CN102600203A - 用于氧化应激引起的退行性疾病预防或治疗的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于预防或治疗氧化应激引起的退行性疾病的细胞优化药物组合物，包括：适量的一种或多种有效的生物元素，有效量的一种或多种抗氧化剂，一种或多种药用载体。本发明的药物组合物，不仅含具有清除自由基，保护DNA、蛋白质和脂质免受损伤的有效抗氧化成分，同时含细胞正常生长所需的微量元素组合，此药物组合物对于氧化应激而引起的退行性疾病具有广泛和优异的预防及治疗效力：（I）具有高效的自由基消除活性和稳定性、（Ⅱ）在生物体内的副作用少、安全性高等突出功能。
Description
技术领域
本发明涉及细胞优化领域，更具体地说，涉及氧化应激引起的退行性疾病预防/治疗的药物组合物。
背景技术
机体衰老（又称老化），是人体在退化时期功能下降及生理紊乱的综合表现。生理衰老表现包括体内脂肪增多；蛋白质减少；体内总液量减少；肝脏功能衰退；以及消化系统、呼吸系统、心血管系统、泌尿系统、神经系统和内分泌系统功能的衰退。
迄今医学界和生物界已提出200多种关于衰老的学说，概括起来为从器官水平和细胞水平上阐述衰老的机理。
I.器官衰老机理
神经、内分泌、免疫系统是机体自身调节的重要因素，三者通过各自产生的活性物质互相影响及调节来维持机体内环境相对稳定。
神经内分泌系统（下丘脑、垂体、靶腺和组织）对机体发育和功能的维持至关重要，同时决定着组织代谢率，因而参与身体组织老化及寿命的调节。在机体衰老过程中，下丘脑各核团的神经元随增龄呈现不同程度的丢失，其所含递质也有不同程度的改变，导致内分泌功能不足，从而推动机体衰老。
内分泌系统主要通过激素来调节动物的生长发育与衰老过程。老化过程中，内分泌功能的改变表现为靶细胞受体减少且反应性减退；激素降解率减低，使得血液中该激素浓度相应升高，通过反馈机制导致该激素分泌减少；酶合成的神经内分泌调节功能减退。同时内分泌腺之间的相互作用也发生障碍，从而导致各个系统功能发生复杂的改变。变化最明显的是性腺。衰老时生殖能力及性激素生成能力下降。肾上腺雄激素分泌减少一半，甚至完全消失；甲状旁腺功能下降，激素分泌减少，对低血钙的分泌反应也下降。
人体衰老过程中，免疫细胞的构成发生的变化包括：T、B细胞绝对值明显减少，其亚群也有变化。免疫功能下降：T细胞对有丝分裂原刺激的增殖能力下降，B细胞对外来抗原反应能力降低而对自身抗原反应能力增加；NK细胞活性明显下降。免疫细胞产生的细胞因子如IL-2、IFN-r活性下降、IL-6、TGF-B（B-转化生长因子）、IL- 10在老化过程中也有明显改变。上述变化导致免疫活性细胞对抗原的精细识别能力下降、精确调控功能减弱，以及免疫应答紊乱、低效和无效，使免疫系统的三大功能（防御、自稳、监视）失调或减弱，最终导致老年人感染性疾病、自身免疫性疾病及癌症的发生率明显增加。
表-1；老年人与年轻人白细胞群比较
| 细胞群 | 年轻人 | 年老人 |
| 白细胞总数/ mm3 | 4927±36 | 3993±222 |
| 单核细胞数/mm3 | 278±25 | 290±39 |
| 淋巴细胞数/ mm3 | 1679±136 | 1375±116 |
| Fc受体细胞/ mm3 | 121±19 | 176±23 |
| FcR-PBL% | 7.7±1.3 | 12.8±1.4 |
| T细胞数/ mm3 | 1019±103 | 734±79 |
| T细胞-PBL% | 59.5±30 | 53.1±25 |
| Th细胞数/ mm3 | 50±9 | 69±11 |
| Th-T细胞% | 4.5±0.6 | 10.4±1.3 |
| PHA刺激反应（cpm） | 33257±2673 | 17777±2000 |
Ⅱ．氧化应激机理
氧化应激（Oxidative Stress，OS），指机体在内外环境有害刺激的条件下，体内产生活性氧自由基（Reactive Oxygen Species，ROS）和活性氮自由基（Reactive Ntrogen Species，RNS）产生过多，氧化程度超出氧化物的清除，氧化系统和抗氧化系统失衡，所引起的细胞和组织的生理和病理反应。 氧自由基能穿透细胞膜进入细胞核，攻击生物体内的DNA、蛋白质和脂质等大分子物质，造成细胞氧化性损伤，比如可氧化DNA，使其断裂或突变，DNA复制和转录受阻（Rueff， J.， et al. Mutation Res.， 289：197-204， 1993 / Sankaranarayanan， K. Mutation Res.，258：75-97，1991.）。一旦ROS导致的DNA单链断裂发生于染色体端区末端，则端区缩短加快。ROS损伤端区，可能引发了衰老相关基因突变，从而引起整个生命发生系统性的混乱。和衰老有关的各种细胞结构和功能的变化最终是由基因的结构和调控水平的改变引起的。
大量证据支持氧化应激是造成非正常衰老的核心机制这一观点。人体几乎所有的器官都很容易受到氧化应激带来的伤害，受其影响的细胞功能下降是器官衰老、萎缩、机能减退的根本原因，是中老年退行性疾病发病的共同基础。常见的中老年退化性疾病包括但不限于：
1．内分泌系统：激素分泌减少、更年期疾病、糖尿病等
2．中枢神经系统： 失眠、失智症、巴金森症
3．感觉系统： 视力减退、白内障、 听力衰退
4．心血管系统： 心律不齐、高血压、动脉硬化、冠心病、心脏衰竭
5．呼吸系统： 慢性阻塞性肺疾、肺气肿
6．泌尿系统： 慢性肾脏衰竭、前列腺肥大、慢性前列腺炎
7．骨骼肌肉系统： 肌肉无力、水肿、退化性关节炎、骨质疏松
8．消化系统：胃肠能力下降，消化、吸收功能减弱，便秘等
9．肝功能系统： 肝细胞缩小、变硬，解毒功能、蛋白合成能力降低
据认为，将氧化应激降到最低对于预防和治疗中老年退行性来说是关键的。流行病学数据显示，抗氧化剂（Antioxidants）在此领域提供了极大的益处。
抗氧化剂是能够减缓或阻止其他分子氧化的分子。抗氧化剂通过去除自由 基中间体来终止氧化链反应，并且通过氧化其自身抑制其他氧化反应。还原剂例如硫醇或多盼通常具有抗氧化特性。抗氧化剂清除自由基并保护DNA、蛋白质和脂质免受损伤。但是现有的抗氧化剂具有在生物体内活性容易消失，而且容易迅速地被代谢到体外、不能充分发挥自由基消除效果等缺陷。
发明内容
本发明主要解决的技术问题是提供一种用于预防或治疗氧化应激引起的退行性疾病的细胞优化药物组合物，能够填补目前在治疗中老年退行性疾病中 a）激素疗法所相伴的致癌或强烈的生理副作用；b）普通抗氧化剂在生物体内活性容易消失，而且容易迅速地被代谢到体外、不能充分发挥自由基消除效果等缺陷。
为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种药物组合物，用于预防或治疗氧化应激引起的退行性疾病，所述药物组合物包括：适量的一种或多种有效的生物元素，有效量的一种或多种抗氧化剂，一种或多种药用载体。
在本发明一个较佳实施例中，所述生物元素包括其可药用的盐、活性脂、活性代谢物和它的衍生物中的一种或几种的混合。
在本发明一个较佳实施例中，所述抗氧化剂包括其可药用的盐、活性脂、活性代谢物及其衍生物中的一种或几种的混合。
在本发明一个较佳实施例中，其中适量的一种或多种有效的生物元素选自氢（H）、碳（C）、氮（N）、氧（O）、氟（F）、钠（Na）、镁（Mg）、硅（Si）、磷（P）、硫（S）、氯（Cl）、钾（K）、钙（Ca）、钒（V）、铬（Cr）、锰（Mn）、铁（Fe）、钴（Co）、镍（Ni）、铜（Cu）、锌（Zn）、砷（As）、硒（Se）、溴（BR）、钼（Mo）、锡（Sn）和 碘（I）。
在本发明一个较佳实施例中，所述有效量的一种或多种抗氧化剂包括非酶抗氧化剂。
在本发明一个较佳实施例中，所述非酶抗氧化剂，包括生育三烯酚、谷胱甘肽、褪黑激素和α-硫辛酸。
在本发明一个较佳实施例中，所述有效量的一种或多种抗氧化剂包括一种或多种抗氧化酶。
在本发明一个较佳实施例中，所述抗氧化酶包括超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶。
在本发明一个较佳实施例中，所述抗氧化物和生物微量元素占所述药物组合物的质量百分比为0.01-50 %。
在本发明一个较佳实施例中，所述抗氧化物和生物微量元素占所述药物组合物的质量百分比为2-20%。
在本发明一个较佳实施例中，其中生物元素的量与抗氧化剂的量的比从每克生物元素1,000IU到每克抗氧化剂1,000,000IU。
在本发明一个较佳实施例中，其中抗氧化剂的量与生物元素的量的比从每克抗氧化剂1,000IU到每克生物元素1,000,000IU。
本发明的有益效果是：本发明的药物组合物，不仅含具有清除自由基，保护DNA、蛋白质和脂质免受损伤的有效抗氧化成分，同时含细胞正常生长所需的微量元素组合，数据显示，细胞生物元素与抗氧化物质之间存在着强烈的协同作用，同时使用抗氧化剂和含细胞正常生长所需的微量元素所提供的抗氧化应力与单独使用抗氧化剂相比会显著提高。此药物组合物对于氧化应激而引起的退行性疾病具有广泛和优异的预防及治疗效力：（I）具有高效的自由基消除活性和稳定性、（Ⅱ）在生物体内的副作用少、安全性高等突出功能。
具体实施方式
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
本发明待解决的课题是提供安全，稳定及有效的抗氧化组合用以预防和治疗由氧化应激引起的中老年退行性疾病。
可用于本发明的组合物必须具有如下特性：当以用作抗氧化剂的量施用给患者时不会引起显著的不良副作用，且不与组合物的一个或多个组分反应导致一个或多个组分的活性损失。优选的是那些自然地存在于人体和/或获自植物或动物的材料或其衍生物。更优选的，用于本发明的抗氧化组合物必须具有与生物元素协同作用的药物组合。
为解决所述问题，本发明的研究人员进行了多种药剂实验。结果发现具有下文所述的细胞保护作用的抗氧化物组合及生物微量元素组合具有全面的细胞优化作用，并且对细胞损伤或细胞死亡具有抑制作用。同时还发现，此组合剂稳定性好，在生物体内毒性低，可充分发挥效果，从而完成了本发明。
（一）本发明首要的组分是抗氧化剂组合物。可用作本发明抗氧化剂的物质是那些当施用给患者显示出抗氧化剂活性而没有引起显著的不良副作用，所述抗氧化剂的使用量可以有效提供充分的抗氧化剂活性，且不与该组合物的一种或多种组分反应导致一种或多种组分活性的显著损失。本发明优选的抗氧化组合物具有以下的特征：
1．抗氧化组合物，含有超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase SOD）
超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase SOD）是一种能够催化超氧化物通过歧化反应转化为氧气和过氧化氢的酶，能够清除超氧化物，保护细胞免受氧化损伤。
SOD主要存在于细胞液和线粒体基质中，防御生物体氧化损伤。SOD可以催化超氧自由基转化为过氧化氢和分子氧，抑制一些细胞的凋亡，在抵御氧自由基导致的细胞损伤中起关键作用。
2．抗氧化组合物，同时含有过氧化氢酶（Hydrogen peroxidase）又称触酶（Catalase，CAT）。CAT是一种广泛存在于各类生物体内的末端氧化酶，与过氧化物歧协同作用，防止自由基对细胞的伤害。超氧化物歧化酶（SOD）把有害的超氧自由基转换成过氧化氢，再由过氧化氢酶将其转换成无害的水和氧气。CAT是细胞中最有效的酶之一，每个过氧化氢酶分子每秒钟能够转换数以百万计的过氧化氢分子。
过氧化氢是人体内一种依赖氧气生存生物体自然产生的破坏性废物。它在人体将脂肪酸转换为能量，白血细胞攻击和杀死细菌时产生。过氧化氢酶位于细胞的过氧物酶体，它阻止过氧化氢伤害细胞的过程，并防止过氧化氢转化为羟自由基（一种可以攻击，甚至导致DNA变异的危险分子）。
过氧化氢酶使毒性物质失活，调节氧的浓度，氧化脂肪酸及对含氮物质的代谢使其成为生物防御系统的关键酶之一。
3．抗氧化组合物，同时含有谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione Peroxidase；GSH-Px/GPx）
谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）是生物机体内重要的抗氧化酶之一。它以硒代半胱氨酸（Sec）的形式发挥作用，以谷胱甘肽（GSH）为还原剂分解体内的脂质过氧化物，因而可防止细胞膜和其它生物组织免受过氧化损伤。它与体内的超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）一起构成了机体的抗氧化防御体系。
硒是GSH-Px中起氧化还原催化作用的唯一元素，以硒氢基（-SeH）的形式发挥作用，在催化过程中存在着一个价态循环，当氢过氧化物过量时，酶活性中心硒以硒酸形式存在（E2SeOOH）第一道防线是超氧化物歧化酶（SOD），它将O-·2转化为过氧化氢和其它氢过氧化物；第二道防线是过氧化氢酶（CAT）和GSH-Px，其中CAT可清除过氧体系中的H2O2，而GSH-Px分布在细胞的胞液和线粒体中，可同时清除H2O2和氢过氧化物。
GSH-Px酶系主要包括4种不同的GSH-Px，分别为胞浆GSH-Px（cGSH—Px）、血浆GSH-Px（pGSH—Px）、磷脂氢过氧化物GSH-Px（phGSH—Px）及胃肠道GSH-Px（giGSH—Px）。
胞浆GSH-Px（cGSH—Px）广泛存在于机体内各个组织，以肝脏红细胞为最多。它的生理功能主要是催化GSH参与过氧化反应，清除在细胞呼吸代谢过程中产生的过氧化物和羟自由基，从而减轻细胞膜多不饱和脂肪酸的过氧化作用。
血浆GSH-Px（pGSH—Px）主要分布于血浆中，其功能目前还不是很清楚，但已经证实与清除细胞外的过氧化氢和参与GSH 的运输有关。
磷脂过氧化氢GSH-Px（phGSH—Px）主要存在于睾丸中，其它组织中也有少量分布。其生物学功能是可抑制膜磷脂过氧化。
胃肠道专属性GPX-Px（giGSH—Px）只存在于啮齿类动物的胃肠道中，其功能是保护动物免受摄入脂质过氧化物的损害。
4．细胞优化组合物，同时含有非酶抗氧化物质，包括生育三烯酚、谷胱甘肽、褪黑激素及α-硫辛酸。
4.1 生育三烯酚（Tocotrienols）是脂溶性的抗氧化剂，主要存在于细胞膜内，具有效抑制低密度脂蛋白氧化和内皮细胞脂质过氧化。在肝脏微粒体中，由铁离子/抗坏血酸盐和铁离子/NADPH诱导的脂质过氧化反应中，生育三烯酚的抗氧化活性是α－ 生育酚的40～60倍。生育三烯酚可清除自由基，且可在脂质过氧化中抑制过氧化氢和烷氧基的产生。
Lp（a）是存在于血浆中的一种脂蛋白。血浆中 Lp（a）的增多可以导致动脉粥样硬化或血栓形成。常规药物很难减少血浆中Lp（a） 的含量。然而，生育三烯酚却可使Lp（a）的水平降低17%。生育三烯酚还具有降低胆固醇、低密度脂蛋白－胆固醇和抗血栓形成和减少血小板聚集的作用。
4.2谷胱甘肽（Glutataione）
是一种由三个氨基酸组成的含有巯基的小分子肽，具有重要的抗氧化作用和整合解毒作用。
谷胱甘肽的主要生理作用是体内重要的抗氧化剂和自由基清除剂，如与自由基、重金属等结合，从而把机体内有害的毒物转化为无害的物质，排泄出体外。
还原型谷胱甘肽能够保护许多蛋白质和酶等分子中的巯基不被如自由基等有害物质氧化，从而使蛋白质和酶等分子发挥其生理功能。人体红细胞中谷胱甘肽的含量很多，这对保护红细胞膜上蛋白质的巯基处于还原状态，防止溶血具有重要意义，而且还可以保护血红蛋白不受过氧化氢氧化、自由基等氧化从而使它持续正常发挥输氧的能力。
谷胱甘肽还可以提高人体免疫力，增进血球，降低体内发炎物质的总含量，延缓细胞衰老。在与维生素C和α-硫辛酸联合施用的条件下， 谷胱甘肽才可以有效地发挥其药理功能。
4.3 褪黑激素（Melatonin）
褪黑激素主要是由哺乳动物和人类的松果体产生的一种胺类激素，具有促进睡眠、抗衰老、调节免疫、抗肿瘤等多项生理功能。
褪黑激素通过清除自由基，抗氧化和抑制脂质的过氧化反应保护细胞结构、防止DNA损伤、降低体内过氧化物的含量。褪黑激素对黄樟素（一种通过释放自由基而损伤DNA的致癌物）引起DNA损伤的保护作用可达到99%。褪黑激素对外源性毒物引起的过氧化以及产生的自由基所造成的组织损伤有明显的拮抗作用。褪黑激素还能降低脑中LPO的含量，其作用在脑的不同区域如大脑皮层、小脑、海马、下丘脑、纹状体等处，基本上是相同的，且均呈剂量依赖关系。
4.4 α-硫辛酸（Alpha Lipoic Acid）
α-硫辛酸是一种类似于维生素的抗氧化剂，但是其抗氧化能力是维生素C的200倍。维生素E的400-600倍。硫辛酸是一种存在于线粒体的酵素，它既可以溶于脂肪又能溶于水，能到达任何一个细胞部位而具有更全面的保护效应，且作用力也比其它抗氧化剂来得持久， 因此被称为“超级抗氧化剂”，是所有抗氧化剂中“功能最多且活性最强”的一种抗氧化剂。α-硫辛酸能将一些失去活性的抗氧化剂（如维生素C、维生素E、谷胱甘肽和辅酶Q10）还原成活化状态使之可循环利用，增强抗氧化作用；促使人体产生辅酶Q10，为心脏供氧及能量转化所需，是一种有效的心脏保护剂，还能增强人体抗氧化系统及免疫系统功能；α-硫辛酸还能增强II型糖尿病患者对葡萄糖的利用，抑制糖基化（由糖转化成蛋白质的异常产物）。
（二）本发明另一个重要的组分是优化细胞的生物元素。优化细胞的典型物质是微量元素。本细胞优化组合含27种细胞生长所必需的生物元素（包括微量元素）氢（H）、碳（C）、氮（N）、氧（O）、氟（F）、钠（Na）、镁（Mg）、硅（Si）、磷（P）、硫（S）、氯（Cl）、钾（K）、钙（Ca）、钒（V）、铬（Cr）、锰（Mn）、铁（Fe）、钴（Co）、镍（Ni）、铜（Cu）、锌（Zn）、砷（As）、硒（Se）、溴（BR）、钼（Mo）、锡（Sn）和 碘（I）。
生物元素的根本作用是为细胞生长提供必需的能量和养分。细胞正常生长所需的常量及微量元素在人体内的含量虽然极微，却具有巨大的生物学作用。它们的主要生理功能有：
I.机体内氧的输送，如含铁血红蛋白有输氧功能。
Ⅱ.体内各种酶的组成成分和激活剂。已知体内千余种酶大都含有一个或多个微量金属离子。如锌能激活肠磷酸酶，肝、肾过氧化酶，又是合成胰岛素所必需；锰离子可激活精氨酸酶和胆碱酯酶等；钴是维生素B12的组成成分之一，等等。如失去金属，细胞的活力将极度下降，甚至丧失。
Ⅲ.参与激素的分泌，调节重要生理功能。如碘是甲状腺激素的重要成分之一，体内缺碘则机体不能合成甲状腺激素，就会影响机体正常代谢和生长发育。
Ⅳ.是遗传物质核酸的构成部份。核酸是遗传信息的载体，它含有浓度相当高的微量元素，如铬、钴、铜、锌、镍、钒等。这些元素对核酸的结构、功能和脱氧核糖核酸 （DNA）的复制都有重要影响。
V. 参与新陈代谢──生物微量元素参与了人体内氧化还原系统的活动，使细胞中储存的物质产生能量，并利用这种能量，起到新陈代谢的作用，大多数生物微量元素的含量随年龄增长而减少，这说明与衰老有着直接的关系。
微量元素与氧化应激间同时存在着双重密切关系。一方面，微量元素在体内代谢过程中可以产生活性氧及中间产物自由基；过渡金属微量元素，如铁离子、铜离子可促进活性氧生成。另一方面，细胞内充足的微量元素（和其他营养素）可增强机体的抗氧化防御功能；某些微量元素能直接或间接地发挥抗氧化作用。有资料显示，哺乳动物的最高寿限与血浆某些微量元素和抗氧化化合物的浓度相关，它们可能是最高寿限的决定因子。
当本发明的组合物施用给患者时，其抗氧化剂组分的使用量可以有效的提供显著的抗氧化剂活性，其微量元素组分的施用量可以有效为细胞提供生物代谢所需的正常养分。
本发明药物组合具有如上所述的特征：在本发明的细胞优化及退行性疾病预防治疗组合物中，有效成分或者有用成分是如上所述的两类抗氧化物，一类是酶抗氧化，包括超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px） ；另一类是非酶抗氧化物，包括生育三烯酚、谷胱甘肽、褪黑激素、α-硫辛酸。同时，本组合含细胞正常生长所需的所有生物元素。以下对其实施方式进行说明。
从下面的详细描述中，本公开的上述和其他特点将变得更加明显。
本细胞优化组合物含0.01-50%重量，优选2-20%重量的抗氧化物和生物微量元素。优选的超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、谷胱甘肽、褪黑激素选自United States Biological（P.O. Box 261 Swampscott， MA；）生育三烯酚、α-硫辛酸优选 Glanbia Nutritionals （NA）， Inc. （2840 Loker Avenue East，Carlsbad， CA）；生物元素（宏量/痕量元素）优选CellTech Labs Inc.， （PO Box 102，300 Continental Blvd， El Segundo， CA）。
本发明实施方案的其它方式包括包含所述细胞优化组合物，制剂和药物可接受的药学助剂、稀释剂和/或载体。当将所述细胞优化组合物、药物组合物、制剂和药剂给药时，期望其含有有效量的细胞优化组合物质及其类似物。
本发明药物组合物、制剂和药剂可口服或肠胃外给药。作为口服给药形式的实例，可使用丸剂、细粒剂、包衣丸剂、粉剂药、颗粒剂、胶囊、微胶囊、糖浆等。此外作为注射给药形式的实例，可使用注射剂（包括用于使用时溶解注射的冻干剂）和栓剂。再此外，其可制成脂质体剂。
此外，本发明药物组合物、制剂和药剂可以为如下形式进行给药，例如溶液、悬浮液、乳液、微乳液、局部药剂、糊剂、硬膏、软膏、包衣丸剂、洗剂、直肠胶囊、滴剂、凝胶剂、喷剂、粉剂、气雾剂、吸入剂、输液溶液或植入药剂，等现有公知的剂型。
在本发明药物组合物、制剂和药剂的制备中，可使用药物助剂和/ 或载体（赋形剂）。例如可以使用着色剂、甜味剂、调味剂、结合剂、吸附剂、润滑剂、崩解剂、软化剂、悬浮剂、乳化剂、表面活性剂、稳定剂、pH 调节剂、分散剂、等渗剂、涧湿剂、溶解剂、增溶剂，和/ 或吸收促进剂作为药物助剂。这些不同的形式可以由常规方法、无菌条件下制备。
此外，在所述给药的形式中，根据使用条件，可进一步提供功能化的包衣例如肠溶衣。在以固体形式给药的情况下，能够使用肠溶衣和壳未完成制备。另外， 这样的给药形式能够以延迟的方式将药物释放至肠道的某些部分释放化合物。例如合适的植入组合物的代表性实例为聚合物本体和蜡。此外，其可与赋形剂一起置于微胶囊内。
所述赋形剂的实例为结晶纤维京、糖类（ 例如葡萄糖、庶糖、乳糖、D 甘露醇、D一山梨醇） 、淀粉（ 例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、大米淀粉） 、硅酸馍、磷酸氢纳、磷酸氢钙、拧橡酸纳以及滑石粉。
所述崩解剂的实例为碳酸纳、碳酸钙、阿拉伯胶、淀粉（ 例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、木薯淀粉、大米淀粉） 、琼脂、褐藻酸、硅酸盐络合物、肢黄树胶、结晶纤维素、低取代注丙基纤维素、交联竣甲基纤维素纳、竣甲基纤维素钙、竣甲基纤维素纳以及竣甲基淀粉纳。
本发明的结合剂可选纤维素衍生物、淀粉、藻酸盐、明胶、聚乙烯基毗咯炕酬、庶糖以及阿拉伯树胶。润湿剂为甘油、十六炕基醇、单硬脂酸甘油醋、硬脂酸镇、滑石粉、硬脂酸钙、固态聚乙二醇以及十二炕基硫酸纳。
本发明的吸收促进剂为季镀化合物及其类似物。
本发明的吸附剂为高岭土和班脱土。
本发明的润滑剂为巳西棕榈蜡、氢化油、硬脂酸馍、硬脂酸钙、磷酸氢纳、磷酸氢钙以及臼蜂蜡。
本发明的防腐剂为对泾基苯甲酸醋、氯丁醇、苯盼以及山梨酸。
本发明的等渗剂为糖和氯化纳。悬浮剂为乙氧基化异硬脂醇、聚氧化乙烯山梨醇和山梨醇醋、微晶纤维素、偏氢氧化铝、班脱土、滑石粉以及黄瓦胶。
本发明溶解剂的实例为稀盐酸、氢氧化纳、碳酸氢纳、角鳖烯、生理盐水、注射溶剂、葡萄糖、丙二醇、聚山梨醇醋以及聚乙二醇。
本发明增溶剂选自L- 精氨酸、α 一环糊精、白一环糊精、D- 山梨醇、聚维酣以及D- 甘露醇。
所述药物助剂的实例仅仅是作为说明，所述技术领域公知的各种不同的药物助剂只要他们提供期望的效果则均可使用。
用于口服给药的所述组合物、药物组合物、制剂、药物和药剂的液体剂型包括药物可接受的乳液、溶液、悬浮液、和糖浆。例如通常通过将所述H密昵衍生物及其类似物溶解或分散在载体（ 例如蒸馏水、生理盐水、水性右旋糖、甘油、乙醇） 、溶解剂和乳化剂（ 例如乙醇、异丙醇、碳酸乙醋、乙酸乙醋、苯甲醇、苯甲酸韦醋、丙二醇、1 ， 3一丁二醇以及二甲基甲眈胶） 、油类（ 例如玉米胚芽油、橄榄油、甘油、以及脱水山梨糖醇脂肪酸醋油） 或上述物质的混合物中形成溶液或悬浮液来制备这样的剂型。
可通过使用生理可接受的水性或非水性无菌溶液、分散液、悬浮液、乳液、无菌注射溶液和/ 或复原成分散液的无菌粉剂来制备适于注射的本发明组合物、制剂、药物和药剂的剂型。合适的水性或非水型载体、稀释溶液、溶剂或溶媒的代表性实例为蒸馏水、乙醇、多元醇（ 例如丙二醇、聚乙二醇以及甘油） 、其合适的混合物、植物油、以及诸如油酸乙醋的可注射有机醋。这些水性或非水性的载体、稀释溶液、溶剂或溶媒可在生理盐水中包含合适的盐、pH调节剂等。
适于局部施用的本发明化合物的剂型包括软膏、粉剂、喷剂以及吸入剂。所述活性成分在无菌环境下与药物可接受的载体混合，并且如需要其还可与缓冲剂或喷雾剂一起混合。
本组合物制备所述剂型的方法是所述技术领域公知的，并且描述在例如Remington's Pharmaceutical Sciences（ << Remington 药物学>> ） 18th ed.， Mack Publishing Company，Easton，PA，1990）中。
本发明药物组合物、制剂和药剂能够使用适于期望的递送途径的任意剂型，并且能够边过下述途径完成递送：例如口服、经皮、皮内、支气管内、鼻内、动脉内、静脉内、肌肉内、皮下、腹腔内、阴道内、直肠内、舌下、颅内、硬膜外、气管内和其它局部部位。优选的给药途径的实例是口服给药，这是由于其可根据目标疾病状态的严重程度调节剂量，提高使用者的生命质量。
本发明药物组合物、制剂和药剂具有优异的细胞优化作用，并提供优异的抑制细胞损伤和细胞死亡的作用。相应地，可将所述本发明药物组合物、制剂和药剂用作退行性疾病的治疗剂或预防剂。
具体而言，可发挥预防或治疗效果的适用症包括但不限于下列退行性疾病如心肌梗塞、缺血性心疾病、心衰竭、心绞痛、心率不齐、动脉硬化症、肝脏脂质代谢紊乱、高血脂症、高血压症、动脉硬化症、冠动脉硬化症、血栓症、闭塞性动脉硬化症、血管疾病、外周血管疾病、胆汁郁滞症、高胆固醇血症、肢损伤、内脏器官衰竭、急慢性肝炎、胃渍殇、十二指肠溃荡、渍殇性大肠炎、消化器官损伤、胆囊症、糖尿病、肌肉无力、水肿、退化性关节炎、骨质疏松、风湿症、肝衰竭、肝损伤、缺血性肝损伤、肝脏脂质代谢紊乱、胆囊损伤、慢性肾脏衰竭、前列腺肥大、慢性前列腺炎、慢性阻塞性肺疾、肺气肿、内脏器官移植损伤、糖尿病、中毒症、内脏器官移植损伤、癌症、缺血性再灌注损伤、组织的老化、皮肤组织的色素沉积、精神病、痴呆症、帕金森病、失眠和神经系统失调综合征以及感染症、视力减退、听力衰退。
合适的剂量方案可基于公知的技术知识、本说明书中提供的信息和所治疗的个体对象相关的经验来确定。通常，对于本发明药物组合物、制剂和药剂， 优选以能够获得有效结果，而不会出现危险或有害的副作用的浓度给药。含有本发明的细胞优化组合物，在小鼠、大白鼠的急性毒性试验中，LD50 = 1000mg /Kg以上，毒性低，另外在大白鼠上进行的亚急性毒性试验中即使最大为500 mg / Kg/day 的给药，也没有发现异常，从这些结果证明了本发明的退行性疾病预防治疗用组合物的安全性高。
所述本发明药物组合物、制剂和药剂的有效量可能根据多种因素而变化，所述因素包括各化合物的活性水平、代谢、作用持续时间、排出速率、递送形式（ 剂型），还包括治疗个体的给药时间、年龄、体重、常规健康状态、性别、日常饮食，给药时药剂的组合（ 药物相互作用）和个体症状的严重程度。本领域普通技术人员通常可通过考虑所述技术领域的公知信息和本公开内容来确定有效量。每日可将分成多份的剂量进行给药（ 例如每日的剂量份数为1份至4份），也可单次剂量给药。此外，能够以每天、每周或每月为基础完成给药。
在这些界限内，待施用制剂所包含的本发明公开组合物的量，是能够在受治对象中有效获得所需效应的量。如果其被用作口服药剂，则有效成分的剂量将随患者的症状、年龄和体重变化，但是作为一个实施例，对于体重60 kg的成年人，可一次、或2次至3次、或分为更多份给予1mg至1,000 mg 作为每日剂量。此外，如果其作为注射剂，则有效成分的剂量将随患者的症状、年龄和体重变化，但是作为一个实施例，对于体重60kg的成年人，可一次、或2次至3次、或分为更多份给予1mg至1,000 mg 作为每日剂量。
另外，在通过静脉注射给予本发明的药剂的情况下，使本发明的注射或者点滴本发明的注射液中的溶解物质的总量为1 g/kg /小时以下的速度向静脉等静脉， 其量为人的每l kg 体重为0.1 - 50cc。在注射液的溶解物质量的合计达到20 %以上的高浓度时，也可以从低浓度的液体开始，逐渐地提高浓度进行给药。本发明的制剂和药剂的给药量因制剂种类、给药方法不同而不同，但通常1次或者分数次以1μmg/kg 体重/day – 10 mg/kg 体重/day 进行给药。另外，特别是在伴随着内脏器官移植、心脏的血管旁路手术等手术的手术时的重度的缺血再灌注时以及重皮的贫血、低血压、心脏停止、缺氧症等之后的再灌注、再氧化等的全身性的缺血再灌注时，如果给药本发明药物组合物、制剂和药剂以及其衍生物盐为100 mg /kg 体重/day 以上，可获得更好的效果。
本发明中，关于退行性疾病、异常状态和综合征的"治疗" 或"治疗的" 包含至少一种退行性疾病状态（或退行性疾病状态的发展）的抑制：或退行性疾病状态的缓解（或退行性疾病状态的衰退）。优选地为退行性疾病状态的缓解（或退行性疾病状态的衰退）。
此外， 本文中关于退行性疾病、异常状态和综合征的"预肪"和"预防的"包括预防其中某些个体有陷入退行性疾病状态的倾向，但未被诊断出患有该疾病，以及该疾病状态在所述个体中即将出现的情况。能够通过所述技术领域的技术人员的常规实验、研究等确定预防的相关细节。
以上已经描述了本发明实施方案的方式，但这些仅为本发明的举例，除了上述已经给定的内容外，还可以应用各种不同的构成。例如，在所述实施方案的方式中，解释集中于作为细胞保护剂的用途和作为治疗剂的医药用途，但本发明的意图并不在于特别限制其医药用途。本发明预先具有广泛的应用范围，在医药用途外，还有例如诊断剂、测试剂等。本发明的细胞优化组合物还可以应用于准药物、免疫补剂、功能性食品等。
[ 术语释义]
本细胞优化组合所用的术语"药用"组分是一种适用于人而没有不良副作用（诸如毒性，刺激，和过敏反应）的与合理的受益/风险比相对应的组分。
本发明所用的术语"安全的和有效量"是指当以本发明的方式使用时组分的量足以产生与合理的受益/风险比相对应的所期望的治疗应答而没有不良副作用（诸如毒性， 刺激， 或过敏反应）。特定的"安全的和有效的量"显而易见地， 将随如下的因素而变化：如治疗的特定状态， 患者的生理状态，治疗的持续时间， 并发症治疗的特性（如果有的话） ，以及所使用的特定制剂。
术语"生物元素"是指细胞生命活动必需的宏量及微量元素中的一种或全部元素。术语"细胞优化组合物"在本发明中特指抗氧化剂基团及生物元素基团的组合物。
某些上述术语在一个结构式中可使用多次，并且各个术语可具有相互独立的范围。某些上述术语可组合使用，并且这种情况下，首先提到的组合成为后来提到的组合上的取代组合，取代点（ 加成点） 位于整个组合所提到的最后部分上。
综上所述，本发明提供氧化应激引起的退行性疾病的预防/治疗用药物组合， 其通过以作为有效成分的在生物体内显示高效的自由基清除活性的抗氧化剂和生物元素为主要成分，在制剂中以稳定性、对生物体副作用少、安全、有效为其特征。
[ 实施例]
以下举出实施例、比较例对本发明进行说明。当然，这些实施例是个别的实例， 本发明并不限于下列实施例。
A．组合物常规制备过程
实施例1： 注射溶液
将羟基化率为86%（摩尔换算）的羟基化抗氧化物基团*以及羟基化率87%（摩尔换算）的羟基化生物元素基团**以重量比2：8均匀混合了的混合物，以5 ppm 的浓度完全溶于1000cc 的医药用林格氏液后，用注射液制造用除茵过滤器进行灭茵过滤，制造注射溶液作为本发明的静脉注射用细胞优化剂。
* 羟基化抗氧化物基团：超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、谷胱甘肽、褪黑激素、生育三烯酚、α-硫辛酸
** 羟基化生物元素基团：生物元素（宏量/痕量元素）
实施例2： 经口给药用粉剂
以将羟基化率为86%（摩尔换算）的羟基化抗氧化物基团*以及羟基化87%（摩尔换算）的羟基化生物元素基团**以重量比2：8均匀混合了的混合物，以95重量% 以及二苯并荧蒽（C20H10）的5重量% 的组成进行混合而形成的细胞优化的复合物，以1%重量浓度在甘露醇中进行稀释，制成以下退行性疾病的预防和治疗用的经口用粉剂，即包括但不限于心肌梗塞、缺血性心疾病、心衰竭、心绞痛、心率不齐、动脉硬化症、肝脏脂质代谢紊乱、高血脂症、高血压症、动脉硬化症、冠动脉硬化症、血栓症、闭塞性动脉硬化症、血管疾病、外周血管疾病、胆汁郁滞症、高胆固醇血症、肢损伤、内脏器官衰竭、急慢性肝炎、胃渍殇、十二指肠溃荡、渍殇性大肠炎、消化器官损伤、胆囊症、糖尿病、肌肉无力、水肿、退化性关节炎、骨质疏松、风湿症、肝衰竭、肝损伤、缺血性肝损伤、肝脏脂质代谢紊乱、胆囊损伤、慢性肾脏衰竭、前列腺肥大、慢性前列腺炎、慢性阻塞性肺疾、肺气肿、内脏器官移植损伤、糖尿病、中毒症、内脏器官移植损伤、癌症、缺血性再灌注损伤、组织的老化、皮肤组织的色素沉积、精神病、痴呆症、帕金森病、失眠和神经系统失调综合征以及感染症、视力减退、听力衰退。
B．评价（ 效果试验：对各种退行性疾病预防/治疗的效果）
使用由上述实施例1注射溶液药组成的试验区和对照区（乳酸林格氏液（Lactated Ringer's solution））的注射液，通过以下的实验对本发明的药物用组合物的效果进行比较确认。
1）对内脏器官衰竭症的效果试验。
利用大白鼠冠动脉闭塞模型进行320秒全身缺血，其后再开通血流。从实验前开始用通用公司制化学发光器测定未梢血中的自由基依存性化学发光，结果表明血流再开通后就立即有显著的自由基上升。预先在大白鼠冠动脉阻断15分钟前静脉内给药5mg/kg的实施例3的注射药作为试验区，作为对照区和试验区同样只注入林格氏液，血流再开通后，1周、每天1次注入同量的本发明的相关的疾病药物，2周后解剖，用45 Ca 放射自显影法/影像分析仪求出心脏、肝脏、肾脏、肢脏、胆囊的细胞坏死指数。对照区的大白鼠在缺血后各内脏器官中确认多个细胞坏死的迟发性细胞死亡，但在注入了本发明的注射药的大白鼠（1组12只）中确认可显著防止各细胞的坏死。
2 ） 对内脏器官衰竭的比较效果试验
利用大白鼠冠动脉闭塞模型进行320秒全身缺血，其后再开通血流。从实验前开始用通用公司化学发光器测定未梢血中的自由基依存性化学发光，结果表明血流再开通后就立即有显著的自由基上升。预先在大白鼠冠动脉阻断15分钟前对大白鼠静脉内给药5mg/kg的实施例1的注射溶液作为试验区， 作为对照区和试验区同样只注入乳酸林格氏液（Lactated Ringer's solution。血流再开通后，1周、每天1次注入同量的本发明的上述的药物用组合物，2周后解剖，用45 Ca 放射自显影法/影像分析仪求出心脏、肝脏、肾脏、族脏、胆囊的细胞坏死指数。对照区的大白鼠用45 Ca 放射自显影法/影像分析仪观察，在缺血后各内脏器官中出现很多细胞坏死的迟发性细胞死亡，但在注入了本发明的注射药的大白鼠（1组10只） 中确认可显著防止各细胞的坏死。
临床试验
下面的临床试验对前面提到的组合物（实施例2：经口给药用粉剂）的抗氧化功效进行了评估. 该组合物以小药囊的形式提供。
1．研究设计
本试验是一个20周的随机试验.总共有120个健康的受试者（80男，40女）参加了这次研究.这些受试者必须满足下列包含标准：
a.）不吸烟者，没有服用维生素、抗氧化剂或者雌激素剂、甲状腺素或者降脂药物；
b.）血糖、肝及肾功能测试正常；
c.）参加本研究前半年内无急性疾病；
d.）实验期间不得改变原日常生活方式，并不得改变日常维生素丰富食物的消费；
e.）研究期间，不得接受任何额外的免疫补剂或者药物。
参加者在四个星期的时间内每天服用一小药囊实施例2经口给药用粉剂。该小药囊组合物每天早晨饭后服用.对照组A（12个受试者）只服用α一硫辛酸，并且对照组B（ 12个受试者）只服用与实施例2口服剂等量的谷胱甘肽、α一硫辛酸以及生育三烯酚。
参加研究小组的受试者与两个对照纽中的受试者在开始研究时在年龄、体重指标和脂肪分布方面是相似的。安全评价包括负作用和生命迹象评价、血液学检验、生化检验、尿液分析以及体格检查。这些评价在治疗开始前在基线完成，然后在治疗期的每周以及完成该研究两个星期后进行评价。
抗氧化酶的分析
酶活性在新鲜红细胞中确定.离心2毫升血液后，红细胞用等渗溶液冲洗三次，然后在双蒸水中溶解（终体积为10毫升）。SOD、GSH PX的活性根据Flohé 和 Otting（Flohé L.，Otting F.，Methods Enzymol. 105：93-104，105：114-121，1984）确定，CAT活性根据 Pippenger等 Regulatory antioxidant enzymes； Methods in Molecular Biology； Free Radical and Antioxidant Protocols（D. Armstrong，Ed. vol108，pp 299-313，Humana Press，Totowa NJ，1998）确定。结果以酶单位/毫克血红蛋白表示。
TRAP（总自由基俘获抗氧化参数）分析
总自由基俘获抗氧化参数（TRAP）根据Ghiselli等 Free Radic.Biol.Med. 18：29一36，1995） 来确定。
血浆氢过氧化物的定量
血清氧化能力的估计采用DIACRONs.r.l 生产的D -ROMs 试剂盒检测方法. 该方法基于氢过氧化物存在下过渡金属通过Fenton 型反应催化形成资基自由基（ -OH）的能力。产生的羟基自由基的量与存在于血浆中的过氧化物的量直接成比例，该自由基被N，N -二乙基-对一苯二胶分子俘获后，形成λmax为505 nm 的色原。
2 统计分析
所有结采以平均值土标准差表示.采用Student t 检验进行组之间的统计对比。P值< 0.05认为是显著的。
结果
血浆抗氧化状态与过氧化物水平
服用实施例2经口给药用粉剂21天导致总抗氧化状态的显著增高（表2）。从血浆TRAP 值和脂质过氧化产物的测定中得到了支持这种增强的抗氧化状态的证据。 在两个对照组中也发现了相当的TRAP值的上升，这两个小组只使用组合物成分中的一部分，即对照组A使用α一硫辛酸，对照组B使用α-生育盼、α-硫辛酸以及谷胱甘肽。
红细胞中抗氧化酶的活性
在治疗小组中， 服用组合物导致治疗末期抗氧化酶GSHPX（p<0.0l）的特异活性比基线佳显著增加（表3）。对照组B中也发现了GSHPX活性有相似的增加（p<0.01） 0 补充组合物或者组合物的一些组分后，发现SOD活性没有显著变化。服用组合物的小组在研究末期的CAT活性与基线相比显著下降（p<0.05）； 两个对照组中也观察到了CAT活性下降的趋势，不过在服用组合物的一些成分前测得的值的差异没有达到统计显著性。
安全特性
本组合物治疗耐受性好， 并且参与的受试者无人有副作用经历.经血液学与生物化学试验没有发现异常。
表2 血浆抗氧化状态
* p<0.05
** p<0.0l
*** p<0.00l
表3
抗氧化酶活性
* p<0.05
** p<0.0l
*** p<0.00l
讨论
上述讨论的实验结果的结论证实了本发明的中老年退行性疾病预防治疗组合物具有优异的治疗效力和自由基消除活性，而且治疗耐受性好，没有副作用，因此可提供广范围的中老年退行性疾病的预防治疗药物；即对氧化应激引起的大部分退行性疾病具有有效活性的药物。本发明的结果强有力地提示本细胞优化药物组合真正能够影响衰老的过程。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (10)
1.一种药物组合物，用于预防或治疗氧化应激引起的退行性疾病，其特征在于，所述药物组合物包括：一种或多种有效的生物元素，一种或多种抗氧化剂，一种或多种药用载体。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述生物元素包括其可药用的盐、活性脂、活性代谢物和它的衍生物中的一种或几种的混合。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述抗氧化剂包括其可药用的盐、活性脂、活性代谢物及其衍生物中的一种或几种的混合。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，其中适量的一种或多种有效的生物元素选自氢（H）、碳（C）、氮（N）、氧（O）、氟（F）、钠（Na）、镁（Mg）、硅（Si）、磷（P）、硫（S）、氯（Cl）、钾（K）、钙（Ca）、钒（V）、铬（Cr）、锰（Mn）、铁（Fe）、钴（Co）、镍（Ni）、铜（Cu）、锌（Zn）、砷（As）、硒（Se）、溴（BR）、钼（Mo）、锡（Sn）和 碘（I）。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述有效量的一种或多种抗氧化剂包括非酶抗氧化剂。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述非酶抗氧化剂，包括生育三烯酚、谷胱甘肽、褪黑激素和α-硫辛酸。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述有效量的一种或多种抗氧化剂包括一种或多种抗氧化酶。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述抗氧化酶包括超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述抗氧化物和生物微量元素占所述药物组合物的质量百分比为0.01-50 %。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述抗氧化物和生物微量元素占所述药物组合物的质量百分比为2-20%。
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