[go: up one dir, main page]

BG60620B1 - Метод за получаване на 23-(с долу 1-6 алкилоксим)- ll-f 28249 - Google Patents

Метод за получаване на 23-(с долу 1-6 алкилоксим)- ll-f 28249 Download PDF

Info

Publication number
BG60620B1
BG60620B1 BG92810A BG9281090A BG60620B1 BG 60620 B1 BG60620 B1 BG 60620B1 BG 92810 A BG92810 A BG 92810A BG 9281090 A BG9281090 A BG 9281090A BG 60620 B1 BG60620 B1 BG 60620B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
nitrobenzoyl
give
compound
mmol
alkyloxime
Prior art date
Application number
BG92810A
Other languages
English (en)
Other versions
BG92810A (bg
Inventor
Donald Maulding
Anil Kumar
Original Assignee
American Cyanamid Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Company filed Critical American Cyanamid Company
Publication of BG92810A publication Critical patent/BG92810A/bg
Publication of BG60620B1 publication Critical patent/BG60620B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/22—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до метод за получаване на23-/с1-6алкилоксим/-ll-f 28249 с формула, получените антибиотични вещества са с повишен добив и чистота и намират приложение като антихелминтни, инсектицидни, нематоцидни, ектопаразитицидни и акарицидни средства. По метода се получават междинните 5-0-р-нитробензоил-ll-f 28249 съединения под форматана кристали, след което се окисляват до желаните крайни продукти. </P>

Description

Изобретението се отнася до метод за получаване на 23-/С[6 алкилоксим/-ЬЕ-Е $ 28249 съединения. Обозначението LL-F 28249 се използва за описване на редица съединения, получени чрез ферментационна хранителна среда за микроорганизми от Стрептомицес цианеогризеус подразделение нонцианогенус, |θ предоставен в NRRL колекция под входящ № 15773.
Задача на изобретението е да се осигури метод за получаване на 23-/С16 алкилоксим/LL-F 28249 съединения и по-специално 23-/ метилоксим/-ЕЬ-Р 28249 а /моксидектин/, което е силно ендектоцидно вещество.
Изобретението се отнася и до метод за получаване на 23-/Сьв алкилоксимХ-LL-F 28249 съединения, който включва защита на 2θ 5-хидрокси група от LL-F 28249 съединения с р-нитробензоил хлорид с оглед получаване на съответното 5-0/р-нитробензоил/-LL-F 28249 съединение; окисляване на посоченото съединение с оглед получаване на 5-0/р- 25 HHTpo6eH3omi/-23-okco-LL-F 28249 производно във вид на кристал; взаимодействие на производното с С16 алкоксиламин или негова сол, за да се получи 23-/С( 6 алкилоксим/-50/р-нитробензоил/-Н.-Р 28249 междинно 3θ съединение във вид на кристал; и премахване на защитата на междинното съединение в присъствие на основа, с оглед получаване на желаното 23-/С 3 β алкилоксим/-И.-Р 28249 съединение. Незадължително на кристалните 33 5-0/р-нитробензоил-23-оксо-ЕЬ-Р 28249 производни се премахва защитата в присъствие на основа, за да се получат съответните 23okco-LL-F 28249 съединения и тези съединения взаимодействат с С16 алкоксиламин, или негова сол, с оглед получаване на желаното 23-/С} алкилоксим/-1Х-Р 28249 съединение.
23-/С16 алкилоксим/-ЬЕ-Р 28249 съединения и приложението им като антихелминтни, инсектицидни, нематоцидни, ектопаразитоцидни и акарицидни вещества са описани. Антибиотичните съединения, обозначени като LL-F 28249 са известни.
Изобретението се отнася до метод за получаване на 23-/С16 алкилоксим/ производни на LL-F 28249. LL-F 28249 съединения са представени от следната структурна формула:
Саставка Si % s?
Ц=г₽2вач9* CH/CHg/j 2 CHg
CHg B 0¾ CHg
Ц-₽28а*9с CHg CHg CHg
П-К8249« CH/CHg/g B B “a
H-f28249f CH^CKg B
П-₽28249к CH/CHg/g H CHg
Π-₽2824?ί CH/CHg/g H
ГГ-Р28249Х CHg CHg
Осигурява се метод за получаване на 23/СЬ6 алкилоксим/-LL-F 28249 съединения, при които Rg е водород. Методът включва защита на 5-хидроксигрупа от тези LL-F 28249 съединения с р-нитробензоил хлорид с оглед получаване на съответното 5-0/рнитробензоил/-ЬЬ-Р 28249 съединение; окисляване на това съединение, за да се получи 5-0/р-нитробензоил/-23-okco-LL-F 28249 производно във вид на кристал; взаимодействие на производното с См алкоксиамин или негова сол, за да се получи 23-/С( 6 алкилоксим/-50/р-нитробензоил/-1Л-Р 28249 междинно съединение във вид на кристал; и премахване защитата на междинното съединение в присъствие на основа до получаване на желаното 23-/С,. алкилоксим/-1Х-Р 28249 съединение. По метода се получават 23-/С, 6 алкилоксим/-LL-F 28249 съединения, при които на кристалните 5-0/р-нитробензоил/-23okco-LL-F 28249 производни се премахва защитата в присъствие на основа до получаването на съответните 23-okco-LL-F 28249 съединения, които взаимодействат с С( 6 алкоксиламин или негова сол, до получаване на желаното 23-/С1Ч алкилоксим/-1Х-Р 28249 съединение.
Използвайки LL-F 28249 като изходен материал и метоксиламинов хидрохлорид като
Cj 6 алкоксиламинов реагент, методите от изобретението могат да се илюстрират както е показано на реакционната схема I, където PNB означава функционален р-нитробензоил, който в случая е функционален реагент.
Защитата на 5-хидроксигрупа от LL-F 28249 а се постига чрез взаимодействие на LL-F 28249 а с р-нитробензоилхлорид в присъствие на органичен разтворител като толуол, метиленхлорид, етилов ацетат, ацетонитрил и други, за предпочитане толуол, и органична основа като пиридин, триетиламин, N-метилпиролидон и други подобни, за предпочитане триетиламин.
Установява се, че от окисляването на 50/р-нитробензоил/-1±-Р 28249 съединенията, се получава кристален продукт, съответното 5-0/р-нитробензоил/-23-okco-LL-F 28249 съединение. Кристалното междинно съединение създава възможност за опростена, ефикасно пречистване на междинното съединение чрез прекристализация из подходящ органичен разтворител и елиминира сложното, дълготрайно пречиства чрез колонна хроматография. Окисляването на 5-0/рнитробензоил/'LL-F 28249 съединение успешно се осъществява, като се използва окислителна система, избрана от групата от пиридиниев бихромат и оцетен анхидрид; пиридиниев бихромат и диметилформамид; алуминиев t-бутилат и о-бензохинон; фосфорен петоокис и диметилсулфоокис; дициклохексилкарбодиимид и диметилсулфоокис; манганов двуокис; и оцетен анхидрид и диметилсулфоокис.
Предпочитана окислителна система за окисляване на 5-0/р-нитробензоил/-ЬЬ-Р 28249 съединения е мангановият двуокис в присъствие на разтворител като метиленхлорид, ацетонитрил, етилов ацетат или други.
Друга предпочитана окислителна система за окисляване на 5-0/р-нитробензоил/-LLF 28249 съединения е оцетният анхидрид и диметилсулфоокис в присъствие на пиридин и киселина като оцетна, трифлуороцетна, дихлороцетна, монохлороцетна и други, за предпочитане монохлороцетна киселина. Изненадващ е фактът, че употребата на оцетен анхидрид и диметилов сулфоокис в присъствие на пиридин и на киселина в голяма степен увеличава добива на 5-0/р-нитробензоил/-23 okco-LL-F 28249 производни в сравнение с използването само на оцетен анхидрид и диметилов сулфоокис. Окисляването с оцетен анхидрид и диметилов сулфоокис се извършва в присъствие на пиридин и монохлороцетна киселина, добивът на 5-0/р-нитробензоил/-23okco-LL-F 28249 а е 76 %. Когато същото окисляване се извършва без пиридин и монохлороцетна киселина, добивът е 2-4 %.
Незадължително кристалното 5-0/рнитробензоил/-23-оксо-11.-Р 28249 производно се пречиства чрез прекристализация из подходящ разтворител /за предпочитане ппропанол/ преди премахване на защитата / отстраняване на р-нитробензоилна група/ или взаимодействие с Cl t алкоксиламин хидрохлорид.
За предпочитане е разтвор от суровия реакционен продукт 5-0/р-нитробензоил/-23okco-LL-F 28249 съединение в органичен разтворител като толуол, да взаимодейства с воден разтвор на С16 алкоксиламин хидрохлорид и натриев ацетат, като се бърка до образуването на оксим. Така образуваното 23/ Cj 6 алкилоксим/ -5-0/ р-нитробензоил/ -LL-F 28249 междинно съединение се отделя и след това се пречиства чрез прекристализация из подходящ разтворител, за предпочитане пбутанол.
Защитата на прекристализиралото 23-/ С( 6 алкилоксим-5-0/р-нитробензоил/-ЬЬ-Р 28249 съединение се премахва чрез взаимодействие с натриев хидроокис при 0°25°С до получаване на желания 23-/С1& алкилоксим/-LL-F 28249 продукт. Защитата се премахва чрез взаимодействие на разтвор от 23-/алкилоксим/-5-0/р-нитробензоил/-LLF 28249 съединение в органичен разтворител като толуол, диоксан, n-бутанол и други, за предпочитане диоксан, с воден разтвор от натриев хидроокис при 0°-25°С и отделяне на продукта 23-/СЬ6 алкилоксим/-LL-F 28249 съединение от органичната фаза, чрез известни процедури като концентрация и филтриране или отстраняване на разтворителя.
Изобретението се илюстрира със следващите примери, които не го ограничават. Частите са тегловни, всички анализи с течна хроматография при високо налягане са обозначени като HPLC, а тези с протонна ядрено-магнитна спектроскопия-като ’HNMR.
Пример 1. Получаване на 5-0/р-нитро3
6eH3omi/-LL-F 28249 a.
Разбъркан разтвор от LL-F 28249α /6,36 g, 10,4 mmol/ в метален хлорид се третира с пиридин /1,98 g, 25,0 mmol/ и р-нитробензоилхлорид /2,45 g, 13,2 mmol/ при 20-25°С. След 4 h при 20-25°С, реакционната смес се третира с наситен натриев бикарбонат и метиленхлорид и се бърка до завършване на разтварянето. Фазите се отделят, органичната фаза се промива последователно с наситен натриев бикарбонат, 5 %-на НС1 и наситен натриев хлорид и се концентрира във вакуум до получаване на съединението от заглавието във вид на твърда пяна, 7,9 g /количествен добив/ идентифицирано чрез течна хроматография, 'HNMR и масспектрален анализ.
Пример 2. Получаване на 5-0/р-нитро6eH3omi/-LL-F 28249 а.
Разбъркан разтвор от LL-F 28249 а /6,13 g, 10,0 mmol/ в толуол, се третира с триетиламин /2,53 g, 25 mmol/, охлажда се на 15°С, третира се на части с рнитробензоилхлорид /2,60 g, 14 mmol/при температура 15-22°С и се бърка в продължение на 6 h при 20-24°С. Реакционната смес се третира с вода, бърка се 10 min и се филтрира. Филтратът се отделя, органичната фаза се промива последователно с наситен натриев бикарбонат, 3N НС1 и вода и се концентрира във вакуум до получаване на продукта от заглавието във вид на твърда пяна, 7,55 g.
Пример 3. Получаване на 5-0/р-нитро6eH30Ha/-23-okco-LL-F 28249 а, като се използва пиридиниев бихромат и диметилформамид.
Разбъркан разтвор от 5-0/р-нитро6eH3o>ui/-LL-F 28249 а /3,12 g, 4,10 mmol/ в диметилформамид се третира с пиридиниев бихромат /18,8 g, 50 mmol/ в една единствена порция, бърка се при 20-25°С в продължение на 6 h и се изсипва във вода. Реакционната смес се бърка в продължение на 15 min и се филтрира. Филтърната утайка се промива с вода, изсушава се на въздух и се разтваря в етилов ацетат. Получената смес се нагрява до температура на кипене на сместа под обратен хладник в продължение на 15 min, обработва се с инфузорна пръст и се филтрира. Филтратът се концентрира във вакуум до получаване на червено-кафеникаво твърдо вещество, което прекристализира из n-пропанол, като се получава продукта от заглавието във вид на бели кристали, 3,33 g /52 % общ добив от LL-F 28249 а/ точка на топене 217-221°С идентифициран чрез 'HNMR и масспектрален анализ.
Пример 4. Получаване на 5-0/р-нитробензоил/-23-оксо-ЬЕ-Р 28249 а , като се използва пиридиниев бихромат и оцетен анхидрид.
Разтвор от 5-0/р-нитробензоил/-1Х-Р 28249 а/0,38 g, 0,5 mmol/ в метиленхлорид се прибавя към прясно приготвена смес от пиридиниев бихромат /0,19 g, 0,5 mmol/ и оцетен анхидрид /0,3 g, 3,0 mmol/ при енергично бъркане. Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 15 min, загрява се до температура на обратен хладник в продължение на 6-8 h, охлажда се на стайна температура, и се обработва с вода. След енергично бъркане, фазите се отделят и органичната фаза се промива с наситен разтвор от натриев бикарбонат и се концентрира във вакуум до получаване на остатък. Остатъкът се разтваря в етилов ацетат и се хроматографира, като се използва силикагел и етилов ацетат като елуиращо вещество до получаване на бледо сивкавожълто твърдо вещество, което се бърка с етилов ацетат; хексан /55:45 обем/обем/ филтрира се и филтратът се концентрира във вакуум до получаване на съединението от заглавието във вид на бледожълто твърдо вещество, 0,26 g, идентифицирано чрез 'HNMR u HPLC анализ.
Пример 5. Получаване на 5-0/рнитробензоил/-23-оксо-1Х-Р 28249 а, като се използва двуфосфорен петоокис и диметилсулфоокис.
Разбъркана смес от 5-0/р-нитробензоил/-ЬЬ-Р 28249 а/0,38 g,0,50 mmol/, алуминиев t-бутилат /0,184 g, 0,75 mmol/, и о-бензохинон /0,216 g, 2,0 mmol/ в толуол се нагрява до температура на обратен хладник в продължение на 2 h, охлажда се на стайна температура, третира се с толуол и разредена сярна киселина /16 %/, бърка се в продължение на 5 min и се филтрира. Филтратът се отделя и органичната фаза се промива с вода и се концентрира във вакуум до получаване на стъкловиден твърд остатък, който се разтваря в етилов ацетат и се филтрира през неутрален двуалуминиев триокис. Филтратът се концентрира във вакуум до получаване на продукта от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, 0,324 g /71 % добив чрез HPLCанализ/.
Пример 6. Получаване на 5-0/р-нитробензоил/-23-оксо-1Л-Р 28249 а, като се използва двуфосфорен петоокис и диметилов сулфоокис.
Разтвор от 5-0/р-нитробензоил/-1Х-Р 28249 а/0,38 g, 0,50 mmol/ и диметилсулфоокис /0,75 g, 9,6 mmol/ в метиленхлорид се третира с прахообразен двуфосфорен петоокис /0,107 g, 0,75 mmol/ в една порция, бърка се при 2025°С в продължение на 19 h, третира се капка по капка с триетиламин /0,30 g, 3,0 mmol/, бърка се в продължение на 30 min, третира се допълнително с метиленхлорид и вода и се бърка в продължение на 5 min. Фазите се отделят и органичната фаза се промива с разредена 7 %-на солна киселина и се концентрира във вакуум до получаване на продукта от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, 0,28 g /45 % чистота чрез HPLC/.
Пример 7. Получаване на 5-0/р-нитробензоил/-23-okco-LL-F 28249 а през манганов двуокис, като се използва метиленхлорид като разтворител.
Разтвор от 5-0/р-нитробензоил/-ЬЬ-Р 28249 а и манганов двуокис /8,0 g, 92 mmol/, се бърка при 20-25°С в продължение на 2 h, третира се допълнително с метиленхлорид, бърка се в продължение на 5 min и се филтрира. Филтратът се концентрира във вакуум до получаване на съединението от заглавието във вид на бяло твърдо вещество, 0,08 g, 51 % чистота чрез HPLC/.
Пример 8. Получаване на 5-0/р-нитро6eH3Oiui/-23-okco-LL-F 28249α през манганов двуокис, като се използва ацетонитрил като разтворител.
Разтвор от 5-0/р-нитробензоил/-1Х-Р 28249 α/0,19 g, 0,25 mmol/ в ацетонитрил се третира с манганов двуокис /8,0 g, 92 mmol/, бърка се в продължение на 3 h при стайна температура; третира се допълнително с ацетонитрил, бърка се в продължение на 5 min и се филтрира. Филтрираната утайка се суспендира в метиленхлорид и се филтрира. Ацетонитриловият и метиленхлоридният филтрат се смесват, промиват се с вода и се концентрират във вакуум до получаване на съединението от заглавието във вид на твърдо вещество, 0,14 g , 69 % чистота чрез HPLC.
Пример 9. Получаване на 5-0/р-нитробензоил/-23-оксо-ЕЕ-Р 28249а през манганов двуокис, като се използва етилов ацетат като разтворител.
Разтвор от 5-0/р-нитробензоил/-ЬЕ-Р 28249 а/1,0 g, 1,3 mmol/ в етилов ацетат се третира с манганов двуокис /20,0 g, 230 mmol/, бърка се при 20-25°С в продължение на 3 h и се филтрира. Филтруваната утайка се промива с етилов ацетат. Филтратите се събират, обработват се с манганов двуокис /8,0 g, 92 mmol/, бъркат се при 20-25° в продължение на 3 h и се филтрират. Филтруваната утайка се промива с етилов ацетат; филтратите се събират и концентрират във вакуум до получаване на продукта от заглавието във вид на бяло твърдо вещество , 0,7 g, /70 % чистота чрез HPLC/. Твърдото вещество прекристализира из n-пропанол и се получават бели кристали, с т.т.218-222°С.
Пример 10. Получаване на 5-0/р-нитро6eH3omi/-23-okco-LL-F 28249α през дициклохексилкарбодиимид и диметилсулфоокис.
Разтвор от 5-0/p-HHTpo6eH3omi/-LL-F 28249 α/0,38 g, 0,50 mmol/ в бензол се третира последователно с диметилсулфоокис /0,78 g, 10 mmol/, пиридин /0,04 g, 0,5 mmol/, трифлуороцетна киселина /0,03 g, 0,25 mmol/ и дициклохексилкарбодиимид /0,31 g, 1,5 mmol/, бърка се при 20-25°С в продължение на 21 h, третира се допълнително с бензол и се филтрира. Филтруваната утайка се промива с бензол. Събраните филтрати се промиват с вода и се концентрират във вакуум до получаване на съединението от заглавието във вид на светло оранжевокафяво твърдо вещество, 0,34 g, 75 % добив чрез HPLC.
Пример 11. Получаване на 5-0/р-нитро6eH3omi/-23-okco-LL-F 28249 а през оцетен анхидрид и диметилсулфоокис в присъствие на пиридиниев трифлуорацетат.
Смес от 5-0/р-нитробензоил/-ЬЬ-Р 28249 а /0,38 g, 0,5 mmol/, диметилсулфоокис /0,78 g, 10 mmol/ и пиридиниев трифлуорацетат /0.97 g, 0,5 mmol/ в етилов ацетат се третира капка по капка с оцетен анхидрид /0,26 g, 2,5 mmol/, бърка се в продължение на 24 h при 20-25°С и се третира с етилов ацетат и вода. Фазите се отделят; органичната фаза се промива с вода и се концентрира във вакуум до получаване на вискозен маслен остатък, който се разтваря в метиленхлорид и се концентрира във вакуум до получаване на продукта от заглавието във вид на жълто твърдо вещество, 0,36 g, идентифициран чрез HPLC.
Пример 12. Получаване на 5-0/рнитробензоил/-23-оксо-ЬЬ-Р 28249 а през оцетен анхидрид и диметилсулфоокис в присъствие на пиридин и дихлороцетна киселина.
Смес от 5-0/р-нитробензоил/-1±-Р 28249 α/7,26 g, 10 mmol/ и пиридин /31,6 g, 400 mmol/ се третира с диметилсулфоокис /15,5 g, 200 mmol/ и дихлороцетна киселина /1,29 g, 10 mmol/, охлажда се на 2-3°С, обработва се капка по капка с оцетен анхидрид /5,1 g, 50 mmol/ при 3-7°С и се обработва с метиленхлорид и вода. Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 15-30 min и фазите се отделят. Органичната фаза се 5 промива със студена, разредена 5 % -на солна киселина и 5 %-ен разтвор на натриев хлорид и се концентрира във вакуум до получаване на продукта от заглавието във вид на жълта твърда пяна, 7,47 g, 73 % чистота чрез HPLC. 10 Следните добиви се получават като се използва описаната процедура с различни кисели реагенти (таблица 1).
Таблица I
Окисляване на 5-0/£-нитробензоил/-11-₽28249е< до 5~0/Е~нитробензоил/-23-оксо-11-Р28249Ь£ през оцетен анхидрид и диметил сулфоокис в присъствие на пиридин и киселина
Моларни еквиваленти
диметил Експеримент сулфоокис оцетен киселина (вС) мол екв. разтворител темп. ( час ) (X)
анхидрид пиридин време добив
1 20 5 40 ОСАА 1.0 пиридин 2-3 4 76
2 20 5 40 ЙСАА о.з пиридин 2-3 4 57
3 20 4 20 МСАА 1.0 пиридин 2-3 7 75
4 20 5 40 МСАА 1.0 пиридин 20-25 4 51
5 20 5 40 ТЕИЕ 1.0 пиридин 20-25 24 55-60
6 20 5 40 ТСАА 1.0 пиридин 20-25 24 40-50
7 20 5 40 Η,ΡΟη 0.8 пиридин 20-25 24 20-25
8 20 5 40 ВА 1.0 пиридин 20-25 4 15-20
9 20 5 10 ЬСАА 1.0 етилов ацетат20-25 6 66
106 20 5 1 ТРАА 1.0 етилов ацетат 20-25 24 60
11 20 8 22 ЬСАА 1.0 етилов ацетат 20-25 3 63
Таблица I (продължение)
Моларни еквиваленти
Експер. диметил сулфоокис оцетен : анхидрид пиридин киселинаа-мол екв. темп, разтворител (°C) време (час) добив
12 20 3 1 ТРАА 1.0 бензол 20-25 6 42
13 40 5 1 ТРАА 1.0 бензол 20-25 8 54
14 40 5 1 ТРАА 1.0 толуол 20-25 25 45
15 40 3 1 ТРАА 1.0 СН,С1? 20-25 4 34
16 40 3 1 ТРАА 1.0 CHgCN 20-25 5 20-25
17 40 3 1 ТРАА 1.0 диметил формамид 20-25 4 20-25
18 40 40 0 0 диметил 20-25 16 2-4
сулфоокис
6сАА = дихлороцетна киселина, МСАА монохлороцетна киселина, ТСАА трихлороцетна киселина, ТЕПЕ = терефталова киселина, ВА « бензоена киселина, ТРАА · трифлуороцетна киселина Реакцията се извършва в присъотвие на 4А молекулярни сита.
Пример 13. Получаване на 5-0/рHHTpo6eH3oaa/-23-okco-LL-F 28249 а през оцетен анхидрид и диметилсулфоокис в присъствие на пиридин и монохлороцетна киселина.
Смес от 5-0/р-нитробензоил/-23-оксоLL-F 28249 а! 1,52 g, 2,0 mmol/ и пиридин / 3,16 g, 40 mmol/ в толуол се третира с диметилсулфоокис /3,12 g, 40 mmol/ и монохлороцетна киселина /0,19 g, 2,0 mmol/, охлажда се на 2-3°С, третира се капка по капка с оцетен анхидрид /0,82 g, 8,0 mmol/ при 3-5°С, бърка се при 2-3°С в продължение на 7 h и се обработва допълнително с толуол и вода. След бъркане на реакционната смес при 15-20°С в продължение на 10 min, фазите се отделят. Органичната фаза се промива последователно със
Таблица II студена 2.4N НС1 и вода при 15-20°С и се концентрира във вакуум до получаване на продукта от заглавието във вид на жълта твърда пяна, 1,4 g, 71 % чистота чрез HPLC.
Пример 14. Оценка на окисляването на
5-0/р-нитробензоил/-кЬ-Р 28249 а за образуване на 5-0/р-нитробензоил/-23-оксоLL-F 28249 а, като се използват различни окислители.
Оценяват се различни окислителни системи за превръщане на 5-0/р-нитробензоил/LL-F 28249 а до 5-0/р-нитробензоил/-23-оксоLL-F 28249 а. Реагентите, реакционните условия и полученият процент 5-0/р-нитро15 бензоил/-23-оксо-1±-Р 28249 се определят чрез HPLC анализа и са посочени в таблица II.
Опит за окисляване на 5-0(р-нитробензоил)-И.-Е28249ъ( . до
Експеримент 5-0(2-нитробензоил)-23-оксо-1.1.-Р28249у1. като се използуват
различни окислители Ϊ продукт Време(час)(HPLC площ X)
Окислител мол.еквиваленти Разтворител Темп.(°C)
1 MoOj 0.04 толуол темп.на кипене 3.5 14 X
диметил сулфоокис 0.80
2. М-бромсукцинимид 1.0 сн5ск 20-25 3 10 1
3. KgflgOe Вн^НВЪ 1.2 0.1 CHgCIg/ вода 20-25 3 6 1
R«CI3 0.2
4. NaOCl 6.0 (Ж2С12/ 20-25 са 4 0 t
Bu4NBr 0.5 вода
Експеримент окислител мол.еквиваленти
13 пиридиниев сулфит 3.0
диметил сулфоокис 40.0
14 пиридиниум з.о
сулфит 20.0
пиридин 1.0
трифлуор- 0.5
оцетна киселина
15 Н2°2 4.0
Bu^NBr 0.1
16 £-бензохинон 20
Таблица II (продължение) < продукт
разтворител темпер.(°С) време(час) (HPLC площХ)
метилен 20-25 1 няма реакция
хлорид •
метилен 20-25 22 няма реакция
хлорид
метилен 20-25 5 няма реакция
хлорид
вода
бензол т-а на кипене 5 няма реакция
Таблица II (продължение)
Експер. окислител мол.еквивалент разтворител темп.(°C) време(час) (X продукт)
1НР^ ' площХ)
5 (ИН4) 2Се (NojJ '6 10 етилов ацетат 20-25 3 0 X
6 КМпОд 1.5 4-бутанол/вода 20-25 1 0 X
7 КМпОд 1.5 оцетна киселина 20-25 0.5 0 X
8 КМпОд 1.0 ацетон 20-25 5 0 X
9 КМпОд 1.5 метилен хлорид 20-25 5 няма реакци
CuSOA.SH?O 6.0
10 ВаМпОд 10 толуол т-ра на кипене 6 0 X
11 ВаМпОд 15.0 метилен хлорид 20-25 6 няма реакция
CH2NEt3Cl 0.5
12 ВаМпОд 15 метилен хлорид 20-25 5 няма реакция
Пример 15. Получаване на 5-0/рнитробензоил/-23-/метилоксим/'LL-F 28249 а.
Разтвор от 5-0/р-нитробензоил/-23okco-LL-F 28249 α/10,67 g, 14,0 mmol/ в nбутанол се третира с разтвор от метоксиламин хидрохлорид /2,34 g, 28,1 mmol/ и безводен натриев ацетат /2,30 g, 28,1 mmol/ във вода при 20-22°С, бърка се в продължение на 2 h при 20-22°С и се филтрира. Филтруваната утайка се изсушава на въздух и прекристализира из n-бутанол /горещо филтриране/ до получаване на съединението от заглавието във вид на безцветно твърдо вещество, 3,6 g, 91 % чистота чрез HPLC.
Пример 16. Получаване на 5-0/рнитробензоил /-23-/ метилоксим/-1±-Р 28249 а.
Разтвор от 5-0/р-нитробензоил/-23okco-LL-F 28249 α/1,5 g, 2,0 mmol/ в толуол се третира с разтвор от метоксиламин хидрохлорид /0,25 g, 3,0 mmol/ и безводен натриев ацетат /0,25 g, 3,0 mmol/ във вода и се бърка при 20-25°С в продължение на 10 h. Толуоловата фаза се отделя, промива се с вода и се концентрира във вакуум до получаване на твърд остатък. Твърдото вещество прекристализира из n-бутанол и се получава продуктът от заглавието, 0,65 g, идентифициран чрез HPLC.
Пример 17. Получаване на 23-/метилokcHM/-LL-F 28249 .
Разтвор от 5-0/р-нитробензоил/-23-/ MeiwiokcHM/-LL-F 28249 α /1,58 g, 2,0 mmol/ в диоксан се третира капка по капка с 4 % натриев хидроокис /3,0 g, 3,0 mmol NaOH/ при 8-12°С, бърка се в продължение на 3 h при 8-12°С, третира се с толуол и вода и се бърка в продължение на 5 min при стайна температура. Фазите се отделят и органичната фаза се промива с 10 %-ен натриев хлорид и се концентрира във вакуум до получаване на съединението от заглавието във вид на бяла твърда пяна, 1,15 g, 89 % чистота чрез HPLC.
Пример 18. Получаване на 23-okco-LL30 F 28249 а.
Смес от 5-0/р-нитробензоил/-23-оксоLL-F 28249а/1,52 g, 2,0mmol/ и 4 % натриев хидроокис /3,3 g, 3,3 mmol NaOH/ в диоксан се бърка при 23°С в продължение на 2 h, 35 третира се с толуол и вода и се разклаща.
Фазите се отделят и органичната фаза се промива с вода и се концентрира във вакуум до получаване на съединението от заглавието във вид на твърда пяна, 0,90 g, 40 идентифицирано чрез протонен ядреномагнитен спектроскопски анализ.
Пример 19. Получаване на 23-/метилokcHM/-LL-F 28249 а.
Смес от 23-okco-LL-F 28249 α/0,90 g,
1,5 mmol/, метоксиламин хидрохлорид /0,42 g,
5,0 mmol/, безводен натриев ацетат /0,41 g, 5,0 mmol/, оцетна киселина и диоксан се бърка при 20-25°С в продължение на 22 h, обработва се с толуол и вода и се бърка в продължение на 5 min. Фазите се отделят и органичната фаза се промива с вода и се концентрира във вакуум до получаване на съединението от заглавието във вид на твърда пяна, 0,84 g, 71 % чистота чрез HPLC.

Claims (6)

  1. Патентни претенции
    1. Метод за получаване на 23-/С16 алкилоксимЛЕБ-Б 28249 съединение, характеризиращ се с това, че 5-хидроксигрупата на LL-F 28249 съединението се защитава с р-нитробензоил хлорид до получаване на 5-0/р-нитробензоил/-ЬЬ-Р 28249 съединение; окисляване на посоченото съединение до получаване на 5-0/рнитробензоил/-23-okco-LL-F 28249 производно във вид на кристал; взаимодействие на производното с С1б алкоксиламин или негова сол до получаване на 23-/С16 алкилоксим/-50/р-нитробензоил/-ББ-Р 28249 междинно съединение; и премахване защитата на междинното съединение в присъствие на основа, 20 като се получава 23-/С1(. алкилоксим/-ЬЬ-Р 28249 съединение.
  2. 2. Метод за получаване на 23-/С3 алкилоксим/-ЬЬ-Р 28249 съединение, характеризиращ се с това, че 5-хидроксигрупата на 25 LL-F 28249 съединението се защитава с рнитробензоил хлорид до получаване на 5-0/рнитробензоил/-ББ-Р 28249 съединение; окисляване на посоченото съединение до получаване на 5-0/р-нитробензоил/-23-оксоLL-F 28249 производно във вид на кристал; премахване защитата на производното в присъствие на основа, като се получава 23okco-LL-F 28249 съединение; и взаимодействие на това съединение с (Щ 6 алкоксиламин или негова сол, като се получава продукт 23-/С] 6 5 алкилоксим/-ББ-Р 28249 съединение.
  3. 3. Метод съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че окислителната система е оцетен анхидрид и диметил сулфоокис и окисляването се извършва в
    10 присъствие на пиридин и киселина.
  4. 4. Метод съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че 5-0/р-нитро6eH3omi/-23-okco-LL-F 28249 производно се пречиства чрез прекристализация из подходящ
    15 разтворител.
  5. 5. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че 23-/С( алкилоксим/ -5-0/p-HHTpo6eH3omi/-LL-F 28249 междинно съединение се пречиства чрез прекристализация из подходящ разтворител.
  6. 6. Метод съгласно претенция 1 или 2, характеризиращ се с това, че 5-хидрокси производното на LL-F 28249 а взаимодейства с р-нитробензоилхлорид до получаване на 5О/р-нитробензоил/'LL-F 28249 а, който се окислява до 5-0/р-нитробензоил/-23-okco-LLF 28249 а, последният продукт взаимодейства с метоксиламин или негова сол до получаване на 5-0/ р-нитробензоил/-23-/метилоксим/-ББ-
    30 F 28249 α и след отцепване на защитната група се получава крайният продукт 23-/ метилоксим/'LL-F 28249 а.
BG92810A 1989-09-11 1990-09-10 Метод за получаване на 23-(с долу 1-6 алкилоксим)- ll-f 28249 BG60620B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/405,793 US4988824A (en) 1989-09-11 1989-09-11 Process for the preparation of 23-(C1-C6 alkyloxime)-LL-F28249 compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG92810A BG92810A (bg) 1993-12-24
BG60620B1 true BG60620B1 (bg) 1995-10-31

Family

ID=23605260

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG92810A BG60620B1 (bg) 1989-09-11 1990-09-10 Метод за получаване на 23-(с долу 1-6 алкилоксим)- ll-f 28249

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4988824A (bg)
EP (1) EP0421081B1 (bg)
JP (1) JP2939312B2 (bg)
KR (1) KR0160977B1 (bg)
CN (1) CN1028428C (bg)
AT (1) ATE107650T1 (bg)
AU (1) AU634579B2 (bg)
BG (1) BG60620B1 (bg)
BR (1) BR9004493A (bg)
CA (1) CA2024919C (bg)
DE (1) DE69010129T2 (bg)
DK (1) DK0421081T3 (bg)
ES (1) ES2057291T3 (bg)
GE (1) GEP19981003B (bg)
HK (1) HK1000095A1 (bg)
HU (1) HU206721B (bg)
IE (1) IE66030B1 (bg)
IL (1) IL95303A (bg)
LV (1) LV10503B (bg)
MD (1) MD425C2 (bg)
NZ (1) NZ235151A (bg)
PL (1) PL165332B1 (bg)
PT (1) PT95242B (bg)
RU (1) RU2030416C1 (bg)
SI (1) SI9011711A (bg)
UA (1) UA26907C2 (bg)
YU (1) YU47520B (bg)
ZA (1) ZA907186B (bg)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5439924A (en) * 1991-12-23 1995-08-08 Virbac, Inc. Systemic control of parasites
AU660205B2 (en) 1991-12-23 1995-06-15 Virbac, Inc Systemic control of parasites
US5478951A (en) * 1994-06-22 1995-12-26 American Cyanamid Company Method for the purification of 23-E isomers of 23-imino derivatives of LL-F28249 compounds
AU695656B2 (en) * 1995-02-24 1998-08-20 Novartis Tiergesundheit Ag Composition for controlling parasites
ES2174027T3 (es) * 1995-06-30 2002-11-01 American Cyanamid Co Composiciones estables que contienen macrolidos y macrolidos combinados con unas vacunas.
US6495591B1 (en) 1997-10-02 2002-12-17 Essential Therapeutics, Inc. Fungal efflux pump inhibitors
US6762327B2 (en) * 2002-04-29 2004-07-13 Wyeth Selective oxidation process with enhanced safety
US7348417B2 (en) * 2003-08-07 2008-03-25 Wyeth Method of purifying moxidectin through crystallization
NZ548934A (en) * 2006-05-08 2007-01-26 Wyeth Corp Process for preparing moxidectin
AU2006203459B2 (en) * 2006-05-08 2010-02-25 Wyeth Intermediates and processes using them
NZ548936A (en) * 2006-06-22 2007-02-23 Wyeth Corp Selective oxidation of LL-F28249-alpha using o-iodoxybenzoic acid
PT3351546T (pt) 2011-12-02 2024-03-07 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Formulações injectáveis de moxidectina com ação prolongada
CN104277050B (zh) * 2013-07-04 2016-05-04 北大方正集团有限公司 一种制备莫西克汀的方法
CN104017001B (zh) * 2014-06-18 2016-01-13 大连九信生物化工科技有限公司 一种化学合成莫西克汀的方法
CN104292239A (zh) * 2014-09-30 2015-01-21 大连九信生物化工科技有限公司 一种消除莫西克汀生产过程中副产物二甲基硫醚的方法
CN104628740B (zh) * 2015-02-13 2017-06-16 河北圣雪大成制药有限责任公司 一种化学合成及纯化莫西克汀的方法
CN104860961B (zh) * 2015-04-10 2017-08-04 新宇药业股份有限公司 一种制备5‑氧（对‑硝基苯甲酰）‑尼莫克汀的方法
CN105085540B (zh) * 2015-08-12 2017-07-07 内蒙古佳瑞米精细化工有限公司 一种制备高含量尼莫克汀的方法
CN114591347B (zh) * 2022-03-29 2023-03-24 河北美荷药业有限公司 莫西菌素中间体及制备方法、莫西菌素的制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4201861A (en) * 1977-10-03 1980-05-06 Merck & Co., Inc. Acyl derivatives of C-076 compounds
ES8802229A1 (es) * 1985-04-30 1988-04-16 Glaxo Group Ltd Un procedimiento para preparar nuevos derivados lactonicos macrociclicos.
CA1296329C (en) * 1986-06-06 1992-02-25 Derek R. Sutherland Macrolide compounds
US4916154A (en) * 1986-09-12 1990-04-10 American Cyanamid Company 23-Imino derivatives of LL-F28249 compounds
DE3750355T2 (de) * 1986-09-12 1995-04-06 American Cyanamid Co 23-Oxo(keto) und 23-Imino-Derivate von LL-F28249-Verbindungen.
US4855317A (en) * 1987-03-06 1989-08-08 Ciba-Geigy Corporation Insecticides and parasiticides
GB8721377D0 (en) * 1987-09-11 1987-10-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8721376D0 (en) * 1987-09-11 1987-10-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
BR8902167A (pt) * 1988-05-10 1990-01-02 American Cyanamid Co Processo para a preparacao de compostos macrolidos,composicoes pesticidas e processo para o controle de pragas
GB8813150D0 (en) * 1988-06-03 1988-07-06 American Cyanamid Co Chemical compounds
US4900758A (en) * 1989-05-11 1990-02-13 Ici Americas Inc. Novel insecticides
ATE130006T1 (de) * 1989-09-11 1995-11-15 American Cyanamid Co 13-alkyl-23-imino und 13-halo-23-imino-derivate von ll-f28249-verbindungen und ihre verwendung als endo- und ectoparasitizide, insektizide, akarizide und nematozide mittel.

Also Published As

Publication number Publication date
PT95242A (pt) 1991-05-22
ZA907186B (en) 1991-06-26
HUT55019A (en) 1991-04-29
NZ235151A (en) 1992-11-25
PL165332B1 (pl) 1994-12-30
IL95303A (en) 1994-11-28
GEP19981003B (en) 1998-10-27
KR910006490A (ko) 1991-04-29
CA2024919C (en) 2001-12-11
LV10503B (en) 1996-04-20
RU2030416C1 (ru) 1995-03-10
CN1051043A (zh) 1991-05-01
YU47520B (sh) 1995-10-03
KR0160977B1 (ko) 1998-12-01
IE903273A1 (en) 1991-03-27
DE69010129T2 (de) 1995-01-26
EP0421081A1 (en) 1991-04-10
PT95242B (pt) 1997-06-30
AU6236290A (en) 1991-03-14
US4988824A (en) 1991-01-29
IE66030B1 (en) 1995-11-29
BG92810A (bg) 1993-12-24
HK1000095A1 (en) 1997-11-21
MD425C2 (ro) 1997-04-30
JPH03141283A (ja) 1991-06-17
ATE107650T1 (de) 1994-07-15
CN1028428C (zh) 1995-05-17
CA2024919A1 (en) 1991-03-12
DE69010129D1 (de) 1994-07-28
HU206721B (en) 1992-12-28
IL95303A0 (en) 1991-06-30
EP0421081B1 (en) 1994-06-22
DK0421081T3 (da) 1994-07-25
BR9004493A (pt) 1991-09-10
PL286824A1 (en) 1991-08-12
YU171190A (sh) 1992-07-20
AU634579B2 (en) 1993-02-25
UA26907C2 (uk) 1999-12-29
HU905842D0 (en) 1991-03-28
LV10503A (lv) 1995-02-20
SI9011711A (sl) 1998-02-28
ES2057291T3 (es) 1994-10-16
JP2939312B2 (ja) 1999-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG60620B1 (bg) Метод за получаване на 23-(с долу 1-6 алкилоксим)- ll-f 28249
HK1000095B (en) Process for the preparation of 23-(c1-c6 alkyloxime )ll - f28249 compounds
EP0080818B1 (en) Erythromycin b derivatives
JPS597718B2 (ja) 新規抗菌剤の中間体
EP3807268B1 (en) Process for the preparation of lifitegrast
Sundberg et al. Improved procedures for preparation of 4-hydroxy-and 2-amino-4-methoxy-2-aminopyridines
US3960856A (en) Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide
RU2198176C2 (ru) Способы получения производных азостероидов, производное азостероид-имидазолида, способ его получения
JPH0579061B2 (bg)
EP1627881B1 (en) Process for the preparation of topiramate
US5202443A (en) Process for preparing 1-(2s)-3-mercapto-methyl-1-oxopropyl)-l-proline
US4959495A (en) Process for the preparation of intermediates used to produce aminothiazoloximino cephalosporins
EP0262202B1 (en) Method for preparing penicillanic acid derivatives
CA1297878C (en) Process for the obtention of the ethyl ester of the apovincaminic acid
US5516927A (en) 2-nitrobenzoyl-3-silyloxyaminoacrylate derivatives and method for the preparation of the same
JP4121044B2 (ja) シアル酸誘導体の製造方法
JP3216673B2 (ja) ３−ヒドロキシイソオキサゾールの製造法
US6051695A (en) Process for preparing erythromycin derivative, such as roxithromycin, from the corresponding oxime
US5223639A (en) Process for producing n-(3&#39;, 4&#39;-dimethoxycinnamoyl)-anthranilic acid
DE2244727C3 (bg)
KR860001026B1 (ko) D-α-(4-히드록시-6-메틸니코틴아미도)-4-히드록시페닐 초산의 제조방법
JP2003246790A (ja) プレグナン誘導体の製造方法
AU2008201157A1 (en) Improved oxidation process with enhanced safety and use thereof
LT3674B (en) Process for the preparation of 23-(c1-c6 alkyloksime)-llf28249 compounds
JPH0641092A (ja) 新規ヒドラゾン化合物、及びトリアゾールの製法