CN102813635A

CN102813635A - 药物组合物

Info

Publication number: CN102813635A
Application number: CN2012102949657A
Authority: CN
Inventors: 野村幸弘; 野野村宗夫
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-08-10
Filing date: 2007-08-09
Publication date: 2012-12-12
Also published as: US20100016382A1; BRPI0716030A2; ZA200901075B; ES2382902T3; IL196853A0; MY147310A; JP5361188B2; EP2058010A4; AU2007282400A1; KR20090050071A; CN103610673A; WO2008018569A1; EA016728B1; JP2011168622A; HK1133817A1; TN2009000042A1; MA30759B1; EP2058010B1; ATE555777T1; UA96302C2

Abstract

本发明提供在稳定性和溶出性质方面优异的固体药物组合物,其中包含低熔点油脂状物质的固体剂型的药物溶出性质得到改善。本发明提供包含药效成分、低熔点油脂状物质和低粘度粘合剂的固体药物组合物,以及改善药效成分由固体药物组合物中溶出的方法,该固体药物组合物包含药效成分和低熔点油脂状物质，该方法包括使用低粘度粘合剂。

Description

药物组合物

本申请是国际申请日为2007年08月09日的申请号为200780037942.5的中国发明专利申请“药物组合物”的分案申请。

技术领域

本发明涉及具有优异稳定性和溶出特性的固体药物组合物，其包含低粘度粘合剂。

背景技术

当然药物产品需要具有有效性和安全性。为了确保药物产品的有效性和安全性，不仅药效成分本身的有效性和安全性，而且来自制备药剂方面的性质，比如药效成分在制剂中的稳定性、药物从制剂中的溶出特性等都是非常重要的。例如，即使制剂在刚制备后满足一定水平的质量，如果在制剂中的药效成分随时间分解，那么根据药物产品的有效性和安全性该制剂是有问题的。对于药物从制剂中的溶出特性，当药物从制剂中溶出太慢时，该药物在血液中可能不能达到有效浓度且可能不能实现所期望的效果。相反，当药物从制剂中的溶出太快时，该药物在血液中的浓度可能快速增加且副作用的风险也可能增加。

对于提高药效成分在制剂中的稳定性的方法，加入低熔点油脂状物质是已知的。例如，具有很强血管紧张素II受体拮抗作用且用于治疗高血压等的治疗药物的式(I)所示化合物(例如,苯并咪唑-7-甲酸衍生物等)，当为单个固体化合物时，是对于温度、湿度、热等稳定的结晶化合物。然而，由于制作过程中制粒或加压成形时施加的压力、摩擦、加热等，经常导致晶体的变形，且随时间的推移含量下降加快。已知制剂随时间分解能够通过加入低熔点油脂状物质抑制(专利文献1：JP-A-5-194218)。

另一方面，在药物产品领域，许多制剂含有相同的药效成分，而药物含量不同，这些制剂通常用于根据疾病的严重度等控制剂量。在这种情况中，为了表现出与含量相当的效果且确保安全性，药物从制剂中的溶出速率需要保持恒定而与药物含量无关。然而，已知当片的规模增加时，由于片重增加，则片剂的崩解度降低，且药物的溶出特性降低。由于药物从固体剂型中的溶出与固体剂型的崩解度有关，因此作为提高药物从固体制剂中溶出特性的方法，通常改变崩解剂的种类和加入方法。

发明内容

当加入低熔点油脂状物质以提高药效成分在固体剂型中的稳定性时，固体制剂的崩解度降低，药物从固体制剂中的溶出特性明显降低。尤其是，当固体制剂中药效成分增加时，药物溶出特性明显降低。而本发明人研究了多种崩解剂及其加入方法，但不能提高溶出速度。

解决问题的方法

因此，为了提高含有低熔点油脂状物质的固体制剂的药物溶出特性，本发明人经过潜心研究，结果发现通过向制剂中加入低粘度粘合剂，可以意想不到的改善药物从固体制剂中的溶出特性，由此完成了本发明。

因此，本发明涉及

(1)固体药物组合物，其含有药效成分、低熔点油脂状物质和低粘度粘合剂；

(2)前述(1)的组合物，其中所述药效成分为结晶性的难溶性化合物；

(3)前述(2)的组合物，其中所述结晶性的难溶性化合物的熔点为约75℃～约250℃，且药物在水中的溶解度为约1g/L以下；

(4)前述(2)的组合物，其中所述结晶性的难溶性化合物为式(I)所示化合物或其盐(下文有时也简写为化合物(I))：

其中环W为任选被取代的含氮杂环残基；R³为能够形成阴离子的基团或能够转化成阴离子的基团；X表示亚苯基和苯基直接相连或者通过原子链为2以下的间隔基相连；并且n是整数1或2；

(5)前述（4）的组合物，其中式(I)所示化合物或其盐为2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-甲酸(下文有时也简写为化合物A)；

(6)前述（1）的组合物，其中所述低熔点油脂状物质的熔点为20℃～90℃；

(7)前述（1）的组合物，其中所述低粘度粘合剂为低粘度纤维素衍生物；

(8)前述（7）的组合物，其中所述纤维素衍生物为羟丙基纤维素；

(9)前述（1）的组合物，其中所述低粘度粘合剂为羟丙基纤维素，其粘度为约1～约4mPa·s；

(10)前述（1）的组合物，其为片剂；

(11)改善药效成分由固体药物组合物中溶出的方法，所述固体药物组合物包含药效成分和低熔点油脂状物质,该方法包括使用低粘度粘合剂；等。

附图说明

图1为表示实施例和参考例的溶出率的图。

图2为表示实施例和参考例的溶出率的图。

在本发明中，药效成分可以为任何化合物，只要求其为在固体药物组合物中的稳定性通过加入低熔点油脂状物质而增加的化合物，更具体地，在固体药物组合物中该化合物的物理化学性质随时间改变，其中所述改变通过加入低熔点油脂状物质抑制。在本发明中，药效成分的性状为任何固体状或油脂状物，优选固体状。当本发明中的药效成分为固体时，其可以为任何晶体或无定形物(無晶系)，优选晶体。

在固体药物组合物中的药效成分的物理化学性状的改变的实例包括：结晶度改变、从某晶系向其它晶系的改变、从无水合物向水合物的改变、从水合物向无水合物的改变、水合数量的改变、从盐向游离形式的改变、从游离形式向盐的改变、盐的交换、化学结构的改变比如分解、氧化、还原、聚合、异构化等。

对于本发明中的药效成分，优选结晶性的难溶性化合物，且优选结晶性化合物的熔点为约75~约250℃，尤其为约100~约200℃。“难溶性”具体是指于20℃在水中的溶解度为约1g/L以下，优选使用于20℃在水中的溶解度为约0.7g/L以下的结晶性化合物，更优选于20℃在水中的溶解度为约0.5g/L以下的结晶性化合物。而对于溶解度的下限没有特别的限制，优选于20℃在水中的溶解度为约0.001g/L以上。

对于在本发明中用作药效成分的结晶性的难溶性化合物，可例举式(I)所示化合物。

在所述通式(I)中R³表示的能够形成阴离子的基团(具有能够被质子化的氢原子的基团)或可转化为阴离子的基团的实例包括任选被取代的5~7元(优选5~6元)单环杂环残基，其含有N、S和O中的一个或多个(例如,四唑基，下式表示的基团：

[式中i为-O-或-S-，j为>C=O、>C=S或>S(O)_m(其中m为0、1或2)](例如，5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑3-基等)等)、羧基、三氟甲磺酰基氨基、膦酰基、磺基、氰基、低级(C_1-4)烷氧基-羰基等，和在生物体内可转化为它们的基团。这些基团任选被低级烷基(任选取代的)、酰基等保护，且可以是那些能够在生物学，即生理条件下(例如，通过生物体内酶等产生的氧化、还原或水解等的体内反应)或化学地形成或转化为阴离子的基团。R³还可以是那些同时具有氨基或羟基作为质子供体和羰基、硫代羰基或亚磺酰基等作为质子受体的基团(例如，氧杂二唑基、硫杂二唑基等)。

5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基存在3种互变异构体(a’、b’和c’)，表示为下式：

且5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑-3-基基团包含所有上述的a’、b’和c’。R³优选为四唑基、表示为下式的基团、羧基等，

[式中各个符号如上所定义(例如，5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基基团等)]，它们可各自任选被下列基团保护：任选取代的低级(C_1-4)烷基(例如甲基、三苯基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、对甲氧基苄基、对硝基苄基等)，或酰基(例如低级(C_2-5)烷酰基、苯甲酰基等)。R³尤其优选为5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基。

R³的取代位置可以为邻位、间位或对位的任何位置，优选邻位。

X表示相邻的亚苯基和苯基直接相连或者通过原子链为2以下的间隔基相连(优选直接相连)。对于原子链为2以下的间隔基，可以使用任何物质，只要求其为构成直链部分的原子数为1或2的二价链，且所述间隔基可以具有侧链。具体而言，作为原子链为2以下的间隔基，可以列举，低级(C_1-2)亚烷基、-CO-、-O-、-S-、-NH-、-CO-NH-、-O-CH₂-、-S-CH₂-、-CH=CH-等。

n是整数1或2(优选1)。

作为下式表示的基团，

（其中各个符号如上所定义），优选为下式表示的基团。

环W表示的所述含氮杂环残基的代表性实例包括但不限于下述式(III)或式(IV)所示的残基。具体实例如下。在下述式中，R¹为氢原子或任选被取代的烃基；Y为键、-O-、-S(O)_m-(其中m为0、1或2)或-N(R⁴)-(其中R⁴为氢原子或任选被取代的烷基)。其中，R¹优选为低级(C_1-5)烷基(优选低级(C_2-3)烷基)，其任选被羟基、氨基、卤原子或低级(C_1-4)烷氧基取代；且Y优选为键、-O-、-S-或-N(R⁴)-(其中R⁴为氢原子或低级(C_1-4)烷基)。例如，式(III)

（其中，构成杂环残基的a和e相互独立地为各自任选被取代的可选自碳原子和杂原子的1个或2个原子，构成杂环残基的d和f相互独立地为各自任选被取代的可选自碳原子和杂原子的1个原子；且构成杂环残基的b和c相互独立地为各自任选被取代的可选自碳和氮原子的1个原子）表示的残基的实例包括下式：

（其中h为－CH₂－、>=O、>=S、>S(O)_m、-N(R⁴)-或-O-；m为0、1或2，且R⁴为氢原子或任选被取代的烷基(优选氢原子或低级(C_1-4)烷基)）等。例如，式(IV)：

（其中构成杂环残基的a表示各自任选被取代的可选自碳原子和氮原子的1个或2个原子，构成杂环残基的b表示各自任选被取代的可选自碳原子和杂原子的1或2个原子，且构成杂环残基的c表示各自任选被取代的可选自碳原子和杂原子的1个原子。）表示的残基的实例包括下式：

（其中，A为任选被取代的、任选含有杂原子的芳香烃残基,或杂环残基(优选苯基等芳香烃残基)，h和h’各自为-CH₂-,>=O,>=S,>S(O)_m、-N(R⁴)-或-O-，且m和R⁴各自如上所定义）等。上述式（III）表示的杂环残基，除了被Y-R¹表示的基团取代以外，任选被R²表示的基团(例如能够形成阴离子的基团或能够转化成阴离子的基团)取代。R²的取代位置优选式(III)中f位。

作为R²的能够形成阴离子或转化为阴离子的基团可例举任选被酯化或酰胺化的羧基、四唑基、三氟甲磺酰基氨基(-NHSO₂CF₃)、膦酰基、磺基等。这些基团任选被低级烷基、酰基等(被任选取代的)保护，且可以为任何基团，只要求它们能够通过在生物学即生理条件下(例如，通过生物体内酶等的氧化、还原、水解等体内反应等)或化学地形成阴离子或转化为阴离子。

作为R²的任选被酯化或酰胺化的羧基的实例包括下式表示的基团：-CO-D[式中D为羟基、任选被取代的氨基(例如氨基、N-低级(C_1-4)烷基氨基、N,N-二-低级(C_1-4)烷基氨基等)或任选被取代的烷氧基{例如，烷基部分任选被下列基团取代的低级(C_1-6)烷氧基：羟基、任选被取代的氨基(例如氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、1-哌啶基、吗啉代等)、卤素、低级(C_1-6)烷氧基、低级(C_1-6)烷硫基或任选被取代的二氧杂环戊烯基(dioxolenyl)(例如5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基等)；或下式表示的基团：-O-CH(R⁶)-OCOR₅[其中R⁶为氢原子、直链或支链低级(C_1-6)烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基等)、直链或支链低级(C_2-6)烯基或（C_3-8）环烷基(例如环戊基、环己基、环庚基等)，且R⁵为直链或支链低级(C_1-6)烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基等)、直链或支链低级(C_2-6)烯基、（C_3-8）环烷基(例如环戊基、环己基、环庚基等)、被（C_3-8）环烷基(例如环戊基、环己基、环庚基等)或任选被取代的芳基（比如苯基）取代的低级(C_1-3)烷基(例如苄基、对氯苄基、苯乙基、环戊基甲基、环己基甲基等)、任选被（C_3-8）环烷基或任选被取代的芳基（比如苯基）取代的低级(C_2-3)烯基(例如肉桂基等，该基团具有烯基部分，比如乙烯基、丙烯基、烯丙基、异丙烯基等)、任选被取代的苯基等芳基(例如苯基、对甲苯基、萘基等)、直链或支链低级(C_1-6)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基、异戊基氧基、新戊基氧基等)、直链或支链低级(C_2-8)烯基氧基(例如烯丙基氧基、异丁烯基氧基等)、（C_3-8）环烷基氧基(例如环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基等)、被（C_3-8）环烷基(例如环戊基、环己基、环庚基等)或任选被取代的芳基（比如苯基）取代的低级(C_1-3)烷氧基(例如苄基氧基、苯乙基氧基、环戊基甲基氧基、环己基甲基氧基等，这些基团具有烷氧基部分，比如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等)、被（C_3-8）环烷基(例如环戊基,环己基,环庚基等)或任选被取代的芳基（比如苯基）取代的低级(C_2-3)烯基氧基(例如肉桂基氧基，其具有烯基氧基部分，比如乙烯基氧基、丙烯基氧基、烯丙基氧基、异丙烯基氧基等)，或任选被取代的苯氧基等芳基氧基(例如苯氧基、对硝基苯氧基、萘氧基等)等]等}]等。

对于R²的取代基，可以是能够形成阴离子的基团或能够转化成阴离子的基团(四唑基、羧基、三氟甲磺酰基氨基、膦酰基、磺基等，上述基团各自任选被烷基(例如低级(C_1-4)烷基等)或酰基(例如低级(C_2-5)烷酰基、任选被取代的苯甲酰基等)保护。

能够形成阴离子或转化为阴离子的基团可为任何基团，只要求其能够通过在生物学的即生理条件下(例如,通过生物体内酶的氧化、还原或水解等体内反应等)或化学地形成阴离子(例如,COO^-或其衍生物等)或转化为阴离子即可。R²可以为羧基或其前药。R²可以在生物体内等生物学地或化学地转化为阴离子。

取代基R²的实例可例举-COOH及其盐、-COOMe、-COOEt、-COOtBu、-COOPr、新戊酰基氧基甲氧基羰基、1-(环己基氧基羰基氧基)乙氧基羰基、5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基甲氧基羰基、乙酰氧基甲基氧基羰基、丙酰基氧基甲氧基羰基、正丁酰基氧基甲氧基羰基、异丁酰基氧基甲氧基羰基、1-(乙氧基羰基氧基)乙氧基羰基、1-(乙酰基氧基)乙氧基羰基、1-(异丁酰基氧基)乙氧基羰基、环己基羰基氧基甲氧基羰基、苯甲酰基氧基甲氧基羰基、肉桂基氧基羰基、环戊基羰基氧基甲氧基羰基等。

R²优选为下式表示的基团：-CO-D，[式中，D为羟基或低级(C_1-4)烷氧基，所述低级(C_1-4)烷氧基的烷基部分任选被下述基团取代：羟基、氨基、卤素、低级(C_2-6)烷酰基氧基(例如，乙酰基氧基、新戊酰基氧基等)、低级(C_1-6)烷氧基-羰基氧基(例如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、环己基氧基羰基氧基等)或低级(C^1-4)烷氧基]。

式(III)表示的杂环残基，除Y-R¹和R²表示的基团外还任选具有取代基，所述取代基可例举：卤素(例如F、Cl、Br等)、氰基、硝基、低级(C_1-4)烷基、低级(C_1-4)烷氧基、任选被取代的氨基[例如氨基、N-低级(C_1-4)烷基氨基(例如甲基氨基等)、N,N-二-低级(C_1-4)烷基氨基(例如二甲基氨基等)、N-芳基氨基(例如苯基氨基等)、脂环式氨基(alicyclic amino)(例如吗啉代、1-哌啶基、1-哌嗪基（ピペラジノ）、N-苯基哌嗪基等)等]、下式表示的基团：-CO-D’[其中D’为羟基或下述低级(C_1-4)烷氧基，所述低级(C_1-4)烷氧基的烷基部分任选被下述基团取代：羟基、低级(C_1-4)烷氧基、低级(C_2-6)烷酰基氧基(例如乙酰基氧基、新戊酰基氧基等)或低级(C_1-6)烷氧基羰基氧基(例如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、环己基氧基羰基氧基等)]，或各自任选被低级(C_1-4)烷基或酰基(例如低级(C_2-5)烷酰基、任选被取代的苯甲酰基等)保护的下述基团：四唑基、三氟甲磺酰基氨基、膦酰基或磺基等；优选低级(C_1-4)烷基、卤素等。这些取代基中的1～2个任选在构成杂环残基的环的任意位置同时被取代。对于式(III)表示的含氮稠杂环残基，优选下式：

（其中Y-R¹、R²和R⁴如上所定义），且优选苯并咪唑基,噻吩并咪唑基和咪唑并吡啶基(尤其是苯并咪唑基和噻吩并咪唑基)。

在上述式(I)表示的化合物中，优选使用式(I’)表示的化合物或其盐(下文有时称为化合物(I’))：

[其中环A为苯环，其可进一步具有除R²表示的基团以外的取代基；R¹为氢原子或任选被取代的烃基；R³为能够形成阴离子的基团或能够转化成阴离子的基团；X表示亚苯基和苯基直接连接或通过间隔基(原子链为2以下)连接的结构；R²为任选被酯化的羧基；Y为键、-O-、-S(O)_m-(其中m为0、1或2)或-N(R⁴)-(其中R⁴为氢原子或任选被取代的烷基)；且n是整数1或2]。更尤其是，在EP-A-0425921和EP-A-0459136中公开的苯并咪唑-7-甲酸或其衍生物中，可以使用结晶性难溶性(poorly-soluble)的化合物。

其中，优选化合物(I’)，在该化合物(I’)中，R¹为低级(C_1-5)烷基(优选低级(C_2-3)烷基)，其任选被羟基、氨基、卤素或低级(C_1-4)烷氧基取代；R²为下式表示的基团：-CO-D，[其中，D为羟基或低级(C_1-4)烷氧基，其中低级(C_1-4)烷氧基的烷基部分任选被下述基团取代：羟基、氨基、卤素、低级(C_2-6)烷酰基氧基(例如乙酰基氧基、新戊酰基氧基等)、低级(C_1-6)烷氧基-羰基氧基(例如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、环己基氧基羰基氧基等)或低级(C_1-4)烷氧基]；环A优选为苯环，除R²表示的基团以外，其可进一步具有下列取代基：卤素(例如F、Cl、Br等)、低级(C_1-4)烷基、低级(C_1-4)烷氧基、硝基，下式表示的基团：-CO—D’[其中D’为羟基或低级(C_1-4)烷氧基，其中烷基部分任选被下述基团取代：羟基、低级(C_1-4)烷氧基、低级(C_2-6)烷酰基氧基(例如乙酰基氧基、新戊酰基氧基等)或低级(C_1-6)烷氧基-羰基氧基(例如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、环己基氧基羰基氧基,等)]，或任选被低级(C_1-4)烷基取代的氨基等；更优选除R²表示的基团以外不具有取代基的苯环；Y为键、-O-、-S-或N(R⁴)-[其中R⁴为氢原子或低级(C_1-4)烷基]；R³为四唑基、下式表示的化合物(例如5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基等)、或羧基，

[其中i为-O-或-S-，j为>C=O、>C=S或>S(O)_m(其中m为0、1或2)]，上述基团各自任选被被任选取代的低级(C_1-4)烷基(例如甲基、三苯基甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、对甲氧基苄基、对硝基苄基等)或酰基(例如低级(C_2-5)烷酰基、苯甲酰基等)保护；n为1；且X为键。

对于式(I)所示化合物，优选使用2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-甲酸、2-乙氧基-1-{[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}苯并咪唑-7-甲酸(坎地沙坦)或2-乙氧基-1-{[2’-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基}苯并咪唑-7-甲酸1-(环己基氧基羰基氧基)乙酯(坎地沙坦西来替昔酯(candesartan cilexetil))，且尤其优选使用2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-甲酸。

对于式(I)所示化合物的盐，可以例举可药用盐，且可以例举例如式(I)所示化合物与无机碱的盐、与有机碱的盐、与无机酸的盐、与有机酸的盐、与碱性或酸性氨基酸的盐等。对于与无机碱的盐的优选实例，可以例举例如，钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；铝盐、铵盐等。对于与有机碱的盐的优选实例，可以例举例如，与三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、N,N’-二苄基亚乙基二胺等的盐。对于与无机酸的盐的优选实例，可以例举例如，与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。对于与有机酸的盐的实例，可以例举例如，与甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等的盐。对于与碱性氨基酸的盐的优选实例，可以例举例如，与精氨酸,赖氨酸,鸟氨酸等的盐，且对于与酸性氨基酸的盐的优选实例，可以例举例如，与天冬氨酸、谷氨酸等的盐。

对于本发明中所用的药效成分，优选为2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-甲酸(化合物A)。

对于本发明中所用的低熔点油脂状物质，呈现油脂状，其熔点通常为约20℃至90℃，优选20℃至60℃，只要其对药效成分没有不利影响即可。在制备本发明的药物组合物中，与具有高熔点的油脂状物质相比，具有低熔点的低熔点油脂状物质能够与药效成分均匀地混合，结果能够得到因为抑制了药效成分的分解而更稳定的药物组合物。而且，低熔点油脂状物质可为水溶性的或水不溶性的。本文中，水溶性的低熔点油脂状物质的实例可例举下述的氧化烯的聚合物(alkylene oxide polymer)。对于本发明所用的低熔点油脂状物质，可以例举例如，烃、高级脂肪酸、高级醇、多元醇的脂肪酸酯、多元醇的高级醇醚、氧化烯的聚合物或共聚物等，其中优选使用多元醇的脂肪酸酯、多元醇的高级醇醚、氧化烯的聚合物或共聚物、尤其优选使用氧化烯的聚合物。

对于烃，例如可以例举具有17-50个碳原子的正烷烃，例如正十七烷、正十八烷、正十九烷、正二十烷、正二十一烷、正二十二烷、正二十三烷、正二十四烷、正二十五烷、正三十烷、正三十五烷、正四十烷、正五十烷等以及它们的混合物(凡士林、石蜡、微晶蜡等)等。

对于高级脂肪酸，可以例举例如，癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山萮酸、二十四烷酸、二十六烷酸及它们的混合物、从天然油脂中提取的高级脂肪酸等。

对于高级醇，可以例举例如，月桂醇、肉豆蔻醇、鲸蜡醇、硬脂醇、二十烷醇及它们的混合物、从天然油提取的高级醇等。

对于多元醇的脂肪酸酯，可以例举在分子中具有2个或更多羟基的醇(例如，乙二醇、丙二醇等亚烷基二醇，聚乙二醇、聚丙二醇或其共聚物等聚亚烷基二醇，山梨糖醇、蔗糖等糖类，1,5-脱水山梨糖醇、1,4-脱水山梨糖醇、3,6-脱水山梨糖醇等山梨糖醇的分子内脱水化合物、甘油、二乙醇胺、季戊四醇等)和脂肪酸(例如，乙酸、丙酸、丁酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、十九烷酸、十一碳烯酸、油酸、反油酸、山梨酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、十八碳炔酸(stearol acid)等)的酯，具体而言，例如具有分子量为400至900的脱水山梨糖醇脂肪酸酯，比如脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯等；具有分子量为1000至1500的聚氧化烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，比如聚氧乙烯脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇三棕榈酸酯等；聚氧化烯山梨糖醇脂肪酸酯，比如聚氧乙烯山梨糖醇六硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇六油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇四月桂酸酯等；聚氧化烯山梨糖醇蜂蜡衍生物，比如聚氧乙烯山梨糖醇蜂蜡衍生物等；聚氧化烯羊毛脂衍生物，比如聚氧乙烯羊毛脂衍生物等；具有分子量为200至700的丙二醇脂肪酸酯，比如丙二醇单棕榈酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇二肉豆蔻酸酯、丙二醇二棕榈酸酯、丙二醇二硬脂酸酯等；亚烷基二醇脂肪酸酯，比如具有分子量500至1200的乙二醇脂肪酸酯，比如乙二醇单月桂酸酯、乙二醇棕榈酸酯、乙二醇十七烷酸酯、乙二醇硬脂酸酯、乙二醇二月桂酸酯、乙二醇二肉豆蔻酸酯、乙二醇二棕榈酸酯、乙二醇双十七烷酸酯等；具有分子量为3500至4000的聚氧化烯蓖麻油衍生物，比如聚氧乙烯蓖麻油衍生物等；具有分子量为1900至2200的聚氧化烯脂肪酸酯，比如聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯油酸酯、聚氧乙烯棕榈酸酯、聚氧乙烯亚油酸酯等；具有分子量为300至600的甘油单脂肪酸酯，比如甘油单乙酸酯、甘油单丙酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油单油酸酯、甘油单棕榈酸酯、甘油单亚油酸酯等；具有分子量为400至1300的蔗糖脂肪酸酯，比如蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单肉豆蔻酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖三肉豆蔻酸酯、蔗糖三棕榈酸酯、蔗糖三硬脂酸酯等。

对于多元醇的高级醇醚，通常使用多元醇(作为上述多元醇的脂肪酸酯中的醇成分所例举的多元醇)和高级脂肪酸醇(例如，鲸蜡醇、硬脂醇、油醇、辛醇、癸醇)的醚，具体而言，例如,聚氧乙烯高级醇醚，比如聚氧乙烯月桂醇醚、聚氧乙烯鲸蜡醇醚、聚氧乙烯硬脂醇醚、聚氧乙烯油醇醚、聚氧乙烯辛醇醚、聚氧乙烯癸醇醚等，聚氧丙烯聚氧乙烯高级醇醚，比如聚氧丙烯聚氧乙烯鲸蜡醇醚、聚氧丙烯聚氧乙烯硬脂醇醚、聚氧丙烯聚氧乙烯油醇醚、聚氧丙烯聚氧乙烯辛醇醚、聚氧丙烯聚氧乙烯月桂醇醚等。

对于氧化烯的聚合物，优选使用具有分子量为1,000至10,000的那些(例如，聚乙二醇6000(Macrogol 6000)等)。对于氧化烯，可以例举例如，环氧乙烷、环氧丙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃等(优选，环氧乙烷)。对于氧化烯的共聚物，优选使用2种或多种上述氧化烯的共聚物，且平均分子量为1,000至10,000。这些具有低熔点的油脂状物质可单独使用或2种以上组合使用。

对于本发明中所用的低粘度粘合剂，虽可使用在20℃，使用2%水溶液B型粘度计(Brookeld-type粘度计)测定的粘度为小于约6mPa·s，优选约1-约6mPa·s，更优选约1-约4mPa·s的粘合剂，但只要其对药效成分不产生不利影响的任何粘合剂均可。对于粘合剂，可使用例如纤维素衍生物、预凝胶化的淀粉、部分预凝胶化的淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、支链淀粉、糊精、阿拉伯胶等，其中优选纤维素衍生物。对于纤维素衍生物，可使用例如羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素等，优选羟丙基纤维素。

对于本发明中所用的所述低粘度粘合剂，优选羟丙基纤维素(例如市售产品，NIPPON SODA CO.,LTD.SSL型,SL型等)，其在20℃，使用2%水溶液B型粘度计测定的粘度为约1～约4mPa·s。

对于本发明的固体药物组合物，可以例举适合口服给药的固体剂型，例如片剂、颗粒剂、细颗粒剂(fine granules)、胶囊、丸剂等，优选片剂。

固体剂型可以通过本身已知的方法制备(例如，日本药典第14版制剂总则中所述的方法)。例如，片剂可以通过下述方法制备：将低粘度粘合剂和低熔点的油脂状物质配制(配合)到药效成分中，然后使混合物成形。该配制可以通过药学制剂领域中常规使用的配制方法进行，例如混合、聚集(練合)、捏合、过筛、搅拌等。例如，可以直接混合低粘度粘合剂、药效成分和低熔点的油脂状物质(以粉末状态加入)，或加入溶剂混合，然后常规地聚集、制粒和干燥。或者，将低熔点的油脂状物质和低粘度粘合剂溶于适合的溶剂中后，将溶液与药效成分均匀混合，然后通过常规聚集、制粒和干燥(以液体状态加入)等进行配制。而且，可以将低粘度粘合剂和含有低熔点油脂状物质的液体与含有药效成分的液体分别地喷雾到赋形剂等粉末上，进行配制。在“以液体状态加入”的情况中，可以使用任何对药效成分没有不利影响的溶剂，例如，水、二甲基甲酰胺、丙酮、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、二氯甲烷、三氯乙烷等。配制完成后，可用常规的加压成形方法以制备含药效成分的片剂。加压成形是指在加压下进行压缩，形成所需形状，通常称为例如压片。

另外，在本发明的固体药物组合物中，可在适当的步骤中加入制剂所用的多种添加剂。例如，可加入结晶纤维素(例如Avicel PH 101(旭化成制))、羧甲基纤维素钙、玉米淀粉、小麦淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、硫酸钙、磷酸钙、氯化钠等赋形剂，阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素(下文有时缩写为HPC)、羟丙甲基纤维素等粘合剂，硬脂酸镁、滑石、合成硅酸铝、十二烷基硫酸钠、硼酸、氧化镁、石蜡等润滑剂，着色剂、矫味剂、矫臭剂等。

而且，本发明的固体药物组合物可以制备成包衣制剂。包衣可以通过本身已知方法进行。对于包衣剂，可以使用常规包衣剂(例如羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等)；用于包衣的助剂，例如，聚乙二醇6000、聚山梨醇酯(例如Tween80等)、氧化钛和氧化铁红等色素。

本发明的固体药物组合物含有低粘度粘合剂，在组合物中(对于包衣片剂，不计算包衣)其比例为0.5～15wt%，优选1～10wt%，更优选2～5wt%。在组合物中(对于包衣片剂，不计算包衣)所含的低熔点油脂状物质的比例为0.5～15wt%，优选1～10wt%，更优选2～5wt%。在组合物中(对于包衣片剂，不计算包衣)所含的药效成分的比例为0.1～40wt%，优选1～30wt%，更优选2～25wt%。药效成分的含量为约1-约150mg，优选约2-约100mg，更优选约2-约80mg。

关于崩解度方面，本发明的固体药物组合物优选在水溶液中30分钟内崩解。通过将低熔点油脂状物质和低粘度粘合剂配制到药效成分中得到的这种本发明的药物组合物，能抑制因成形导致的随时间分解，通式具有优异溶出性质，从而成为在临床中非常有用的制剂。

本发明的固体药物组合物可以作为哺乳动物(例如，人、狗、兔、大鼠、小鼠等)的药物安全地使用。

特定患者的给药量，要考虑年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速度、药物组合等，以及患者当时接受治疗的病症的严重程度而确定。对于式(I)所示化合物，一天的给药量为约0.05～500mg，优选0.1～100mg。

对于本发明的“改善药效成分从固体药物组合物(其包含药效成分和低熔点油脂状物质)中溶出的方法，该方法包括使用低粘度粘合剂”中的“低粘度粘合剂”、“药效成分”和“低熔点油脂状物质”，可以例举上述物质等。对于“固体药物组合物”，可以例举上述本发明的固体药物组合物的那些实例等。根据本发明的方法，例如通过将低粘度粘合剂配制至固体药物组合物(包含药效成分和低熔点油脂状物质)中，可以改善药效成分从固体药物组合物中的溶出。

实施例

在下面通过引用实施例和参考例更详细的说明本发明，而不是对本发明的限制。

化合物A为2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-甲酸(熔点：191℃，在20℃水中的溶解度为约0.006g/L)。在下述实施例和参考例中，使用符合日本药典第14版或医药品添加剂标准2003规定的产品作为制剂添加剂。在这些制剂添加剂中，如其它制剂添加剂，硬脂酸镁也使用符合日本药典第14版规定的产品，尤其是硬脂酸含量比为约90%以上的制品(太平化学产业)。

实施例1

使用流化床制粒机(POWREX,Lab-1)并且根据下列配方(表1)，混合参考例4中得到的化合物A、乳糖和玉米淀粉，然后将溶解有聚乙二醇6000(作为低熔点油脂状物质)的羟丙基纤维素(粘度2～3.4mPa·s)的水溶液作为粘合液进行喷雾，制粒，干燥并整粒。加入低取代的羟丙基纤维素和硬脂酸镁并混合，并采用压片机(岛津制作所,AUTOGRAPH AG-1)，使用8.0mmφ双凸面冲(2段R面の杵)以重量200mg、压力8.5kN将混合物压片。

实施例2

使用流化床制粒机(POWREX,Lab-1)并且根据下列配方(表1)，混合参考例4中得到的化合物A、乳糖和玉米淀粉，然后将溶解有聚乙二醇6000(作为低熔点油脂状物质)的羟丙基纤维素(粘度2～3.4mPa·s)的水溶液作为粘合液进行喷雾，制粒，干燥并整粒。加入低取代的羟丙基纤维素和硬脂酸镁并混合，采用压片机(岛津制作所,AUTOGRAPHAG-1)，使用13mm×8mm椭圆形单凸面冲(1段R面の杵)以重量400mg、压力10.5kN将混合物压片。

实施例3

使用流化床制粒机(POWREX,FD-5S)并且根据下列配方(表2)，混合参考例5中得到的化合物A、乳糖和玉米淀粉，然后将溶解有聚乙二醇6000(作为低熔点油脂状物质)的羟丙基纤维素(粘度2～3.4mPa·s)的水溶液作为粘合液进行喷雾，制粒，干燥并整粒。加入低取代的羟丙基纤维素、结晶纤维素和硬脂酸镁并混合，采用压片机(菊水制作所,Correct19K)，使用7mmφ双凸面冲以重量130mg、压力7kN将混合物压片。

实施例4

使用流化床制粒机(POWREX,FD-5S)并且根据下列配方(表2)，混合参考例5中得到的化合物A、乳糖和玉米淀粉，然后将溶解有聚乙二醇6000(作为低熔点油脂状物质)的羟丙基纤维素(粘度2～3.4mPa·s)的水溶液作为粘合液进行喷雾、制粒、干燥并整粒。加入低取代的羟丙基纤维素、结晶纤维素和硬脂酸镁并混合，采用压片机(菊水制作所,Correct19K)，使用8.5mmφ双凸面冲以重量260mg，压力8kN将混合物压片。

实施例5

使用流化床制粒机(POWREX,FD-5S)并且根据下列配方(表2)，混合参考例5中得到的化合物A、乳糖、玉米淀粉和结晶纤维素，然后将溶解有聚乙二醇6000(作为低熔点油脂状物质)的羟丙基纤维素(粘度2～3.4mPa·s)的水溶液作为粘合液进行喷雾、制粒、干燥并整粒。加入低取代的羟丙基纤维素、结晶纤维素和硬脂酸镁并混合，采用压片机(菊水制作所,Correct19K)，使用7mmφ双凸面冲以重量130mg，压力7kN将混合物压片。

实施例6

使用流化床制粒机(POWREX,FD-5S)并且根据下列配方(表2)，混合参考例5中得到的化合物A、乳糖、玉米淀粉和结晶纤维素，然后将溶解有聚乙二醇6000(作为低熔点油脂状物质)的羟丙基纤维素(粘度2～3.4mPa·s)的水溶液作为粘合液进行喷雾、制粒、干燥并整粒。加入低取代的羟丙基纤维素、结晶纤维素和硬脂酸镁并混合，并采用压片机(菊水制作所,Correct19K)，使用8.5mmφ双凸面冲以重量260mg、压力7kN将混合物压片。

参考例1

使用流化床制粒机(POWREX,FD-5S)并且根据下列配方，混合参考例4中得到的化合物A、乳糖和玉米淀粉，然后将溶解有聚乙二醇6000(作为低熔点油脂状物质)的羟丙基纤维素的水溶液(粘度6～10mPa·s)作为粘合液进行喷雾、制粒、干燥并整粒。加入低取代的羟丙基纤维素和硬脂酸镁并混合，采用压片机(菊水制作所,Correct19K)，使用6.5mmφ双凸面冲以重量100mg、压力7kN将混合物压片。

参考例2

使用流化床制粒机(POWREX,Lab-1)并且根据下列配方，混合参考例4中得到的化合物A、乳糖和玉米淀粉，然后将溶解有聚乙二醇6000(作为低熔点油脂状物质)的羟丙基纤维素(粘度6～10mPa·s)的水溶液作为粘合液进行喷雾、制粒、干燥并整粒。加入低取代的羟丙基纤维素和硬脂酸镁并混合，采用压片机(岛津制作所,AUTOGRAPH AG-1)，使用8.0mmφ双凸面冲以重量200mg、压力8.5kN将混合物压片。

参考例3

使用流化床制粒机(POWREX,Lab-1)并且根据下列配方，混合参考例4中得到的化合物A、乳糖和玉米淀粉，然后将溶解有聚乙二醇6000(作为低熔点油脂状物质)的羟丙基纤维素(粘度6～10mPa·s)的水溶液作为粘合液进行喷雾、制粒、干燥并整粒。加入低取代的羟丙基纤维素和硬脂酸镁并混合，采用压片机(岛津制作所,AUTOGRAPH AG-1)，使用13mm×8mm椭圆形单凸面冲以重量400mg、压力10.5kN将混合物压片。

参考例4

向2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(10g)中加入0.40N-NaOH(167mL)，并且在65-75℃搅拌混合物1-1.5小时。室温下用1N的盐酸将混合物调节至pH8后，加入活性炭(0.5g)并搅拌混合物。滤除活性炭并用水(17mL)洗涤。在0-5℃用1N的盐酸将混合物调节至pH3。在40-45℃下搅拌混合物，然后在0-10℃搅拌。过滤收集析出的结晶，用水(17mL×2次)洗涤，然后于40℃干燥得到化合物A的白色粉末(9.3g，收率96%)。

参考例5

向2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-

二唑3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(10g)中加入0.36N-NaOH(150mL)，并且于65-75℃搅拌混合物1.5小时。于室温用1N的盐酸将混合物调节至pH8后，加入活性炭(0.5g)，并搅拌混合物。滤除活性炭并用水(50mL)洗涤。于9-15℃用0.5N的盐酸将混合物调节至pH3。于40-45℃下搅拌混合物，然后于5-15℃下搅拌。过滤收集析出的结晶，用水(20mL)洗涤，于40℃干燥得到化合物A的白色粉末(9.3g,收率96%)。

实验例

根据溶出检测方法2(Dissolution Test Method2)(桨法，转速50rpm,37℃)，使用900mL的磷酸盐缓冲液，pH6.8/水混合物(1:1)作为试验溶液，检测实施例1、2和参考例1、2、3中得到的片剂。

表1

表2

组成	实施例3	实施例4	实施例5	实施例6
					化合物A	20	40	40	80
乳糖	53.9	107.8	29.3	58.6
					玉米淀粉	20	40	13	26
羟丙基纤维素(粘度2-3.4mPa·s)	4	8	4	8
					聚乙二醇6000	4	8	4	8
低取代的羟丙基纤维素	12.4	24.8	13	26
					结晶纤维素	15	30	26	52
硬脂酸镁	0.7	1.4	0.7	1.4
					总计	130	260	130	260
形状	7mmφ	8.5mmφ	7mmφ	8.5mmφ

如图1和2所示，与添加常规使用的粘度粘合剂的片剂相比，添加低粘度粘合剂的片剂表现出优异的溶出性，且通过使用低粘度粘合剂，可以容易地调节药物的溶出性。

工业适用性

由于本发明的固体药物组合物同时具有优异的稳定性和溶出性，因此其极其适用于医药品的制剂技术。

本申请基于在日本提交的申请2006-218145，本说明书包含其全部内容。

Claims

1.固体药物组合物，其含有药效成分、低熔点油脂状物质和低粘度粘合剂。

2.权利要求1的组合物，其中所述药效成分是结晶性的难溶性化合物。

3.权利要求2的组合物，其中所述结晶性的难溶性化合物的熔点为约75℃～约250℃,在水中的溶解度为约1g/L以下。

4.权利要求2的组合物，其中所述结晶性的难溶性化合物是式(I)所示化合物或其盐，

其中环W是任选被取代的含氮杂环残基；R³是能够形成阴离子的基团或能够转化成阴离子的基团；X表示亚苯基和苯基直接相连或者通过原子链为2以下的间隔基相连；并且n是整数1或2。

5.权利要求4的组合物，其中式(I)所示化合物或其盐是2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-二唑3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-甲酸。

6.权利要求1的组合物，其中所述低熔点油脂状物质的熔点为20℃～90℃。

7.权利要求1的组合物，其中所述低粘度粘合剂是低粘度纤维素衍生物。

8.权利要求7的组合物，其中所述纤维素衍生物是羟丙基纤维素。

9.权利要求1的组合物，其中所述低粘度粘合剂是粘度为约1～约4mPa·s的羟丙基纤维素。

10.权利要求1的组合物，其为片剂。

11.改善药效成分由固体药物组合物中溶出的方法，所述固体药物组合物包含药效成分和低熔点油脂状物质,该方法包括使用低粘度粘合剂。