CN102766106A - 利奈唑胺的新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及利奈唑胺的新晶型及其制备方法。本发明涉及式(1)所示(S)-N-[[3-(3-氟-4-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的晶型，及其制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及利奈唑胺(S)-N-[[3-(3-氟-4-(4-吗啉基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的晶型及其制备方法。
背景技术
利奈唑胺(linezolid，商品名Zyvox)是由美国Pharmacia&Upjohn公司(后被辉瑞公司收购)研制生产的新型噁唑烷酮类合成抗菌药，美国FDA于2000年4月18日批准该药上市。本品为美国40年来第一个被批准用于治疗甲氧西林耐药金葡球菌感染的药物。
利奈唑胺具有多种晶型。Pharmacia&Upjohn在1998-10-13在CN101353313A第一次公开利奈唑胺结晶，α晶型；CN1221547C(Pharmacia&Upjohn)报道了β晶型；WO2006004922A(Teva)报道了γ晶型；WO2006110155A(Teva)报道了晶型IV至晶型XVIII，以及无定形晶型。
发明内容
本发明的目的在于提供结构为式1的利奈唑胺的新晶型。
其中，
式(1)化合物为晶型A：
其在衍射角2θ为(a)13.4°、(b)20.9°、(c)22.0°、(d)25.3°处显示X-射线衍射峰；
其在衍射角2θ为(a)13.4°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为37；在衍射角2θ为(b)20.9°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为43；在衍射角2θ为(c)22.0°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为100；在衍射角2θ为(d)25.3°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为22；
其在衍射角2θ处显示具有谱线相对强度为20或以上的X-射线衍射谱线(谱线强度在括号内给出)：13.4°(37)、20.9°(43)、22.0°(100)、25.3°(22)；
其在衍射角2θ处显示具有谱线相对强度为10或以上的X-射线衍射谱线(谱线强度在括号内给出)：7.3°(12)、13.4°(37)、14.6°(10)、17.9°(19)、18.4°(10)、18.7°(10)、20.9°(43)、22.0°(100)、25.3°(22)、27.6°(10)；优选的，在晶型A的X-射线衍射图中每个峰的相对峰强度不偏离上述对应峰相对峰强度的20％以上。
其以有关物质在99.5％以上的形式存在。
我们重点研究了该晶型的溶解性、稳定性等，与现有技术公开的晶型进行了比较，结果显示，晶型A性质稳定，可重复性好，适合药物开发。
附图说明
图1是式1化合物利奈唑胺的晶型A的X-射线衍射图。
具体实施方式
下面将借助附图和实施例来具体阐述本发明的内容，但并不意味着本发明只包含如下内容。
实施例1使用甲苯制备利奈唑胺的晶型A
将化合物1(500g，1.48mol)加入甲苯(15L)中，加热回流使溶解后回流3h，然后冷却搅拌12h析晶。过滤，所得固体50℃下减压干燥至恒重。得目标产物(494g，类白色固体)，产率98.8％。
实验1稳定性实验
仪器型号：D/Max-RA日本RigakuX-射线粉末衍射仪
射线：单色Cu-Kα射线
扫描方式：θ/2θ，扫描范围：3-45°
温度范围：294K 电压：40KV
X-射线衍射数据对比见表1。
表1加速稳定性实验样品的X-射线衍射数据对比表
实验结论：在6个月加速实验后，X-射线衍射谱与初始数据一致，没有发生转晶现象，表明本发明所提供的晶型稳定性良好。
实验2稳定性实验
表2
实验结论：本发明所提供的晶型稳定性良好。
Claims (7)
1.式(1)化合物的晶型A。
2.如权利要求1所述的晶型，其中所述晶型A的X射线粉末衍射图的特征峰以2θ(±0.2°2θ)表示位于(a)13.4°、(b)20.9°、(c)22.0°、(d)25.3°处。
3.如权利要求2所述的晶型，其特征为在衍射角2θ为(a)13.4°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为37；在衍射角2θ为(b)20.9°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为43；在衍射角2θ为(c)22.0°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为100；在衍射角2θ为(d)25.3°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为22。
4.如权利要求2所述的晶型，其在衍射角2θ处显示具有谱线相对强度为20或以上的X-射线衍射谱线，其中位于13.4°，20.9°，22.0°，25.3°处分别对应的相对峰强度为：37，43，100，22。
5.如权利要求2所述的晶型，其在衍射角2θ处显示具有谱线相对强度为10或以上的X-射线衍射谱线，其中位于7.3°，13.4°，14.6°，17.9°，18.4°，18.7°，20.9°，22.0°，25.3°，27.6°处分别对应的相对峰强度为：12，37，10，19，10，10，43，100，22，10。
6.如权利要求1-5中任意一项所述的晶型，其以有关物质在99.5％以上的形式存在。
7.如权利要求1-5中任意一项所述的晶型，其特征在于其X-射线衍射图中每个相应峰的相对峰强度不偏离权利要求5中所述相对峰强度20％以上。
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