す。
R6および R6，は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していて もよいアルキル、置換基を有していてもよいァルケ-ル、置換基を有していてもよいァ ルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ァシル、 o( C = 0) R6a (ここで R6aは置換基を有して!/、てもよ!/、C のアルキルを示す）、― (C = O
1-6
) NR6a'R6a" (ここで R6a'および R6a"は同一または異なって、水素原子または置換基 を有して!/、てもよ ヽ C アルキル、あるいは、 R6a，と R6a"が一緒になつて置換基を有
1-6
して 、てもよ 、5な 、し 7員の非芳香族複素環を形成する）、 -NH (C = O) R6a (ここで R6aは置換基を有して 、てもよ 、C のアルキルを示す）、 -SO NR6a'R6a" (ここで
1-6 2
a 'および R6 'は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい C
1-6 のアルキル、あるいは、 R6a，と R6a"が一緒になつて置換基を有していてもよい 5ないし 7員の非芳香族複素環を形成する）、 NHSO R6a (ここで R6aは置換基を有していて
2
もよ 、C のアルキルを示す）、アミ入アルキルアミ入 SR6a (ここで R6aは置換基を
1-6
有していてもよい C のアルキルを示す）、シァ入置換基を有していてもよいフエ二
1-6
ルまたは置換基を有していてもよい複素環を示す。あるいは、 R4と R4，が一緒になつ て C のァノレキレンジ才キシを形成する。 ) ]
1-3
により表されるインダゾールイ匕合物、またはその医薬上許容される塩、水和物、水付 加物および溶媒和物。
(2)上記式 (I)中、 R2は、下記式 (II)から下記式 (V)のいずれかを示す。 [0019] [化 7]
Figure imgf000009_0001
[0021] (一般式 (II)中、
[化 9]
[0022] は、単結合または二重結合を示す。
一般式 (II)および (III)中、 sは、 1または 2の整数を示す。
tは、 0から 2の整数を示す。
R3は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル、カルボキシル 、アルコキシカルボニル、ヒドロキシまたはアルコキシを示す。
環 Ar1はフエ-ルまたは芳香族複素環を示す。
R4、 R4'、 R4"は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していて もよいアルキル、アルコキシカルボ-ル、ヒドロキシ、アルコキシ、スルホンアミド、メル カプト、スルフィエル、スルホニル、ァミノまたはアルキルアミノを示す。
R5は、存在しないか、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル
、ヒドロキシ、アルコキシ、アミ入アルキルァミノ、スルファ-ルまたはシァノを示す。 一般式 (IV)および (V)中、
[化 10] は、単結合または二重結合を示す。
Yは、カルボ-ル、 NR1C>、酸素原子または硫黄原子を示す。ここで R1C>は、水素原子 、置換基を有していてもよいアルキル、ァシル、アルコキシカルボ-ルまたはスルホ- ルを示す。
環 Ar2はフエ-ルまたは芳香族複素環を示す。
R6は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル、シァ入ヒドロキ シまたはアルコキシを示す。 )
により表される上記（1)に記載のインダゾール化合物、またはその医薬上許容される 塩、水和物、水付加物および溶媒和物。
(3)上記式 (I)中、 R1は水素原子または置換基を有していてもよいアルキルを示し、 上記式 (II)および (III)中、 sは 1の整数を示し、
tは 2の整数を示し、
R3は水素原子を示し、
環 Ar1はフエ-ルまたはチォフェンを示し、
R4、 R4'、 R4"は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していて もよいアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、— SR4a (ここで R4aは置換基を有していてもよ いじ のアルキルを示す）またはシァノを示し、
1-6
R5はヒドロキシまたはシァノを示し、
上記式 (IV)および (V)中、 Yは NR1C)を示し、
R1Gは、水素原子または置換基を有して 、てもよ 、アルキルを示し、
環 Ar2はフエ-ルを示し、
R6および R6，は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していて もよ 、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシを示し、
上記式 (VI)中、 Xおよび Wは、じ（=0)ぉょび0、 C ( = 0)および NRU、または、 NR 11および c( = o)のいずれかを示し、
ここで R11は、水素原子を示し、
環 Ar2はフエ-ルを示し、
R6および R6，は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していて もよいアルキルを示し、
上記式 (VII)中、環 Ar2はフエ-ルを示し、 R6および R6，は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していて もよいアルキルを示す上記（1)に記載のインダゾール化合物、またはその医薬上許 容される塩、水和物、水付加物および溶媒和物。
(4)上記式 (I)中、 R1は水素原子を示し、
上記式 (II)および (III)中、 sは 1の整数を示し、
tは 2の整数を示し、
R3は水素原子を示し、
環 Ar1はフエ-ルを示し、
R4、 R4'、 R4"は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していて もよいアルキルを示し、
R5はヒドロキシまたはシァノを示し、
上記式 (IV)中、 Yは NR1C)を示し、
R1C>は、水素原子またはメチルを示す上記（1)または（3)に記載のインダゾール化合 物、またはその医薬上許容される塩、水和物、水付加物および溶媒和物。
(5)上記式 (I)中、 R1は水素原子を示し、
上記式 (II)中、 sは 1の整数を示し、
tは 2の整数を示し、
R3は水素原子を示し、
環 Ar1はフエ-ルを示し、
R4、 R4'、 R4"は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していて もよいアルキルを示し、
R5はヒドロキシを示す上記（1)から (4)の 、ずれかに記載のインダゾールイ匕合物、ま たはその医薬上許容される塩、水和物、水付加物および溶媒和物。
(6)
(1) 4- [4-クロ口- 3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン 酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(3) 4-ヒドロキシ -4-[3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-ィ ンダゾール -3-ィル)アミド (4) 4 - (4-クロ口フエ-ル) -4-ヒドロキシ— 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3- ィル)アミド
(6) 4- [3-フルォロ -5- (トリフルォロメチル)フエニル] -4-ヒドロキシ -1-ピぺリジンカルボ ン酸 (1H-インダゾール- 3-ィル)アミド
(9) 4 - [4-フルォロ- 3- (トリフルォロメチル)フエ二ル]- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボ ン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(10) 4-ヒドロキシ- 4-[4-メチル -3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 1-ピぺリジンカルボ ン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(12) 4-(3,5-ジフルオロフェニル )- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾ ール- 3-ィル)アミド
( 15) 4-(3-クロ口- 4-フルオロフェ-ル )-4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-ィ ンダゾール -3-ィル)アミド
(20) 4-(3-クロ口- 2-フルオロフ工-ル )-4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-ィ ンダゾール -3-ィル)アミド
(21) 4-(3,4-ジクロロフエ二ル)- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾー ル -3-ィル)アミド
(22) 4-(3-クロ口- 5-フルオロフェニル )-4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-ィ ンダゾール -3-ィル)アミド
(23) 4-(4-クロ口- 3-メチルフエ-ル)- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-イン ダゾール -3-ィル)アミド
(24) 4-(3-クロ口フエ二ル)- 4-ヒドロキシ -1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(27) 4-(1, 3-ベンゾジォキソール -5-ィル) -4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H- インダゾール -3-ィル)アミド
(28) 4-ヒドロキシ- 4-(3-メチルフエ-ル) -1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(29) 4-(3-シァノフエ-ル)- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H -インダゾール —3—ィル)アミド (30) 4-ヒドロキシ -4-[3- (メチルチオ)フエ-ル]- 1-ピぺリジンカルボン酸 (IH-インダゾ ール- 3-ィル)アミド
(31) 4-(3-ェチルフエ-ル)- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(33) 4-(2,5-ジクロロフエ-ル)- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾー ル -3-ィル)アミド
(34) 4-[3,5-ビス (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(35) 4-[2-フルォロ -5- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカル ボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(36) 4- [2-クロ口- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボ ン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(40) 4-シァノ -4-(2-メトキシフエ-ル)- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3- ィル)アミド
(42) 4-シァノ -4-[3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-イン ダゾール -3-ィル)アミド
(43) 4-シァノ -4-(2-フルオロフェ-ル )-1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(44) 4-[4-クロ口- 3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 4-シァノ -1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(46) 4-(5-ブロモ - 2-チェ-ル)- 4-シァノ - 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(47) 4-シァノ -4-(3, 5-ジフルオロフェ-ル )-1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾー ル -3-ィル)アミド
(48) 4-(4-ブロモ - 2-クロ口フエ-ル)- 4-シァノ - 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾ ール- 3-ィル)アミド
(49) 4-フエ-ル- 1,2,3,6-テトラヒドロピリジン- 1-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィ ル)アミド (50) 4-(4-フルオロフェ-ル )-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン- 1-カルボン酸 (1H-インダ ゾール -3-ィル)アミド
(52) 4-(2-フルオロフェ-ル )-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン- 1-カルボン酸 (1H-インダ ゾール -3-ィル)アミド
(53) 4-(3-クロ口- 4-フルオロフェ-ル )-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン- 1-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(55) 4-(3-フルオロフェ-ル )-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン- 1-カルボン酸 (1H-インダ ゾール -3-ィル)アミド
(56) 4-(2,3-ジフルオロフェ-ル )-1,2,3, 6-テトラヒドロピリジン- 1-カルボン酸 (1H-ィ ンダゾール -3-ィル)アミド
(58) 4-(5-クロ口- 2-チェ-ル) -1,2,3,6-テトラヒドロピリジン- 1-カルボン酸 (1H-インダ ゾール -3-ィル)アミド
(59) 4-(3-メチル -2-チェ-ル) -1,2,3, 6-テトラヒドロピリジン- 1-カルボン酸 (1H-イン ダゾール -3-ィル)アミド
(60) 4-(2-チェ-ル) -1,2,3, 6-テトラヒドロピリジン- 1-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(61) 4-[3- (トリフルォロメチル)フエ-ル] -1,2,3,6-テトラヒドロピリジン- 1-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(62) 4-(3,4-ジメトキシフヱ-ル) -1,2, 3,6-テトラヒドロピリジン- 1-カルボン酸 (1H-イン ダゾール -3-ィル)アミド
(63) 4-[3- (ジメチルァミノ）フエ-ル] -1,2,3, 6-テトラヒドロピリジン- 1-カルボン酸 (1H- インダゾール -3-ィル)アミド
(64) 1,3,4,9-テトラヒドロ- 13 -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミ ド、
(65) 9-メチル -1,3,4,9-テトラヒドロ- 13 -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(66) 9-(2-メトキシェチル) -1,3,4,9-テトラヒドロ- 13 -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-ィ ンダゾール -3-ィル)アミド (69) 6- (トリフルォロメチル) -1,3,4,9-テトラヒドロ- β -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-ィ ンダゾール -3-ィル)アミド
(70) 6-フルォ口- 1,3,4,9-テトラヒドロ- 13 -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(71) 7-フルォ口- 1,3,4,9-テトラヒドロ- 13 -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(72) 6-クロ口- 1,3,4,9-テトラヒドロ- 13 -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(73) 6-メトキシ -1,3,4,9-テトラヒドロ- 13 -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(74) 6-ヒドロキシ -1,3,4,9-テトラヒドロ- 13 -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾー ル -3-ィル)アミド
(75) 7-クロ口- 1,3,4,9-テトラヒドロ- 13 -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(76) 7- (トリフルォロメチル) -1,3,4,9-テトラヒドロ- 13 -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-ィ ンダゾール -3-ィル)アミド
(77) 5-フルオロ- 1,3,4,9-テトラヒドロ- 13 -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(78) 5-クロ口- 1,3,4,9-テトラヒドロ- 13 -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(79) 8-メチル -1,3,4,9-テトラヒドロ- 13 -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(80) 3,4-ジヒドロ [1]ベンゾチエノ [2, 3-c]ピリジン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3- ィル)アミド
(81) 6-メチル -1,3,4,9-テトラヒドロ- 13 -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(82) 7-クロ口- 6-フルォ口- 1,3,4,9-テトラヒドロ- 13 -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-ィ ンダゾール -3-ィル)アミド (83) 7-クロ口- 6- (トリフルォロメチル) -1,3,4,9-テトラヒドロ- -カルボリン- 2-カルボン 酸 (1H-インダゾール- 3-ィル)アミド
(93) 4-[4-クロ口- 3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 1-ピぺラジンカルボン酸 (1H-イン ダゾール -3-ィル)アミド
(94) 4-[4-フルォロ -3- (トリフルォロメチル)フエ二ル]- 1-ピぺラジンカルボン酸 (1H-ィ ンダゾール- 3-ィル)アミド
(95) 4- [4-メトキシ -3- (トリフルォロメチル)フエ二ル]- 1-ピぺラジンカルボン酸 (1H-ィ ンダゾール -3-ィル)アミド
(97) 4-[3-フルォロ -5- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 1-ピぺラジンカルボン酸 (1H-ィ ンダゾール -3-ィル)アミド
(98) 4-(3,4-ジクロロフエ二ル)- 1-ピぺラジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)ァ ミド、
(99) 4-[2-クロ口- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 1-ピぺラジンカルボン酸 (1H-イン ダゾール -3-ィル)アミド
( 100) 4-[3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 1-ピぺラジンカルボン酸 (1H-インダゾー ル -3-ィル)アミド
(103) 5-ォキソ -1,5-ジヒドロ- 2H-クロメノ [3,4-c]ピリジン- 3-カルボン酸 (1H-インダゾ ール- 3-ィル)アミド
(104) 5-ォキソ -1,4,5,6-テトラヒドロべンゾ [c]-2, 7-ナフチリジン- 3-カルボン酸 (1H- インダゾール -3-ィル)アミド
(105) 3,4-ジヒドロビラジノ [1,2-a]ベンズイミダゾール- 2-カルボン酸 (1H-インダゾー ル -3-ィル)アミド
(106) 3,4-ジヒドロビラジノ [l，2-a]インドール- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3 -ィ ル)アミド
(108) 1- [(ジメチルァミノ)メチル ]-1,3,4,9-テトラヒドロ- β -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(109) 6-ォキソ -1, 4,5,6-テトラヒドロべンゾ [c]-l, 7-ナフチリジン- 3-カルボン酸 αΗ- インダゾール -3-ィル)アミド (112) 4-[3- (トリフルォロメチル)フエニル]ピぺリジン- 1-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(116) 4- [4-クロ口- 3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 4-メトキシピぺリジン- 1-カルボン 酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(117) 4-[4-クロ口- 3- (トリフルォロメチル)フエ-ル] -3-メチルビペラジン- 1-カルボン 酸 (1H-インダゾール- 3-ィル)アミド
(123) 4-[4-クロ口- 3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 4-フルォロピペリジン- 1-カルボ ン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(130) 4-(2-フルォ口- 5-メチルフエ二ル)- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H- インダゾール -3-ィル)アミド
(131) 4- (3-クロ口- 2-メチルフエ-ル)- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-イン ダゾール -3-ィル)アミド
(132) 4-(3-クロ口- 4-メチルフエニル) -4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-イン ダゾール -3-ィル)アミド
(134) 4- (3-フルォロ- 2-メチルフエ二ル)- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H- インダゾール -3-ィル)アミド
(135) 4-(5-フルォ口- 2-メチルフエニル) -4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H- インダゾール -3-ィル)アミド
(136) 4-(4-フルォ口- 3-メチルフエ二ル)- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H- インダゾール- 3-ィル)アミド
( 138) 4-(3-フルォ口- 5-メチルフエ二ル)- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H- インダゾール -3-ィル)アミド
(139) 4-(2,5-ジメチルフエ-ル)- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 QH-インダゾ ール -3-ィル)アミド
(140) 4-ヒドロキシ- 4- [2-メチル -3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 1-ピぺリジンカル ボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(141) 4-ヒドロキシ- 4-[2-メチル -5- (トリフルォロメチル)フエ二ル]- 1-ピぺリジンカル ボン酸 (1 H-インダゾール -3-ィル)アミド ( 142) 4-(3,4-ジメチルフエ-ル)- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾ ール- 3-ィル)アミド
(143) 4-(3,5-ジメチルフエ-ル)- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾ ール- 3-ィル)アミド
(144) 4-(2,3-ジメチルフエ-ル)- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾ ール- 3-ィル)アミド
カゝら選ばれる上記（1)に記載のインダゾール化合物、またはその医薬上許容される 塩、水和物、水付加物および溶媒和物。
(7) 上記（1)に記載の 4-ヒドロキシ- 4-(3-メチルフエ-ル)- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミドまたはその医薬上許容される塩、水和物、水付加物 および溶媒和物。
(8) 上記（1)に記載の 4-(3-クロ口- 2-フルオロフェ-ル )-4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジン カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミドまたはその医薬上許容される塩、水和物 、水付加物および溶媒和物。
(9) 上記（1)に記載の 4-(4-フルオロフェ-ル )-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン- 1-カル ボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミドまたはその医薬上許容される塩、水和物、水 付加物および溶媒和物。
(10)上記（1)に記載の 1,3,4,9-テトラヒドロ- j8 -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダ ゾール -3-ィル)アミドまたはその医薬上許容される塩、水和物、水付加物および溶媒 和物。
(11)上記（1)に記載の 4-[4-クロ口- 3- (トリフルォロメチル)フエ-ル] -1-ピぺラジン力 ルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミドまたはその医薬上許容される塩、水和物、 水付加物および溶媒和物。
(12)上記（1)から（11)に記載のインダゾール化合物、またはその医薬上許容される 塩、水和物、水付加物および溶媒和物を含有することを特徴とする癌の予防および Zまたは治療剤。
発明の効果
本発明は、上記一般式 (I)で表わされるインダゾールイ匕合物、医薬上許容しうる塩 、水和物、水付加物及び溶媒和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含 む癌治療薬を提供することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0025] 以下、本発明を詳細に説明する。
[0026] 本発明の上記一般式 (I)で表される各置換基を以下に定義する。
[0027] R1で示される「置換基を有して 、てもよ 、アルキル」の「置換基」としては、例えば、 ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、シァ入ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト 、アミ入ホルミル、カルボキシ、力ルバモイル、 (C )ァルケ-ル、（C )アルキ -ル、
2-6 2-6
(C )アルコキシ、（C )ァルケ-ルォキシ、（C )アルキ -ルォキシ、（C )アルキルチ
1-6 2-6 2-6 1-6 ォ、（C )アルキルスルホ -ル、（C )アルキルアミ入ジ [(C )アルキル]ァミノ、（C )
1-6 1-6 1-6 1-6 アルコキシカルボ-ル、 N— (C )アルキル力ルバモイル、 N, N—ジ [(C )アルキル]
1-6 1-6
力ルバモイル、（C )アルカノィル、（C )アルカノィルォキシ、（C )アルカノィルァミノ
2-6 2-6 2-6
、N—(C )アルキル (C )アルカノィルアミ入（C )ァルケノィルアミ入 N— (C )アル
1-6 2-6 3-6 1-6 キル (C )ァルケノィルアミ入（C )アルキノィルアミ入 N— (C )アルキル (C )ァ
3-6 3-6 1-6 3-6 ルキノィルァミノ、 N— (C )アルキルスルファモイル、 N, N—ジ [(C )アルキル]スルフ
1-6 1-6
ァモイル、（C )アルカンスルホ-ルアミ入 N— (C )アルキル (C )アルカンスルホ-
1-6 1-6 1-6
ルァミノなどが挙げられる。
[0028] R1で示される「置換基を有して 、てもよ 、アルキル」の「アルキル」としては、例えば 、 C のアルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
1-6
sec-ブチノレ、 tert-ブチル、ペンチノレ、へキシル、シクロペンチル、シクロへキシノレ等） が挙げられ、特に C のアルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル）が好
1-3
ましい。該「アルキル」は、例えば、上記置換基を、置換可能な位置に 1個ないし 5個 、好ましくは 1個ないし 3個有していてもよぐ置換基数が 2個以上の場合、各置換基 は同一又は異なっていてもよい。例えば、 1個ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素、 塩素、臭素、ヨウ素）を有して 、てもよ 、C のアルキル（例、クロロメチル、ジフルォ
1-6
ロメチル、トリフルォロメチル、トリフルォロェチル等）が挙げられる。
[0029] R1で示される「置換基を有して 、てもよ 、フエ-ル」の「置換基」としては、例えば、 前記 R1で示される「置換基を有して 、てもよ 、アルキル」の「置換基」と同様のものが 挙げられる。
[0030] R1で示される「置換基を有して 、てもよ 、芳香族複素環」の「置換基」としては、例 えば、前記 R1で示される「置換基を有して 、てもよ 、アルキル」の「置換基」と同様の ものが挙げられる。
[0031] R1で示される「置換基を有して 、てもよ 、芳香族複素環」の「芳香族複素環」として は、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1個な 、し 4個含む 5な 、し 6員の芳香族複素環 (例、チォフェン 、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チアゾ ール、ォキサゾール等）、あるいは炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原 子力 選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む芳香族縮合複素環 (例 、ベンゾチォフェン、インドール、キナゾリン等）が挙げられる。
[0032] R3で示される「ノヽロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げ られる。
[0033] R3で示される「置換基を有して 、てもよ 、アルキル」の「置換基」又は「アルキル」と しては、例えば、前記 R1で示される「置換基を有していてもよいアルキル」の「置換基 」又は「アルキル」と同様のものが挙げられる。
[0034] R3で示される「アルコキシ」としては、例えば、総炭素数が 1から 6のアルコキシ、す なわち、 OR3bが挙げられる。ここで、 R3bとしては C のアルキル (例、メチル、ェチ
1-6
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチ ル、へキシル等）が挙げられる。アルコキシとしては、例えばメトキシ、エトキシ、プロボ キシ、イソプロボキシ、ブトキシ、第 3級ブトキシなどが挙げられる。
[0035] R3で示される「アルコキシカルボ-ル」としては、例えば、総炭素数が 1から 7のアル コキシカルボ-ル、すなわち、 (C = 0)OR3aが挙げられる。ここで、 R3aとしては C
1-6 のアルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec- ブチル、 tert-ブチル等）が挙げられる。アルコキシカルボ-ルとしては、例えばメトキ シカノレポ二ノレ、エトキシカノレボニノレ、プロポキシカノレボニノレ、イソプロポキシカノレボニ ル、ブトキシカルボ-ル、第 3級ブトキシカルボ-ルなどが挙げられる。
[0036] Ar1で示される「ァリール」としては、単環又は縮合環が挙げられ、例えば、フエ-ル 、 1-ナフチル、 2-ナフチル等が挙げられ、好ましくはフエニルが挙げられる。
[0037] Ar1で示される「芳香族複素環」としては、例えば、前記 R1で示される「置換基を有 して 、てもよ 、芳香族複素環」の「芳香族複素環」と同様のものが挙げられる。特に、 チォフェンが好ましい。
[0038] R4'、 R4"で示される「ハロゲン原子」としては、例えば、前記 R3で示される「ハロ ゲン原子」と同様のものが挙げられる。特に、フッ素、塩素、臭素が好ましい。
[0039] R4、 R4'、 R4"で示される「置換基を有して 、てもよ!/、アルキル」の「置換基」又は「ァ ルキル」としては、例えば、前記 R1で示される「置換基を有していてもよいアルキル」 の「置換基」又は「アルキル」と同様のものが挙げられる。特に、メチル、ェチル、トリフ ルォロメチルが好ましい。
[0040] R4、 R4'、 R4"で示される「置換基を有してレ、てもよレ、ァルケニル」の「置換基」として は、例えば、前記 R1で示される「置換基を有して ヽてもよ 1ヽアルキル」の「置換基」と 同様のものが挙げられる。
[0041] R4、 R4'、 R4"で示される「置換基を有して 、てもよ 、ァルケ-ル」の「ァルケ-ル」と しては、例えば、 C のァルケ-ル（例、ビュル、イソプロべ-ル、ァリル、ブト- 2-ェ-
2-6
ル等）が挙げられる。
[0042] R4、 R4'、 R4"で示される「置換基を有してレ、てもよレ、アルキ -ル」の「置換基」として は、例えば、前記 R1で示される「置換基を有して ヽてもよ 1ヽアルキル」の「置換基」と 同様のものが挙げられる。
[0043] R4、 R4'、 R4"で示される「置換基を有して 、てもよ！/、アルキ -ル」の「アルキ -ル」と しては、例えば、 C のアルキ-ル（例、ェチュル、 2-プロビュル、ブト- 2-ィ-ル等）
2-6
が挙げられる。
[0044] R4'、 R4"で示される「アルコキシ」としては、例えば、前記 R3で示される「アルコ キシ」と同様のものが挙げられる。特に、メトキシ、トリフルォロメトキシが好ましい。
[0045] R4、 R4'、 R4"で示される「アルコキシカルボ-ル」としては、例えば、前記 R3で示さ れる「アルコキシカルボニル」と同様のものが挙げられる。
[0046] R4、 R4'、 R4"で示される「ァシル」としては、例えば、総炭素数が 1から 6のァシル、 例えば、ホルミル、ァセチル、プロピオニル、 2-メチルプロピオ-ル、ブチリル等が挙 げられる。
[0047] R4a、 R4a，、 R4a"で示される「置換基を有して 、てもよ 、アルキル」の「置換基」又は「 アルキル」としては、例えば、前記 R1で示される「置換基を有していてもよいアルキル 」の「置換基」又は「アルキル」と同様のものが挙げられる。
[0048] — (C = 0) NR4a'R4a"、あるいは- SO NR4a'R4a"中の NR4a'R4a"で示される「置換
2
基を有して 、てもよ 、5な 、し 7員の非芳香族複素環」の「置換基」としては、例えば、 前記 R1で示される「置換基を有して 、てもよ 、アルキル」の「置換基」と同様のものが 挙げられる。
[0049] — (C = 0) NR4a，R4a"、あるいは SO NR4a，R4a"中の NR4a，R4a"で示される「置換
2
基を有して 、てもよ 、5な 、し 7員の非芳香族複素環」の「非芳香族複素環」としては 、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2 種のへテロ原子を 1個な 、し 3個含む 5な 、し 7員の非芳香族複素環 (例、ピぺリジン 、ピぺラジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン等）が挙げられる。
[0050] R4、 R4'、 R4"で示される「アルキルァミノ」としては、例えば、総炭素数が 1から 6の アルキルアミ入すなわち、 NR4bR4b，が挙げられる。ここで、 R4bは、水素、 C のァ
1-6 ルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチ ル、 tert-ブチル、ペンチル、へキシル等）が挙げられる。 R4b，としては、 C のアルキ
1-6 ル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、へキシル等）が挙げられる。アルキルァミノとしては、例えば 、メチルァミノ、ェチルァミノ、 n-プロピルアミ入イソプロピルアミ入 n-ブチルアミ入ジ メチルァミノ、ジェチルアミ入 N-メチル -N-ェチルァミノなどが挙げられる。特に、ジメ チルァミノが挙げられる。
[0051] R4、 R4'、 R4"で示される「置換基を有して 、てもよ 、フエ-ル」の「置換基」としては 、例えば、前記 R1で示される「置換基を有していてもよいアルキル」の「置換基」と同 様のものが挙げられる。
[0052] R4、 R4'、 R4"で示される「置換基を有して 、てもよ 、複素環」の「置換基」としては、 例えば、前記 R1で示される「置換基を有して 、てもよ 、アルキル」の「置換基」と同様 のものが挙げられる。 [0053] R4、 R4'、 R4"で示される「置換基を有していてもよい複素環」の「複素環」としては 、例えば、炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1な 、し 4個含んで 、てもよ 、5な 、し 7員芳香族複素環又は非 芳香族複素環が挙げられ、具体的にはピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリ ン、チオモルホリン、ホモピぺラジン、チォフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピ ラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チアゾール、ォキサゾール等が挙げられ、 好ましくはピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリンが挙げられる。該「複素環」 は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に 1ないし 3個有していてもよぐ置換基 数が 2個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
[0054] R5で示される「ノヽロゲン原子」としては、例えば、前記 R3で示される「ノヽロゲン原子」 と同様のものが挙げられる。特にフッ素が好ましい。
[0055] R5で示される「置換基を有して 、てもよ 、アルキル」の「置換基」又は「アルキル」と しては、例えば、前記 R1で示される「置換基を有していてもよいアルキル」の「置換基 」又は「アルキル」と同様のものが挙げられる。特にメトキシメチルが好まし！/、。
[0056] R5で示される「アルコキシ」としては、例えば、前記 、 R4'、 R4"で示される「アルコ キシ」と同様のものが挙げられる。特にメトキシが好ましい。
[0057] R5で示される「アルコキシカルボ-ル」としては、例えば、前記 R3で示される「アルコ キシカルボ-ル」と同様のものが挙げられる。
[0058] R5で示される「ァシル」としては、例えば、前記 、 R4'、 R4"で示される「ァシル」と 同様のものが挙げられる。
[0059] R5a、 R5a，、 R5a"で示される「置換基を有して 、てもよ 、アルキル」の「置換基」又はと しては、例えば、前記 R1で示される「置換基を有していてもよいアルキル」の「置換基 」又は「アルキル」と同様のものが挙げられる。
[0060] R5で示される「アルキルァミノ」としては、例えば、前記 R3で示される「アルキルアミ ノ」と同様のものが挙げられる。
[0061] R6、 R6'で示される「ノヽロゲン原子」としては、例えば、前記 R3で示される「ハロゲン 原子」と同様のものが挙げられる。特にフッ素、塩素が好ましい。
[0062] R6、 R6'で示される「置換基を有して 、てもよ 、アルキル」の「置換基」又は「アルキ ル」としては、例えば、前記 R1で示される「置換基を有していてもよいアルキル」の「置 換基」又は「アルキル」と同様のものが挙げられる。特にトリフルォロメチルが挙げられ る。
[0063] R6、 R6'で示される「置換基を有していてもよいァルケ-ル」の「置換基」としては、 例えば、前記 R1で示される「置換基を有して 、てもよ 、アルキル」の「置換基」と同様 のものが挙げられる。
[0064] R6、 R6，で示される「置換基を有して 、てもよ 、ァルケ-ル」の「ァルケ-ル」として は、例えば、前記 、 R4，、 R4"で示される「置換基を有していてもよいァルケ-ル」の
「ァルケ-ル」と同様のものが挙げられる。
[0065] R6、 R6'で示される「置換基を有していてもよいアルキ-ル」の「置換基」としては、 例えば、前記 R1で示される「置換基を有して 、てもよ 、アルキル」の「置換基」と同様 のものが挙げられる。
[0066] R6、 R6，で示される「置換基を有して 、てもよ 、アルキ -ル」の「アルキ -ル」として は、例えば、前記 、 R4，、 R4"で示される「置換基を有していてもよいアルキ-ル」の
「アルキ -ル」と同様のものが挙げられる。
[0067] R6、 R6'で示される「アルコキシ」としては、例えば、前記 R3で示される「アルコキシ」 と同様のものが挙げられる。
[0068] R6、 R6'で示される「アルコキシカルボ-ル」としては、例えば、前記 R3で示される「 アルコキシカルボ-ル」と同様のものが挙げられる。
[0069] R6、 R6，で示される「ァシル」としては、例えば、前記 、 R4'、 R4"で示される「ァシ ル」と同様のものが挙げられる。
[0070] R6a、 R6a，、 R6a"で示される「置換基を有して 、てもよ 、アルキル」の「置換基」又は「 アルキル」としては、例えば、前記 R1で示される「置換基を有していてもよいアルキル 」の「置換基」又は「アルキル」と同様のものが挙げられる。特に、メチル、ェチルが挙 げられる。
[0071] — (C = 0) NR6a，R6a"、あるいは- SO NR6a，R6a"中の NR6a，R6a"で示される「置換
2
基を有して 、てもよ 、5な 、し 7員の非芳香族複素環」の「置換基」としては、例えば、 前記 R1で示される「置換基を有して 、てもよ 、アルキル」の「置換基」と同様のものが 挙げられる。
[0072] — (C = 0) NR6a，R6a"、あるいは- SO NR6a，R6a"中の NR6a，R6a"で示される「置換
2
基を有して 、てもよ 、5な 、し 7員の非芳香族複素環」の「非芳香族複素環」としては 、例えば、前記- (C = 0) NR4a'R4a"、あるいは- SO NR4a'R4a"中の NR4a'R4a"で示
2
される「置換基を有して 、てもよ ヽ 5な 、し 7員の非芳香族複素環」の「非芳香族複素 環」と同様のものが挙げられる。
[0073] R6、 R6，で示される「アルキルァミノ」としては、例えば、前記 、 R4'、 R4"で示され る「アルキルァミノ」と同様のものが挙げられる。
[0074] R6、 R6，で示される「置換基を有していてもよいフエ-ル」の「置換基」としては、例え ば、前記 R1で示される「置換基を有して 、てもよ 、アルキル」の「置換基」と同様のも のが挙げられる。
[0075] R6、 R6，で示される「置換基を有して 、てもよ 、複素環」の「置換基」または「複素環 」としては、例えば、前記 、 R4'、 R4"で示される「置換基を有していてもよい複素環 」の「置換基」または「複素環」と同様のものが挙げられる。
[0076] R7で示される「置換基を有してもょ 、アルキル」の「置換基」又は「アルキル」として は、例えば、前記 R1で示される「置換基を有していてもよいアルキル」の「置換基」又 は「アルキル」と同様のものが挙げられる。特にジメチルァミノメチルが好まし！/、。
[0077] R1Gで示される「置換基を有して 、てもよ 、アルキル」の「置換基」又は「アルキル」と しては、例えば、前記 R1で示される「置換基を有していてもよいアルキル」の「置換基 」又は「アルキル」と同様のものが挙げられる。特にメチル、 2-メトキシェチルが挙げら れる。
[0078] R1C)で示される「ァシル」としては、例えば、前記 、 R4'、 R4"で示される「ァシル」と 同様のものが挙げられる。
[0079] R1Gで示される「アルコキシカルボ-ル」としては、例えば、前記 R3で示される「アル コキシカルボ-ル」と同様のものが挙げられる。
[0080] R1Gaで示される「置換基を有して 、てもよ 、アルキル」の「置換基」又は「アルキル」と しては、例えば、前記 R1で示される「置換基を有していてもよいアルキル」の「置換基
」又は「アルキル」と同様のものが挙げられる。 [0081] R1Gaで示される「置換基を有して 、てもよ 、フエニル」の「置換基」としては、例えば、 前記 R1で示される「置換基を有して 、てもよ 、アルキル」の「置換基」と同様のものが 挙げられる。
[0082] Ar2で示される「芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄 原子及び酸素原子から選ばれる 1又は 2種のへテロ原子を 1個な!/、し 4個含む 5な!ヽ し 6員の芳香族複素環 (例、チォフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、 ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チアゾール、ォキサゾール等）が挙げられる。
[0083] R11で示される「置換基を有して 、てもよ 、アルキル」の「置換基」又は「アルキル」と しては、例えば、前記 R1で示される「置換基を有していてもよいアルキル」の「置換基 」又は「アルキル」と同様のものが挙げられる。
[0084] 一般式 (I)の化合物における医薬上許容しうる塩としては無機酸又は有機酸との酸 付加塩が挙げられる。
[0085] 一般式 (I)の化合物における医薬上許容しうる塩は、水付加物、水和物及び溶媒 和物として存在することもあるので、これらの水付加物、水和物及び溶媒和物もまた 本発明に包含される。
[0086] 一般式 (I)の化合物における光学活性体もまた本発明に包含される。
[0087] 一般式 (I)に含まれる本発明化合物は次の方法によって合成することができる。
[0088] [化 11]
Figure imgf000026_0001
[0089] 一般式 (VIII)の化合物と、式（12)の化合物を塩基存在下、適当な溶媒中で加熱 することにより、式（13)の化合物を得ることができる。あるいは、塩基が存在しない場 合、反応温度を高くすることにより熱的に反応が進行し、化合物（13)を得ることがで きる。ここで、式（13)の化合物はァミン類またはその塩である。
[0090] 一般式 (VIII)中の Rは、脱離基として適当と思われる官能基であれば反応が進 行すると考えられ、 Rは、例えば、置換基を有して 、てもよ 、C のアルキル (例えば 、メチル、ェチル、プロピル等）または置換基を有していてもよいフエ-ル（例えば、フ ェ -ル、 p—-トロフエ-ル等）が挙げられる。特に、 がェチルである、式（11)の化 合物（1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル）（Tetrahedron, 1976, 32(4), 493. に記載の方法で合成）、もしくは一般式 (VIII)において、 Rカ チルである化合物が 好ましい。
[0091] 上記の塩基としては、反応を促進させるための物質であれば特に限定はなぐ第三 級ァミン、カリウム- tert-ブトキシド等の金属アルコキシド、ジァザビシクロ [5,4,0]ゥン デセンなどのアミジンなどのグァ-ジン、水素化ナトリウムなどの金属水素化物、フッ 化カリウムなどの金属フッ化物もしくは金属フッ化物を担持させた固体などを挙げるこ とができる。特に、ジァザビシクロ [5,4,0]ゥンデセン（DBU)、フッ化カリウム アルミナ 担持体が好ましい。
[0092] 添加剤の量は化合物に対して通常 0.1— 30当量であり、好適には 0.1— 10当量であ る。
[0093] 反応に使用される溶媒は本反応を阻害しない限り限定はないが、好適には、テトラ ヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、 1,4-ジォキサン、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド等を 挙げることができる。
本反応の反応温度は通常 60°C— 200°Cであり、好適には 80°C— 150°Cである。
[0094] 反応時間は、温度又は溶媒の種類によって異なるが、通常 30分間及至 8時間で ある。
[0095] 一般式 (VIII)の化合物のピラゾールの窒素を一般的な保護基で保護したィ匕合物 においても、同様に反応が進行し、対応する式（13)の保護体が得られ、その後の脱 保護により式（13)の化合物を得ることもできる。
また、式（13)の化合物のピラゾールに保護基を一般的方法により導入した後、一般 式 (I)の R1の部分を一般的方法により導入し、脱保護を行うことで、一般式 (I)の R1が 水素原子以外の化合物を得ることができる。
[0096] 上記反応終了後、各反応の目的物は、常法に従って反応混合物から採取すること ができる。例えば、反応混合物を濃縮、又、固形物が存在する場合は適宣ろ過により 固形物を除去した後、メタノール、テトラヒドロフラン等の水と混和する溶媒を加えて 希釈し、この液を酸性または中性の水中に加え晶析することで目的物が得られる。ま た、目的物が晶析しない場合は、酢酸ェチルやクロ口ホルムのような水と混和しない 有機溶媒で洗浄、目的物を含む有機層を分離し無水硫酸マグネシウム等で乾燥後 、溶剤を留去することで得られる。
得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、最沈殿、溶媒による洗浄 、又はクロマトグラフィー等によって更に精製することができる。
[0097] 上記方法にて得られる一般式 (I)の化合物、またはその医薬上許容しうる塩、水付 加物、水和物及び溶媒和物は強力な血管新生阻害作用及び制癌作用を有し、癌予 防及び Z又は治療薬として有用である。
[0098] 投与量は年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄 速度、薬物の組合せ、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それら あるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明化合物、その光学異性体また はその医薬上許容しうる塩は、低毒性で安全に使用することができる。その投与量は 患者の年齢、健康状態、体重などの条件、同時に投与される医薬がある場合にはそ の種類や投与頻度などの条件、あるいは所望の効果の性質等により適宜決定するこ とができる。一般的には、有効成分の 1日投与量は 0.5— 300mg/kg体重、通常 1一 30mg/kg体重であり、一日あたり 1回あるいはそれ以上投与することができる。
[0099] また、本発明の化合物を医薬として用いる場合には、上記の有効成分と 1種又は 2 種以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物を調製して投与することが好ましい。
[0100] 経口投与に適した医薬組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、液剤、 エリキシル剤等を挙げることができ、非経口投与に適した医薬組成物としては、例え ば、液剤あるいは懸濁化剤等の殺菌した液状の形態の医薬組成物を例示することが できる。
[0101] 医薬組成物の調製に用いられる製剤用添加物の種類は特に制限されず、種々医 薬組成物の形態に応じて適宜の製剤用添加物を選択することが可能である。製剤用 添加物は固体又は液体の 、ずれであってもよぐ例えば固体担体や液状担体などを 用!/、ることができる。
[0102] 固体担体の例としては通常のゼラチンタイプのカプセルを用いることができる。また 、例えば、有効成分を 1種又は 2種以上の製剤用添加物とともに、あるいは製剤用添 加物を用いずに錠剤化することができ、あるいは粉末として調製して包装することが できる。これらのカプセル、錠剤、粉末は、一般的には製剤の全重量に対して 5— 95 重量％、好ましくは 5— 90重量％の有効成分を含むことができ、投与単位形態は 5— 500mg、好ましくは 25— 250mgの有効成分を含有するのがよい。液状担体としては水 、あるいは石油、ピーナツ油、大豆油、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起源の油又は 合成の油が用いられる。
[0103] また、一般に生理食塩水、デキストロールあるいは類似のショ糖溶液、エチレンダリ コール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコール類が液状担体と して好ましぐ特に生理食塩水を用いた注射液の場合には通常 0.5— 20%、好ましく は 1一 10%重量の有効成分を含むように調製することができる。
実施例
[0104] 以下、本発明を原料合成例、実施例及び薬理実験例によりさらに具体的に説明 するが、本発明は、これらの記載に限定されるものではない。
[0105] [原料合成例 1]
1,3,4,9-テトラヒドロ- 1H- β -カルボリン- 2-カルボン酸 tert-ブチルエステル（ J.Med.Chem., 45, 11, 2002, 2197- 2206.に記載の方法で合成、 800mg)をテトラヒド 口フラン（10ml)に溶解し、水素化ナトリウム（60wt% in oil, 130mg)を加え室温 下 15分間撹拌した。その後、 2-クロロェチル-メチルエーテル (Aldrich社、 322 1) を加え、 70°Cで 2時間加熱撹拌した。反応液を冷却後、水を加え、酢酸ェチルで抽 出した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸ェチルに溶解 し、 4N塩酸 酢酸ェチル溶液を加え、室温下で 2時間撹拌した。析出した固体をろ 取し、酢酸ェチルで洗浄、乾燥させて、 9-(2-メトキシェチル) -2,3,4,9-テトラヒドロ -1H- β -カルボリン塩酸塩（662mg、収率 84%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 2. 88—2. 97 (2H, m) , 3. 19 (3H
6
, s) , 3. 34-3. 42 (2H, m) , 3. 52—3. 59 (2H, m) , 4. 20—4. 48 (4H, m) , 7. 00-7. 21 (2H, m) , 7. 44—7. 52 (2H, m) , 9. 78 (2H, brs) .
[原料合成例 2] 1,3,4,9-テトラヒドロ- 1H- β -カルボリン- 2-カルボン酸 tert-ブチルエステル（ J.Med.Chem., 45, 11, 2002, 2197- 2206.に記載の方法で合成、 800mg)及び N- (2- クロロェチル) -モルホリン塩酸塩 (Aldrich社、 659mg)より、溶媒にジメチルホルムァ ミドを用い、原料合成例 1と同様の操作を行い、 9-(2-モルホリン- 4-ィルェチル )-2,3,4,9-テトラヒドロ- 1H- β -カルボリン二塩酸塩（377mg、収率 36%)を得た。 'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 2. 90—3. 57 (10Η, m) , 3. 78—4
6
. 08 (4Η, m) , 4. 52 (2H, s) , 4. 60—4. 74 (2H, m) , 7. 06—7. 27 (2H, m) , 7 . 51 (1H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 68 (1H, d, J = 7. 8Hz) 9. 86 (2H, brs) , 12. 09 ( 1H, brs) .
[原料合成例 3]
6-フルォロインドール（Aldrich社、 1. 00g)及び Ν,Ν-ジメチル-トロエチレン（LA NCASTER社、 859mg)をトリフルォロ酢酸（7. 4ml)に溶解し、室温で 1時間撹拌 した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、析出した固体をろ取し、水洗 後、乾燥し、 6-フルォロ- 3- [(E)- 2-二トロビュル]- 1H-インドール（1. 48g、収率 97% )を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 7. 08 (1Η, ddd, J = 9. 4Hz, 8. 6
6
Hz, 2. 4Hz) , 7. 33 (1H, dd, J = 9. 4Hz, 2. 4Hz) , 8. 01 (1H, dd, J = 8. 6Hz , 5. 5Hz) , 8. 04 (1H, d, J= 13. 3Hz) , 8. 25 (1H, s) , 8. 39 (1H, d, J= 13. 3Hz) , 12. 16 (1H, brs) .
水素化アルミニウムリチウム（1. 36g)をテトロヒドロフラン（72ml)に懸濁し、 6-フル ォロ- 3- [(E)- 2-二トロビュル]- 1H-インドール（1. 48g)をテトラヒドロフラン（20ml)に 溶解し氷冷下滴下した後、 60°Cで 1時間撹拌した。氷冷下、過剰の水素化アルミ- ゥムリチウムを氷水で分解した後、酢酸ェチルを加え、セライト (登録商標)膜ろ過した 。ろ液に 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩え、 pHを 11以上とした後、酢酸ェチルで抽 出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留 去し、褐色油状物を得た。この油状物をァミンコーティングシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (溶出溶媒：酢酸ェチルー酢酸ェチルーメタノール（10： 1) )で精製することに より、 6-フルォロトリプタミン（1. 24g、収率 97%)を得た。 Ή-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.18 (2H, brs), 2.69—2.76(2
6
H, m), 2.76-2.83 (2H, m), 6.82 (1H, ddd, J=10.2Hz, 8.6Hz, 2.4Hz ), 7.09(1H, dd, J=10.2Hz, 2.4Hz), 7.12(1H, d, J=l.3Hz), 7.49(1 H, dd, J = 8.6Hz, 5.5Hz), 10.86 (1H, s) .
6-フルォロトリプタミン（0.71g)をテトラヒドロフラン（30ml)に溶解し、 4N塩酸 酢 酸ェチル溶液（1.2ml)を滴下し、室温下撹拌した後、溶媒を減圧留去した。得られ た残渣にグリオキシル酸一水和物（Aldrich社、 403mg)、 IN水酸化カリウム溶液（3 .98ml)、水（80ml)をカ卩え、 80°Cで 1.5時間加熱撹拌した。氷冷後、析出物をろ取 し、水洗し、淡褐色固体を得た。得られた固体に水（80ml)、濃塩酸（2ml)をカ卩え、 8 0°Cで 1時間加熱撹拌した。さらに濃塩酸（2ml)を加え、 1時間加熱還流した。不溶 物を熱時ろ別し、ろ液を 6N水酸ィ匕ナトリウム水溶液で pHを 12以上とし、析出した固 体をろ取し、水洗、乾燥して、 7-フルォ口- 2,3,4,9-テトラヒドロ- lH-jS-カルボリン（51 6mg、収率 68%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.36 (1H, brs), 2.56 (2H, t, J
6
=5.5Hz), 2.95 (2H, t, J = 5.5Hz), 3.82 (2H, s), 6.77(1H, ddd, J =10 .2Hz, 8.6Hz, 2.4Hz), 7.04 (1H, dd, J=10.2Hz, 2.4Hz), 7.31 (1H, d d, J = 8.6Hz, 5.5Hz), 10.76 (1H, s) .
[原料合成例 4]
5-フルォロインドール (Aldrich社、 1.00g)より原料合成例 3と同様の操作を行い 、 6-フルォロ- 2,3,4,9-テトラヒドロ- 1H- j8-カルボリン（516mg、収率 42%)を得た。 'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.54 (1H, brs), 2.55 (2H, t, J
6
=5.5Hz), 2.95 (2H, t, J = 5.5Hz), 3.83 (2H, s), 6.81 (1H, m), 7.08 ( 1H, dd, J=10.2Hz, 2.4Hz), 7.23 (1H, dd, J=8.6Hz, 4.7Hz), 10.75 ( 1H, s).
[原料合成例 5]
5-クロロトリプタミン塩酸塩 (東京化成社、 1.00g)より原料合成例 3と同様の操作を 行い、 6-クロ口- 2,3,4,9-テトラヒドロ- 1H- j8-カルボリン（573mg、収率 64%)を得た。 'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.40 (1H, brs), 2.56 (2H, t, J =5.5Hz), 2.95 (2H, t, J = 5.5Hz), 3.84 (2H, s), 6.98(1H, dd, J = 8.6 Hz, 2.4Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.36(1H, d, J = 2.4Hz), 10.87( 1H, s).
[原料合成例 6]
5-ヒドロキシトリプタミン塩酸塩 (Aldrich社、 1. Og)より原料合成例 3と同様の操作 を行い、 6-ヒドロキシ- 2,3,4,9-テトラヒドロ- lH-jS-カルボリン（0.77g、収率 87%)を 得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :2.48—2.54 (3Η, m), 2.95 (2H
6
, t, J = 5.5Hz), 3.80 (2H, s), 6.49(1H, dd, J = 8.6Hz, 2.4Hz), 6.65(1 H, d, J=2.4Hz), 7.02(1H, d, J = 8.6Hz), 8.49(1H, brs), 10.27(1H, s ). MS(ESl)m/z:189[M+H] + .
[原料合成例 7]
6-クロ口インドール (Aldrich社、 1.00g)より原料合成例 3と同様の操作を行い、 7- クロ口- 2,3,4,9-テトラヒドロ- 1H- β -カルボリン（708mg、収率 77%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :2.41 (1Η, brs), 2.57 (2H, t, J
6
=5.5Hz), 2.96 (2H, t, J = 5.5Hz), 3.83 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J = 8.6 Hz, 1.6Hz), 7.29(1H, d, J=l.6Hz), 7.34(1H, d, J = 8.6Hz), 10.84 ( 1H, s).
[原料合成例 8]
6- (トリフルォロメチル)インドール（LANCASTER社、 1.02g)より原料合成例 3と 同様の操作を行い、 7- (トリフルォロメチル) -2,3,4,9-テトラヒドロ- 1H- β -カルボリン（1 84mg、収率 14%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :2.40 (1Η, brs), 2.62 (2H, t, J
6
=5.5Hz), 2.98 (2H, t, J = 5.5Hz), 3.90 (2H, s), 7.20—7.56 (2H, m), 7.59(1H, s), 11.16(1H, s) .
[原料合成例 9]
4-フルォロインドール (Aldrich社、 1.19g)より原料合成例 3と同様の操作を行い 、 5-フルォロ- 2,3,4,9-テトラヒドロ- 1H- j8-カルボリン（379mg、収率 23%)を得た。 Ή-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.38 (1H, brs), 2.72 (2H, t, J
6
=5.5Hz), 2.95 (2H, t, J = 5.5Hz), 6.65(1H, m), 6.92(1H, dt, J = 7.8 Hz, 5.5Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.8Hz), 10.95 (1H, s) .
[原料合成例 10]
4-クロ口インドール (Aldrich社、 954mg)より原料合成例 3と同様の操作を行い、 5- クロ口- 2,3,4,9-テトラヒドロ- 1H- j8-カルボリン（241mg、収率 19%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.86—3.40 (5H, m), 3.87 (2H
6
, s), 6.88-7.25 (3H, m), 11.00(1H, s)。
[原料合成例 11]
7-メチルインドール (Aldrich社、 1.00g)より原料合成例 3と同様の操作を行い、 8-メチル -2,3,4,9-テトラヒドロ- 1H- β -カルボリン（530mg、収率 38%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.37(1H, brs), 2.40 (3H, s),
6
2.57 (2H, t, J = 5.5Hz), 2.96 (2H, t, J = 5.5Hz), 3.86 (2H, s), 6.98(1 H, dd, J = 8.6Hz, 2.4Hz), 6.76—6.86 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 7.8Hz ), 10.51 (1H, s).
[原料合成例 12]
5-メチルトリプタミン塩酸塩 (Aldrich社、 1.04g)より原料合成例 3と同様の操作を 行い、 6-メチル -2,3,4,9-テトラヒドロ-11"[-|8-カルボリン（8001118、収率 87%)を得た
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.35 (3H, s), 2.69 (2H, t, J = 5
6
.5Hz), 3.14 (2H, t, J = 5.5Hz), 4.02 (2H, s), 6.83—6.88(1H, m), 7. 14-7.20 (2H, m), 10.62(1H, s) .
[原料合成例 13]
6-クロ口- 5-フノレオ口インドーノレ（Tetrahedron Lett., 43, 42, 2002, 7581- 7584.に記 載の方法で合成、 1.82g)より原料合成例 3と同様の操作を行い、 7-クロ口- 6-フルォ 口- 2,3,4,9-テトラヒドロ- 1H- j8-カルボリン（559mg、収率 61%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.59 (2H, t, J = 5.5Hz), 3.00 (
6
2H, t, J = 5.5Hz), 3.20-4.00 (1H, m), 3.89 (2H, s), 7.30—7.44 (2H, m) , 10. 94 (1H, s) .
[原料合成例 14]
5-ァミノ- 2-クロ口- 4-ニトロべンゾトリフルオライド（J. Org.Chem., 60, 18,1995, 5838-5842.に記載の方法で合成、 24. 9g)及び 48%臭化水素水（400ml)の混合 物を氷冷し、亜硝酸ナトリウム（12. 9g)を少量の水に溶力して滴下した。反応液を 5°C— 15°Cまで昇温しながら 4時間撹拌した後、反応液を氷冷し、 6N水酸ィ匕ナトリウ ム水溶液でアルカリ性とし、析出固体をろ取、水洗し、褐色固体を得た。この固体を シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：酢酸ェチル キサン（1： 50) )で精 製することにより、 5-ブロモ -2-クロ口- 4-二トロべンゾトリフルオライド（17. 7g、収率 5 6%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 8. 42 (1Η, s) , 8. 54 (1H, s) .
6
還元鉄（17. 7g)、酢酸（290ml)及び水（145ml)の混合物を 60°Cで 15分加熱撹 拌した後、 5-ブロモ -2-クロ口- 4-二トロべンゾトリフルオライド（17. 7g)を 1,4-ジォキ サン（100ml)に溶解して加え、 60°Cで 30分加熱撹拌した。反応液を氷冷した後、 酢酸ェチル (700ml)を加え室温下撹拌し、反応液をセライト (登録商標)膜ろ過した 。ろ液を 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液で 3回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、 2-ブロモ -5-クロ口- 4- (トリフルォロメチル)ァ 二リン（17. lg、収率 100%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 6. 34 (2Η, brs) , 6. 97 (1H, s) ,
6
7. 71 (1H, s) .
2-ブロモ -5-クロ口- 4- (トリフルォロメチル)ァ-リン（17. lg)、トリメチルシリルァセチ レン（14. 8ml)、ビストリフエ-ルホスフィンパラジウムジクロリド（816mg)及びトリエ チルァミン（115ml)の混合物を 60°Cで 9時間加熱撹拌した。反応液を氷冷し、ジェ チルエーテルを加えセライト (登録商標)膜ろ過し、ろ液を減圧留去し、褐色油状物を 得た。この油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:酢酸ェチル キ サン（1： 20-1 : 10) )で精製することにより、 5-クロ口- 4- (トリフルォロメチル) -2- [(トリ メチルシリル)ェチュル]ァ-リン（16. 5g、収率 92%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 0. 24 (9Η, s) , 6. 27 (2H, brs) , 6.94(1H, s), 7.49(1H, s) .
5-クロ口- 4- (トリフルォロメチル) -2- [(トリメチルシリル)ェチュル]ァ-リン（16.5g)、 ヨウ化銅 (I) (20.4g)及びジメチルホルムアミド（100ml)の混合物を室温下 10分間 撹拌した後、 100°Cで 2.5時間加熱撹拌した。反応液を放冷後、ジェチルエーテル を加え室温下撹拌し、反応液をセライト (登録商標)膜ろ過し、ろ液を水、飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、褐色油状物を得た。こ の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸ェチルーへキサン（1： 5— 1 :3))で精製することにより、 6-クロ口- 5- (トリフルォロメチル) -1H-インドール（5. 75g、収率 46%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :6.64 (1Η, s), 7.57(1H, s), 7.
6
68 (1H, s), 8.09(1H, s), 11.62(1H, s) .
ジメチルホルムアミド（16ml)にォキシ塩化リン（1.83ml)を氷冷下滴下し、 0°Cで 2 0分間撹拌した。この反応液に、 6-クロ口- 5- (トリフルォロメチル) -1H-インドール（3. 24g)をジメチルホルムアミド（10ml)に溶解してカ卩え、 0°Cで 3時間撹拌した。反応液 に水を加え、室温下で 3時間撹拌した後、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩ぇアルカリ 性とした。析出固体をろ取、水洗し、乾燥して 6-クロ口- 5- (トリフルォロメチル)インドー ル- 3-カルボアルデヒド（3.25g、収率 89%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :7.85 (1Η, s), 8.49—8.53 (2H,
6
m), 10.00(1H, s), 12.53(1H, s) .
6-クロ口- 5- (トリフルォロメチル)インドール- 3-カルボアルデヒド（3.25g)に-トロメ タン（20ml)及び酢酸アンモ-ゥム（1.6g)をカ卩え、 1時間加熱還流した。反応液を 放冷後、析出固体をろ取し、メタノール一水（1:1)で洗浄し、乾燥して褐色固体を得 た。この固体をジェチルエーテルでけん洗し、ろ取、乾燥して 6_クロ口- 3-[(E)- 2_-ト 口ビュル]- 5- (トリフルォロメチル) -1H-インドール（1.86g、収率 49%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :7.82 (1Η, s), 8. 18 (1H, d, J =
6
13.3Hz), 8.43(1H, s), 8.47(1H, s), 8.47(1H, d, J=13.3Hz), 12.54 (1H, brs).
以下、 6-クロ口- 3- [(E)- 2-二トロビュル]- 5- (トリフルォロメチル) -1H-インドール（1. 86g)より原料合成例 3と同様の操作を行!ヽ、 7-クロ口- 6- (トリフルォロメチル
)- 2,3,4,9-テトラヒドロ- 1H- j8-カルボリン（512mg、収率 29%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :2.86 (2Η, t, J = 5.5Hz), 3.29 (
6
2H, t, J = 5.5Hz), 4.22 (2H, s), 7.66(1H, s), 7.96(1H, s), 11.62(1H , s).
[原料合成例 15]
2-ョードチォフェン (Aldrich社、 1.0g)、 1- (tert-ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン（ Aldrich社（以下同様）、 1.06g)、ヨウ化銅 (I)(45mg)、エチレングリコール（530/zl )、リン酸カリウム（2.02g)及び 2-プロパノール（5ml)の混合物を 20時間過熱還流し た。酢酸ェチルを加え、セライト (登録商標)膜ろ過し、ろ液を 28%アンモニア水で 3 回洗浄し、飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧留去して褐色固体を得た。この固 体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：酢酸ェチル キサン（7:3))で 精製することにより、 4-(2-チェ-ル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチルエステル（9 84mgゝ収率 77%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :1.42 (9Η, s), 3.01 (4H, m), 3
6
.45 (4H, m), 6.18—6.22(1H, m), 6.74—6.78 (2H, m) .
4-(2-チェ-ル)ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチルエステル（700mg)を酢酸ェ チル (4ml)に溶かし、 4N塩酸 酢酸ェチル溶液 (4ml)をカ卩え、室温下 1.5時間撹 拌した。析出した固体をろ取し、酢酸ェチルで洗浄した後、乾燥して、 1-(2-チェニル )ピペラジン塩酸塩（532mg、収率 98%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :3.17—3.36 (8Η, m), 6.28 (1H
6
, d, J = 3.5Hz), 6.75-6.88 (2H, m), 9.51 (1H, brs) .
[原料合成例 16]
4-ブロモベンジルブロミド (Aldrich社、 2.0g)及びモルホリン（0.73ml)をァセトニ トリル（15ml)に溶解し、炭酸カリウム（1.3g)を加え、 4時間加熱還流した。不溶物を ろ別し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶 出溶媒:へキサン 酢酸ェチル（5: 1))で精製することにより、 4-(4-ブロモベンジル） モルホリン（1.55g)を得た。 4- (4-ブロモベンジル)モルホリン（1.55g)、 1- (tert-ブト キシカルボ-ル)ピぺラジン（1. 27g)、 2- (ジ -tert-ブチルホスフイノ)ビフエ-ル（37m g)、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（57mg)及びナトリウム tert-ブトキシド (1. 2g)をトルエン（13ml)にカ卩え、 5時間加熱還流した。不溶物をセライト（登録商 標)膜ろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製し、得られた 4_[4_ (モルホリン -4-ィルメチル)フエ-ル]ピぺラジン- 1-カルボ ン酸 tert-ブチルエステルをジクロロメタンに溶解し、トリフルォロ酢酸をカ卩え、室温下 で一晩撹拌した。水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中和後、ジクロロメタンで抽出し、有機層 を乾燥後、溶媒を減圧留去して、 4-(4-ピぺラジン- 1-ィルベンジル)モルホリン（1. 0 6g、収率 51%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 2. 28 (4Η, t, J=4. 2Hz) , 2. 76
6
-2. 84 (4H, m) , 2. 95—3. 02 (4H, m) , 3. 05 (1H, brs) , 3. 52 (4H, t, J=4 . 5Hz) , 6. 83 (2H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 09 (2H, d, J = 8. 4Hz) .
[原料合成例 17]
5-ブロモ - 2-フルォロベンゾトリフルオリド（Aldrich社、 1. 5g)及び 1- (tert-ブトキシ カルボニル)ピぺラジン（1. 38g)より原料合成例 16と同様の操作を行い、 4-[4-フル ォロ- 3- (トリフルォロメチル)フエニル]ピぺラジン- 1-カルボン酸 tert-ブチルエステル を合成した。このものを酢酸ェチルに溶解し、 4N塩酸 酢酸ェチルをカ卩え、室温下 6 時間撹拌した。析出した固体をろ過、乾燥して、 1_[4-フルォロ -3- (トリフルォロメチル )フエ-ル]ピぺラジン塩酸塩（1. 31g、収率 75%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 3. 17—3. 22 (4Η, m) , 3. 40—3.
6
46 (4H, m) , 7. 22—7. 45 (3H, m) , 9. 46 (2H, brs) .
[原料合成例 18]
5-ブロモ -2-メトキシベンゾトリフルオリド（LANCASTER社、 1. 0g)及び 1- (tert- ブトキシカルボ-ル)ピぺラジン（840mg)より原料合成例 17と同様の操作を行!、、 1-[4-メトキシ -3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]ピぺラジン塩酸塩（1. 0g、収率 86%) を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 3. 18—3. 23 (4Η, m) , 3. 28—3.
6
35 (4H, m) , 7. 15—7. 32 (3H, m) , 9. 31 (2H, brs) . [原料合成例 19]
2-ァミノ- 4- (トリフルォロメチル)チアゾール（和光社、 500mg)を 48%臭化水素水（ 6ml)に加え、氷冷下、亜硝酸ナトリウム（266mg)を水（lml)に溶解して滴下し、 0°C で 1時間撹拌した。亜硫酸水素ナトリウム水溶液、次いで水酸化ナトリウム水溶液を 加え、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：酢酸ェチル キサン（1： 9) ) で精製することにより、 2-ブロモ -4- (トリフルォロメチル)チアゾール（167mg、収率 24 %)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 8. 55 (1Η, s) .
6
2-ブロモ -4- (トリフルォロメチル)チアゾール（309mg)及び l-(tert-ブトキシカルボ -ル)ピぺラジン（300mg)より原料合成例 17と同様の操作を行 ヽ、 1- [4- (トリフルォ ロメチル) -1 ,3-チアゾール -2-ィル]ピぺラジン塩酸塩（ 194mg、収率 53%)を得た。 'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 3. 19—3. 24 (4Η, m) , 3. 66—3.
6
75 (4H, m) , 7. 68 (1H, s) , 9. 57 (2H, brs) .
[原料合成例 20]
3-ブロモ - 5-フルォロベンゾトリフルオリド（Aldrich社、 1. 0g)及び 1- (tert-ブトキシ カルボ-ル)ピぺラジン（920mg)より原料合成例 17と同様の操作を行!ヽ、 1-[3-フル ォロ -5- (トリフルォロメチル)フエ-ル]ピぺラジン塩酸塩（95 lmg、収率 81%)を得た
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 3. 00—3. 65 (8Η, m) , 6. 80—7.
6
19 (3H, m) , 9. 16 (2H, brs)。
[原料合成例 21]
モルホリン（684mg)及びメタノール（4. 5ml)の混合液に、氷冷下 1-クロロメチル - 4,9-ジヒドロ- 3H- j8 -カルボリン塩酸塩 (J.Med.Chem., 34, 8, 1991, 2624- 2633.に記 載の方法で合成、 400mg)を加え、室温で 6時間撹拌した後、氷冷下水素化ホウ素 ナトリウム（119mg)を加え、室温下 16. 5時間撹拌した。反応液に 1N水酸化ナトリウ ム水溶液を加えアルカリ性とし、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、褐色油状物を得た。この油 状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロ口ホルム メタノール (20： 1 ) )で精製することにより、 1- (モルホリン- 4-ィルメチル) -2,3,4,9-テトラヒドロ- 1H- β -力 ルボジン（353mg、収率 83%)を得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 2. 47—2. 55 (2Η, m) , 2. 58—2. 84 (
3
7H, m) , 3. 01-3. 10 (1H, m) , 3. 37—3. 45 (1H, m) , 3. 80—3. 86 (1H, m) , 4. 20-4. 27 (1H, m) , 7. 06—7. 18 (2H, m) , 7. 32—7. 37 (1H, m) , 7. 47 -7. 52 (1H, m) , 9. 28 (1H, brs) .
[原料合成例 22]
ジメチルァミン塩酸塩 (751mg)及び 1-クロロメチル- 4,9-ジヒドロ- 3H- β -カルボリ ン塩酸塩 (J.Med.Chem., 34, 8, 1991, 2624- 2633.に記載の方法で合成、 470mg)よ り、トリェチルァミン（1. 28ml)を添加し、原料合成例 21と同様の操作を行い、ジメチ ル (2,3,4,9-テトラヒドロ- 1H- β -カルボリン- 1-ィルメチル)ァミン（305mg、収率 72%) を得た。
'H-NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 2. 40 (6Η, s) , 2. 48—2. 54 (1H, m)
3
, 2. 60-2. 68 (1H, m) , 2. 69—2. 90 (2H, m) , 3. 02—3. 11 (1H, m) , 3. 37 -3. 45 (1H, m) , 4. 15—4. 23 (1H, m) , 7. 04—7. 51 (4H, m) , 9. 50 (1H, br s) .
[原料合成例 23]
l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -1,2, 5,6-テトラヒドロピリジン- 3-カルボン酸（
Bioorg.Med.Chem., 8, 5, 2000, 1041- 1058.に記載の方法で合成、 3. 9g)、トリェチ ルァミン（2. 87ml)及びベンゼン（12ml)の混合液に、ジフエ-ルホスホリルアジド（ Aldrich社、 4. 44ml)を氷冷下カ卩え、 0°Cで 1時間撹拌した後、反応液をシリカゲル 膜ろ過し、ろ液を減圧留去することにより、淡黄色油状物を得た。この油状物にトルェ ン（20ml)を加え、 2時間加熱還流した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にジ クロロメタン（35ml)及び四酢酸鉛（5. 70g)をカ卩え、その後 1-ァミノべンゾトリァゾー ル (Aldrich社、 1. 54g)をジクロロメタン（15ml)に溶解して加え、混合物を室温下 3 0分間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧留去して、得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製することにより、 6-ォキソ -1,4,5,6-テトラヒドロべンゾ [c] - 1,7-ナフチリジン- 3(2H)-カルボン酸 tert-ブチルエステル（1. 14g、収率 33%)を得 た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 1. 44 (9Η, s) , 2. 68 (2H, t, J = 5
6
. 5Hz) , 3. 65 (2H, t, J = 5. 5Hz) , 4. 31 (2H, s) , 7. 45—8. 23 (4H, m) , 11 . 24 (1H, brs) .
6-ォキソ -1,4,5,6-テトラヒドロべンゾ [c]-l, 7-ナフチリジン- 3(2H)-カルボン酸 tert-ブ チルエステル（1. 13g)をテトラヒドロフラン（30ml)に加え、 60°Cで撹拌して溶解し、 4N塩酸 酢酸ェチル（20ml)を加え、 60°Cで 1時間加熱撹拌した。反応液を氷冷し 、析出固体をろ取し、酢酸ェチルで洗浄後乾燥し、 1,3,4,5-テトラヒドロべンゾ [c] - 1,7-ナフチリジン- 6(2H)-オン（884mg、収率 90%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 2. 87—2. 95 (2Η, m) , 3. 38—3.
6
47 (2H, m) , 4. 04 (2H, s) , 7. 52—8. 25 (4H, m) , 9. 69 (2H, brs) , 11. 37 ( 1H, brs) .
[原料合成例 24]
ビス (2-クロロェチル)ァミン塩酸塩 (東京化成社、 25. 2g)を塩化メチレン（280ml) に懸濁し、 0°Cに冷却し、ピリジン（24ml)及び P-トルエンスルホ-ルクロライド（28. 3 g)を加え、室温で 4時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカロ え、塩化メチレンで抽出した。有機層を 1N塩酸水及び水で洗浄した後乾燥し、溶媒 を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキ サン 酢酸ェチル（15 : 1— 5 : 1) )で精製することにより、 Ν,Ν-ビス (2-クロ口ェチル )-4-メチルベンゼンスルホンアミド（30. 0g、収率 71%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 2. 41 (3Η, s) , 3. 45 (4H, t, J = 6
6
. 9Hz) , 3. 72 (4H, t, J = 6. 9Hz) , 7. 44 (2H, d, J = 8. 2Hz) , 7. 75 (2H, d, J =8. 2Hz) .
[原料合成例 25]
ビス (2-ブロモェチル)アミン臭化水素酸塩 (J.Med.Chem., 43, 16, 2000,
3157-3167.に記載の方法で合成、 10. 2g)より原料合成例 24と同様の操作を行い、 Ν,Ν-ビス (2-ブロモェチル )-4-メチルベンゼンスルホンアミド（7. 7g、収率 61%)を得 た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 2. 40 (3H, s) , 3. 47—3. 60 (8H,
6
m) , 7. 44 (2H, d, J = 8. 2Hz) , 7. 75 (2H, d, J = 8. 2Hz) .
[原料合成例 26]
ビス (2-クロロェチル)ァミン塩酸塩 (東京化成社、 3. 0g)をアセトン（50ml)に溶解し 、炭酸カリウム（3. 0g)及びクロロギ酸ェチル（2. 4ml)をカ卩え、 4時間加熱還流した。 反応終了後室温まで冷却し、固形物をろ別した。ろ液を減圧留去することで、ェチル ビス (2-クロロェチル)カーバメート（3. 7g、収率 100%)を得た。
'H-NMR (300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 1. 28 (3Η, t, J = 7. 1Hz) , 3. 63—3.
3
67 (8H, m) , 4. 17 (2H, q, J = 7. 1Hz) .
[原料合成例 27]
ビス (2-クロロェチル)ァミン塩酸塩（東京化成、 1. 0g)をジェチルエーテル（15ml) 及び水（15ml)の混合液に加え、炭酸カリウム（0. 85g)及び二炭酸ジ- tert-ブチル（ 1. 6g)を加え、室温で 5時間攪拌した。反応終了後、有機層を分離した後、水層をジ ェチルエーテルで抽出し、有機層を合わせて乾燥し、溶媒を減圧留去することで、 tert-ブチルビス (2-クロロェチル)カーバメート（0. 83g,収率 61%)を得た.
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 1. 48 (9Η, s) , 3. 57—3. 62 (4H,
6
m) , 3. 74-3. 78 (4H, m) .
[原料合成例 28]
イソ-ペコチン酸アミド (東京化成社、 2. lg)を塩化メチレン（50ml)に溶解し、 0°C に冷却し、ピリジン (4ml)及びトリフルォロ酢酸無水物（5. 6ml)を加え、 8時間攪拌 した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出し、 有機層を水で洗浄した後、乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をジェチル エーテル（34ml)に溶解して 0°Cに冷却し、 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（34ml)をカロ えた後、二炭酸ジ- tert-ブチル（7. 2g)をジェチルエーテル（10ml)に溶解して加え 、室温下 12時間攪拌した。反応終了後、水を加え分液し、有機層を水で洗浄した後 、乾燥し、溶媒を減圧留去して、 4-シァノビペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチルエス テル（3. lg、収率 88%)を得た。 Ή-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.39 (9H, s), 1.54—1.67 (2H,
6
m), 1.74-1.87 (2H, m), 2.93—3.20 (3H, m), 3.50—3.57 (2H, m) . [原料合成例 29]
4-フルォロベンジルシア-ド (Aldrich社、 2.5g)をジメチルスルホキシド（50ml)に 溶解し、室温下ナトリウムアミド（1.45g)を加えた後、 50°Cで加熱攪拌しながら原料 合成例 24の化合物（5g)を加え、 6時間攪拌した。反応終了後、塩ィ匕アンモ-ゥム水 溶液を加え、塩化メチレンで抽出し、有機層を乾燥して、溶媒を減圧留去した。得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサン 酢酸ェチル（10 :1一 2:1))で精製した。この中間体に臭化水素飽和酢酸溶液（5ml)を加え、 80°C で 5時間加熱攪拌した。反応終了後、室温まで冷却しジェチルエーテル（20ml)を 加え、析出した固体をろ取し、 4-シァノ -4-(4-フルオロフェニル)ピぺリジン臭化水素 酸塩 (0.84g、収率 61%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.22—2.28 (2H, m), 2.42—2.
6
49 (2H, m), 3.12—3.17(2H, m), 3.50—3.55 (2H, m), 7.32—7.39 (2H , m) , 7.55-7.61 (2H, m), 8.67 (2H, s) .
[原料合成例 30]
2-メトキシベンジルシア-ド (東京化成社、 3. 18g)及び原料合成例 26の化合物（5 . lg)より原料合成例 29と同様の操作を行い、 4-シァノ -4- (2-メトキシフエ-ル)ピペリ ジン臭化水素酸塩（2. lg、収率 30%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.16—2.26 (2H, m), 2.49—2.
6
57 (2H, m), 3.17(2H, d, J=13.2Hz), 3.52 (2H, d, J=13.2Hz), 3.89( 3H, s), 7.06 (1H, t, J = 7.4Hz), 7.20(1H, d, J = 8.0Hz), 7.39(1H, d, J =8.0Hz), 7.47(1H, t, J = 7.4Hz), 8.74 (2H, s)。
[原料合成例 31]
原料合成例 28の化合物（1.75g)及び 4-フルォロベンゾトリフルオライド (Aldrich 社、 0.41g)をトルエン（lml)に溶解し、カリウムへキサメチルジシラジド-トルエン溶 液 (0.5M、 7.5ml)を加え、 60°Cで 1時間加熱攪拌した。反応液を氷冷した 1N塩 酸水に注ぎ、トルエンで抽出し、有機層を水洗、乾燥して溶媒を減圧留去した。得ら れた残渣を酢酸ェチル（lml)に溶解し、 0°Cで 4N塩酸 -酢酸ェチル溶液（3ml)を 加え、攪拌しながら徐々に室温まで昇温した。反応終了後、溶媒を減圧留去した後、 ジェチルエーテルをカ卩ぇ析出した固体をろ取し、 4-シァノ - [4- (トリフルォロメチル） フエ-ル]ピぺリジン塩酸塩 (0. 33g、収率 45%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 2. 41—2. 51 (4Η, m) , 3. 06—3.
6
16 (2H, m) , 3. 50—3. 57 (2H, m) , 7. 77—7. 79 (2H, m) , 7. 89—7. 91 (2H , m) , 9. 29 (2H, s) .
[原料合成例 32]
原料合成例 28の化合物（500mg)及び 3-フルォロベンゾトリフルオリド（Aldrich社 、 590mg)より、原料合成例 31と同様の操作を行い、 4-シァノ -4-[3- (トリフルォロメチ ル)フエ-ル]ピぺリジン塩酸塩 (0. 33g、収率 45%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 2. 28—2. 34 (2Η, m) , 2. 50—2.
6
55 (2H, m) , 3. 11—3. 20 (2H, m) , 3. 53—3. 57 (2H, m) , 7. 75—7. 89 (4H , m) , 8. 64 (2H, s) .
[原料合成例 33]
2-フルォロベンジルシア-ド（東京化成社、 0. 99g)をテトラヒドロフラン（18ml)に 溶解して 0°Cに冷却し、ナトリウムアミド（550mg)及び原料合成例 24の化合物（1. 9 lg)を加え、 60°Cで 3時間加熱攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモ-ゥム水溶 液を加え、ジェチルエーテルで抽出し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去して生じた 固体をジェチルエーテルでけん洗した。この中間体に臭化水素飽和酢酸溶液 (5ml
)を加え、 80°Cで 5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去し 、得られた残渣にジェチルエーテルを加えて析出した固体をろ取し、 4_シァノ -4-(2- フルオロフェ -ル)ピぺリジン臭化水素酸塩 (0. 27g、収率 15%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 2. 22—2. 32 (2Η, m) , 2. 50—2.
6
54 (2H, m) , 3. 11—3. 23 (2H, m) , 3. 52—3. 57 (2H, m) , 7. 32—7. 41 (2H , m) , 7. 50-7. 55 (2H, m) , 8. 65 (1H, s) , 8. 76 (1H, s) .
[原料合成例 34]
4-クロ口- 3- [(トリフルォロメチル)フエ-ル]ベンジルシア-ド（MATRIX社、 830mg )をテトラヒドロフラン（5ml)に溶解し、 0°Cに冷却し、ナトリウムアミド（290mg)及び原 料合成例 27の化合物（830mg)を加え、 60°Cで 3時間加熱攪拌した。反応終了後、 飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、ジェチルエーテルで抽出し、有機層を乾燥後 、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒 ：へキサン 酢酸ェチル（10 : 1— 2 : 1) )で精製した。この中間体に 4N塩酸 酢酸ェ チル溶液（5ml)をカ卩ぇ室温で 2時間攪拌した。ジェチルエーテルをカ卩ぇ 0°Cで攪拌 し、析出した固体をろ取した。この固体に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチ レンで抽出し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:メタノールークロロホルム（20： 1) )で精製することに より、 4-[4-クロ口- 3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 4-シァノビペリジン（74mg、収率 8 %)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 1. 89—1. 95 (2Η, m) , 2. 05—2.
6
10 (2H, m) , 2. 75-2. 84 (2H, m) , 3. 04—3. 08 (2H, m) , 7. 81—7. 89 (3H , m) .
[原料合成例 35]
3-フルォロ- 5- (トリフルォロメチル)ベンジルシア-ド (APOLLO社、 1. 7g)及び原 料合成例 25の化合物（2. 9g)より原料合成例 33と同様の操作を行い、 4-シァノ -4-[3-フルォロ -5- (トリフルォロメチル)フエ-ル]ピぺリジン臭化水素酸塩（0. 4g、収 率 20%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 2. 29—2. 37 (2Η, m) , 2. 58 (2H
6
, d, J= 13. 7Hz) , 3. 10-3. 19 (2H, m) , 3. 56 (2H, d, J= 13. 7Hz) , 7. 75— 7. 85 (3H, m) , 8. 62 (1H, s) , 8. 85 (1H, s) .
[原料合成例 36]
チォフェン- 2-ァセトニトリル (Aldrich社、 700mg)及び原料合成例 25の化合物（1 . 9g)より原料合成例 33と同様の操作を行い、 4-(5-ブロモ - 2-チェ-ル)- 4-シァノビ ペリジン臭化水素酸塩 (0. 25g、収率 41%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 1. 77—1. 86 (2Η, m) , 2. 13—2.
6
17 (2H, m) , 2. 69—2. 77 (2H, m) , 2. 97—3. 02 (2H, m) , 7. 03—7. 07 (1H , m) , 7. 16-7. 20 (2H, m) .
[原料合成例 37]
3,5-ジフルォ口べンジルシア-ド (Aldrich社、 1. Og)及び原料合成例 25の化合物 (2. 3g)より、原料合成例 33と同様の操作を行い、 4-シァノ -4-(3,5-ジフルオロフェ ニル)ピぺリジン臭化水素酸塩（1. 5g、収率 98%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 2. 20—2. 31 (2Η, m) , 2. 50—2.
6
54 (2H, m) , 3. 00—3. 20 (2H, m) , 3. 51—3. 55 (2H, m) , 7. 29—7. 42 (3H , m) , 8. 61 (1H, s) , 8. 80 (1H, s) .
[原料合成例 38]
原料合成例 28の化合物（2. Og)をトルエン（2ml)に溶解し、ナトリウムへキサメチ ルジシラジド-トルエン溶液 (0. 6M、 18. 7ml)をカ卩え、室温下 10分間攪拌した。こ の反応液を、 4-ブロモ - 2-クロ口フルォロベンゼン（Aldrich社、 1. 8g)、酢酸パラジゥ ム（116mg)、 2,2-ビス (ジフエ-ルホスフイノ)- 1,1-ビナフチル（323mg)及びトルエン (3ml)の混合液に加え、 100°Cで 8時間加熱攪拌した。反応終了後、室温まで冷却 した後、水を加え、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去 した。得られた残渣を酢酸ェチル（lml)に溶かし、 0°Cで 4N塩酸 酢酸ェチル溶液（ 3ml)を加え、攪拌しながら徐々に室温まで昇温した。溶媒を減圧留去した後、ジェ チルエーテルをカ卩ぇ析出した固体をろ取し、 4-(4-ブロモ - 2-クロ口フエ-ル)- 4-シァ ノビペリジン塩酸塩 (0. 32g、収率 11%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 2. 26—2. 34 (2Η, m) , 2. 69 (2H
6
, d, J= 13. 3Hz) , 3. 08-3. 20 (2H, m) , 3. 53 (2H, d, J= 13. 3Hz) , 7. 49 ( 1H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 72 (1H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 92 (1H, s) , 9. 24 (1H, s) , 9. 26 (1H, s) .
[原料合成例 39]
4-{[(トリフルォロメチル)スルホ -ル]ォキシ }-3,6-ジヒドロピリジン- 1(2H)カルボン酸 tert-ブチルエステル（Synthesis, 1991, 993-995.に記載の方法で合成、 1. 0g)、 3-ク ロロ- 4-フルオロフェ-ルホウ酸 (Aldrich社、 790mg)、塩ィ匕リチウム（380mg)、テト ラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム（170mg)及び 2N炭酸ナトリウム水溶液（5ml) をジメトキシェタン（12ml)に加え、 6時間加熱還流した。反応終了後、反応液を炭酸 ナトリウム水溶液、アンモニア水で洗浄し、水層を酢酸ェチルで抽出した。有機層を 合わせて乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル (20 : 1-10 : 1) )で精製した。この中間体を 塩化メチレンに溶解し、トリフルォロ酢酸を加え室温で 8時間攪拌した。反応終了後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロ口ホルムで抽出し、有機層を乾燥し、溶媒 を減圧留去して析出した固体をろ取し、 4-(3-クロ口- 4-フルオロフェ-ル )-1,2,3,6-テ トラヒドロピリジン（357mg、収率 56%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 2. 40—2. 42 (2Η, m) , 3. 00—3.
6
01 (2H, m) , 3. 46-3. 47 (2H, m) , 6. 26 (1H, s) , 7. 05—7. 62 (3H, m) . [原料合成例 40]
2.3-ジフルオロフェ-ルホウ酸 (Aldrich社、 363mg)より原料合成例 39と同様の操 作を行い、 4-(2,3-ジフルオロフェ-ル )-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン（278mg、収率 6 2%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 2. 60—2. 61 (2Η, m) , 3. 26—3.
6
29 (2H, m) , 3. 73—3. 74 (2H, m) , 6. 09 (1H, s) , 7. 18—7. 42 (3H, m)。
[原料合成例 41]
2.4-ジフルオロフェ-ルホウ酸 (Aldrich社、 1. 42g)より原料合成例 39と同様の操 作を行い、 4-(2,4-ジフルオロフェ-ル )-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン（1. 0g、収率 65
%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 2. 50—2. 51 (2Η, m) , 3. 31—3.
6
32 (2H, m) , 3. 75—3. 76 (2H, m) , 6. 00 (1H, s) , 7. 09—7. 46 (3H, m) . [原料合成例 42]
5-クロ口チェ-ルマグネシウムブロミド-テトラヒドロフラン溶液 (Aldrich社、 0. 5M、 22ml)を 0°Cに冷却し、 1- (tert-ブトキシカルボ-ル)- 4-ピぺリドン (Aldrich社（以下 同様）、 2. 0g)をテトラヒドロフラン（10ml)に溶解して加え、 8時間過熱還流した。反 応終了後、 0°Cに冷却し、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、固形物をろ過し、ろ 液をジェチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル (5 : 1) ) で精製した。この中間体を酢酸ェチルに溶解し、 4N塩酸 酢酸ェチル溶液（3ml)を 加え、室温で 3時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去し、析出した固体をろ取 し、 4-(5-クロ口- 2-チェ-ル) -1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩酸塩（637mg、収率 23% )を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 2. 26—2. 27 (2Η, m) , 2. 84—2.
6
85 (2H, m) , 3. 29—3. 30 (2H, m) , 6. 06 (1H, s) , 6. 89 (2H, d, J = 2. 7Hz) , 7. 01 (2H, d, J = 2. 7Hz) .
[原料合成例 43]
3-ブロモ - Ν,Ν-ジメチルァ-リン (Aldrich社、 1. 24g)をテトラヒドロフラン（18ml) に溶解し、— 78°Cに冷却した。この溶液に n-ブチルリチウムへキサン溶液（2. 6M、 3 . 0ml)を加え、 10分間攪拌した後、 l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 4-ピぺリドン（1. 0 g)を加え、徐々に室温まで昇温した。反応終了後、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を 加え、ジェチルエーテルで抽出し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン：酢酸ェチル (5 : 1-2 : 1) )で精製した。この中間体に 10%硫酸水（5ml)、 1,4-ジォキサン（5ml)を加え、 7 0°Cで 3時間加熱攪拌した。反応終了後、 0°Cに冷却し、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液 を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去して、 4-[3- (ジメ チルァミノ)フエ-ル] -1,2,3,6-テトラヒドロピリジン（119mg、収率 10%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 2. 35—2. 51 (2Η, m) , 2. 91 (6H
6
, s) , 2. 95-3. 00 (2H, m) , 3. 37—3. 40 (2H, m) , 6. 07 (1H, s) , 6. 60—6. 73 (3H, m) , 7. 07—7. 13 (1H, m) .
[原料合成例 44]
5-ブロモ - 2-クロ口べンゾトリフルオライド（Aldrich社、 2. 0g)をジェチルエーテル（ 50ml)に溶解し、 78°Cに冷却した。この溶液に n-ブチルリチウムへキサン溶液（2. 6M、 3. 2ml)をカ卩ぇ 10分間攪拌した後、 1- (tert-ブトキシカルボ-ル)- 3-ピぺリドン（ Aldrich社、 1. 6g)をカ卩え、徐々に室温まで昇温した。反応終了後、飽和塩化アン モ -ゥム水溶液を加え、ジェチルエーテルで抽出し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧 留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン 酢酸ェチル（5 : 1— 2 : 1) )で精製した。この中間体を酢酸ェチルに溶解し、 4N塩酸 酢酸ェチル溶液 (3ml)を加え、室温下 3時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧 留去し、析出した固体をろ取し、 3-[4-クロ口- 3- (トリフルォロメチル)フエニル]ピベリジ ン- 3-オール塩酸塩（655mg、収率 27%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 1. 68—1. 83 (2Η, m) , 2. 01—2.
6
13 (IH, m) , 2. 51-2. 61 (IH, m) , 2. 92—2. 96 (IH, m) , 3. 10—3. 26 (2H , m) , 3. 70-3. 78 (IH, m) , 6. 45 (IH, s) , 7. 70—7. 78 (2H, m) , 8. 11 (IH , s) , 8. 44 (IH, s) , 9. 46 (IH, s) .
[原料合成例 45]
5-ブロモ -3-フルォロベンゾトリフルオライド（APOLLO社、 9. 0g)をジェチルエー テル（110ml)に溶解し、 78°Cに冷却した。この溶液に n-ブチルリチウムへキサン 溶液（2. 71M、 17. 5ml)をカ卩え、— 78°Cで 1時間攪拌した後、 1- (tert-ブトキシカル ボニル )-4-ピぺリドン (6. 71g)を加えた。その後、 0°Cまで反応温度を昇温し、さらに 1時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出し、有機層を乾燥し 、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒 ：へキサン 酢酸ェチル（5 : 1— 2 : 1) )で精製した。その後、 1,4-ジォキサン（150ml) に溶解し、 10%硫酸水（10ml)を加え、 70°Cで 2時間加熱撹拌した。反応終了後、 1 N水酸化ナトリウム水溶液を加え反応系を塩基性 (pH = 9)とし、クロ口ホルムで 3回 抽出した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去し、 4-[3-フルォロ -5- (トリフルォロメチ ル)フエ-ル]ピぺリジン- 4-オール（9. 89g、収率 56%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 1. 76—1. 81 (2Η, m) , 2. 21—2.
6
31 (2H, m) , 3. 17—3. 32 (4H, m) , 5. 85 (IH, s) , 7. 55—7. 60 (3H, m) . [原料合成例 46]
2- (トリフルォロメチル)ブロモベンゼン (東京化成社、 1. 0g)より原料合成例 45と同 様の操作を行 、、 4-[2- (トリフルォロメチル)フエ-ル]ピぺリジン- 4-オール（952mg、 収率 85%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 1. 88—1. 93 (2Η, m) , 2. 27—2. 29 (2H, m) , 3. 18—3. 19 (4H, m) , 5. 47 (1H, s) , 7. 46—7. 79 (4H, m) . [原料合成例 47]
3- (トリフルォロメトキシ)ブロモベンゼン (東京化成社、 700mg)より原料合成例 45と 同様の操作を行 、、 4-[3- (トリフルォロメトキシ)フエ-ル]ピぺリジン- 4-オール（38 lm g、収率 37%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 1. 74—1. 75 (2Η, m) , 2. 22—2.
6
25 (2H, m) , 3. 16—3. 19 (4H, m) , 5. 04 (1H, s) , 7. 26—7. 54 (4H, m) . [原料合成例 48]
4-フルォロ- 3- (トリフルォロメチル)ブロモベンゼン（APOLLO社、 1. 0g)より原料 合成例 45と同様の操作を行!ヽ、 4-[4-フルォロ -3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]ピぺ リジン- 4-オール（832mg、収率 69%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 1. 74—1. 78 (2Η, m) , 2. 25—2.
6
28 (2H, m) , 3. 00—3. 12 (4H, m) , 5. 04 (1H, s) , 7. 51—7. 83 (3H, m) . [原料合成例 49]
4-メチル -3- (トリフルォロメチル)ブロモベンゼン (APOLLO社、 2. 9g)より原料合 成例 45と同様の操作を行 、、 4-[4-メチル -3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]ピぺリジン - 4-オール（1. 76g、収率 68%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 1. 76—1. 78 (2Η, m) , 2. 22—2.
6
26 (2H, m) , 2. 43 (3H, s) , 2. 50—2. 52 (2H, m) , 2. 99—3. 00 (2H, m) , 5. 05 (1H, s) , 7. 44-7. 75 (3H, m) .
[原料合成例 50]
1- (tert-ブトキシカルボ-ル)- 4-ピぺリドン（2. 19g)をテトラヒドロフラン（30ml)に 溶解して 0°Cに冷却し、 3-フルオロフヱ-ルマグネシウムブロミド (東京化成社、 1M、 13. 2ml)を加え 6時間攪拌した。反応終了後、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え 、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル（5 : 1— 2 : 1) )で精製した。その後、 4N塩酸 酢酸ェチル（10ml)をカロえ 3時間攪拌し、ジェチル エーテルを加え析出した固体をろ取し、 4-(3-フルオロフェ -ル)ピぺリジン- 4-オール 塩酸塩（902mg、収率 35%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.72—1.77 (2H, m), 2. 19—2.
6
29 (2H, m), 3.18 (4H, m), 5.62(1H, s), 7.07—7.46 (4H, m), 8.96 (2H , m)。
[原料合成例 51]
3,5-ジフルォロブロモベンゼン (東京化成社、 10. Og)より原料合成例 45と同様の 操作を行い、 4-(3, 5-ジフルオロフェ -ル)ピぺリジン- 4-オール（6.6g、収率 60%)を 得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.73—1.76 (2H, m), 2.22—2.
6
26 (2H, m), 2.50—2.57 (2H, m), 3.10—3.12(2H, s), 5.23 (IH, s), 7. 00-7.16 (3H, m).
[原料合成例 52]
3-ブロモピリジン (東京化成社、 1.9g)より原料合成例 45と同様の操作を行い、 4- (3-ピリジル)ピぺリジン- 4-オール（600mg、収率 34%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.57—1.62 (2H, m), 1.81— 1.
6
87 (2H, m), 2.73—2.78 (2H, m), 2.89—2.98 (2H, m), 5.04 (IH, s), 7. 32-8.71 (4H, m).
[原料合成例 53]
2-ブロモ -5-クロロチォフェン (東京化成社、 2.77g)より原料合成例 45と同様の操 作を行い、 4- (5-クロ口- 2-チェ-ル)ピぺリジン- 4-オール（3.08g、収率 81%)を得 た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.64—1.78 (4H, m), 2.68—2.
6
72 (2H, m), 2.80—2.86 (2H, m), 5.48 (IH, s), 6.76 (2H, d, J = 3.6Hz) , 6.92 (2H, d, J = 3.6Hz) .
[原料合成例 54]
3-クロ口- 4-フルォロブロモベンゼン (東京化成社、 12.6g)より原料合成例 45と同 様の操作を行い、 4-(3-クロ口- 4-フルオロフェ -ル)ピぺリジン- 4-オール（3. 13g、収 率 53%)を得た。 Ή-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 1. 45—1. 49 (2H, m) , 1. 72—1.
6
82 (2H, m) , 2. 72—2. 92 (4H, m) , 5. 00 (1H, s) , 7. 29—7. 59 (3H, m) . [原料合成例 55]
3,4,5-トリフルォロブロモベンゼン (東京化成社、 2. 53g)より原料合成例 45と同様 の操作を行い、 4-(3,4,5-トリフルオロフェ -ル)ピぺリジン- 4-オール（393mg、収率 1 7%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 1. 42—1. 46 (2H, m) , 1. 77—1.
6
82 (2H, m) , 2. 64—2. 71 (2H, m) , 2. 81—2. 85 (2H, m) , 5. 04 (1H, s) , 7.
25-7. 54 (2H, m) .
[原料合成例 56] [原料合成例 58]
4-クロ口- 3-フルォロブロモベンゼン (東京化成社、 2. 5g)より原料合成例 45と同様 の操作を行い、 4— (4—クロ口—3—フルオロフェ -ル)ピぺリジン—4—オール . i3g、収率
49%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 1. 40—1. 46 (2H, m) , 1. 75—1.
6
81 (2H, m) , 2. 67—2. 72 (2H, m) , 2. 82—2. 86 (2H, m) , 5. 01 (1H, s) , 7. 32-7. 61 (3H, m) .
また、副生成物として、 4-(5-ブロモ -3-クロ口- 2-フルオロフェ -ル)ピぺリジン- 4-ォ ールも得られる。
[原料合成例 57]
4-フルォロ- 2- (トリフルォロメチル)ブロモベンゼン（APOLLO社、 300mg)より原料 合成例 45と同様の操作を行!ヽ、 4- [4-フルォロ- 2- (トリフルォロメチル)フエ-ル]ピぺ リジン- 4-オール（120mg、収率 32%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 1. 92—1. 94 (2H, m) , 2. 46—2.
6
48 (2H, m) , 3. 20—3. 22 (4H, m) , 5. 54 (1H, s) , 7. 64—7. 65 (3H, m) . [原料合成例 59]
3-クロ口- 2-フルォロヨードベンゼン（東京化成社、 3. lg)をテトラヒドロフラン（20ml )に溶解し 0°Cに冷却した後、イソプロピルマグネシウムクロライド-テトラヒドロフラン溶 液（2M、 18ml)をカ卩え、 3時間攪拌した。その後、 l-(tert-ブトキシカルボ-ル) -4-ピ ペリドン（2g)を加え 3時間攪拌した。反応終了後、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカロ え、酢酸ェチルで 3回抽出し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル（5 : 1— 2 : 1) )で精製した。その後 1,4-ジォキサン（30ml)に溶解し、 10%硫酸水（5ml)を加え、 7 0°Cで 2時間加熱撹拌した。反応終了後、 1N水酸化ナトリウム水溶液を加え反応系 を塩基性 (pH = 9)とし、クロ口ホルムで 3回抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧 留去し、 4- (3-クロ口- 2-フルオロフェ -ル)ピぺリジン- 4-オール（1. Og、収率 44%)を 得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 1. 48—1. 51 (2Η, m) , 2. 01—2.
6
05 (2H, m) , 2. 69—2. 70 (2H, m) , 2. 89—2. 92 (2H, m) , 5. 13 (1H, s) , 7. 17-7. 60 (3H, m) .
[原料合成例 60]
3,4-ジクロロブロモベンゼン (東京化成社、 2. 5g)より原料合成例 45と同様の操作 を行い、 4-(3,4-ジクロロフエ-ル)ピぺリジン- 4-オール（1. 2g、収率 49%)を得た。 'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 1. 49—1. 52 (2Η, m) , 1. 74—1.
6
79 (2H, m) , 2. 50—2. 51 (2H, m) , 2. 89—2. 92 (2H, m) , 5. 03 (1H, s) , 7. 40-7. 70 (3H, m)。
[原料合成例 61]
3-クロ口- 5-フルォロブ口モベンゼン（APOLLO社、 2. 3g)より原料合成例 45と同 様の操作を行い、 4- (3-クロ口- 5-フルオロフェ -ル)ピぺリジン- 4-オール（1. 27g、収 率 55%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 1. 42—1. 45 (2Η, m) , 1. 73—1.
6
82 (2H, m) , 2. 62—2. 73 (2H, m) , 2. 80—2. 84 (2H, m) , 5. 04 (1H, s) , 7. 25-7. 71 (3H, m) .
[原料合成例 62]
5-ブロモ -2-クロ口トルエン (東京化成社、 2. 3g)より原料合成例 45と同様の操作を 行い、 4-(4-クロ口- 3-メチルフエ-ル)ピぺリジン- 4-オール（1. 17g、収率 52%)を得 Ή-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 1. 71—1. 73 (2H, m) , 2. 20—2.
6
28 (2H, m) , 3. 12—3. 17 (4H, m) , 5. 54 (1H, s) , 7. 27—7. 47 (3H, m) . [原料合成例 63]
3-クロロブロモベンゼン (東京化成社、 2. lg)より原料合成例 45と同様の操作を行 い、 4- (3-クロ口フエ-ル)ピぺリジン- 4-オール（890mg、収率 42%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 1. 50—1. 52 (2H, m) , 1. 75—1.
6
80 (2H, m) , 2. 50—2. 51 (2H, m) , 2. 89—2. 92 (2H, m) , 5. 03 (1H, s) , 7. 35-7. 70 (4H, m) .
[原料合成例 64]
表題ィ匕合物 [4-(2-ナフチル)ピぺリジン- 4-オール]は、国際公開第 97Z48698号 パンフレットに記載の方法で合成できる。
[原料合成例 65]
2-クロ口- 4-ョードピリジン（Frontier社、 4. 25g)より原料合成例 59と同様の操作 を行い、 4- (2-クロ口ピリジン- 4-ィル)ピぺリジン- 4-オール（717mg、収率 20%)を得 た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 1. 47—1. 50 (2H, m) , 1. 76—1.
6
84 (2H, m) , 2. 76—2. 90 (2H, m) , 2. 91—2. 95 (2H, m) , 5. 24 (1H, s) , 7. 43-8. 35 (3H, m) .
[原料合成例 66]
4-ブロモ -1,2- (メチレンジォキシ)ベンゼン (東京化成社、 2. 0g)をテトラヒドロフラン (15ml)に溶解し、 78°Cに冷却した。この溶液に n_ブチルリチウムへキサン溶液（2 . 44M、 5. 7ml)を加え、 78°Cで 1時間攪拌し、 1- (エトキシカルボ-ル)- 4-ピペリド ン (Aldrich社、 1. 7g)をカ卩えた。その後、 0°Cまで反応温度を昇温させ、さら〖こ 1時 間攪拌した。反応終了後、水を加え酢酸ェチルで 3回抽出し、有機層を乾燥し、溶媒 を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキ サン 酢酸ェチル（5 : 1— 2 : 1) )で精製した。その後エチレングリコール（20 ml)に 溶解し、 50%水酸ィ匕カリウム水溶液を加え、 120°Cで 6時間加熱撹拌した。反応終 了後、クロ口ホルムで 3回抽出し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去して、 4-(1,3-ベ ンゾジォキソール -5-ィル)ピぺリジン- 4-オール（1.0g、収率 43%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.29—1.32 (2H, m), 1.56—1.
6
61 (2H, m), 2.53—2.55 (2H, m), 2.90—2.93 (2H, m), 4.53 (1H, brs), 5.79 (2H, s), 6.64-6.84 (3H, m) .
[原料合成例 67]
3-ョードトルエン (東京化成社、 20g)より原料合成例 59と同様の操作を行 、、 4-(3-メチルフエ-ル)ピぺリジン- 4-オール（13.5g、収率 68%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.48 (2H, d, J=ll.6Hz), 1.7
6
2-1.79 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.89 (2H, d, J=ll.6Hz), 2.91—2.98 ( 2H, m), 6.98-7.28 (4H, m) .
[原料合成例 68]
3-シァノョードベンゼン（和光社、 2. Og)より原料合成例 59と同様の操作を行い、 4- (3-シァノフエ-ル)ピぺリジン- 4-オール（484mg、収率 30%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.50 (2H, d, J=16.0Hz), 1.8
6
0-1.86 (2H, m), 2.76 (2H, d, J=16.0Hz), 2.90—2.96 (2H, m), 5.06 ( 1H, s), 7.52-7.85 (4H, m) .
[原料合成例 69]
3-ブロモチオア-ノール (Aldrich社、 1.5g)より原料合成例 45と同様の操作を行 い、 4-[3- (メチルチオ）フエ-ル]ピぺリジン- 4-オール（1.6g、収率 81%)を得た。 'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.43—1.45 (2H, m), 1.72—1.
6
75 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.85—2.88 (2H, m), 2.88—2.91 (2H, m), 5. 04 (1H, s), 7.00-7.28 (4H, m) .
[原料合成例 70]
3-ェチルブロモベンゼン (Avocado社、 2.0g)より原料合成例 45と同様の操作を 行い、 4- (3-ェチルフエ-ル)ピぺリジン- 4-オール（1.46g、収率 79%)を得た。 'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.18—1.99 (3H, m), 1.48 (2H
6
, d, J=ll.2Hz), 1.77-1.80 (2H, m), 2.49—2.62 (2H, m), 2.70 (2H, d , J=ll.2Hz), 2.91-2.94 (2H, m), 4.67(1H, s), 7.01—7.31 (4H, m)。 [原料合成例 71]
1-ァセチル- 5-ブロモインドリン（Lancaster社、 2. Og)より原料合成例 45と同様の 操作を行 、、 4- (1-ァセチル- 2,3-ジヒドロ- 1H-インドール- 5-ィル)ピぺリジン- 4-ォー ル（576mg、収率 32%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.50—1.64 (4H, m), 1.72—1.
6
85 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.50—2.51 (2H, m), 2.89—2.92 (2H, m), 4. 84 (1H, s), 7.00-7.20 (3H, m) .
[原料合成例 72]
1.4-ジクロロ- 2-ョードベンゼン (東京化成社、 25g)より原料合成例 59と同様の操 作を行い、 4- (2,5-ジクロロフエ-ル)ピぺリジン- 4-オール（7.5g、収率 39%)を得た
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.36 (2H, d, J=12.0Hz), 2.4
6
1-2.48 (2H, m), 2.74 (2H, d, J=12.0Hz), 2.91—2.95 (2H, m), 7.30— 8.31 (3H, m).
[原料合成例 73]
3.5-ビス (トリフルォロメチル)ブロモベンゼン (東京化成社、 1.46g)より原料合成例 45と同様の操作を行 、、 4-[3, 5-ビス (トリフルォロメチル)フエ-ル]ピぺリジン- 4-ォー ル（663mg、収率 35%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.69 (2H, d, J=12.6Hz), 2.0
6
6-2.17(2H, m), 3.05 (2H, d, J=12.6Hz), 3.33—3.59 (2H, m), 5.69 ( 1H, s), 8.03-8.08 (3H, m) .
[原料合成例 74]
3-ブロモ -4-フルォロベンゾトリフルオライド (APOLLO社、 1.44g)より原料合成 例 45と同様の操作を行 、、 4-[2-フルオロ- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ル]ピぺリジン - 4-オール (409mg、収率 32%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.43—1.48 (2H, m), 2.02—2.
6
11 (2H, m), 2.70-2.75 (2H, m), 2.92 (2H, m), 5.30 (1H, s), 7.34—7. 98 (3H, m). [原料合成例 75]
3-ブロモ -4-クロ口べンゾトリフルオライド（APOLLO社、 1. 56g)より原料合成例 4 5と同様の操作を行 、、 4-[2-クロ口- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ル]ピぺリジン- 4-ォ ール（903mg、収率 65%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 1. 37—1. 41 (2Η, m) , 2. 51—2.
6
53 (2H, m) , 2. 71—2. 81 (2H, m) , 2. 90—3. 00 (2H, m) , 5. 33 (1H, s) , 7. 64-8. 16 (3H, m) .
[原料合成例 76]
5-ブロモ - 2-クロ口べンジルアルコール（Aldrich社、 lg)に臭化水素酸水溶液（2 M、 2ml)を加え、 70°Cで 1時間加熱撹拌した。反応終了後、ジェチルエーテルで 3 回抽出し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去して 5-ブロモ -2-クロ口ベンジルブロミド (1. 3 g)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :4. 71 (2Η, s) , 7. 45—7. 47 (1H,
6
m) , 7. 56-7. 59 (1H, m) , 7. 89 (1H, m) .
5-ブロモ -2-クロ口ベンジルブロミド（1. 3g)をァセトニトリル（30ml)に溶解し、ジェ チルァミン（334mg)及び炭酸カリウム（2g)を加え、 1時間加熱還流した。反応終了 後、反応液をろ過し、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (溶出溶媒:へキサン 酢酸ェチル (2 : 1— 1 : 2) )で精製し、白色固体を得た。この 白色固体（ 1.24g)より原料合成例 45と同様の操作を行 ヽ、 4-{4-クロ口- 3- [(ジェチ ルァミノ)メチル]フエ-ル}ピペリジン- 4-オール（610mg、収率 46%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 1. 05—1. 07 (6Η, m) , 1. 48—1.
6
51 (2H, m) , 1. 77-1. 81 (2H, m) , 2. 70—2. 73 (2H, m) , 2. 89—2. 92 (2H , m) , 3. 51 (2H, s) , 7. 11—7. 41 (3H, m) .
[原料合成例 77]
l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 4-フエ-ルビペリジン- 4-カルボン酸（Bionet社、 1. 0 g)、 1-ェチル - 3- (3-ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド（733mg)、 1-ヒドロキシべ ンゾトリアゾール（370mg)、モルホリン（lg)及びトリェチルァミン（0. 76ml)をジメチ ルホルムアミド (6ml)に溶解し、室温下 10時間攪拌した。反応終了後、 1N水酸化ナ トリウムを加え、析出した固体をろ取し、 4- (モルホリン- 4-ィルカルボ-ル)- 4-フエ- ル- 1-ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチルエステル（907mg、収率 89%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 1. 73—1. 79 (2Η, m) , 2. 16—2.
6
21 (2H, m) , 3. 17—3. 38 (10H, m) , 4. 01—4. 04 (2H, m) , 7. 24—7. 41 (5 H, m) .
4- (モルホリン -4-ィルカルボ-ル)- 4-フエ-ル- 1-ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチ ルエステル（907mg)を塩化メチレン（6ml)に溶解し、トリフルォロ酢酸（lml)をカロえ 、室温下 10時間攪拌した。反応終了後、 10%水酸ィ匕ナトリウム水溶液を加え、塩ィ匕 メチレンで 3回抽出し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、 4- (モルホリ ン -4-ィルカルボ-ル)- 4-フエ-ルビペリジン（600mg、収率 91%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 1. 69—1. 76 (2Η, m) , 2. 09—2.
6
13 (2H, m) , 2. 73—2. 84 (4H, m) , 3. 21—3. 30 (8H, m) , 7. 23—7. 41 (5H , m) .
[原料合成例 78]
l-(tert-ブトキシカルボ-ル)- 4-フエ-ルビペリジン- 4-カルボン酸（Bionet社、 1. 0 g)をテトラヒドロフラン（10ml)及びトリェチルァミン (0. 55ml)に溶解し、 0°Cに冷却 した。この混合物に氷冷下クロロギ酸ェチル (0. 34ml)をカ卩ぇ 30分攪拌した後、水 素化ホウ素ナトリウム (250mg)を加え 30分攪拌し、室温に昇温し 2時間攪拌した。反 応終了後、 1N水酸ィ匕ナトリウムを加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を乾燥し、溶媒 を減圧留去して、 4- (ヒドロキシメチル) -4-フエ-ル- 1-ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチ ルエステル（1. 0g、収率 98%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 1. 37—1. 39 (9Η, m) , 1. 73—1.
6
77 (2H, m) , 2. 67—2. 69 (2H, m) , 2. 69—2. 71 (2H, m) , 3. 62—3. 66 (2H , m) , 4. 04-4. 66 (1H, m) , 7. 19—7. 38 (5H, m) .
4- (ヒドロキシメチル) -4-フエ-ル- 1-ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチルエステル（95 3mg)をテトラヒドロフラン（10ml)に溶解し、 0°Cに冷却し、水素化ナトリウム（157mg )を加え 20分攪拌した後、ジメチル硫酸 (0. 5ml)を加え、 5時間攪拌した。反応終了 後、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで 3回抽出し、有機層を乾燥し 、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 無色の油状物を得た。この油状物に塩化メチレン（6ml)及びトリフルォロ酢酸 (0. 5 ml)を加え、室温下 7時間攪拌した。反応終了後、 1N水酸ィ匕ナトリウムを加え、クロ口 ホルムで 3回抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、 4- (メトキシ メチル )-4-フエ-ルビペリジン（237mg、収率 35%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 1. 78—1. 83 (2Η, m) , 1. 97—1.
6
99 (2H, m) , 2. 49-2. 59 (2H, m) , 2. 77—2. 82 (2H, m) , 3. 11 (3H, s) , 3. 57-3. 59 (2H, m) , 7. 16—7. 38 (5H, m) .
[原料合成例 79]
4- [4-クロ口- 3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 4-ヒドロキシピペリジン (ACROS社、 2 . 0g)を塩化メチレン（10ml)に溶解し、ピリジン（0. 6ml)及びクロロギ酸ェチル（0. 8ml)を加え、室温下 5時間攪拌した。反応終了後、反応液を濃縮して得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル（1： 2) )で精 製することにより、 4-[4-クロ口- 3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 4-ヒドロキシ- 1-ピペリ ジンカルボン酸ェチルエステル（2. 03g、収率 81%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 1. 18—1. 21 (3Η, m) , 1. 55—1.
6
59 (2H, m) , 1. 88—1. 89 (2H, m) , 3. 01—3. 33 (2H, m) , 3. 90—3. 98 (2H , m) , 4. 04-4. 06 (2H, m) , 5. 46 (1H, s) , 7. 65—7. 96 (3H, m) .
4-[4-クロ口- 3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 ェチルエステル（2. 0g)をジメチルホルムアミドに溶解して 0°Cに冷却し、水素化ナト リウム（250mg)をカ卩え、 30分攪拌した。その後、ヨウ化メチル (0. 4ml)をカ卩え、さら に 30分攪拌した後、室温まで昇温させた。水を加え、塩化メチレンで 3回抽出し、有 機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にエタノール (20ml)及び 6N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（15ml)をカ卩え、 30時間加熱還流した。反 応液を室温に戻し、 12N塩酸水で中和した後、クロ口ホルムで 3回抽出し、有機層を 乾燥し、溶媒を減圧留去して、 4-[4-クロ口- 3- (トリフルォロメチル)フエ-ル] -4-メトキ シピペリジン（1. 56g、収率 93%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 2. 14—2. 18 (4Η, m) , 2. 93 (3H , s) , 3. 02-3. 23 (4H, m) , 7. 69—7. 81 (3H, m) .
[原料合成例 80]
1- (tert-ブトキシカルボ-ル)- 3-メチルピペラジン（Oakwood社、 1. 36g)、 5-ブロ モ- 2-クロ口べンゾトリフルオライド（東京化成社、 2. Og)、 2- (ジ- tert-ホスフイノ)ビフエ -ル（STREM社、 41mg)、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（Aldrich社、 62mg)及びナトリウム tert-ブトキシド（980mg)をトルエン（10ml)に力!]え、 60°Cで 3 時間加熱攪拌した。反応終了後、不溶物をろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル（7： 1— 3： 1) )で精製した。得られた固体に 4N塩酸 酢酸ェチル溶液を加えて 5時間攪拌した 後、ジェチルエーテルをカ卩え、析出した固体をろ取し、 1-[4-クロ口- 3- (トリフルォロメ チル)フエ-ル] -2-メチルビペラジン塩酸塩（692mg、収率 32%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 1. 11—1. 23 (3Η, m) , 3. 01—3.
6
30 (5H, m) , 4. 27—4. 31 (1H, m) , 7. 21—7. 55 (3H, m) , 9. 10 (1H, s) , 9. 61 (1H, s)。
[原料合成例 81]
フエ-ルリチウム（0. 94M、 27ml)をジェチルエーテル（50ml)に溶解し、— 78°C に冷却し、トベンジル- 3-メチル -4-ピぺリドン（関東ィ匕学社、 5g)を加え、 2時間攪拌 した。反応終了後、水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を 減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサ ンー酢酸ェチル (4： 1一 0： 1) )で精製した。得られた油状物にリン酸 (40g)及び五酸 化二リン (45g)を加え、 100°Cで 5時間加熱撹拌した。反応終了後、反応液を水にあ け、 1N水酸ィ匕ナトリウムで塩基性とした後、へキサンで 4回抽出した。有機層を水洗 し、乾燥し、溶媒を減圧留去して褐色油状物を得た。この油状物を 1,2-ジクロロエタ ンに溶解して 0°Cに冷却し、 1-クロ口ェチルクロ口ホルメート（857mg)をカ卩えた。その 後、 5時間加熱還流した後、反応溶液を濃縮し、メタノール（10ml)を加え、 2時間加 熱還流した。反応終了後、 1N水酸化ナトリウム水溶液を用いて反応液を塩基性 (pH = 9)とし、クロ口ホルムで 3回抽出し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去することによ り、 5-メチル -4-フエ-ル -1,2,3,6-テトラヒドロピリジン（1. 00g、収率 90%)を得た。 Ή-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 1. 51 (3H, s) , 2. 14—3. 05 (6H,
6
m) , 7. 16-7. 39 (5H, m) .
[原料合成例 82]
4- [4-クロ口- 3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 4-ヒドロキシピペリジン (ACROS社、 2 . 2g)をテトラヒドロフラン（10ml)に溶解し、二炭酸ジ- tert-ブチル（1. 9g)及びトリエ チルァミン（2ml)を加え、 8時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル（1 : 1-0 : 1) )で精製す ることにより、 4- [4-クロ口- 3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジン カルボン酸 tert-ブチルエステル（2. 8g、収率 96%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 1. 42 (9H, s) , 1. 56—1. 59 (2H,
6
m) , 1. 81-1. 88 (2H, m) , 3. 09—3. 11 (2H, m) , 3. 86—3. 88 (2H, m) , 5. 41 (1H, s) , 7. 65-7. 93 (3H, m) .
4-[4-クロ口- 3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 tert-ブチルエステル（2. 8g)を塩化メチレン（20ml)に溶解して— 78°Cに冷却し、 DEOXO- FLUOR (登録商標）（APOLLO社、 1. 8g)をカ卩え、 2時間攪拌した。その 後室温下で 2時間攪拌した後、水を加え、クロ口ホルムで 3回抽出し、有機層を乾燥 し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒:へキサン:酢酸ェチル（10 : 1— 5 : 1) )で精製し、固体を得た。この固体に 1,4-ジ ォキサン（20ml)及び 10%硫酸水（5ml)をカ卩え、 70°Cで 1. 5時間加熱攪拌した。反 応終了後、 1N水酸ィ匕ナトリウム水溶液で反応系を塩基性 (pH = 9)とし、クロ口ホル ムで 3回抽出し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去し、 4-[4-クロ口- 3- (トリフルォロメ チル)フエ-ル]- 4-フルォロピペリジン（655mg、収率 31%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) : 1. 90—2. 08 (4H, m) , 2. 71—2.
6
94 (4H, m) , 7. 65—7. 77 (3H, m) .
[原料合成例 83]
実施例 1の化合物（2. 0g)、クロロギ酸ェチル (0. 5ml)及びピリジン（0. 4ml)をテ トラヒドロフラン（20ml)に溶解し、 2時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液を濃 縮し、水を加え、析出した固体をろ取した。この固体をァセトニトリルで洗浄することに より、 3-({4-[4-クロ口- 3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 4-ヒドロキシピペリジン- 1-ィル } カルボ-ルァミノ) -1H-インダゾール- 1-カルボン酸ェチルエステル（1.8g、収率 75 %)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.37—1.40 (3H, m), 1.65 (2H
6
, d, J=13.2Hz), 3.25-3.26 (2H, m), 4. 13 (2H, d, J=13.2Hz), 4.44— 4.49 (2H, m), 5.47(1H, s), 7.31—8.12(7H, m), 9.77(1H, s) .
[原料合成例 84]
実施例 50の化合物 (4.32g)より原料合成例 83と同様の操作を行い、 3-({[4-(4-フ ルォロフエ-ル)- 3,6-ジヒドロピリジン- 1(2H)-ィル]カルボ-ル}ァミノ) -1H-インダゾー ル- 1-カルボン酸ェチルエステル（3.7g、収率 66%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.23—1.41 (2H, m), 2.50—2.
6
56 (2H, m), 3.72—3.76 (2H, m), 4.20—4.21 (2H, m), 4.44—4.49 (2H , m), 6.20 (1H, s), 7.16—8.12(8H, m), 9.85 (1H, s) .
[原料合成例 85]
3-フルオロフェ-ルホウ酸 (Aldrich社、 632mg)より原料合成例 39と同様の操作 を行い、 4- (3-フルオロフェ-ル )- 1,2,3,6-テトラヒドロピリジン（666mg、収率 47%)を 得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.39—2.40 (2H, m), 3.00—3.
6
02 (2H, m), 3.47—3.48 (2H, m), 5.99 (1H, s), 6.97—7.35 (4H, m) . [原料合成例 86]
3-メチル -2-チェ-ルマグネシウムブロマイド-テトラヒドロフラン溶液 (Aldrich社、 0 .5M、 22ml)より原料合成例 50と同様の操作を行い、 4-(3-メチル -2-チェ-ル )-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩酸塩（73 lmg、収率 34%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.25 (3H, s), 2.60—2.62 (2H,
6
m), 3.25-3.26 (2H, m), 3.40—3.42 (2H, m), 3.71—3.72 (2H, m), 5. 87(1H, s), 6.91 (1H, d, J = 3.7Hz), 7.39(1H, d, J = 3.7Hz) .
[原料合成例 87]
2-チェ-ルホウ酸 (Aldrich社、 576mg)より原料合成例 39と同様の操作を行!ヽ、 4-(2-チェ-ル) -1,2,3,6-テトラヒドロピリジン（342mg、収率 56%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :2.37—2.38 (2Η, m), 2.92—2.
6
94 (2H, m)3.82—3.83 (2H, m), 6.10 (1H, s), 6.92—7.37 (3H, m) . [原料合成例 88]
4- [3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 4-ヒドロキシピペリジン（Aldrich社、 2.2g)をト リフルォロメチル酢酸（10ml)に懸濁させ、 80°Cで 5時間加熱攪拌した。反応終了後 、反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸ェチ ルで抽出し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去して、 4-[3- (トリフルォロメチル)フエ- ル] -1,2,3,6-テトラヒドロピリジン（79 lmg、収率 67%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :2.45—2.57 (2Η, m), 3. 12—3.
6
16 (2H, m), 3.58—3.60 (2H, m), 6.34—6.36 (1H, m), 7.58—7.66 (2H , m) , 7.76-7.78 (2H, m) .
[原料合成例 89]
1- (tert-ブトキシカルボ-ル)- 3-ピぺリドン (Aldrich社、 1.03g)及び 3-フルオロフ ェ-ルマグネシウムブロミド (東京化成社、 1M、 6ml)より原料合成例 50と同様の操 作を行い、 3- (3-フルオロフェ -ル)ピぺリジン- 3-オール塩酸塩（450mg、収率 38% )を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :1.69—1.75 (2Η, m), 1.95—2.
6
09 (2H, m), 2.95—3.00 (2H, m), 3.16—3.30 (4H, m), 5.99 (1H, s), 7. 10-7.16 (1H, m), 7.37—7.45 (3H, m), 8.33 (1H, s), 9.51 (1H, s) . [原料合成例 90]欠番。
[原料合成例 91]
2-ョードトルエン (東京化成社、 5.0g)より原料合成例 59と同様の操作を行い、 4-(2-メチルフエ-ル)ピぺリジン- 4-オール（1.3g、収率 28%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :1.71 (2Η, d, J=12.0Hz), 1.8
6
0-1.90 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.73 (2H, d, J=12.0Hz), 4.64 (1H, s), 7.09-7.15 (2H, m), 7.36—7.38 (1H, m) .
[原料合成例 92] 3-ブロモ -4-フルォロトルエン (東京化成社、 5.2g)より原料合成例 59と同様の操 作を行い、 4-(2-フルォ口- 5-メチルフエ-ル)ピぺリジン- 4-オール（1.2g、収率 21% )を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.43—1.47 (2H, m), 1.99—2.
6
08 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.68—2.72 (2H, m), 2.89—2.97 (2H, m), 4. 94 (IH, s), 6.92-7.04 (2H, m), 7.40—7.43 (IH, m) .
[原料合成例 93]
2-クロ口- 6-ョードトルエン (東京化成社、 2. lg)より原料合成例 59と同様の操作を 行い、 4- (3-クロ口- 2-メチルフエ-ル)ピぺリジン- 4-オール（355mg、収率 19%)を得 た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.76—1.93 (4H, m), 2.60 (3H
6
, s)2.76-2.80 (2H, m), 2.95—3.04 (2H, m), 4.94 (IH, s), 7.14—7.1 9(1H, m), 7.32-7.39 (2H, m) .
[原料合成例 94]
2-クロ口- 4-ョードトルエン (東京化成社、 5.0g)より原料合成例 59と同様の操作を 行い、 4- (3-クロ口- 4-メチルフエ-ル)ピぺリジン- 4-オール（86mg、収率 2%)を得た
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.68—1.72 (2H, m), 2.06—2.
6
17 (2H, m), 2.31 (3H, s), 3.08—3.15 (4H, m), 5.47(1H, s), 7.27(1H , d, J = 8.0Hz), 7.35 (IH, d, J=8.0Hz), 7.46 (IH, s) .
[原料合成例 95]
2-フルォロ- 4-ョードトルエン（LANCASTER社、 5.2g)より原料合成例 59と同様 の操作を行い、 4 (3 フルォロ—4—メチルフエ-ル)ピぺリジン—4—オール .5g、収率
34%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.45—1.49 (2H, m), 1.71—1.
6
80 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.70—2.74 (2H, m), 2.86—2.94 (2H, m), 4. 85 (IH, s), 7. 13-7.23 (3H, m) .
[原料合成例 96] 2-ブロモ -6-フルォロトルエン（LANCASTER社、 2. lg)より原料合成例 43と同 様の操作を行 、、 4- (3-フルォロ- 2-メチルフエ-ル)ピぺリジン- 4-オール（970mg、 収率 41%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.72—1.89 (4H, m), 2.45 (3H
6
, m) , 2.73-2.77 (2H, m), 2.93—3.02 (2H, m), 4.85 (1H, s), 6.99—7. 04 (1H, m), 7.12-7.24 (2H, m) .
[原料合成例 97]
4-フルォロ- 2-ョードトルエン（LANCASTER社、 5. lg)より原料合成例 59と同様 の操作を行い、 4-(5-フルォ口- 2-メチルフエ-ル)ピぺリジン- 4-オール（1.2g、収率 27%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.62—1.66 (2H, m), 1.83—1.
6
93 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.72—2.75 (2H, m), 2.91—2.99 (2H, m), 4. 80 (1H, s), 6.90-6.96 (1H, m), 7.10—7.21 (2H, m) .
[原料合成例 98]
2-フルォロ- 5-ョードトルエン（LANCASTER社、 5. Og)より原料合成例 59と同様 の操作を行い、 4-(4-フルォ口- 3-メチルフエ-ル)ピぺリジン- 4-オール（935mg、収 率 21%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.47—1.51 (2H, m), 1.72—1.
6
78 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.71—2.75 (2H, m), 2.87—2.95 (2H, m), 4. 79 (1H, s), 7.01-7.07(1H, m), 7.25—7.30 (1H, m), 7.33—7.36 (1H, m).
[原料合成例 99]
4-ョードトルエン (東京化成社、 5.0g)より原料合成例 59と同様の操作を行い、 4- (4-メチルフエ-ル)ピぺリジン- 4-オール（1.3g、収率 29%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.48 (2H, d, J=12.3Hz), 1.7
6
2-1.80 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.72 (2H, d, J=12.3Hz), 2.88—2.96 ( 2H, m), 4.70 (s, 1H), 7.11 (2H, d, J = 8. 1Hz), 7.33 (2H, d, J = 8. 1Hz) [原料合成例 100]
3-ブロモ -5-フルォロトルエン（APOLLO社、 4.9g)より原料合成例 43と同様の操 作を行い、 4- (3-フルォロ- 5-メチルフエ-ル)ピぺリジン- 4-オール（962mg、収率 19 %)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :1.48—1.52 (2Η, m), 1.74—1.
6
88 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.76—2.80 (2H, m), 2.89—2.93 (2H, m), 4. 95 (1H, s), 6.83-6.87(1H, m), 7.01—7.04 (1H, m), 7.09(1H, s)。
[原料合成例 101]
2-ブロモ -p-キシレン (東京化成社、 5.0g)より原料合成例 43と同様の操作を行い 、 4-(2,5-ジメチルフエ-ル)ピぺリジン- 4-オール（3.12g、収率 58%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :1.68 (2Η, d, J=12.5Hz), 1.7
6
9-1.88 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.70 (2H, d, J=12.5Hz), 2.91—3.00 ( 2H, m), 4.54(1H, s), 6.90(1H, d, J = 7.8Hz), 6.97(1H, d, J = 7.8Hz) , 7.20(1H, s).
[原料合成例 102]
3-ァミノ- 2-メチルベンゾトリフルオライド (Aldrich社、 5.25g)を濃塩酸（20ml)、 水（20ml)の混合液に加え、氷冷下、亜硝酸ナトリウム（3.3 lg)を水（10ml)に溶か して滴下した後、 0°Cで 1時間撹拌した。この反応液にヨウ化カリウム（9.95g)を水（2 0ml)に溶かして加え、 4°Cで 2時間撹拌した。 6N水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカロえ p Hを 11以上とし、チォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和食 塩水で洗浄し、乾燥した後溶媒を減圧留去して褐色油状物を得た。この油状物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン)で精製することにより、 3-ョード -2-メチルベンゾトリフルオライド（6.28g、収率 73%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :2.52 (3Η, s), 7. 16(1H, t, J = 7
6
.8Hz), 7.73(1H, d, J = 7.8Hz), 8.18 (1H, d, J = 7.8Hz) .
3-ョード -2-メチルベンゾトリフルオライド（6.28g)より原料合成例 59と同様の操作 を行い、 4-[2-メチル -3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]ピぺリジン- 4-オール（2. 18g、 収率 32%)を得た。 Ή-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.76—1.91 (4H, m), 2.69—2.
6
78 (2H, m), 2.71 (3H, s), 2.94—3.04 (2H, m), 4.91 (IH, s), 7.34 (IH , t, J = 7.8Hz), 7.57(1H, d, J = 7.8Hz), 7.70(1H, d, J = 7.8Hz) .
[原料合成例 103]
3-ァミノ- 4-メチルベンゾトリフルオライド (Aldrich社、 5.90g)より原料合成例 102 と同様の操作を行い、 3-ョード -4-メチルベンゾトリフルオライド（7.46g、収率 77%) を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.45 (3H, s), 7.55(1H, d, J =
6
7.8Hz), 7.68 (IH, d, J = 7.8Hz), 8.11 (IH, s) .
3-ョード -4-メチルベンゾトリフルオライド（7.46g)より原料合成例 59と同様の操作 を行い、 4-[2-メチル -5- (トリフルォロメチル)フエ-ル]ピぺリジン- 4-オール（2.79g、 収率 41%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.62—1.70 (2H, m), 1.87—1.
6
97 (2H, m), 2.63 (3H, s), 2.70—2.78 (2H, m), 2.91—3.01 (2H, m), 4. 90 (IH, s), 7.34(1H, d, J = 7.8Hz), 7.47(1H, d, J = 7.8Hz), 7.73(1H , s).
[原料合成例 104]
4-ョード -o-キシレン (東京化成社、 5g)より原料合成例 59と同様の操作で合成し、 4-(3, 4-ジメチルフエ-ル)ピぺリジン- 4-オール（2.42g、収率 66%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.45—1.48 (2H, m), 1.71—1.
6
79 (2H, m), 2.17(3H, s), 2.18 (3H, s), 2.68—2.71 (2H, m), 2.87—2. 94 (2H, m), 5.74 (IH, s), 7.03—7.21 (3H, m) .
[原料合成例 105]
5-ョード -m-キシレン (東京化成社、 5g)より原料合成例 59と同様の操作で合成し、 4-(3,5-ジメチルフエ-ル)ピぺリジン- 4-オール（1.78g、収率 48%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.46—1.49 (2H, m), 1.73—1.
6
80 (2H, m), 2.25 (6H, m), 2.71—2.74 (2H, m), 2.88—2.95 (2H, m), 5 .73(1H, s), 6.81 (IH, s), 7.06 (2H, m) . [原料合成例 106]
3-ョード -0-キシレン (東京化成社、 5g)より原料合成例 59と同様の操作で合成し、 4- (2,3-ジメチルフエ-ル)ピぺリジン- 4-オール（1.46g、収率 39%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.75—1.98 (4H, m), 2.20 (3H
6
, s), 2.45 (3H, s), 2.72-2.75 (2H, m), 2.92—2.99 (2H, m), 5.75 (1H
, s), 6.98-7.25 (3H, m)。
[0116] 以下に各原料合成例化合物の構造式を示す。
[0117] [化 12]
Figure imgf000067_0001
13] 原料合成例 ' 原料合成剁
21 n h y
Cl 原料合成例 勝料合成 j
23 24
Η 原料台成^ 原料合成^
25 原料合成^ Γ京料合成剁
U 0°
" CI
HBr ΗΒτ J^eO 原料合成^ 原料合成例
3ひ
HCI HCI
原料^成例 原料合威例
31 32
p
原料合成例 原料合成例
η 34 .
HSr CF3
原料合成例 原料 成例
35 36
HCI 、 廨料合成例 HBr■ f 腠料合成例
37 38 ■ H g Br 原料台成例 原料 成例
HUc 40
原料台崁^
42
14]
Figure imgf000069_0001
15] 原料合成例 原料合成例
67 OH 原料合成例 原料 成例
69 70 HOO. 原料合成例 . 原料合成例
■ 71 η
原料合成例 原料 £r成例
n 74 OH CFa 康钭合成例 原钭合成例
OH tF3 76 Η¾ ^ 康料合成例 ^钭合成例
π 78 原料合成例 原料合成例
?9 80 HCI 原料台成树 原料合成树
81 - 82 F 癍料合成树 原料合成例
83 U ' 原料 ^成例 '康料 成 W
85 ■ ■ 86 國 HC 原料 &成例 原料合成'例 .
87
[0121] [化 16]
Figure imgf000071_0001
[0122] [実施例 1]
1Η-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（Tetrahedron, 1976, 32(4), 493.に記 載の方法で合成） (200mg)及び 4-[4-クロ口- 3- (トリフルォロメチル)フエ-ル] -4-ヒド 口キシピペリジン (ACROS社、 272mg)をジメチルスルホキシド（2ml)に溶解した。こ の溶液にフッ化カリウム アルミナ（Aldrich社、 40wt%、 200mg)を加えて、 100°C で 2時間加熱撹拌した。反応終了後、固形物をろ過し、メタノールで固形物を洗浄し た。ろ液を濃縮し、 1N塩酸水を加えて析出した固体をろ取し、減圧乾燥した。得られ た固体をジェチルエーテルで洗浄し、乾燥することにより、 4-[4-クロ口- 3- (トリフルォ ロメチル)フエ-ル]- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル） アミド（280mg、収率 66%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 1. 61 (2Η, d, J= 12. 5Hz) , 1. 5 9-1.63 (2H, m), 3. 18—3.26 (2H, m), 4.09 (2H, d, J=12.5Hz), 5.45 ( IH, s), 6.97-7.99 (7H, m), 8.96 (IH, s), 12.43 (IH, s) . MS (ESI) m/ z:439[M+H] + .
[実施例 2]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（202mg)及び 4-ヒドロキシ- 4-フエ- ルビペリジン (東京化成社、 175mg)より実施例 1と同様の操作を行い、 4-ヒドロキシ -4-フエ-ル- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（331mg、収 率 10%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.62—1.64 (2H, m), 1.89—1.
6
96 (2H, m), 3.23—3.31 (2H, m), 4.06—4.10 (2H, m), 5. 11 (IH, s), 7. 02-7.63 (9H, m), 8.97(1H, s), 12.46 (IH, s) . MS (ESl)m/z: 337[M + H] + .
[実施例 3]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（200mg)及び 4-ヒドロキシ -4-[3- (トリ フルォロメチル)フエ-ル]ピぺリジン (ACROS社、 238mg)より実施例 1と同様の操 作を行 、、 4-ヒドロキシ -4-[3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール- 3-ィル)アミド（197mg、収率 50%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.62 (IH, d, J=12.5Hz), 1.9
6
4—1.96 (2H, m), 3.24—3.31 (2H, m), 4.09 (2H, d, J=12.5Hz), 5.36 ( IH, s), 7.00-7.85 (8H, m), 8.96 (IH, s), 12.43 (IH, s) . MS (ESI) m/ z:405[M+H] + .
[実施例 4]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（ 199mg)及び 4- (クロ口フエ-ル) -4- ヒドロキシピペリジン (東京化成社、 205mg)より実施例 1と同様の操作を行い、 4- (4- クロ口フエ-ル)- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミ ド（360mg、収率 78%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.60—1.64 (2H, m), 1.89 (2H
6
, m), 3.25-3.39 (2H, m), 4.04—4.09 (2H, m), 5.27(1H, s), 7.02—7. 62 (8H, m), 9.56 (1H, s), 12.46 (1H, s) . MS (ESI) m/z : 371 [M+H] + . [実施例 5]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（226mg)及び 4- (フルオロフェ-ル )-4-ヒドロキシピペリジン（Oakwood社、 220mg)より実施例 1と同様の操作を行!、、 4-(4-フルオロフェ-ル )-4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3- ィル)アミド（340mg、収率 21%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :1.62—1.66 (2Η, m), 1.88—1.
6
95 (2H, m), 3.22—3.25 (2H, m), 4.10—4.15 (2H, m), 5.51 (1H, s), 7. 02-7.73 (8H, m), 8.94(1H, s), 12.43(1H, s) . MS (ESI) m/z: 355 [M + H] + .
[実施例 6]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（3.6g)及び原料合成例 45の化合物 (5.6g)より実施例 1と同様の操作を行い、 4-[3-フルオロ- 5- (トリフルォロメチル)フエ -ル] -4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（2.8g、 収率 37%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :1.61—1.66 (2Η, m), 1.89—1.
6
98 (2H, m), 3.21—3.30 (2H, m), 4.07—4.11 (2H, m), 5.24 (1H, s), 6. 99-7.64 (7H, m), 8.95(1H, s), 12.43(1H, s) . MS (ESI) m/z :423 [M + H] + .
[実施例 7]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（300mg)及び原料合成例 46の化合 物（494mg)より実施例 1と同様の操作を行 、、 4-ヒドロキシ -4-[2- (トリフルォロメチル )フエ-ル]- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール- 3-ィル)アミド（276mg、収率 4 7%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :1.80 (2Η, d, J=13.2Hz), 2.0
6
7-2.09 (2H, m), 4. 11 (2H, d, J=13.2Hz), 5.18 (1H, s), 7.00—7.79 ( 8H, m), 8.96(1H, s), 12.45(1H, s) . MS (ESI) m/z : 405 [M + H] + .
[実施例 8] 1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（205mg)及び原料合成例 47の化合 物（380mg)より実施例 1と同様の操作を行い、 4-ヒドロキシ- 4- [3- (トリフルォロメトキ シ)フエ-ル]- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（ 113mg、収 率 27%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :1.63 (2Η, d, J=12.8Hz), 1.6
6
2- 1.66 (2H, m), 3.25—3.26 (2H, m), 4.12(2H, d, J=12.8Hz), 5.33 ( 1H, s), 7.01-7.64 (8H, m), 8.96(1H, s), 12.44 (1H, s) . MS (ESI) m/ z:421[M+H] + .
[実施例 9]
1H -インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（300mg)及び原料合成例 48の化合 物（460mg)より実施例 1と同様の操作を行 ヽ、 4-[4-フルオロ- 3- (トリフルォロメチル) フエ-ル]- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（27 8mg、収率 45%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :1.64 (2Η, d, J=12.6Hz), 1.9
6
4—1.97 (2H, m), 3.22—3.24 (2H, m), 4.11 (2H, d, J=12.6Hz), 5.43 ( 1H, s), 7.00-7.89 (7H, m), 8.97(1H, s), 12.44 (1H, s) . MS (ESI) m/ z:423[M+H] + .
[実施例 10]
1H -インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（300mg)及び原料合成例 49の化合 物（518mg)より実施例 1と同様の操作を行!、、 4-ヒドロキシ -4- [4-メチル -3- (トリフル ォロメチル)フエ-ル]- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（164 mg、収率 27%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :1.65 (2Η, d, J=13.2Hz), 1.9
6
3- 1.95 (2H, m), 2.54 (3H, s), 3.16—3. 19 (2H, m), 4.11 (2H, d, J=13 .2Hz), 5.40 (1H, s), 7.00—7.71 (7H, m), 8.98 (1H, s), 12.46 (1H, s)
. MS(ESI)m/z:419[M+H]+。
[実施例 11]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（239mg)及び原料合成例 50の化合 物（270mg)より実施例 1と同様の操作を行 、、 4-(3-フルオロフェ-ル )-4-ヒドロキシ - 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（185mg、収率 45%)を得 た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :1.61—1.66 (2Η, m), 1.89—1.
6
98 (2H, m), 3.21—3.30 (2H, m), 4.07—4.11 (2H, m), 5.24 (IH, s), 6. 99-7.64 (8H, m), 8.94(1H, s), 12.43(1H, s) . MS (ESl)m/z: 355[M + H] + .
[実施例 12]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（5.3g)、原料合成例 51の化合物（6 .6g)及び 1,8-ジァザビシクロ [5,4,0]-7-ゥンデセン（以下 DBU、 5.9ml)をジォキサ ン（100ml)に溶解し、 8時間過熱還流した。反応終了後、反応液を濃縮し、残渣に 水を加え、析出した固体をろ取した。この固体をメタノール一水（10:1)を用いて再結 晶することにより、 4-(3,5-ジフルオロフェ-ル )-4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール- 3-ィル)アミド（6.8g、収率 70%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :1.61 (2Η, d, J=12.4Hz), 1.9
6
3-1.94 (2H, m), 3. 19—3.23 (2H, m), 4.10 (2H, d, J=12.4Hz), 5.39 ( IH, s), 6.99-7.65 (7H, m), 8.95 (IH, s), 12.45 (IH, s) . MS (ESI) m/ z:373[M+H] + .
[実施例 13]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（287mg)及び原料合成例 52の化合 物（356mg)より実施例 1と同様の操作を行 、、 4-ヒドロキシ- 4- (3-ピリジル) -1-ピペリ ジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（307mg、収率 65%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :1.68 (2Η, d, J=13.2Hz), 1.9
6
2-1.93 (2H, m), 3.24—3.25 (2H, m), 4.09 (2H, d, J=13.2Hz), 5.32 ( IH, s), 7.00-8.97 (8H, m), 9.00 (IH, s), 12.44 (IH, s) . MS (ESI) m/ z:338[M+H] + .
[実施例 14]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（205mg)及び原料合成例 53の化合 物（ 259mg)より実施例 1と同様の操作を行!、、 4- (5-クロ口- 2-チェ-ル)- 4-ヒドロキ シ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（93mg、収率 25%)を得 た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :1.78 (2Η, d, J=13.2Hz), 1.8
6
8-1.89 (2H, m), 3.22—3.33 (2H, m), 4.02 (2H, d, J=13.2Hz), 5.80 ( IH, s), 6.86-7.61 (6H, m), 8.98 (IH, s), 12.45 (IH, s) . MS (ESI) m/ z:377[M+H] + .
[実施例 15]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（385mg)及び原料合成例 54の化合 物（ 516mg)より実施例 1と同様の操作を行 、、 4- (3-クロ口- 4-フルオロフェ-ル )-4- ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（148mg、収率 2 0%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :1.62 (2Η, d, J=12.8Hz), 1.9
6
2-1.93 (2H, m), 3.23—3.33 (2H, m), 4.09 (2H, d, J=12.8Hz), 5.32 ( IH, s), 7.00-7.70 (7H, m), 8.96 (IH, s), 12.45 (IH, s) . MS (ESI) m/ z:389[M+H] + .
[実施例 16]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（290mg)及び原料合成例 55の化合 物（398mg)より実施例 1と同様の操作を行い、 4-ヒドロキシ- 4- (3,4,5-トリフルオロフ ェ-ル )- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（184mg、収率 34 %)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :1.60 (2Η, d, J=13.2Hz), 1.9
6
1-1.93 (2H, m), 3. 18—3.24 (2H, m), 4.10 (2H, d, J=13.2Hz), 5.48 ( IH, s), 6.99-7.65 (6H, m), 8.96 (IH, s), 12.46 (IH, s) . MS (ESI) m/ z:391[M+H] + .
[実施例 17]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（300mg)及び原料合成例 56の化合 物（402mg)より実施例 1と同様の操作を行 、、 4-(4-クロ口- 3-フルオロフェ-ル )-4- ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (IH-インダゾール -3-ィル)アミド（490mg、収率 8 6%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :1.62 (2Η, d, J=12.8Hz), 1.9
6
2-1.93 (2H, m), 3.21—3.23 (2H, m), 4.08 (2H, d, J=12.8Hz), 5.35 ( IH, s), 7.01-7.64 (7H, m), 8.96(1H, s), 12.44 (IH, s) . MS (ESI) m/ z:389[M+H] + .
[実施例 18]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（210mg)及び原料合成例 57の化合 物（ 120mg)より実施例 12と同様の操作を行 ヽ、 4- [4-フルォロ- 2- (トリフルォロメチ ル)フエ-ル]- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（ 137mg、収率 46%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :1.79 (2Η, d, J=12.8Hz), 2.0
6
2-2.07 (2H, m), 3.28—3.29 (2H, m), 4.09 (2H, d, J=12.8Hz), 5.66 ( IH, s), 7.00-7.83 (7H, m), 8.94 (IH, s), 12.44 (IH, s) . MS (ESI) m/ z:423[M+H] + .
[実施例 19]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（300mg)及び原料合成例 58の化合 物（400mg)より実施例 1と同様の操作を行 、、 4- (5-ブロモ -3-クロ口- 2-フルオロフェ -ル) -4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（100m g、収率 10%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :1.61 (2Η, d, J=13.2Hz), 2.0
6
6-2.18 (IH, s), 3.16-3.27 (2H, m), 4.09 (2H, d, J=13.2Hz), 5.67( IH, s), 6.99-7.81 (6H, m), 9.00(1H, s), 12.43(1H, s) . MS (ESI) m/ z:468[M+H] + .
[実施例 20]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（750mg)及び原料合成例 59の化合 物（1.0g)より実施例 1と同様の操作を行い、 4-(3-クロ口- 2-フルオロフェ-ル )-4-ヒ ドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール- 3-ィル)アミド（635mg、収率 45 %99*¾1 ^^ΖΙ&) ^ ^-Ζ-Λ^ ^ )^-Η\) ^^ ^(.·^0Ά-\-^ ^Q)Z9W^i^Wi S. (§UI888) ^エ邈、 ^ - ε - /— 、^ベ - HI
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(s 'HI)S 'Zl '(s 'HI)S6 ·8 '(m 'ΗΖ) 9 ·Ζ— 66 ·9 '(s 'ΗΙ)6Ι '9 '(ΖΗ8 ·
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966T00/S00Zdf/X3d LL ZT6..0/S00Z OAV (IH, s). MS (ESI) m/z : 372 [M + H] + .
[実施例 27]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（714mg)及び原料合成例 66の化合 物（1. Og)より実施例 12と同様の操作を行い、 4-(1,3-ベンゾジォキソール -5-ィル )-4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（936mg、収 率 65%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :1.62 (2Η, d, J=12.8Hz), 1.8
6
7- 1.91 (2H, m), 3.21—3.27 (2H, m), 4.05 (2H, d, J=12.8Hz), 5.03 ( IH, s), 5.98 (2H, s), 6.84—7.63 (7H, m), 8.91 (IH, s), 12.41 (IH, s)
. MS (ESI) m/z : 381 [M + H] + .
[実施例 28]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（904mg)及び原料合成例 67の化合 物（1. Og)より実施例 12と同様の操作を行い、 4-ヒドロキシ- 4-(3-メチルフエ-ル) -1- ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（992mg、収率 64%)を得た。 'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :1.63 (2Η, d, J=12.8Hz), 1.8
6
8- 1.94 (2H, m), 2.32 (3H, s), 3.23—3.33 (2H, m), 4.06 (2H, d, J=12 .8Hz), 5.02 (IH, s), 7.00—7.64 (8H, m), 8.92(1H, s), 12.42 (IH, s) . MS (ESI) m/z : 351 [M + H] + .
[実施例 29]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（448mg)及び原料合成例 68の化合 物（484mg)より実施例 12と同様の操作を行 、、 4- (3-シァノフエ-ル)- 4-ヒドロキシ -1-ピぺリジンカルボン酸 (IH-インダゾール -3-ィル)アミド（607mg、収率 79%)を得 た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :1.64 (2Η, d, J=12.4Hz), 1.9
6
6-1.97 (2H, m), 3.23—3.24 (2H, m), 4.11 (2H, d, J=12.4Hz), 5.35( IH, s), 7.00-7.95 (8H, m), 8.94 (IH, s), 12.42 (IH, s) . MS (ESI) m/ z:362[M+H] + .
[実施例 30] ^Q)ZLW^i^Wi S. (3mi6Z) ^エ邈、 ^ - ε - /— 、^ベ - HI
•+[H+ ]OS^:z/ra(ISa)S '(s ¾ΐ)0 'Zl '(S 'HI)68 ·8 '(m 'HZ)90，8—86 •9 '(s 'Ηΐ) 8 ' '(m 'UZ)£Z · — 6ΐ ' '(^ 'HS)S8 Έ-Ι8 Έ '(^ 'Η2)^Ι Έ-SI Έ '(ra 'Η ）6Ζ ·Ι-ε9 ·ΐ: (uicW) g ( p-OS a 'ZH 00^)H N-Hx
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°
^Q) LW^i^Wi S. (Έ ζ · I ) ^エ邈、 ^ - ε - /— 、^ベ - HI
第]
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966T00/S00Zdf/X3d 6Z ZT6..0/S00Z OAV 物（423mg)より実施例 12と同様の操作を行い、 4-(2,5-ジクロロフエ-ル) -4-ヒドロキ シ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（49 lmg、収率 85%)を 得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :1.47 (2Η, d, J=12.8Hz), 2.6
6
5-2.66 (2H, m), 3.24—3.25 (2H, m), 4.10 (2H, d, J=12.8Hz), 5.54 ( 1H, s), 6.99-7.87 (7H, m), 9.02(1H, s), 12.43(1H, s) . MS (ESI) m/ z:405[M+H] + .
[実施例 34]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（ 146mg)及び原料合成例 73の化合 物（ 247mg)より実施例 12と同様の操作を行!、、 4-[3 , 5-ビス (トリフルォロメチル)フエ -ル] -4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（304m g、収率 91%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :1.64—1.68 (2Η, m), 2.05—2.
6
13 (2H, m), 3.22—3.30 (2H, m), 4.13—4.17(2H, m), 5.63 (1H, s), 7.
02- 8.20 (7H, m), 8.98(1H, s), 12.45(1H, s) . MS (ESl)m/z:473[M + H] + .
[実施例 35]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（ 145mg)及び原料合成例 74の化合 物（204mg)より実施例 12と同様の操作を行い、 4-[2-フルオロ- 5- (トリフルォロメチ ル)フエ-ル]- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（ 227mgゝ収率 90%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :1.58—1.62 (2Η, m), 2. 19—2.
6
26 (2H, m), 3.23—3.27 (2H, m), 4.08—4.12(2H, m), 5.69 (1H, s), 7.
03- 8.03 (7H, m), 9.04 (1H, s), 12.46 (1H, s) . MS (ESl)m/z:423[M + H] + .
[実施例 36]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（ 145mg)及び原料合成例 75の化合 物（ 128mg)より実施例 12と同様の操作を行 、、 4-[2-クロ口- 5- (トリフルォロメチル） フエ-ル]- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（10 lmg、収率 37%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.51—1.52 (2H, m), 2.72 (2H
6
, m), 3.23-3.30 (2H, m), 4.12—4.16 (2H, m), 5.72(1H, s), 7.03—8. 22 (6H, m), 9.07(1H, s), 12.47(1H, s) . MS (ESI) m/z : 439 [M + H] + .
[実施例 37]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（422mg)及び原料合成例 76の化合 物（610mg)より実施例 1と同様の操作を行 、、 4- {4-クロ口- 3- [(ジメチルァミノ)メチル ]フエ-ル}-4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（50 8mg、収率 56%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :0.97—1.01 (6H, m), 1.63 (2H
6
, d, J = 9.6Hz), 2.52-2.54 (2H, m), 3.22—3.25 (2H, m), 3.60 (2H, s) , 4.07 (2H, d, J = 9.6Hz), 5.22(1H, s), 6.99—7.67 (7H, m), 9.00 (1H , s), 12.46 (1H, s). MS(ESl)m/z:456[M+H] + .
[実施例 38]
4-シァノ - 4-フエ-ルビペリジン塩酸塩 (Aldrich社、 217mg)をジメチルスルホキシ ド（3ml)に溶解し、 DBU(0.16ml)を加え、室温で 30分攪拌した後、 1H-インダゾ ール -3-ィルカルバミド酸ェチル（200mg)及びフッ化カリウム アルミナ（40wt%、 2 OOmg)を加え、以下の操作を実施例 1と同様に行い、 4-シァノ -4-フエ-ル- 1-ピペリ ジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（253mg、収率 75%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.93—2.07 (2H, m), 2.21 (2H
6
, d, J=12.9Hz), 3.11-3.20 (2H, m), 4.40 (2H, d, J=12.9Hz), 7.02 ( 1H, m), 7.30-7.65 (8H, m), 9.17(1H, s), 12.50(1H, s) . MS (ESI) m /z:346[M+H] + .
[実施例 39]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（ 142mg)及び原料合成例 29の化合 物（ 198mg)より実施例 1と同様の操作を行!、、 4-シァノ -4-(4-フルオロフェ-ル )-1- ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（179mg、収率 49%)を得た。 Ή-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.98—2.07 (2H, m), 2.20—2.
6
24 (2H, m), 3.10—3.18 (2H, m), 4.37—4.41 (2H, m), 7.00—7.04 (1H , m) , 7.28-7.34 (3H, m), 7.40—7.42 (1H, m), 7.63—7.67 (3H, m), 9 . 15(1H, s), 12.49(1H, s) . MS(ESl)m/z:364[M+H] + .
[実施例 40]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（181mg)及び原料合成例 30の化合 物（262mg)より実施例 1と同様の操作を行い、 4-シァノ - 4-(2-メトキシフエ-ル) -1- ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（83mg、収率 25%)を得た。 'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.98—2.03 (2H, m), 2.36 (2H
6
, d, J=13.7Hz), 3.14-3.22 (2H, m), 4.36 (2H, d, J=13.7Hz), 7.00— 7.06 (2H, m), 7.17(1H, d, J = 8.0Hz), 7.29—7.42 (3H, m), 7.62(1H , d, J = 8.0Hz), 9.14(1H, s), 12.49(1H, s) . MS (ESI) m/z : 376 [M +H
]+。
[実施例 41]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（225mg)及び原料合成例 31の化合 物（320mg)より実施例 1と同様の操作を行 、、 4-シァノ -4-[4- (トリフルォロメチル)フ ェ-ル ]- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（195mg、収率 43 %)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.05—2.14 (2H, m), 2.25 (2H
6
, d, J=13.5Hz), 3.12-3.21 (2H, m), 4.42 (2H, d, J=13.5Hz), 7.02 ( 1H, t, J = 7.5Hz), 7.31 (1H, t, J = 7.5Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.4Hz), 7. 65 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.85 (4H, m), 9.17(1H, s), 12.49(1H, s) . MS( ESl)m/z:414[M+H] + .
[実施例 42]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（180mg)及び原料合成例 32の化合 物（260mg)より実施例 1と同様の操作を行 、、 4-シァノ -4-[3- (トリフルォロメチル)フ ェ-ル ]-1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール- 3-ィル)アミド（20mg、収率 6%) を得た。 Ή-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.11—2.15 (2H, m), 2.26—2.
6
30 (2H, m), 3.09—3.29 (2H, m), 4.40—4.45 (2H, m), 7.00—7.04 (IH , m) , 7.28-7.33 (IH, m), 7.41 (IH, d, J = 8.4Hz), 7.65 (IH, d, J = 8. 4Hz), 7.73-7.78 (2H, m), 7.92—7.97 (2H, m), 9. 15 (IH, s), 12.49 ( IH, s). MS(ESl)m/z:414[M+H] + .
[実施例 43]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（180mg)及び原料合成例 33の化合 物（260mg)より実施例 1と同様の操作を行 、、 4-シァノ -4-(2-フルオロフェ-ル )-1- ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（0.14g、収率 44%)を得た。 'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.04—2.13 (2H, m), 2.31 (2H
6
, d, J=13.7Hz), 3.15-3.24 (2H, m), 4.39 (2H, d, J=13.7Hz), 7.01— 7.02 (IH, m), 7.04—7.64 (7H, m), 9. 17(1H, s), 12.50 (IH, s) . MS(E Sl)m/z:364[M+H] + .
[実施例 44]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（52mg)及び原料合成例 34の化合物 (74mg)より実施例 1と同様の操作を行い、 4-[4-クロ口- 3- (トリフルォロメチル)フエ- ル]- 4-シァノ -1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（40mg、収率 35%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.11 (2H, t, J=12.5Hz), 2.2
6
8(2H, d, J=13.5Hz), 3.14 (2H, t, J=12.5Hz), 4.42 (2H, d, J=13.5H z), 7.02(1H, t, J = 7.5Hz), 7.30(1H, t, J = 7.5Hz), 7.41 (IH, d, J = 8. 3Hz), 7.65 (IH, d, J = 8.3Hz), 7.83—7.87(1H, m), 7.94—7.99 (2H, m), 9. 15(1H, s), 12.50(1H, s) . MS(ESl)m/z:448[M+H] + .
[実施例 45]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（230mg)及び原料合成例 35の化合 物（400mg)より実施例 1と同様の操作を行 ヽ、 4-シァノ -4-[3-フルオロ- 5- (トリフル ォロメチル)フエ-ル]- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（110 mg、収率 22%)を得た。 Ή-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.13 (2H, t, J=12.9Hz), 2.3
6
2(2H, d, J=13.8Hz), 3.14 (2H, t, J=13.8Hz), 4.42 (2H, d, J=13.8H z), 7.02(1H, t, J = 7.5Hz), 7.30(1H, t, J = 7.5Hz), 7.41 (IH, d, J = 8. 3Hz), 7.65 (IH, d, J = 8.3Hz), 7.76—7.89 (3H, m), 9.14 (IH, s), 12. 48 (IH, s). MS (ESI) m/z : 432 [M + H] + .
[実施例 46]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（266mg)及び原料合成例 36の化合 物（250mg)より実施例 1と同様の操作を行 、、 4-(5-ブロモ - 2-チェ-ル)- 4-シァノ - 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（161mg、収率 29%)を得 た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.96—2.04 (2H, m), 3.56 (2H
6
, d, J=13.8Hz), 3.11-3.19 (2H, m), 4.29 (2H, d, J=13.8Hz), 6.99— 7.04 (IH, m), 7.16—7.42 (4H, m), 7.60—7.63 (IH, m), 9.17(1H, s), 12.49(1H, s). MS (ESI) m/z : 431 [M + H] + .
[実施例 47]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（200mg)及び原料合成例 37の化合 物（320mg)より実施例 1と同様の操作を行 、、 4-シァノ -4-(3,5-ジフルオロフヱ-ル )-1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（0.24g、収率 63%)を得 た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.05 (2H, t, J=12.9Hz), 2.2
6
7(2H, d, J=13.5Hz), 3.13 (2H, t, J=12.9Hz), 4.39 (2H, d, J=13.5H z), 6.99-7.04 (IH, m), 7.28—7.42 (5H, m), 7.63—7.66 (IH, m), 9.1 4(1H, s), 12.48 (IH, s) . MS (ESI) m/z : 382 [M + H] + .
[実施例 48]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（192mg)、原料合成例 38の化合物（ 3141118)及び081；(0.3 lml)をジメチルスルホキシド（3ml)に加え、 95°Cで 4時間 攪拌した。反応液をメタノール (4ml)で希釈し室温で 1N塩酸水と水を加え、 1時間 攪拌し析出した固体をろ取した。得られた固体をァセトニトリルでけん洗し、 4-(4-プロ モ- 2-クロ口フエ-ル)- 4-シァノ -1-ピぺリジンカルボン酸 (IH-インダゾール -3-ィル)ァ ミド（205mg、収率 48%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :2.04 (2Η, t, J = 9.3Hz), 2.47
6
-2.60 (2H, m), 3. 19 (2H, t, J = 9.3Hz), 4.38—4.43 (2H, m), 7.01(1H , t, J = 7.5Hz), 7.30(1H, t, J = 7.5Hz), 7.41 (IH, d, J = 7.5Hz), 7.52( IH, d, J = 7.5Hz), 7.61—7.70 (2H, m), 7.90(1H, s), 9.18(1H, s), 12 .50(1H, s). MS (ESI) m/z : 459 [M + H] + .
[実施例 49]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（148mg)及び 4-フエ-ル -1,2,3,6-テ トラヒドロピリジン塩酸塩 (東京化成社、 197mg)より実施例 1と同様の操作を行い、 4- フエ-ル -1,2,3,6-テトラヒドロピリジン- 1-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（ 152mg、収率 66%)を得た c
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :2.54—2.57 (2Η, m), 3.71—3.
6
75 (2H, m), 4.19—4.20 (2H, m), 6.24 (IH, s), 6.99—7.03 (IH, m), 7. 28-7.42 (5H, m), 7.48—7.50 (2H, m), 7.60—7.63 (IH, m), 9.03 (IH , s), 12.49(1H, s). MS (ESI) m/z : 319 [M + H] + .
[実施例 50]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（200mg)及び 4-(4-フルオロフェ-ル )-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩酸塩 (ACROS社、 208mg)より実施例 1と同様の操 作を行 、、 4-(4-フルオロフェ-ル )-1,2, 3,6-テトラヒドロピリジン- 1-カルボン酸 (1H-ィ ンダゾール -3-ィル)アミド（256mg、収率 78%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :2.51—2.54 (2Η, m), 3.70—3.
6
74 (2H, m), 4.18—4.19 (2H, m), 6.22(1H, s), 6.99—7.03 (IH, m), 7. 16-7.22 (2H, m), 7.27—7.32 (IH, m), 7.40—7.42 (IH, m), 7.51—7. 56 (2H, m), 7.60—7.63 (IH, m), 9.03 (IH, s), 12.49 (IH, s) . MS (ESI )m/z:337[M+H]+。
[実施例 51]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（209mg)及び 4-(4-クロ口フエ-ル )-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩酸塩 (ACROS社、 242mg)より実施例 1と同様の操 作を行い、 4-(4-クロ口フエ-ル) -1,2,3,6-テトラヒドロピリジン- 1-カルボン酸 (1H-イン ダゾール- 3-ィル)アミド（274mg、収率 76%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.50—2.54 (2H, m), 3. 14—3.
6
79 (2H, m), 4.13—4.20 (2H, m), 6.29(1H, s), 6.98—7.03 (IH, m), 7. 27-7.32 (IH, m), 7.39—7.43 (3H, m), 7.51—7.54 (2H, m), 7.60—7. 63 (IH, m), 9.04 (IH, s), 12.49(1H, s) . MS (ESI) m/z： 353 [M+H] + . [実施例 52]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（205mg)及び 4-(2-フルオロフェ-ル )- 1,2,3,6-テトラヒドロピリジン（J.Med.Chem., 35, 22, 1992, 4020- 4026.に記載の 方法で合成、 266mg)より実施例 1と同様の操作を行い、 4-(2-フルオロフェ-ル )-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン- 1-カルボン酸 (1H-インダゾール- 3-ィル)アミド（lOOmg 、収率 30%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.54—2.55 (2H, m), 3.70—3.
6
73 (2H, m), 4.19—4.20 (2H, m), 6.34 (IH, s), 6.99—7.62 (8H, m), 9. 04 (IH, s), 12.49(1H, s) . MS(ESl)m/z:337[M+H] + .
[実施例 53]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（205mg)及び原料合成例 39の化合 物（254mg)より実施例 1と同様の操作を行い、 4-(3-クロ口- 4-フルオロフヱ-ル )-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン- 1-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（8 lmg 、収率 15%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.51—2.54 (2H, m), 3.69—3.
6
72 (2H, m), 4.19—4.20 (2H, m), 6.31 (IH, s), 6.99—7.70 (7H, m), 9. 04 (IH, s), 12.49(1H, s) . MS (ESI) m/z :371 [M+H] + .
[実施例 54]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（205mg)及び 4-(4-メトキシフエ-ル )-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン（J.Med.Chem., 35, 22, 1992, 4020- 4026.に記載の 方法で合成、 266mg)より実施例 1と同様の操作を行い、 4- (4-メトキシフエ-ル )-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン- 1-カルボン酸 (IH-インダゾール -3-ィル)アミド（71mg 、収率 20%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.53—2.54 (2H, m), 3.70—3.
6
75 (2H, m), 4.10—4.20 (8H, m), 6.14 (IH, s), 6.99—7.75 (8H, m), 9. 00 (IH, s), 12.46 (IH, s) . MS (ESI) m/z : 349 [M + H] + .
[実施例 55]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（160mg)及び原料合成例 85の化合 物（238mg)より実施例 1と同様の操作を行い、 4-(3-フルオロフェ-ル )-1,2,3,6-テト ラヒドロピリジン- 1-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（8mg、収率 3%)を得 た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.52—2.54 (2H, m), 3.70—3.
6
74 (2H, m), 4.19—4.20 (2H, m), 6.32 (IH, s), 6.92—7.59 (8H, m), 9. 03 (IH, s), 12.42(1H, s) . MS(ESl)m/z:337[M+H] + .
[実施例 56]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（205mg)及び原料合成例 40の化合 物（261mg)より実施例 1と同様の操作を行い、 4-(2,3-ジフルオロフェ-ル )-1,2,3,6- テトラヒドロピリジン- 1-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（68mg、収率 19 %)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.50—2.53 (2H, m), 3.70—3.
6
73 (2H, m), 4.20—4.21 (2H, m), 6.13 (IH, s), 7.00—7.63 (7H, m), 9. 05 (IH, s), 12.49(1H, s) . MS(ESl)m/z:355[M+H] + .
[実施例 57]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（205mg)及び原料合成例 41の化合 物（ 224mg)より実施例 1と同様の操作を行 、、 4-(2 ,4-ジフルオロフェ-ル)- 1,2,3,6- テトラヒドロピリジン- 1-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（7mg、収率 2%) を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :3.66—3.69 (2H, m), 4. 15—4.
6
16 (2H, m), 6.01 (IH, s), 6.96—7.61 (7H, m), 9.01 (IH, s), 12.47(1 H, s). MS(ESl)m/z:355[M+H] + .
[実施例 58]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（300mg)及び原料合成例 42の化合 物（ 526mg)より実施例 1と同様の操作を行!ヽ、 4- (5-クロ口- 2-チェ-ル)- 1 , 2 , 3 , 6-テ トラヒドロピリジン- 1-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（14mg、収率 3%)を 得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :3.68—3.70 (2H, m), 4. 14—4.
6
15 (2H, m), 6.11(1H, s), 6.98—7.60 (6H, m), 9.06 (IH, s), 12.49(1 H, s). MS(ESl)m/z:359[M+H] + .
[実施例 59]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（300mg)及び原料合成例 86の化合 物（378mg)実施例 1と同様の操作を行い、 4-(3-メチル -2-チェ-ル) -1,2,3,6-テトラ ヒドロピリジン- 1-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（221mg、収率 45%)を 得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.24 (3H, s), 3.66—3.70 (2H,
6
m), 4. 16-4.17 (2H, m), 5.91 (IH, s), 6.87—7.61 (6H, m), 9.00 (IH, s), 12.46 (IH, s). MS(ESl)m/z:339[M+H] + .
[実施例 60]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（400mg)及び原料合成例 87の化合 物（485mg)より実施例 1と同様の操作を行い、 4- (2-チェ-ル)- 1,2,3,6-テトラヒドロ ピリジン- 1-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（89mg、収率 14%)を得た。 'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.53—2.54 (2H, m), 3.67—3.
6
70 (2H, m), 4.14—4.15 (2H, m), 6.14 (IH, s), 6.96—7.59 (7H, m), 9. 02(1H, s), 12.46 (IH, s) . MS(ESI)mZz:325[M+H]+。
[実施例 61]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（300mg)及び原料合成例 88の化合 物（416mg)より実施例 1と同様の操作を行!、、 4- [3- (トリフルォロメチル)フエ-ル] -1,2,3,6-テトラヒドロピリジン- 1-カルボン酸 (IH-インダゾール -3-ィル)アミド（22mg、 収率 6%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.53—2.66 (2H, m), 3.72—3.
6
76 (2H, m), 4.22—4.23 (2H, m), 6.41 (IH, s), 7.01—7.04 (IH, m), 7. 30-7.33 (IH, m), 7.40—7.43 (IH, m), 7.61—7.63 (3H, m), 7.75—7. 82 (2H, m), 9.05(1H, s), 12.49(1H, s) . MS (ESI) m/z : 387 [M + H] + .
[実施例 62]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（160mg)及び 4-ヒドロキシ- 4-(3,4- ジメトキシフエ-ル)ピぺリジン (J.Med.Chem., 28, 3, 1985, 311- 317.に記載の方法で 合成、 238mg)より実施例 1と同様の操作を行い、 4- (3,4-ジメトキシフエ-ル
)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン- 1-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（63mg 、収率 21%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.50—2.52 (2H, m), 3.67—3.
6
72 (2H, m), 4.15—4.17(8H, m), 6.16 (IH, s), 6.96—7.59 (7H, m), 9. 00 (IH, s), 12.46 (IH, s) . MS (ESI) m/z : 379 [M + H] + .
[実施例 63]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（ 198mg)及び原料合成例 43の化合 物（118mg)より実施例 1と同様の操作を行 、、 4- [3- (ジメチルァミノ)フエ-ル] -1,2,3,6-テトラヒドロピリジン- 1-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（37mg、 収率 20%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.52—2.56 (2H, m), 2.93 (6H
6
, s), 3.71-3.74 (2H, m), 4.19—4.20 (2H, m), 6.18 (IH, s), 6.65—6. 69 (IH, m), 6.76—6.78 (2H, m), 7.02—7.05 (IH, m), 7. 15—7.17(1H , m) , 7.31-7.34 (IH, m), 7.41—7.44 (IH, m), 7.62—7.64 (IH, m), 9 .01 (IH, s), 12.48 (IH, s) . MS(ESl)m/z:362[M+H] + .
[実施例 64]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（2.57g)及び 1,2, 3,4-テトラヒドロ- 13 -カルボリン (Aldrich社、 2.16g)より実施例 1と同様の操作を行い、 1,3,4,9-テトラヒ ドロ- -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（3.16g、収率 76 %)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :2. 76—2.84 (2H, m), 3. 84—3.
6
91 (2H, m), 4. 73 (2H, s), 6. 94—7.09 (3H, m), 7. 25—7. 34 (2H, m), 7. 38-7.46 (2H, m), 7. 56—7. 61 (1H, m), 9. 21 (1H, s), 10. 91 (1H, s), 1 2. 51 (1H, s). MS(ESl)m/z:332[M+H] + .
[実施例 65]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（250mg)及び 9-メチル -2,3,4,9-テト ラヒドロ- 1H- j8-カルボリン (J.Med.Chem., 45, 11, 2002, 2197- 2206.に記載の方法で 合成、 250mg)より実施例 1と同様の操作を行い、 9-メチル -1,3,4,9-テトラヒドロ- - カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（63mg、収率 15%)を得た
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :2.80 (2Η, s), 3. 68 (3H, s), 4.
6
03 (2H, m), 4.81 (2H, s), 7.01—7.05 (2H, m), 7. 13 (1H, t, J = 6. 9Hz) , 7. 30(1H, t, J = 6. 9Hz), 7.40—7.47 (3H, m), 7. 62(1H, d, J = 8. 1Hz) , 9. 19(1H, s), 12. 50(1H, s) . MS (ESI) m/z： 346 [M +H] + .
[実施例 66]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（250mg)及び原料合成例 1の化合物 (357mg)より実施例 38と同様の操作を行い、 9- (2-メトキシェチル)- 1,3,4,9-テトラヒ ドロ- /3 -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（322mg、収率 68 %)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :2.80 (2Η, s), 3. 20 (3H, s), 3.
6
57-3.64 (2H, m), 3.86 (2H, t, J = 5.4Hz), 4. 27 (2H, t, J = 5.4Hz), 4. 81 (2H, s), 7.00-7. 11 (3H, m), 7. 30—7.47 (4H, m), 7.62(1H, d, J = 8 . 1Hz), 9. 18(1H, s), 12. 50 (1H, s) . MS(ESl)m/z:390[M+H] + .
[実施例 67]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（182mg)及び原料合成例 2の化合物 (350mg)より実施例 38と同様の操作を行 、、 9-(2-モルホリン- 4-ィルェチル )-1,3,4,9-テトラヒドロ- β -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（ 146mgゝ収率 37%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.41 (4H, m), 2.51 (2H, m), 2
6
.80 (2H, s), 3.53 (4H, m), 3.86 (2H, t, J = 6.0Hz), 4.20 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.85 (2H, s), 6.98—7.12(3H, m), 7.30—7.47 (4H, m), 7.60 (1H , d, J = 8.4Hz), 9.22(1H, s), 12.50(1H, s) . MS (ESI) m/z： 445 [M +H ]+ .
[実施例 68]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（195mg)及び 2,3,4,5-テトラヒドロ - 1H-ピリド [4,3- b]インドール (J.Med.Chem., 30, 10, 1987, 1818- 1823.に記載の方法 で合成、 180mg)より実施例 1と同様の操作を行い、 1,3,4,5-テトラヒドロ- 2H-ピリド [4,3- b]インドール- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール- 3-ィル)アミド（178mg、収率 57 %)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.86—2.92 (2H, m), 3.86—3.
6
93 (2H, m), 4.73 (2H, s), 6.93—7.09 (3H, m), 7.26—7.44 (3H, m), 7. 41 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.62(1H, d, J = 8.1Hz), 9.14(1H, s), 10.92(1 H, s). MS(ESl)m/z:332[M+H] + .
[実施例 69]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（200mg)及び 6- (トリフルォロメチル )- 2,3,4,9-テトラヒドロ- 1H- j8-カルボリン（Bioorg.Med.Chem丄 ett., 13, 14, 2003, 2419- 2422.に記載の方法で合成、 246mg)より実施例 1と同様の操作を行い、 6- (トリ フルォロメチル) -1,3,4,9-テトラヒドロ- 13 -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール - 3-ィル)アミド（184mg、収率 47%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.86 (2H, t, J = 5.5Hz), 3.89(
6
2H, t, J = 5.5Hz), 4.77 (2H, s), 6.96 (6H, m), 7.83(1H, s), 9.25(1H , s), 11.43(1H, s), 12.51 (1H, s) . MS (ESI) m/z： 400 [M + H] + .
[実施例 70]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（230mg)及び原料合成例 4の化合物 (224mg)より実施例 1と同様の操作を行い、 6-フルォ口- 1,3,4,9-テトラヒドロ- j8-力 ルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（186mg、収率 48%)を得た
Ή-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.77 (2H, t, J = 5.5Hz), 3.87(
6
2H, t, J = 5.5Hz), 4.72 (2H, s), 6.83—7.61 (7H, m), 9.21 (1H, s), 11. 01 (1H, s), 12.50(1H, s) . MS(ESI)mZz:350[M+H]+。
[実施例 71]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（230mg)及び原料合成例 3の化合物 (224mg)より実施例 1と同様の操作を行い、 7-フルォ口- 1,3,4,9-テトラヒドロ- j8-力 ルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（205mg、収率 52%)を得た
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.78 (2H, t, J = 5.5Hz), 3.86 (
6
2H, t, J = 5.5Hz), 4.71 (2H, s), 6.80—7.61 (7H, m), 9.20(1H, s), 11. 01 (1H, s), 12.50(1H, s) . MS(ESl)m/z:350[M+H] + .
[実施例 72]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（230mg)及び原料合成例 5の化合物 ( 243mg)より実施例 1と同様の操作を行い、 6-クロ口- 1,3,4,9-テトラヒドロ- j8-カルボ リン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（186mg、収率 45%)を得た。 'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.78 (2H, t, J = 5.5Hz), 3.87(
6
2H, t, J = 5.5Hz), 4.73 (2H, s), 6.97—7.03 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J = 8.6Hz, 2.4Hz), 7.26—7.31 (1H, m), 7.33 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.39—7 .43(1H, m), 7.48 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.58(1H, m), 9.22(1H, s), 11. 13(1H, s), 12.50(1H, s) . MS(ESl)m/z:366[M+H] + .
[実施例 73]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（230mg)及び 6-メトキシ -2,3,4,9-テト ラヒドロ- 1H- j8-カルボリン (Aldrich社、 238mg)より実施例 1と同様の操作を行い、 6-メトキシ -1,3,4,9-テトラヒドロ- 13 -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィ ル)アミド（165mg、収率 41%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.77 (2H, t, J = 5.5Hz), 3.76 ( 3H, s), 3.86 (2H, t, J = 5.5Hz), 4.70 (2H, s), 6.69(1H, dd, J = 8.6Hz, 2.4Hz), 6.93(1H, d, J = 2.4Hz), 7.00(1H, m), 7.20(1H, d, J = 8.6Hz ), 7.26-7.61 (3H, m), 9.19(1H, s), 10.72(1H, s), 12.50(1H, s) . MS (ESI) m/z : 362 [M +H] + .
[実施例 74]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（230mg)及び原料合成例 6の化合物 (222mg)より実施例 1と同様の操作を行い、 6-ヒドロキシ- 1,3,4,9-テトラヒドロ- -力 ルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（112mg、収率 29%)を得た
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :2.68—2.74 (2Η, m), 3.81—3.
6
88 (2H, m), 4.67 (2H, s), 6.55 (1H, dd, J = 8.6Hz, 2.4Hz), 6.73(1H, d, J = 2.4Hz), 6.96-7.03 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.26—7.6 0(3H, m), 8.58(1H, s), 9.17(1H, s), 10.55(1H, s), 12.49(1H, s) . M S (ESI) m/z： 348 [M + H] + .
[実施例 75]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（230mg)及び原料合成例 7の化合物 ( 243mg)より実施例 1と同様の操作を行い、 7-クロ口- 1,3,4,9-テトラヒドロ- j8-カルボ リン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（141mg、収率 34%)を得た。 'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :2.79 (2Η, t, J = 5.5Hz), 3.87(
6
2H, t, J = 5.5Hz), 4.72 (2H, s), 6.96—7.60 (7H, m), 9.22(1H, s), 11. 10(1H, s), 12.51 (1H, s) . MS(ESl)m/z:366[M+H] + .
[実施例 76]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（ 146mg)及び原料合成例 8の化合物 (180mg)より実施例 1と同様の操作を行い、 7- (トリフルォロメチル) -1,3,4,9-テトラヒ ドロ- /3 -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（130mg、収率 46 %)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :2.84 (2Η, t, J = 5.5Hz), 3.90 (
6
2H, t, J = 5.5Hz), 4.79 (2H, s), 6.97—7.68 (7H, m), 9.25 (1H, s), 11. 42(1H, s), 12.51 (1H, s) . MS (ESI) m/z： 400 [M + H] + .
[実施例 77]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（383mg)及び原料合成例 9の化合物 (373mg)より実施例 1と同様の操作を行い、 5-フルォ口- 1,3,4,9-テトラヒドロ- j8-力 ルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（380mg、収率 58%)を得た
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :2.94 (2Η, t, J = 5.5Hz), 3.87(
6
2H, t, J = 5.5Hz), 4.73 (2H, s), 6.68—7.61 (7H, m), 9.22(1H, s), 11. 23 (1H, s), 12.51 (1H, s) . MS(ESl)m/z:350[M+H] + .
[実施例 78]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（223mg)及び原料合成例 10の化合 物（236mg)より実施例 12と同様の操作を行い、 5-クロ口- 1,3,4,9-テトラヒドロ- j8 -力 ルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（140mg、収率 35%)を得た
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :3.09 (2Η, t, J = 5.5Hz), 3.87(
6
2H, t, J = 5.5Hz), 4.73 (2H, s), 6.95—7.62 (7H, m), 9.19(1H, s), 11. 26 (1H, s), 12.48 (1H, s) . MS(ESl)m/z:366[M+H] + .
[実施例 79]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（250mg)及び原料合成例 11の化合 物（238mg)より実施例 12と同様の操作を行い、 8-メチル -1,3,4,9-テトラヒドロ- -力 ルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（223mg、収率 53%)を得た
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :2.43 (3Η, s), 2.79 (2H, t, J = 5
6
.5Hz), 3.88 (2H, t, J = 5.5Hz), 4.74 (2H, s), 6.82—7.61 (7H, m), 9. 18(1H, s), 10.78 (1H, s), 12.47(1H, s) . MS (ESl)m/z: 346[M+H] + . [実施例 80]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（148mg)及び 1,2,3,4-テトラヒドロ-ベ ンゾ [4,5]チエノ [2,3- c]ピリジン (J.Heterocycl.Chem., 16, 1979, 1321- 1324.に記載の 方法で合成、 150mg)より実施例 12と同様の操作を行い、 3,4-ジヒドロ [1]ベンゾチェ ノ [2,3-c]ピリジン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（88mg、収率 35%) を得た。
'H-NMROOO MHZ, DMSO— d ) : δ =2.92 (2Η, t, J = 5.4Hz), 3.94 (2H
6
, t, J = 5.4Hz), 4.85 (2H, s), 7.00 (1H, t, J=7.5Hz), 7.44—7.30 (4H, m), 7.59(1H, d, J = 8.1Hz), 7.73(1H, d, J = 7.5Hz), 7.96(1H, d, J = 8. 1Hz), 9.25 (1H, s)12.5(1H, s) . MS (ESI)m/z: 349[M+H]+。
[実施例 81]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（250mg)及び原料合成例 12の化合 物（250mg)より実施例 12と同様の操作を行い、 6-メチル -1,3,4,9-テトラヒドロ- -力 ルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（304mg、収率 72%)を得た
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.37 (3H, s), 2.77 (2H, t, J = 5
6
.5Hz), 3.86 (2H, t, J = 5.5Hz), 4.71 (2H, s), 6.87—7.61 (7H, m), 9. 14(1H, s), 10.70(1H, s), 12.45(1H, s) . MS (ESl)m/z: 346[M+H] + . [実施例 82]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（250mg)及び原料合成例 13の化合 物（287mg)より実施例 12と同様の操作を行い、 7-クロ口- 6-フルォ口- 1,3,4,9-テトラ ヒドロ- 13 -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（312mg、収率 6 7%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.74—2.79 (2H, m), 3.84—3.
6
89 (2H, m), 4.72 (2H, s), 6.96—7.60 (6H, m), 9.20(1H, s), 11.14(1 H, s), 12.48 (1H, s). MS (ESI) m/z : 384 [M + H] + .
[実施例 83]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（300mg)及び原料合成例 14の化合 物（442mg)より実施例 12と同様の操作を行い、 7-クロ口- 6- (トリフルォロメチル )-1,3,4,9-テトラヒドロ- 13 -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（ 470mg、収率 74%)を得た。 Ή-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.85 (2H, t, J = 5.5Hz), 3.88 (
6
2H, t, J = 5.5Hz), 4.76 (2H, s), 6.96—7.61 (4H, m), 7.62(1H, s), 7.9 5(1H, s), 9.23(1H, s), 11.55(1H, s), 12.49(1H, s) . MS (ESl)m/z:4 34[M+H] + .
[実施例 84]
1H-インダゾール- 3-カルボ-ルアジド（Tetrahedron, 32, 4, 1976, 493- 497.に記載 の方法で合成、 200mg)をジメチルホルムアミド（4ml)に溶解し、 100°Cで 30分間過 熱撹拌した後、 1- (4-フルオロフェ -ル)ピぺラジン（Aldrich社、 211mg)をジメチル ホルムアミド（lml)に溶力してカ卩え、 100°Cで 1時間加熱撹拌した。放冷後、反応液 に水を加え、析出した固体をろ取、乾燥した。この固体をメタノールでけん洗し、 4-(4-フルオロフェ-ル )-1-ピぺラジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（6 4mg、収率 18%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :3.08—3.16 (4H, m), 3.60—3.
6
69 (4H, m), 6.96—7.14 (5H, m), 7.26—7.34 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 8. 1Hz), 7.61 (1H, d, J = 8. 1Hz), 9.10(1H, s), 12.49 (1H, s) . MS (ESI )m/z:340[M+H] + .
[実施例 85]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（8 lmg)及び 1-(2-フルオロフェ -ル） ピぺラジン (Aldrich社、 47mg)をジメチルホルムアミド（2ml)に溶解し、 100°Cで 11 時間過熱撹拌した。放冷後、反応液に水を加え、析出した固体をろ取、乾燥し、 4-(2-フルオロフェ-ル )-1-ピぺラジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（4 8mg、収率 57%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :3.01—3.08 (4H, m), 3.63—3.
6
69 (4H, m), 6.97—7.22 (5H, m), 7.25—7.34 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 8. 1Hz), 7.62(1H, d, J = 8. 1Hz), 9.09(1H, s), 12.49 (1H, s) . MS (ESI )m/z:340[M+H] + .
[実施例 86]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（300mg)及び 1-(2,4-ジフルオロフェ -ル)ピぺラジン (ACROS社、 290mg)より実施例 1と同様の操作を行い、 4- (2,4-ジ フルオロフェ-ル )-1-ピぺラジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（338mg 、収率 65%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :2.96—3.04 (4Η, m), 3.62—3.
6
69 (4H, m), 6.96—7.34 (5H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.62(1H, d, J = 8. 1Hz), 9.07(1H, s), 12.47(1H, s) . MS (ESI) m/z : 358 [M + H] + .
[実施例 87]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（250mg)及び原料合成例 15の化合 物（250mg)より実施例 38と同様の操作を行 、、 4-(2-チェ-ル)- 1-ピぺラジンカル ボン酸 (1H-インダゾール- 3-ィル)アミド（166mg、収率 42%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :3.03—3.16 (4Η, m), 3.60—3.
6
69 (4H, m), 6.24—6.28 (1H, m), 6.77—6.80 (1H, m), 6.97—7.05 (1H , m), 7.26-7.33(1H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.60(1H, d, J = 8. 4Hz), 9.15(1H, s), 12.51 (1H, s) . MS (ESI) m/z : 328 [M +H] + .
[実施例 88]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（200mg)及び 1-[5- (トリフルォロメチ ル)ピリジン- 2-ィル]ピぺラジン (ACROS社、 295mg)より実施例 38と同様の操作を 行!、、 4-[5- (トリフルォロメチル)ピリジン- 2-ィル] -1-ピぺラジンカルボン酸 (1H-インダ ゾール -3-ィル)アミド（28mg、収率 7%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :3.60 (4Η, t, J = 3.3Hz), 3.71(
6
4H, t, J = 3.3Hz), 6.95-7.03 (2H, m), 7.24—7.32(1H, m), 7.39(1H , d, J = 8.4Hz), 7.60(1H, d, J=8.4Hz), 7.78—7.85(1H, m), 8.42(1H , s), 9.09(1H, s), 12.48 (1H, s) . MS (ESI) m/z : 391 [M + H] + .
[実施例 89]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（200mg)及び 1-[3- (トリフルォロメチ ル)ピリジン- 2-ィル]ピぺラジン (ACROS社、 224mg)より実施例 1と同様の操作を行 い、 4-[3- (トリフルォロメチル)ピリジン- 2-ィル] -1-ピぺラジンカルボン酸 (1H-インダゾ ール- 3-ィル)アミド (41mg、収率 11%)を得た。 Ή-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :3.21 (4H, t, J=4.5), 3.62(4
6
H, t, J=4.5Hz), 6.97-7.04 (IH, m), 7.21—7.32 (2H, m), 7.36—7.42 (IH, m), 7.57-7.63 (IH, m), 8.06—8.12(1H, m), 8.53—8.58 (IH, m ), 9.06 (IH, s), 12.47(1H, s) . MS (ESI) m/z : 391 [M + H] + .
[実施例 90]
上記式の化合物（11) (200mg)及び 5-フルォロ- 2-ピぺラジン- 1-ィルピリミジン（ Chem.Pharm.BulL, 39, 1991, 2288- 2300.に記載の方法で合成、 177mg)より実施例 1と同様の操作を行 、、 4-(5-フルォロピリミジン- 2-ィル] -1-ピぺラジンカルボン酸 (1H-インダゾール- 3-ィル)アミド（4mg、収率 1%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :3.52—3.63 (4H, m), 3.68—3.
6
79 (4H, m), 6.95—7.03 (IH, m), 7.23—7.42 (3H, m), 7.57—7.62 (IH , m), 8.48 (2H, s), 9.08 (IH, s), 12.47(1H, s) . MS (ESI) m/z: 342 [M
+H]+。
[実施例 91]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（200mg)及び原料合成例 16の化合 物（261mg)より実施例 1と同様の操作を行い、 4-[4- (モルホリン- 4-ィルメチル)フエ -ル] - 1-ピぺラジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（151mg、収率 37% )を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.25—2.34 (4H, m), 3. 11—3.
6
18 (4H, m), 3.47—3.67 (8H, m), 6.93 (2H, d, J = 8.4Hz), 6.95—7.02 ( IH, m), 7.14 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.24—7.31 (IH, m), 7.39 (IH, d, J = 8.4Hz), 7.59(1H, d, J = 8.4Hz), 9.07(1H, s), 12.47(1H, s) .
[実施例 92]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（200mg)及び 1-(3-クロ口- 4-フルォ 口フエ-ル）ピぺラジン (APOLLO社、 215mg)より実施例 1と同様の操作を行!ヽ、 4-(3-クロ口- 4-フルオロフェ-ル )-1-ピぺラジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル )アミド（59mg、収率 16%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :3.16 (4H, t, J=4.8Hz), 3.62( 4H, t, J=4.8Hz), 6.95-7.03 (2H, m), 7.11—7.17(1H, m), 7.21—7.3 2(2H, m), 7.36-7.41 (IH, m), 7.53—7.61 (IH, m), 9.09(1H, s), 12. 47(1H, s). MS (ESI) m/z : 374 [M + H] + .
[実施例 93]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（250mg)及び 1-[4-クロ口- 3- (トリフル ォロメチル)フエ-ル]ピぺラジン (APOLLO社、 404mg)より実施例 38と同様の操作 を行 、、 4-[4-クロ口- 3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 1-ピぺラジンカルボン酸 (1H-ィ ンダゾール -3-ィル)アミド（140mg、収率 27%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :3.26—3.54 (4Η, m), 3.61—3.
6
69 (4H, m), 6.96—7.06 (IH, m), 7.24—7.34 (3H, m), 7.38—7.43 (IH , m) , 7.49-7.54 (IH, m), 7.60—7.64 (IH, m), 9.10 (IH, s), 12.48(1 H, s). MS (ESI) m/z : 424 [M + H] + .
[実施例 94]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（250mg)及び原料合成例 17の化合 物（382mg)より実施例 38と同様の操作を行い、 4-[4-フルオロ- 3- (トリフルォロメチ ル)フエ-ル]- 1-ピぺラジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（265mg、収 率 53%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :3.19—3.27 (4Η, m), 3.61—3.
6
75 (4H, m), 7.02(1H, t, J = 7.8Hz), 7.22—7.44 (5H, m), 7.63(1H, d, J = 7.8Hz), 9.12(1H, s), 12.50 (IH, brs) . MS (ESI) m/z： 408 [M +H] +
[実施例 95]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（250mg)及び原料合成例 18の化合 物（398mg)より実施例 38と同様の操作を行 、、 4- [4-メトキシ- 3- (トリフルォロメチル) フエ-ル]- 1-ピぺラジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（331mg、収率 6 5%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :3.09—3.17 (4Η, m), 3.61—3.
6
69 (4H, m), 3.82 (3H, s), 6.98—7.05 (IH, m), 7. 14—7.34 (4H, m), 7. 41 (IH, d, J = 8.1Hz), 7.62(1H, d, J = 8.1Hz), 9.08 (IH, s), 12.47(1 H, s). MS (ESI) m/z : 420 [M + H] + .
[実施例 96]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（ 130mg)及び原料合成例 19の化合 物（190mg)より実施例 38と同様の操作を行い、 4-[4- (トリフルォロメチル) -1,3-チア ゾール -2-ィル] -1-ピぺラジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（65mg、収 率 26%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :3.42—3.74 (8Η, m), 6.96—7.
6
05 (IH, m), 7.25-7.44 (2H, m), 7.57—7.66 (2H, m), 9. 17(1H, s), 12 .49(1H, s). MS(ESl)m/z:397[M+H] + .
[実施例 97]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（ 198mg)及び原料合成例 20の化合 物（300mg)より実施例 38と同様の操作を行い、 4-[3-フルオロ- 5- (トリフルォロメチ ル)フエ-ル]- 1-ピぺラジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（ 127mg、収 率 32%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :3.30—3.42 (4Η, m), 3.61—3.
6
69 (4H, m), 6.93 (IH, d, J = 8.4Hz), 6.98—7.05 (IH, m), 7.10—7.17( 2H, m), 7.26-7.34 (IH, m), 7.41 (IH, d, J = 8.4Hz), 7.60—7.64 (IH , m), 9.13(1H, s), 12.50(1H, s) . MS (ESI) m/z： 408 [M + H] + .
[実施例 98]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（250mg)、 1-(3,4-ジクロロフエ-ル） ピぺラジン（関東化学社、 310mg)及び DBU (200 μ 1)をジメチルスルホキシド（4ml )に溶解し、 100°Cで 1時間加熱撹拌した。反応後の処理は実施例 12の方法に従い 、 4-(3,4-ジクロロフエ-ル)- 1-ピぺラジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド (240mg、収率 50%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :3.21—3.28 (4Η, m), 3.60—3.
6
67 (4H, m), 6.97—7.05 (2H, m), 7.19—7.45 (4H, m), 7.58—7.64 (IH , m), 9.12(1H, s), 12.50(1H, s) . MS (ESI) m/z : 390 [M + H] + . [実施例 99]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（200mg)及び 1-[2-クロ口- 5- (トリフル ォロメチル)フエ-ル]ピぺラジン（Tetrahedron Lett., 35, 40, 1994, 7331- 7334.に記 載の方法で合成、 283mg)より実施例 12と同様の操作を行い、 4-[2-クロ口- 5- (トリフ ルォロメチル)フエ-ル]- 1-ピぺラジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（45 mg、収率 11%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :3.07—3.14 (4Η, m), 3.65—3.
6
71 (4H, m), 6.98—7.06 (IH, m), 7.26—7.34 (IH, m), 7.38—7.48 (3H , m), 7.63(1H, d, J = 8.4Hz), 7.70(1H, d, J = 8.4Hz), 9.11(1H, s), 1 2.50(1H, s). MS (ESI) m/z : 424 [M + H] + .
[実施例 100]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（197mg)及び 1-[3- (トリフルォロメチ ル)フエ-ル]ピぺラジン (Aldrich社、 221mg)より実施例 1と同様の操作を行！、、 4-[3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 1-ピぺラジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィ ル)アミド（314mg、収率 84%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :3.20—3.33 (4Η, m), 3.60—3.
6
80 (4H, m), 6.99—7.12(2H, m), 7.25—7.63 (6H, m), 9. 14 (IH, s), 12 .51 (IH, s). MS(ESI)mZz:390[M+H]+。
[実施例 101]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（191mg)及び 1-[2- (トリフルォロメチ ル)フエ-ル]ピぺラジン（CHESS社、 216mg)より実施例 1と同様の操作を行!ヽ、 4-[2_ (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 1-ピぺラジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィ ル)アミド（140mg、収率 39%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :2.88—2.94 (4Η, m), 3.60—3.
6
67 (4H, m), 7.03(1H, t, J = 7.5Hz), 7.32(1H, t, J = 7.5Hz), 7.38—7. 43 (2H, m), 7.62—7.72 (4H, m), 9.09 (IH, s), 12.51 (IH, s) . MS (ESI )m/z:390[M+H] + .
[実施例 102] 1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（ 178mg)及び 1-(2-シァノフエ-ル)ピ ペラジン (Aldrich社、 166mg)より実施例 1と同様の操作を行い、 4-(2-シァノフエ- ル)- 1-ピぺラジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（44mg、収率 15%)を 得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :3.17—3.23 (4Η, m), 3.66—3.
6
73 (4H, m), 7.03(1H, t, J = 6.9Hz), 7.14(1H, t, J = 6.9Hz), 7.23—7. 43 (3H, m), 7.61—7.76 (3H, m), 9.12(1H, s), 12.51 (1H, s) . MS (ESI )m/z:347[M+H] + .
[実施例 103]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（196mg)及び 1,2,3,4-テトラヒドロ - 5H-クロメノ [3,4- c]ピリジン- 5-オン（J.Heterocycl.Chem., 21, 1984, 1557- 1559.に記 載の方法で合成、 202mg)より実施例 12と同様の操作を行い、 5-ォキソ -1,5-ジヒド 口- 2H-クロメノ [3,4-c]ピリジン- 3-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（180m g、収率 52%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :3.01 (2Η, t, J = 5.5Hz), 3.85 (
6
2H, t, J = 5.5Hz), 4.46 (2H, s), 6.97—7.84 (8H, m), 9.33(1H, s), 12. 52(1H, s). MS (ESI) m/z : 361 [M + H] + .
[実施例 104]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（300mg)及び 2,3,4,6-テトラヒドロべ ンゾ [c]- 2,7-ナフチリジン- 5(1H)-オン（J.Heterocycl.Chem., 23, 1986, 941- 944.に記 載の方法で合成、 307mg)より実施例 12と同様の操作を行い、 5-ォキソ -1,4,5,6-テ トラヒドロべンゾ [c]- 2, 7-ナフチリジン- 3-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（ 439mg、収率 84%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :3.01 (2Η, t, J = 5.5Hz), 3.83 (
6
2H, t, J = 5.5Hz), 4.47 (2H, s), 6.97—7.78 (8H, m), 9.26 (1H, s), 11. 85 (1H, s), 12.50(1H, s) . MS(ESl)m/z:360[M+H] + .
[実施例 105]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（240mg)及び 1,2,3,4-テトラヒドロビラ ジノ [1,2- a]ベンズイミダゾール（Bull.Chem.Soc.Chim.Fr., 1991, 255- 259.に記載の方 法で合成、 213mg)より実施例 12と同様の操作を行い、 3,4-ジヒドロビラジノ [1,2-a] ベンズイミダゾール- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（204mg、収率 52 %)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :4.08—4.30 (4H, m), 4.99 (2H
6
, s), 6.98-7.64 (8H, m), 9.45(1H, s), 12.57(1H, s) . MS (ESl)m/z: 3 33[M+H] + .
[実施例 106]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（300mg)及び 1,2,3,4-テトラヒドロビラ ジノ [1,2- a]インドール（Bioorg.Med.Chem丄 ett., 12, 2, 2002, 155- 158.に記載の方法 で合成、 264mg)より実施例 12と同様の操作を行い、 3,4-ジヒドロビラジノ [1,2- a]イン ドール- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（302mg、収率 62%)を得た。 'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :4.07 (2H, t, J = 5.5Hz), 4. 19(
6
2H, t, J = 5.5Hz), 4.95 (2H, s), 6.31 (IH, s), 6.97—7.63 (8H, m), 9.3 0(1H, s), 12.51 (IH, s) . MS(ESl)m/z:332[M+H] + .
[実施例 107]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（239mg)及び原料合成例 21の化合 物（347mg)より実施例 12と同様の操作を行 、、 1- (モルホリン- 4-ィルメチル
)-1,3,4,9-テトラヒドロ- 13 -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（ 252mgゝ収率 50%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.53—2.64 (2H, m), 2.67—2.
6
98 (6H, m), 3.19—3.25 (IH, m), 3.68—3.82 (4H, m), 4.42—4.52 (IH , m), 5.49 (IH, brs), 6.93—7.66 (8H, m), 10.16 (IH, brs), 10.88 (IH , s), 12.41 (IH, s). MS (ESI) m/z : 431 [M + H] + .
[実施例 108]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（244mg)及び原料合成例 22の化合 物（300mg)より実施例 12と同様の操作を行い、 1- [(ジメチルァミノ)メチル ]-1,3,4,9- テトラヒドロ- β -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（187mg、 収率 40%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.39 (6H, s), 2.66—2.92 (4H,
6
m), 3.21-3.34 (IH, m), 4.41—4.50 (IH, m), 5.49 (IH, brs), 6.94—7 .64 (8H, m), 9.85(1H, brs), 10.83(1H, s), 12.38(1H, s) . MS (ESI) m /z:389[M+H] + .
[実施例 109]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（370mg)及び原料合成例 23の化合 物（448mg)より実施例 12と同様の操作を行い、 6-ォキソ -1,4,5,6-テトラヒドロべンゾ [c]- 1,7-ナフチリジン- 3-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（435mg、収率 67%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :2.77—2.83 (2H, m), 3.86—3.
6
92 (2H, m), 4.46 (2H, s), 6.97—8.25 (8H, m), 9.26 (IH, s), 11.30(1 H, s), 12.49(1H, s). MS(ESl)m/z:360[M+H] + .
[実施例 110]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（200mg)及び 4-フエ-ルビペリジン（ Chess社、 161mg)より実施例 1と同様の操作を行い、 4-フエ-ル- 1-ピぺリジンカル ボン酸 (1H-インダゾール- 3-ィル)アミド（ 157mg、収率 51 %)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.56—1.64 (2H, m), 1.77—1.
6
81 (2H, m), 2.73—2.74 (IH, m), 2.86—2.94 (2H, m), 4.27—4.32 (2H , m), 6.97-7.76 (9H, m), 8.96 (IH, s), 12.43 (IH, s) . MS(ESl)m/z: 321[M+H]+。
[実施例 111]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（200mg)及び 4-(2-フルオロフェ-ル )ピペリジン塩酸塩 (Arch社、 216mg)より実施例 1と同様の操作を行い、 4-(2-フル オロフェ-ル )-1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（1 lmg、収率 3%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.63—1.73 (2H, m), 2.89—3.
6
04 (3H, m), 4.27—4.32 (2H, m), 6.99—7.60 (8H, m), 8.97(1H, s), 12 .43(1H, s). MS(ESl)m/z:339[M+H] + .
[実施例 112]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（200mg)及び 4-[3- (トリフルォロメチ ル)フエ-ル]ピぺリジン塩酸塩 (Arch社、 266mg)より実施例 1と同様の操作を行!、、 4-[3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]ピぺリジン- 1-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィ ル)アミド (64mg、収率 17%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.60—1.65 (2H, m), 1.80—1.
6
84 (2H, m), 2.87—2.94 (2H, m), 4.29—4.33 (2H, m), 6.97—7.62 (8H , m), 8.97(1H, s), 12.43(1H, s) . MS (ESI) m/z : 389 [M +H] + .
[実施例 113]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（250mg)及び 3-フエ-ルビペリジン（ Chess社、 216mg)より実施例 1と同様の操作を行い、 3-フエ-ル- 1-ピぺリジンカル ボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（243mg、収率 62%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.56—1.74 (3H, m), 1.95—1.
6
98 (IH, m), 2.73—2.77(1H, m), 2.83—2.96 (2H, m), 4.21—4.25 (2H , m), 6.87-7.62 (9H, m), 9.01 (IH, s), 12.45(1H, s) . MS (ESI) m/z: 321[M+H] + .
[実施例 114]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（200mg)及び原料合成例 77の化合 物（280mg)より実施例 1と同様の操作を行 、、 4- (モルホリン- 4-ィルカルボ-ル)- 4- フエ-ルビペリジン- 1-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（265mg、収率 63 %)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.87—1.94 (2H, m), 2.24—2.
6
29 (2H, m), 3.20—3.46(10H, m), 4.02—4.07 (2H, m), 6.99—7.83(9 H, m), 8.98(1H, s), 12.44 (IH, s) . MS (ESl)m/z:434[M+H] + .
[実施例 115]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（214mg)及び原料合成例 78の化合 物（236mg)より実施例 1と同様の操作を行 、、 4- (メトキシメチル)- 4 -フエ-ルビペリ ジン- 1-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（578mg、収率 58%)を得た。 'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.86—1.92 (2H, m), 2.09—2.
6
13 (2H, m), 3.08—3.35 (5H, m), 3.78—3.81 (2H, m), 6.97—7.58 (9H , m), 8.93(1H, s), 12.45(1H, s) . MS (ESI) m/z : 365 [M +H] + .
[実施例 116]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（908mg)及び原料合成例 79の化合 物（1.56g)より実施例 1と同様の操作を行い、 4-[4-クロ口- 3- (トリフルォロメチル)フ ェ-ル ]-4-メトキシピぺリジン- 1-カルボン酸 (1H-インダゾール- 3-ィル)アミド（ 1.20g 、収率 60%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.89—2.05 (4H, m), 2.96 (3H
6
, s), 3. 11-3.13 (2H, m), 4.07—4. 11 (2H, m), 6.98—7.79 (7H, m), 9. 02(1H, s), 12.45(1H, s) . MS (ESI) m/z : 453 [M + H] + .
[実施例 117]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（380mg)及び原料合成例 80の化合 物（693mg)より実施例 12と同様の操作を行 ヽ、 4-[4-クロ口- 3- (トリフルォロメチル） フエ-ル] -3-メチルビペラジン- 1-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（564m g、収率 72%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.05—1.07 (3H, m), 3. 11—3.
6
13 (2H, m), 4.01—4.11 (1H, m), 4.17—4.18 (2H, m), 7.01—7.61 (7H , m), 9.07(1H, s), 12.47(1H, s) . MS (ESI) m/z： 438 [M +H] + .
[実施例 118]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（892mg)及び原料合成例 81の化合 物（1. 13g)より実施例 12と同様の操作を行い、 5-メチル -4-フエ-ル- 3,6-ジヒドロピ リジン- 1(2H)-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（101mg、収率 7%)を得た
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.45 (3H, s), 2.23—2.24 (2H,
6
m), 3.51-3.54 (2H, m), 3.84—3.85 (2H, m), 6.84—7.48 (9H, m), 8. 78 (1H, s), 12.27(1H, s) . MS(ESl)m/z:333[M+H] + . [実施例 119]
原料合成例 83の化合物（500mg)、炭酸セシウム（958mg)及びテトラプチルアン モ -ゥムアイオダイド（1. 10g)をジメチルホルムアミド（2ml)に溶解し、室温で 30分 間攪拌した。反応液にヨウ化メチル (0. 18ml)を加え、室温で 30分間攪拌した。反 応終了後、酢酸ェチルを加え、不溶物をろ過した。ろ液を濃縮し、エタノール（5ml) 及び IN水酸ィ匕ナトリウム水溶液（5ml)を加え、室温下 1時間攪拌した。反応終了後 、 1N塩酸水をカ卩ぇ反応液を中和し、析出した固体をろ取し、乾燥して、 4-[4-クロ口 -3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 4-ヒドロキシピペリジン- 1-カルボン酸 (1H-インダゾ ール- 3-ィル- N-メチル)アミド（229mg、収率 52%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 1. 32—1. 54 (4Η, m) , 2. 84—3.
6
01 (2H, m) , 3. 24 (3H, s) , 3. 74—3. 88 (2H, m) , 5. 32 (1H, s) , 7. 01—7. 89 (7H, m) , 12. 89 (1H, s) . MS (ESl) m/z :453 [M+H] + .
[実施例 120]
実施例 93の化合物（520mg)、クロロギ酸ェチル（0. 14ml)及びピリジン（0. 12m 1)をテトラヒドロフラン（5ml)に溶解し、 2時間加熱還流した。反応終了後、反応液を 濃縮して水をカ卩え、析出した固体をろ取した。この固体を乾燥後、ジメチルホルムアミ ド（lml)に溶解し、 0°Cに冷却し水素化ナトリウム（51mg)をカ卩え、 1時間攪拌した後 、ヨウ化メチル（182mg)を加え 0°Cで 1時間攪拌し、その後室温で 1時間攪拌した。 反応終了後、水を加え、クロ口ホルムで 3回抽出し、有機層を乾燥し、溶媒を減圧留 去した。得られた残渣にエタノール（5ml)及び IN水酸化ナトリウム水溶液 (2ml)を 加え、室温下 1時間攪拌し、反応終了後、 1N塩酸水を用いて反応液を中和し、クロ 口ホルムで 3回抽出した。有機層を乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル (1 : 1-1 : 2) )で精製 することにより、 4-[4-クロ口- 3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 1-ピぺラジンカルボン酸 (1H-インダゾール- 3-ィル- N-メチル)アミド（5 lmg、収率 11 %)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) : 2. 97—2. 99 (4Η, m) , 3. 25—3.
6
29 (4H, m) , 7. 05—7. 51 (7H, m) , 12. 71 (1H, s) . MS (ESl) m/z :438 [M
+ H] +。 [実施例 121]
原料合成例 84の化合物（500mg)及びヨウ化メチル（0.22ml)より実施例 119と同 様の操作を行 、、 4-(4-フルオロフェ-ル )- 3,6-ジヒドロピリジン-1(21"[)-カルボン酸 (1H-インダゾール- 3-ィル- N-メチル)アミド（93mg、収率 22%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :2.11—2.13 (2Η, m), 3.23 (3H
6
, s), 3.36-3.37 (2H, m), 3.70—3.71 (2H, m), 5.98 (IH, s), 7.05—7. 50 (8H, m), 12.71 (IH, s) . MS (ESl)m/z: 351 [M+H] + .
[実施例 122]
原料合成例 84の化合物（500mg)及び 4-ブロモ - 1-ブテン（0.31ml)より実施例 1 19と同様の操作を行 、、 4-(4-フルオロフヱ-ル)- 3,6-ジヒドロピリジン- 1(2H)-カルボ ン酸 [1H-インダゾール -3-ィル- N-(3-ブテン) -1-ィル]アミド（133mg、収率 28%)を 得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :2.03—2.04 (2Η, m), 2.30—2.
6
36 (2H, m), 3.27—3.38 (2H, m), 3.66—3.75 (4H, m), 4.92—5.01 (2H , m), 5.75-5.82 (IH, m), 5.94 (IH, s), 7.04—7.50 (8H, m), 12.74(1 H, s). MS (ESI) m/z : 391 [M + H] + .
[実施例 123]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（398mg)及び原料合成例 82の化合 物（655mg)より実施例 12と同様の操作を行 ヽ、 4-[4-クロ口- 3- (トリフルォロメチル） フエ-ル]- 4-フルォロピペリジン- 1-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（501 mg、収率 60%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :1.95—1.98 (2Η, m), 2. 10—2.
6
22 (2H, m), 3.15—3.18 (2H, m), 4.25—4.28 (2H, m), 7.02—7.88 (7H , m), 9.06 (IH, s), 12.43(1H, s) . MS (ESl)m/z:441 [M+H] + .
[実施例 124]欠番
[実施例 125]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（200mg)及び 1-ピリジン- 2-ィル - 1,4-ジァゼパン（Chem.Pharm.Bull., 49, 10, 2001, 1314-1320.に記載の方法で合成
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966T00/S00Zdf/X3d 601· ZT6..0/S00Z OAV 物（ 262mg)より実施例 1と同様の操作を行!、、 3-[4-クロ口- 3- (トリフルォロメチル)フ ェ-ル ]-3-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（78m g、収率 22%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.51—1.56 (IH, m), 1.68—1.
6
72(1H, m), 1.98-2.02 (IH, m), 2.65—2.78 (IH, m), 2.94—3.07(1H , m), 3.84-3.89 (IH, m), 3.98—4.02 (IH, m), 4.12—4.16 (IH, m), 5 .64(1H, s), 7.00(1H, t, J=7.3Hz), 7.29(1H, t, J = 7.3Hz), 7.39(1H , d, J = 8.1Hz), 7.64(1H, d, J=8.1Hz), 7.70 (2H, s), 8.22(1H, s), 8. 83 (IH, s), 12.40(1H, s) . MS (ESI) m/z : 439 [M + H] + .
[実施例 129]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（ 1.3g)及び原料合成例 91の化合物 (1.2g)より実施例 1と同様の操作を行い、 4-ヒドロキシ- 4- (2-メチルフエ-ル)- 1-ピ ペリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（1. lg、収率 47%)を得た。 'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.82—1.86 (2H, m), 1.95—2.
6
04 (2H, m), 2.58 (3H, s), 3.26—3.35 (2H, m), 4.04—4.08 (2H, m), 4. 99 (IH, s), 6.98-7.03 (IH, s), 7. 14—7.17 (3H, s), 7.27—7.32 (IH, m ), 7.39-7.45 (2H, m), 7.59—7.62(1H, m), 8.97(1H, s), 12.44 (IH, s). MS(ESl)m/z:351[M+H] + .
[実施例 130]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（ 1.2g)及び原料合成例 92の化合物 (1.2g)より実施例 1と同様の操作を行い、 4- (2-フルォロ- 5-メチルフエ-ル)- 4-ヒド 口キシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（1.2g、収率 57%) を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.55—1.60 (2H, m), 2. 15—2.
6
20 (2H, m), 2.31 (3H, s), 3.22—3.31 (2H, m), 4.04—4.08 (2H, m), 5. 31 (IH, s), 7.00-7.09 (3H, m), 7.30—7.50 (3H, m), 7.59—7.63 (IH, m), 9.00(1H, s), 12.45(1H, s) . MS(ESI)mZz:369[M+H]+。
[実施例 131] IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（320mg)及び原料合成例 93の化合 物（350mg)より実施例 1と同様の操作を行 、、 4- (3-クロ口- 2-メチルフエ-ル)- 4-ヒド 口キシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（400mg、収率 67% )を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.88—2.01 (4H, m), 2.63 (3H
6
, s), 3.28-3.37 (2H, m), 4.05—4.09 (2H, m), 5.22(1H, s), 6.98—7. 03 (IH, m), 7.17-7.44 (5H, m), 7.58—7.62(1H, m), 8.99 (IH, s), 12 .45(1H, s). MS (ESI) m/z : 385 [M + H] + .
[実施例 132]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（78mg)及び原料合成例 94の化合物 (86mg)より実施例 1と同様の操作を行 、、 4- (3-クロ口- 4-メチルフエ-ル)- 4-ヒドロキ シ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（84mg、収率 57%)を得 た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.61 (2H, d, J=13.2Hz), 1.8
6
6-1.94 (2H, m), 2.31 (3H, s), 3.20—3.28 (2H, m), 4.08 (2H, d, J=13 .2Hz), 5.22(1H, s), 6.99—7.04 (IH, m), 7.27—7.42 (4H, m), 7.62—
7.64(1H, m), 8.96(1H, s), 12.45(1H, s) . MS (ESI) m/z : 385 [M +H]
+
[実施例 133]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（ 1.5g)及び原料合成例 95の化合物 (1.5g)より実施例 1と同様の操作を行い、 4- (3-フルォロ- 4-メチルフエ-ル)- 4-ヒド 口キシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（1.5g、収率 55%) を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.61 (2H, d, J=13.2Hz), 1.8
6
6-1.93 (2H, m), 2.21 (3H, s), 3.20—3.28 (2H, m), 4.07 (2H, d, J=13 .2Hz), 5.18 (IH, s), 6.99—7.04 (IH, m), 7. 19—7.32 (4H, m), 7.39— 7.42(1H, m), 7.61—7.64(1H, m), 8.96(1H, s), 12.45(1H, s) . MS(E SI)m/z:369[M+H] + . [実施例 134]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（940mg)及び原料合成例 96の化合 物（960mg)より実施例 1と同様の操作を行 、、 4- (3-フルォロ- 2-メチルフエ-ル)- 4- ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（993mg、収率 5 9%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.84—2.01 (4H, m), 2.49 (3H
6
, s), 3.27-3.34 (2H, m), 4.05—4.09 (2H, m), 5.18 (IH, s), 6.99—7. 09 (2H, m), 7.16—7.41 (4H, m), 7.59—7.62(1H, m), 8.98 (IH, s), 12 .45(1H, s). MS (ESI) m/z : 369 [M + H] + .
[実施例 135]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（ 1. lg)及び原料合成例 97の化合物 (1. lg)より実施例 1と同様の操作を行い、 4- (5-フルォロ- 2-メチルフエ-ル)- 4-ヒド 口キシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（1.3g、収率 63%) を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.75—1.79 (2H, m), 1.99—2.
6
07 (2H, m), 2.53 (3H, s), 3.25—3.34 (2H, m), 4.06—4.10 (2H, m), 5. 14 (IH, s), 6.97-7.42 (6H, m), 7.59—7.63 (IH, m), 8.99 (IH, s), 12 .45(1H, s). MS (ESI) m/z : 369 [M + H] + .
[実施例 136]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（920mg)及び原料合成例 98の化合 物（900mg)より実施例 1と同様の操作を行 、、 4-(4-フルオロ- 3-メチルフエ-ル) -4- ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（1.0g、収率 63 %)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.62 (2H, d, J=12.9Hz), 1.8
6
6-1.94 (2H, m), 2.25 (3H, s), 3.20—3.27 (2H, m), 4.07 (2H, d, J=12 .9Hz), 5.11 (IH, s), 6.99—7.11 (2H, m), 7.27—7.42 (4H, m), 7.62— 7.64(1H, m), 8.96(1H, s), 12.45(1H, s) . MS (ESI) m/z : 369 [M +H] [実施例 137]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（ 1.35g)及び原料合成例 99の化合 物（1.3g)より実施例 1と同様の操作を行い、 4-ヒドロキシ- 4-(4-メチルフエ-ル) -1- ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（1.4g、収率 62%)を得た。 'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :1.62 (2Η, d, J=13.1Hz), 1.8
6
4—1.94 (2H, m), 2.28 (3H, s), 3.22—3.26 (2H, m), 4.06 (2H, d, J=13 . 1Hz), 5.02 (IH, s), 6.99—7.04 (IH, m), 7. 13—7.16 (2H, m), 7.27— 7.41 (4H, m), 7.61—7.64 (IH, m), 8.95 (IH, s), 12.44 (IH, s) . MS(E SI)m/z:351[M+H] + .
[実施例 138]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（890mg)及び原料合成例 100の化 合物（960mg)より実施例 1と同様の操作を行 、、 4-(3-フルオロ- 5-メチルフエ-ル )-4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (IH-インダゾール -3-ィル)アミド（878mg、収 率 55%)を得た。
'H-NMR (300MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :1.61 (2Η, d, J=12.8Hz), 1.8
6
6-1.96 (2H, m), 2.33 (3H, s), 3.20—3.29 (2H, m), 4.09 (2H, d, J=12 .8Hz), 5.21 (IH, s), 6.87—7.16 (4H, m), 7.27—7.42 (2H, m), 7.62—
7.65 (IH, m), 8.96 (IH, s), 12.46 (IH, s) . MS (ESI) m/z : 369 [M +H]
+
[実施例 139]
IH-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（2.96g)及び原料合成例 101の化合 物（3. llg)より実施例 1と同様の操作を行い、 4-(2,5-ジメチルフエ-ル) -4-ヒドロキ シ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（2.09g、収率 40%)を 得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :1.81 (2Η, d, J=12.5Hz), 1.9
6
4-2.05 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.52 (3H, s), 3.25—3.35 (2H, m), 4.0 6(2H, d, J=12.5Hz), 4.92 (IH, s), 6.92—7.04 (3H, m), 7.23—7.32 ( 2H, m), 7.40(1H, d, J = 7.8Hz), 7.61 (IH, d, J = 7.8Hz), 8.94(1H, s) , 12.42(1H, s). MS (ESI) m/z : 365 [M + H] + .
[実施例 140]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（ 1.20g)及び原料合成例 102の化合 物（2. 17g)より実施例 1と同様の操作を行い、 4-ヒドロキシ -4-[2-メチル -3- (トリフル ォロメチル)フエ-ル]- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（1.1 4gゝ収率 47%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :1.92—2.06 (4Η, m), 2.74 (3H
6
, s), 3.28-3.39 (2H, m), 4.08 (2H, d, J=12.5Hz), 5.26 (1H, s), 6.98 -7.03 (1H, m), 7.26—7.32 (1H, m), 7.34—7.42 (2H, m), 7.59—7.64 ( 2H, m), 7.74 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.96(1H, s), 12.43(1H, s) . MS (ESI )mZz:419[M+H]+。
[実施例 141]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（2.00g)及び原料合成例 103の化合 物（3.58g)より実施例 1と同様の操作を行い、 4-ヒドロキシ -4-[2-メチル -5- (トリフル ォロメチル)フエ-ル]- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（1.4 9g、収率 37%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :1.80 (2Η, d, J=12.5Hz), 2.0
6
4-2.15 (2H, m), 2.66 (3H, s), 3.26—3.36 (2H, m), 4.10 (2H, d, J=12 .5Hz), 5.26 (1H, s), 6.98—7.04 (1H, m), 7.27—7.33 (1H, m), 7.37— 7.43 (2H, m), 7.52(1H, d, J = 7.8Hz), 7.62(1H, d, J = 7.8Hz), 7.78 ( 1H, s), 8.99(1H, s), 12.44 (1H, s) . MS(ESl)m/z:419[M+H] + .
[実施例 142]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（2.0g)及び原料合成例 104の化合 物（2.42g)より実施例 12と同様の操作を行い、 4- (3,4-ジメチルフエ-ル)- 4-ヒドロキ シ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（923mg、収率 26%)を 得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm) :1.53 (2Η, d, J=12.9Hz), 1.8
6
0-1.81 (2H, m), 2. 11 (3H, s), 2.14 (3H, s), 3.17—3.23 (2H, m), 3.9 6(2H, d, J=12.9Hz), 4.87(1H, s), 6.93—7.55 (7H, m), 8.84 (1H, s), 12.34(1H, s). MS (ESI) m/z : 365 [M + H] + .
[実施例 143]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（ 1.8g)及び原料合成例 105の化合 物（1.78g)より実施例 12と同様の操作を行い、 4- (3,5-ジメチルフエ-ル)- 4-ヒドロキ シ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（1.57g、収率 50%)を 得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.60 (2H, d, J=12.9Hz), 1.8
6
6-1.93 (2H, m), 2.27 (6H, m), 3.22—3.31 (2H, m), 4.06 (2H, d, J=l 2.9Hz), 4.97(1H, s), 6.85—7.64 (7H, m), 8.92(1H, s), 12.43(1H, s ). MS (ESI) m/z : 365 [M + H] + .
[実施例 144]
1H-インダゾール -3-ィルカルバミド酸ェチル（ 1.2g)及び原料合成例 106の化合 物（1.46g)をジメチルホルムアミド（10ml)に溶解し、 DBU(2.3ml)をカロえ、 120°C で 2時間加熱攪拌した。反応終了後、反応液をメタノール（3ml)で希釈した後、 1N 塩酸及び水を加え析出した固体をろ取し、減圧乾燥して 4-(2,3-ジメチルフヱ-ル )-4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド（1.02g、収 率 47%)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMSO— d ) δ (ppm) :1.88—2.03 (4H, m), 2.24 (3H
6
, s), 2.49 (3H, s), 3.32—3.36 (2H, m), 4.04—4.08 (2H, m), 4.99 (1H , s), 6.99-7.63 (7H, m), 8.95 (1H, s), 12.43 (1H, s) . MS (ESI) m/z: 3 65[M+H]+。
以下に各実施例化合物の構造式を示す。 17]
Figure imgf000118_0001
化 18]
Figure imgf000119_0001
19]
Figure imgf000120_0001
20]
Figure imgf000121_0001
21]
Figure imgf000122_0001
22]
Figure imgf000123_0001
ィ匕 23]
Figure imgf000124_0001
24]
'
Figure imgf000125_0001
[0146] [化 25]
Figure imgf000126_0001
[0147] 薬理実験例 1 MMP-9産生阻害活性の測定
ヒト不死化血管内皮細胞 HEC3 (名古屋大学飯島教授より供与）は、 10%牛胎児血 清を含む RPMI1640培地（シグマ社)で継代培養した。
[0148] HEC3細胞を（5xl04個/ゥエル）を 24ゥエルプレートに播き、 10%牛胎児血清を含む
RPMI1640培地で 24時間培養した後、各ゥエルを無血清 RPMI1640培地で 1回洗浄し た。その後、 0.05%牛胎児血清を含む RPMI1640培地（250 1/ゥエル）を添カ卩し、さら に 2時間培養した。
[0149] 上清を取り除き、 0.05%血清含有 RPMI1640培地を用いて、種々の濃度に希釈した 被験物質 (表 1に示す実施例化合物)を添加して 1時間処理し、再び上清を取り除い た。前処理と同濃度の被験物質と刺激剤である PMA (10— 7M)を含む培地を 250 1/ゥ エルカ卩え、さらに 24時間培養した。 [0150] 培養終了後、培養上清 25 μ 1に水 50 μ 1及び SDSバッファー（240mM Tris-HCl ( pH6.8) , 8% SDS, 40% Glycerol) 25 μ 1を加え、その混合液（10 μ 1)を、ゼラチン 0.1%を 含む 7.5%アクリルアミドゲルで電気泳動を行った。
[0151] 泳動後、ゲルを 0.5% Triton X-100 (シグマ社）を含む pH7.5の Tris-HClバッファー (PH7.5)で 1時間洗浄した。さらに、 37°Cで 18時間活性化バッファー（150mM NaCl, 50mM Tris-HCl (pH7.5), lOmM CaCl )中につけて MMP- 9を活性化させた後、ゲル
2
を CBB染色し、得られた MMP- 9のバンドをデンシトメーター（ATTO社）で数値化した
[0152] 被験物質による MMP-9産生阻害率は、以下の計算式を用いて算出した。
[0153] MMP-9産生阻害率 = 100— 100 X { (被験物質添加値 無刺激値) Z (PMA刺激値 —無刺激値) }
10, 2, 0.4, 0.08 Mでの被験物質の MMP-9産生阻害率を算出し、解析ソフト（ RegExcel)を用いて被検物質の IC 値を求めた。
50
[0154] 結果を以下に示す。
[0155] [表 1]
表 1
Figure imgf000128_0001
[0156] この結果より、本発明の実施例で示されたィ匕合物は、 ΜΜΡ-9産生阻害効果を有す ることが明らかとなり、優れた血管新生阻害作用を示すことが推測された。
産業上の利用可能性
[0157] 本発明によれば、新規なインダゾール化合物を提供することができる。
[0158] なお、本出願は、 日本特許出願 特願 2004— 35565号を優先権主張して出願さ れたものである。

Claims

請求の範囲
[1] 下記一般式 (I)
Figure imgf000129_0001
[式中、 Rは水素原子、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していても ょ 、フエニルまたは置換基を有して 、てもよ 、芳香族複素環を示す。
R2は、下記一般式 (II)から下記一般式 (VII)の 、ずれかを示す。
[化 2]
Figure imgf000129_0002
(一般式 (II)中、
[化 5] は、単結合または二重結合を示す。
一般式 (II)および (III)中、 sは、 1または 2の整数を示す, tは、 1または 2の整数を示す。
R3は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル、ヒドロキシ、ァ ルコキシ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルを示す。
環 Ar1はァリールまたは芳香族複素環を示す。
R4、 R4'、 R4"は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していて もよいアルキル、置換基を有していてもよいァルケ-ル、置換基を有していてもよいァ ルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ァシル、 o ( C = 0) R4a (ここで R4aは置換基を有して!/、てもよ!/、C のアルキルを示す）、― (C = O
1-6
) NR4a'R4a" (ここで R4a，および R4a"は同一または異なって、水素原子または置換基 を有していてもよい C のアルキル、あるいは、 R4a，と R4a"が一緒になつて置換基を
1-6
有して 、てもよ 、5な 、し 7員の非芳香族複素環を形成する）、 -NH (C = O) R4a (こ こで R4aは置換基を有して 、てもよ 、C のアルキルを示す）、 -SO NR4a'R4a" (ここ
1-6 2
で R4a，および R4a"は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよ い C のアルキル、あるいは、 R4a，と R4a"が一緒になつて置換基を有していてもよい 5
1-6
ないし 7員の非芳香族複素環を形成する）、 NHSO R4a (ここで R4aは置換基を有し
2
ていてもよい C のアルキルを示す）、アミ入アルキルアミ入— SR4a (ここで R4aは置
1-6
換基を有して 、てもよ 、C のアルキルを示す）、 SO R4a (ここで R4aは置換基を有
1-6 2
していてもよい C のアルキルを示す）、シァ入置換基を有していてもよいフエニル
1-6
または置換基を有していてもよい複素環を示す。あるいは、 R4と R4，が一緒になつて C のアルキレンジォキシを形成する。
1-3
R5は、存在しないか、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル 、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボ-ル、ァシル、 (C = 0) NR5aR5a，（ここで R5aおよび R5a'は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい C のアルキルを示す）、 NH (C = O) R5a" (ここで "，は置換基を有して 、てもよ!/、C 一 6
のアルキルを示す）、アミ入アルキルアミ入—SR5a (ここで R5aは水素原子または置
1—6
換基を有して 、てもよ!/、C のアルキルを示す）またはシァノを示す。
1—6
一般式 (IV)または (V)中、
[化 6] は、単結合または二重結合を示す。
Yは、カルボ-ル、 NR1G、酸素原子または硫黄原子を示す。ここで R1Gは、水素原子 、置換基を有していてもよいアルキル、ァシル、アルコキシカルボ-ルまたは— SO R1
2
0a (ここで R1Gaは置換基を有して 、てもよ 、C のアルキルまたは置換基を有して 、て
1—6
もよ 、フ -ルを示す）を示す。
環 Ar2はフエ-ルまたは芳香族複素環を示す。
R6および R6，は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していて もよいアルキル、置換基を有していてもよいァルケ-ル、置換基を有していてもよいァ ルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ァシル、 o ( C = 0) R6a (ここで R6aは置換基を有して!/、てもよ!/、C のアルキルを示す）、― (C = O
1-6
) NR6a'R6a" (ここで R6a'および R6a"は同一または異なって、水素原子または置換基 を有して!/、てもよ 、C のアルキル、ある 、は、 R6a，と R6a"が一緒になつて置換基を
1-6
有して 、てもよ 、5な 、し 7員の非芳香族複素環を形成する）、 -NH (C = O) R6a (こ こで R6aは置換基を有して 、てもよ 、C のアルキルを示す）、 -SO NR6a'R6a" (ここ
1-6 2
で R6a'および R6a"は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよ
V、C のアルキル、あるいは、 R6a，と R6a"が一緒になつて置換基を有して 、てもよ 、5
1-6
ないし 7員の非芳香族複素環を形成する）、 NHSO R6a (ここで R6aは置換基を有し
2
ていてもよい C のアルキルを示す）、アミ入アルキルアミ入 SR6a (ここで R6aは置
1-6
換基を有していてもよい c のアルキルを示す）、シァ入置換基を有していてもよい
1-6
フエニルまたは置換基を有していてもよい複素環を示す。あるいは、 R4と R4，がー緒 になって C のァノレキレンジ才キシを形成する。
1-3
R7は水素原子または置換基を有して 、てもよ 、アルキルを示す。
一般式 (VI)中、 Xおよび Wは、じ（=0)ぉょび0、 C ( = 0)および NRU、または、 NR
11および C ( = 0)のいずれかを示す。ここで R11は、水素原子または置換基を有して
V、てもよ 、アルキルを示す。
環 Ar2はフエ-ルまたは芳香族複素環を示す。
R6および R6，は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していて もよいアルキル、置換基を有していてもよいァルケ-ル、置換基を有していてもよいァ ルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ァシル、 o(
C = 0) R6a (ここで R6aは置換基を有して!/、てもよ!/、C のアルキルを示す）、― (C = O
1-6
) NR6a'R6a" (ここで "および R6a"は同一または異なって、水素原子または置換基 を有して!/、てもよ 、C のアルキル、ある 、は、 R6a，と R6a"が一緒になつて置換基を
1-6
有して 、てもよ 、5な 、し 7員の非芳香族複素環を形成する）、 -NH (C = O) R6a (こ こで R6aは置換基を有して 、てもよ 、C のアルキルを示す）、 -SO NR6a'R6a" (ここ
1-6 2
で R6a'および R6a"は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよ V、C のアルキル、あるいは、 R6a，と R6a"が一緒になつて置換基を有して 、てもよ 、5
1-6
ないし 7員の非芳香族複素環を形成する）、 NHSO R6a (ここで R6aは置換基を有し
2
ていてもよい C のアルキルを示す）、アミ入アルキルアミ入 SR6a (ここで R6aは置
1-6
換基を有していてもよい c のアルキルを示す）、シァ入置換基を有していてもよい
1-6
フエニルまたは置換基を有していてもよい複素環を示す。あるいは、 R4と R4，がー緒 になって C のァノレキレンジ才キシを形成する。
1-3
一般式 (VII)中、 Zは炭素原子または窒素原子を示す。
環 Ar2はフエ-ルまたは芳香族複素環を示す。
R6および R6，は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していて もよいアルキル、置換基を有していてもよいァルケ-ル、置換基を有していてもよいァ ルキニル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ァシル、 o( C = 0) R6a (ここで R6aは置換基を有して!/、てもよ!/、C のアルキルを示す）、― (C = O
1-6
) NR6a'R6a" (ここで "および R6a"は同一または異なって、水素原子または置換基 を有して!/、てもよ！/、C アルキル、あるいは、 R6a，と R6a，，が一緒になつて置換基を有
1-6
して 、てもよ 、5な 、し 7員の非芳香族複素環を形成する）、 -NH (C = O) R6a (ここで R6aは置換基を有して 、てもよ 、C のアルキルを示す）、 -SO NR6a'R6a" (ここで
1-6 2
a 'および R6"'は同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよい C
1-6 のアルキル、あるいは、 R6a，と R6a"が一緒になつて置換基を有していてもよい 5ないし 7員の非芳香族複素環を形成する）、 NHSO R6a (ここで R6aは置換基を有していて
2
もよ 、C のアルキルを示す）、アミ入アルキルアミ入― SR6a (ここで R6aは置換基を 有して 、てもよ 、C のアルキルを示す）、シァ入置換基を有して!/、てもよ 、フエ-
1-6
ルまたは置換基を有していてもよい複素環を示す。あるいは、 R4と R4，が一緒になつ て C のァノレキレンジ才キシを形成する。 ) ]
1-3
により表されるインダゾールイ匕合物、またはその医薬上許容される塩、水和物、水付 加物および溶媒和物。
上記式 (I)中、 R2は、下記式 (II)から下記式 (V)のいずれかを示す。
[化 7]
Figure imgf000133_0001
(一般式 (II)中、
[化 9] は、単結合または二重結合を示す。
一般式 (II)および (III)中、 sは、 1または 2の整数を示す。
tは、 0から 2の整数を示す。
R3は、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル、カルボキシル 、アルコキシカルボニル、ヒドロキシまたはアルコキシを示す。
環 Ar1はフエ-ルまたは芳香族複素環を示す。
R4、 R4'、 R4"は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していて もよいアルキル、アルコキシカルボ-ル、ヒドロキシ、アルコキシ、スルホンアミド、メル カプト、スルフィエル、スルホニル、ァミノまたはアルキルアミノを示す。
R5は、存在しないか、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル 、ヒドロキシ、アルコキシ、アミ入アルキルァミノ、スルファ-ルまたはシァノを示す, 一般式 (IV)および (V)中、
[化 10] は、単結合または二重結合を示す。
Yは、カルボ-ル、 NR1G、酸素原子または硫黄原子を示す。ここで R1Gは、水素原子 、置換基を有していてもよいアルキル、ァシル、アルコキシカルボ-ルまたはスルホ- ルを示す。
環 Ar2はフエ-ルまたは芳香族複素環を示す。
R6は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル、シァ入ヒドロキ シまたはアルコキシを示す。 )
により表される請求項 1に記載のインダゾール化合物、またはその医薬上許容される 塩、水和物、水付加物および溶媒和物。
上記式 (I)中、 R1は水素原子または置換基を有していてもよいアルキルを示し、 上記式 (II)および (III)中、 sは 1の整数を示し、
tは 2の整数を示し、
R3は水素原子を示し、
環 Ar1はフエ-ルまたはチォフェンを示し、
R4、 R4'、 R4"は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していて もよいアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、— SR4a (ここで R4aは置換基を有していてもよ いじ のアルキルを示す）またはシァノを示し、
1-6
R5はヒドロキシまたはシァノを示し、
上記式 (IV)および (V)中、 Yは NR を示し、
R1Gは、水素原子または置換基を有して 、てもよ 、アルキルを示し、
環 Ar2はフエ-ルを示し、
R6および R6'は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していて もよ 、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシを示し、
上記式 (VI)中、 Xおよび Wは、 C(=0)および 0、 C(=0)および NR11 または、 NR11およ び C(=0)の!、ずれかを示し、
ここで R11は、水素原子を示し、
環 Ar2はフエ-ルを示し、
R6および R6'は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していて もよいアルキルを示し、
上記式 (VII)中、環 Ar2はフエ-ルを示し、
R6および R6'は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していて もよ 、アルキルを示す請求項 1に記載のインダゾール化合物、またはその医薬上許 容される塩、水和物、水付加物および溶媒和物。
[4] 上記式 (I)中、 R1は水素原子を示し、
上記式 (II)および (III)中、 sは 1の整数を示し、
tは 2の整数を示し、
R3は水素原子を示し、
環 Ar1はフエ-ルを示し、
R4、 R4'、 R4"は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していて もよいアルキルを示し、
R5はヒドロキシまたはシァノを示し、
上記式 (IV)中、 Yは NR1C)を示し、
R1C>は、水素原子またはメチルを示す請求項 1または 3に記載のインダゾールイ匕合物 、またはその医薬上許容される塩、水和物、水付加物および溶媒和物。
[5] 上記式 (I)中、 R1は水素原子を示し、
上記式 (II)中、 sは 1の整数を示し、
tは 2の整数を示し、
R3は水素原子を示し、
環 Ar1はフエ-ルを示し、
R4、 R4'、 R4"は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していて もよいアルキルを示し、
R5はヒドロキシを示す請求項 1から 4の 、ずれかに記載のインダゾールイ匕合物、また はその医薬上許容される塩、水和物、水付加物および溶媒和物。
(1) 4- [4-クロ口- 3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン 酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(3) 4-ヒドロキシ -4-[3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-ィ ンダゾール -3-ィル)アミド
(4) 4-(4-クロ口フエ-ル) -4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3- ィル)アミド
(6) 4-[3-フルォロ -5- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボ ン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(9) 4-[4-フルォロ -3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボ ン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(10) 4-ヒドロキシ- 4-[4-メチル -3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 1-ピぺリジンカルボ ン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(12) 4-(3,5-ジフルオロフェ-ル )- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾ ール- 3-ィル)アミド
(15) 4- (3-クロ口- 4-フルオロフェ-ル )-4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-ィ ンダゾール -3-ィル)アミド
(20) 4- (3-クロ口- 2-フルオロフェ-ル )-4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-ィ ンダゾール -3-ィル)アミド
( 21 ) 4-(3 ,4-ジクロロフエ-ル)- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1 H-インダゾー ル -3-ィル)アミド
(22) 4- (3-クロ口- 5-フルオロフェ-ル )-4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-ィ ンダゾール -3-ィル)アミド
(23) 4-(4-クロ口- 3-メチルフエ-ル)- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-イン ダゾール -3-ィル)アミド
(24) 4-(3-クロ口フエ-ル)- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(27) 4-(1, 3-ベンゾジォキソール -5-ィル) -4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H- インダゾール -3-ィル)アミド
(28) 4-ヒドロキシ- 4-(3-メチルフエ-ル)- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(29) 4-(3-シァノフエ-ル)- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(30) 4-ヒドロキシ -4-[3- (メチルチオ)フエ-ル]- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾ ール- 3-ィル)アミド
(31) 4-(3-ェチルフエ-ル)- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(33) 4-(2,5-ジクロロフエ-ル)- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾー ル -3-ィル)アミド
(34) 4-[3,5-ビス (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(35) 4-[2-フルォロ -5- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカル ボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(36) 4- [2-クロ口- 5- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボ ン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(40) 4-シァノ -4-(2-メトキシフエ-ル)- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3- ィル)アミド
(42) 4-シァノ -4-[3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-イン ダゾール -3-ィル)アミド
(43) 4-シァノ -4-(2-フルオロフェ-ル )-1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(44) 4-[4-クロ口- 3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 4-シァノ -1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(46) 4-(5-ブロモ - 2-チェ-ル)- 4-シァノ - 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(47) 4-シァノ -4-(3, 5-ジフルオロフェ-ル )-1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾー ル -3-ィル)アミド
(48) 4-(4-ブロモ - 2-クロ口フエ-ル)- 4-シァノ - 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾ ール- 3-ィル)アミド
(49) 4-フエ-ル- 1,2,3,6-テトラヒドロピリジン- 1-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィ ル)アミド
(50) 4-(4-フルオロフェ-ル )-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン- 1-カルボン酸 (1H-インダ ゾール -3-ィル)アミド
(52) 4-(2-フルオロフェ-ル )-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン- 1-カルボン酸 (1H-インダ ゾール -3-ィル)アミド
(53) 4-(3-クロ口- 4-フルオロフェ-ル )-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン- 1-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(55) 4-(3-フルオロフェ-ル )-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン- 1-カルボン酸 (1H-インダ ゾール -3-ィル)アミド
(56) 4-(2,3-ジフルオロフェ-ル )-1,2,3, 6-テトラヒドロピリジン- 1-カルボン酸 (1H-ィ ンダゾール -3-ィル)アミド
(58) 4-(5-クロ口- 2-チェ-ル) -1,2,3,6-テトラヒドロピリジン- 1-カルボン酸 (1H-インダ ゾール -3-ィル)アミド
(59) 4-(3-メチル -2-チェ-ル) -1,2,3, 6-テトラヒドロピリジン- 1-カルボン酸 (1H-イン ダゾール -3-ィル)アミド
(60) 4-(2-チェ-ル) -1,2,3, 6-テトラヒドロピリジン- 1-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(61) 4-[3- (トリフルォロメチル)フエ-ル] -1,2,3,6-テトラヒドロピリジン- 1-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(62) 4-(3,4-ジメトキシフヱ-ル) -1,2, 3,6-テトラヒドロピリジン- 1-カルボン酸 (1H-イン ダゾール -3-ィル)アミド
(63) 4-[3- (ジメチルァミノ）フエ-ル] -1,2,3, 6-テトラヒドロピリジン- 1-カルボン酸 (1H- インダゾール -3-ィル)アミド
(64) 1,3,4,9-テトラヒドロ- β -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミ (65) 9-メチル -1,3,4,9-テトラヒドロ- 13 -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(66) 9-(2-メトキシェチル) -1,3,4,9-テトラヒドロ- 13 -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-ィ ンダゾール -3-ィル)アミド
(69) 6- (トリフルォロメチル) -1,3,4,9-テトラヒドロ- 13 -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-ィ ンダゾール -3-ィル)アミド
(70) 6-フルォ口- 1,3,4,9-テトラヒドロ- 13 -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(71) 7-フルォ口- 1,3,4,9-テトラヒドロ- 13 -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(72) 6-クロ口- 1,3,4,9-テトラヒドロ- 13 -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(73) 6-メトキシ -1,3,4,9-テトラヒドロ- 13 -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(74) 6-ヒドロキシ -1,3,4,9-テトラヒドロ- 13 -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾー ル -3-ィル)アミド
(75) 7-クロ口- 1,3,4,9-テトラヒドロ- 13 -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(76) 7- (トリフルォロメチル) -1,3,4,9-テトラヒドロ- 13 -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-ィ ンダゾール -3-ィル)アミド
(77) 5-フルオロ- 1,3,4,9-テトラヒドロ- 13 -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(78) 5-クロ口- 1,3,4,9-テトラヒドロ- 13 -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(79) 8-メチル -1,3,4,9-テトラヒドロ- 13 -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(80) 3,4-ジヒドロ [1]ベンゾチエノ [2, 3-c]ピリジン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3- ィル)アミド
(81) 6-メチル -1,3,4,9 -テトラヒドロ- 13 -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(82) 7-クロ口- 6-フルォ口- 1,3,4,9-テトラヒドロ- β -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H -ィ ンダゾール -3-ィル)アミド
(83) 7-クロ口- 6- (トリフルォロメチル) -1,3,4,9-テトラヒドロ- β -カルボリン- 2-カルボン 酸 (1H-インダゾール- 3-ィル)アミド
(93) 4-[4-クロ口- 3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 1-ピぺラジンカルボン酸 (1H-イン ダゾール -3-ィル)アミド
(94) 4-[4-フルォロ -3- (トリフルォロメチル)フエ二ル]- 1-ピぺラジンカルボン酸 (1H-ィ ンダゾール -3-ィル)アミド
(95) 4- [4-メトキシ -3- (トリフルォロメチル)フエ二ル]- 1-ピぺラジンカルボン酸 (1H-ィ ンダゾール -3-ィル)アミド
(97) 4-[3-フルォロ -5- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 1-ピぺラジンカルボン酸 (1H-ィ ンダゾール -3-ィル)アミド
(98) 4-(3,4-ジクロロフエ二ル)- 1-ピぺラジンカルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)ァ ミド、
(99) 4-[2-クロ口- 5- (トリフルォロメチル)フエ二ル]- 1-ピぺラジンカルボン酸 (1H-イン ダゾール -3-ィル)アミド
( 100) 4-[3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 1-ピぺラジンカルボン酸 (1H-インダゾー ル -3-ィル)アミド
(103) 5-ォキソ -1,5-ジヒドロ- 2Η-クロメノ [3,4-c]ピリジン- 3-カルボン酸 (1H-インダゾ ール -3-ィル)アミド
(104) 5-ォキソ-1，4，5，6-テトラヒドロべンゾ[(；]-2，7-ナフチリジン-3-カルボン酸(11"[- インダゾール -3-ィル)アミド
(105) 3,4-ジヒドロビラジノ [1,2-a]ベンズイミダゾール- 2-カルボン酸 (1H-インダゾー ル -3-ィル)アミド
(106) 3,4-ジヒドロビラジノ [l，2-a]インドール- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール -3 -ィ ル)アミド
(108) 1 - [(ジメチルァミノ)メチル ]-1,3,4,9-テトラヒドロ- 13 -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾール- 3-ィル)アミド
(109) 6 -ォキソ -1,4,5,6-テトラヒドロべンゾ [c]-l，7-ナフチリジン- 3 -力ルボン酸 (1H- インダゾール -3-ィル)アミド
(112) 4- [3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]ピぺリジン- 1-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(116) 4 - [4-クロ口- 3- (トリフルォロメチル)フエ二ル]- 4-メトキシピぺリジン- 1-カルボン 酸 (1H-インダゾール- 3-ィル)アミド
(117) 4 - [4-クロ口- 3- (トリフルォロメチル)フエニル] -3-メチルビペラジン- 1-カルボン 酸 (1H-インダゾール- 3-ィル)アミド
(123) 4 - [4-クロ口- 3- (トリフルォロメチル)フエ二ル]- 4-フルォロピペリジン- 1-カルボ ン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(130) 4- (2-フルォ口- 5-メチルフエ-ル) -4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H- インダゾール -3-ィル)アミド
(131) 4 - (3-クロ口- 2-メチルフエ-ル)- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-イン ダゾール -3-ィル)アミド
(132) 4 - (3-クロ口- 4-メチルフエ-ル)- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-イン ダゾール- 3-ィル)アミド
(134) 4- (3-フルォ口- 2-メチルフエ-ル)- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H- インダゾール -3-ィル)アミド
(135) 4- (5-フルォ口- 2-メチルフエ-ル) -4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H- インダゾール -3-ィル)アミド
(136) 4- (4-フルォ口- 3-メチルフエ-ル)- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H- インダゾール -3-ィル)アミド
(138) 4- (3-フルォ口- 5-メチルフエ-ル)- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H- インダゾール -3-ィル)アミド
(139) 4- (2,5-ジメチルフエ二ル)- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾ ール- 3-ィル)アミド
(140) 4-ヒドロキシ- 4-[2-メチル -3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 1-ピぺリジンカル ボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(141) 4-ヒドロキシ- 4-[2-メチル -5- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 1-ピぺリジンカル ボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミド
(142) 4-(3,4-ジメチルフエ-ル)- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾ ール- 3-ィル)アミド
(143) 4-(3,5-ジメチルフエ-ル)- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾ ール- 3-ィル)アミド
(144) 4-(2,3-ジメチルフエ-ル)- 4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-インダゾ ール- 3-ィル)アミド
から選ばれる請求項 1に記載のインダゾール化合物、またはその医薬上許容される 塩、水和物、水付加物および溶媒和物。
請求項 1に記載の 4-ヒドロキシ- 4-(3-メチルフエ-ル)- 1-ピぺリジンカルボン酸 (1H-ィ ンダゾール -3-ィル)アミドまたはその医薬上許容される塩、水和物、水付加物および 溶媒和物。
請求項 1に記載の 4-(3-クロ口- 2-フルオロフェ-ル )-4-ヒドロキシ- 1-ピぺリジンカル ボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミドまたはその医薬上許容される塩、水和物、水 付加物および溶媒和物。
請求項 1に記載の 4-(4-フルオロフェ-ル )-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン- 1-カルボン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミドまたはその医薬上許容される塩、水和物、水付加物 および溶媒和物。
請求項 1に記載の 1,3,4,9-テトラヒドロ- β -カルボリン- 2-カルボン酸 (1H-インダゾー ル -3-ィル)アミドまたはその医薬上許容される塩、水和物、水付加物および溶媒和物 請求項 1に記載の 4-[4-クロ口- 3- (トリフルォロメチル)フエ-ル]- 1-ピぺラジンカルボ ン酸 (1H-インダゾール -3-ィル)アミドまたはその医薬上許容される塩、水和物、水付 加物および溶媒和物。 請求項 1から 11に記載のインダゾールイ匕合物、またはその医薬上許容される塩、水 和物、水付加物および溶媒和物を含有することを特徴とする癌の予防および Zまた は治療剤。
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