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CN102639486A - 生产n-酰基联苯基丙氨酸的方法 - Google Patents

生产n-酰基联苯基丙氨酸的方法 Download PDF

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CN102639486A CN2010800422431A CN201080042243A CN102639486A CN 102639486 A CN102639486 A CN 102639486A CN 2010800422431 A CN2010800422431 A CN 2010800422431A CN 201080042243 A CN201080042243 A CN 201080042243A CN 102639486 A CN102639486 A CN 102639486A
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Abstract

一种可用于合成药物活性化合物，尤其是中性内肽酶(NEP)抑制剂的新方法，新方法的步骤和新型中间体。

Description

生产N-酰基联苯基丙氨酸的方法
技术领域
本发明涉及一种可用于合成药物活性化合物，尤其是中性内肽酶(NEP)抑制剂的新方法，新方法的步骤和新型中间体。
发明背景
本发明涉及一种制备联苯基丙氨酸的N-酰基衍生物的方法。在合成药物活性化合物，尤其是中性内肽酶(NEP)抑制剂中，联苯基丙氨酸的N-酰基衍生物是重要的中间体，所述药物活性化合物例如为描述于美国专利No.4,722,810、美国专利No.5,223,516、美国专利No.4,610,816、美国专利No.4,929,641、南非专利申请84/0670、UK 69578、美国专利No.5,217,996、EP 00342850、GB 02218983、WO 92/14706、EP 00343911、JP 06234754、EP 00361365、WO 90/09374、JP 07157459、WO 94/15908、美国专利No.5,273,990、美国专利No.5,294,632、美国专利No.5,250,522、EP 00636621、WO 93/09101、EP 00590442、WO 93/10773、WO2008/031567和美国专利No.5,217,996中的那些。
通常，制备联苯基丙氨酸衍生物的合成方法使用昂贵的原料如非天然的D-酪氨酸。此外，所述方法需要使用三氟甲烷磺酸酐以活化酚羟基从而进行芳基偶联反应以获得所需联苯结构，三氟甲烷磺酸酐也是昂贵的。该合成途径的一个实例描述于Journal of Medicinal Chemistry 1995，第38卷，No.10期。方案1显示了这些方法中的一种：
方案1
因此，强烈需要开发制备联苯基丙氨酸衍生物的廉价方法。发现本发明满足了该目的，由此提供了工业上有利的方法。
发明概述
本发明提供了一种制备如本文中所定义的式(3)的N-酰基联苯基丙氨酸的方法。根据本发明的制备式(3)化合物的新方法概述于方案2中。通过使如本文中所定义的联苯基甲醛、如本文中所定义的N-酰基甘氨酸(A)与如本文中所定义的酐(B)在碱性条件下反应而得到如本文中所定义的式(1)化合物。接下来将所述式(1)化合物转化为如本文中所定义的式(2)化合物，又将式(2)化合物氢化，例如用氢气和炭载钯氢化，提供式(3)化合物。可将式(3)化合物转化成中性内肽酶(NEP)抑制剂，例如如Journal of MedicinalChemistry，1995，第38卷，No.10，1691和以上所引用的专利文献所述，其各自的公开内容通过引用并入本文。
概述于方案2中的合成方法使用廉价原料和试剂，由此适合用于工业生产。
Figure BDA0000145870160000031
方案2
发明详述
步骤a：
在第一实施方案中，本发明涉及一种制备式(1-a)化合物或其盐的方法：
Figure BDA0000145870160000032
优选其中式(1-a)化合物为式(1)化合物：
Figure BDA0000145870160000033
其中R1为C1-7烷基，优选甲基，或C6-10芳基，优选苯基，
所述方法包括使
Figure BDA0000145870160000041
或其盐，
与式(A)化合物或其盐
Figure BDA0000145870160000042
(A)，其中R1如对式(1-a)化合物所定义，以及(R2CO)2O，其中R2为C1-7烷基，优选甲基或丙基，最优选甲基或乙基，
在碱性条件下反应而提供式(1-a)化合物。
上述反应可在本领域通常已知的溶剂中进行，例如在如下溶剂(称为溶剂I)存在下进行，该溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、硝基苯、庚烷、乙酸、丙酸、异丁酸、正丁酸、乙酸酐或丙酸酐。
优选地，酐(B)为乙酸酐或丙酸酐。
术语“在碱性条件下”指所述步骤需要碱。优选地，所述碱选自三乙基胺、吡啶、N-甲基吡咯、N-甲基吗啉、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、乙酸钠、乙酸钾、丙酸钠或丙酸钾。
优选地，步骤a在80℃至回流的反应温度下进行，优选以0.5-48小时的反应时间进行。
优选地，在步骤a中，所述联苯基甲醛∶所述N-酰基甘氨酸(A)∶所述酐(B)∶所述碱的摩尔比为1.0∶(0.7-5.0)∶(1.0-6.0)∶(0.05-2.00)；所述溶剂I的量为所述联苯基甲醛的进料量重量的0-20倍。
步骤b：
在另一实施方案中，本发明涉及一种制备式(2-a)化合物或其盐的方法：
Figure BDA0000145870160000051
优选其中式(2-a)化合物为式(2)化合物：
Figure BDA0000145870160000052
其中R1为C1-7烷基，优选甲基，或C6-10芳基，优选苯基，该方法包括：
使式(1-a)化合物或其盐与水反应而提供式(2-a)化合物：
Figure BDA0000145870160000053
优选其中式(1-a)化合物为式(1)化合物：
其中R1如对式(2-a)化合物所定义。
上述反应可在本领域通常已知的溶剂中进行，例如在如下溶剂(称为溶剂II)存在下进行，该溶剂选自水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酸乙酯、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、1，4-二
Figure BDA0000145870160000061
烷、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯。优选地，所述溶剂II的进料量的重量为步骤a中的式(1)化合物(即产物1)的量的2-50倍；水的进料量的重量为步骤a中的产物1的量的0.5-20倍。
优选地，步骤b在室温至回流的反应温度下进行。
步骤c：
在另一实施方案中，本发明涉及一种制备式(3)化合物或其盐的方法：
Figure BDA0000145870160000062
优选其中式(3)化合物为式(3-a)化合物
Figure BDA0000145870160000063
其中R1为C1-7烷基，优选甲基，或C6-10芳基，优选苯基，该方法包括：
在氢化条件下处理式(2-a)化合物或其盐而提供式(3)化合物：
Figure BDA0000145870160000064
优选其中式(2-a)化合物为式(2)化合物
Figure BDA0000145870160000071
其中R1为C1-7烷基，优选甲基，或C6-10芳基，优选苯基。
氢化条件为本领域所熟知的，因此是指，使用氢气和过渡金属催化剂，例如如WO2009/090251中第B.3.3部分所述，将其通过引用并入本文。优选过渡金属催化剂为钯，优选炭载钯，优选含有1-20重量％钯。
在另外的实施方案中，氢化用氢气在包含有机金属络合物和手性配体的过渡金属催化剂存在下进行，例如如WO2009/090251中第C.2部分所述，将其通过引用并入本文。
上述反应可在本领域通常已知的溶剂中进行，例如在如下溶剂(称为溶剂III)存在下进行，该溶剂选自乙醇、甲醇、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯和四氢呋喃。
优选地，在步骤c中，所述溶剂III的进料量的重量为步骤a中的式(1)化合物(即产物1)的量的5-50倍。优选地，炭载钯的量为步骤b中的式(2)化合物(即产物2)的0.1-20重量％。
优选地，在步骤c中，还加入冰乙酸以保持酸性条件。
优选地，反应温度为20-150℃。
优选地，氢气压力为0.2-10.0MPa。
其他实施方案：
在另一方面，本发明涉及一种制备如本文中所定义的式(3)化合物或其盐的方法，该方法包括：
i)步骤a)，如上所述；
ii)步骤b)，如上所述；和
iii)步骤c)，如上所述。
在再一方面，本发明涉及一种制备如本文中所定义的式(3)化合物或其盐的方法，该方法包括：
iv)步骤b)，如上所述；和
v)步骤c)，如上所述。
优选的实施方案：
实施方案[1]：制备N-酰基联苯基丙氨酸的方法，其特征在于如下步骤：
Figure BDA0000145870160000081
其中R1为直链或支化链烷基或芳基且R2为甲基或乙基。
实施方案[2]：根据实施方案[1]的制备N-酰基联苯基丙氨酸的方法，其特征在于对于步骤a，所述联苯基甲醛∶所述N-酰基甘氨酸∶所述酐∶所述碱的摩尔比为1.0∶(0.7-5.0)∶(1.0-6.0)∶(0.05-2.00)，且所述溶剂I的量为所述联苯基甲醛的进料量的重量的0-20倍。
实施方案[3]：根据实施方案[1]的制备N-酰基联苯基丙氨酸的方法，其特征在于对于步骤a，所述溶剂I选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、硝基苯、庚烷、乙酸、丙酸、异丁酸、正丁酸、乙酸酐或丙酸酐；所述酐为乙酸酐或丙酸酐；所述碱选自三乙基胺、吡啶、N-甲基吡咯、N-甲基吗啉、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、乙酸钠、乙酸钾、丙酸钠或丙酸钾。
实施方案[4]：根据实施方案[1]的制备N-酰基联苯基丙氨酸的方法，其特征在于步骤a在80℃至回流的反应温度下以0.5-48小时的反应时间进行。
实施方案[5]：根据实施方案[1]的制备N-酰基联苯基丙氨酸的方法，其特征在于对于步骤b，所述溶剂II选自水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酸乙酯、丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、四氢呋喃、1，4-二烷、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯。
实施方案[6]：根据实施方案[1]的制备N-酰基联苯基丙氨酸的方法，其特征在于对于步骤b，所述溶剂II的进料量的重量为步骤a中的产物1的量的2-50倍；所述水的进料量为步骤a中的产物1的量的0.5-20倍。
实施方案[7]：根据实施方案[1]的制备N-酰基联苯基丙氨酸的方法，其特征在于步骤b在室温至回流的反应温度下进行。
实施方案[8]：根据实施方案[1]的制备N-酰基联苯基丙氨酸的方法，其特征在于对于步骤c，所述溶剂III选自乙醇、甲醇、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯或四氢呋喃；并且所述披钯木炭含有1-20重量％钯。
实施方案[9]：根据实施方案[1]的制备N-酰基联苯基丙氨酸的方法，其特征在于对于步骤c，其中所述溶剂III的进料量的重量为步骤a中的产物1的量的5-50倍，所述披钯木炭的量为步骤b中的产物2的0.1-20重量％。
实施方案[10]：根据实施方案[1]的制备N-酰基联苯基丙氨酸的方法，其特征在于在进行步骤c时还加入冰乙酸以调节pH并保持酸性条件，且反应温度为20-150℃，所述氢气压力为0.2-10.0MPa。
通用术语：
以下所列为用于描述本发明的各种术语的定义。通过替换一个、大于一个或所有的本发明公开内容中所用的通用表述或符号并由此得到本发明优选实施方案的这些定义优选适用于在整个说明书中所用的术语，除非在具体情况中单独或作为更大基团的一部分另有限定。
烷基，作为基团或基团的一部分，为直链或支化(一次，或如果需要和可能的话，多次)碳链，并尤其为C1-C7烷基，如C1-C4烷基，尤其是支化C1-C4烷基，如异丙基。术语“低级”或“C1-C7”定义了含至多7个且最大包括7个碳原子的结构部分，尤其是至多且最大包括4个碳原子的结构部分，其中所述结构部分为支化(一次或多次)或直链的且经由端碳或非端碳键合。低级或C1-C7烷基例如为正戊基、正己基或正庚基，或优选C1-C4烷基，尤其如甲基、乙基、正丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。非常优选为甲基或乙基。
芳基，作为基团或基团的一部分，例如为具有6-22个碳原子的单环或双环芳基，如苯基、茚基、2，3-二氢化茚基或萘基，尤其是苯基。在上文和下文的各式中，术语
Figure BDA0000145870160000101
表示共价键，其包括(E)立体异构体以及(Z)立体异构体。
术语“回流”指反应混合物沸腾的温度，优选为至多180℃，优选至多140℃的温度。
本文所用术语“室温”或“环境温度”指20-35℃，如20-25℃的温度。
术语“过渡金属催化剂”、“有机金属络合物”和“手性配体”如WO2009/090251所述，并且所述定义通过引用并入本文。
在本申请的各式中，术语“Ph”指苯基。
由于化合物和中间体的游离形式和其盐形式(包括可用作中间体的那些盐)例如在化合物或其盐的提纯或鉴定中关系紧密，上文和下文任意提及的“化合物”、“原料”和“中间体”应理解为还指其一种或多种盐，或对应的游离化合物、中间体或原料和其一种或多种盐的混合物，如果合适和有利且如果无其他明确的提及，其各自还用于包括任意溶剂合物、代谢前体如酯或酰胺，或这些的任一种或多种的盐。可能得到不同晶型，因此它们也包括在内。在盐形成基团如碱性或酸性基团存在下形成可盐，其可至少部分以解离形成存在，例如在4-10的pH范围内于水溶液中，或可尤其以固体，尤其是结晶形式分离。在碱性基团(例如亚氨基或氨基)存在下，优选可与有机或无机酸形成盐。合适的无机酸例如为氢卤酸如盐酸、硫酸或磷酸。合适的有机酸例如为羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、苯甲酸、甲烷磺酸或乙烷磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘二磺酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基-或N-丙基氨基磺酸或其他有机质子酸如抗坏血酸。在带负电基团如羧基或磺基存在下，可与碱形成盐，如金属盐或铵盐，如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，或与氨或合适有机胺的铵盐，有机胺如叔单胺，例如三乙基胺或三(2-羟乙基)胺，或杂环碱，例如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基哌嗪。当在同一分子中存在碱性基团和酸性基团时，也可形成内盐。特别有用的盐包括由与以上试剂反应形成的式(1)、(1-a)、(2)、(2-a)、(3)、(3-a)化合物等的盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、草酸、苹果酸、丙二酸、酒石酸、甲苯基酒石酸、苯甲酰基酒石酸、乳清酸、烟酸、甲烷磺酸或4-甲基苯磺酸盐。制备酸加成盐的方法描述于文献例如“CRC Handbook of Optical Resolutions via DiasteromericSalt Formation”，D.Kozma，CRC Press 2002，Acta Cryst，2006，B62，498-505和Synthesis，2003，13，1965-1967的相关章节中。
若对于化合物、原料、中间体、盐、药物制剂、疾病、病症等使用复数形式，则这用于指一种(优选)或多种单一化合物、盐、药物制剂、疾病、病症等，若使用单数或不定冠词(“a”、“an”)，则这并不用于排除复数，但优选仅指“一”。
在下列实施例中提供了本发明的具体实施方案。这些实施例用于说明本发明而不限制本发明的范围，但另一方面它们表示本发明的反应步骤、中间体和/或方法的优选实施方案。
实施例1：合成4-(4-联苯基亚甲基)-2-甲基-
Figure BDA0000145870160000111
唑-5(4H)-酮(1，R1＝Me)
Figure BDA0000145870160000112
在干燥和干净的反应瓶中，加入36.4g联苯基甲醛(日本，MitsubishiChemical Co，Ltd，industrial，含量＞98％)、28g乙酰甘氨酸、56g乙酸酐和6g无水乙酸钠。加热至回流0.5小时。结束保温并冷却至80℃。加入200ml水并搅拌30分钟。过滤并使用100ml水洗涤滤饼2次。在30-40℃下真空干燥湿产物以获得标题产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝8.4Hz，2H)，7.74-7.66(m，2H)，7.66-7.58(m，2H)，7.52-7.43(m，2H)，7.43-7.36(m，1H)，7.19(s，1H)，2.43(s，3H).M＝263.
实施例2：合成2-乙酰氨基-3-联苯基丙烯酸(2，R1＝Me)
Figure BDA0000145870160000121
在1000ml反应瓶中，加入40g 4-(4-联苯基亚甲基)-2-甲基-
Figure BDA0000145870160000122
唑-5(4H)-酮(1，R1＝Me)、450ml丙酮和60ml自来水。加热至回流8小时。结束保温。加入3g活性炭并脱色1小时。过滤并用50ml丙酮洗涤。蒸气蒸馏约300ml丙酮，然后加入200ml水。冷却至20℃。过滤并在60℃下干燥湿产物以获得标题产物。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.69(s，1H)，9.53(s，1H)，7.81-7.64(m，6H)，7.49(dd，J＝10.4，4.7Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.2，6.5Hz，1H)，7.26(s，1H)，2.01(s，3H).M＝281，M+＝280.
实施例3：合成3-联苯基-2-乙酰氨基丙氨酸(3，R1＝Me)
Figure BDA0000145870160000123
在1L高压釜中，加入20g 2-乙酰氨基3-联苯基丙烯酸(2，R1＝Me)、300ml无水乙醇、2ml冰乙酸和1g含有5％钯的被钯木炭。密封该反应高压釜并使用氮气置换空气。加热至内部温度为70-80℃。将氢气压力调节至6MPa。反应20小时并保温。使该反应高压釜冷却至60℃。放气。使其过滤。用10ml乙醇洗涤。将滤液浓缩至约60ml。冷却至0-5℃。过滤并在60℃下干燥湿产物以获得标题产物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.82，2.89-2.93，3.08-3.12，4.45-4.50，7.33-7.37，7.44-7.47，7.58-7.60，            7.64-7.66，                    8.26～8.28，                 12.75；MS(m/z)：224.07(100)，167.14(56)，165.16(26)，282.94([MH+]，1).
实施例4：合成4-(4-联苯基亚甲基)-2-苯基-
Figure BDA0000145870160000131
唑-5(4H)-酮(1，R1＝Ph)
Figure BDA0000145870160000132
在干燥和干净的反应瓶中，加入36.4g联苯基甲醛(日本，MitsubishiChemical Co，Ltd，industrial，含量＞98％)、33g N-苯甲酰基甘氨酸、52g丙酸酐和20g N-甲基吗啉以及182g氯苯。加热至100℃。保温24小时。冷却至80℃。加入200ml水并搅拌30分钟。过滤并使用100ml水洗涤滤饼2次。真空干燥湿产物以获得标题产物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(d，J＝8.4Hz，2H)，8.24-8.17(m，2H)，7.73(d，J＝8.4Hz，2H)，7.69-7.59(m，3H)，7.55(t，J＝7.5Hz，2H)，7.49(dd，J＝10.2，4.8Hz，2H)，7.44-7.37(m，1H)，7.29(s，1H).M＝325.
实施例5：合成2-苯甲酰氨基-3-联苯丙烯酸(2，R1＝Ph)
Figure BDA0000145870160000133
在1000ml反应瓶中，加入60g 4-(4-联苯基亚甲基)-2-苯基-
Figure BDA0000145870160000134
唑-5(4H)-酮(1，R1＝Ph)、1000ml四氢呋喃和150ml自来水。加热至室温。保温24小时。加入3g活性炭并脱色1小时。过滤并用50ml四氢呋喃洗涤。蒸气蒸馏约600ml四氢呋喃之后，冷却至20℃。过滤并在60℃下干燥湿产物以获得标题产物。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.61(s，1H)，8.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.82-7.36(m，13H)，7.33(t，J＝7.2Hz，1H).M＝343，M+＝342.
实施例6：合成3-联苯基-2-苯甲酰氨基丙氨酸(3，R1＝Ph)
Figure BDA0000145870160000141
在1L高压釜中，加入10g 2-苯甲酰氨基3-联苯基丙烯酸(2，R1＝Ph)、350ml甲醇、1ml冰乙酸和2g含有5％钯的披钯木炭(Pd/C)。密封该反应高压釜并使用氮气置换空气。加热至内部温度为140-150℃。将氮气压力调节至0.2MPa。反应20小时并保温。使该反应高压釜冷却至60℃。放气。过滤并用约10ml乙醇洗涤。将滤液浓缩至约60ml。冷却至0-5℃。过滤并在60℃下干燥湿产物以获得标题产物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：3.12-3.17，3.23-3.27，4.65-4.70，7.31-7.33，7.34-7.45，7.46-7.48，7.58-7.60，        7.62-7.64，            7.83-7.84，            8.77-8.79，            12.85；MS(m/z)：224.0(100)，167.1(34)，165.1(15)，105.1(10)，77.2(18)，344.8([MH+]，1).
实施例7：合成4-(4-联苯基亚甲基)-2-苯基-
Figure BDA0000145870160000142
唑-5(4H)-酮(1，R1＝Ph)
Figure BDA0000145870160000143
在干燥和干净的反应瓶中，加入36.4g联苯基甲醛(日本，MitsubishiChemical Co，Ltd，industrial，含量＞98％)、33g N-苯甲酰基甘氨酸、52g丙酸酐和10g无水丙酸钠以及200g二氯苯。加热至80℃。保温48小时。冷却至80℃。加入200ml水并搅拌30分钟。过滤并使用100ml水洗涤滤饼2次。在30-40℃下真空干燥湿产物以获得标题产物。
光谱数据如实施例4。
实施例8：合成2-苯甲酰氨基-3-联苯基丙烯酸(2，R1＝Ph)
在1000ml反应瓶中，加入50g 4-(4-联苯基亚甲基)-2-苯基-
Figure BDA0000145870160000152
唑-5(4H)-酮(1，R1＝Ph)、550ml丁酮和120ml自来水。加热至40℃。保温24小时。加入3g活性炭并脱色1小时。过滤并用50ml四氢呋喃洗涤。蒸气蒸馏约600ml四氢呋喃之后，冷却至20℃。过滤并在60℃下干燥湿产物以获得标题产物。
光谱数据如实施例5。
实施例9：合成3-联苯基-2-苯甲酰氨基丙氨酸(3，R1＝Ph)
Figure BDA0000145870160000153
在1L高压釜中，加入15g 2-苯甲酰氨基3-联苯基丙烯酸(2，R1＝Ph)、300ml四氢呋喃、1.5ml冰乙酸和4g含有5％钯的披钯木炭(Pd/C)。密封该反应高压釜并使用氮气置换空气。加热至内部温度为100-110℃。将氢气压力调节至10.0MPa。反应20小时并保温。使该反应高压釜冷却至60℃。放气。过滤并用10ml乙醇洗涤。将滤液浓缩至约60ml。冷却至0-5℃。过滤并在60℃下干燥湿产物以获得标题产物。
光谱数据如实施例6。

Claims (12)

1.一种制备式(1-a)化合物或其盐的方法：
Figure FDA0000145870150000011
优选其中式(1-a)化合物为式(1)化合物
Figure FDA0000145870150000012
其中R1为C1-7烷基，优选甲基，或C6-10芳基，优选苯基，所述方法包括：
使
Figure FDA0000145870150000013
或其盐，
与式(A)化合物或其盐
Figure FDA0000145870150000014
其中R1如对式(1-a)化合物所定义，以及(R2CO)2O，其中R2为C1-7烷基，优选甲基或丙基，在碱性条件下反应而提供式(1-a)化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中所述碱性条件包括使用选自三乙基胺、吡啶、N-甲基吡咯、N-甲基吗啉、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、乙酸钠、乙酸钾、丙酸钠和丙酸钾的碱。
3.根据权利要求1或2的方法，其中所述反应在80℃至回流的温度下进行。
4.一种制备式(2-a)化合物或其盐的方法：
Figure FDA0000145870150000021
优选其中式(2-a)化合物为式(2)化合物
Figure FDA0000145870150000022
其中R1为C1-7烷基，优选甲基，或C6-10芳基，优选苯基，所述方法包括：
使式(1-a)化合物或其盐与水反应而提供式(2-a)化合物
Figure FDA0000145870150000023
优选其中式(1-a)化合物为式(1)化合物
Figure FDA0000145870150000031
其中R1如对式(2-a)化合物所定义。
5.根据权利要求4的方法，其中所述反应在室温至回流的温度下进行。
6.一种制备式(3)化合物或其盐的方法：
Figure FDA0000145870150000032
优选其中式(3)化合物为式(3-a)化合物
Figure FDA0000145870150000033
其中R1为C1-7烷基，优选甲基，或C6-10芳基，优选苯基，所述方法包括：
在氢化条件下处理式(2-a)化合物或其盐而提供式(3)化合物：
Figure FDA0000145870150000034
优选其中式(2-a)化合物为式(2)化合物：
Figure FDA0000145870150000041
其中R1为C1-7烷基，优选甲基，或C6-10芳基，优选苯基。
7.根据权利要求6的方法，其中所述氢化条件包括使用氢气和钯，优选炭载钯。
8.一种制备如权利要求6中所定义的式(3)化合物的方法，包括如下步骤：
i)根据权利要求1-3中定义的方法的任一方法，优选根据权利要求1中定义的方法，制备如权利要求1中所定义的式(1-a)化合物；
ii)根据权利要求4或5中定义的方法，优选根据权利要求4中定义的方法，制备如权利要求4中所定义的式(2-a)化合物；和
iii)根据权利要求6或7中定义的方法获得式(3)化合物。
9.一种制备如在权利要求6中所定义的式(3)化合物的方法，包括如下步骤：
ii)根据权利要求4或5中定义的方法，优选根据权利要求4中定义的方法，制备如在权利要求4中所定义的式(2-a)化合物；和
iii)根据权利要求6或7中定义的方法获得式(3)化合物。
10.式(1-a)化合物或其盐：
Figure FDA0000145870150000042
优选其中式(1-a)化合物为式(1)化合物
Figure FDA0000145870150000051
其中R1为C1-7烷基，优选甲基，或C6-10芳基，优选苯基。
11.式(2-a)化合物或其盐：
Figure FDA0000145870150000052
优选其中式(2-a)化合物为式(2)化合物
Figure FDA0000145870150000053
其中R1为C1-7烷基，优选甲基，或C6-10芳基，优选苯基。
12.式(3)化合物或其盐：
Figure FDA0000145870150000054
优选其中式(3)化合物为式(3-a)化合物
Figure FDA0000145870150000061
其中R1为C1-7烷基，优选甲基，或C6-10芳基，优选苯基。
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