CN1028428C - 23-(c1-c6烷基肟)-ll-f28249化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种通过氧化结晶态的5-氧-对-硝基苯甲酹LL-F28249化合物而制备23-(C1-C6烷基肟)-LL-F28249化合物的方法。
Description
本发明涉及一种制备23-（C1-C6烷基肟）-LL-F28249化合物的方法。LL-F28249这名称是用来表示一系列化合物，它们是由兰灰色链霉菌（Strcptomyces cyancogriseus）亚种noncyanogenus的发酵培养液产生的，并保存在美国北部地区研究实验所（NRRL）的收藏中，存取号为15773。
本发明的目的是提供一种制造23-（C1-C6烷基肟）LL-F28249化合物的方法，尤其是制造23-（甲基肟）-LL-F28249α（即moxidectin，一种强力的体内外杀虫剂）的方法。
本发明涉及一种制备23-（C1-C6烷基肟）-LL-F28249化合物方法，这方法包括：用对-硝基苯甲酰氯保护LL-F28249化合物的5-羟基基团以得到对应的5-氧（对-硝基苯甲酰）-LL-F28249化合物;将该化合物氧化而得到结晶态的5-氧（对-硝基苯甲酰）-23-氧代-LL-F28249衍生物;将该衍生物与C1-C6烷氧基胺或其盐类反应得到结晶态的23-（C1-C6烷基肟）-5-氧（对-硝基苯甲酰）-LL-F28249中间体;在碱存在条件下将该中间体去除保护基而得到所需的23-（C1-C6烷基肟）-LL-F28249化合物。另一种可以采用的方法是，将结晶态5-氧（对-硝基苯甲酰）-23-氧代-LL-F28249衍生物在碱存在的条件下去除保护基而得到对应的23-氧代-LL-F28249化合物，再将该化合物与C1-C6烷氧基胺或其盐类反应而得到所要的23-（C1-C6烷基肟）-LL-F28249化合物。
美国专利U.S.Patcnt No.4，916，154描述了23-（C1-C6烷基肟）-LL-F28249化合物及其作为肠内寄生虫驱除剂，杀昆虫剂，杀线虫药剂，杀
外寄生虫药剂，杀螨剂等用途。
这里描述的发明涉及LL-F28249化合物的23-（C1-C6烷基肟）衍生物的制造方法。LL-F28249化合物是用下列结构式来代表的：
成份 R1R2R3R7
LL-F28249 α CH（CH3）2H CH3CH3
LL-F28249 β CH3H CH3CH3
LL-F28249 C CH3CH3CH3CH3
LL-F28249 ε CH（CH3）2H H CH3
LL-F28249 f CH2CH3H CH3CH3
LL-F28249 h CH（CH3）2H CH3CH2CH3
LL-F28249 i CH（CH3）2H CH2CH3CH3
LL-F28249 k CH（CH3）2CH3CH3CH3
现提供一种制备23-（C1-C6烷基肟）-LL-F28249化合物的方法，该化合物中R2是氢，这方法包括：用对-硝基苯甲酰氢保护所述的LL-F28249化合物的5-羟基基团以得到对应的5-氧（对-硝基苯甲酰）-LL-F28249化合物;氧化该化合物以得到结晶态的5-氧（对-硝基苯甲酰）-23-氧代-LL-F28249衍生物;将该衍生物与C1-C6烷氧基胺或其盐类反应而得到结晶态的23-（C1-C6烷基肟）-5-氧（对-硝基苯甲酰）-LL-F28249中间体;再在碱存在的条件下将该中间体去除保护基而得到所要的23-（C1-C6烷基肟）-LL-F28249化合物。还进一步提供了一种制造23-（C1-C6烷基肟）-LL-F28249化合物的方法，其中结晶态的5-氧（对-硝基苯甲酰）-23-氧代-LL-F28249衍生物是在碱存在的条件下被去除保护基而得到对应的23-氧代-LL-F28249化合物，该化合物再与C1-C6烷氧基胺或其盐类反应而得到所要的23-（C1-C6烷基肟）-LL-F28249化合物。
用LL-F28249α作为起始材料，而以甲氧基胺氢氯化物作为C1-C6烷氧基胺试剂，本发明的方法可用流程图Ⅰ来说明，其中PNB表示对-硝基苯甲酰官能团。
LL-F28249α的5-羟基团的保护，是在一种有机溶剂（如甲苯，二氯甲烷，乙酸乙酯，乙腈等，最好是甲苯）和一种有机碱（如吡啶，三乙胺，N-甲基吡咯烷酮之类，最好是三乙胺）存在的条件下，让LL-F28249α与对-硝基苯甲酰氯反应而达到的。
令人惊奇的是已经发现，将5-氧（对-硝基苯甲酰）-LL-F28249化合物氧化，得到一种结晶产物，即对应的5-氧（对-硝基苯甲酰）-23-氧代-LL-F28249化合物。中间体是结晶态的，就可能用一种简单有效的方法来提纯该中间体，这就是让它在一适当的有机溶剂中重结晶，而消除了复杂费时的柱色谱层析之类的提纯方法。5-氧（对-硝基苯甲酰）-LL-F28249化合物的氧化，可以选用下列氧化剂体系中的一种而成功地获得：重铬酸吡啶鎓和乙酐;重铬酸吡啶鎓和二甲基甲酰胺;叔-丁醇铝和邻-苯醌;五氧化二磷和二甲亚砜;二环己基碳二亚胺（dicyclohcxylcarbodiimide）和二甲亚砜;二氧化锰;以及乙酐和二甲亚砜。
对于5-氧（对-硝基苯甲酰）-LL-F28249化合物的氧化，一种较好的氧化体系是在一种如二氯甲烷，乙腈，乙酸乙酯之类（最好是乙酸乙酯）
溶剂存在的条件下的二氧化锰。
对于5-氧（对-硝基苯甲酰）-LL-F28249化合物的氧化，更好的氧化体系是在吡啶和下列的一种酸存在条件下的乙酐和二甲亚砜：乙酸，三氟乙酸，二氯乙酸，一氯代乙酸等（最好是-氯代乙酸）。令人惊异的是，发现在吡啶和一种酸存在的条件下使用乙酐和二甲亚砜，比单独使用乙酐和二甲亚砜，大大增加了5-氧（对-硝基苯甲酰）-23-氧代-LL-F28249衍生物的产率。例如，乙酐和二甲亚砜氧化反应是在吡啶和一氯代乙酸存在的条件下进行的，5-氧（对-硝基苯甲酰）-23-氧代-LL-F28249α的产率为76%;而在没有吡啶和一氯代乙酸存在的条件下进行同一氧化反应时，产率为2-4%。
晶态的5-氧（对-硝基苯甲酰）-23-氧代-LL-F28249衍生物也可以在去除保护基（即去除对硝基苯甲酰基）之前或在与C1-C6烷氧基胺氢氯化物反应之前通过在一种适当溶剂（最好是正丙醇）中重结晶而纯化。
更可取的方法是，将反应的粗产物，即5-氧（对-硝基苯甲酰）-23-氧代-LL-F28249化合物，在一种有机溶剂（如甲苯）中的溶液，与C1-C6烷氧基胺氢氯化物和乙酸钠的水溶液反应，并且搅拌直到肟的生成完全。再将这样生成的23-（C1-C6烷基肟）-5-氧（对-硝基苯甲酰）-LL-F28249中间体分离出来，让它在一种适当的溶剂（最好是正丁醇）中重结晶而纯化。
重结晶的23-（C1-C6烷基肟）-5-氧（对-硝基苯甲酰）-LL-F28249化合物，在0°-25℃通过与氢氧化钠反应去除保护基而得到所要的23-（C1-C6烷基肟）-LL-F28249产物。去除保护基是这样来达到的：将23-（C1-C6烷基肟）-5-氧（对-硝基苯甲酰）-LL-F28249化合物在一种有机溶剂（如甲苯，二烷，正丁醇之类，最好是二
烷）中的溶液，在0°-25℃与氢氧化钠水溶液反应，并利用浓缩、过滤或去除溶剂等标准方法将产物23-（C1-C6烷基肟）-LL-F28249从有机相中分离出来。
下面各实施例的目的是说明本发明的一些更具体的细节，以帮助进一步理解本发明。除了在权利要求中所规定的，本发明并不因这些实施例而受到限制。
除非另作说明，所有的百分数都是重量百分数，所有的高压液相色谱分析都称为HPLC分析，而所有的质子核磁共振分析均称为HNMR分析。
实施例1
5-氧（对-硝基苯甲酰）-LL-F28249α的制备。
将LL-F28249α（6.36克，10.4毫摩尔）在二氯甲烷中的溶液在搅拌下于20°-25℃用吡啶（1.98克，25.0毫摩尔）和对-硝基苯甲酰氯（2.45克，13.2毫摩尔）处理。在20°-25℃保持4小时后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠和二氯甲烷处理并搅拌直至溶解完全。将各相分离，有机相相继地用饱和碳酸氢钠，5%盐酸，和饱和氯化钠洗涤，并在真空中浓缩得到标题化合物，它是一种固态泡沫，7.9克（定量产率）。并由液相色谱，HNMR和质谱分析确定。
实例2
5-氧（对-硝基苯甲酰）-LL-F28249α的制备
LL-F28249α（6.13克，10.0毫摩尔）在甲苯中的溶液在搅拌下用三乙胺（2.53克，25毫摩尔）处理，冷却至15℃，分批地用对-硝基苯甲酰氯（2.60克，14毫摩尔）在温度范围15°-22℃下处理，并在20°-24℃搅拌6小时。用水处理反应混合物，搅拌10分钟并过滤。将滤液分离，有机相相继地用饱和碳酸氢钠，3N盐酸和水洗涤，然后在真空中浓缩而得到标题产物，它是一种固态泡沫，7.55克。
实施例3
应用重铬酸吡啶鎓和二甲基甲酰胺制备5-氧（对-硝基苯甲酰）-23-氧代-LL-FF28249α。
将5-氧（对-硝基苯甲酰）-LL-F28249α（3.12克，4.10毫摩尔）在二甲基甲酰胺中的溶液在搅拌下一次加入重铬酸吡啶（18.8克，50毫摩尔）处理，在20°-25℃搅拌6小时然后倒入水中。将反应混合物搅拌15分钟并过滤。用水洗涤滤饼，空气干燥，并使溶于乙酸乙酯中。得到的混合物在回流温度加热15分钟，用硅藻土处理然后过滤。滤液在真空中浓缩得到一种红棕色的固体，将它从丙醇中重结晶就得到标题产物，这是白色的结晶3.33克（由LL-F28249α的总产率为52%），烷点217-
221℃。并由HNMR和质谱分析确定。
实施例4
用重铬酸吡啶鎓和乙酐制备5-氧（对-硝基苯甲酰）-23-氧代-LL-F28249α。
在剧烈搅拌下将5-氧（对-硝基苯甲酰）-LL-F28249α（0.38克，0.5毫摩尔）在二氯甲烷中的溶液加入到新鲜配制的重铬酸吡啶
（0.19克，0.5毫摩尔）和乙酐（0.3克，3.0毫摩尔）混合物中。反应混合物在室温搅拌15分钟，在回流温度加热6-8小时，冷却至室温，然后用水处理。在剧烈搅拌后，将各相分离，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，并在真空中浓缩得到一种残余物。将残余物溶于乙酸乙酯中，并用硅胶和乙酸乙酯作为洗脱剂进行色谱层析分离，得到一种淡黄灰色的固体。将这固体与乙酸乙酯己烷（55∶45V/V）一起搅拌，过滤;滤液在真空中浓缩而得到标题化合物，它是淡黄色固体，0.26克，并由HNMR和HPLC分析确定。
实施例5
用叔丁醇铝和邻苯醌制备5-氧（对-硝基苯甲酰）-23-氧代-LL-F28249α。
5-氧（对-硝基苯甲酰）-LL-F28249α（0.38克，0.50毫摩尔）叔丁醇铝（0.184克，0.75毫摩尔）和邻-苯醌（0.216克，2.0毫摩尔）在甲苯中的混合物经搅拌后在回流温度加热2小时，冷却至室温，用甲苯和稀硫酸（16%）处理，搅拌5分钟并过滤。将滤液分离，有机相用水洗涤，然后在真空中浓缩得到玻璃状的固态残余物。将这残余物溶于乙酸乙酯中并通过中性氧化铝过滤。滤液在真空中浓缩得到标题产物，它是白色的固体，0.324克，（HPLC分析产率为71%）。
实施例6
用五氧化二磷和二甲亚砜制备5-氧（对-硝基苯甲酰）-23-氧代-LL-F28249α。
将5-氧（对-硝基苯甲酰）-LL-F28249α（0.38克，0.50毫摩尔）和二甲亚砜（0.75克，9.6毫摩尔）在二氯甲烷中的溶液用粉状五氧化二磷（0.107克，0.75毫摩尔）一次加入处理，在20°-25℃搅拌19小时，并滴加三乙胺（0.30克，3.0毫摩尔）处理，搅拌30分钟，进一步以二氯甲烷和水处理并搅拌5分钟。将各相分离，有机相用稀盐酸（7%）洗涤，并在真空中浓缩得到标题产物，它是白色的固体，0.28克（由HPLC分析纯度为47%）。
实施例7
通过二氧化锰使用二氯甲烷作为溶剂来制备5-氧（对-硝基苯甲酰）-23-氧代-LL-F28249α。
将5-氧（对-硝基苯甲酰）-LL-F28249α（0.19克，0.25毫摩尔）在二氯甲烷中的溶液用二氧化锰（8.0克，92毫摩尔）处理，在20°-25℃搅拌2小时，进一步以二氯甲烷处理，搅拌5分钟并过滤。滤液在真空中浓缩得到标题化合物，它是白色固体，0.08克，HPLC分析纯度为51%。
实施例8
通过二氧化锰用乙腈作为溶剂来制备5-氧（对-硝基苯甲酰）-23-氧代-LL-F28249α。
将5-氧（对-硝基苯甲酰）-LL-F28249α（0.19克，0.25毫摩尔）在乙腈中的溶液用二氧化锰（8.0克，92毫摩尔）处理，在室温搅拌3小时，进一步用乙腈处理，搅拌5分钟并过滤。滤饼在二氯甲烷中调成淤浆状7并过滤。将乙腈滤液和二氯甲烷滤液合并起来，用水洗涤，然后在真空中浓缩得到标题的化合物，它是白色固体，0.14克，HPLC分析纯度为69%。
实施例9
通过二氧化锰用乙酸乙酯作为溶剂来制备5-氧（对-硝基苯甲酰）-23-氧代-LL-F28249α。
将5-氧（对-硝基苯甲酰）-LL-F28249α（1.0克，1.3毫摩尔）在乙酸乙酯中的溶液用二氧化锰（20.0克，230毫摩尔）处理，在20°-25℃搅拌3小时并过滤。用乙酸乙酯洗涤滤饼。将滤洗液合并。并再用二氧化锰（8.0克，92毫摩尔）处理，在20°-25℃搅拌3小时并过滤。滤饼用乙酸乙酯洗涤;将滤洗液合并。然后在真空中浓缩得到标题产物，它是白色的固体，0.8克，（HPLC分析纯度为70%）。将这固体从正丙醇中重结晶就得到白色的晶体，熔点218-222℃。
实施例10
通过二环己基碳化二亚胺和二甲亚砜制备5-氧（对-硝基苯甲酰）-23-氧代-LL-F28249α。
将5-氧（对-硝基苯甲酰）-LL-F28249α（0.38克，0.50毫摩尔）在苯中的溶液依次地用二甲亚砜（0.78克，10毫摩尔），吡啶（0.004克，
0.5毫摩尔），三氟乙酸（0.03克，0.25毫摩尔）和二环己基碳化二亚胺（0.31克，1.5毫摩尔）处理，在20°-25℃搅拌21小时，进一步以苯处理过滤。用苯洗涤滤饼。将合并起来的滤液用水洗涤，然后在真空中浓缩得到标题化合物，它是浅桔棕色的固体，0.34克，由HPLC分析产率为75%。
实施例11
通过乙酐和二甲亚砜在三氟乙酸吡啶鎓盐存在的条件下制备5-氧（对-硝基苯甲酰）-23-氧代-LL-F28249α。
将5-氧（对-硝基苯甲酰）-LL-F28249α（0.38克，0.5毫摩尔），二甲亚砜（0.78克，10毫摩尔），和三氟乙酸吡啶鎓盐（0.97克，0.5毫摩尔）在乙酸乙酯中的混合物用滴加乙酐（0.26克，2.5毫摩尔）处理，在20°-25℃搅拌24小时然后用乙酸乙酯和水处理。将各相分离;有机相用水洗涤并在真空中浓缩得到一种粘滞的油状残余物。将这残余物在二氯甲烷中溶出，然后在真空中浓缩得到标题产物，它是黄色的固体，0.36克，由HPLC分析确定。
实施例12
通过乙酐和二甲亚砜在吡啶和二氯乙酸存在的条件下制备5-氧（对-硝基苯甲酰）-23-氧代-LL-F28249α。
将5-氧（对-硝基苯甲酰）-LL-F28249α（7.26，10毫摩尔），和吡啶（31.6克，400毫摩尔）的混合物用二甲亚砜（15.6克，200毫摩尔）和二氯乙酸（1.29克10毫摩尔）处理，冷却至2°-3℃，用乙酐（5.1克，50毫摩尔）在3°-7℃滴加处理，再用二氯甲烷和水处理。反应混合物在室温搅拌15-30分钟，然后将各相分离。有机相用冷的稀盐酸（5%）和5%氯化钠溶液洗涤，并在真空中浓缩得到标题产物，它是黄色的固态泡沫，7.47克，由HPLC分析纯度为73%。
采用基本上相同的过程，但改变所用的酸试剂，得到以下的产率并报导在表Ⅰ中。
实施例13
通过乙酐和二甲亚砜在吡啶和一氯代乙酸存在的条件下制备5-氧（对-硝基苯甲酰）-23-氧代-LL-F28249α。
将5-氧（对-硝基苯甲酰）-LL-F28249α（1.52克，2.0毫摩尔）和吡啶（3.16克，40毫摩尔）在甲苯中的混合物用二甲亚砜（3.12克，40毫摩尔）和一氯代乙酸（0.19克，2.0毫摩尔）处理，冷却至2°-3℃，用滴加乙酐（0.82克，8.0毫摩尔）在3°-5℃处理，在2°-3℃搅拌7小时并进一步以甲苯和水处理。将反应混合物在15°-20℃搅拌10分钟后，将各相分离。有机相依次用冷的2.4N盐酸和水在15°-20℃洗涤，然后在真空中浓缩得到标题产物，它是黄色固态泡沫，1.4克，由HPLC分析纯度为71%。
实施例14
使用各种氧化剂将5-氧（对-硝基苯甲酰）-LL-F28249α生成5-氧（对-硝基苯甲酰）-23-氧代-LL-F28249α时氧化作用的评价。
对各种氧化体系使5-氧（对-硝基苯甲酰）-LL-F28249α转变为5-氧（对-硝基苯甲酰-23-氧代-LL-F28249α的情况作了评价。使用的试剂，反应条件，以及由HPLC分析所测得的5-氧（对-硝基苯甲酰）-23-氧代-LL-F28249α的百分数报导于表Ⅱ。（见文后）
实施例15
5-氧（对-硝基苯甲酰）-23-甲基肟-LL-F28249α的制备
将5-氧（对-硝基苯甲酰）-23-氧代-LL-F28249α（10.67克，14.0毫摩尔）在正丁醇中的溶液用甲氧基胺氢氯化物（methoxylamine hydrochloride，2.34克，28.1毫摩尔）和无水乙酸钠（2.30克，28.1毫摩尔）的水溶液在20°-22℃处理，在20°-22℃搅拌2小时并过滤。滤饼在空气中干燥并从正丁醇中重结晶（趁热过滤）得到标题的产物，它是无色的固体，3.6克，由HPLC分析纯度为91%。
实施例16
5-氧（对-硝基苯甲酰）-23-（甲基肟）-LL-F28249α的制备。
将5-氧（对-硝基苯甲酰）-23-氧代-LL-F28249α（1.5克，2.0毫摩尔）在甲苯中的溶液用甲氧基胺氢氯化物（0.25克，3.0毫摩尔）和无水乙酸钠（0.25克，3.0毫摩尔）的水溶液处理并在20°-25℃搅拌10小时。将甲苯相分离出来，用水洗涤并在真空中浓缩得到一种固态残余物。将这固体从正丁醇中重结晶就得到标题产物，
0.65克，由HPLC分析确定。
实施例17
23-（甲基肟）-LL-F28249α的制备
将5-氧（对-硝基苯甲酰）-23-（甲基肟）-LL-F28249α（1.58克，2.0毫摩尔）在二噁烷中的溶液用滴加4%氢氧化钠（3.0克，3.0毫摩尔NaOH）在8°-12℃处理，在8°-12℃搅拌3小时，用甲苯和水处理，并在室温搅拌5分钟。将各相分离，有机相用10%氯化钠洗涤，并在真空中浓缩得到标题化合物，它是白色固态泡沫，1.15克，由HPLC分析纯度为89%。
实施例18
23-氧代-LL-F28249α的制备
将5-氧（对-硝基苯甲酰）-23-氧代-LL-F28249α（1.52克，2.0毫摩尔）和4%氢氧化钠（3.3克，3.3毫摩尔NaOH）在二噁烷中的混合物在23°搅拌2小时，用甲苯和水处理并摇匀。将各相分离，有机相用水洗涤并在真空中浓缩得到标题的化合物，它是固态泡沫，0.90克，由HNMR确定。
实施例19
23-（甲基肟）-LL-F28249α的制备
将23-氧代-LL-F28249α（0.90克，1.5毫摩尔），甲氧基胺氢氯化物（0.42克，5.0毫摩尔），无水乙酸钠（0.41克，5.0毫摩尔），乙酸和二噁烷的混合物在20°-25℃搅拌22小时，用甲苯和水处理并搅拌5分钟。将各相分离，有机相用水洗涤并在真空中浓缩得到标题的化合物，它是一种固态泡沫，0.84克，由HPLC分析纯度为71%。
Claims (10)
1、一种制备23-(C1-C6烷基肟)-LL-F28249化合物的方法，其特征为：用对-硝基苯甲酰氯保护LL-F28249化合物的5-羟基基团以生成一种5-氧(对-硝基苯甲酰)-LL-F282429化合物；氧化该化合物而生成一种结晶态的5-氧(对-硝基苯甲酰-23-氧代-LL-F28249衍生物；将该衍生物与C1-C6烷氧基胺(alkoxylamine)或其盐类反应生成一种23-(C1-C6-烷基肟)-5-氧(对硝基苯甲酰-LL-F28249中间体；在碱存在的条件下将该中间体去除保护基而得到产物23-(C1-C6烷基肟)-LL-F28249化合物。
2、一种制备23-（C1-C6烷基肟）-LL-F28249化合物的方法，其特征为：用对-硝基苯甲酰氯保护LL_-F28249化合物的5-羟基基团以生成一种5-氧（对-硝基苯甲酰）-LL-F28249化合物;氧化该化合物而生成一种结晶态的5-氧（对-硝基苯甲酰-23-氧代-LL-F28249衍生物;在碱存在条件下将该衍生物去除保护基而生成一种23-氧代-LL-F28249化合物;然后将该化合物与C1-C6烷氧基胺或其盐类反应而得到产物23-（C1-C6烷基肟）-LL-F28249化合物。
3、如权利要求1所述的方法，其中氧化过程是用选自下列一组物质的氧化体系来进行的：乙酐和二甲亚砜;二氧化锰;重铬酸吡啶鎓和乙酐;叔-丁醇铝和邻-苯醌;五氧化二磷和二甲亚砜;以及二环己基碳化二亚胺（dicyclohcxylcarbodiimidc）和二甲亚砜。
4、如权利要求2所述的方法，其中氧化过程是用选自下列一组物质的氧化体系来进行的：乙酐和二甲亚砜;二氧化锰;重铬酸吡啶鎓和乙酐;叔-丁醇铝和邻-苯醌;五氧化二磷和二甲亚砜;以及二环己基碳化二亚胺和二甲亚砜。
5、如权利要求3或4所述的方法，其中氧化体系为乙酐和二甲亚砜，而氧化是在吡啶和一种酸存在的条件下进行的。
6、如权利要求3或4所述的方法，其中氧化体系为二氧化锰，而氧化是在乙酸乙酯存在的条件下进行的。
7、如权利要求3或4所述的方法，其中氧化体系为重铬酸吡啶和乙酐。
8、如权利要求1或2所述的方法，其中的5-氧（对-硝基苯甲酰）-23-氧代-LL-F28249衍生物是通过从正丙醇重结晶而提纯。
9、如权利要求1所述的方法，其中的23-（C1-C6烷基肟）-5-氧（对-硝基苯甲酰）-LL-F28249中间体通过从正丁醇重结晶而提纯的。
10、如权利要求1或2所述的方法，其中产品化合物是23-（甲基肟）-LL-F28249α。
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