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CN104402875A - N-(2-氨基乙基)-n′-(6-取代-2-苯并噻唑基)脲及其盐类化合物的合成方法和用途 - Google Patents

N-(2-氨基乙基)-n′-(6-取代-2-苯并噻唑基)脲及其盐类化合物的合成方法和用途 Download PDF

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CN104402875A
CN104402875A CN201410826424.3A CN201410826424A CN104402875A CN 104402875 A CN104402875 A CN 104402875A CN 201410826424 A CN201410826424 A CN 201410826424A CN 104402875 A CN104402875 A CN 104402875A
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CN
China
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amino
ethyl
morpholinodithio base
replacement
urea
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Application number
CN201410826424.3A
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English (en)
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李彦熠
梅其炳
谢肖肖
王娟
刘莉
李欢
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XI'AN SHANCHUAN MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Original Assignee
XI'AN SHANCHUAN MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
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Abstract

本发明属于抗肿瘤药物技术领域，具体涉及N-(2-氨基乙基)-N′-(6-取代-2-苯并噻唑基)脲(式I)及其盐类(式Ⅱ)化合物、合成方法和应用，该两类化合物的结构式为：

Description

N-(2-氨基乙基)-N′-(6-取代-2-苯并噻唑基)脲及其盐类化合物的合成方法和用途
技术领域
本发明属于抗肿瘤药物技术领域，具体涉及N-(2-氨基乙基)-N′-(6-取代-2-苯并噻唑基)脲及其盐类化合物、合成方法和用途。
背景技术
癌症是严重威胁人类健康的恶性疾病之一。近30年来，我国癌症发生率正处于快速上升期，癌症发病率约为200/10万人，每年癌症发病人数约260万，在治患者700万人以上，死亡180万人。
目前癌症的治疗手段仍然是传统的手术治疗、放射治疗及药物治疗，但在很大程度上仍是以药物治疗为主。因此，研究开发新的抗肿瘤药物具有重要意义。
近年来，随着肿瘤分子生物学研究的进展，对肿瘤发病机理有了更多的认识，找到了许多抗肿瘤药物作用的新靶点，使抗肿瘤药物的发展取得许多新的成就，如拓扑异构酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂、PI3K抑制剂，mTOR抑制剂等。
在多数肿瘤细胞中，一些激酶呈现高表达或过度激活。针对这一特点，已经开发了吉非替尼、伊马替尼、埃罗替尼、埃克替尼、索拉非尼、舒尼替尼和拉帕替尼等靶向激酶的抗肿瘤药物。但是，有些药物应用于临床后发现其有效率并不高，有些作用于单一靶点的药物容易产生耐药性。因此，研发新的抗肿瘤药物或同时作用于多个靶点的抗肿瘤药物具有重要意义。
文献J.Med.Chem.2011,54,1789–1811报道化合物2-乙酰氨基-6-[2-氯-3-(4-氟苯基磺酰氨基)-5-吡啶基]苯并噻唑具有很强的抑制激酶PI3K和mTOR的活性，动物实验证明具有明显的体内抗肿瘤作用，但是，该类化合物毒性较大，口服给药3mg/kg即可引起小鼠体重明显下降，口服给药15mg/kg一次，即可引起小鼠死亡。
发明内容
本发明的目的是提供N-(2-氨基乙基)-N′-(6-取代-2-苯并噻唑基)脲及其盐类化合物、合成方法和用途，该类化合物具有抗肿瘤活性，可应用于抗肿瘤药物制剂的制备，而且其合成原料易得、合成方法容易实现。
本发明是通过以下技术方案来实现：
N-(2-氨基乙基)-N′-(6-取代-2-苯并噻唑基)脲类化合物，结构式如下：
式中，NR1R2为取代氨基，R3为氯或甲氧基，R4为磺酰氨基。
所述的取代氨基为二甲基氨基、二乙基氨基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-四氢吡咯基。
所述的6-取代-2-苯并噻唑基为6-(2-甲氧基-3-对氟苯磺酰氨基-5-吡啶基)-2-苯并噻唑基、6-(2-氯-3-对氟苯磺酰氨基-5-吡啶基)-2-苯并噻唑基、6-(2-甲氧基-3-对氯苯磺酰氨基-5-吡啶基)-2-苯并噻唑基、6-(2-甲氧基-3-对甲苯磺酰氨基-5-吡啶基)-2-苯并噻唑基、6-(2-甲氧基-3-(2,4-二氟苯磺酰氨基-5-吡啶基)-2-苯并噻唑基、6-(2-甲氧基-3-环丙磺酰氨基-5-吡啶基)-2-苯并噻唑基。
N-(2-氨基乙基)-N′-(6-取代-2-苯并噻唑基)脲类的盐类化合物，结构式如下：
式中，NR1R2为取代氨基，R3为氯或甲氧基，R4为磺酰氨基，X为CH或N；HX为盐酸、甲磺酸。
N-(2-氨基乙基)-N′-(6-取代-2-苯并噻唑基)脲类化合物的合成方法，包括如下步骤：
步骤1)2-氨基-6-溴苯并噻唑(X＝CH)或2-氨基-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶(X＝N)与羰基二咪唑反应后再与2-取代乙胺反应，可获得中间体A；
步骤2)在钯配合物PdCl2(dppf)催化下，2,3-二取代-5-溴吡啶与联硼酸频哪醇酯作用可获得中间体B；
步骤3)在钯配合物PdCl2(dppf)催化下，将中间体A、中间体B与碱金属盐在溶剂中混合，在氮气保护下搅拌回流，蒸出溶剂，从反应混合物中分离得到N-取代乙基-N-(6-取代苯并噻唑-2-基)脲类化合物，其合成路线如下：
式中，A中NR1R2为取代氨基，X＝CH或N；中间体B中，R3为氯或甲氧基，R4为磺酰氨基。
所述的中间体A为N-2-(二甲基氨基)乙基-N′-(6-溴-2-苯并噻唑基)脲，或N-2-(二乙基氨基)乙基-N′-(6-溴-2-苯并噻唑基)脲，或N-2-(4-吗啉基)乙基-N′-(6-溴-2-苯并噻唑基)脲，或N-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基-N′-(6-溴-2-苯并噻唑基)脲，或N-2-(四氢吡咯-1-基)乙基-N′-(6-溴-2-苯并噻唑基)脲，或N-2-(4-吗啉基)乙基-N′-(5-溴-2-噻唑并[5,4-b]吡啶基)脲；
所述的中间体B为2-甲氧基-3-对氟苯磺酰氨基-5-吡啶基硼酸频哪醇酯，或2-甲氧基-3-对甲苯磺酰氨基-5-吡啶基硼酸频哪醇酯、或2-氯-3-对氟磺酰氨基-5-吡啶基硼酸频哪醇酯，或2-甲氧基-3-对氯苯磺酰氨基-5-吡啶基硼酸频哪醇酯，或2-甲氧基-3-环丙磺酰氨基-5-吡啶基硼酸频哪醇酯，或2-甲氧基-3-(2,4-二氟苯磺酰氨基)-5-吡啶基硼酸频哪醇酯；
所述的溶剂为二氧六环或乙二醇二甲醚与水的混合物；
所述的碱金属盐为碳酸钠、碳酸钾或醋酸钠；
所述的中间体A与中间体B的摩尔比为1:1；
所述步骤2)中钯配合物是中间体A摩尔量的5％～20％。
N-(2-氨基乙基)-N′-(6-取代-2-苯并噻唑基)脲类的盐类化合物的合成方法，包括如下步骤：
N-(2-氨基乙基)-N′-(6-取代-2-苯并噻唑基)脲类化合物与酸在醇中回流40分钟左右，可制备N-(2-氨基乙基)-N′-(6-取代-2-苯并噻唑基)脲盐类化合物，反应式如下：
其中，所述的酸为盐酸、甲磺酸；
所述的醇为乙醇、异丙醇。
本发明还提供了N-(2-氨基乙基)-N′-(6-取代-2-苯并噻唑基)脲类及其盐类化合物在制备抗肿瘤药物制剂中的应用。
N-(2-氨基乙基)-N′-(6-取代-2-苯并噻唑基)脲类及其盐类化合物添加辅料制成片剂、胶囊剂或注射剂，其中每片或粒或支制剂中含有N-(2-氨基乙基)-N′-(6-取代-2-苯并噻唑基)脲类化合物或其盐类化合物50～500mg。
所述的辅料包括添加剂、稳定剂、增溶剂、润滑剂、崩解剂中的一种或几种。
与现有类似的化合物相比，本发明提供的化合物具有以下有益的效果：
本发明提供的N-(2-氨基乙基)-N′-(6-取代-2-苯并噻唑基)脲及其盐类化合物未见文献报道。本发明用脲的结构片段代替了J.Med.Chem.2011,54,1789–1811报道的化合物2-乙酰氨基-6-[2-氯-3-(4-氟苯基磺酰氨基)-5-吡啶基]苯并噻唑中的2-乙酰氨基片段，得到了N-(2-氨基乙基)-N′-(6-取代-2-苯并噻唑基)脲及其盐类化合物。该类化合物结构中，脲结构片段中两个NH均可与受体形成氢键，与受体的作用更强。
将吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、二乙基氨基等氨基取代基的引入苯并噻唑结构，会改善苯并噻唑类药物的水溶性和药代动力学性质。将N-(2-氨基乙基)-N′-(6-取代-2-苯并噻唑基)脲类化合物制备成甲磺酸盐或盐酸盐有利于提高化合物的水溶性和稳定性。
本发明提供的化合物具有抑制人乳腺癌细胞MCF-7、人结肠癌细胞HCT116、人肺癌细胞A549等肿瘤细胞增殖的活性，其中部分化合物的活性与阳性药BEZ235相当或优于BEZ235。比如化合物N-2-(二乙基氨基)乙基-N′-(6-(2-甲氧基-3-对氟苯磺酰氨基-5-吡啶基)-2-苯并噻唑基)脲(表1中编号2化合物)对MCF-7、HCT116和A549的IC50分别为0.20μmol/L、0.36μmol/L和0.48μmol/L。而在同样条件下，阳性药BEZ235对MCF-7和HCT116的IC50分别为0.95μmol/L 0.57μmol/L和0.54μmol/L。
J.Med.Chem.2011,54,1789–1811报道活性最好的化合物给小鼠灌胃给药1次，15mg/kg可引起小鼠死亡。本发明提供的化合物给小鼠灌胃给药1次，在剂量为300mg/kg时，小鼠活动正常。
本发明提供的N-(2-氨基乙基)-N′-(6-取代-2-苯并噻唑基)脲及其盐类化合物，能够用于制备抗肿瘤药物制剂，其中每片或粒或支该药物制剂中含有10～500mg。在利用本发明给出的活性化合物制备抗肿瘤药物制剂时，可以将该药物制成片剂、胶囊剂或注射剂。这些药物制剂可按照各种制剂的常规制备工艺制成。对于片剂或胶囊剂，优选的含量为50～300mg。并且本发明涉及的口服制剂中可含有药用辅料，包括添加剂、稳定剂、增溶剂、润滑剂、崩解剂等，如淀粉、糊精、葡萄糖、乳糖、纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、果胶、环糊精、土温-80、聚乙烯醇、硬脂酸镁、滑石粉等。
具体实施方式
以下通过本发明的一些代表性化合物的合成过程对本发明做进一步说明，代表性化合物编号、结构及MS数据(目标化合物的结构经MS确定)，具体见表1。
表1.一些代表性的化合物编号、结构及MS数据
下面给出上述化合物的合成实施例。
实施例1：
N-2-(二甲基氨基)乙基-N′-(6-(2-甲氧基-3-对氟苯磺酰氨基-5-吡啶基)-2-苯并噻唑基)脲(结构式见表1中编号1)的合成：
步骤1)中间体A1，N-2-(二甲基氨基)乙基-N′-(6-溴-2-苯并噻唑基)脲的制备：
于100mL茄形瓶内加入二甲基甲酰胺30mL，6-溴-2-氨基苯并噻唑1.50g和羰基二咪唑3.20g，室温搅拌10h，加入N，N-二甲基乙二胺2.0mL，继续于室温搅拌反应3h后，减压蒸除溶剂，残余物硅胶柱色谱分离(氯仿：甲醇＝30:1)得浅黄色固体1.52g，产率88.2％。
步骤2)N-2-(二甲基氨基)乙基-N′-(6-(2-甲氧基-3-对氟苯磺酰氨基-5-吡啶基)-2-苯并噻唑基)脲的合成：
(1)于100mL圆底烧瓶中加入2-甲氧基-3-对氟苯磺酰氨基-5-溴吡啶0.30g、联硼酸频哪醇酯0.27g、乙酸钾0.24g，PdCl2(dppf)45.0m g和无水1,4-二氧六环16mL，混合物在氮气保护下搅拌回流3h；冷却，得到中间体B；
(2)向中间体B中加入N-2-(二甲基氨基)乙基-N′-(6-溴-2-苯并噻唑基)脲(A1，0.21g)，PdCl2(dppf)45.0mg，碳酸钾0.34g和水3mL，反应混合物在氮气保护下搅拌回流4h，减压蒸出溶剂，残余物用硅胶柱色谱分离(氯仿：甲醇＝30:1)得到粗产物，用乙醇重结晶，得到近白色固体0.26g，产率50.2％。
实施例2：
N-2-(二乙基氨基)乙基-N′-(6-(2-甲氧基-3-对氟苯磺酰氨基-5-吡啶基)-2-苯并噻唑基)脲(结构式见表1中编号2)的合成：
步骤1)中间体A2：N-2-(二乙基氨基)乙基-N′-(6-溴-2-苯并噻唑基)脲的制备同A1的合成，用N，N-二乙基乙二胺代替N，N-二甲基乙二胺；
步骤2)N-2-(二乙基氨基)乙基-N′-(6-(2-甲氧基-3-对氟苯磺酰氨基-5-吡啶基)-2-苯并噻唑基)脲的合成：
同实施例1编号1化合物的合成，用A2代替A1；用乙二醇二甲醚代替二氧六环，产率46.3％。
实施例3：
N-2-(4-吗啉基)乙基-N′-(6-(2-甲氧基-3-对氟苯磺酰氨基-5-吡啶基)-2-苯并噻唑基)脲(结构式见表1编号3)的合成：
步骤1)中间体A3：N-2-(4-吗啉基)乙基-N′-(6-溴-2-苯并噻唑基)脲的制备同A1的合成，用2-(4-吗啉基)乙胺代替N，N-二甲基乙二胺；
步骤2)N-2-(4-吗啉基)乙基-N′-(6-(2-甲氧基-3-对氟苯磺酰氨基-5-吡啶基)-2-苯并噻唑基)脲的合成：
同实施例1编号1化合物的合成，用A3代替A1；用乙二醇二甲醚代替二氧六环，产率44.8％。
实施例4：
N-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基-N′-(6-(2-甲氧基-3-对氟苯磺酰氨基-5-吡啶基)-2-苯并噻唑基)脲(结构式见表1编号4)的合成：
步骤1)中间体A4：N-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基-N′-(6-溴-2-苯并噻唑基)脲的制备同A1的合成，用2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙胺代替N，N-二甲基乙二胺；
步骤2)N-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基-N′-(6-(2-甲氧基-3-对氟苯磺酰氨基-5-吡啶基)-2-苯并噻唑基)脲的合成：
同实施例1编号1化合物的合成，用A4代替A1。产率55.7％。
实施例5：
N-2-(1-四氢吡咯基)乙基-N′-(6-(2-甲氧基-3-对氟苯磺酰氨基-5-吡啶基)-2-苯并噻唑基)脲(结构式见表1编号5)的合成：
步骤1)中间体A5：N-2-(1-四氢吡咯基)乙基-N′-(6-溴-2-苯并噻唑基)脲的制备同A1的合成，用2-(1-四氢吡咯基)乙胺代替N，N-二甲基乙二胺；
步骤2)N-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基-N′-(6-(2-甲氧基-3-对氟苯磺酰氨基-5-吡啶基)-2-苯并噻唑基)脲的合成：
同实施例1编号1化合物的合成，用A5代替A1，产率40.2％。
实施例6：
N-2-(4-吗啉基)乙基-N′-(6-(2-甲氧基-3-(2,4-二氟苯磺酰氨基)-5-吡啶基)-2-苯并噻唑基)脲(结构式见表1编号6)的合成：
同实施例1化合物1的合成，用A3代替A1；用2-甲氧基-3-(2,4-二氟苯磺酰氨基)-5-溴吡啶代替2-甲氧基-3-对氟苯磺酰氨基-5-溴吡啶，产率43.2％。
实施例7：
N-2-(4-吗啉基)乙基-N′-(6-(2-氯-3-对氟苯磺酰氨基-5-吡啶基)-2-苯并噻唑基)脲(结构式见表1编号7)的合成：
同实施例1化合物1的合成，用A3代替A1；用2-氯-3-对氟苯磺酰氨基-5-溴吡啶代替2-甲氧基-3-对氟苯磺酰氨基-5-溴吡啶，产率50.4％。
实施例8：
N-2-(4-吗啉基)乙基-N′-(6-(2-甲氧基-3-对氯苯磺酰氨基-5-吡啶基)-2-苯并噻唑基)脲(结构式见表1编号8)的合成：
同实施例1化合物1的合成，用A3代替A1；用2-甲氧基-3-对氯苯磺酰氨基-5-溴吡啶代替2-甲氧基-3-对氟苯磺酰氨基-5-溴吡啶。产率49.1％。
实施例9：
N-2-(4-吗啉基)乙基-N′-(6-(2-甲氧基-3-对甲基苯磺酰氨基-5-吡啶基)-2-苯并噻唑基)脲(结构式见表1编号9)的合成：
同实施例1化合物1的合成，用A3代替A1；用2-氯-3-对甲基苯磺酰氨基-5-溴吡啶代替2-甲氧基-3-对氟苯磺酰氨基-5-溴吡啶，用碳酸钠代替碳酸钾。产率42.1％。
实施例10：
N-2-(4-吗啉基)乙基-N′-(5-(2-甲氧基-3-对氟苯磺酰氨基-5-吡啶基)-2-噻唑并[5,4-b]吡啶基)脲(结构式见表1编号10)的合成：
步骤1)中间体A6：N-2-(4-吗啉基)乙基-N′-(5-溴-2-噻唑并[5,4-b]吡啶基)脲的制备同A1的合成，用2-(4-吗啉基)乙胺代替N，N-二甲基乙二胺；用2-氨基-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶代替2-氨基-6-溴苯并噻唑。
步骤2)同实施例1编号1化合物的合成，用A6代替A1。产率43.6％。
实施例11：
N-2-(4-吗啉基)乙基-N′-(5-(2-氯-3-对氟苯磺酰氨基-5-吡啶基)-2-噻唑并[5,4-b]吡啶基)脲(结构式见表1编号11)的合成：
同实施例10编号10化合物的合成，用2-氯-3-对氟苯磺酰氨基-5-溴吡啶代替2-甲氧基-3-对氟苯磺酰氨基-5-溴吡啶。产率49.4％。
实施例12：
N-2-(4-吗啉基)乙基-N′-(6-(2-氯-3-环丙磺酰氨基-5-吡啶基)-2-苯并噻唑基)脲(结构式见表1编号12)的合成：
同实施例1编号1化合物的合成，用A3代替A1，用2-氯-3-环丙磺酰氨基-5-溴吡啶代替2-甲氧基-3-对氟苯磺酰氨基-5-溴吡啶。产率62.7％。
实施例13：
N-2-(4-吗啉基)乙基-N′-(6-(2-甲氧基-3-环丙磺酰氨基-5-吡啶基)-2-苯并噻唑基)脲(结构式见表1编号13)的合成：
同实施例1编号1化合物的合成，用A3代替A1，用2-甲氧基-3-环丙磺酰氨基-5-溴吡啶代替2-甲氧基-3-对氟苯磺酰氨基-5-溴吡啶。产率50.7％。
实施例14：
N-2-(4-吗啉基)乙基-N′-(6-(2-甲氧基-3-对氟苯磺酰氨基-5-吡啶基)-2-苯并噻唑基)脲二盐酸盐(结构式见表1编号14)的合成：
编号3化合物(0.3g)溶解于异丙醇(10mL)中，加入浓盐酸(0.1mL)，混合物于50℃搅拌30分钟，冷却，静置，抽滤，晾干，得固体0.29g。收率86.3％。
实施例15：
N-2-(二乙基氨基)乙基-N′-(6-(2-甲氧基-3-对氟苯磺酰氨基-5-吡啶基)-2-苯并噻唑基)脲二甲磺酸盐(结构式见表1编号15)的合成：
同化合物14的合成，用编号2化合物代替编号3化合物；用乙醇代替异丙醇，用甲磺酸代替浓盐酸。收率85.0％。
体外抗肿瘤活性的验证：
为了验证本发明合成的N-(2-氨基乙基)-N′-(6-取代-2-苯并噻唑基)脲及其盐类化合物的抗肿瘤活性，以BEZ235为阳性对照药物，采用体外MTT法测定了化合物1-15对人乳腺癌细胞MCF-7、人结肠癌细胞HCT116和人肺癌细胞A549的生长抑制作用。
验证方法：将肿瘤细胞U87培养在含10％小牛血清的RPMI1640培养基中，内含青霉素有100U·mL-1，链霉素100μg·mL-1，于37℃、5％CO2培养箱中传代培养。取0.3％胰酶消化贴壁的肿瘤细胞，含10％小牛血清的RPMI1640培养液配制细胞悬液，浓度为6×103个细胞/毫升。于96孔培养板内每孔接种200μL(约含1000个肿瘤细胞)，37℃培养24h。给药组加入不同浓度药物，每药设定10-5、10-6、10-7、10-8mol·L-14个浓度梯度，每组设3个平行孔。对照组加入与药等体积的溶剂，置于37℃、5％CO2培养箱中培养72h后弃去培养液，每孔加入20μL 5mg/mL的MTT溶液，孵育4h后，弃去上清液，每孔加入DMSO 150μL，轻度振荡后用酶标仪在570nm下测定光密度值(OD)。
结果计算：
以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，按照下式求药物对肿瘤细胞的抑制率：
并进一步采用改良寇氏法求出半数抑制浓度(IC50)。
测定结果显示，化合物1-15对MCF-7的IC50值为0.20-2.02μmol/L；对HCT116的IC50为0.26-1.68μmol/L；对A549的IC50为0.20-5.16μmol/L。而在同样条件下，阳性药BEZ235对MCF-7、HCT116和A549的IC50分别为0.95μmol/L、0.57μmol/L和0.54μmol/L。
体内抗肿瘤活性的验证：
为了验证本发明提供化合物的体内抗肿瘤活性，我们采用小鼠S180移植瘤模型，灌胃给药，考察了化合物4的体内抗肿瘤活性。
验证方法：昆明种小鼠，雄性，体重18-22g。取出小鼠腹腔接种S180后第8天的腹水，用生理盐水以1:1.5比例稀释，制成S180细胞混悬液。用注射器在每只小鼠右腋窝皮下接种0.1mL。接种次日，将小鼠随机分为3组，每组8只，分别为：
1)空白对照组(NMP/PEG400/H2O)
2)化合物4低剂量组(3mg/kg)
3)化合物4高剂量组(10mg/kg)
将化合物4用NMP/PEG400/H2O(体积比为1:6:3)溶解。接种后第二天开始按上述给药方案灌胃给药，一日一次，连续给药10天。给药当日记为d1，给药体积为20mL/kg体重。每日给药前记录小鼠体重。停药次日(d11)将小鼠处死，剥离出瘤块，剔除其他组织后称重。
结果：化合物4在剂量为3mg/kg和10mg/kg时，对小鼠体内S180移植瘤的生长抑制率分别为45.8％和80.2％。
结论：本发明提供的化合物4具有明显的体内抗肿瘤活性。
急性毒性试验：
化合物用NMP、PEG400和水溶解，以不同的剂量，给昆明种小鼠一次性灌胃给药，观察7天，确定引起小鼠死亡的最小剂量。结果表明：2-乙酰氨基-6-[2-氯-3-(对氟苯基磺酰氨基)-5-吡啶基]苯并噻唑(文献化合物)给药15mg/kg引起小鼠死亡，测得的LD50为25mg/kg；而本发明中编号2的化合物给药300mg/kg，小鼠活动正常；本发明中编号4的化合物给药200mg/kg，小鼠活动正常。试验结果表明本发明提供的化合物毒性很小。
本发明没有详细叙述的测试方法为本领域内常用的测试方法或现有方法，在此不一一叙述。
以上例举仅仅是对本发明的举例说明，并不构成对本发明的保护范围的限制，尽管用较佳的实施例对本发明进行了详细的说明，但本领域的普通技术人员应当理解，在不脱离本发明的范围下可以对本发明进行修改、变形或等同替换，均属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.N-(2-氨基乙基)-N′-(6-取代-2-苯并噻唑基)脲类化合物，其特征在于：结构式如下：
式中，NR1R2为取代氨基，R3为氯或甲氧基，R4为磺酰氨基。
2.如权利要求1所述的N-(2-氨基乙基)-N′-(6-取代-2-苯并噻唑基)脲类化合物，其特征在于：所述的取代氨基为二甲基氨基、二乙基氨基、4-吗啉基、4-甲基-1-哌嗪基、1-四氢吡咯基。
3.如权利要求1所述的N-(2-氨基乙基)-N′-(6-取代-2-苯并噻唑基)脲，其特征在于：所述的6-取代-2-苯并噻唑基为6-(2-甲氧基-3-对氟苯磺酰氨基-5-吡啶基)-2-苯并噻唑基、6-(2-氯-3-对氟苯磺酰氨基-5-吡啶基)-2-苯并噻唑基、6-(2-甲氧基-3-对氯苯磺酰氨基-5-吡啶基)-2-苯并噻唑基、6-(2-甲氧基-3-对甲苯磺酰氨基-5-吡啶基)-2-苯并噻唑基、6-(2-甲氧基-3-(2,4-二氟苯磺酰氨基-5-吡啶基)-2-苯并噻唑基、6-(2-甲氧基-3-环丙磺酰氨基-5-吡啶基)-2-苯并噻唑基。
4.如权利要求1所述的N-(2-氨基乙基)-N′-(6-取代-2-苯并噻唑基)脲类的盐类化合物，其特征在于，结构式如下：
式中，NR1R2为取代氨基，R3为氯或甲氧基，R4为磺酰氨基，X为CH或N；HX为盐酸、甲磺酸。
5.如权利要求1所述的N-(2-氨基乙基)-N′-(6-取代-2-苯并噻唑基)脲类化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1)2-氨基-6-溴苯并噻唑(X＝CH)或2-氨基-5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶(X＝N)与羰基二咪唑反应后再与2-取代乙胺反应，可获得中间体A；
步骤2)在钯配合物PdCl2(dppf)催化下，2,3-二取代-5-溴吡啶与联硼酸频哪醇酯作用可获得中间体B；
步骤3)在钯配合物PdCl2(dppf)催化下，将中间体A、中间体B与碱金属盐在溶剂中混合，在氮气保护下搅拌回流，蒸出溶剂，从反应混合物中分离得到N-取代乙基-N-(6-取代苯并噻唑-2-基)脲类化合物，其合成路线如下：
式中，A中NR1R2为取代氨基，X＝CH或N；中间体B中，R3为氯或甲氧基，R4为磺酰氨基。
6.如权利要求5所述的N-(2-氨基乙基)-N′-(6-取代-2-苯并噻唑基)脲类化合物的合成方法，其特征在于，所述的中间体A为N-2-(二甲基氨基)乙基-N′-(6-溴-2-苯并噻唑基)脲，或N-2-(二乙基氨基)乙基-N′-(6-溴-2-苯并噻唑基)脲，或N-2-(4-吗啉基)乙基-N′-(6-溴-2-苯并噻唑基)脲，或N-2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基-N′-(6-溴-2-苯并噻唑基)脲，或N-2-(四氢吡咯-1-基)乙基-N′-(6-溴-2-苯并噻唑基)脲，或N-2-(4-吗啉基)乙基-N′-(5-溴-2-噻唑并[5,4-b]吡啶基)脲；
所述的中间体B为2-甲氧基-3-对氟苯磺酰氨基-5-吡啶基硼酸频哪醇酯，或2-甲氧基-3-对甲苯磺酰氨基-5-吡啶基硼酸频哪醇酯、或2-氯-3-对氟磺酰氨基-5-吡啶基硼酸频哪醇酯，或2-甲氧基-3-对氯苯磺酰氨基-5-吡啶基硼酸频哪醇酯，或2-甲氧基-3-环丙磺酰氨基-5-吡啶基硼酸频哪醇酯，或2-甲氧基-3-(2,4-二氟苯磺酰氨基)-5-吡啶基硼酸频哪醇酯；
所述的溶剂为二氧六环或乙二醇二甲醚与水的混合物；
所述的碱金属盐为碳酸钠、碳酸钾或醋酸钠；
所述的中间体A与中间体B的摩尔比为1:1；
所述步骤2)中钯配合物是中间体A摩尔量的5％～20％。
7.如权利要求4所述的N-(2-氨基乙基)-N′-(6-取代-2-苯并噻唑基)脲的盐类化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
N-(2-氨基乙基)-N′-(6-取代-2-苯并噻唑基)脲类化合物与酸在醇中回流40分钟左右，可制备N-(2-氨基乙基)-N′-(6-取代-2-苯并噻唑基)脲盐类化合物，反应式如下：
其中，所述的酸为盐酸、甲磺酸；
所述的醇为乙醇、异丙醇。
8.N-(2-氨基乙基)-N′-(6-取代-2-苯并噻唑基)脲类及其盐类化合物在制备抗肿瘤药物制剂中的应用。
9.如权利要求8所述的N-(2-氨基乙基)-N′-(6-取代-2-苯并噻唑基)脲类及其盐类化合物在制备抗肿瘤药物制剂中的应用，其特征在于：N-(2-氨基乙基)-N′-(6-取代-2-苯并噻唑基)脲及其盐类化合物添加辅料制成片剂、胶囊剂或注射剂，其中每片或粒或支制剂中含有N-(2-氨基乙基)-N′-(6-取代-2-苯并噻唑基)脲类化合物或其盐类化合物50～500mg。
10.如权利要求9所述的N-(2-氨基乙基)-N′-(6-取代-2-苯并噻唑基)脲类及其盐类化合物在制备抗肿瘤药物制剂中的应用，其特征在于：所述的辅料包括添加剂、稳定剂、增溶剂、润滑剂、崩解剂中的一种或几种。
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