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CN104817536A - 适合药用的甲磺酸伊马替尼非针状α晶型及其制备方法 - Google Patents

适合药用的甲磺酸伊马替尼非针状α晶型及其制备方法 Download PDF

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CN104817536A
CN104817536A CN201510173028.XA CN201510173028A CN104817536A CN 104817536 A CN104817536 A CN 104817536A CN 201510173028 A CN201510173028 A CN 201510173028A CN 104817536 A CN104817536 A CN 104817536A
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CN
China
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acicular
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compound
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张晓瑜
冯芮茂
胡春勇
李琴
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Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract

本发明涉及式（1）所示4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐即甲磺酸伊马替尼非针状α晶型及其制备方法。本发明的非针状α晶型稳定性与流动性好，适合工业化生产，并非常适合于医药制剂应用。

Description

适合药用的甲磺酸伊马替尼非针状α晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，尤其涉及4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐即甲磺酸伊马替尼非针状α晶型及其制备方法。
背景技术
甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate，商品名Gleevec)是由瑞士诺华公司研制生产的世界上首个替尼类靶向抗肿瘤药物，美国FDA于2001年批准该药上市。
目前专利报道，甲磺酸伊马替尼具有多种晶型，已知的有α晶型、β晶型、H1晶型、α2晶型、Ⅰ晶型、Ⅱ晶型、δ晶型、ε晶型、F晶型、G晶型、H晶型、I晶型和K晶型等。美国专利US6894051公开了甲磺酸伊马替尼的两种晶型：针状α晶型和非针状β晶型，该专利提到了所得α晶型为针状，有引湿性且流动性差，不适合固体药物开发。另外该专利所公开的制备方法是在乙醇水溶液中重结晶，冷却得到；该制备方法稳定性差，不利于工业化生产。
研究发现，α晶型还存在一种非针状晶型。WO2006048890提到一种晶体外观长宽比为1:1或1:2的非针状α晶型具有无引湿性和稳定性好等优点，但是并没有改善流动性差的缺点。一般认为，晶型的流动性参数是该晶型是否适宜用于医药制剂的关键参考因素，流动性差的晶型会导致制剂过程中原辅料无法充分混合，或者导致制剂工艺较为困难。
因此，需要开发出一种稳定性好，还有具有较好流动性的非针状α晶型及其制备方法。
发明内容
本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种稳定性好，还有具有一定流动性，适合医药制剂应用的非针状α晶型及其制备方法。
本发明的目的在于提供一种甲磺酸伊马替尼的非针状α晶型，所述晶型的外部形状是球型的。
优选的，所述晶型的粒径d(0.9)≥50μm。
优选的，所述晶型的粒径d(0.5)=15~50μm。
优选的，所述晶型的粒径d(0.1)≤10μm。
优选的，所述晶型的堆密度不小于0.2g/cm3。
优选的，所述晶型的休止角小于30°。
本发明的另一目的还在于提供一种制备所述非针状α晶型的方法，包括如下步骤：
将伊马替尼和甲磺酸在醇-卤代烃-水三相体系中成盐，然后在溶剂中搅拌析晶、分离干燥得到甲磺酸伊马替尼非针状α晶型。
优选的，所述的醇选自甲醇、乙醇和/或异丙醇，更优选异丙醇。
优选的，所述的卤代烃选自二氯甲烷和/或氯仿，更优选氯仿。
优选的，所述三相体系中，醇-卤代烃-水的体积比是10：1~2：1。
所述的搅拌方式包括机械搅拌和超声波震荡。
特别优选的方法是，将伊马替尼加入到异丙醇和氯仿的混合溶液中，加入甲磺酸和水成盐，其中异丙醇、氯仿和水的体积比为10:1:1；用超声波震荡析晶，析晶完全后，过滤、鼓风干燥得到本发明的甲磺酸伊马替尼非针状α晶型。
本发明优点在于：通过三相析晶体系，快速、高效地制得了适合药用的非针状α晶型，所得产品收率高、纯度好。本发明工艺制得的非针状α晶型稳定性较好、流动性好，适合工业化生产，并非常适合于医药制剂应用。
附图说明
图1是式1化合物甲磺酸伊马替尼非针状α晶型的显微镜照片。
图2是式1化合物甲磺酸伊马替尼非针状α晶型的显微镜照片局部放大图。
图3是式1化合物甲磺酸伊马替尼非针状α晶型的X-射线衍射图。
具体实施方式
下面将结合附图和实施例来具体阐述本发明的内容，但本发明的保护内容并非限定于具体实施例。
实施例1
将18.7g伊马替尼加入到400ml异丙醇和40ml氯仿中，机械搅拌5～10min，加热至60~70℃；加入3.6g甲磺酸和40ml水，加完继续机械搅拌反应2~3h，并冷却至25~30℃，过滤，所得固体70～80℃鼓风干燥6~7 h，得白色固体20.2g，收率：90.4%，纯度：99.6%。经外观检测，结合XRPD图谱确定所得晶型为甲磺酸伊马替尼非针状α晶型，其显微镜照片如图1所示，其XRPD图谱如图2所示。
实施例2
将7.2g伊马替尼加入到160ml异丙醇和32ml氯仿中，机械搅拌5～10min，加热至60~70℃；加入1.4g甲磺酸和16ml水，加完继续机械搅拌反应2~3h，并冷却至25~30℃，过滤，所得固体70～80℃鼓风干燥6~7 h，得白色固体7.94g，收率：92.3%。经外观检测，结合XRPD图谱可以确认，所得产品为非针状α晶型，通过显微镜照片显示所得晶型为球型。
实施例3
将9.8 g伊马替尼碱加到140mL乙醇和14ml氯仿中，机械搅拌5～10min，加热至60~70℃，加入1.9g甲磺酸和14ml水，加完继续机械搅拌反应2~3h，冷却至25~30℃，过滤，所得固体70～80℃鼓风干燥6~7 h，得到甲磺酸伊马替尼盐10.3g，收率：88.2%，经外观检测，结合XRPD图谱可以确认，所得产品为非针状α晶型，通过显微镜照片显示所得晶型为球型。
实施例4
将18.7g伊马替尼加入到400ml异丙醇和40ml氯仿中，超声波震荡5～10min，加热至60~70℃；加入3.6g甲磺酸和40ml水，加完超声波震荡反应2~3h，并冷却至25~30℃，过滤，所得固体70～80℃鼓风干燥6~7 h，得白色固体22.3g，收率：94.9%，纯度：99.7%。经外观检测，结合XRPD图谱可以确认，所得产品为非针状α晶型，通过显微镜照片显示所得晶型为球型。
实施例1-4所得非针状α晶型的粒度和堆密度、休止角检测数据
实验例1 稳定性实验
仪器型号： D/Max-RA 日本RigakuX-射线粉末衍射仪
射线：单色Cu-Ka射线 (l=1.5418 Å)
扫描方式：q/2q, 扫描范围：3－45o
温度范围：294K 电压：40KV
X-射线衍射数据对比见表2。
将本发明实施例1所得晶型在温度40℃±2℃,相对湿度75%±5%条件下进行加速稳定性实验，所得结果如下：
表2 加速稳定性实验样品的X-射线衍射数据对比表
实验结论：在9个月加速实验后，X-射线衍射谱与初始数据一致，没有发生转晶现象，表明本发明所提供的晶型稳定性良好。
实验例2 稳定性实验
表3
实验结论：本发明所提供的非针状α晶型稳定性良好。

Claims (12)

1.式（1）化合物的非针状α晶型
。
2.根据权利要求1所述的式（1）化合物非针状α晶型，其特征在于，所述晶型的外部形状是球型。
3.根据权利要求2所述的式（1）化合物非针状α晶型，其特征在于，所述晶型的粒径d(0.9)≥50μm。
4.根据权利要求3所述的式（1）化合物非针状α晶型，其特征在于，所述晶型的粒径d(0.5)=15~50μm。
5.根据权利要求3和4所述的式（1）化合物非针状α晶型，其特征在于，所述晶型的粒径d(0.1)≤10μm。
6.根据权利要求1所述的式（1）化合物非针状α晶型，其特征在于，所述晶型的堆密度不小于0.2g/cm3。
7.根据权利要求1所述的式（1）化合物非针状α晶型，其特征在于，所述晶型的休止角小于30°。
8.制备权利要求1~6任意一项所述式（1）化合物非针状α晶型的方法，所述方法是用醇-卤代烃-水三相体系析晶，包括以下步骤：
a、将伊马替尼和甲磺酸成盐；
b、在溶剂中搅拌析晶；
c、分离干燥。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述醇选自甲醇、乙醇和/或异丙醇，优选异丙醇。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述卤代烃选自二氯甲烷和/或氯仿，优选氯仿。
11.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述搅拌包括机械搅拌和超声波震荡。
12.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述醇-卤代烃-水的体积比是10：1~2：1。
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