CN102827067A - β-内酰胺酶抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及β-内酰胺酶抑制剂。本发明涉及式I的取代的双环β-内酰胺类化合物，(I)是β-内酰胺酶抑制剂，其中a、X、R1和R2如本文所定义。该化合物及其药学可接受的盐可以与β-内酰胺类抗生素联合用于治疗细菌感染。具体而言，该化合物可以与β-内酰胺类抗生素(例如，亚胺培南、哌拉西林或头孢他啶)一起用于对抗由于β-内酰胺酶存在而对β-内酰胺类抗生素耐药的微生物。
Description
本申请是申请号为200980102425.0、申请日为2009年1月15日的发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉参考
本申请要求美国临时申请号61/011,533(2008年1月18日提交)的权益，其公开内容以其全部通过参考引入本文。
技术领域
本申请涉及新的β-内酰胺酶抑制剂及其对抗细菌抗生素耐药性的用途。更具体地，本发明涉及用于克服细菌抗生素耐药性的组合物和方法。
背景技术
细菌抗生素耐药性已经成为对现代健康保健最严重的危胁之一。Cohen，Science 1992，257：1051-1055公开了耐药性细菌引起的感染经常会导致更长时间的住院停留、更高的死亡率和增加的治疗费用。Neu，Science 1992，257：1064-1073公开了由于细菌具有显著的对新药物产生耐药性而使它们很快失效的能力，因此对新抗生素的需求持续增强。Anderson，Nature America 1999，5：147-149提到了抗生素耐药性作为传染病的传播，并声称对于日益增长的公众健康威胁的解决方案将需要跨学科的方法。
目前的危机已经促使各种努力来解释细菌耐药性的机制，Coulton等人，Progress in Medicinal Chemistry 1994，31：297-349教导了青霉素类和头孢菌素类的广泛应用已经导致β-内酰胺酶的出现，β-内酰胺酶是催化很多目前使用的抗生素共有的β-内酰胺环水解的细菌酶家族。最近，Dudley，Pharmacotherapy 1995，15：9S-14S公开了β-内酰胺酶介导的耐药性是细菌抗生素耐药性发展的核心中的关键环节。棒状链霉菌(Streptomyces clavuligerus)的代谢物克拉维酸，和两种半合成抑制剂舒巴坦和他佐巴坦是目前可用的半合成或天然产物的β-内酰胺酶抑制剂。US5698577、US5510343、US6472406和Hubschwerlen等人，J.Med.Chem.1998，41：3961和Livermore等人，J.Med.Chem.1997，40：335-343公开了一些合成的β-内酰胺酶抑制剂。
其它感兴趣的参考文献是：
US 2003/0199541A1公开了一些包括某些7-氧代-6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺类的氮杂双环化合物及其作为抗菌剂的用途。
US 2004/0157826A1公开了一些包括某些二氮杂
甲酰胺和二氮杂
甲酸酯衍生物的杂二环化合物及其作为抗菌剂和β-内酰胺酶抑制剂的用途。
WO 2008/039420 A2公开了一些7-氧代-2，6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-磺酰氧基(sulfooxy)-2-甲酰胺类及其作为β-内酰胺酶抑制剂的用途。
Poole，Cell.Mol.Life.Sci.2004，61：2200-2223提供了细菌性病原体对β-内酰胺类抗生素耐药性的综述以及克服耐药性的方法。
目前可用的β-内酰胺酶(lactamase)抑制剂不足以应对不断增加的β-内酰胺酶的多样性，因此，需要新的β-内酰胺酶抑制剂。
发明内容
发明概述
本发明涉及某些作为β-内酰胺酶抑制剂的二氮杂双环羧酰胺(carboxamide)和羧酸酯化合物。该化合物及其药学可接受的盐可以与β-内酰胺类抗生素联合用于治疗细菌感染，特别是抗生素耐药的细菌感染。更具体地，本发明包括式I化合物：
及其药学可接受的盐，其中：
标识为“a”的键是单键或双键；
当键a是单键时，X是：
(1)CH2，
(2)CH2CH2，
(3)CH2CH2CH2，
(4)CH＝CH，
(5)CH2-CH＝CH，或
(6)CH＝CH-CH2；
当键a是双键时，X是：
(1)CH，
(2)CH-CH2，或
(3)CH-CH＝CH；
R1是：
(1)C(O)N(R3)R4，
(2)C(O)OR3，或
(3)C(O)OR5；
R2是SO3M、OSO3M、SO2NH2、PO3M、OPO3M、CH2CO2M、CF2CO2M或CF3；
M是H或药学可接受的阳离子；
R3是：
(1)被总共1-4个取代基取代的C1-8烷基，所述取代基选自(i)0-2个N(RA)RB，(ii)0-2个RC，和(iii)0-1个AryA、HetA或HetB，
(2)CycA，
(3)HetA，
(4)AryA，
(5)HetB，或
(6)AryB；
R4是H或任选被N(RA)RB取代的C1-8烷基；
或者可供选择地，当R1是C(O)N(R3)R4时，R3和R4与它们都连接的N原子一起形成4-至9-元饱和单环，除了与R3和R4连接的氮外，所述单环任选含有1个选自N、O和S的杂原子，其中S任选被氧化为S(O)或S(O)2；其中所述单环任选稠合、桥接或螺接于4-至7-元饱和杂环，以形成双环系统，所述杂环含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子，其中S任选被氧化为S(O)或S(O)2，其中所述单环或这样形成的双环系统任选被1或2个取代基取代，每个取代基独立地为：(1)C1-6烷基，(2)C1-6氟代烷基，(3)(CH2)1-2G，其中G是OH、O-C1-6烷基、O-C1-6氟代烷基、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA或SO2RA，(4)O-C1-6烷基，(5)O-C1-6氟代烷基，(6)OH，(7)氧代，(8)卤素，(9)N(RA)RB，(10)C(O)N(RA)RB，(11)C(O)RA，(12)C(O)-C1-6氟代烷基，(13)C(O)ORA，或(14)S(O)2RA；
R5是被1或2个取代基取代的C1-8烷基，每个取代基独立地为N(RA)C(O)-AryA；
CycA是任选被总共1-4个取代基取代的C4-9环烷基，所述取代基选自0-2个(CH2)nN(RA)RB和0-2个(CH2)nRC；
HetA是4-至9-元饱和或单不饱和杂环，其含有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子，其中任意环S任选被氧化为S(O)或S(O)2，并且任意1或2个环碳任选被氧化为C(O)；其中环任选与C3-7环烷基稠合；并且其中任选稠合的饱和或单不饱和杂环任选被总共1-4个取代基取代，所述取代基选自0-2个(CH2)nN(RA)RB和0-2个(CH2)nRC；
AryA是任选被总共1-4个取代基取代的苯基，所述取代基选自0-2个(CH2)nN(RA)RB和0-2个(CH2)nRC；
HetB是含有1-4个杂原子的5-或6-元杂芳族环，所述杂原子选自1-3个N原子、0或1个O原子和0或1个S原子；其中杂芳族环任选与含有1或2个杂原子的5-至7-元饱和杂环稠合，所述杂原子独立地选自N、O和S，其中任意环S任选被氧化为S(O)或S(O)2，并且任意1或2个非稠合的环碳任选被氧化为C(O)；并且其中任选稠合的杂芳族环任选被总共1-4个取代基取代，所述取代基选自0-2个(CH2)nN(RA)RB和0-2个(CH2)nRC；
AryB是双环系统，其为与含有1-3个杂原子的5-至7-元饱和杂环稠合的苯基，所述杂原子独立地选自N、O和S，其中任意环S任选被氧化为S(O)或S(O)2，并且其中双环系统任选被总共1-4个取代基取代，所述取代基选自0-2个(CH2)nN(RA)RB和0-2个(CH2)nRC；
每个n独立地为0、1、2或3的整数；
每个RA独立地为H或C1-8烷基；
每个RB独立地为H或C1-8烷基；
每个RC独立地为C1-6烷基、OH、O-C1-8烷基、OC(O)-C1-8烷基、C(＝NH)NH2、NH-C(＝NH)NH2、卤素、CN、C(O)RA、C(O)ORA、C(O)N(RA)RB、SO2RA、SO2N(RA)RB、吡啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基；
和条件是：
(A)当R1是C(O)OR3并且R3是AryA时，则AryA不是(i)未取代的苯基，(ii)被NH2取代的苯基，(iii)被OH取代的苯基，(iii)被O-C1-6烷基取代的苯基，(iv)被一个或多个卤素取代的苯基，或(v)被C1-6烷基取代的苯基；
(B)当R1是C(O)OR3并且R3是被HetB取代的C1-6烷基时，则HetB不是吡啶基；
(C)当R1是C(O)OR3并且R3是CH2-AryA或CH2CH2-AryA时，则AryA不是(i)未取代的苯基，(ii)被NH2、OH、O-C1-6烷基或C1-6烷基取代的苯基，或(iii)被一个或多个卤素取代的苯基；
(D)当R1是C(O)N(R3)R4，R3是AryA、CH2-AryA或CH2CH2-AryA，并且R4是H或C1-6烷基时，则AryA不是未取代的苯基，被N(CH3)2取代的苯基，或被C(O)NH2取代的苯基；
(E)当R1是C(O)N(R3)R4，R3是被HetB取代的C1-6烷基，并且R4是H或C1-6烷基时，则HetB不是吡啶基；以及
(F)当R1是C(O)OR3并且R3是被RC取代的C1-6烷基时，则RC不是C(O)NH2。
式I化合物抑制β-内酰胺酶，并且协同增强(synergize)β-内酰胺类抗生素(例如，亚胺培南、头孢他啶和哌拉西林)对抗通常对β-内酰胺类抗生素耐药的微生物的抗菌作用，所述耐药是由于β-内酰胺酶的存在的结果。本发明化合物有效对抗A类和C类β-内酰胺酶，其与β-内酰胺类抗生素例如亚胺培南、头孢他啶或哌拉西林的组合，可以提供对由A类和C类β-内酰胺酶生成微生物引起的细菌感染的有效治疗。因此，本发明包括式I化合物和β-内酰胺类抗生素的组合，该组合适合用于对抗C类β-内酰胺酶生成细菌例如假单胞菌(Pseudomonas spp.)和对抗A类β-内酰胺酶生成细菌例如克雷伯氏菌(Klebsiella spp.)。本发明还包括包含式I化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体的组合物。本发明还包括通过使用式I化合物或其盐或含有该化合物或其盐的组合或组合物来用于治疗细菌感染和抑制细菌生长的方法。
本发明的实施方案、亚实施方案、方面和特点进一步描述于随后的说明书、实施例和所附的权利要求书中，或由此将是显而易见的。
附图说明
附图简述
图1是实施例1D中描述的结晶一水合物的X-射线粉末衍射图案。
图2是实施例1D中描述的结晶一水合物的DSC曲线。
发明详述
如上所述，本发明包括式I化合物，其中该化合物为适合与β-内酰胺类抗生素联合用于治疗细菌感染的β-内酰胺酶抑制剂。
术语“β-内酰胺酶抑制剂”是指能够能够抑制β-内酰胺酶活性的化合物。抑制β-内酰胺酶活性是指抑制A、C或D类β-内酰胺酶的活性。对于抗微生物应用而言，优选在或小于约100微克/mL，或者在或小于约50微克/mL，或者在或小于约25微克/mL达到在50％抑制浓度下的抑制作用。术语“A类”、“C类”和“D类”β-内酰胺酶是本领域技术人员可以理解的，并且描述于Waley，The Chemistry of β-lactamase，Page Ed.，Chapman & Hall，London，(1992)198-228中。
术语“β-内酰胺酶”表示能够失活β-内酰胺类抗生素的蛋白质。β-内酰胺酶可以是催化β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺环水解的酶。本文特别感兴趣的是微生物β-内酰胺酶。β-内酰胺酶可以是例如丝氨酸β-内酰胺酶。感兴趣的β-内酰胺酶包括，例如，Waley，The Chemistrv of β-lactamase，Page Ed.，Chapman & Hall，London，(1992)198-228中所描述的那些。本文特别感兴趣的β-内酰胺酶包括绿脓假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)或阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)P99(以下称为 P99 β-内酰胺酶)的C类β-内酰胺酶和克雷伯氏菌的A类β-内酰胺酶。
术语“抗生素”是指降低微生物成活力或者抑制微生物生长或增殖的化合物或组合物。短语“抑制生长或增殖”是指增加至少约2倍的传代时间(即，细菌细胞分裂或种群翻倍所需的时间)。优选的抗生素是能够增加至少约10倍或更多(例如，在总细胞死亡中，至少约100倍或甚至是无限的)传代时间的抗生素。本公开内容中所用的抗生素还意在包括抗微生物剂、抑菌剂或杀菌剂。适合用于本发明的抗生素的实例包括青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类。
术语“β-内酰胺类抗生素”是指含有β-内酰胺官能团的具有抗菌性质的化合物。用于本发明的β-内酰胺类抗生素的非限制性实例包括青霉素类、头孢菌素类、青霉烯类、碳青霉烯类和单环内酰胺类(monobactams)。
本发明的第一个实施方案(或者在本文中称为“实施方案E1”)是初始定义(即，如上文本发明概述中所定义)的式I化合物(或者在本文中称为“化合物I”)，或其药学可接受的盐；和条件是：
(A)当R1是C(O)OR3时，则R3不是AryA；
(B)当R1是C(O)OR3时，则R3不是被HetB取代的C1-8烷基；
(C)当R1是C(O)OR3时，则R3不是被AryA取代的C1-8烷基；
(D)当R1是C(O)N(R3)R4，R3是AryA或被AryA取代的C1-8烷基，并且R4是H或C1-8烷基时，则AryA不是未取代的苯基，被1或2个N(RA)RB取代的苯基，或被1或2个C(O)N(RA)RB取代的苯基；
(E)当R1是C(O)N(R3)R4并且R4是H或C1-8烷基时，则R3不是被HetB取代的C1-8烷基；以及
(F)当R1是C(O)OR3并且R3是被RC取代的C1-8烷基时，则RC不是C(O)N(RA)RB。
本发明的第二个实施方案(实施方案E2)是初始定义的式I化合物，或其药学可接受的盐；和条件是：
(A)当R1是C(O)OR3时，则R3不是AryA；
(B)当R1是C(O)OR3时，则R3不是被HetB取代的C1-8烷基；
(C)当R1是C(O)OR3时，则R3不是被AryA取代的C1-8烷基；
(D)当R1是C(O)N(R3)R4时，则R3不是AryA或被AryA取代的C1-8烷基；
(E)当R1是C(O)N(R3)R4时，则R3不是被HetB取代的C1-8烷基；以及
(F)当R1是C(O)OR3时，则R3不是被RC取代的C1-8烷基。
本发明的第三个实施方案(实施方案E3)是式I化合物，或其药学可接受的盐；其中：
R1是：
(1)C(O)N(R3)R4，或
(2)C(O)OR3；
R3是：
(1)被总共1-4个取代基取代的C1-8烷基，所述取代基选自(i)0-2个N(RA)RB，(ii)0-2个RC，和(iii)0-1个AryA、HetA或HetB，
(2)CycA，
(3)HetA，
(4)AryA，或
(5)HetB；
R4是H或任选被N(RA)RB取代的C1-8烷基；
HetA是含有1-3个杂原子的4-至9-元饱和杂环，所述杂原子独立地选自N、O和S，其中所述饱和杂环任选被总共1-4个取代基取代，所述取代基选自0-2个(CH2)nN(RA)RB和0-2个(CH2)nRC；
每个RC独立地为C1-6烷基、OH、O-C1-8烷基、C(＝NH)NH2、NH-C(＝NH)NH2、卤素、CN、吡啶基、吡咯烷基或哌啶基；以及
所有其它变量如初始所定义；和条件是：
(A)当R1是C(O)OR3并且R3是AryA时，则AryA不是(i)未取代的苯基，(ii)被NH2取代的苯基，(iii)被OH取代的苯基，(iii)被O-C1-6烷基取代的苯基，(iv)被一个或多个卤素取代的苯基；或(v)被C1-6烷基取代的苯基；
(B)当R1是C(O)OR3并且R3是被HetB取代的C1-6烷基时，则HetB不是吡啶基；
(C)当R1是C(O)OR3并且R3是CH2-AryA或CH2CH2-AryA时，则AryA不是(i)未取代的苯基，(ii)被NH2、OH、O-C1-6烷基或C1-6烷基取代的苯基，或(iii)被一个或多个卤素取代的苯基；
(D)当R1是C(O)N(R3)R4，R3是AryA、CH2-AryA或CH2CH2-AryA，并且R4是H或C1-6烷基时，则AryA不是未取代的苯基也不是被N(CH3)2取代的苯基；以及
(E)当R1是C(O)N(R3)R4，R3是被HetB取代的C1-6烷基，并且R4是H或C1-6烷基时，则HetB不是吡啶基。
本发明的第四个实施方案(实施方案E4)是实施方案E3中定义的式I化合物，或其药学可接受的盐；和条件是：
(A)当R1是C(O)OR3时，则R3不是AryA；
(B)当R1是C(O)OR3时，则R3不是被HetB取代的C1-6烷基；
(C)当R1是C(O)OR3时，则R3不是被AryA取代的C1-6烷基；
(D)当R1是C(O)N(R3)R4时，则R3不是AryA或被AryA取代的C1-6烷基；以及
(E)当R1是C(O)N(R3)R4时，则R3不是被HetB取代的C1-6烷基。
本发明的第五个实施方案(实施方案E5)是实施方案E3中定义的式I化合物，或其药学可接受的盐；和条件是：
(A)当R1是C(O)OR3时，则R3不是AryA；
(B)当R1是C(O)OR3时，则R3不是被HetB取代的C1-6烷基；
(C)当R1是C(O)OR3时，则R3不是被AryA取代的C1-6烷基；
(D)当R1是C(O)N(R3)R4时，则R3不是AryA或被AryA取代的C1-6烷基；以及
(E)当R1是C(O)N(R3)R4时，则R3不是被HetB取代的C1-6烷基。
本发明的第六个实施方案(实施方案E6)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中键“a”是单键；X是-CH2-或-CH2CH2-；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。
本发明的第七个实施方案(实施方案E7)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中键“a”是单键；X是-CH2-；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。
本发明的第八个实施方案(实施方案E8)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中键“a”是单键；X是-CH2CH2-；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。
本发明的第九个实施方案(实施方案E9)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R1是C(O)N(R3)R4；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意一个实施方案中所定义。在该实施方案的一个方面中，R1是C(O)NH(R4)。
本发明的第十个实施方案(实施方案E10)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R2是OSO3M；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。
本发明的第十一个实施方案(实施方案E11)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R2是OSO3H；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。
本发明的第十二个实施方案(实施方案E12)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R3是：(1)被总共1-4个取代基取代的C1-4烷基，所述取代基选自(i)0-2个N(RA)RB，(ii)0-2个RC，和(iii)0-1个AryA、HetA或HetB，(2)CycA，(3)HetA，(4)AryA，或(5)HetB；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。
本发明的第十三个实施方案(实施方案E13)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R3是(CH2)2-3N(RA)RB、(CH2)1-3-AryA、(CH2)1-3-HetA、(CH2)1-3-HetB、CycA、HetA、AryA或HetB；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。
本发明的第十四个实施方案(实施方案E14)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R3是HetA、CH2-HetA、CH2CH2-HetA、CH(CH3)-HetA或CH(CH2OH)-HetA；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。实施方案E14的第一个亚实施方案是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R1是C(O)N(R3)R4；R3如上文实施方案E14中所定义；和所有其它变量如上文实施方案E14中所定义。
本发明的第十五个实施方案(实施方案E15)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R3是HetA、CH2-HetA或CH2CH2-HetA；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。实施方案E15的第一个亚实施方案是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R1是C(O)N(R3)R4；R3如上文实施方案E15中所定义；和所有其它变量如上文实施方案E15中所定义。
本发明的第十六个实施方案(实施方案E16)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R3是HetA或CH2-HetA；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。实施方案E16的第一个亚实施方案是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R1是C(O)N(R3)R4；R3如上文实施方案E16中所定义；和所有其它变量如上文实施方案E16中所定义。
本发明的第十七个实施方案(实施方案E17)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R3是HetA；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。实施方案E17的第一个亚实施方案是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R1是C(O)N(R3)R4；R3是如上文实施方案E17中所定义；和所有其它变量如上文实施方案E17中所定义。
本发明的第十八个实施方案(实施方案E18)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R3是HetA；HetA是选自吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基(azepanyl)和氮杂环辛烷基(azocanyl)的饱和杂环；其中所述饱和杂环任选被N(RA)RB取代以及任选被1或2个(CH2)nRC取代；每个RC独立地为C1-6烷基、OH、O-C1-8烷基、C(＝NH)NH2、NH-C(＝NH)NH2、卤素、CN、吡啶基、吡咯烷基或哌啶基；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。
本发明的第十九个实施方案(实施方案E19)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R3是HetA；HetA是：
其中星号表示HetA与化合物剩余部分的连接点；T是H或RC；RC是C1-6烷基、OH、O-C1-8烷基、C(＝NH)NH2、NH-C(＝NH)NH2、卤素、CN、吡啶基、吡咯烷基或哌啶基；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。
本发明的第二十个实施方案(实施方案E20)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R3是HetA；HetA是：
其中星号表示HetA与化合物剩余部分的连接点；T是H或RC；RC是C1-6烷基、OH、O-C1-8烷基、C(＝NH)NH2、NH-C(＝NH)NH2、卤素、CN、吡啶基、吡咯烷基或哌啶基；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。在该实施方案的一个方面中，T是H。
本发明的第二十一个实施方案(实施方案E21)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中HetA是任选稠合的饱和杂环，所述饱和杂环选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧代吡咯烷基(例如，2-氧代吡咯烷基)、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、1，1-二氧桥(dioxido)四氢噻喃基、氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基和氮杂双环[3.1.0]环己基，其中所述杂环任选被1或2个(CH2)nN(RA)RB取代以及任选被1或2个(CH2)nRC取代；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。实施方案E21的第一个亚实施方案是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R3是HetA，并且HetA和所有其它变量如上文实施方案E21中所定义。实施方案E21的第二个亚实施方案是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R1是C(O)N(R3)R4；R3是HetA；并且HetA和所有其它变量如上文实施方案E21中所定义。在该实施方案及其亚实施方案的一个方面中，HetA任选被(CH2)nN(RA)RB单取代以及任选被1或2个(CH2)nRC取代。
本发明的第二十二个实施方案(实施方案E22)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中HetA是选自吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基和氮杂环辛烷基的饱和杂环；其中所述杂环任选被1或2个(CH2)nN(RA)RB取代以及任选被1或2个(CH2)nRC取代；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。实施方案E22的第一个亚实施方案是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R3是HetA；并且HetA和所有其它变量如上文实施方案E22中所定义。实施方案E22的第二个亚实施方案是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R1是C(O)N(R3)R4；R3是HetA；并且HetA和所有其它变量如上文实施方案E22中所定义。在该实施方案及其亚实施方案的一个方面中，HetA任选被(CH2)nN(RA)RB单取代以及任选被1或2个(CH2)nRC取代。
本发明的第二十三个实施方案(实施方案E23)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中HetA如实施方案E21或E22中所定义；每个RC独立地为OH、O-C1-4烷基、C(＝NH)NH2、NH-C(＝NH)NH2、Cl、Br、F或CN；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。在第一个亚实施方案中R3是HetA；并且HetA如上文实施方案E21中所定义。在第二个亚实施方案中，R1是C(O)N(R3)R4；R3是HetA；并且HetA如上文实施方案E22中所定义。在该实施方案及其亚实施方案的一个方面中，HetA任选被(CH2)nN(RA)RB单取代以及任选被1或2个(CH2)nRC取代。
本发明的第二十四个实施方案(实施方案E24)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中HetA是如实施方案E21或E22中所定义的杂环；所述HetA中的杂环任选被卤素、C1-3烷基、O-C1-3烷基、NH2、N(H)-C1-3烷基、N(-C1-3烷基)2、CH2NH2、CH2N(H)-C1-3烷基、CH2N(-C1-3烷基)2或哌啶基取代；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。在第一个亚实施方案中，R3是HetA；并且HetA如上文实施方案E24中所定义。在第二个亚实施方案中，R1是C(O)N(R3)R4；R3是HetA；并且HetA如上文实施方案E24中所定义。
本发明的第二十五个实施方案(实施方案E25)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中HetA是如实施方案E21或E22中所定义的杂环；所述HetA中的杂环任选被F、CH3、OCH3、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、CH2NH2、CH2N(H)CH3、CH2N(CH3)2或哌啶基取代；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。在第一个亚实施方案中，R3是HetA；并且HetA如上文实施方案E25中所定义。在第二个亚实施方案中，R1是C(O)N(R3)R4；R3是HetA；并且HetA如上文实施方案E25中所定义。
本发明的第二十六个实施方案(实施方案E26)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中HetA是选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基(pyrazolidinyl)、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、
唑烷基、异唑烷基、吗啉基和四氢吡喃基的杂环，其中所述杂环任选被1或2个取代基取代，每个取代基独立地为C1-3烷基、CH2NH2、CH2N(H)-C1-3烷基、CH2N(-C1-3烷基)2、O-C1-3烷基、Cl、Br、F、NH2、N(H)-C1-3烷基、N(-C1-3烷基)2、C(O)NH2、C(O)N(H)-C1-3烷基、C(O)N(-C1-3烷基)2、C(O)-C1-3烷基、C(O)O-C1-3烷基、OC(O)-C1-3烷基、S(O)2-C1-3烷基、S(O)2NH2、S(O)2N(H)-C1-3烷基或S(O)2N(-C1-3烷基)2；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。实施方案E26的第一个亚实施方案是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R3是HetA、CH2-HetA、CH2CH2-HetA；并且HetA和所有其它变量如上文实施方案E26中所定义。实施方案E26的第二个亚实施方案是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R1是C(O)OR3；R3是HetA、CH2-HetA、CH2CH2-HetA；并且HetA和所有其它变量如上文实施方案E26中所定义。在该实施方案及其亚实施方案的一个方面中，R2是OSO3H。
本发明的第二十七个实施方案(实施方案E27)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中HetA是选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、
唑烷基、异
唑烷基、吗啉基和四氢吡喃基的杂环，其中所述杂环任选被1或2个取代基取代，每个取代基独立地为CH3、CH2NH2、CH2N(H)CH3、CH2N(CH3)2、OCH3、Cl、Br、F、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、C(O)NH2、C(O)N(H)CH3、C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)OCH3、OC(O)CH3、S(O)2CH3、S(O)2NH2、S(O)2N(H)CH3或S(O)2N(CH3)2；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。实施方案E27的第一个亚实施方案是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R3是HetA、CH2-HetA、CH2CH2-HetA；并且HetA和所有其它变量如上文实施方案E27中所定义。实施方案E27的第二个亚实施方案是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R1是C(O)OR3；R3是HetA、CH2-HetA、CH2CH2-HetA；并且HetA和所有其它变量如上文实施方案E27中所定义。在该实施方案及其亚实施方案的一个方面中，R2是OSO3H。
本发明的第二十八个实施方案(实施方案E28)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中AryA是任选被1或2个取代基取代的苯基，每个取代基独立地为C1-3烷基、CH2NH2、CH2N(H)-C1-3烷基、CH2N(-C1-3烷基)2、O-C1-3烷基、Cl、Br、F、NH2、N(H)-C1-3烷基、N(-C1-3烷基)2、C(O)NH2、C(O)N(H)-C1-3烷基、C(O)N(-C1-3烷基)2、C(O)-C1-3烷基、C(O)O-C1-3烷基、OC(O)-C1-3烷基、S(O)2-C1-3烷基、S(O)2NH2、S(O)2N(H)-C1-3烷基、S(O)2N(-C1-3烷基)2、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、CH2-吡咯烷基、CH2-哌啶基或CH2-吗啉基；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。实施方案E28的第一个亚实施方案是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R3是AryA；并且AryA和所有其它变量如上文实施方案E28中所定义。实施方案E28的第二个亚实施方案是式I化合物或其药学可接受的盐，其中R1是C(O)OR3；R3是AryA；并且AryA和所有其它变量如上文实施方案E28中所定义。在该实施方案及其亚实施方案的一个方面中，R2是OSO3H。
本发明的第二十九个实施方案(实施方案E29)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中AryA是任选被1或2个取代基取代的苯基，每个取代基独立地为CH3、CH2NH2、CH2N(H)CH3、CH2N(CH3)2、OCH3、Cl、Br、F、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、C(O)NH2、C(O)N(H)CH3、C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)OCH3、OC(O)CH3、S(O)2CH3、S(O)2NH2、S(O)2N(H)CH3，或S(O)2N(CH3)2、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、CH2-吡咯烷基、CH2-哌啶基或CH2-吗啉基；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。实施方案E29的第一个亚实施方案是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R3是AryA；并且AryA和所有其它变量如上文实施方案E29中所定义。实施方案E29的第二个亚实施方案是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R1是C(O)OR3；R3是AryA；并且AryA和所有其它变量如上文实施方案E29中所定义。在该实施方案及其亚实施方案的一个方面中，R2是OSO3H。
本发明的第三十个实施方案(实施方案E30)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R3是HetB；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。实施方案E30的第一个亚实施方案是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R1是C(O)N(R3)R4；R3如上文实施方案E30中所定义；并且所有其它变量如上文实施方案E30中所定义。
本发明的第三十一个实施方案(实施方案E31)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R3是HetB；HetB是选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基和嘧啶基的杂芳族环，其中所述杂芳族环任选被(CH2)nN(RA)RB单取代以及任选被1或2个(CH2)nRC基团取代；每个RC独立地为C1-6烷基、OH、O-C1-8烷基、C(＝NH)NH2、NH-C(＝NH)NH2、卤素、CN、吡啶基、吡咯烷基或哌啶基；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。
本发明的第三十二个实施方案(实施方案E32)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R3是HetB；HetB是任选被N(RA)RB单取代以及任选被1或2个RC基团取代的吡啶基；每个RC独立地为C1-6烷基、OH、O-C1-8烷基、C(＝NH)NH2、NH-C(＝NH)NH2、卤素、CN、吡啶基、吡咯烷基或哌啶基；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。
本发明的第三十三个实施方案(实施方案E33)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R3是HetB；HetB是：
U是H、N(RA)RB或RC；RC独立地为C1-6烷基、OH、O-C1-8烷基、C(＝NH)NH2、NH-C(＝NH)NH2、卤素、CN、吡啶基、吡咯烷基或哌啶基；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。在该实施方案的一个方面中，U位于吡啶基N的邻位。在该方面的一个特征中，U是H、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2或O-C1-4烷基。
本发明的第三十四个实施方案(实施方案E34)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中HetB是选自下组的杂芳族环：吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、哌啶并噻唑基(piperidothiazolyl)、吡咯烷并噻唑基(pyrrolidothiazolyl)、哌啶并吡啶基(piperidopyridyl)和吡咯烷并吡啶基(pyrrolidopyridyl)，其中所述杂芳族环任选被1或2个(CH2)nN(RA)RB取代以及任选被1或2个(CH2)nRC基团取代；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。实施方案E34的第一个亚实施方案是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R3是HetB；并且HetB和所有其它变量如上文实施方案E34中所定义。实施方案E34的第二个亚实施方案是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R1是C(O)N(R3)R4；R3是HetB；并且HetB和所有其它变量如上文实施方案E34中所定义。在该实施方案及其亚实施方案的一个方面中，所述HetB中的杂芳族环任选被(CH2)nN(RA)RB单取代以及任选被1或2个(CH2)nRC取代。在该实施方案及其亚实施方案的另一个方面中，所述HetB中的杂芳族环任选被NH2、N(H)-C1-3烷基、N(-C1-3烷基)2、CH2NH2、CH2N(H)-C1-3烷基，或CH2N(-C1-3烷基)2单取代；以及任选被1或2个取代基取代，每个取代基独立地为C1-3烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。在该实施方案及其亚实施方案的另一个方面中，所述HetB中的杂芳族环任选被NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、CH2NH2、CH2N(H)CH3或CH2N(CH3)2单取代；以及任选被1或2个取代基取代，每个取代基独立地为CH3、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。在该实施方案及其亚实施方案的另一个方面中，R2是OSO3H。
本发明的第三十五个实施方案(实施方案E35)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R3是AryA；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。实施方案E35的第一个亚实施方案是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R1是C(O)N(R3)R4；R3是AryA；并且AryA和所有其它变量如上文实施方案E35中所定义。在该实施方案及其亚实施方案的一个方面中，R2是OSO3H。
本发明的第三十六个实施方案(实施方案E36)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中AryA是任选被1或2个取代基取代的苯基，每个取代基独立地为C1-3烷基、CH2NH2、CH2N(H)-C1-3烷基、CH2N(-C1-3烷基)2、O-C1-3烷基、Cl、Br、F、NH2、N(H)-C1-3烷基、N(-C1-3烷基)2、C(O)NH2、C(O)N(H)-C1-3烷基、C(O)N(-C1-3烷基)2、C(O)-C1-3烷基、C(O)O-C1-3烷基、OC(O)-C1-3烷基、S(O)2-C1-3烷基、S(O)2NH2、S(O)2N(H)-C1-3烷基、S(O)2N(-C1-3烷基)2、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、CH2-吡咯烷基、CH2-哌啶基或CH2-吗啉基；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。实施方案E36的第一个亚实施方案是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R3是AryA；并且AryA和所有其它变量如上文实施方案E36中所定义。实施方案E36的第二个亚实施方案是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R1是C(O)N(R3)R4；R3是AryA；并且AryA和所有其它变量如上文实施方案E36中所定义。在该实施方案及其亚实施方案的一个方面中，R2是OSO3H。
本发明的第三十七个实施方案(实施方案E37)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中AryA是任选被1或2个取代基取代的苯基，每个取代基独立地为CH3、CH2NH2、CH2N(H)CH3、CH2N(CH3)2、OCH3、Cl、Br、F、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、C(O)NH2、C(O)N(H)CH3、C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)OCH3、OC(O)CH3、S(O)2CH3、S(O)2NH2、S(O)2N(H)CH3，或S(O)2N(CH3)2、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、CH2-吡咯烷基、CH2-哌啶基或CH2-吗啉基；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。实施方案E37的第一个亚实施方案是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R3是AryA；并且AryA和所有其它变量如上文实施方案E37中所定义。实施方案E37的第二个亚实施方案是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R1是C(O)N(R3)R4；R3是AryA；并且AryA和所有其它变量如上文实施方案E37中所定义。在该实施方案及其亚实施方案的一个方面中，R2是OSO3H。
本发明的第三十八个实施方案(实施方案E38)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中AryA是任选被1或2个取代基取代的苯基，每个取代基独立地为CH3、CH2NH2、CH2N(H)CH3、CH2N(CH32、OCH3、Cl、Br、F、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、C(O)NH2、C(O)N(H)CH3、C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)OCH3、OC(O)CH3、S(O)2CH3、S(O)2NH2、S(O)2N(H)CH3、S(O)2N(CH3)2、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、CH2-吡咯烷基、CH2-哌啶基或CH2-吗啉基；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。实施方案E38的第一个亚实施方案是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R3是AryA；并且AryA和所有其它变量如上文实施方案E38中所定义。实施方案E38的第二个亚实施方案是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R1是C(O)N(R3)R4；R3是AryA；并且AryA和所有其它变量如上文实施方案E37中所定义。在该实施方案及其亚实施方案的一个方面中，R2是OSO3H。
本发明的第三十九个实施方案(实施方案E39)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R1是C(O)N(R3)R4；R3并且R4与它们都连接的N原子一起形成杂环基，所述杂环基选自：
，和
其中所述环任选被1或2个取代基取代，每个取代基独立地为C1-3烷基、CF3、CH2OH、CH2O-C1-3烷基、CH2OCF3、CH2NH2、CH2N(H)-C1-3烷基、CH2N(-C1-3烷基)2、O-C1-3烷基、OCF3、氧代、Cl、Br、F、NH2、N(H)-C1-3烷基、N(-C1-3烷基)2、C(O)NH2、C(O)N(H)-C1-3烷基、C(O)N(-C1-3烷基)2、C(O)-C1-3烷基、C(O)O-C1-3烷基或S(O)2-C1-3烷基；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。在该实施方案的一个方面中，R2是OSO3H。
本发明的第四十个实施方案(实施方案E40)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R1是C(O)N(R3)R4；R3和R4与它们都连接的N原子一起形成杂环基，所述杂环基选自：
，和
其中所述环任选被1或2个取代基取代，每个取代基独立地为CH3、CF3、CH2OH、CH2OCH3、CH2OCF3、CH2NH2、CH2N(H)CH3、CH2N(CH3)2、OCH3、OCF3、氧代、Cl、Br、F、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、C(O)NH2、C(O)N(H)CH3、C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)OCH3或S(O)2CH3；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。在该实施方案的一个方面中，R2是OSO3H。
本发明的第四十一个实施方案(实施方案E41)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R3是AryB；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。实施方案E41的第一个亚实施方案是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R1是C(O)N(R3)R4；R3是AryB；并且AryB和所有其它变量如上文实施方案E41中所定义。在该实施方案及其亚实施方案的一个方面中，R2是OSO3H。
本发明的第四十二个实施方案(实施方案E42)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R3是AryB；AryB是选自1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基和2，3-二氢-1H-吲哚基的二环，其中所述二环任选被1或2个取代基取代，每个取代基独立地为C1-3烷基、CH2NH2、CH2N(H)-C1-3烷基、CH2N(-C1-3烷基)2、O-C1-3烷基、Cl、Br、F、NH2、N(H)-C1-3烷基、N(-C1-3烷基)2、C(O)NH2、C(O)N(H)-C1-3烷基、C(O)N(-C1-3烷基)2、C(O)-C1-3烷基、C(O)O-C1-3烷基、OC(O)-C1-3烷基、S(O)2-C1-3烷基、S(O)2NH2、S(O)2N(H)-C1-3烷基、S(O)2N(-C1-3烷基)2、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、CH2-吡咯烷基、CH2-哌啶基或CH2-吗啉基；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。实施方案E42的第一个亚实施方案是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R3是AryB；并且AryB和所有其它变量如上文实施方案E42中所定义。实施方案E42的第二个亚实施方案是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R1是C(O)N(R3)R4；R3是AryB；并且AryB和所有其它变量如上文实施方案E42中所定义。在该实施方案及其亚实施方案的一个方面中，R2是OSO3H。
本发明的第四十三个实施方案(实施方案E43)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R3是AryB；AryB是选自1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、2，3-二氢-1H-异吲哚基和2，3-二氢-1H-吲哚基的二环，其中所述二环任选被1或2个取代基取代，每个取代基独立地为CH3、CH2NH2、CH2N(H)CH3、CH2N(CH3)2、OCH3、Cl、Br、F、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、C(O)NH2、C(O)N(H)CH3、C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)OCH3、OC(O)CH3、S(O)2CH3、S(O)2NH2、S(O)2N(H)CH3，或S(O)2N(CH3)2、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、CH2-吡咯烷基、CH2-哌啶基或CH2-吗啉基；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。实施方案E43的第一个亚实施方案是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R3是AryB，并且AryB和所有其它变量如上文实施方案E43中所定义。实施方案E43的第二个亚实施方案是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R1是C(O)N(R3)R4；R3是AryB，并且AryB和所有其它变量如上文实施方案E43中所定义。在该实施方案及其亚实施方案的一个方面中，R2是OSO3H。
本发明的第四十四个实施方案(实施方案E44)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R4是H或任选被N(RA)RB取代的C1-4烷基；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。在该实施方案的一个方面中，R4是H或C1-4烷基。
本发明的第四十五个实施方案(实施方案E45)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R4是H、C1-3烷基或(CH2)2-3N(RA)RB；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。在该实施方案的一个方面中，R4是H或C1-3烷基。
本发明的第四十六个实施方案(实施方案E46)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R4是H或甲基；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。
本发明的第四十七个实施方案(实施方案E47)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中R4是H；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。
本发明的第四十八个实施方案(实施方案E48)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中每个RA独立地为H或C1-4烷基；每个RB独立地为H或C1-4烷基；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。
本发明的第四十九个实施方案(实施方案E49)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中每个RA独立地为H或C1-3烷基；每个RB独立地为H或C1-3烷基；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。
本发明的第五十个实施方案(实施方案E50)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中每个RA独立地为H或CH3；每个RB独立地为H或CH3；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。
本发明的第五十一个实施方案(实施方案E51)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中每个RC独立地为C1-4烷基、OH、O-C1-4烷基、C(＝NH)NH2、NH-C(＝NH)NH2、卤素、CN、吡啶基、吡咯烷基或哌啶基；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。
本发明的第五十二个实施方案(实施方案E52)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中每个RC独立地为OH、O-C1-4烷基、C(＝NH)NH2、NH-C(＝NH)NH2、Cl、Br、F或CN；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。
本发明的第五十三个实施方案(实施方案E53)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中每个RC独立地为C1-3烷基、O-C1-3烷基、Cl、Br、F、C(O)NH2、C(O)N(H)-C1-3烷基、C(O)N(-C1-3烷基)2、C(O)-C1-3烷基、C(O)O-C1-3烷基、OC(O)-C1-3烷基、S(O)2-C1-3烷基、S(O)2NH2、S(O)2N(H)-C1-3烷基、S(O)2N(-C1-3烷基)2、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、CH2-吡咯烷基、CH2-哌啶基或CH2-吗啉基；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。
本发明的第五十四个实施方案(实施方案E54)是式I化合物，或其药学可接受的盐，其中每个RC独立地为CH3、OCH3、Cl、Br、F、C(O)NH2、C(O)N(H)CH3、C(O)N(CH3)2、C(O)CH3、C(O)OCH3、OC(O)CH3、S(O)2CH3、S(O)2NH2、S(O)2N(H)CH3，或S(O)2N(CH3)2、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、CH2-吡咯烷基、CH2-哌啶基或CH2-吗啉基；和所有其它变量如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。
除非明确说明与此相反或另外在上下文中有清楚的说明，否则，在发明概述中的化合物I的定义中所述的条件A-F适用于本文先前和随后的实施方案。由上下文可以清楚地看出，例如，当实施方案E17-E120中的任意一个被合并入初始定义的化合物I的定义中时，条件中的任何一个都不适用。此外，在任何实施方案往回引用并且结合实施方案E1或实施方案E2的程度下，其包括其中所述的条件A-F，至其中任何一个都适用的程度。还应当理解，可以定制(customized)条件中变量的定义以反映被结合在其中的实施方案中变量的定义。例如，当实施方案E9(即，R1是C(O)N(R3)R4)被结合到实施方案E1中时，可以将条件调整如下(其中不适用条件A、B、C和F)，和条件是：
(D)当R3是AryA或被AryA取代的C1-6烷基，并且R4是H或C1-6烷基时，则AryA不是未取代的苯基也不是被1或2个N(RA)RB取代的苯基；和
(E)当R4是H或C1-6烷基时，则R3不是被HetB取代的C1-6烷基。
作为另一个实例，当化合物如实施方案E36的第二个亚实施方案中所定义(即，R1是C(O)N(R3)R4；R3是AryA；并且AryA和所有其它变量如上文实施方案E36中所定义)时，则应当理解适用下列：和条件是AryA不是未取代的苯基、被N(CH3)2取代的苯基，或被C(O)NH2取代的苯基。还应当理解，或者可以适用适宜定制的实施方案E1和E2中所述的任选的条件。例如，基于实施方案E1的条件是：和条件是AryA不是未取代的苯基、被1或2个NH2、N(H)-C1-3烷基和N(-C1-3烷基)2取代的苯基，或被1或2个C(O)NH2、C(O)N(H)-C1-3烷基和C(O)N(-C1-3烷基)2取代的苯基。
本发明的第一类化合物(或者在本文中称为“C1类”)包括式I化合物及其药学可接受的盐，其中R1是C(O)N(R3)R4；R3是HetA；和所有其它变量如初始所定义。在该类的一个方面中，R4是H。
第一类的第一亚类(或者在本文中称为“C1-S1亚类”)包括式I化合物及其药学可接受的盐，其中R1是C(O)N(R3)R4；R3是HetA；和HetA是选自吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基和氮杂环辛烷基的饱和杂环，其中所述饱和杂环任选被N(RA)RB单取代以及任选被1或2个(CH2)nRC取代；和所有其它变量如初始所定义。在该亚类的一个方面中，R4是H。
第一类的第二亚类(C1-S2亚类)包括式I化合物及其药学可接受的盐，其中所有变量正如C1-S1亚类中所定义，所不同的是每个RC独立地为OH、O-C1-4烷基、C(＝NH)NH2、NH-C(＝NH)NH2、Cl、Br、F或CN。在该亚类的一个方面中，R4是H。
第一类的第三亚类(C1-S3亚类)包括选自下列的式I化合物：
及其药学可接受的盐；其中T是H或(CH2)2-3RC；并且RC和R2各自独立地如初始所定义或如上述任意实施方案中所定义。在该亚类的一个方面中，T是H。在该亚类的另一个方面中，R2是OSO3H或SO3H。在该亚类的另一个方面中，T是H并且R2是OSO3H或SO3H。在该亚类的另一个方面中，T是H并且R2是OSO3H。在该亚类的另一个方面中，每个RC独立地为C1-6烷基、OH、O-C1-8烷基、C(＝NH)NH2、NH-C(＝NH)NH2、卤素、CN、吡啶基、吡咯烷基或哌啶基。在该方面的一个特征中，R2是OSO3H。
本发明的第二类化合物(C2类)包括式I化合物及其药学可接受的盐，其中R1是C(O)N(R3)R4；R3是HetB；和所有其它变量如初始所定义。在该类的一个方面中，R4是H。
第二类的第一亚类(C2-S1亚类)包括式I化合物及其药学可接受的盐，其中R1是C(O)N(R3)R4；R3是HetB；和HetB是选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基和嘧啶基的杂芳族环，其中所述杂芳族环任选被(CH2)nN(RA)RB单取代以及任选被1或2个(CH2)nRC基团取代；和所有其它变量如初始所定义。在该亚类的一个方面中，R4是H。
第二类的第二亚类(C2-S2亚类)包括式I化合物及其药学可接受的盐，其中所有变量正如C2-S1亚类中所定义，所不同的是每个RC独立地为OH、O-C1-4烷基、C(＝NH)NH2、NH-C(＝NH)NH2、Cl、Br、F或CN。在该亚类的一个方面中，R4是H。
第二类的第三亚类(C2-S3亚类)包括式I化合物及其药学可接受的盐，其中R1是C(O)N(R3)R4；R3是HetB；并且HetB是任选被N(RA)RB单取代以及任选被1或2个RC基团取代的吡啶基。在该亚类的一个方面中，R4是H。
第二类的第四亚类(C2-S4亚类)包括式I化合物及其药学可接受的盐，其中所有变量正如C2-S3亚类中所定义，所不同的是每个RC独立地为OH、O-C1-4烷基、C(＝NH)NH2、NH-C(＝NH)NH2、Cl、Br、F或CN。在该亚类的一个方面中，R4是H。在该亚类的另一个方面中，每个RC独立地为C1-6烷基、OH、O-C1-8烷基、C(＝NH)NH2、NH-C(＝NH)NH2、卤素、CN、吡啶基、吡咯烷基或哌啶基。
第二类的第五亚类(C2-S5亚类)包括选自下列的式I化合物：
及其药学可接受的盐，其中RC是C1-6烷基、OH、O-C1-8烷基、C(＝NH)NH2、NH-C(＝NH)NH2、卤素、CN、吡啶基、吡咯烷基或哌啶基；并且R2、RA和RB各自独立地如初始所定义。在该亚类的一个方面中，N(RA)RB是NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2并且RC是O-C1-4烷基。在该亚类的另一个方面中，R2是OSO3H或SO3H。在该亚类的另一个方面中，R2是OSO3H。在该亚类的另一个方面中，N(RA)RB是NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2；RC是O-C1-4烷基；并且R2是OSO3H或SO3H。该亚类的其他方面包括式B1a、B1b和B1c化合物及其药学可接受的盐，其中RC、R2、RA和RB各自独立地如任意先前实施方案中所定义；即，这些变量的每个独特组合构成不同的方面。
本发明的第三类化合物(C3类)包括选自下列的式I化合物：
其中T是H、C1-3烷基、吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、(CH2)2-3-O-C1-3烷基、(CH2)2-3OH、(CH2)2-3F、(CH2)2-3-哌啶基、(CH2)2-3-吡咯烷基；和T′是H、Cl、Br、F、C1-3烷基、O-C1-3烷基、OH、NH2、N(H)-C1-3烷基或N(-C1-3烷基)2；并且R2如初始所定义。
第三类的第一亚类(C3-S1亚类)包括式(A1)-(A20)化合物及其药学可接受的盐；其中R2是OSO3H；和所有其它变量如初始C1类中所定义。
第三类的第二亚类(C3-S2亚类)包括式(A1)-(A20)化合物及其药学可接受的盐；其中T是H、CH3、吡咯烷-3-基、哌啶-4-基、(CH2)2-3OCH3、(CH2)2-3OH、(CH2)2-3F、(CH2)2-3-哌啶基、(CH2)2-3-吡咯烷基；T′是H、F、O-C1-3烷基、OH、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2；和；并且R2如初始所定义。在该亚类的一个方面中，R2是OSO3H。
第三类的第三亚类(C3-S3亚类)包括式(A1)-(A20)化合物及其药学可接受的盐；其中T是H；T′是H、F、OCH3或OH；并且R2是OSO3H。
本发明的第四类化合物(C4类)包括选自下列的式I化合物：
其中V、V′、V″、Y、Y′和Z各自独立地选自H、CH3、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基，硫代吗啉基、CH2-吡咯烷基、CH2-哌啶基、CH2-哌嗪基、CH2-吗啉基、CH2-硫代吗啉基、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、CH2NH2、CH2N(H)CH3和CH2N(CH3)2；条件是：
(i)V、V′和V″中的至少一个是H；以及
(ii)Y和Y′中的至少一个是H。
第四类的第一亚类(C4-S1亚类)包括式(B1)-(B9)化合物及其药学可接受的盐；其中V、V′和V″中的至少两个是H；并且R2是OSO3H。
本发明的另一个实施方案是选自实施例1-117的标题化合物(或者，可供选择地化合物1-117)及其药学可接受的盐的化合物。
本发明的另一个实施方案是选自实施例1-13的标题化合物(即，化合物1-13)及其药学可接受的盐的化合物。
本发明的另一个实施方案是选自化合物1、2、4和6-9及其药学可接受的盐的化合物。
本发明的另一个实施方案是选自下列的化合物：
(2S，5R)-7-氧代-N-哌啶-4-基-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；
(2S，5R)-N-[4-(氨基甲基)苯基]-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；
(2S，5R)-7-氧代-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；
(2S，5R)-7-氧代-6-(磺酰氧基)-N-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；
(2S，5R)-7-氧代-N-(5-哌啶-4-基吡啶-2-基)-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；
(2S，5R)-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(哌啶-4-基甲基)酯；及其药学可接受的盐。
本发明的另一个实施方案是(2S，5R)-7-氧代-N-哌啶-4-基-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(即，实施例1的化合物或者可供选择地化合物1)或其药学可接受的盐。
本发明的另一个实施方案是(2S，5R)-N-[4-(氨基甲基)苯基]-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(即，实施例9的化合物，或可供选择地化合物9)或其药学可接受的盐。
本发明的另一个实施方案是(2S，5R)-7-氧代-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(即，实施例14的化合物，或化合物14)或其药学可接受的盐。
本发明的另一个实施方案是以结晶一水合物形式的化合物1。该结晶一水合物具有图1中所示的XRPD图案和图2中所示的DSC曲线。该结晶一水合物可以如实施例1D中部分A所述制备。在一个实施方案中，该结晶一水合物通过使用铜Kα辐射(即，辐射源是CuKα1和Kα2辐射的组合)得到的X-射线粉末衍射图案表征，该衍射图案包含约15.6、17.4和20.4度的2θ值(即，在2θ值处的反射)。在该实施方案中，以及随后任何类似的实施方案中，应当理解术语“约”用于修饰每个2θ值。在另一个实施方案中，该结晶一水合物通过使用铜Kα辐射得到的X-射线粉末衍射图案表征，该衍射图案包含约15.6、17.4、20.4、24.0、26.3和29.3度的2θ值。在另一个实施方案中，该结晶一水合物通过使用铜Kα辐射得到的X-射线粉末衍射图案表征，该衍射图案包含约13.5、15.5、15.6、17.4、18.7、19.7、20.4、21.7、22.6、24.0、24.3、25.9、26.3、26.6、27.0、27.5、29.3、30.0、31.3、32.4、32.9、33.1、34.0、34.7、35.5和38.9度的2θ值。
在另一个实施方案中，化合物1的结晶一水合物通过由图1中所示的其X-射线衍射图案衍生得到的PDF痕迹(trace)表征。PDF痕迹提供了限定结晶一水合物的原子间距的指纹图谱。可以以WO 2005/082050中描述的方式获得PDF痕迹。在该实施方案的一方面中，该结晶一水合物是通过对应于XRPD中约15.6、17.4和20.4度2θ值的部分的PDF痕迹表征。在该实施方案的另一方面中，该结晶一水合物通过对应于XRPD中约15.6、17.4、20.4、24.0、26.3和29.3度2θ值的部分的PDF痕迹表征。在该实施方案的另一方面中，该结晶一水合物通过对应于XRPD中约13.5、15.5、15.6、17.4、18.7、19.7、20.4、21.7、22.6、24.0、24.3、25.9、26.3、26.6、27.0、27.5、29.3、30.0、31.3、32.4、32.9、33.1、34.0、34.7、35.5和38.9度2θ值的部分的PDF痕迹表征。
当修饰物质或组合物的量(例如，kg、L或当量)，或物理性质的值，或表征方法步骤(例如，实施方法步骤的温度)的参数值等时，术语“约”是指数值量中的变化，其可能是由于，例如，与物质或组合物的制备、表征和/或使用有关的典型测量、处理和取样操作；这些操作中的无意失误；用于制备或使用组合物或实施操作的成分的制备、来源或纯度的差异等产生的。在本文所述的XRPD中以度计的2θ值的特定情况下，术语“约”通常是指数值±0.1。
本发明的另一个实施方案是如初始所定义或如上述任意实施方案、亚实施方案、方面、类或亚类中所定义的式I化合物或其药学可接受的盐，其中所述化合物或其盐是基本上纯的形式。本文所用的“基本上纯的”是指适当地至少约60wt.％、通常至少约70wt.％、优选至少约80wt.％、更优选至少约90wt.％(例如，从约90wt.％至约99wt.％)、甚至更优选至少约95wt.％(例如，从约95wt.％至约99wt.％，或从约98wt.％至约100wt.％)，最优选至少约99wt.％(例如，100wt.％)的含有式I化合物或其盐的产物(例如，从得到化合物或盐的反应混合物中分离的产物)由化合物或盐组成。化合物和盐的纯度水平可以使用标准的分析方法测定，例如，薄层色谱法、凝胶电泳法、高效液相色谱法和/或质谱法。如果使用一种以上的分析方法并且所述方法在所测定的纯度水平中提供实验上的显著性差异，那么以提供最高纯度水平的方法为准(governs)。通过标准的分析方法测定，100％纯度的化合物或盐是不含可检测杂质的化合物或盐。对于具有一个或多个不对称中心并且可以立体异构体的混合物形式存在的本发明化合物而言，基本上纯的化合物可以是基本上纯的立体异构体的混合物或基本上纯的各个非对映体或对映异构体。
本发明的其它实施方案包括下列：
(a)药物组合物，其包含有效量的如上文定义的式I化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体。
(b)(a)的药物组合物，其还包含有效量的β-内酰胺类抗生素。
(c)(b)的药物组合物，其中β-内酰胺类抗生素选自亚胺培南、尔他培南、美罗培南、多利培南、比阿培南、帕尼培南、替卡西林、氨苄西林、阿莫西林、羧苄西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、替卡西林、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢曲松和头孢他啶。
(d)(b)的药物组合物，其中β-内酰胺类抗生素是亚胺培南。
(e)(b)的药物组合物，其中β-内酰胺类抗生素是头孢他啶。
(f)(b)的药物组合物，其中β-内酰胺类抗生素是哌拉西林。
(g)(a)的药物组合物，其还包含有效量的β-内酰胺类抗生素和DHP抑制剂。
(h)(g)的药物组合物，其中β-内酰胺类抗生素是亚胺培南，DHP抑制剂是西司他丁或其药学可接受的盐。
(i)有效量的如上文定义的式I化合物或其药学可接受的盐，和β-内酰胺类抗生素的组合。
(j)(i)的组合，其中β-内酰胺类抗生素选自亚胺培南、尔他培南、美罗培南、多利培南、比阿培南、帕尼培南、替卡西林、氨苄西林、阿莫西林、羧苄西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、替卡西林、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢曲松和头孢他啶。
(k)(i)的组合，其中β-内酰胺类抗生素是亚胺培南。
(l)(i)的组合，其中β-内酰胺类抗生素是头孢他啶。
(m)(i)的组合，其中β-内酰胺类抗生素是哌拉西林。
(n)有效量的如上文定义的式I化合物或其药学可接受的盐，β-内酰胺类抗生素和DHP抑制剂的组合。
(o)(n)的组合，其中β-内酰胺类抗生素是亚胺培南，DHP抑制剂是西司他丁或其药学可接受的盐。
(p)一种用于治疗细菌感染的方法，该方法包含给予需要这种治疗的受试者治疗有效量的式I化合物或其药学可接受的盐，任选与有效量的β-内酰胺类抗生素联合。
(q)一种用于治疗细菌感染的方法，该方法包含给予需要这种治疗的受试者治疗有效量的式I化合物或其药学可接受的盐，与有效量的β-内酰胺类抗生素和DHP抑制剂联合。
(r)一种用于治疗细菌感染的方法，该方法包含给予需要这种治疗的受试者治疗有效量的(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)和(h)的组合物。
(s)一种用于治疗细菌感染的方法，该方法包含给予需要这种治疗的受试者治疗有效量的组合(i)、(i)、(k)、(l)、(m)、(n)和(o)。
(t)如(p)、(q)、(r)或(s)中所述的治疗细菌感染的方法，其中细菌感染是由于假单胞菌属或克雷伯氏菌属引起的。
本发明还包括式I化合物或其药学可接受的盐，(i)用于治疗细菌感染中，(ii)用作治疗细菌感染的药物，或(iii)用于制备(或生产)治疗细菌感染的药物。在这些应用中，本发明的化合物可以任选与一种或多种β-内酰胺类抗生素和/或一种或多种DHP抑制剂联合使用。
本发明的其它实施方案包括上文(a)-(t)中所述的药物组合物、组合和方法以及上述段落中所述的应用，其中所用的本发明化合物是上文所述的实施方案、亚实施方案、类或亚类之一的化合物。在这些实施方案中化合物可以任选以药学可接受的盐的形式使用。
本发明的其它实施方案包括上述段落所述的每种药物组合物、组合、方法和用途，其中所用的本发明化合物或其盐基本上是纯的。对于包含式I化合物或其盐和药学可接受的载体以及任选一种或多种赋形剂的药物组合物而言，应当理解术语“基本上纯的”是指式I化合物或其盐本身，即，组合物中活性成分的纯度。
本文所用的术语“烷基”是指具有在特定范围内的碳原子数目的一价直链或支链饱和的脂族烃基。因此，例如，“C1-8烷基”(或“C1-C8烷基”)是指任何辛基、庚基、己基和戊基烷基异构体以及正、异、仲和叔丁基，正和异丙基，乙基和甲基。作为另一个实例，“C1-6烷基”(或“C1-C6烷基”)是指任何己基和戊基烷基异构体以及正、异、仲和叔丁基，正和异丙基，乙基和甲基。作为另一个实例，“C1-4烷基”是指正、异、仲和叔丁基，正和异丙基，乙基和甲基。
术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被卤素(即，F、Cl、Br和/或I)置换的如上文定义的烷基。因此，例如，“C1-6卤代烷基”(或“C1-C6卤代烷基”)是指具有一个或多个卤素取代基的如上文定义的C1-C6线性或分支的烷基。术语“氟代烷基”具有相似的含义，所不同的是卤素取代基仅限于氟代。合适的氟代烷基包括系列(CH2)0-4CF3(即，三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟-正丙基等)。
术语“卤素”(或“卤代”)是指氟、氯、溴和碘(或者称为氟代、氟代、溴代和碘代)。
术语“环烷基”是指任何具有在特定范围内的碳原子数目的一价单环的烷烃。因此，例如，“C4-9环烷基”(或“C4-C9环烷基”)是指环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环壬基，“C4-7环烷基”是指环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“C(O)”是指羰基。术语“S(O)2”和“SO2”各自是指磺酰基。术语“S(O)”是指亚磺酰基。
在键末端的符号“*”是指作为分子一部分的官能团或其它化学部分与分子的剩余部分的连接点。
除非明确表明是限制的，术语“取代的”是指由指定的取代基单取代和多取代至这种单取代和多取代(包括在相同位点的多取代)是化学上允许的程度。除非明确说明与此相反，由指定取代基的取代允许位于环(例如，环烷基、苯基、杂芳族环或饱和杂环)中的任何原子上，只要这种环取代是化学上允许的并且产生稳定的化合物。但是，应当理解，取代度可以是有限制的(qualified)。例如，表达“任选被总共1-4个选自0-2个N(RA)RB和0-2个RC的取代基取代”是指可以存在总共任选4个取代基，具有最多2个N(RA)RB取代基和最多2个RC基团。作为另一个实例，表达“AryA不是未取代的苯基也不是被1或2个N(RA)RB取代的苯基”是指AryA不是苯基、被N(RA)RB单取代的苯基或被N(RA)RB二取代的苯基，和其它的AryA如其它地方所定义。
HetA在本文中被定义为含有1-3个杂原子的4-至9-元饱和或单不饱和杂环，所述杂原子独立地选自N、O和S，其中所述环任选与C3-7环烷基稠合。适合用作HetA的饱和杂环包括，例如，氮杂环丁烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、唑烷基、异
唑烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、六氢嘧啶基、噻嗪烷基(thiazinanyl)、硫杂氮杂环庚烷基(thiazepanyl)、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基(＝八氢吖辛因基)、azonanyl(＝八氢-1H-azoninyl)、四氢吡喃基、四氢噻喃基和二
烷基。合适的单不饱和杂环包括，例如，相应于上述句子中所述的饱和环的环，所不同的是它们含有双键(例如，碳-碳双键)。适合用作HetA的与环烷基稠合的饱和杂环包括，例如，
HetB在本文中被定义为任选取代的含有1-4个杂原子的杂芳族环，所述杂原子选自1-3个N原子、0或1个O原子和0或1个S原子，其中所述杂芳族环任选与含有1或2个杂原子的5-至7-元饱和杂环稠合，所述杂原子独立地选自N、O和S，其中任意环S任选被氧化为S(O)或S(O)2并且任意1或2个非稠合的环碳任选被氧化为C(O)。适合用作HetB的杂芳族环包括，例如，吡啶基(也称为吡啶基(pyridinyl))、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、
唑基、异
唑基、
二唑基、
三唑基、噻唑基、异噻唑基和噻二唑基。适合用作HetB的稠合环包括，例如，
和
除非在特定的上下文中明确说明与此相反，任何本文所述的各种环状环和环系统可以在任何环原子(即，任何碳原子或任何杂原子)上连接于化合物剩余部分，只要产生稳定的化合物。
除非明确说明与此相反，本文引用的所有范围都包括在内。例如，描述为含有“1-4个杂原子”的杂芳族环是指环可以含有1、2、3或4个杂原子。还应当理解本文引用的所有范围在其范围内包括在该范围内的所有亚范围。因此，例如，描述为含有“1-4个杂原子”的杂环，作为其各个方面，意在包括含有2-4个杂原子，3或4个杂原子，1-3个杂原子，2或3个杂原子，1或2个杂原子，1个杂原子，2个杂原子，3个杂原子和4个杂原子的杂环。
当任何变量(例如，RA或RB)在任何取代基或描绘和描述本发明化合物的式I或其它任何式中出现一次以上时，其在每次出现时的定义与其在每次其它出现时的定义无关。此外，取代基和/或变量的组合仅在这种组合产生稳定化合物时才是允许的。
“稳定的”化合物是可以制备和分离的化合物，其结构和性质在足以允许将该化合物用于本文所述目的(例如，向受试者治疗性给药)的时间期间内保持基本不变或者使其保持基本不变。本发明的化合物仅限于式I所包含的稳定的化合物。
本发明化合物具有至少两个不对称中心，并且由于某些取代基和/或取代基构型(patterns)的存在的结果，可以具有一个或多个其它中心。因此，本发明化合物可以作为立体异构体的混合物、或作为单个非对映体或对映异构体存在。这些化合物的所有异构形式，无论是单个或是以混合物形式，都在本发明的范围内。
术语“化合物”是指游离化合物及其任何水合物或溶剂合物，在它们是稳定的程度上。水合物是与水络合的化合物，溶剂合物是与有机溶剂络合的化合物。
如上所述，本发明化合物可以药学可接受的盐形式使用。术语“药学可接受的盐”是指具有母体化合物的有效性并且在生物学或其它方面不是不期望的(例如，对其接受者而言既不是有毒的也不是在其它方面有害的)的盐。合适的药学可接受的盐是通过使用一摩尔当量弱碱(例如，碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾或乙酸钠)处理本发明化合物(例如，式I化合物)形成的盐。在这种情况下，M是阳离子，例如在使用钠碱处理情况中的Na+。
当M是H(例如，R2是OSO3H)并且本发明化合物含有能够被质子化(例如，R1含有碱性氮)的内碱(internal base)时，可以理解，化合物可能以其中内碱被M＝H完全质子化的形式存在，使得R2具有负电荷(例如，R2＝OSO3-)并且内碱具有正电荷；或是以内碱被部分质子化的形式存在，使得R2具有部分负电荷；或是以内碱未被质子化的形式存在。类似地，当M是H并且本发明化合物含有两个或多个能够被质子化(例如，R1含有两个或多个碱性氮)的内碱时，可以理解，化合物可能以其中一个或另一个内碱被M＝H完全质子化或者两个或多个内碱各自被充分质子化的形式存在，使得R2具有负电荷；或是以一个或多个碱被部分质子化的形式存在，使得R2具有部分负电荷，或是以没有碱是被质子化的形式存在。本发明包括所有这些形式的化合物。尽管这些化合物可以为内盐(即，两性离子)形式，但在本文中它们被认为是本发明化合物，而非其药学可接受的盐。
另一方面，对于含有内碱(例如，R1含有碱性氮)的本发明化合物而言，药学可接受的盐是使用适量的酸(例如，盐酸、三氟乙酸、甲磺酸等)处理所述化合物形成的盐，以便内碱被酸质子化，其中被质子化的碱的正电荷被负的抗衡离子(例如，氯化物、三氟化物、甲磺酸盐等)平衡。对于含有两个内碱(例如，R1含有两个碱性氮)的本发明化合物而言，其它药学可接受的盐是使用适量的酸处理所述化合物形成的盐，以便内碱之一被分子中存在的磺酸基团质子化(即，R2具有负电荷)，另一个被酸质子化，其中被质子化的碱的正电荷被合适的负的抗衡离子平衡。含有两个内碱的本发明化合物的其它药学可接受的盐还可以通过使用足量的酸(例如，硫酸、HCl、甲磺酸或TFA)处理所述化合物获得，以便分子中存在的磺酸基团仍然是质子化的(即，M＝H)，和内碱是质子化的并且与合适的负的抗衡离子(例如，磺酸盐)结合。
由上述可以清楚地看出，可以获得的药学可接受的盐的精确本质和类型将取决于所处理的具体化合物的本质(例如，R1中碱性氮的存在或不存在)和所用的处理条件；例如，其将取决于用于处理化合物的酸或碱的选择和量、处理介质的pH、缓冲液(如果存在)的量和选择等。可以理解，本发明包括所有类型和形式的本发明化合物的药学可接受的盐。
如上所述，本发明包括包含本发明式I化合物、任选的一种或多种其它活性成分(例如，β-内酰胺类抗生素)和药学可接受的载体的药物组合物。载体的特性将取决于给药途径。“药学可接受的”是指药物组合物的成分互相必须是相容的，不会妨碍活性成分(们)的有效性，并且对其接受者不是有害的(例如，有毒的)。因此，除了抑制剂之外，本发明的组合物可以含有稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂和其它本领域众所周知的物质。
此外如上所述，本发明包括一种用于治疗细菌感染的方法，该方法包含给予需要这种治疗的受试者治疗有效量的式I化合物或其药学可接受的盐，任选与β-内酰胺类抗生素和/或DHP抑制剂联合。本文所用的术语“受试者”(或者，可供选择地，“患者”)是指作为治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。在提到式I化合物时，术语“给药”及其变型(例如，“给予”化合物)是指向需要治疗的个体提供化合物或其药学可接受的盐。当化合物或其盐与一种或多种其它活性剂(例如，碳青霉烯类抗生素或DHP抑制剂或二者)联合提供时，“给药”及其变型各自被理解为包括在相同时间或在不同时间提供化合物或其盐和其它药剂。当组合的药物在相同时间给药时，它们可以在单一组合物中一起给药，或者它们可以分开给药。应当理解，活性剂的“组合”可以是含有所有活性剂的单一组合物或者各自含有一种或多种活性剂的多个组合物。在两种活性剂的情况下，组合既可以是包含两种药剂的单一组合物，或者各自包含活性剂之一的两个分开的组合物；在三种活性剂的情况中，组合可以是包含所有三种药剂的单一组合物，各自包含药剂之一的三个分开的组合物，或者一个包含两种药剂而另一个包含第三种药剂的两个组合物；等等。
本发明的组合物和组合可以以有效量适当地给药。本文所用的术语“有效量”是指研究人员、兽医、医生或其他临床医生所探寻的在组织、系统、动物或人中引起生物学或医学反应的活性化合物或药物的量。在一个实施方案中，有效量是缓解所治疗的疾病或病症的症状(与细菌感染和/或细菌药物耐药性相关的病症的治疗)的“治疗有效量”。在另一个实施方案中，有效量是预防所预防的疾病或病症的症状的“预防有效量”。该术语在本文中还包括足以抑制β-内酰胺酶从而引起所寻求的反应的活性化合物的量(即，“抑制有效量”)。当活性化合物(即，活性成分)作为盐给药时，提到的活性成分的量是指游离酸或游离碱形式的化合物。
本发明组合物可以适当地通过胃肠外、口服、舌下、经皮、局部、鼻内、气管内或直肠内给药，其中组合物可以使用本领域众所周知的制剂方法适当地配制用于通过所选途径给药，所述方法包括，例如Remington-The Science and Practice of Pharmacy，第21版，2006中，第39、41、42、44和45章中描述的制备和施用制剂的方法。在一个实施方案中，本发明化合物在医院环境中通过静脉内给药。在另一个实施方案中，以片剂或胶囊等形式通过口服给药。当全身给药时，治疗性组合物以充足的剂量适当地给药以达到抑制剂的血液水平至少约1微克/mL、优选约10微克/mL，和更优选约25微克/mL。对于局部给药，比这更低的浓度可能是有效的，更高的浓度是可以耐受的。
可以使用可接受的溶剂重构粉末形式的化合物进行本发明化合物的静脉内给药。合适的溶剂包括，例如，盐水溶液(例如，0.9％的氯化钠注射液)和无菌水(例如，无菌注射用水，具有对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯的抑菌性注射用水、或具有0.9％苯甲醇的抑菌性注射用水)。粉末形式的化合物可以通过γ-照射化合物或通过冻干化合物的溶液获得，随后可以在室温或低于室温下储存粉末(例如，在密封的管形瓶中)直至重构。重构IV溶液中化合物的浓度可以为，例如，约0.1mg/mL-约20mg/mL的范围内。
本发明还包括抑制细菌生长的方法，该方法包含给予细菌细胞培养物或细菌感染的细胞培养物、组织或有机体抑制有效量的式I化合物。本发明的其它实施方案包括刚刚描述的细菌生长抑制方法，其中所用的本发明化合物是一种上述实施方案、亚实施方案或类的化合物。在这些实施方案中化合物可以任选以药学可接受的盐的形式使用。该方法可以涉及给予体外实验细胞培养物式I化合物来预防β-内酰胺耐药性细菌的生长。或者该方法可以涉及给予包括人类在内的动物式I化合物来预防体内β-内酰胺耐药性细菌的生长。在这些情况中，式I化合物典型地与β-内酰胺类抗生素共同给药。
本发明化合物可以用于治疗、预防或抑制由对β-内酰胺类抗生素耐药的细菌引起的细菌生长或感染。更具体地，细菌可以是对β-内酰胺类抗生素高度耐药的β-内酰胺酶阳性菌株。本领域普通技术人员可以很好地理解术语“轻度耐药”和“高度耐药”(参见，例如，Payne等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy 38：767-772(1994)；Hanaki等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy 30：11.20-11.26(1995))。为了本发明的目的，对亚胺培南高度耐药的细菌株是对亚胺培南的MIC＞16μg/mL的菌株，对亚胺培南轻度耐药的细菌株是对亚胺培南的MIC＞4μg/mL的菌株。
除了包括(subsumed)在抗生素药物的抗菌谱内的那些感染，本发明化合物可以与抗生素药物联合用于治疗C类-β-内酰胺酶生成菌株引起的感染。C类-β-内酰胺酶生成细菌的实例是绿脓假单胞菌、阴沟肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌和鲍氏不动杆菌。
使用与碳青霉烯、青霉素、头孢菌素或其它β-内酰胺类抗生素或其前药混合或结合的式I化合物通常是有利地。由于化合物的C类β-内酰胺酶抑制性质，将式I化合物与一种或多种β-内酰胺类抗生素联合使用是有利地。正如已经指出的那样，式I化合物和β-内酰胺类抗生素可以分开给药(在相同的时间或不同的时间)或以含有两种活性成分的单一组合物形式给药。
适合用于本发明中的碳青霉烯类，青霉素类，头孢菌素类和其它β-内酰胺类抗生素包括已知对C类-β-内酰胺酶显示不稳定性或对其另外敏感的抗生素和已知对C类-β-内酰胺酶具有一定程度耐药性的抗生素。
当式I化合物与碳青霉烯类抗生素联合时，还可以联合脱氢肽酶(DHP)抑制剂。许多碳青霉烯类容易受到称为DHP的肾酶的攻击。这种攻击或降解可以降低碳青霉烯抗菌剂的功效。DHP抑制剂及其与碳青霉烯类的应用公开于，例如，US4539208、US4616038、US4880793和US5071843中。优选的DHP抑制剂是7-(L-2-氨基-2-羧基乙硫基)-2-(2，2-二甲基环丙烷甲酰胺)-2-庚烯酸或其药学可接受的盐。
适合于与本发明化合物共同给药的碳青霉烯类包括亚胺培南、美罗培南、比阿培南、(4R，5S，6S)-3-[3S，5S)-5-(3-羧基苯基-氨基甲酰基)吡咯烷-3-基硫基]-6-(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸、(1S，5R，6S)-2-(4-(2-(((氨基甲酰基甲基)-1，4-二氮杂
(diazonia)双环[2.2.2]辛-1-基)-乙基(1，8-萘磺内酰胺(naphthosultam))甲基)-6-[1(R)-羟基乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯(em)-3-羧酸酯氯化物、BMS 181139([4R-[4α，5β，6β(R*)]]-4-[2-[(氨基亚氨基甲基)氨基]乙基]-3-[(2-氰基乙基)硫基]-6-(1-羟基乙基)-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸)、BO2727([4R-3[3S*，5S*(R*)]，4α，5β，6β(R*)])-6-(1-羟基乙基)-3-[[5-[1-羟基-3-(甲基氨基)丙基]-3-吡咯烷基]硫基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸单盐酸盐)、E1010((1R，5S，6S)-6-[1(R)-羟甲基]-2-[2(S)-[1(R)-羟基-1-[吡咯烷-3(R)-基]甲基]吡咯烷-4(S)-基硫基]-1-甲基-1-碳-2-青霉烯-3-羧酸盐酸盐)和S4661((1R，5S，6S)-2-[(3S，5S)-5-(氨磺酰基氨基甲基)吡咯烷-3-基]硫基-6-[(1R)-1-羟基乙基]-1-甲基碳青霉-2-烯(em)-3-羧酸)、(1S，5R，6S)-1-甲基-2-{7-[4-(氨基羰基甲基)-1，4-二氮杂
双环(2.2.2)辛烷-1-基]-甲基-芴-9-酮-3-基}-6-(1R-羟乙基)-碳青霉-2-烯(em)-3-羧酸酯氯化物。
适合于与本发明化合物共同给药的青霉素类包括苄青霉素、苯氧甲基青霉素、羧苄西林、阿度西林、丙匹西林、氨苄西林、阿莫西林、依匹西林、替卡西林、环青霉素、吡苄西林、阿洛西林、美洛西林、磺苄西林、哌拉西林以及其它已知的青霉素类。青霉素类可以其前药形式使用；例如，作为在体内可水解的酯，例如，氨苄西林、苄青霉素和阿莫西林的乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、α-乙氧基羰基氧基-乙基和酞基酯；作为含有6-α-氨基乙酰氨基侧链的青霉素类(例如海他西林、美坦西林和阿莫西林的类似衍生物)的醛或酮加成物；以及作为羧苄西林和替卡西林的酯，例如苯基和茚满基α-酯。
适合于与本发明化合物共同给药的头孢菌素类包括头孢曲秦、头孢噻啶、头孢噻吩、头孢唑林、头孢氨苄、头孢乙腈、头孢匹林、头孢羟唑钠甲酸酯、头孢雷定、4-羟基头孢氨苄、头孢甘酸、头孢哌酮、头孢磺啶、头孢他啶、头孢呋辛、头孢美唑、头孢噻肟、头孢曲松和其它已知的头孢菌素类，所有这些都可以其前药形式使用。
除了青霉素类和头孢菌素类外，可以与本发明化合物共同给药的β-内酰胺类抗生素包括氨曲南、拉氧头孢(Moxalactam-商标)，和其它已知的β-内酰胺类抗生素，例如碳青霉烯类，例如亚胺培南、美罗培南或(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-(3-羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基硫基]-6-(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，所有这些都可以其前药形式使用。
在一个实施方案中，与本发明化合物共同给药的抗生素选自亚胺培南、美罗培南和(4R，5S，6S)-3-[(3S，5S)-5-(3-羧基苯基氨基甲酰基)吡咯烷-3-基硫基]-6-(1R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
在另一个实施方案中，与本发明化合物共同给药的抗生素选自由氨苄西林、阿莫西林、羧苄西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林和替卡西林组成的青霉素类。这类青霉素类可以任选以其药学可接受的盐的形式使用，例如它们的钠盐。氨苄西林或阿莫西林可以可供选择地以两性离子形式(通常为氨苄西林三水合物或阿莫西林三水合物)的微粒形式使用用于可注射或可注入的混悬剂中。在该实施方案的一个方面中，与本发明化合物共同给药的青霉素是阿莫西林，任选为其钠盐或三水合物形式。
在另一个实施方案中，与本发明化合物共同给药的抗生素选自由头孢噻肟、头孢曲松和头孢他啶组成的头孢菌素类，其可以任选以其药学可接受的盐的形式，例如它们的钠盐的形式使用。
当与β-内酰胺类抗生素共同给药时，本发明化合物和抗生素的组合可以提供协同作用。术语“协同作用”和“协同”是指当两种或多种药物共同给药时产生的作用大于基于当化合物分别给药时产生的作用将会预期的作用。尽管不愿受到理论的束缚，但是可以相信本发明化合物是能够防止β-内酰胺类抗生素降解的β-内酰胺酶抑制剂，从而提高它们的功效并产生协同作用。
本文所使用的缩写包括下列：acac＝乙酰丙酮化物；AIBN＝2，2-偶氮二异丁腈；BLI＝β-内酰胺酶抑制剂；Bn＝苄基；BOC(或Boc)＝叔丁基氧基羰基；BOC-ON＝2-(叔丁氧基羰基氧基氨基)-2-苯基乙腈；BOC-OSN＝N-叔丁氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺；BOP＝苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)
六氟磷酸盐；BSA＝牛血清白蛋白；CBZ(或Cbz)＝苄氧羰基(或者，苄基氧基羰基)；COD＝环辛二烯基；DBU＝1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DCC＝二环己基碳化二亚胺；DCE＝1，2-二氯乙烷；DCM＝二氯甲烷；DIPEA＝二异丙基乙基胺(或Hunig′s碱)；DMAC＝N，N-二甲基乙酰胺；DMAP＝4-二甲基氨基吡啶N，N-二甲基氨基吡啶；DME＝1，2-二甲氧基乙烷；DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲亚砜；EDC＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺；DSC＝差示扫描量热法；Et＝乙基；EtOAc＝乙酸乙酯；HMDS＝六甲基二硅氮烷(disilazide)；HOBT＝1-羟基苯并三唑；HOPO＝2-羟基吡啶-N-氧化物；HPLC＝高效液相色谱法；IPA＝异丙醇；IPAc＝醋酸异丙酯；i-Pr＝异丙基；LC/MS＝液相色谱法/质谱法；Me＝甲基；MHBII＝II型Mueller Hinton肉汤；MIC＝最小抑制浓度；MSA＝甲磺酸；NMP＝N-甲基吡咯烷酮；PG＝保护基；Ph＝苯基；TEA＝三乙基胺；TFA＝三氟乙酸；TFE＝2，2，2-三氟代乙醇(ethaonol)；THF＝四氢呋喃；TLC＝薄层色谱法；TSB＝胰酪胨大豆肉汤；TsOH＝对甲苯磺酸；XRPD＝X-射线粉末衍射。
本发明化合物可以根据下列反应方案和实施例或其改进，使用容易获得的起始原料、试剂和常规的合成方法容易地制备，所述合成方法包括，例如US7112592中描述的方法。在这些反应中，还可以利用本身为本领域普通技术人员已知但未详细提到的变型。此外，根据下列反应方案和实施例，制备本发明化合物的其它方法对本领域普通技术人员是容易地显而易见的。除非另外指明，所有变量如上文所定义。
本发明的羧酰胺化合物可以如方案1中描述的制备，其中a是单键，X是(CH2)1-3：
二环中间体A可以如US 7112592中所述或通过其常规的改进获得。侧链可以在本领域已知的标准酰胺形成条件下通过将酸A与胺B(其中如果需要，胺可以结合保护基)反应进行连接。例如，可以在室温下搅拌酸A和胺B(1-2摩尔当量)在溶剂(例如，卤代烷烃，例如干燥的二氯甲烷或氯仿)中的溶液，同时在室温下在氮气中连续加入三乙胺(1-2当量)、HOBT(1-2当量)和EDC(1-2当量)。随后可以在室温下搅拌得到的反应混合物，直至反应完全(例如，在约8-24小时内)，然后可以真空浓缩反应混合物，并在硅胶上使用柱色谱法或HPLC纯化残余物得到酰胺C。苄醚保护基脱保护得到中间体羟基内酰胺D可以通过氢化或在某些情况下通过酸催化的水解完成。例如，可以向苄醚在合适溶剂(例如，醇例如甲醇或乙醇，乙酸烷基酯例如EtOAc，或醚例如THF)中的溶液中加入钯碳(0.05-0.5eq)，得到的混合物在氢气(1-3大气压)下搅拌，直至通过合适的监测技术例如TLC或HPLC测定反应完全(例如，约1-24小时)。一旦完全，可以使用常规技术分离羟基内酰胺D。例如，可以过滤反应混合物并浓缩滤液得到粗的羟基内酰胺D，在很多情况下，羟基内酰胺D可以未经进一步纯化而直接用于下一步。如果进一步纯化是必需或需要的，则可以通过在硅胶上使用柱色谱法或通过HPLC纯化粗的该羟基内酰胺D得到纯的羟基内酰胺D。中间体D硫酸化(sulfation)得到硫酸盐E可以在合适的溶剂中使用硫酸化试剂完成。因此，可以在室温下向羟基内酰胺D在非质子传递溶剂(例如，叔酰胺例如吡啶、DMF或DMAC)中的溶液中加入三氧化硫吡啶络合物(2-10当量)。得到的混合物可以在室温下搅拌直至通过HPLC或LC/MS监测反应完全(例如，约4-24小时)。必要时可以加入额外的三氧化硫吡啶络合物来促使反应完全。可以使用常规技术获得纯化的反应产物，例如通过过滤反应混合物，真空浓缩滤液，将浓缩物混悬于饱和的磷酸二氢钾水溶液中，使用合适的有机溶剂(例如，EtOAc)洗涤该水溶液，向水层中加入过量的硫酸氢四丁基铵，使用有机溶剂(例如，EtOAc 4X)萃取混合物，合并有机层，通过硫酸钠干燥合并的有机物，以及真空浓缩得到中间体E的四丁基铵盐。在侧链没有保护基的情况下，硫酸化反应的产物是本发明的式I化合物。当保护基结合于酰胺侧链(例如，苄基胺或醚、BOC胺、或CBZ胺)中时，可以使用本领域已知的技术除去该基团得到式I化合物。更具体地，在侧链含有氨基(例如，R3是氨基烷基)的式I化合物中，在合成过程中通常保护氨基以避免不希望的副反应。可以通过使用BOC、CBZ或类似的保护基适当地实现保护。
本发明的羧酸酯化合物可以如方案2中描述的制备，其中a是单键，和X是(CH2)1-3：
在方案2中，酯G可以如下获得：通过在约0℃-35℃的温度下，在非质子传递溶剂(例如，醚例如乙醚或THF，或卤代烷烃例如二氯甲烷)中，在酯化试剂(例如，1-2当量的DCC或EDC)在催化剂(例如，0.05-0.25当量的DMAP)的存在下，使二环脲中间体A与侧链醇F(其中如果需要，醇结合保护基)反应，直至通过TLC或HPLC监测反应完全(例如，约1-24小时)。随后可以通过与方案1中概述的合成酰胺类似物的合成顺序类似的合成顺序(脱苄基、硫酸化和侧链脱保护(如果需要))将中间体G转化为本发明化合物。
本发明的羧酰胺化合物，其中a是单键并且X是CH＝CH(参见下文T)，以及其中a是双键并且X是CH2(参见下文W)的那些化合物可以如方案3中描述的制备：
如方案3中所示，在室温下在搅拌下在溶剂(例如，卤代烷烃例如干燥的二氯甲烷或氯仿)中，被保护的氨基酸J可以与胺B(1-2摩尔当量)偶联，同时在氮气下连续加入三乙胺(1-2当量)、HOBT(1-2当量)和EDC(1-2当量)。随后可以在室温下搅拌得到的反应混合物，直至反应完全(例如，在约8-24小时内)，使用已知技术回收中间体酰胺(例如，真空浓缩反应混合物，在硅胶上使用柱色谱法或HPLC纯化残余物)。随后可以使用本领域公知的方法除去BOC保护基以得到胺，所述胺可以与醛L在醇溶剂例如甲醇、乙醇等中在0℃至室温的温度下通过与还原剂例如氰基硼氢化钠(1-3摩尔当量)等反应被还原胺化。搅拌反应混合物，直至反应完全(例如，在约1-24小时内)，随后使用已知的技术(例如，真空浓缩反应混合物和通过色谱法纯化残余物)回收胺K。然后在芳香烃溶剂例如苯、甲苯等中在强碱例如DBU(～1当量)等的存在下，胺K可以用M酰化得到中间体脲，其可以使用已知的技术(例如，使用含水酸洗涤反应混合物，真空浓缩洗涤的混合物和通过色谱法纯化残余物)进行回收。随后可以使用众所周知的技术除去乙酸盐保护基，得到的伯羟基基团可以在低温(例如，0℃-25℃)下在非亲核溶剂(例如，二氯甲烷、醚、苯等)中通过与～1-1.5当量的甲苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐等反应进行活化。随后可以在低温(例如，0℃-25℃)下使用非亲核碱例如DBU、叔丁醇钾、叔丁基锂等处理活化的羟基，以得到环化的中间体Q，其可以使用标准的处理方法回收并纯化。可以使用本领域技术人员众所周知的烯烃复分解技术环化二烯烃中间体Q。因此，例如，在约25℃下在合适的溶剂(例如，苯、甲苯、四氢呋喃等)中使用催化量(0.05-0.25当量)的Grubbs烯烃复分解催化剂处理Q，以得到环己烯产物，随后可以使用众所周知的技术除去羟基内酰胺上的保护基PG，和将所得到的羟基内酰胺硫酸化以得到硫酸盐。例如，在约25℃下可以使用三氧化硫吡啶络合物(2-10当量)处理羟基内酰胺在非质子传递溶剂(例如，叔酰胺例如吡啶、DMF或DMAC)中的溶液，以得到所需的产物，所需的产物可以使用标准技术回收并纯化得到T。在侧链中没有保护基的情况中，硫酸化反应的产物是本发明的式I化合物。当保护基结合于酰胺侧链(例如，苄基胺或醚、BOC胺或CBZ胺)中时，可以使用本领域已知的技术除去该基团得到式I化合物。在0℃-25℃下在非亲核溶剂(例如，叔丁醇、四氢呋喃、醚等)中通过使用非亲核碱(例如，叔丁醇钾、氢化钠等)处理T，可以将化合物T中的β-γ烯烃与侧链酰胺羰基共轭异构化。或者，在0℃-25℃下在酸性条件下在非亲核溶剂(例如，叔丁醇、四氢呋喃、醚等)中使用酸例如三氟甲磺酸等或酸性离子交换树脂使烯烃共轭异构化。得到的烯烃异构体W可以使用标准的处理技术回收并分离。
一般而言，当化合物中的化学基团在本文中被称为“被保护的”或据说结合“保护基”时，这意味着化学基团以修饰的形式使用以排除在被保护的位点上不希望的副反应。适用于制备本发明化合物的保护基团以及添加和除去这类保护基团的技术是本领域众所周知的，包括在Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973和在T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，第3版，1999，和第2版，1991中描述的那些，其公开的内容以其全部引入本文作为参考。
本发明还包括制备式P-II化合物的方法(或者称为方法P)：
该方法包含：
(A)使式P-I的酮基氧化锍内
盐：
与铱、铑或钌催化剂接触，以得到化合物P-II；
其中：
PG是选自氨基甲酸酯类和苄胺类的胺保护基；
RU是CH3或苯基；
RV是CH3或苯基；
R4是H或C1-4烷基；
T′是H、Cl、Br、F、C1-3烷基、O-C1-3烷基、OH、NH2、N(H)-C1-3烷基或N(-C1-3烷基)2；
p是0、1或2；q是0、1或2；和p+q＝0、1、2或3。
化合物P-II是用于合成本发明某些化合物的中间体。胺保护基PG可以是氨基甲酸酯(即，式
的保护基，其中R是任选取代的烷基、烯丙基、任选取代的苄基等)或苄基胺(即，式
的保护基，其中Ar是任选取代的苯基)。合适的氨基甲酸酯和苄基胺保护基团和其形成和裂解的方法描述于Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973和在T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，第3版，1999，和第2版，1991中。在一个实施方案中，PG是(1)C(＝O)-O-(CH2)0-1-CH＝CH2，(2)C(＝O)-O-CH2-苯基，其中苯基任选被1-3个取代基取代，每个取代基独立地为卤代、-NO2、-C1-4烷基或-O-C1-4烷基，(3)C(＝O)-O-C1-4烷基，或(4)CH2-苯基，其中苯基任选被1-3个取代基取代，每个取代基独立地为卤代、-NO2、-C1-4烷基或-O-C1-4烷基。在另一个实施方案中，PG是叔丁氧基羰基(Boc)、烯丙基氧基羰基(Alloc)、苄基氧基羰基(Cbz)、对甲氧基苄基氧基羰基、对硝基苄基氧基羰基、对溴苄基氧基羰基、对氯苄基氧基羰基、2，4-二氯苄基氧基羰基或苄基。在另一个实施方案中，PG是Cbz。
化合物P-II的其它实施方案包括下列：(1)RU和RV均为CH3或均为苯基；(2a)T′是H或F；(2b)T′是H；(3a)R4是H或CH3；(3b)R4是H。这些实施方案(1)-(3)中的一个或多个可以相互组合和/或与上文对于PG所述的实施方案组合，其中每个这种组合是化合物P-II的单独实施方案。
步骤A涉及使用酮基氧化锍内
盐在分子内插入NH，以形成环化产物。对于使用重氮甲烷(爆炸危险)以生成随后可以用于环化中的重氮酮的替换方法，步骤A中所用的内
盐化学提供安全效益。步骤A还可以提供高产率。例如，使用催化量的[Ir(COD)Cl]2的步骤A的产率可以是85％或更高。
步骤A是在有机溶剂中进行的。合适的溶剂包括甲苯、二氯甲烷、DCE、DMF、THF、氯苯、1，2-二氯苯、环戊基甲基醚、乙腈、IPAc、硝基甲烷、三氟甲基苯、甲基乙基酮、DME和2-MeTHF。优选的溶剂是甲苯。
步骤A中的环化是在Ir、Rh或Ru催化剂的存在下进行的。合适的催化剂包括[Ir(COD)Cl]2、RuCl2(PPh3)3、Ru(DMSO)4Cl2、[RuCl2(异丙基甲苯)]2、[RuI2(异丙基甲苯)]2，(环戊二烯基)Ru(PPh3)2、(茚)RuCl(PPh3)2、Rh2(OAc)4、Rh2(TFA)4、(COD)2IrBF4、IrCl(CO)(PPh3)2、IrCl(CO)3、Ir(COD)(acac)、Ir(CO)2(acac)、(甲基环戊二烯基)(COD)Ir或((环己基)3P)3(COD)Ir(吡啶)。一类合适的催化剂的组成为[Ir(COD)Cl]2、RuCl2(PPh3)3、Ru(DMSO)4Cl2、[RuCl2(异丙基甲苯)]2、[RuI2(异丙基甲苯)]2、(环戊二烯基)Ru(PPh3)2、(茚)RuCl(PPh3)2、Rh2(OAc)4、Rh2(TFA)4。优选的催化剂是[Ir(COD)Cl]2。基于化合物P-I的量，催化剂典型地以约0.25-5摩尔百分比的量使用，更典型地以约0.5-约2摩尔百分比的量使用。
步骤A中的反应可以适当地在约50℃-约130℃的温度下进行，并且典型地在约70℃-约110℃的温度下进行。
如刚才上文所述，方法P的实施方案包含步骤A(其中PG是Cbz)以得到化合物P-IIa(＝化合物P-II，其中PG被Cbz代替)，并且还包含：
(B)使用还原剂处理化合物P-IIa，以得到式P-III化合物：
(C)在叔胺碱的存在下，使化合物P-III与式R^-SO2W的磺酰卤接触，以得到式P-IV化合物：
其中W是卤素；并且R^是(1)任选被1-3个取代基取代的苯基，每个取代基独立地为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、O-C1-4烷基、O-C1-4卤代烷基、Cl、Br、F或NO2，(2)C1-4烷基；或(3)C1-4卤代烷基。
步骤B是在有机溶剂中进行的。合适的溶剂包括甲苯、二氯甲烷、THF、异丙醇和乙腈。优选的溶剂是甲苯和THF。
步骤B中合适的还原剂包括LiBH4、NaBH4、KBH4、(Me4N)BH4、LiAlH(O-t-Bu)3、LiBH(OEt)3和Al(O-i-Pr)3/IPA。一类合适的还原剂的组成为LiBH4、NaBH4和KBH4。优选的还原剂包括LiBH4和NaBH4。还原剂典型地以每当量化合物P-IIa约1-约2当量的量使用，更典型地以约1-约1.3当量的量使用。
步骤B中的反应可以适当地在约-20℃-约40℃的温度下进行，并且典型地在约-15℃-约0℃的温度下进行。
步骤C是在有机溶剂中进行的。合适的溶剂包括二氯甲烷、THF、乙酸乙酯和MTBE。优选的溶剂是二氯甲烷。
适合用于步骤C中的示例性的磺酰卤包括甲基磺酰氯、氯甲基磺酰氯、二氯甲磺酰氯、苯磺酰氯、对三氟甲基苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、对溴苯磺酰氯、对氟苯磺酰氯和对甲氧基苯磺酰氯。一类合适的磺酰卤的组成为氯甲基磺酰氯、对三氟甲基苯磺酰氯和对溴苯磺酰氯。优选的磺酰卤是对三氟甲基苯磺酰氯。磺酰卤典型地以每当量化合物P-III约1-约2当量的量使用，更典型地以约1-约1.5当量(例如，约1.3当量)的量使用。
步骤C中的叔胺适当地是三-C1-4烷基胺。一类合适的胺的组成为TEA、DIPEA和二乙基异丙基胺。DIPEA是优选的碱。碱典型地以每当量化合物P-III约1-约3当量的量使用，更典型地以约1.1-约2当量(例如，约1.8当量)的量使用。
步骤C中的反应可以适当地在约0℃-约40℃的温度下进行，并且典型在约10℃-约25℃的温度下进行。
如刚才上文所述，方法P的另一个实施方案包含步骤A、B和C(其中PG是Cbz)以得到化合物P-IV，并且还包含：
(D)在碱的存在下，使化合物P-IV与N-Boc-O-苄基羟胺接触，以得到式P-V化合物：
和
(E)使用酸处理化合物P-V，以得到式P-VI化合物：
步骤D是在有机溶剂中进行的。合适的溶剂包括DMAC、DMF、NMP、THF和DME。优选的溶剂是NMP。
步骤D中合适的碱包括叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、KHMDS和NaHMDS。一类合适的碱的组成为叔丁醇锂、叔丁醇钠和叔丁醇钾。优选的碱是叔丁醇钾。碱典型地以每当量化合物P-IV约1-约2当量的量使用，更典型地以约1-约1.5当量(例如，约1.3当量)的量使用。
在步骤D中，N-Boc-O-苄基羟基胺典型地以每当量化合物P-IV约1-约2当量的量使用，更典型地以约1-约1.5当量(例如，约1.3当量)的量使用。
步骤D中的反应可以适当地在约30℃-约60℃的温度下进行，并且典型地在约35℃-约45℃的温度下进行。
步骤E是在有机溶剂中进行的。合适的溶剂包括DCM和乙腈。
步骤E中合适的酸包括磺酸类。步骤E中合适的酸包括甲磺酸、三氟甲磺酸、氯代甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、对溴苯磺酸、对甲氧基苯磺酸和对三氟甲基苯磺酸。一类合适的酸的组成为对甲苯磺酸和甲磺酸。优选的酸是甲磺酸。酸典型地以每当量化合物P-V约1-约6当量的量使用，更典型地以约3-约5当量的量使用。
步骤E中的反应可以适当地在约25℃-约60℃的温度下进行，并且典型地在约30℃-约40℃的温度下进行。
如刚才上文所述，方法P的另一个实施方案包含步骤A、B、C、D和E(其中PG是Cbz)，以得到化合物P-VI，并且还包含：
(F)在叔胺碱的存在下，使化合物P-VI与光气、二光气或三光气接触，然后加入酸的水溶液，以得到式P-VII化合物：
(G)在氢解催化剂的存在下以及在Boc-生成剂的存在下，使化合物P-VII与氢气源接触，以得到式P-VIII化合物：
步骤F是在有机溶剂中进行的。合适的溶剂包括DCM和乙腈。优选的溶剂是DCM。
步骤F中合适的酸包括盐酸、硫酸、三氟乙酸和磷酸。优选的酸是磷酸。酸典型地以每当量化合物P-VI约1-约6当量的量使用，更典型地以约3-约5当量(例如，约3.2当量)的量使用。
步骤F中的叔胺适当地为三-C1-4烷基胺。一类合适的胺的组成为TEA、DIPEA和二乙基异丙基胺。DIPEA是优选的碱。碱典型地以每当量化合物P-VI约1-约6当量的量使用，更典型地以约3-约5当量(例如，约3.2当量)的量使用。
三光气、二光气或光气典型地以每当量化合物P-VI约0.5-1当量的量用于步骤F中，更典型地以约0.7-约1当量(例如，约0.8当量)的量使用。相对于二光气和光气，三光气是优选的。
在步骤F中化合物P-VI与三光气、二光气或光气的接触可以适当地在约-15℃-约0℃的温度下进行，典型地在约35℃-约45℃的温度下进行。随后的加成反应和与酸的反应可以适当地在约0℃-约25℃的温度下进行。
步骤G是在有机溶剂中进行的。合适的溶剂包括乙酸乙酯、DMAC、叔丁醇和THF。优选的溶剂是THF。
步骤G中合适的Boc-生成剂包括碳酸二叔丁酯、氯甲酸叔丁酯、BOC-ON和BOC-OSN。优选的试剂是碳酸二叔丁酯。该试剂典型地以每当量化合物P-VII约0.9-约3当量的量使用，更典型地以约0.9-1.5当量(例如，约0.95-约1.1当量)的量使用。
步骤G中的氢气源典型地为氢气，任选与载体气体混合，所述载体气体在步骤G中所用的反应条件下是化学惰性的(例如，氮气或稀有气体例如氦或氩)。压力不是步骤G中的关键性方面，虽然大气压和超计大气压趋于是有利的。压力典型地为至少约2psig(约115kPa)。氢气源可以可供选择地为氢转移分子，例如甲酸铵、环己烯或环己二烯。
氢气的摄取不是关键性的工艺参数，虽然典型地使用至少化学计算量的氢气或其它氢气源。
氢解催化剂包含负载或非负载的第8族金属或负载或非负载的化合物、第8族金属的盐或络合物。步骤G中典型地使用的催化剂是负载或非负载的Pd金属或负载或非负载的Pd化合物、盐或络合物。合适的催化剂载体包括碳、二氧化硅、氧化铝、碳化硅、氟化铝和氟化钙。一类合适的催化剂包括Pd黑(即，细的金属钯颗粒)、Pd(OH)2和Pd/C(即，钯在碳载体上)。Pd/C是优选的氢解催化剂。相对于化合物VI的量，催化剂典型地以约5-约20wt.％的量使用，更典型地以约5-约15wt.％(例如，约10wt.％)的量使用。
步骤G中的反应可以适当地在约10℃-约50℃的温度下进行，典型地在约15℃-约30℃的温度下进行。
如刚才所述，方法P的亚实施方案包含步骤A，其中式P-II化合物是化合物p-2：
其中步骤A包含：
(A)使酮基氧化锍内
盐p-1：
与催化剂接触，以得到化合物p-2，所述催化剂选自环辛二烯氯化铱二聚体、RuCl2(PPh3)、Ru(DMSO)4Cl2和Rh2(TFA)4。
如刚才在上述亚实施方案中所述，方法P的另一个亚实施方案包含步骤A，以得到化合物p-2，并且还包含：
(B)将化合物p-2用选自硼氢化锂、硼氢化钠和硼氢化钾的还原剂处理，以得到化合物p-3：
(C)在三-C1-4烷基胺碱的存在下，使化合物p-3与式R^-SO2W的磺酰卤接触，以得到式p-4化合物：
其中W是氯；和
R^是甲基、氯代甲基、苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基或4-甲基苯基。
如刚才在上述亚实施方案中所述，方法P的另一个亚实施方案包含步骤A、B和C，以得到化合物p-4，并且还包含：
(D)在选自叔丁醇锂，叔丁醇钠、叔丁醇钾和戊醇钾的碱的存在下，使化合物p-4与N-Boc-O-苄基羟基胺接触，以得到化合物p-5：
(E)用选自甲磺酸，氯代甲磺酸，对甲苯磺酸和苯磺酸的酸处理化合物p-5，以得到式p-6化合物：
如刚才在上述亚实施方案中所述，方法P的另一个亚实施方案包含步骤A、B、C、D和E，以得到化合物p-6，并且还包含：
(F)在三-C1-4烷基胺碱的存在下，使化合物p-6与三光气接触，然后加入磷酸水溶液以得到化合物p-7：
(G)在Pd催化剂和选自碳酸二叔丁酯和BOC-ON的Boc-生成剂的存在下，使化合物p-7与氢气接触，以得到化合物p-8：
上述对于导致化合物P-VIII及其实施方案的方法P中的步骤A-F中的溶剂、试剂、催化剂、反应量、反应温度等适用于上述导致化合物p-8的亚实施方案中所述的步骤A-F，除了亚实施方案中对一个或多个这些变量进行了明确的限定。例如，描述由化合物p-1制备化合物p-2的方法P的亚实施方案将步骤A中所用的催化剂限定为Ir、Ru和Rh催化剂的特定组。因此，对于上文初始所述的方法P中提供的广泛公开的合适催化剂不适用这个亚实施方案。
应当理解，对于方法P及其实施方案和亚实施方案，上述溶剂、试剂、催化剂、反应量、反应温度等仅是意欲用于举例说明，而不限定方法的范围。例如，步骤A-G中所用的有机溶剂可以是任何有机物质，其在感兴趣的步骤中所用的反应条件下处于液相中，是化学惰性的，将溶解、混悬和/或分散反应物和任何试剂以便使反应物和试剂接触并使反应进行。类似的考虑适用于对碱、催化剂和方法步骤中所用的其它试剂的选择。此外，每个步骤可以在任意使形成所需产物的反应能够可检测地进行的温度下进行。在给定的步骤中可以使用以任意导致至少一些所需产物的形成的量的反应物、催化剂和试剂。当然，起始物质的高转化率(例如，至少约60％，优选更高)和所需产物的高产率(例如，至少约50％，优选更高)的结合典型地是每个步骤中的目标，能够提供相对好的转化率和产物产率的溶剂、试剂、催化剂、反应量、温度等的选择是优选的，能够提供最佳转化率和产率的选择是更优选的。对于方法P及其实施方案和亚实施方案，上述特定的溶剂、试剂、催化剂、反应量、反应温度等能够提供良好至最佳的转化率和产率。
本发明还包括选自下列的化合物：
其中：
pG是选自氨基甲酸酯类和苄胺类的胺保护基；
RU是CH3或苯基；
RV是CH3或苯基；
R4是H或C1-4烷基；
T′是H、Cl、Br、F、C1-3烷基、O-C1-3烷基、OH、NH2、N(H)-C1-3烷基或N(-C1-3烷基)2；
p是0、1或2；q是0、1或2；p+q＝0、1、2或3；以及
R^是：
(1)任选被1-3个取代基取代的苯基，每个取代基独立地为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、O-C1-4烷基、O-C1-4卤代烷基、Cl、Br、F或NO2；
(2)C1-4烷基；或
(3)C1-4卤代烷基。
本发明还包括选自下列的化合物：
其中R^是甲基、氯代甲基、苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基或4-甲基苯基。
下列实施例仅用于举例说明本发明及其实施。实施例不应解释为对本发明范围或精神的限制。
具体实施方式
制备实施例1
(4R，6S)-3-(苄基氧基)-2-氧代-1，3-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-甲酸
步骤1：(2S，4S)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酸(2-烯丙基1-叔丁基)酯
向顺-4-羟基-L-脯氨酸(265mg，2.02mmol)在DMF(5mL)和氢氧化钠水溶液(2mL，2mmol)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(0.532mL，2.291mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。加入烯丙基溴(0.18mL，2.08mmol)，得到的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物使用乙酸乙酯稀释并使用稀盐酸水溶液、水、饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩得到标题化合物，为透明的油。
步骤2：(4S)-4-羟基-L-脯氨酸烯丙基酯-盐酸盐
向(2S，4S)-4-羟基吡咯烷-1，2-二甲酸(2-烯丙基1-叔丁基)酯(1.05g，4.87mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入盐酸(4.2M在二
烷中的溶液，5mL，21mmol)。得到的混合物在室温下搅拌4小时，然后在真空中浓缩得到标题化合物。
步骤3：(4S)-4-羟基-1-(三氟乙酰基)-L-脯氨酸烯丙基酯
向(4S)-4-羟基-L-脯氨酸烯丙基酯-盐酸盐(1.011g，4.87mmol)中加入THF(18mL)。得到的混悬液冷却至0℃，加入三乙胺(3.0mL，21.5mmol)，随后加入三氟醋酸酐(2mL，14.2mmol)。得到的混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加入水。得到的溶液在室温下搅拌30分钟，然后使用乙酸乙酯稀释，并使用1N HCl溶液、水、稀的碳酸氢钠溶液洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。为了水解任何可能作为副产物形成的三氟乙酸酯，将残余物吸收于四氢呋喃(11.5mL)和水(11.5mL)中。得到的混浊溶液在室温下搅拌7小时。得到的澄清溶液使用乙酸乙酯稀释并使用5％碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后通过硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩得到粗产物。通过硅胶色谱法纯化粗产物得到标题化合物，为浅黄褐色的油。
步骤4：(4R)-4-[(苄基氧基)氨基]-1-(三氟乙酰基)-L-脯氨酸(烯丙基)酯
将(4S)-4-羟基-1-(三氟乙酰基)-L-脯氨酸烯丙基酯(844mg，3.16mmol)在乙腈(16mL)中的溶液冷却至-10℃，加入2，6-卢剔啶(0.62mL，5.32mmol)，然后加入三氟甲磺酸酐(0.85mL，5.15mmol)。加入后，使温度加热至0℃。反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后加入O-苄基羟基胺(1mL，8.67mmol)，随后加入2，6-卢剔啶(0.62mL，5.32mmol)。使反应混合物温热至室温过夜。然后使用乙酸乙酯稀释反应混合物，使用5％碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。黄褐色油状残余物(2.57g)在硅胶上进行层析，开始使用95∶5的二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱，最后使用80∶20的二氯甲烷∶乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物为浅黄色固体。
步骤5：(4R)-4-[(苄基氧基)氨基]-L-脯氨酸烯丙基酯
在-10℃下，向硼氢化钠(312mg，8.25mmol)在甲醇(9.5mL)中的溶液中缓慢加入(4R)-4-[(苄基氧基)氨基]-1-(三氟乙酰基)-L-脯氨酸烯丙基酯(1.19g，3.20mmol)在甲醇(9.5mL)中的溶液。反应混合物缓慢温热到0℃，然后在0℃下搅拌3小时。在0℃下加入额外的硼氢化钠(0.29g，7.67mmol)，反应混合物在0℃下搅拌3小时，然后加入硅胶(预先吸收粗产物用于层析)，真空除去溶剂。残余物在硅胶上进行层析，使用15∶9∶1的二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇洗脱得到标题化合物，为无色的油。步骤6(2S，4R)-4-[(苄基氧基)氨基]吡咯烷-1，2-二甲酸(2-烯丙基1-叔丁基)酯
向二碳酸二叔丁酯(1.1mL，4.34mmol)中加入(4R)-4-[(苄基氧基)氨基]-L-脯氨酸烯丙基酯(1.2g，4.34mmol)在二氯甲烷(29mL)中的溶液，得到的混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，残余物在硅胶上进行层析，首先使用己烷洗脱，随后使用4∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱得到标题化合物，为透明胶体(gum)。
步骤7：(2S，4R)-4-{(苄基氧基)[(三氯甲氧基)羰基]氨基}-吡咯烷-1，2-二甲酸(2-烯丙基1-叔丁基)酯
在0℃下，向(2S，4R)-4-[(苄基氧基)氨基]吡咯烷-1，2-二甲酸(2-烯丙基1-叔丁基)酯(261mg，0.745mmol)和三乙胺(0.13mL，0.933mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中缓慢加入二光气(0.1mL，0.804mmol)。反应混合物在0℃下搅拌4小时，然后使其在室温下放置过夜。反应混合物在硅胶上进行层析，首先使用己烷洗脱，随后使用4∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱得到标题化合物，为透明胶体。
步骤8：(4R，6S)-3-(苄基氧基)-2-氧代-1，3-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-甲酸烯丙基酯
向(2S，4R)-4-{(苄基氧基)[(三氯甲氧基)羰基]氨基}-吡咯烷-1，2-二甲酸(2-烯丙基1-叔丁基)酯(80mg，1.49mmol)中加入盐酸(4.2M在二烷中的溶液，16mL，70.4mmol)。得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后真空除去溶剂。向残余物中加入二氯甲烷(82mL)，随后加入三乙胺(0.62mL，4.45mmol)。得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后真空除去溶剂。残余物在硅胶上进行层析(ISCO色谱系统)，使用如下梯度：己烷2分钟，至7∶3的己烷∶乙酸乙酯6分钟，保持3分钟，继续到100％EtOAc 8分钟，得到标题化合物，为透明的油。
步骤9：(4R，6S)-3-(苄基氧基)-2-氧代-1，3-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-甲酸
向(4R，6S)-3-(苄基氧基)-2-氧代-1，3-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-甲酸烯丙基酯(459mg，1.52mmol)、1，1′-双(二苯基-膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(116mg，0.14mmol)在四氢呋喃(7.6mL)中的溶液中加入2-乙基己酸钠(0.5M在乙酸乙酯中，2.5mL，1.25mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时(沉淀形成)。加入丙酮(37mL)。得到的混合物在室温下搅拌2小时，离心该混合物。收集固体，使用丙酮和醚洗涤，真空干燥得到标题化合物，为黄褐色固体。LC-MS(正离子化)m/e 363(M+H)。
实施例1
(2S，5R)-7-氧代-N-哌啶-4-基-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
步骤1：4-({[(2S，5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
在室温下，在氮气中向(2S，5R)-6-(苯基甲氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(0.141g，0.509mmol)(注意：该中间体公开于US7,112,592的实施例32b中)在干燥的二氯甲烷(3mL)中的溶液中连续加入4-氨基-1-BOC-哌啶(0.1532g，0.765mmol)、三乙胺(0.16mL，1.148mmol)、HOBT(0.1145g，0.748mmol)和EDC(0.1455g，0.759mmol)。反应在室温下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，通过HPLC纯化残余物(30X100mmWaters Sunfire柱；5微米；35mL/分钟；210nM；15％-100％CH3CN+0.05％TFA/水+0.05％TFA，经15分钟；在50％CH3CN+0.05％TFA/水+0.05％TFA下洗脱所需产物)得到标题化合物。
步骤2：4-({[(2S，5R)-6-羟基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向4-({[(2S，5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(151mg，0.33mmol)在甲醇(3mL)中的溶液中加入钯碳(30.5mg；10％Pd/C)，在氢气中(气球)将得到的混合物搅拌3小时。TLC分析显示反应完全。通过微过滤器过滤反应混合物，真空浓缩滤液得到标题化合物，为黄色的油。
步骤3：N，N，N-三丁基丁烷-1-铵[({(2S，5R)-7-氧代-2-[(哌啶-4-基氨基)羰基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基}氧基)磺酰基]oxidanide
向4-({[(2S，5R)-6-羟基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(36mg，0.098mmol)在吡啶(0.5mL)中的溶液中加入三氧化硫吡啶络合物(70mg，0.440mmol)。混合物在室温下在氮气中搅拌过夜。LC/MS分析显示未完全反应。过滤反应，使用干燥的吡啶和二氯甲烷洗涤固体。收集滤液并真空浓缩。将残余物再溶解于干燥的吡啶(0.75mL)中，加入三氧化硫吡啶络合物(31mg)，随后加入活化的4A分子筛。反应搅拌4小时，但通过LC/MS没有什么变化。过滤反应并使用二氯甲烷洗涤分子筛。真空浓缩滤液并混悬于饱和的磷酸二氢钾水溶液中。使用乙酸乙酯洗涤得到的混合物。收集水层并加入硫酸氢四丁基铵(0.034mg，0.098mmol)。混合物搅拌10分钟，然后使用EtOAc(4X)萃取。合并有机层，通过硫酸钠干燥，真空浓缩得到标题化合物，为黄色的油。
步骤4：(2S，5R)-7-氧代-N-哌啶-4-基-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺：
在0℃下，在氮气中向N，N，N-三丁基丁烷-1-铵[({(2S，5R)-7-氧代-2-[(哌啶-4-基氨基)羰基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基}氧基)磺酰基]oxidanide(22.4mg，0.050mmol)在无水二氯甲烷(2mL)中的溶液中逐滴加入三氟乙酸(0.1mL，1.298mmol)。反应混合物搅拌1小时然后在真空中浓缩。向残余物中加入醚，离心收集得到的白色沉淀。使用醚(2X)洗涤固体，得到被硫酸氢四丁基铵和吡啶污染的标题化合物。使用乙腈(2X)研制固体，离心收集白色固体得到标题化合物，为白色固体。LC-MS(负离子化)m/e 347(M-H)；LC-MS(正离子化)m/e 349(M+H)，381(M+Na)；1HNMR(600mHz，D2O；无参比的)(δ，ppm)4.19(1H，brd，J＝2.5Hz)，3.98-4.06(2H，m)，3.47(2H，brd，J＝13Hz)，3.31(1H，br d，J＝12Hz)，3.12(2H，br dd，J＝13，3Hz)，3.06(1H，d，J＝12Hz)，2.04-2.21(m，4H)，1.87-1.95(1H，m)，1.72-1.83(m，3H)。
实施例1A
(2S，5R)-7-氧代-N-哌啶-4-基-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
步骤1：4-({[(2S，5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯：
在室温下，在氮气中向(2S，5R)-6-(苯基甲氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(1.484g，5.37mmol)在干燥的二氯甲烷(60ml)中的溶液中连续加入三乙胺(1.88ml，13.49mmol)、2-氯-1-甲基吡啶
碘化物(1.60g，6.26mmol)和4-氨基-1-BOC-哌啶(1.30g，6.49mmol)。然后将反应加热到50℃，保持1小时。真空浓缩反应混合物，在Isco Combiflash上通过硅胶色谱法纯化(40g硅胶，40mL/min，254nM，15％-100％EtOAc/己烷，14个柱体积，然后100％EtOAc，4个柱体积；在65％乙酸乙酯/己烷下洗脱标题化合物)得到标题化合物，为浅橙色固体。
步骤2：4-({[(2S，5R)-6-羟基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯：
向步骤1的产物(1.81g，3.95mmol)在甲醇(50.6mL)中的溶液中加入钯碳(394mg；10％Pd/C)，得到的混合物在氢气中(气球)搅拌过夜。LC/MS分析显示反应没有完全。向反应中加入乙酸(6滴)和额外的催化剂(159mg的10％Pd/C)，得到的混合物在氢气中(气球)再搅拌额外90分钟。向反应中加入额外的催化剂(0.2085g的10％Pd/C)，在氢气中再持续搅拌额外2.5小时，在此时通过LC-MS分析判断反应完全。通过硅藻土垫过滤反应，使用MeOH充分洗涤收集的固体。真空浓缩滤液得到标题化合物，为无色的油，其未经纯化即可用于下一步。
步骤3：叔丁基-4-({[(2S，5R)-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸酯：
在室温下，在氮气中向步骤2的产物(1.455g，3.95mmol；步骤2的理论产率)在干燥的吡啶(30mL)中的溶液中加入三氧化硫吡啶络合物(3.2g，20.11mmol)。得到的浓稠混合物搅拌过周末。过滤反应，使用二氯甲烷充分洗涤白色不溶性固体。真空浓缩滤液。残余物与甲苯进一步共沸除去过量的吡啶，以得到标题化合物，其未经纯化即可用于下一步。
步骤4：(2S，5R)-7-氧代-N-哌啶-4-基-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺：
在0℃下，在氮气中向步骤3的产物(1.772g，3.95mmol；步骤3的理论产率)在干燥的二氯甲烷(30ml)中的混合物中缓慢加入三氟乙酸(6.1ml，79mmol)。反应立即变成溶液。1小时后，向反应中加入额外的三氟乙酸(8ml)。在0℃下搅拌反应直至通过LC-MS分析判断反应完全，然后在真空中浓缩。使用醚(3X)研制残余物除去过量的TFA和有机杂质。通过离心收集所得白色不溶性固体，真空干燥，然后通过制备型HPLC纯化(250X21.2mm Phenomenex Synergi Polar-RP 80A柱；10微米；35mL/min；210nM；0％-30％的甲醇/水，15分钟；在10％的甲醇/水下洗脱标题化合物)。合并含有标题化合物的级分，冻干过夜得到标题化合物，为白色固体。LC-MS(负离子化模式)m/e 347(M-H)。
实施例1C
(2S，5R)-7-氧代-N-哌啶-4-基-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
步骤1：4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-甲酸苄基酯
将4-(N-BOC氨基)哌啶(17kg，84.88mol)溶解于DCM(90kg)中，加入三乙胺(10.14kg，100.16mol)，得到的溶液冷却至0-5℃。在45分钟内加入氯甲酸苄酯(16.51kg，96.76mol)，同时保持温度在＜25℃，之后在20℃下使溶液老化30分钟，然后在10分钟内加入2M HCl(61kg，118.13mol)，同时保持温度在＜25℃。混合物搅拌10分钟，然后停止搅拌，使其进行相分离。随后使相互相分离，在真空中将有机相蒸馏至35L的体积。然后加入醋酸异丙酯(89kg)，在低于35℃下通过真空蒸馏将批料浓缩至～50L的体积，以结晶标题产物。然后在10分钟内加入庚烷(47kg)，得到的浆液冷却至20℃，并在20℃下老化20分钟，随后过滤老化的浆液，使用庚烷(17kg)洗涤，通过N2吹扫过滤器进行干燥，以得到标题产物，为白色固体(24.7kg，87％)。
1HNMR(CDCl3)7.33(5H，m)，5.13(2H，s)，4.47(1H，m)，4.11(2H，m)，3.61(1H，m)，2.93(2H，m)，1.94(2H，m)，1.45(9H，s)和1.30(2H.m).
步骤2：4-氨基哌啶-1-甲酸苄基酯
合并4-(N-BOC氨基)-CBz哌啶(24.4kg，73.42mol)、THF(65kg)和5M HCl(23.0kg，110.13mol)，并加热至30-35℃，保持～2小时，然后在55℃下过夜。在将反应混合物冷却至10℃后，加入二氯甲烷(97kg)和10MNaOH(7.97kg，145.12mol)，同时保持温度在＜25℃。分相，使用25wt％NaCl溶液(27.5kg)洗涤有机相。在大气压下将洗涤过的有机相蒸馏至70L的体积。然后加入二氯甲烷(162kg)，通过蒸馏将混合物浓缩至120L的体积，得到标题产物，为在DCM中的溶液(17.2kg.100％.)。
1H NMR(CDCl3)7.33(5H，m)，5.14(2H，s)，4.14(2H，br s)，2.87(3H，m)，1.83(2H，m)，1.66(3H，m)和1.28(2H，m).
步骤3：4-{[1-(叔丁氧羰基)-5-氧代-L-脯氨酰]氨基}哌啶-1-甲酸苄基酯
将2-羟基吡啶-N-氧化物(811g，7.3mol)、L-焦谷氨酸(9.43kg，73mol)、4-氨基哌啶-1-甲酸苄基酯(17.1kg在二氯甲烷中，体积120L，73mol)和二氯甲烷(80kg)混合在一起，在20℃老化10分钟，以形成浓稠浆液。加入与浆液成比例的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(16.8kg，87.6mol)，同时保持温度在＜30℃。然后在25℃下使浆液老化30分钟，随后加入1M盐酸(94kg，85.5mol)。使相沉降过夜，然后分离，然后使用2M碳酸钠(109kg)洗涤有机相，然后将溶剂换为乙腈，最终体积为50L。加入甲苯(88.2kg)，将批料冷却至0℃。向批料中加入二碳酸二叔丁酯(18.32kg，83.95mol)和4-二甲基氨基吡啶(223g，1.83mol)，溶液温热至25℃，老化过夜。然后通过蒸馏将批料浓缩至80L的体积。加入额外的甲苯(88.2kg)，批料进一步浓缩至50L。加入醋酸异丙酯(30kg)，将得到的浆液老化10分钟。然后在30分钟内向浆液中逐滴加入庚烷(70kg)，使浆液老化30分钟，然后过滤，使用醋酸异丙酯/庚烷(22.5kg/17.4kg)洗涤，然后在55℃下真空干燥得到标题产物，为白色固体(27.5kg，95.5wt％，82％)。
1H NMR(CDCl3)7.33(5H，m)，6.19(1H，m)，5.13(2H，s)，4.48(1H，dd)，4.15(2H，m)，3.97(1H，m)，2.95(2H，m)，2.73(1H，dtr)，4.65(1H，m)，2.61(1H，m)，2.18(2H，m)，1.45(9H，s)和1.30(2H.m).
步骤4：4-({N-(叔丁氧羰基)-6-[二甲基(氧桥)-λ4-亚硫烷基(sulfanylidene)]-5-氧代-L-正亮氨酰}氨基)哌啶-1-甲酸苄基酯
在15-25℃下，将叔丁醇钾(9.58kg，85.38mol)分三份加入到三甲基氧化锍碘化物(18.79kg，85.38mol)在DMF(115kg)中的溶液中。混悬液在20-25℃下老化1小时，随后在30分钟内分四份加入起始物质4-{[1-(叔丁氧羰基)-5-氧代-L-脯氨酰]氨基}哌啶-1-甲酸苄基酯(27.17kg，60.99mol)，然后在20℃下老化30分钟，加入水(54kg)和晶种物质(10g)(注意：不使用晶种将发生结晶，但使用晶种是优选的，因为其典型地提供更一致的产物和更好的产率)，混悬液在20℃下老化30分钟。在1小时内加入10％NaCl溶液(543kg)，同时保持温度小于25℃。然后浆液在1小时内冷却至3℃，并在3℃下老化过夜，其后过滤浆液，使用水(136L，82L，82L)洗涤三次，在55℃下真空干燥，得到标题产物，为黄色固体(32.8kg，83％)。
1H NMR(CDCl3)7.49(1H，brs)，7.33(5H，m)，5.83(1H，brs)，5.13(2H，s)，4.48(1H，s)，4.08(3H，m)，3.96(1H，m)，3.45(3H，s)，3.41(3H，s)，3.03(2H，m)，2.41(1H，m)，2.24(1H，m)，1.94(4H，m)，1.68(5H，s)和1.44(12H，s).
步骤5：(2S)-2-[({1-[(苄基氧基)羰基]哌啶-4-基}氨基)羰基]-5-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯
使用3个真空脱气循环通过脱气使在甲苯(318kg)中的环辛二烯氯化铱二聚体(336.3g，0.502mol)脱氧合，随后在液面下用氮气吹扫30分钟，其后将溶液温热至105℃。使用3个真空脱气循环通过脱气使内盐起始物质(27.0kg，50.22mol)在DMF(128kg)中的溶液脱氧合，随后在液面下用氮气吹扫30分钟。然后在30分钟内将脱气的溶液加入到热的催化剂溶液中，同时保持反应混合物的温度大于102℃。反应混合物在105℃下老化40分钟，然后冷却至20℃。使用5wt％氯化锂溶液(81Lx2)洗涤有机反应混合物2次，然后使用水(81L)洗涤。分离有机相和水相，然后通过在真空中蒸馏至130L的体积从有机相中除去甲苯，冷冻储存蒸馏相，然后直接用于下一步。
步骤6：(2S，5S)-2-[({1-[(苄基氧基)羰基]哌啶-4-基}氨基)羰基]-5-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯
使用THF(290kg)稀释硼氢化锂溶液(22.2kg的4.1M在THF中的溶液，101.9mol)，其后在20℃下加入甲醇(3.26kg)，在冷却至-4℃前使溶液老化30分钟。将酮在甲苯(46.8kg，在～4mL/g在甲苯中的溶液中，101.9mol)中的溶液加入到老化的硼氢化物溶液中，同时保持反应温度在＜0℃。使用乙酸溶液(30.6kg，509.5mol，溶解于183kg甲醇中)淬灭反应，同时保持温度在＜20℃。然后将淬灭的反应混合物在20℃下老化1小时，其后在真空中浓缩至184L的体积。加入甲醇(203kg)，在真空中将批料蒸馏至184L的体积。加入异丙醇(294kg)，在真空中将批料蒸馏至184L的体积，保持内部温度在～30℃。加入晶种(5g)(注意：不使用晶种将会发生结晶，但使用晶种是优选的，因为其典型地提供更一致的产物和更好的产率)，将批料老化1小时形成晶种床。然后在～60分钟内加入水(560kg)，随后加入异丙醇(111kg)。过滤浆液，使用MTBE(30kg，35kg，5kg)洗涤3次，然后在55℃下真空干燥得到标题产物(26.74kg，57％，由内
盐的产率)。
1H NMR(CDCl3)7.33(5H，m)，6.17(1H，brs)，5.13(2H，s)，4.61(1H，m)，4.11(3H，m)，3.94(1H，m)，3.64(1H，m)，2.98(2H，m)，2.59(1H，dd)，2.33(1H，m)，1.94(4H，m)，1.71(1H，m)，1.63(2H，m)，1.48(9H，s)和1.35(2H，m).
步骤7：(2S，5S)-2-[({1-[(苄基氧基)羰基]哌啶-4-基}氨基)羰基]-5-({[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将醇起始物质(26.6kg，57.7mol)溶解于二氯甲烷(120kg)中，通过活性炭的药筒。将N，N-二甲基氨基吡啶(1.06kg，8.66mol)和TEA(11.1kg，109.63mol)加入到醇溶液中，随后在＜25℃的温度下在20分钟内加入4-三氟甲基苯磺酰氯(18.0kg，73.6mol)作为在二氯甲烷(30kg)中的溶液。然后将批料老化3小时，之后加入水(110kg)，同时保持温度＜25℃。分相，使用水(80kgx2)洗涤有机相两次，然后使用HCl水溶液洗涤(15L的37wt％在水(80kg)中的浓HCl)。使用二氯甲烷(75kg)稀释有机层，真空蒸馏至72L。然后加入MTBE(157kg)，使批料真空蒸馏至170L以结晶产物。使浆液老化1小时，然后在～20分钟内期间加入庚烷(58kg)，使浆液在20℃下老化18小时。然后过滤老化的浆液，使用庚烷(20kg)和MTBE(40kg)洗涤，使用氮气流在过滤器上干燥24小时，得到标题产物(38.3kg，98％)。
1H NMR(CDCl3)8.20(2H，d)，7.85(2H，d)，7.33(5H，m)，6.09(1H，brs)，5.13(2H.s)，4.59(1H，m)，4.46(1H，m)，4.10(3H，m)，3.91(1H，m)，2.96(2H，m)，2.75(1H，m)，2.33(1H，m)，1.58(1H，m)，1.48(9H，s)和1.35(2H，m).
步骤8：4-[({(2S，5R)-5-[(苄基氧基)氨基]哌啶-2-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸苄基酯
将N-Boc-O-苄基羟基胺(8.65g，38.7mmol，作为在DMAC中的溶液，体积38mL)加入到叔丁醇钾(4.35g，38.7mmol)在DMAC(80mL)中的溶液中，同时保持温度在18℃-25℃之间。溶液老化30分钟，其后其变成浆液。在20℃下在15分钟内将溶解在DMAC(40mL)中的磺酸盐起始物质(20g，29.9mmol)加入到浆液，将得到的混合物加热至40℃，保持3.5小时，然后置于20℃下过夜。向混合物中加入水(350mL)，同时保持温度在＜30℃。然后加入DCM(350mL)，分相。使用水(350mLx3)洗涤有机相3次。然后在大气压下将洗涤的有机相蒸馏至90mL的体积，其后加入甲磺酸(10mL)，将溶液加热至35-40℃，保持8小时。然后溶液冷却至20℃，加入2NNaOH(200mL)，随后加入DCM(90mL)。分相，使用水(90mL)洗涤有机相，然后在大气压下将溶剂换为乙腈，体积50mL。在40℃下加入对甲苯磺酸(4g，1当量，基于产物测定)，作为在乙腈(40mL)中的溶液以结晶产物。然后加入MTBE(45mL)，使浆液冷却至20℃，在20℃下老化1小时，然后过滤以得到标题产物，为单甲苯磺酸盐结晶状盐(9.8g，53％)。
1H NMR(CDCl3)7.75(1H，br s)，7.59(2H，d)，7.36(5H，m)，7.20(3H，m)，7.14(2H，d)，6.98(2H，d)，5.30(1H，m)，5.10(2H，m)，4.37(2H，s)，3.88(3H，m)，3.61(2H，m)，3.23(2H，m)，2.22(3H，s)，1.65(1H，m)，1.26(5H，m)和1.21(3H，m).
步骤9：4-({[(2S，5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸苄基酯
将甲苯磺酸盐形式的4-[({(2S，5R)-5-[(苄基氧基)氨基]哌啶-2-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸苄基酯(8.1kg，12.68mol)于二氯甲烷(108kg)中成浆，其后加入5wt％NaHCO3(42kg，25.36mol)，得到的二相混合物剧烈搅拌30分钟。分相，使用水(40.5kg)洗涤有机相。然后在大气压下将有机相蒸馏至～20L，随后加入DCM(108kg)。然后加入DIPEA(5.25kg，40.58mol)，将批料冷却至0-5℃。分四份加入三光气(3.01kg，10.14mol)，同时保持温度在＜10℃。30分钟后，加入稀的磷酸溶液(4.97kg 85wt％在32kg水中的磷酸)，将批料在20℃下老化过夜。分相，使用5wt％NaHCO3(26kg)和水(25kg)洗涤有机相。在大气压下将有机相蒸馏至30L。然后加入乙醇(77kg)，随后加入晶种(10g)。(注意：不使用晶种将会发生结晶，但使用晶种是优选的，因为其典型地提供更一致的产物和更好的产率)。浆液在真空中蒸馏至33L的体积，然后逐滴加入庚烷(55kg)。然后将浆液冷却至0℃，过滤，使用3∶1的庚烷∶乙醇(30L)洗涤，在氮气流中在过滤器上干燥得到标题产物(5.90kg，94％)。
1H NMR(CDCl3)7.35(10H，m)，6.57(1H，d)，5.14(2H，s)，5.07(1H，d)，4.92(1H，d)，4.13(2H，m)，3.95(1H，m)，3.89(1H，d)，3.31(1H，s)，2.99(3H，m)，2.65(1H，d)，2.38(1H，m)，1.94(4H，m)，1.62(2H，m)和1.34(2H，m).
步骤10：4-({[(2S，5R)-6-羟基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将4-({[(2R，5S)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸苄基酯起始物质(1.9kg 97wt％)和Boc2O(0.776kg)装入玻璃瓶中，将固体溶解于THF(15L)中。然后将溶液与Pd(OH)2(184.3g)和另一份THF(10.8L)装入到氢化反应器中。在23℃下在45psig H2中反应进行5小时。通过HPLC分析测定反应完全后，通过solka flok过滤溶液除去催化剂，使用THF洗涤滤饼。然后通过真空蒸馏至10L的体积将滤液和洗涤液的溶剂换为EtOAc。在溶剂转换过程中使用大约30L EtOAc，在恒定体积蒸馏(10L，在最大温度为20℃)后通过质子NMR测定THF水平为～4mol％THF:EtOAc。得到的EtOAc浆液在室温下老化1小时，其后在室温下在1小时内加入己烷(4L)。使浆液老化额外的1小时，其后测定上清液浓度(目标：～6mg/g)。然后过滤固体，使用60％EtOAc/己烷溶液(3x 3L)洗涤，在室温下在真空和N2中干燥得到标题产物(80％分离产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.60(brs，1H)，6.67(d，J＝8.2Hz，1H)，4.12-4.00(m，2H)，4.00-3.91(m，1H)，3.89(d，J＝7.8Hz，1H)，3.81-3.76(m，1H)，3.19(dt，J＝11.2，2.9Hz，1H)，2.90(t，J＝11.9Hz，2H)2.82(d，J＝11.3Hz，1H)，2.45(dd，J＝15.0，6.7Hz，1H)，2.21-2.11(m，1H)，2.02-1.85(m，3H)，1.80-1.69(m，1H)，1.48(s，9H)，1.44-1.30(m，2H)
步骤11：硫酸四丁基铵盐
在氮气下将4-({[(2S，5R)-6-羟基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(3.0kg)、THF(30L)、2-甲基吡啶(1.61L)和吡啶-SO3络合物(4.54kg)装入烧瓶中。未观察到放热。使不均匀的混合物搅拌过夜(～15h)。然后加入DCM(8L)，通过真空蒸馏浓缩混合物，除去～30L的THF/DCM。加入额外的DCM(28L)，随后加入水(20L)。将烧瓶置于冰浴中，在4分钟内加入K2HPO4(2.20kg)，随后水冲洗(1L)。然后在10分钟内加入Bu4NHSO4(2.90kg)，随后加入额外的水(4L)。将二相混合物搅拌30分钟，其后通过在线过滤器将底部有机层转移到100-L提取器中。使用额外的DCM(2x4L)冲洗烧瓶里剩余的水层，然后也转移至提取器中。还已经转移了少量的水层(～2L)，分离两层。将有机层倒回到提取器中，使用水(1x6L)洗涤，pH为4.5。分离有机层，通过在线过滤器装入到新的烧瓶中。通过真空蒸馏将混合物的溶剂换为2，2，2-三氟乙醇(最终体积34L)，并用于下一步。通过Karl-Fisher滴定法测定水含量为1900ppm。
在使用相同方法的较小规模的实验中，蒸发溶剂得到固体，由其收集1H NMR数据。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：6.65(d，J＝8.4Hz，1H)，4.37-4.32(m，1H)，4.18-4.00(m，2H)，4.00-3.89(m，1H)，3.87(d，J＝7.7Hz，1H)，3.36-3.27（m，9H)，2.95-2.79(m，2H)，2.75(d，J＝11.4Hz，1H)，2.42(dd，J＝15.0，6.9Hz，1H)2.24-2.11(m，2H)，1.96-1.81(m，3H)，1.74-1.60(m，8H)，1.47(s，9H)，1.46(m，8H)，1.39(m，2H)，1.01(t，J＝7.3，12H)
步骤12：(2S，5R)-7-氧代-N-哌啶-4-基-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
使用由先前步骤得到的Bu4N+-OSO3盐在TFE(34L)中的溶液，假定产率为100％。在冰浴中冷却反应混合物，在11分钟内在18℃-22℃间通过加料漏斗加入HBF4·Et2O(1.57L)。使得到的白色浆液搅拌过夜(12小时)。通过真空蒸馏除去TFE(～15L)。然后加入DCM(15L)。向100-L提取器中装入无热原的水(35L)和NaHCO3(274g)，溶液冷却至13℃。通过真空将反应混合物转移至提取器中，温度为11-13℃。使用额外的DCM(5L)冲洗反应烧瓶，将混悬液也转移到提取器中。反应混合物温热至18.5℃，加入去热原的水(12L)以溶解所有的固体。最终的pH为4.5。分离有机层，使用DCM(2x16L)洗涤水层。测定水层表明为2.38kg(83.8％)。
将水层装入到干净的烧瓶中。通过真空蒸馏浓缩溶液，随后与IPA进行共沸蒸馏。此时，IPA：H2O比例的1H NMR分析显示存在13.4L的水和24.6L的IPA。加入IPA(22L)。过滤白色结晶固体，使用7∶1的IPA：去热原的水(16L)洗涤，在室温下在真空和氮气中干燥以得到结晶channel水合物形式的标题产物，1.5wt％水。(产量＝1.715kg，57.4％，对于步骤11和12而言)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.3(brs，2H)，8.21(d，J＝7.8Hz，1H)，4.01(s，1H)，3.97-3.85(m，1H)，3.75(d，J＝6.5Hz，1H)3.28（dd，J＝12.9，2.5Hz，2H)3.05-2.93(m，4H)，2.08-1.97(m，1H)，1.95-1.79(m，3H)，1.75-1.59（m，4H)
实施例1D
(2S，5R)-7-氧代-N-哌啶-4-基-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的结晶一水合物
部分A：制备
实施例1D
(2S，5R)-7-氧代-N-哌啶-4-基-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的结晶一水合物
部分A：制备
将无定形的(2S，5R)-7-氧代-N-哌啶-4-基-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[32.1]辛烷-2-甲酰胺(1g)和去离子水(5mL)加入到玻璃瓶，得到的浆液在室温下搅拌，直到XRPD监测(参见部分B)显示向不同形式的转化完成。然后通过重力过滤收集结晶固体，并在室温下干燥。
由于结晶水合物溶于水(在室温下约55g/mL)，可以可供选择地通过蒸发去除分离结晶浆液，从而可以获得更高的产率。
干燥可以使晶体脱水，因此，一般不应使用采用真空和/或高温的干燥方法。控制干燥环境的相对湿度可以最小化或避免脱水。例如，可以使用具有控制含水量(例如，约40％-约70％的相对湿度)的氮气流干燥晶体以避免脱水。
还可以通过在异丙醇和水的混合物中成浆和使用上述任何分离方法得到结晶水合物。异丙醇与水的比例合适地为约7∶1，按体积计。
部分B：特征化
在具有PW3040/60控制台的Philips Panalytical X’Pert Pro X-射线粉末衍射仪上生成根据部分A描述的方法制备的结晶一水合物的XRPD图案，使用从4-40度2θ的连续扫描。铜K-α1(Kα1)和K-α2(Kα2)辐射用作源。在室温下使用样品进行实验，并向大气开放。XRPD图案如图1中所示。XRPD图案中的2θ值和相应的d-间距包括下列：
表1-结晶一水合物的XRPD
在氮气气氛中，使用TA Instruments DSC Q 1000差示扫描量热仪(DSC)在敞口铝盘中从25℃-350℃分析根据部分A描述的方法制备的结晶一水合物，加热速率为10℃/分钟。由于水的损失，DSC曲线(参见图2)显示吸热，起始温度为22.5℃，焓变化为186J/g。在270℃以上观察到分解。
在氮气中，使用TA Instruments TGA Q 500从25℃-300℃对根据部分A描述的方法制备的结晶一水合物进行热重分析(TGA)，加热速率为10℃/分钟。TGA显示最高达100℃有4.9wt.％的重量损失，随后在270℃以上分解。4.9wt.％的损失对应于每1摩尔化合物损失1摩尔的水，这与一水合物是一致的。
实施例2
(2S，5R)-N-[(4S)-氮杂环庚烷-4-基]-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷-2-甲酰胺
步骤1：(4S)-4-({[(2S，5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯
在室温下，在氮气下向(2S，5R)-6-(苯基甲氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(51.7mg，0.187mmol)在干燥的二氯甲烷(2mL)中的溶液中连续加入(4S)-4-氨基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯(69mg，0.275mmol)、三乙胺(0.090mL，0.646mmol)、HOBT(42.5mg，0.278mmol)和EDC(54.7mg，0.285mmol)的溶液。反应在室温下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，在30X100mm Waters Sunfire柱上通过HPLC纯化残余物，在15分钟内使用15％-100％CH3CN+0.05％TFA/水+0.05％TFA洗脱，得到标题化合物，冻干后为白色固体。
步骤2：(4S)-4-({[(2S，5R)-6-羟基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯
将钯碳(11.8mg；10％Pd/C)加入到(4S)-4-({[(2S，5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯(49.7mg，0.33mmol)在甲醇(1.5mL)中的溶液中，得到的混合物在氢气中(气球)搅拌3小时。TLC分析显示反应完全。通过微过滤器过滤反应混合物，真空浓缩滤液得到不纯的标题化合物，为白色泡沫(44.8mg)，其未经纯化即可用于下一步。
步骤3：N，N，N-三丁基丁烷-1-铵{[((2S，5R)-2-{[(4S)-氮杂环庚烷-4-基氨基]羰基}-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基]磺酰基}oxidanide向不纯的(4S)-4-({[(2S，5R)-6-羟基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯(40.2mg，0.105mmol)在吡啶(1mL)中的溶液中加入三氧化硫吡啶络合物(42.1mg，0.265mmol)。混合物在室温下在氮气下搅拌过夜。LC/MS分析显示未完全反应。)。加入额外的吡啶，随后加入额外的三氧化硫吡啶络合物(40mg)。得到的混合物在室温下搅拌5小时。过滤反应，使用二氯甲烷洗涤固体。真空浓缩滤液，并混悬于饱和的磷酸二氢钾水溶液中。使用乙酸乙酯萃取得到的混合物。收集水层并加入硫酸氢四丁基铵(0.036mg，0.105mmol)。混合物搅拌10分钟，然后使用EtOAc(4X)萃取。合并有机层，通过硫酸钠干燥，真空浓缩得到标题化合物，为无色的油。
步骤4：(2S，5R)-N-[(4S)-氮杂环庚烷-4-基]-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺：
在0℃下，在氮气下向N，N，N-三丁基丁烷-1-铵{[((2S，5R)-2-{[(4S)-氮杂环庚烷-4-基氨基]羰基}-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)氧基]磺酰基}oxidanide(30.9mg，0.067mmol)在无水二氯甲烷(7mL)中的溶液中逐滴加入三氟乙酸(0.5mL，6.5mmol)。反应混合物搅拌2小时，然后在真空中浓缩。向残余物中加入醚，离心收集得到的白色沉淀。在PhenomenexSynergy Polar-RP 80A柱上通过HPLC纯化沉淀物，冻干得到标题化合物，为白色固体。LC-MS(负离子化)m/e 361(M-H)；LC-MS(正离子化)m/e385(M+Na)；
1H NMR(600MHz，D2O；未引用)(δ，ppm)4.17(1H，brd，J＝3Hz)，3.96-4.03(2H，m)，3.27-3.38(3H，m)，3.15-3.22(2H，m)，3.02(1H，d，J＝12Hz)，1.62-2.18(m，12H).
实施例3
(2S，5R)-N-[(4R)-氮杂环庚烷-4-基]-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过使用(4R)-4-氨基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯替换实施例2的方法中的(4S)-4-氨基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯，可以制备标题化合物。
实施例4
(2S，5R)-7-氧代-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷-2-甲酰胺
步骤1：(3R)-3-({[(2S，5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在室温下，在氮气下向(2S，5R)-6-(苯基甲氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(53mg，0.192mmol)在干燥的二氯甲烷(2mL)中的溶液中连续加入(3R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(55mg，0.288mmol)、三乙胺(0.061mL，0.441mmol)、HOBT(44.1mg，0.288mmol)和EDC(55.2mg，0.288mmol)的溶液。反应在室温下搅拌6小时真空浓缩反应混合物，在30x 100mm Waters Sunfire柱上通过HPLC纯化残余物，在15分钟内使用15％-100％CH3CN+0.05％TFA/水+0.05％TFA洗脱得到标题化合物。
步骤2：(3R)-3-({[(2S，5R)-6-羟基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将钯碳(9.18mg；10％Pd/C)加入到(3R)-3-({[(2S，5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(38mg，0.085mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中，得到的混合物在氢气中(气球)搅拌3小时。TLC分析显示反应完全。通过微过滤器过滤反应混合物，真空浓缩滤液得到不纯的标题化合物，为油。
步骤3：N，N-二丁基丁烷-1-铵({[(2S，5R)-2-({[(3R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基]氨基}羰基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]氧基}磺酰基)oxidanide
向(3R)-3-({[(2S，5R)-6-羟基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(30mg，0.085mmol)在吡啶(1mL)中的溶液中加入三氧化硫吡啶络合物(53.9mg，0.339mmol)和4A分子筛。将混合物在室温下在氮气下搅拌过夜。LC/MS分析显示未完全反应。过滤反应混合物，真空浓缩滤液。在HPLC上层析残余物以回收未反应的起始物质，将其再经受反应条件。将合并的产物混悬于饱和的磷酸二氢钾水溶液中。使用乙酸乙酯洗涤得到的混合物。收集水层，加入硫酸氢四丁基铵。将混合物搅拌10分钟，然后使用EtOAc(4X)萃取。合并有机层，通过硫酸钠干燥，真空浓缩得到标题化合物，为无色的油。
步骤4：(2S，5R)-7-氧代-n-[(3R)-吡咯烷-3-基]-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷-2-甲酰胺：
在0℃下，在氮气下向N，N-二丁基丁烷-1-铵({[(2S，5R)-2-({[(3R)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基]氨基}羰基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]氧基}磺酰基)oxidanide(2mg，0.046mmol)在无水二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中逐滴加入三氟乙酸(0.525mL，0.046mmol)。将反应混合物搅拌2小时，然后在真空中浓缩。向残余物中加入醚，离心收集得到的白色沉淀。在Phenomenex Synergy Polar-RP80A柱上通过HPLC进行纯化，冻干得到标题化合物，为白色固体。
LC-MS(负离子化)m/e 333(M-H)；LC-MS(正离子化)m/e 336(M+H)；1H NMR(600MHz，D2O；未引用)(δ，ppm)4.50-4.54(1H，m)，4.20(1H，dd，J＝3，6Hz)，4.03(1H，brd，H＝7Hz)，3.54(1H，dd，J＝7，13Hz)，3.40-3.48(1H，m)，3.30-3.35(2H，m)，3.24(1H，dd，J＝5，13Hz)，3.07(1H，d，J＝12Hz)，2.31-2.37(1H，m)，2.15-2.20(1H，m)，2.00-2.10(2H，m），1.88-1.98(1H，m)，1.76-1.84(1H，m).
实施例5
(2S，5R)-N-氮杂环辛烷-5-基-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
通过使用5-氨基氮杂环辛烷-1-甲酸叔丁基酯替换实施例1方法中的4-氨基-1-BOC-哌啶，可以制备标题化合物。
实施例6
(2S，5R)-7-氧代-N-吡啶-4-基-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
步骤1：(2S，5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-N-吡啶-4-基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
在室温下，在氮气下向(2S，5R)-6-(苯基甲氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(51.5mg，0.186mmol)在干燥的二氯甲烷(5mL)中的溶液中连续加入三乙胺(0.065mL，0.466mmol)、2-氯-1-甲基吡啶
碘化物(63.4mg，0.248mmol)和4-氨基吡啶(19.2mg，0.204mmol)。然后将反应加热到50℃，保持1.5小时。LC/MS显示反应完全。浓缩反应混合物，在30x100mm Waters Sunfire柱上通过HPLC纯化，得到标题化合物，冻干后为橙色固体。
步骤2：(2S，5R)-6-羟基-7-氧代-N-吡啶-4-基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
将钯碳(13.2mg；10％Pd/C)加入到(2S，5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-N-吡啶-4-基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(52.7mg，0.15mmol；两批(runs)的合并产物)在甲醇(1.5mL)中的溶液中，得到的混合物在氢气(气球)中搅拌5小时。TLC和HPLC分析显示剩余少量的起始物质。加入额外的催化剂(5.6mg)，得到的混合物在氢气(气球)中搅拌额外的1小时。通过微过滤器过滤反应混合物，真空浓缩滤液得到标题化合物，为无色的油。
步骤3：(2S，5R)-7-氧代-N-吡啶-4-基-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
在室温下，在氮气下向(2S，5R)-6-羟基-7-氧代-N-吡啶-4-基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(9.2mg，0.035mmol)在干燥的吡啶(0.5mL)中的溶液中加入干燥的4A分子筛和三氧化硫吡啶络合物(22mg，0.138mmol)。将混合物搅拌4小时。过滤反应混合物，使用二氯甲烷、乙腈和甲醇洗涤固体。真空浓缩滤液，使用乙酸乙酯研制残余物。残余物在真空中干燥并溶解于饱和的磷酸二氢钠中，在Phenomenex SynergiPolar-RP 80A柱上通过HPLC纯化，得到标题化合物，冻干后为白色固体。
LC-MS(负离子化)m/e341(M-H)；LC-MS(正离子化)m/e 343(M+H)；1H NMR(600MHz，D2O；无参比)(δ，ppm)8.57(2H，br s)，8.15(2H，br s)，4.27(1H，br d，J＝7Hz)，4.20(1H，brs)，3.33(1H，d，J＝12Hz)，3.10(1H，d，J＝12Hz)，2.28-2.32(1H，m)，2.08-2.11(1H，m)，1.93-1.98(1H，m)，1.83-1.88(1H，m).
实施例7
(2S，5R)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
步骤1：(2S，5R)-6-(苄基氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
在室温下，在氮气下向(2S，5R)-6-(苯基甲氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(38.9mg，0.141mmol)在干燥的二氯甲烷(2mL)中的溶液中连续加入三乙胺(0.049mL，0.352mmol)、2-氯-1-甲基吡啶
碘化物(53.3mg，0.209mmol)和2-甲氧基-4-氨基吡啶(20.2mg，0.163mmol)。然后将反应加热到50℃，保持1.5小时。LC/MS显示反应完全。浓缩反应混合物，在30x100mm Waters Sunfire柱上通过HPLC纯化，得到标题化合物，冻干后为橙色固体。
步骤2：(2S，5R)-6-羟基-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
将钯碳(13.4mg；10％Pd/C)加入到(2S，5R)-6-(苄基氧基)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(43.6mg，0.114mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中，得到的混合物在氢气(气球)中搅拌过夜。HPLC分析显示反应完全。通过微过滤器过滤反应混合物，真空浓缩滤液得到标题化合物，为不纯的无色的油。
步骤3：(2S，5R)-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
在室温下，在氮气下向(2S，5R)-6-羟基-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(33mg，0.114mmol)在干燥的吡啶(1mL)中的溶液中加入三氧化硫吡啶络合物(111mg，0.696mmol)。混合物搅拌4小时。过滤反应混合物，使用二氯甲烷、乙腈和甲醇洗涤固体。真空浓缩滤液，使用乙酸乙酯研制残余物，然后在真空中干燥并溶解于饱和磷酸二氢钠中，在Phenomenex Synergi Polar-RP 80A柱上通过HPLC纯化得到白色固体，其在Waters Sunfire柱上进一步纯化得到白色固体，其在Phenomenex Synergi Polar-RP 80A柱上通过HPLC进一步纯化得到标题化合物，冻干后为白色固体。
LC-MS
(负离子化)m/e 371(M-H)；LC-MS(正离子化)m/e 373(M+H)；1H NMR(600MHz，D2O；无参比)(δ，ppm)8.10(1H，brd，J＝6Hz)，7.59(1H，s)，7.41(1H，d，J＝6Hz)，4.26(1H，br d，J＝7Hz)，4.23(1H，brs)，4.07(3H，s)，3.36(1H，d，J＝12Hz)，3.12(1H，d，J＝12Hz)，2.29-2.33(1H，m)，2.10-2.14(1H，m)，1.93-1.99(1H，m)，1.84-1.90(1H，m).
实施例8
(2S，5R)-N-[2-(二甲基氨基)吡啶-4-基]-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
步骤1：(2S，5R)-6-(苄基氧基)-N-[2-(二甲基氨基)吡啶-4-基]-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
在室温下，在氮气下向(2S，5R)-6-(苯基甲氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(37.3mg，0.135mmol)在干燥的二氯甲烷(2.5mL)中的溶液中连续加入三乙胺(0.047mL，0.338mmol)、2-氯-1-甲基吡啶
碘化物(38.3mg，0.15mmol)和2-二甲基氨基-4-氨基吡啶(21.7mg，0.158mmol)。然后将反应加热到50，保持1.5小时。LC/MS显示反应完全。浓缩反应混合物，在30X100mm Waters Sunfire柱上通过HPLC纯化得到标题化合物，冻干后为灰白色固体。
步骤2：(2S，5R)-N-[2-(二甲基氨基)吡啶-4-基]-6-羟基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
将钯碳(10.4mg；10％Pd/C)加入到(2S，5R)-6-(苄基氧基)-N-[2-(二甲基氨基)吡啶-4-基]-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(47.8mg，0.121mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中，得到的混合物在氢气(气球)下搅拌过夜。HPLC分析显示反应完全。通过微过滤器过滤反应混合物，真空浓缩滤液得到标题化合物，为无色的油，其未经进一步纯化即用于下一步。
步骤3：(2S，5R)-N-[2-(二甲基氨基)吡啶-4-基]-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
在室温下，在氮气下向(2S，5R)-N-[2-(二甲基氨基)吡啶-4-基]-6-羟基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(37mg，0.121mmol)在干燥的吡啶(1.5mL)中的溶液中加入三氧化硫吡啶络合物(92mg，0.578mmol)。将混合物搅拌7小时。等份试样(aliquot)的NMR分析显示未完全反应。加入额外的吡啶(2mL)和三氧化硫吡啶络合物(60mg)，得到的混合物在室温下在氮气下搅拌。真空浓缩反应混合物，在Phenomenex SynergiPolar-RP 80A柱上通过HPLC纯化残余物，得到不纯的产物，其在WatersSunfire柱上进一步纯化得到标题化合物，冻干后为白色固体。
LC-MS(负离子化)m/e384(M-H)；LC-MS(正离子化)m/e386(M+H)；1HNMR(600MHz，D2O；无参比)(δ，ppm)7.77(1H，brd，J＝6Hz)，7.41(1H，s)，6.94(1H，d，J＝6Hz)，4.23(2H，brs)，3.36(1H，d，J＝12Hz)，3.18(6H，s)，3.11(1H，d，J＝12Hz)，2.29-2.32(1H，m)，2.10-2.14(1H，m)，1.93-1.99(1H，m)，1.84-1.90(1H，m).
实施例9
(2S，5R)-N-[4-(氨基甲基)苯基]-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
步骤1：[4-({[(2S，5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)苄基]氨基甲酸叔丁基酯
在室温下，在氮气下向(2S，5R)-6-(苯基甲氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(29.9mg，0.108mmol)在干燥的二氯甲烷(3mL)中的溶液中连续加入三乙胺(0.038mL，0.271mmol)、2-氯-1-甲基吡啶
碘化物(41.0mg，0.160mmol)和4-(N-BOC-氨基甲基)苯胺(30.6mg，0.138mmol)。然后将反应加热至60℃，保持2小时。LC/MS显示没有起始物质剩余。浓缩反应混合物，在Waters Sunfire柱上通过HPLC纯化得到标题化合物。
步骤2：[4-({[(2S，5R)-6-羟基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)苄基]氨基甲酸叔丁基酯
将钯碳(7.8mg；10％Pd/C)加入到步骤1的产物(35mg，0.073mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中，得到的混合物在氢气(气球)下搅拌过夜。LC-MS分析显示反应完全。通过微过滤器过滤反应混合物，真空浓缩由甲苯共沸的滤液，得到标题化合物，为白色固体。
步骤3：[4-({[(2S，5R)-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)苄基]氨基甲酸叔丁基酯
在室温下，在氮气下向步骤2的产物(28.9mg，0.074mmol)在干燥的吡啶(1mL)中的溶液加入三氧化硫吡啶络合物(60.3mg，0.379mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。LC-MS分析显示反应完成约50％。向反应混合物中加入额外的三氧化硫吡啶络合物(64.4mg)，在室温下持续搅拌。7小时后，LC-MS分析显示绝大部分是产物。过滤反应混合物，使用二氯甲烷充分洗涤不溶性固体。真空浓缩滤液，残余物与甲苯共沸以除去过量的吡啶。这样得到的粗的标题化合物未经进一步纯化即用于下一步反应。
步骤4：(2S，5R)-N-[4-(氨基甲基)苯基]-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
在0℃下，在氮气下向步骤3的产物(34.8mg，0.074mmol)在干燥的二氯甲烷(3mL)中的混合物中加入三氟乙酸(1.0mL，13mmol)。在加入三氟乙酸后所有固体立即溶解。将溶液搅拌1.5小时，此时，LC-MS分析显示反应完全。真空浓缩反应，使用醚研制残余物以除去过量的三氟乙酸和有机杂质。在真空中干燥得到的粘性固体，并在冰箱中储存过夜。在Phenomenex Synergi Polar-RP 80A柱上通过HPLC纯化粗产物得到不纯的标题化合物，冻干后为白色固体。使用乙腈(3X)研制固体得到纯的标题化合物，为白色固体。
LC-MS(负离子化)m/e 369(M-H)；LC-MS(正离子化)m/e354(M+H-NH3)；1H NMR(600MHz，D2O；未引用)(δ，ppm)7.53(2H，d，J＝8.5Hz)，7.46(2H，d，J＝8.5Hz)，4.23(2H，br s)，4.11(2H，s)，3.39(1H，d，J＝12Hz)，3.18(1H，d，J＝12Hz)，2.27-2.31(1H，m)，2.09-2.14(1H，m)，1.90-2.00(1H，m)，1.813-1.89(1H，m).
实施例10
(2S，5R)-7-氧代-2-[(哌啶-4-基氨基)羰基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-磺酸
步骤1：4-[({(2S，5R)-7-氧代-6-[(苯氧基硫碳基(carbonothioyl))氧基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将氯代硫羰碳酸(chlorothionocarbonate)苯酯(1.25eq.)在二氯甲烷中的溶液加入到吡啶(1.25eq.)、4-二甲基氨基吡啶(0.1eq.)和4-({[(2S，5R)-6-羟基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(参见实施例1，步骤2)在二氯甲烷中的溶液中。得到的混合物在室温下搅拌过夜，然后在冰浴中冷却，通过加入水淬灭。分层，使用二氯甲烷萃取水层。合并的有机层通过硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物得到标题化合物。
步骤2：4-({[(2S，5R)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯
将AlBN(0.1eq.)加入到4-[({(2S，5R)-7-氧代-6-[(苯氧基硫碳基)氧基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基}羰基)氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯在干燥的苯中的溶液中，得到的混合物加热至回流。在1小时期间内加入氢化三丁基锡(1.25eq.)在苯中的溶液，得到的混合物回流额外的3小时。真空浓缩反应混合物，通过硅胶色谱法纯化残余物得到标题化合物。
步骤3：(2S，5R)-2-({[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]氨基}羰基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-磺酸
根据实施例1步骤3的方法硫酸化步骤2的产物，得到标题化合物。
步骤4：(2S，5R)-7-氧代-2-[(哌啶-4-基氨基)羰基]-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-磺酸
根据实施例1步骤4的方法脱保护(2S，5R)-2-({[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]氨基}羰基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-磺酸，得到标题化合物。
实施例11
(4R，6S)-2-氧代-N-哌啶-4-基-3-(磺酰氧基)-1，3-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-甲酰胺
通过使用(4R，6S)-3-(苄基氧基)-2-氧代-1，3-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-甲酸替换实施例1方法中的(2S，5R)-6-(苯基甲氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸，可以制备标题化合物。
实施例12
(4R，6S)-2-氧代-N-[(4S)-氮杂环庚烷-4-基]-3-(磺酰氧基)-1，3-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-甲酰胺
通过使用(4R，6S)-3-(苄基氧基)-2-氧代-1，3-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-羧酸替换实施例2方法中的(2S，5R)-6-(苯基甲氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸，可以制备标题化合物。
实施例13
(4R，6S)-2-氧代-N-吡啶-4-基-3-(磺酰氧基)-1，3-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-甲酰胺
通过使用(4R，6S)-3-(苄基氧基)-2-氧代-1，3-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-6-羧酸替换实施例6方法中的(2S，5R)-6-(苯基甲氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸，可以制备标题化合物。
实施例14
(2S，5R)-7-氧代-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
步骤1：(3S)-3-({[(2S，5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
在室温下，在氮气下向(2S，5R)-6-(苯基甲氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(1g，3.62mmol)在干燥的二氯甲烷(30mL)中的溶液中连续加入二甲基氨基吡啶(884mgL，7.24mmol)、EDC(1.388g，7.24mmol)和(3S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(742mg，3.98mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过周末。然后在真空中浓缩反应混合物，在30x100mmWaters Sunfire柱上通过HPLC纯化残余物，在15分钟内，使用15％-100％CH3CN+0.05％TFA/水+0.05％TFA洗脱，得到标题化合物，为白色固体。
步骤2：(3S)-3-({[(2S，5R)-6-羟基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
将钯碳(335mg；10％Pd/C)加入到步骤1的产物(1.4g，3.15mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中，得到的混合物在氢气(气球)下搅拌1小时。LC-MS分析显示反应完全。过滤反应混合物，真空浓缩滤液得到标题化合物，为油，其未经纯化即用于下一步。
步骤3：3-({[(2S，5R)-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
向步骤2的产物(1.11g，3.15mmol，步骤2理论产率)在吡啶(10mL)中的溶液中加入三氧化硫吡啶络合物(2.51g，15.75mmol)。将混合物在氮气下在室温下搅拌过夜。加入二氯甲烷，过滤混合物。使用二氯甲烷(4X)洗涤收集的固体，真空浓缩合并的滤液。该残余物未经纯化即用于下一步。
步骤4：(2S，5R)-7-氧代-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]-辛烷-2-甲酰胺：
在0℃下，在氮气下向步骤3的产物(1.37g，3.15mmol，步骤3的理论产率)在无水二氯甲烷(5mL)中的溶液中逐滴加入TFA(2mL，26mmol)。将反应混合物搅拌2小时，然后在真空中浓缩。向残余物中加入醚，离心收集得到的白色沉淀(醚研制重复两次以上)。在Phenomenex SynergyPolar-RP 80A柱上通过HPLC纯化所得到的固体，使用甲醇/水洗脱，冻干得到标题化合物，为白色固体。
LC-MS(负离子化模式)m/e 333(M-H).LC-MS(正离子化)m/e 335(M+H)，357(M+Na)；1HNMR(600MHz，D2O；无参比)(δ，ppm)4.51(1H，m)，4.16(1H，brd，J＝2.6Hz)，3.99(1H，d，J＝7Hz)，3.54(1H，dd，J＝7，13Hz)，3.40-3.50(1H，m)，3.30-3.40(1H，m)，3.20-3.30(2H，m)，3.02(1H，d，J＝12Hz)，2.30-2.40(1H，m)，2.10-2.20(1H，m)，2.00-2.10(2H，m)，1.83-1.93(1H，m)，1.72-1.80(1H，m).
实施例15
(2S，5R)-N-[(3R，4S)-3-氟哌啶-4-基]-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
步骤1：叔丁基-(3R，4S)-4-({[(2S，5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯
向(2S，5R)-6-(苯基甲氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(2.108g，7.63mmol)在无水二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入BOP(4.05g，9.15mmol)，得到的混合物在室温下在氮气下搅拌5分钟。然后加入二异丙基乙基胺(2.66mL，15.26mmol)，随后加入(3R，4S)-4-氨基-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.665g，7.63mmol)在20mL二氯甲烷中的溶液。得到的溶液在室温下在氮气下搅拌2小时，然后在真空中浓缩，将残余物分配于乙酸乙酯和水中。使用乙酸乙酯洗涤水层两次。使用盐水洗涤有机层，通过硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法(Isco Combiflash apparatus-120g硅胶，80mL/min，254nM，0％-100％EtOAc/己烷，6个柱体积，然后100％EtOAc，9个柱体积；在100％EtOAc下洗脱标题化合物)纯化。收集含有纯的标题化合物的级分，真空浓缩得到黄褐色固体。还收集含有不纯的产物的级分并通过HPLC(30X100mm Sunfire柱，5微米，35mL/min，10％-100％CH3CN+0.1％TFA/水+0.1％TFA，15min.；在70％CH3CN+0.1％TFA下洗脱标题化合物)重新纯化。合并含有纯的产物的级分并在真空中浓缩。然后使用乙酸乙酯萃取得到的含水残余物。收集有机层，通过硫酸镁干燥。真空浓缩得到白色固体，其与由硅胶色谱法分离的物质合并，得到标题化合物。
步骤2：叔丁基-(3R，4S)-4-({[(2S，5R)-6-羟基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯
向步骤1的产物(3.0175g，6.33mmol)在甲醇(80mL)和乙酸乙酯(20mL)中的溶液中加入10％钯碳(0.73g，6.86mmol)，将反应混合物在氢气(气球)气氛下搅拌过夜.LC/MS分析显示反应完全。通过微过滤器过滤反应混合物，使用甲醇充分洗涤收集的固体。真空浓缩滤液，与甲苯共沸得到标题化合物，为黄色泡沫，其不经纯化即可直接用于下一步。
步骤3：叔丁基-(3R，4S)-4-({[(2S，5R)-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯
向步骤2的产物(2.59g，6.7mmol，步骤2的理论产率)在吡啶(30mL)中的溶液中加入三氧化硫吡啶络合物(5.40g，34mmol)。将混合物在室温下在氮气下搅拌3小时，然后加入额外的三氧化硫吡啶络合物(5.40g，34mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后加入二氯甲烷，过滤混合物。使用二氯甲烷彻底洗涤收集的固体，真空浓缩合并的滤液，得到粗的标题化合物。残余物未经纯化即可用于下一步。
步骤4：(2S，5R)-N-[(3R，4S)-3-氟哌啶-4-基]-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
在0℃下，在氮气下向步骤3的产物(3.13g，6.7mmol，步骤3的理论产率)在无水二氯甲烷(50mL)中的溶液中逐滴加入三氟乙酸(10mL，130mmol)。将反应混合物温热到室温，然后搅拌2小时。加入额外的三氟乙酸(6mL，78mmol)，将反应混合物在室温下搅拌额外的3小时，然后在真空中浓缩。向残余物中加入醚，离心收集得到的白色沉淀(醚研制重复两次以上)。在Phenomenex Synergy Polar-RP 80A柱上通过HPLC纯化所得到的固体，使用甲醇/水洗脱，冻干得到标题化合物，为膏状有色固体，通过NMR测定其含有～6％吡啶。该不纯的产物使用乙腈研制并超声2次(通过离心分离的固体)，得到标题化合物，为白色固体。LC-MS(负离子化模式)m/e 365(M-H)。
实施例16
(2S，5R)-7-氧代-6-(磺酰氧基)-N-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
步骤1：叔丁基-6-({[(2S，5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯
在室温下，在氮气下向(2S，5R)-6-(苯基甲氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(53.3mg，0.193mmol)在干燥的二氯甲烷(2mL)中的溶液中连续加入三乙胺(0.067mL，0.482mmol)、2-氯-1-甲基吡啶
碘化物(58.7mg，0.230mmol)和6-氨基-2-N-BOC-1，2，3，4-四氢-异喹啉(54.8mg，0.221mmol)。然后将反应混合物加热到50℃，保持45分钟，然后在真空中浓缩反应产物。尝试将反应产物溶解于用于HPLC的洗脱液(2∶1∶1 CH3CN/DMSO/水)中，但未成功，所以将其分配于水层和二氯甲烷中。收集有机层，通过硫酸钠干燥，在真空中浓缩，预留用于单独纯化。还收集水层，通过HPLC(30X100mm Waters Sunfire柱；5微米；35mL/min.；210nM；15％-100％CH3CN+0.05％TFA/水+0.05％TFA，15分钟；在80％CH3CN+0.05％TFA/水+0.05％TFA下洗脱标题化合物)纯化。将含有标题化合物的级分冻干过夜，得到标题化合物，为白色粘性固体。通过制备型TLC(1000微米硅胶板，使用50％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化由粗产物分配的有机层，得到标题化合物。合并两批标题化合物，其未经进一步纯化即用于下一步。
步骤2：叔丁基-6-({[(2S，5R)-6-羟基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯
向步骤1的产物(79.6mg，0.157mmol)在甲醇(4mL)和乙酸乙酯(2mL)中的溶液中加入10％钯碳(18mg)，将反应混合物在氢气(气球)气氛下搅拌过夜。LC/MS分析显示反应未充分完成，所以加入额外的10％钯碳(10mg)，将反应混合物在氢气(气球)气氛下搅拌额外的6小时。通过微过滤器过滤反应混合物，使用甲醇充分洗涤收集的固体。真空浓缩滤液，与甲苯共沸得到标题化合物，为浅棕色的油，其未经纯化即直接用于下一步。
步骤3：叔丁基-6-({[(2S，5R)-7-氧代-6-磺酰氧基-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯
向步骤2的产物(64.6mg，0.155mmol)在吡啶(1.5mL)中的溶液中加入三氧化硫吡啶络合物(129.5mg，0.814mmol)。将混合物在室温下在氮气下搅拌过周末。然后加入二氯甲烷，过滤混合物。使用二氯甲烷彻底洗涤收集的固体，真空浓缩合并的滤液，得到粗的标题化合物。残余物未经纯化即用于下一步。
步骤4：(2S，5R)-7-氧代-6-(磺酰氧基)-N-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
在0℃下，在氮气下向步骤3的产物(77mg，0.155mmol，步骤3的理论产率)在无水二氯甲烷(3mL)中的溶液中逐滴加入三氟乙酸(1mL，13mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后在真空中浓缩。向残余物中加入醚，离心收集所得到的白色沉淀(醚研制重复两次以上)。在Phenomenex Synergy Polar-RP 80A柱上通过HPLC纯化所得到的固体，使用甲醇/水洗脱，冻干得到标题化合物，为白色固体。LC-MS(负离子化模式)m/e395(M-H)。
实施例17
(2S，5R)-7-氧代-N-(5-哌啶-4-基吡啶-2-基)-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
步骤1：(2S，5R)-6-(苄基氧基)-N-(5-溴吡啶-2-基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
在室温下，在氮气下向(2S，5R)-6-(苯基甲氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(0.400g，1.448mmol)在干燥的二氯甲烷(17.66mL)中的溶液中连续加入三乙胺(0.504ml，3.62mmol)、2-氯-1-甲基吡啶
碘化物(0.433g，1.694mmol)和2-氨基-5-溴吡啶(0.311g，1.795mmol)。将反应混合物加热至50℃，保持1小时，然后在质谱联用的HPLC(30x100mmWaters Sunfire柱；5微米；50ml/min；含有0.1％TFA的乙腈/水，15分钟)上纯化。真空浓缩含有标题化合物的级分，然后冻干过夜得到标题化合物，为黄色固体。
步骤2：6-({[(2S，5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)-3′，6′-二氢-3，4′-联吡啶-1′(2′H)-甲酸酯
在反应瓶中，将叔丁基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环(dioxaborolan)-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸酯(215mg，0.696mmol)加入到步骤1的产物(150mg，0.348mmol)中，然后加入二(三苯基膦)二氯化钯(II)(24mg，0.035mmol)，随后加入1M碳酸钠水溶液(0.869mL，0.869mmol)和乙腈(0.899mL)。将反应混合物脱气，然后暂时置于预加热的70℃的油浴中，然后冷却至室温并过滤。真空浓缩滤液，在硅胶上通过柱色谱法纯化残余物，使用乙酸乙酯/己烷(0-50％，1500mL，然后50-100％，750mL)洗脱得到标题化合物，为黄色的油。
步骤3：4-[6-({[(2S，5R)-6-羟基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)吡啶-3-基]哌啶-1-甲酸酯
向步骤2的产物(50mg，0.094mmol)在乙酸乙酯(6ml)中的混合物中加入10％钯碳(9.97mg)。将反应混合物在氢气(气球)气氛下搅拌过夜，然后过滤。真空浓缩滤液得到标题化合物，为无色的油，其未经纯化即用于下一步。
步骤4：4-[6-({[(2S，5R)-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)吡啶-3-基]哌啶-1-甲酸酯
在室温下，在暗处，在氮气下向步骤3的产物(30mg，0.067mmol)在干燥的吡啶(1.5ml)的溶液中加入吡啶三氧化硫(53.6mg，0.337mmol)。将反应混合物搅拌过周末，然后过滤(使用二氯甲烷充分洗涤所收集的固体)。真空浓缩滤液得到标题化合物，为无色的油，其未经纯化即用于下一步。
步骤5：(2S，5R)-7-氧代-N-(5-哌啶-4-基吡啶-2-基)-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺
在0℃下，在氮气下向步骤4的产物(35mg，0.067mmol；步骤4的理论产率)在干燥的二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.00513mL，0.067mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，然后在真空中浓缩。使用醚研制残余物以除去过量的三氟乙酸和有机可溶性杂质。干燥所得到的固体，将其溶于水中，在Phenomenex Synergy Polar-RP 80A柱上通过制备型HPLC纯化，使用甲醇/水洗脱，冻干得到标题化合物。LC-MS(负离子化模式)m/e424(M-H)。
实施例18
(2S，5R)-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(哌啶-4-基甲基)酯
步骤1：(2S，5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸([1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]甲基)酯
在室温下，将N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(109mg，0.57mmol)和4-二甲基氨基吡啶(69.6mg，0.57mmol)连续加入到(2S，5R)-6-(苯基甲氧基)-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(105mg，0.38mmol)在干燥的二氯甲烷中的溶液中。然后加入4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(123mg，0.57mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在真空中浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物得到标题化合物。
步骤2：(2S，5R)-6-羟基-7-氧代-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸([1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]甲基)酯
向步骤1的产物(100mg，0.211mmol)在甲醇中的混合物中加入10％钯碳(6.74mg)。将反应混合物在氢气(气球)气氛下搅拌过夜，然后过滤。真空浓缩滤液得到标题化合物，其未经纯化即用于下一步。
步骤3：(2S，5R)-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸([1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]甲基)酯
在室温下，在氮气下向步骤2的产物(50mg，0.13mmol)在干燥的吡啶(1mL)中的溶液中加入吡啶三氧化硫(104mg，0.652mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后过滤(使用二氯甲烷充分洗涤所收集的固体)。真空浓缩滤液得到标题化合物，其未经纯化即用于下一步。
步骤4：(2S，5R)-7-氧代-6-(磺酰氧基)-1，6-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-2-甲酸(哌啶-4-基甲基)酯
在0℃下，在氮气下将TFA加入到步骤3的产物中。将反应混合物搅拌1小时，然后在真空中浓缩。使用醚研制残余物以除去过量的三氟乙酸和有机可溶性杂质。干燥所得到的固体，将其溶于水中，在Phenomenex Synergy Polar-RP 80A柱上通过制备型HPLC纯化，使用甲醇/水洗脱，冻干得到标题化合物。LC-MS(负离子化模式)m/e 362(M-H)。
实施例19-56
使用实施例1A中所述的方法制备下列化合物，其中用所指明的胺起始物质替换步骤1中的4-氨基-1-BOC-哌啶。
实施例57-90
使用实施例6中所述的方法制备实施例57-77和80-90的化合物，其中使用所指明的胺起始物质替换步骤1中的4-氨基吡啶。使用实施例17中所述的方法制备实施例78和79的化合物，其中使用所指明的吡啶起始物质替换步骤1中的2-氨基-5-溴吡啶。
实施例91-117
使用实施例18中所述的方法制备下列化合物，其中使用所指明的醇起始物质替换步骤1中的4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
实施例118
酶活性：IC50的测定
在试验抑制剂的存在下，在分光光度测定中测定C类酶对抗可商业获得的底物头孢硝噻的活性。将酶AmpC(绿脓杆菌)和底物溶解于100mM KH2PO4缓冲液(pH7)中。缓冲液还含有0.005％BSA。将试验抑制剂溶解于DMSO中，在该测定中以1∶20稀释，导致最终浓度范围为50μM-0.0002μM。在96-孔微板中，在环境温度下使用β-内酰胺酶培养试验抑制剂40分钟，加入底物溶液，培养再持续40分钟。通过加入2.5N乙酸淬灭分光光度反应，在492nm下测定吸收度。由酶抑制作用对抑制剂浓度的半对数图测定IC50值，使用4-参数拟合生成曲线。
使用上述用于C类酶的相同的测试方案测定A类酶的活性，除了使用酶KPC-2(肺炎克雷伯杆菌)替换AmpC。
在该测定中，本发明代表性的化合物显示出对C类和A类β-内酰胺酶的抑制作用。例如，在该测定中测试了实施例1、2、4和6-9的化合物，发现它们具有表2中所示的IC50值。表3含有其它示例性化合物的测定数据。
协同作用测定方案：
该试验(assay)测定降低1/2、1/4、1/8、1/16和1/32的β-内酰胺类抗生素对抗细菌菌株的MIC所需的β-内酰胺酶抑制剂的浓度，所述细菌菌株一般对所讨论的抗生素耐药。这可以如下完成：在微量滴定板中横向(across)滴定BLI的系列稀释液，同时在微量滴定板中自上而下滴定抗生素的系列稀释液，然后使用所讨论的细菌菌株接种板，使细菌生长过夜。该微板检测板(checkerboard)中的每个孔含有抑制剂和抗生素的不同的浓度的组合，使得可以全面测定二者之间的任何的协同作用。
细菌菌株/抗生素组合：
CL 5701(绿脓假单胞菌；Pa AmpC)/亚胺培南
MB 2646(阴沟肠杆菌；P99)/头孢他啶
CL 5513(肺炎克雷伯杆菌；SHV-5)/头孢他啶
CL 6188(鲍曼不动杆菌；Oxa40)/亚胺培南
CL 6569(肺炎克雷伯杆菌；KPC-2)/亚胺培南
CL 5761(肺炎克雷伯杆菌；KPC-3)/亚胺培南
CLB 21648(鲍曼不动杆菌；Ab AmpC)/亚胺培南
一般检测板方法：
1.MIC 2000微量滴定板中B-H行中的所有孔中装满100μL的MHBII+1％DMSO。
2.MIC 2000微量滴定板中A行中的所有孔中装满100μL的2XMHBII+2％DMSO。
3.100μL的4X所需的最终抗生素浓度加入到MIC 2000板的A1孔中。
4.100μL的2X所需的最终抗生素浓度加入到MIC 2000板的A2-A12孔中。
5.由每个MIC 2000板的A行到G行连续稀释100μL。
6.由每个MIC 2000板的G行中的每个孔中取出100μL。
7.100μL的2X所需的最终抑制剂浓度(在MHBII+1％DMSO中)加入到微量滴定板第1列中的所有孔中。
8.由每个MIC 2000板的第1列到第11列连续稀释100μL。
9.由每个MIC 2000板的第11列中的每个孔中取出100μL。
10.然后使用MIC 2000接种器，使板接种上过夜生长(在TSB中)的待测试菌株。
11.将板置于37℃下约20小时，通过肉眼对生长评分。
培养基(在任何添加DMSO前，所有培养基均已通过高压灭菌法进行灭
菌)：
TSB
按照瓶子上的指示制备胰酪胨大豆肉汤(BBLTM)。
协同作用可以表示为不存在β-内酰胺酶抑制剂时所测试的抗生素的最小抑制浓度(MIC)与存在β-内酰胺酶抑制剂时所测试的相同抗生素的MIC的比例。比例1(1)表明β-内酰胺酶抑制剂对抗生素的效力没有作用。大于1(1)的比例表明当与抗生素共同给药时，β-内酰胺酶抑制剂产生协同作用。优选的本发明β-内酰胺酶抑制剂显示至少约2的协同作用比例，更优选的化合物显示至少约4的比例、更优选至少约8，以及最优选至少约16的比例。或者，协同作用效果可以再表示为利用一定浓度的BLI降低抗生素的MIC的因子。因此，如果抗生素的MIC是20μg/mL并且1.5μM浓度的BLI降低MIC至5μg/mL，那么在1.5μM的BLI的协同作用效果是4倍或“4X协同作用”。
本发明的代表性化合物显示出协同作用效果。例如，测定实施例1、2、4和6-9的化合物具有2X协同作用的浓度在约100μM或更小的范围。对于实施例1、2、4和6-9对抗绿脓假单胞菌CL5701和肺炎克雷伯杆菌CL6569的协同作用浓度如表2中所示。
表2.生物学数据
1.这些是使用亚胺培南对抗绿脓假单胞菌CL5701时2X、4X和8X的浓度。例如，6.25μM浓度的实施例1的化合物降低亚胺培南对抗绿脓假单胞菌CL5701的MIC，因子为8(8X协同作用)。
2.这些是使用亚胺培南对抗肺炎克雷伯杆菌CL6569时16X、32X和64X的浓度。例如，12.5μM浓度的实施例1的化合物降低亚胺培南对抗肺炎克雷伯杆菌CL6569的MIC，因子为64(64X协同作用)。
似乎表3中的数据是以相同的方式使用与表2(表2与临时申请没有变化)中相同的酶生成的。我计划删除表3中对于实施例2、6、7和8的条目，因为该数据复制了表2中的数据。但是，表2中对于实施例7的条目是“1.1”，而不是表3中所示的“11”。还有，表2中对于实施例8的条目两者都是“1.6”，而不是表3中所示的“16”。请澄清这些不同。
对于实施例1A所示的数据是在单独的运行中生成的吗？或者假定它与实施例1是相同的？注意表2中的“208”与表3中的“210”-为什么不同？我打算从表3中删除实施例1A的条目，因为它与表2中对于实施例1的条目实质上是相同的。
你不想包括这些化合物的协同作用数据吗？至少对于某些实施例而言(可以放在单独的表格中)，包括它是有帮助的。建议我们对于实施例14包括它，因为这可能是支持性的(backup)候选物。
在表2中我们对舒巴坦进行了比较。MK-8712怎么与这个比较？包括8712的对比数据有价值吗？你比较过任何其它结构上类似的已知化合物吗？
表3-生物学数据
1.通过LC-MS(阴离子模式)得到的值。
尽管上述说明书教导了本发明的原则，并且提供了实施例用于举例说明的目的，但本发明的实施包括所有在下述权利要求书范围内的通常的变化、调整和/或修饰。本文引用的所有出版物、专利和专利申请通过参考以其全部引入本公开内容中，其中在任何不一致的情况下，以本文的公开内容为准。
Claims (10)
1.一种用于制备式P-II化合物的方法：
该方法包含：
(A)使式P-I的酮基氧化锍内
盐：
与铱、铑或钌催化剂接触，以得到化合物P-II；
其中：
PG是选自氨基甲酸酯类和苄胺类的胺保护基；
RU是CH3或苯基；
RV是CH3或苯基；
R4是H或C1-4烷基；
T′是H、Cl、Br、F、C1-3烷基、O-C1-3烷基、OH、NH2、N(H)-C1-3烷基或N(-C1-3烷基)2；
p是0、1或2；q是0、1或2；和p+q＝0、1、2或3。
2.根据权利要求1的方法，其中PG是Cbz，和化合物P-II是化合物P-IIa：
其中该方法还包含：
(B)用还原剂处理化合物P-IIa，以得到式P-III化合物：
(C)在叔胺碱的存在下，使化合物P-III与式R^-SO2W的磺酰卤接触，以得到式P-IV化合物：
其中：
W是卤素；和
R^是：
(1)任选被1-3个取代基取代的苯基，每个取代基独立地为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、O-C1-4烷基、O-C1-4卤代烷基、Cl、Br、F或NO2；
(2)C1-4烷基；或
(3)C1-4卤代烷基。
3.根据权利要求2的方法，该方法还包含：
(D)在碱的存在下，使化合物P-IV与N-Boc-O-苄基羟胺接触，以得到式P-V化合物：
(E)用酸处理化合物P-V，以得到式P-VI化合物：
4.根据权利要求3的方法，该方法还包含：
(F)在叔胺的存在下，使化合物P-VI与光气、双光气或三光气接触，和然后加入酸的水溶液，以得到式P-VII化合物：
(G)在氢解催化剂的存在下以及在Boc-生成剂的存在下，使化合物P-VII与氢源接触，以得到式P-VIII化合物：
5.根据权利要求1的方法，其中式P-II化合物是化合物p-2：
该方法包含：
(A)使酮基氧化锍内
盐p-1：
与催化剂接触，以得到化合物p-2，所述催化剂选自环辛二烯氯化铱二聚体、RuCl2(PPh3)、Ru(DMSO)4Cl2和Rh2(TFA)4。
6.根据权利要求5的方法，该方法还包含：
(B)将化合物p-2用选自硼氢化锂、硼氢化钠和硼氢化钾的还原剂处理，以得到化合物p-3：
(C)在三-C1-4烷基胺碱的存在下，使化合物p-3与式R^-SO2W的磺酰卤接触，以得到式p-4化合物：
其中W是氯；和
R^是甲基、氯代甲基、苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基或4-甲基苯基。
7.根据权利要求6的方法，该方法还包含：
(D)在选自叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾和戊醇钾的碱的存在下，使化合物p-4与N-Boc-O-苄基羟胺接触，以得到化合物p-5：
(E)用选自甲磺酸、氯代甲磺酸、对甲苯磺酸和苯磺酸的酸处理化合物p-5，以得到式p-6化合物：
8.根据权利要求7的方法，该方法还包含：
(F)在三-C1-4烷基胺碱的存在下，使化合物p-6与三光气接触，和然后加入磷酸水溶液，以得到化合物p-7：
(G)在Pd催化剂和选自碳酸二叔丁酯和Boc-ON的Boc-生成剂的存在下，使化合物p-7与氢气接触以得到化合物p-8：
9.一种化合物，其选自下列化合物：
其中：
PG是选自氨基甲酸酯类和苄胺类的胺保护基；
RU是CH3或苯基；
RV是CH3或苯基；
R4是H或C1-4烷基；
T′是H、Cl、Br、F、C1-3烷基、O-C1-3烷基、OH、NH2、N(H)-C1-3烷基或N(-C1-3烷基)2；
p是0、1或2；q是0、1或2；p+q＝0、1、2或3；和
R^是：
(1)任选被1-3个取代基取代的苯基，每个取代基独立地为C1-4烷基、C1-4卤代烷基、O-C1-4烷基、O-C1-4卤代烷基、Cl、Br、F或NO2；
(2)C1-4烷基；或
(3)C1-4卤代烷基。
10.根据权利要求9的化合物，其选自下列化合物：
其中R^是甲基、氯代甲基、苯基、4-溴苯基、4-三氟甲基苯基或4-甲基苯基。
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