MXPA03005672A - Metodo y composicion para el tratamiento de la neuropatia diabetica. - Google Patents

Abstract

Se describen las composiciones y un metodo para el tratamiento de neuropatia diabetica; las composiciones comprenden una mezcla de un compuesto que promueve la sintesis del factor de crecimiento de los nervios, un inhibidor de aldosa reductasa y un antioxidante, formulado opcionalmente en un portador farmaceuticamente aceptable. Esta combinacion de agentes activos proveen alivio efectivo, importante, de los sintomas de neuropatia diabetica, asi como recuperacion por lo menos parcial de perdida de funcion neurologica en algunos casos; ademas, las composiciones de la presente invencion, cuando se usan en cantidades efectivas para tratar neuropatia diabetica, no exhiben lo efectos laterales severos de varias composiciones de la tecnica anterior propuestas para el tratamiento de esta afeccion; en un segundo aspecto, se describe un metodo para la administracion de una composicion de acuerdo con la presente invencion para el tratamiento de neuropatia diabetica; en el metodo, se administro una cantidad efectiva de la composicion de la invencion durante un periodo suficiente para proporcionar los efectos beneficos de alivio de los sintomas de neuropatia diabetica, asi como por lo menos alguna recuperacion de los tejidos nerviosos danados.

Description

METODO Y COMPOSICION PARA EL TRATAMIENTO DE LA NEUROPATIA DIABETICA ANTECEDENTES DE LA INVENCION CAMPO DE LA INVENCION La invención presente se relaciona con una composición y un método para el tratamiento de la neuropatía diabética. Particularmente, la invención presente se relaciona con una composición que incluye una combinación de ingredientes, que proporcionan un grado sorprendente de alivio efectivo de los síntomas de la neuropatía diabética y a un método que hace uso de las composiciones para el tratamiento de la neuropatía diabética.

DESCRIPCION DE LA TECNICA ANTERIOR La diabetes mellitus es una enfermedad común que se clasifica en dos tipos: insulino dependiente y no insulino dependiente. Ambos tipos pueden ser controlados por la dieta, en combinación con la insulina en el primer tipo, y una variedad de fármacos en el segundo tipo. Sin embargo, mientras que los pacientes y médicos concienzudos normalmente pueden manejar los cambios en la glucosa sanguínea asociados con la diabetes satisfactoriamente, esto no previene daño a los tejidos a largo plazo como resultado de la enfermedad. Este daño puede tomar muchas formas pero los tipos principales son el daño a los ojos (retinopatía), nervios (neuropatía), ríñones (nefropatía) y sistema cardiovascular.

Existen varios enfoques para reducir o impedir estas formas del daño, que son colectivamente conocidas como las complicaciones a largo plazo de la diabetes. Un enfoque está basado en el daño que resulta de la sobreproducción del metabolito de glucosa, sorbitol, en las células del cuerpo. La glucosa se puede convertir a sorbitol por la enzima aldosa reductasa. Los niveles altos del sorbitol pueden estar entre las causas de complicaciones diabéticas tal como neuropatía diabética. Como consecuencia, varias compañías farmacéuticas han estado desarrollando los inhibidores de aldosa reductasa con el propósito de reducir la neuropatía diabética.

Ha sido establecido que una amplia variedad de los flavonoides son inhibidores efectivos de aldosa reductasa, incluyendo tales flavonoides como quercetina, quercitrina y mirecetrina. Sin embargo, la patente estadounidense No. 4,232,040 establece que a pesar del hecho que estos flavonoides, que han sido mostrados en estudios in vitro están entre los flavonoides más potentes para la inhibición de aldosa reductasa, existe la necesidad de poder usar los inhibidores de aldosa reductasa más efectivamente y en dosis inferiores que estos flavonoides.

En realidad, numerosas patentes están dedicadas a la meta de desarrollar mejores inhibidores de aldosa reductasa. Entre estas patentes se encuentran las patentes estadounidense NO. 6,069,168; 5,01 1 ,840; 4,210,667; 4,147,795; 5,866,578; y 5,561 ,1 10. Existen muchas otras patentes que se relacionan a los inhibidores de aldosa reductasa. Otro enfoque para el tratamiento de la neuropatía diabética establecido en la patente estadounidense NO. 5,840,736 (Zelle et al.). En este método, composiciones farmacéuticas se exhiben para estimular el crecimiento de neuritas en células nerviosas. Las composiciones incluyen una cantidad de un compuesto neutrófico y un factor de crecimiento nervioso. Estas composiciones se pueden administrar en varias formas incluyendo la vía oral y a través de la piel. Aun otro enfoque al tratamiento de la neuropatía se expone en la patente estadounidense NO. 5,550,249 (Della Ville et al.). En este enfoque, composiciones apropiadas para el tratamiento de deficiencias de la vitamina H son administrados para el tratamiento de la neuropatía. Esta patente se relaciona con las sales de biotina con alkanolaminas. Las composiciones pueden ser administradas oralmente, parenteralmente o localmente. La patente estadounidense NO. 5,665,360 (Mann) se relaciona con el tratamiento de neuropatías periféricas asociado con la diabetes mellitus por aplicación local periódica de una composición que contiene la oleorresina de pimiento como el ingrediente activo. Cuando se aplicó a la piel del área afectada, el dolor y la quemazón asociado con la neuropatía se dice haberse reducido. Sin embargo, ha sido demostrado que la oleorresina de pimiento destruye terminaciones nerviosas en ciertos casos y así esta composición padece de esta desventaja.

La patente estadounidense NO. 5,981 ,594 (Okamoto et al.) se refiere a un método de tratamiento de la neuropatía diabética que usa administración combinada de una formulación que incluye como un ingrediente activo, un derivado de prostaglandina I con un agente antidiabético a fin de mejorar la velocidad de conducción nerviosa. Los agentes anti-diabéticos adecuados incluyen agentes hypoglicemiantes orales e insulina. La patente de Okamoto también contiene una discusión detallada sobre varios tipos de neuropatía que puede ser asociados con la diabetes. Según esta patente, la velocidad de conducción nerviosa (NCV) es el método más ampliamente usado para evaluar la severidad de la neuropatía diabética. Esta patente menciona también que métodos actuales para el tratamiento de la neuropatía diabética, tal como la terapia dietética, la administración de insulina, inhibidores de aldosa reductasa o aminoguanidina para mejorar el metabolismo anormal de la glucosa, y administración de troglitazona o agentes para el mejoramiento del flujo sanguíneo hayan sido examinados pero se encontró ser insuficiente cuando un solo fármaco era usado. También, según ésta patente, los métodos del tratamiento por el uso combinado de los agentes terapéuticos que tienen diferentes funciones, necesitan aun ser establecidos. La patente concluye que terapias combinadas de medicamentos para la neuropatía diabética, que apuntan a la recuperación de la velocidad nerviosa reducida, aun no han sido confirmadas. Allí queda una necesidad en el arte, para un tratamiento efectivo para la neuropatía diabética que no padezca de la desventaja de causar los efectos secundarios severos, como hacen muchos inhibidores de aldosa reductasa, por ejemplo. En conformidad, es el objetivo primario de la invención presente proporcionar una composición que es efectiva para el tratamiento de la neuropatía diabética. Es otro objetivo de la invención presente proporcionar una composición para el tratamiento de la neuropatía diabética que no causa efectos secundarios severos en el paciente tratado con la composición. Estos y otros objetivos de la invención presente serán detallados en el resumen de la invención que sigue.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En un primer aspecto, la invención presente se relaciona a una composición para el tratamiento de la neuropatía diabética. La composición incluye una mezcla de un compuesto que promueve la síntesis de factor de crecimiento nervioso, un inhibidor de aldosa reductasa y un antioxidante, formulado opcionalmente en un portador farmacéutico aceptable. Ha sido encontrado que esta combinación de agentes activos proporciona alivio significativo, efectivo de síntomas de la neuropatía diabética, así como al menos recuperación parcial de la función neurológica perdida en algunos casos. En vista del consenso en el arte del cual las combinaciones de varios agentes activos no han sido demostrados ser efectivos para el tratamiento de la neuropatía diabética, la invención presente proporciona un efecto sorprendente e inesperado. Además, la composición de la presente invención, cuando es usada en cantidades apropiadas para tratar la neuropatía diabética, no presenta los efectos secundarios severos de muchas composiciones artísticas previas propuestas para el tratamiento de esta dolencia. En un segundo aspecto, la invención presente se relaciona a un método para la administración de una composición de acuerdo con la invención presente para el tratamiento de la neuropatía diabética. En el método, una cantidad efectiva de la composición de la invención es administrada sobre un período de tiempo suficiente para proporcionar los efectos beneficiosos de alivio de los síntomas. En un tercer aspecto, la invención presente se relaciona con un portador farmacéutico aceptable para un compuesto local que proporciona dispersiones excelentes y/o soluciones de ingredientes activos y buena penetración por la piel a las áreas a ser tratadas. El portador para una composición local puede incluir también uno o más materiales que proporcionan propiedades beneficiosas para la piel ya que muchas víctimas de la neuropatía diabética desarrollan los problemas de la piel tales como llagas, lesiones o daño celular.

DESCRIPCION DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS En un primer aspecto, la invención presente se relaciona a una composición para el tratamiento de la neuropatía diabética. La composición incluye al menos un compuesto que promueve la síntesis de factor de crecimiento nervioso, un inhibidor de aldosa reductasa y un antioxidante. El compuesto que promueve la síntesis del factor de crecimiento nervioso se puede escoger de compuestos adecuados que han sido mostrados tener esta actividad. Compuestos adecuados que promueven la síntesis del factor de crecimiento nervioso son aquellos que no inducen efectos adversos secundarios significativos, cuando se administran a un paciente en cantidades que promueven la síntesis de factor de crecimiento nervioso, y que no reaccionen con uno o más de los ingredientes de las composiciones de la invención, con eso resultando en una pérdida substancial de actividad de uno o más ingredientes activos. Compuestos preferidos para promover la síntesis del factor de crecimiento nervioso, son ésos que ocurren naturalmente en el cuerpo humano, y/o materiales que se obtuvieron de plantas, animales o los derivados de estos, que pueden ser administrados a humanos sin efectos adversos secundarios significativos, en las cantidades usadas.

Compuestos ejemplares que promueven la síntesis de factor de crecimiento nervioso útil en la invención presente incluyen la vitamina D3, análogos de la vitamina D3 que pueden ser convertidos o metabolizados a la vitamina D3 en el cuerpo humano, y metabolitos de estos compuestos ejemplares que se pueden convertir o metabolizar a vitamina D3 incluyen ciertos colesteroles, que son ilustrados abajo. Tales colesteroles se pueden convertir en la provitamina D cuando un átomo de hidrógeno es separado del átomo de carbono 7, para formar con eso una alianza doble con el átomo de carbono 8, en el segundo o anillo "b" de la molécula de colesterol. El colesterol es " oxidado " (es decir, un electrón es apartado con el átomo de hidrógeno), de modo que la alianza doble es una consecuencia de dos electrones partidos mutuamente en átomos de carbono de colesterol numero Colesterol Oxidación La provitamina D se puede convertir a Vitamin D3 en el cuerpo humano por la acción de luz ultravioleta a través de la piel. En esta reacción el anillo B de la molécula de esterol esta abierto. Luz Ultravioleta Potencial Vitamina D3 Colecalciferol Colecalciferol, que es la vitamina D3, puede ser próximamente convertida en otra vitamina D intermedia, 25-hidroxicalciferol, en el hígado por la acción hidroxilasa mitocondrial, en presencia de NADPH, y oxígeno molecular.

Cuando una vitamina D3 más activa es requerida, 25 hidroxicolecalciferol es transportado para el riñon donde de una nueva enzima hidrolasa es sintetizada. Esta enzima introduce otro grupo hidroxilo en la posición 1 , y la forma bioactiva de la vitamina D3, calcitrión, es producida.

Biológicamente Activada Vitamina D EO 1 ,25-dihidroxicolocalcifen Calcitriol Análogos ejemplares de vitamina D3 incluyen 1 (s), 3 (R) -dihidroxi-20 (R)-(1-etoxi-5-etil-5-hidrox¡-2-heptino-1-illo) -9, 10-seco-pregna-5 (z), 7 (e), 10 (19) -trieno. Los metabolitos ejemplares de vitamina D3 incluyen 1 ,25 dihidroxivitamina D3. También, por medios farmacéuticos sales aceptables de los compuestos que promueven la síntesis del factor de crecimiento nervioso, pueden ser empleadas. El compuesto preferido que promueve la síntesis del factor de crecimiento nervioso es la vitamina D3. Los compuestos preferidos que promueven la síntesis del factor de crecimiento nervioso pueden, además de esta actividad, funcionar también para impedir la insuficiencia neutrofílica. Este efecto adicional de los compuestos preferidos puede contribuir también al efecto beneficioso completo de la composición de la invención presente. A fin de formular el compuesto que promueve la síntesis del factor de crecimiento nervioso en la composición de la invención presente puede ser necesario usar un dispersante. Los dispersantes adecuados son conocidos a los peritos en el arte. Un dispersante particularmente adecuado para los compuestos que promueven la síntesis de factor de crecimiento nervioso es el aceite de maíz. El aceite de maíz tiene la ventaja también de ser un producto natural. La cantidad de aceite de maíz usada es una cantidad suficiente para dispersar el compuesto que promueve la síntesis del factor de crecimiento nervioso. El segundo ingrediente de la composición de la invención presente es un inhibidor de aldosa reductasa. Numerosos inhibidores de aldosa reductasa adecuados son conocidos a peritos en el arte. De nuevo, los inhibidores de aldosa reductasa adecuados son ésos que no inducen efectos secundarios significativos adversos, al administrarse a un paciente en una cantidad efectiva para la inhibición de aldosa reductasa, y que no reaccione con uno o más de los ingredientes de la composición de la invención presente resultando entonces en una pérdida substancial de actividad de uno o más ingredientes activos de la composición. Los inhibidores de aldosa reductasa preferidos son los que ocurren naturalmente en el cuerpo humano y/o materiales obtenidos de plantas, animales, o los derivados de estos, los cuales pueden administrarse a los humanos sin efectos secundarios significativos, adversos en las cantidades usadas. Como fue mencionado anteriormente, numerosos inhibidores de aldosa reductasa son conocidos a los peritos en el arte. Sin embargo, los efectos secundarios adversos significativos son asociados con el uso de muchos inhibidores de aldosa reductasa en humanos. Así, es importante escoger uno o más inhibidores de aldosa reductasa para uso en las composiciones de la invención presente basados en minimizar el riesgo asociado con el uso de la toma de inhibidor de aldosa reductasa tomando en cuenta la cantidad de ese inhibidor particular que debe ser empleada para lograr el nivel deseado de inhibición de aldosa reductasa. Los diferentes inhibidores de aldosa reductasa exhiben niveles diferentes de inhibición. Con esto en mente, los inhibidores de aldosa reductasa preferidos para uso en las composiciones de la invención presente son derivados de flavonoides y flavonoides. Los inhibidores de aldosa reductasa ejemplares (-)-epigalocatecina; (-)-epigalocatecin-galato; 1 ,2,3,6-tetra-o-ga!iol-p-d-g¡ucosa; 2'o-acetilacetosido; ácido 3,3',4-tri-o-metil-elagico; 6,3',4'-trihidroxi-5,7,8-trimetoxiflavona; 6-hidroxi-luteolina; éter 6-hidroxikaemferoI-3, 6-dimetilico; ácido 7-o-acetil-8-epi-loganico; acacetina; acetosida; acetil trisulfato quercetina; amentoflavona; apigenina; apiina; astragalina; avicularina; axilarina; baicaleina; brazilina; ácido brevifolin carboxílico; cariofileno; crisin-5',7-dihidroxiflavona; crisoeriol; crisosplenol; crisosplenoside-a; crisosplenoside-d; cosmosüna; d-cadineno; dimetilmusaenosido; diacerilcirsimaritin; diosmetina; dosmetina; ácido elágico; ebinina; etilo; carboxilato de brevifolina; flavocannibisida; flavosativasida; genisteina; gosipetin-8-glucoside; hematoxilina; hesperidina; hispidulosida; hiperina; indol; indina; isoliquiritigenina; isoliquiritina; isoquercitrina; jionosida; juglanina; kaempferol-3-ramnosida; kaempferol-3-neohesperidosida; kolaviron; licurasida; linariina; linarina; lonicerina; luteolina; luetolin-7-glucosido; luteolin-7-glucosido; luetolin-7-glucoronido; macrocarpal-a; macrocarpal-b; macrocarpal-d; macrocarpal-g; maniflavone; metil scutelarem; naringemina; naringina; nelumbosido; nepetina; nepetrina; nerolidol; oxiaianin-a; pectolinarigenina; pectolinarina; quercetagetin; quercetin; quercimertrin; quercitrina; acetato de quercitril-2"; reinoutrina; ramnetina; roifolina; rutina; scutelareina; sideritoflavona; soforicosido; sorbarina; spiraeosido; trifolina; vitexin; y wogonin. Los flavonoides preferidos y/o flavonoides derivados inhibidores de aldosa reductasa son: quercetina, quercitrina, miricetina, kaempferol y mirecetrina, siendo que estos compuestos exhiben un alto nivel de inhibición de aldosa reductasa en combinación con una toxicidad relativamente baja. Además, sales de inhibidores de aldosa reductasa farmacéuticamente aceptables pueden ser empleadas. El inhibidor de aldosa reductasa particularmente incluido en la composición puede ser determinado por factores tales como toxicidad, biodisponibilidad, solubilidad y dispersabilidad, entre oíros. Los derivados de flavonoides y flavonoides son también preferidos ya que algunos de estos compuestos pueden proporcionar efectos beneficiosos adicionales en la composición de la invención presente. Por ejemplo, la quercetina puede actuar como un quelatador para los metales de transición que algunos estudios han ligado a ciertos síntomas de la neuropatía diabética. Los flavonoides pueden tener también cierta actividad antiinflamatoria y/o pueden ayudar a estabilizar las membranas plasmáticas, y ambas actividades pueden ser beneficiosas en el tratamiento de la neuropatía diabética. Por ejemplo, la quercetina puede tener también un efecto antioxidante y anticlastogentico. Además, algunos de los derivados de flavonoides y flavonoides pueden actuar como un radical basurero para limpiar radicales libres, tales como radicales de hidroxilo para mejorar aun más el efecto antioxidante de la composición de la invención presente. Otro ingrediente activo en la composición de la invención presente es el antioxidante. El antioxidante puede ser un compuesto sencillo o una mezcla de dos o más compuestos. También, el antioxidante puede incluir uno o más compuestos que proporcionan efectos beneficiosos adicionales más allá de la actividad antioxidante, tal como la inhibición de aldosa reductasa. Los compuestos que pueden ser usados como antioxidantes son aquellos que exhiben actividad antioxidante al ser administrados, sin causar efectos laterales adversos severos al ser usados en una cantidad efectiva para proporcionar actividad antioxidante suficiente, y que no reaccionen con uno o más de los ingredientes de la composición de la invención presente, con eso resultando en una pérdida substancial de actividad de uno o más ingredientes activos. Los antioxidantes preferidos son aquellos que ocurren naturalmente en el cuerpo humano, y materiales derivados de plantas o animales que pueda administrarse a los humanos sin efectos secundarios significativos adversos en las cantidades usadas, o los derivados de estos. Los antioxidantes preferidos son escogidos de palmitato ascorbil, el ácido ascórbico (vitamina C), vitamina A, acetato de vitamina E, a- ácido lipoico, especialmente DL- un ácido lipoico, la coenzima Q10, glutationa, (-) -epigalocatecin-3-galato, catecquina, galangina, rutina, luteolina, morina, fisetina, silimarina, apigenina, gingkolidas, hesperitina, cianidina, citrina, curcuminoide y los derivados de estos que exhiben actividad antioxidante. Preferiblemente, las mezclas de dos o más antioxidantes son empleados en la composición de la invención presente. Las mezclas antioxidantes particularmente preferidas son las mezclas del ascorbil palmitato con uno o más oxidantvitamina E A, acetato de vitamina E y ácido a-lipoico, especialmente DL-un ácido lipoico. Los derivados de uno o más de estos compuestos, que exhiben actividad antioxidante al administrarse en las composiciones de la invención presente. Los antioxidantes también pueden ser usados en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables y esto puede ser preferido en algunos casos para aumentar la solubilidad o dispersabilidad, para reducir efectos secundarios adversos, etc. Por "derivados", se refiere a los compuestos estructuralmente similares que exhiben actividad antioxidante y contengan al menos un elemento estructural significativo común con el compuesto del cual es derivado, tal elemento estructural común proporciona actividad antioxidante. En otra modalidad preferida, el antioxidante usado en la composición de la invención presente puede ser reemplazado parcial o completamente con una cantidad de una o más enzimas antioxidantes teniendo un nivel de actividad comparable. Las enzimas antioxidantes útiles en la invención presente, son aquellas capaces de barrer, expulsar radicales, promoviendo basureros radicales o previniendo formación radical. En otra modalidad preferida, la enzima antioxidante usada en la invención presente es absorbida la piel. Las enzimas antioxidantes preferidas para uso en la invención presente incluyen superoxidasa, dismutasa, catalasa, glutatione peroxidasa, metionina reductasa y equivalentes de éstos. Estas enzimas antioxidantes pueden impedir la formación de los radicales libres o limpiar los radicales libres formados para impedir daño celular. Además, una o más de estas enzimas antioxidantes pueden actuar sinergisticamente con uno o más de los antioxidantes en la composición para limpiar radicales libres más efectivamente y con eso ayudar a impedir daño celular en la piel. Los antioxidantes usados en la composición de la invención presente se escogen preferiblemente no solo por su actividad antioxidante, sino también basados en otros efectos beneficiosos que compuestos particulares pueden proporcionar. Por ejemplo, el ascorbil palmitato tiene no solo actividad antioxidante, sino también puede actuar como un inhibidor de aldosa reductasa y puede ayudar a impedir la degradación del óxido nítrico (NO) y así es un antioxidante particularmente preferido por la presente invención. Similarmente, la vitamina E puede también ayudar a impedir la degradación de óxido nítrico y es por eso un antioxidante preferido. Una mezcla racémica de un ácido a-lipoico tiene no solo una actividad antioxidante fuerte sino también tiene un efecto de reciclar las vitaminas C y E, y así es un antioxidante particularmente preferido para la presente invención. Además, un ácido a-lipoico puede funcionar en ambos entornos, lípido y no lípido.

Similarmente, la vitamina E puede contribuir también a un efecto anticancer y proporcionar un efecto beneficioso adicional en la piel y es así un antioxidante preferido en la modalidad de la invención presente. La vitamina A, (retinol o éster retinil), pueden tener también los efectos anticancerígenos. La vitamina A es también un material soluble en grasa, y así es preferido para el uso debido a esta propiedad beneficiosa adicional. Sin embargo, debido a sus características de solubilidad, la vitamina A pueda necesitar ser formulada en un dispersante adecuado, así como el aceite de maíz, en casi la misma manera que la vitamina D3, como describimos más arriba. Preferiblemente, el antioxidante usado en la composición de la invención presente incluye una combinación de cantidades efectivas de vitamina A, vitamina C o su éster, vitamina E y ácido a-lipoico, para lograr además del efecto antioxidante, el efecto beneficioso de reciclar la vitamina C o su éster y vitamina E por un ácido a-lipoico. En otra modalidad preferida, las mezclas antioxidantes que incluyen el ascorbil palmitato, y una o ambas, vitamina A y vitamina E como tocoferoles, o vitamina E como tocoferoles mezclados son empleados en la composición de la invención presente. Preferiblemente, todo los tocoferoles naturales de vitamina E son empleados. Los antioxidantes también pueden ser usados en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, y esto puede ser preferido en algunos casos para aumentar la solubilidad o dispersabilidad, para reducir efectos secundarios adversos, para aumentar la biodisponibilidad, etc.

En una modalidad preferida, ambos quercetina y ascorbil palmitato son incluidos en la composición de la invención presente porque parece mejorar el efecto antioxidativo de la combinación del quercetina y ascorbil palmitato. El componente antioxidante de la composición es usado en una cantidad efectiva para proporcionar actividad antioxidante significativa al ser administrado a un paciente en la composición de la invención presente. Preferiblemente, vitaminas A y D3 se pueden formular en una dispersión sencilla de aceite de maíz. Generalmente, cada centímetro cúbico, (ce) de la dispersión de aceite de maíz de vitaminas A y D3 usados en la invención presente, pueden contener de 500,000 a 2,000,000 IU de vitamina A y de 50,000 a 200,000 IU de la vitamina D3. Preferiblemente, cada ce de la dispersión de aceite de maíz de vitaminas A y D3 usados en la invención presente pueden contener de 800,000 a 1 ,200,000 IU de vitamina A y 80,000 IU a 120,000 IU de la vitamina D3. Las cantidades preferidas de vitaminas A y D3 empleadas en la composición de la invención es 1 ,000,000 IU y 100,000 IU, respectivamente. El inhibidor de aldosa reductasa es usado en una cantidad de 0.04 a 40 gramos, por gramo del antioxidante en la composición. Preferiblemente, el inhibidor de aldosa reductasa es empleado en una cantidad de 0.17 a 15 gramos y, preferiblemente, se emplean 0.4 a 4 gramos del inhibidor de aldosa reductasa por gramo del total de antioxidante en la composición. La relación de la cantidad del compuesto que promueve la síntesis del factor de crecimiento nervioso para la cantidad empleada de antioxidante en las composiciones de la invención presente es de 200 IU por gramo de antioxidante a 3 millones de IU, por gramo de antioxidante. Preferiblemente, 1800 IU a 1 millón de IU, por el gramo de antioxidante, y la mayor parte preferiblemente 5000 IU a 200,000 IU, por gramo de antioxidante, del compuesto que promueve la síntesis del factor de crecimiento nervioso se ha empleado. Las composiciones de la invención presente pueden proporcionar uno o más de los efectos beneficiosos siguientes a un paciente al ser administrado en cantidades efectivas: el alivio del dolor, quemazón, picor, hiperalgesia y/o sensaciones eléctricas, aumento de la microcirculación, estabilización de óxido nítrico, la promoción de curación de úlceras y lesiones de la piel, inhibición de proteína quinasa C, tensión oxidativa disminuida, antiinflamación bloqueo de la formación de leucotrienos, estabilización de membranas plasmáticas, y promoción de la síntesis del factor de crecimiento nervioso. Otros compuestos también pueden ser incluidos en la composición de la invención presente para proporcionar beneficios adicionales. Propiedades beneficiosas adicionales deseables para otros compuestos útiles en la composición de la invención presente incluyen absorbabilidad al ser aplicado localmente, inhibición de aldosa reductasa, las propiedades antioxidantes, liberal expulsión radical, quelación de metal de transición, estabilización de óxido nítrico, y actividad antiinflamatoria, los cuales pueden tener un efecto beneficioso en el dolor de otro desorden relacionado como es la fibromialgia. En un segundo aspecto, la invención presente proporciona un método para el tratamiento de la neuropatía diabética que envuelve la administración de una composición de la invención presente a través de un método de la administración escogida del grupo, consistente de administración local, administración oral, la administración parenteral, por la vía de un depósito implantado o por la inhalación. La composición es administrada a un paciente que padece de la neuropatía diabética. En el método, una cantidad efectiva de la composición de la invención es administrada de una a seis veces diariamente, cuantas veces se necesitara, para aliviar el dolor y otros síntomas de la neuropatía diabética. Las composiciones de la invención presente pueden ser administradas localmente, oralmente, pareníeralmente, por inhalación o por vía de un depósito implantado. El término "parenteral" como ha sido usado incluye: subcutáneo, intravenoso, intramuscular, intrarticular, introsinovial, ¡ntrosternal, intratecal, intrahepática, intralecional e inyección intracraneana o técnicas de infusión. En una modalidad, ia composición es administrada oralmente, intraperitonealmente o por vía intravenosa. Preferiblemente, al administrarse oralmente, intraperitonealmente o por vía intravenosa, la composición es administrada de dos a cuatro veces diariamente, cuantas veces sea necesario para el dolor. Una cantidad suficiente se debe administrar para proporcionar uno o más de los efectos beneficiosos de las composiciones descritas más arriba. El método ¡nicialmente trata síntomas agudos pero puede ser continuada indefinidamente para aliviar el dolor, prevenir el retorno de los síntomas y posiblemente restaurar cierta función nerviosa o de la piel. En esta modalidad, cuando la composición de la invención presente es administrada a un paciente oralmente, intraperitonealmente o por vía intravenosa, el compuesto que promueve la síntesis del factor de crecimiento nervioso es usada en una cantidad efectiva de 6-14.3 IU/kg del peso corporal del paciente por cada administración. Preferiblemente, el compuesto que promueve la síntesis del factor de crecimiento nervioso es empleada en una cantidad de 8-14.3 IU/kg de peso corporal del paciente, y la mayor parte preferiblemente, una cantidad de 10-13 IU es empleada por kg de peso corporal del paciente. En esta modalidad, el inhibidor de aldosa reductasa es usado en una cantidad que proporciona substancialmente el mismo nivel de la inhibición de aldosa reductasa como 13-22 mg/kg de peso corporal del paciente por día, de la quercetina. Preferiblemente, el inhibidor de aldosa reductasa es empleado en una cantidad que proporciona substancialmente el mismo nivel de inhibición de aldosa reductasa como 17.2-21.4 mg/kg de peso corporal del paciente por día, de la quercetina, y preferiblemente, se emplea una cantidad que proporciona substancialmente el mismo nivel de inhibición de aldosa reductasa, como 18-21 mg/kg quercetina por peso corporal del paciente por día.

En esta modalidad, el ascorbil palmitato puede ser usado en una cantidad de 11-29 mg/kg de peso corporal del paciente por día. Preferiblemente, el ascorbil palmitato es usado en una cantidad de 14.3-28.6 mg/kg de peso corporal del paciente por día. Preferiblemente, ascorbil palmitato es usado en una cantidad de 16-26 mg/kg de peso corporal del paciente por día.

Cuando la vitamina E es empleada como tocoferoles mezclados, una cantidad de 4-12 lU/kg de peso corporal del paciente por día, puede ser empleada. Preferiblemente, 5.7-11.4 lU/kg de peso corporal del paciente por día, puede ser empleado. Preferiblemente, 6-10 lU/kg de peso corporal del paciente por día, puede ser empleado.

En esta modalidad, cuando la vitamina A es empleada, una cantidad de 170-360 lU/kg por de peso corporal del paciente por día, es empleada. Preferiblemente, una cantidad de 214.3-357.1 IU/kg de peso corporal del paciente por día, es empleada. Preferiblemente, una cantidad de 220-340 IU/kg por de peso corporal del paciente por día, es empleada.

Las composiciones de la invención presente se pueden formular usando los agentes activos que incluyen un compuesto que promueven la síntesis del factor de crecimiento nervioso, un inhibidor de aldosa reductasa y un antioxidante y uno o más de los ingredientes opcionales descritos abajo; preferiblemente, formulado con un portador farmacéuticamente aceptado. Los ingredientes activos, o no portadores se pueden combinar con los materiales del portador para producir una dosis particular, o ser acomodados según especificaciones para un régimen de tratamiento particular. Así, la cantidad de cada ingrediente puede variar dependiendo de tales factores como el modo particular de administración, la actividad de los agentes activos particulares empleados, la edad, peso corporal, salud general, sexo, y la dieta del paciente, el tiempo de administración, la proporción de excreción, la combinación de agentes activos, o la severidad de la enfermedad, entre otros factores potenciales. Formas inyectables estériles de la composición de la invención pueden encontrarse en la forma de una suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones se pueden formular según las técnicas conocidas en el arte usando agentes dispersantes acuosos o estimulantes y/o suspendiendo los agentes, si es necesario. La preparación inyectable estéril también puede encontrarse en la forma de una solución o suspensión en un diluente parenteral no tóxico o solvente aceptable. Los vehículos o solventes que puede ser empleados incluyen agua, la solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites estériles fijados también pueden ser empleados como un solvente o medio de suspención. Para este propósito, cualquier aceite blando fijo puede ser empleado incluyendo mono-o diglicerido sintético, ácidos grasos tales como ácido oleico y sus derivados de glicérido que son útiles en la preparación de inyectables. También, aceites naturales farmacéuticamente aceptables tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente cuando son polietoxilados. Éstas soluciones aceitosas o suspensiones pueden contener también un diluyente de alcohol de cadena larga o dispersante. Para administración parenteral, las soluciones no estériles de los agentes activos en sésamo, aceite de maní, en glicol de propiieno acuoso, o N, N-dimetilformamida pueden ser empleados. Las soluciones acuosas pueden incluir un agente de almacenamiento temporal adecuado y es preferiblemente rendido isotónico por la vía del uso de salina o glucosa. Las composiciones de la invención presente pueden administrarse oralmente también en cualquier dosis oralmente aceptable incluyendo, pero no limitada a, cápsulas, tabletas, pastillas, polvos, atomizadores, elíxires, jarabes y suspensiones, y caramelos duros. En el caso de tabletas para uso oral, portadores farmacéuticamente aceptables apropiados incluyen el almidón de maíz y lactosa. Los agentes lubricantes se pueden añadir también a las tabletas, incluyendo, por ejemplo, estearato de magnesio, sulfato de laurilo de sodio y talco. Las tabletas pueden contener también excipientes tales como citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato cálcico. Los desintegrantes tales como almidón, ácido algínico y los silicatos complejos, también puede ser empleados. Las tabletas pueden incluir también agentes ligados tales como polivinilpirrolidona, gelatina y acacia de goma. Cuando la composición de la invención es administrada en forma de cápsula, puede ser usada con o sin diluyentes. Para cápsulas, diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se emplean suspensiones, agentes emulsificadores y suspensores pueden ser empleados en las suspensiones. Además, composiciones sólidas incluyendo uno o más de los ingredientes de las tabletas descritas más arriba pueden ser empleados en cápsulas de gelatina blandas y duras. Las composiciones de la invención presente se pueden administrar también por aerosol nasal o por inhalación. Tales composiciones pueden ser preparadas usando técnicas muy conocidas. Para este método de administración, los portadores adecuados incluyen salinos y/o agentes solubilizantes o dispersantes, formulados opcionalmente con uno o más preservativos promotores de absorción para mejorar biodisponibilidad y/o fluorocarburos. Por lo general, los ingredientes activos, que incluyen el compuesto que promueven la síntesis de factor de crecimiento nervioso, el inhibidor de aldosa reductasa y el antioxidante, harán un total de 0.5-90% por peso de la composición total para proporcionar la dosis de unidad deseada. Las dosis de peso corporal dadas anteriormente están basadas en un paciente que tiene un peso corporal de 70 kg, que es el paciente estándar aceptado para el propósito de ensayos clínicos. Las dosis pueden ser administradas 1-10 veces por día, preferiblemente 2-8 veces por día y mejor aún, 4-8 veces por día. La dosis de unidad apropiada se puede determinar al dividir la dosis diaria por el número de dosis de unidad por día, que será empleado en el régimen de tratamiento particular para un paciente específico.

Otros materiales que opcionalmente pueden ser incluidos en la composición oral, la composición parenteral, inyectable o inhalable de la invención presente incluye inositol, otras vitaminas del complejo B, y antiinflamatorios. También, los ingredientes endulzantes, colorantes, ingredientes para dar sabor, tinturas, y diluyentes tales como agua, etanol, glicol de propileno, glicerina y varias combinaciones de estos pueden ser incluidos en las composiciones de la invención presente. En otra modalidad preferida, el método de la invención presente supone la aplicación local de una composición de la invención presente a un área de la piel en la vecindad del tejido que padece de la neuropatía diabética. En particular, la invención presente es útil en las extremidades de los pacientes tales como los dedos, dedos del pie, manos y pies donde la neuropatía diabética es a menudo la más penetrante. En la modalidad local, la composición local preferiblemente incluye un portador local farmacéuticamente aceptable. En el método, una cantidad adecuada de la composición local de la invención se aplica de 1-6 veces diariamente según se necesite a un área de la piel en la vecindad del tejido que padece de la neuropatía diabética a fin de aliviar dolor y otros síntomas de la neuropatía diabética. Preferiblemente, la composición local es aplicada de dos a cuatro veces diariamente, según se necesite para el dolor. En el método preferido, una cantidad suficiente de la composición local es aplicada para cubrir el área afligida con una capa delgada de la composición y la composición se hace penetrar frotando la piel hasta que poco o ningún residuo queda en la piel. El tratamiento se dirige inicialmente a síntomas agudos pero puede ser continuado indefinidamente para aliviar dolor, prevenir retorno de síntomas de la neuropatía diabética y posiblemente restaurar cierta función nerviosa y dermatológica. La modalidad local del método de la invención presente puede proporcionar uno o más de los efectos beneficiosos descritos más arriba para la composición de la invención. Además, el método de la invención presente que emplea la composición local puede proporcionar ciertos efectos beneficiosos adicionales debido a uno o más de los ingredientes contenidos en el portador local farmacéuticamente aceptable, como esta descrito con más detalle abajo. El portador local farmacéuticamente aceptable de la invención presente es adecuado para ser usado como un portador para una composición local donde los ingredientes activos están disueltos, dispersados y/o suspendidos temporalmente en la composición. El portador local de la invención presente contiene al menos una base de ungüento hidrofílico, pantenol, o un derivado de pantenol, y uno o más dispersantes, si es necesario dispersar uno o más agentes insolubles o agentes activos parcialmente insolubles en el portador. Otro portador preferido de la invención presente emplea la celulosa de hidroximetilo, como el material del portador. Aún otro portador preferido parcialmente aceptable puede incluir una solución de un copolímero acrílico en un sistema solvente no acuoso, que principalmente contenga glicol de polietileno tal como metoxi-glicol-polietileno 550 (MPEG). Particularmente un MPEG preferido es SENTRY CARBOWAX MPEG 550 vendido por Union Carbide, el cual es un material de grado cosmético, farmacéutico, alimenticio. Los glicoles de polietileno son generalmente no tóxicos, polímeros solubles en agua que son enteramente biodegradables. En la solución, el copolímero acrílico puede estar presente preferiblemente en un rango de concentración de 3-6 % por peso. Preferiblemente, el copolímero acrílico tiene un peso molecular de más de 20,000. Preferiblemente, el copolímero acrílico tiene un peso molecular de más de 100,000, de modo que el copolímero acrílico no será substancialmente absorto por el cuerpo humano a través de la piel. Las bases de ungüento hidrofílicas adecuadas son conocidas a los peritos en el arte. Bases de ungüento hidrofílico ejemplares adecuadas para uso en la invención presente, bases hidrofílicas tales como las manufacturadas por Fougera, Inc. Suficiente base de ungüento hidrofílico se emplea para actuar como un portador para los ingredientes activos de la composición. Típicamente la base de ungüento hidrofílica compone más del 80% de la composición total y preferiblemente 80-90% de la composición es la base de ungüento hidrofílica. Las bases de ungüento hidrofílicas funcionan como un portador y preferiblemente incrementa la penetración de los agentes activos en la piel. Los derivados de pantenol o pantenol útiles en la invención presente incluyen al menos D pantenol, DL-pantenol y mezclas de estos. Este componente del portador local tiene las propiedades humectantes para la piel y actúa como un componente penetrante rápido y profundo del portador que ayudan a repartir los agentes activos por la piel para el área a ser tratada e imparte un efecto curativo para el tejido dañado. La cantidad de pantenol o derivado de pantenol a ser empleada es desde 0.25 a 10 por ciento de peso, preferiblemente, desde 0.5 a 5 por ciento de peso, y preferiblemente, de 1 a 2 por ciento de peso es empleado, basado en el peso total de la composición local. El portador local de la invención presente puede incluir también ingredientes adicionales conocidos a los peritos en el arte tales como otros materiales de transporte, acondicionadores, dispersantes, humectantes, emolientes, compuestos bloqueadores de la radiación, particularmente bloqueadores de UV, así como otros materiales adecuados que no tienen un efecto adverso significativo en la actividad de la composición local en la cantidad usada. Ingredientes adicionales preferidos para la inclusión en el portador son el ácido sódico fosfático como un acondicionador, extracto hazel como un portador, glicerina como un humectante, el aceite de albaricoque como un emoliente, y aceite de maíz como un dispersante. Otros materiales que opcionalmente pueden ser incluidos en la composición local de la invención presente incluyen inositol, otras vitaminas del complejo B, y agentes anti-inflamatorios. La composición de la invención presente también puede ser empleada para facilitar la curación de heridas, para el tratamiento del cáncer de piel y/o uno o más síntomas de este, o como una composición para proteger la piel de los efectos dañinos de radiación tales como trastornos por radiación. La composición local de la invención presente se hace preferiblemente por composición fría. Esta puede ser una característica importante de la invención ya que uno o más de los compuestos empleados en la composición local son conocidos como sensitivos al calor u otros tipos de energía y así la actividad de la composición puede ser afectada perjudicialmente como resultado de formular la composición en otras formas. Así, los ingredientes de la composición local en la invención presente son preferiblemente mezclados en conjunto sin calentar, usando una cantidad suficiente del portador local para proporcionar una crema o ungüento sólidamente homogéneo. Puede ser necesario para disolver, dispersar o suspender uno o más de los primeros ingredientes antes de la composición en frío a fin de asegurar distribución sólidamente homogénea de uno o más de los ingredientes en la composición. Cada kilogramo de la composición tópica preferida en la . invención presente puede incluir: 10,000 a 3 millón de IU del compuesto que promueve la síntesis de factor de crecimiento nervioso, de 2 a 40 gramos del inhibidor de aldosa reductasa, de 1 a 50 gramos de antioxidantes, y otros ingredientes adecuados tales como portadores locales. Una composición tópica preferida de la invención puede ser hecha usando los ingredientes siguientes, todo basado en el uso de una libra de base de ungüento hidrofílico en 25-35 ce de una solución acuosa de 50% del agente humectante de ácido sódico fosfático, 5-10 ce de D-DL-pantenol, 5-10 ce de glicerina, 1-3 ce del aceite de albaricoque kernal, 3-5 ce de una dispersión de vitaminas A y D3 en una base de aceite de maíz, 10-20 ce de extracto hazel, 0.5-2 ce de acetato de vitamina E, 2-4 gramos de ascorbil palmitato y 4-8 gramos de polvo de quercetina. Opcionalmente, uno o más de glicerina, extracto hazel, vitamina A y E y el ascorbil palmitato se puede reducir o eliminar de una composición particular, si se desea, o aumentar las cantidades de uno o más componentes, i.e. antioxidante, puede ser empleado al reducirse la cantidad de otro componente del mismo tipo o teniendo un tipo similar de actividad. La invención se ilustrará además por el ejemplo siguiente.

EJEMPLO 1 Una composición tópica que incluye una mezcla de una base de ungüento hidrofílico, un agente humectante de ácido sódico fosfático, extracto hazel, glicerina, aceite de albaricoque kernal y DL-pantenol, formulados en conjunto como el portador farmacéuticamente aceptable, y además incluyendo, como agentes activos, vitaminas A y D3, ascorbil palmitato, quercetina y acetato de vitamina E, preparados por composición fría. La formulación de la composición es dada en el cuadro 1. La composición era preparada aplicando primero la base del ungüento hidrofílico en un recipiente de acero inoxidable, y mezclando rápidamente hasta que el ungüento se vuelve cremoso. Entonces el ácido sódico fosfático, el pantenol, el ascorbil palmitato, la glicerina, el aceite de albaricoque kernal, la vitamina A y D3, el extracto hazel, el acetato de vitamina E y la quercetina son sumados en ese orden. Después de que cada componente es añadido se sigue mezclando hasta que todos los rastros de ios ingredientes secos hayan desaparecido y una mezcla substancialmente homogénea es obtenida. El color final debe ser un amarillo consistente y la crema debe tener la consistencia del acabado escarchado del pastel. La mezcla se pone entonces en un envase estéril. Todos los envases en contacto con la composición durante la mezcla se deben esterilizar también usando, por ejemplo, cloruro de zefiran o una solución de cloro tal como betadine. Esta composición fue administrada tópicamente, bajo la supervisión de un médico, a varios pacientes diagnosticados con los más difíciles casos de neuropatía periférica diabética. La composición tópica era aplicada dos veces diariamente por la mañana y la tarde, excluyendo los pacientes a quienes se le permitían aplicar la composición hasta seis veces al día, según fuere necesario para el alivio de dolor sobre un período de unos cuantos días. Todos los ocho tratados experimentaron resultados positivos inmediatos que duraron hasta un día o dos después de la descontinuación del tratamiento. Los efectos notados por los pacientes incluyeron el alivio del dolor y quemazón, picazón, curación de la piel dañada, y reversión de la decoloración de la piel debido a la circulación deteriorada.

CUADRO 1 Inqrediente Cantidad Empleada Base de ungüento hidrofílico 0.45 kg 50% solución acuosa de ácido sódico fosfático 25 cm3 DL-pantenol 5 cm3 Glicerina 5 cm3 Aceite de albaricoque kernal 3 cm3 Extracto hazel 12 cm3 Dispersión de Vitamina A y D3 en aceite de maíz 4 cm3 Acetato de vitamina E 1 cm3 Ascorbil Palmitato 2 gramos Polvo de quercetina 4 gramos No se pretende que la descripción detallada precedente de la invención y ejemplos limiten el alcance de la invención en ninguna forma y no debe ser interpretada como limitante al alcance de la invención. El alcance de la invención va a ser determinado en la demanda adjunta.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Una composición para el tratamiento de la neuropatía diabética que incluye una mezcla de una cantidad de uno o más compuestos que promueven la síntesis del factor de crecimiento nervioso el cual es efectivo al ser administrado en la composición para promover la síntesis del factor de crecimiento nervioso; una cantidad de uno o más inhibidores de aldosa reductasa el cual es efectivo al ser administrado en la composición para inhibir aldosa reductasa, y una cantidad efectiva de uno o más antioxidantes. 2. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque uno o más compuestos que promueven la síntesis del factor de crecimiento nervioso es escogida de la vitamina D3, análogos de vitamina D3, los compuestos que pueden convertirse o metabolizarse a vitamina D3 en el cuerpo humano, los metabolitos de estos y sales farmacéuticamente aceptables. 3. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque uno o más compuestos que promueven la síntesis del factor de crecimiento nervioso son seleccionados de: vitamina D3, 1 ,25-dihidroxivitamina D3, 1 (s), 3 (R) -dihidroxido-20 (R)-( 1 -etoxi-5-etil-5-hidroxi-2-heptino-1-il ) -9, 10-seco-pregna-5 (z), 7 (E), 10 (19) -trieno, y otros derivados de la vitamina D3 que promueven la síntesis del factor de crecimiento nervioso, y sales farmacéuticamente aceptables. 4. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque uno o más antioxidantes son escogidos de: ascorbil palmitato, ácido ascórbico, vitamina A, acetato de vitamina E, ácido a-lipoico, la coenzima Q10 , glutationa, (-) -epigallocatecin-3-galato, catequina, galangina, rutina, luteolina, morina, fisetina, silimarina, apigenina, gingkolides, hesperitina, cianidina, citrina, curcuminoide, y derivados estructuralmeníe similares de estos que exhiben actividad antioxidante, y sales farmacéuticamente aceptables. 5. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición incluye la vitamina D3, vitamina A, acetato de vitamina E, y ácido a-lipoico. 6. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque uno o más antioxidantes incluyen una o más enzimas antioxidantes. 7. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque uno o más inhibidores de aldosa reductasa son escogidos de: flavonoides, derivados de flavonoides los cuales exhiben las propiedades inhibidoras de aldosa reductasa y las sales y mezclas de estos farmacéuticamente aceptables. 8. - La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque uno o más inhibidores de aldosa reductasa son escogidos de: (-)-epigalocatequina; (-)-epigalocatequin-galato; 1 ,2,3,6-tetra-o-galiol- -d-glucosa; 2'o-acetilacetosido; ácido 3,3',4-tri-o-metil-elagico; 6,3',4'-trih¡droxi-5,7,8-trimetoxiflavona¡ 6-hidroxi-luteolina; éter 6-hidroxikaemferol-3, 6-dimetiIico; ácido 7-o-acetil-8-epi-[oganico; acacetina; acetosida; acetil trisulfato quercetina; amentoflavona; apigenina; apiina; astragalina; avicularina; axilarina; baicaleina; brazilina; ácido brevifolin carboxílico; cariofileno; crisin-5',7-d¡hidroxiflavona; crisoeriol; crisosplenol; crisosplenoside-a; crisosplenoside-d; cosmosiina; d-cadineno; dimetilmusaenosido; diacerilcirsimaritin; diosmetina; dosmetina; ácido elágico; ebinina; etilo; carboxilato de brevifolina; flavocannibisida; flavosativasida; genisteina; gosipetin-8-glucoside; hematoxilina; hesperidina; hispidulosida; hiperina; indo!; iridina; isoliquiritigenina; isoliquiritina; ¡soquercitrina; jionosida; juglanina; kaempferol-3-ramnosida; kaempferoI-3-neohesperidosida; kolaviron; licurasida; linariina; linarina; lonicerina; luteolina; lueto!in-7-glucosido; luteolin-7-glucosido; luetolin-7-glucoronido; macrocarpal-a; macrocarpal-b; macrocarpal-d; macrocarpal-g; maniflavone; metil scutelarem; naringemina; naringina; nelumbosido; nepetina; nepetrina; nerolidol; oxiaianin-a; pectolinarigenina; pectolinarina; quercetagetin; quercetin; quercimertrin; quercitrina; acetato de quercitril-2"; reinoutrina; ramnetina; roifolina; rutina; scutelareina; sideritoflavona; soforicosido; sorbarina; spiraeosido; trifolina; vitexin; y wogonina; y sales de estos farmacéuticamente aceptables. 9.- La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque uno o más inhibidores de aldosa reductasa incluyen al menos un compuesto seleccionado de: quercetina, quercitrina, miricetina, kaempferol y mirecetrina. 10. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque uno o más antioxidantes incluyen una mezcla de al menos dos compuestos diferentes. 1 1. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque uno o más antíoxidantes incluyen acetato de vitamina E. 12. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque uno o más antioxidantes incluyen vitamina A. 13. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque uno o más antioxidantes incluyen palmitato de ascorbilo. 14. - La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque uno o más antioxidantes incluyen al menos un compuesto escogido de: acetato de vitamina E y vitamina A. 15. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque uno o más compuestos que promueven la síntesis del factor de crecimiento nervioso incluye vitamina D3. 16.- La composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque uno o más antioxidantes incluyen al menos un compuesto escogido de: vitamina A, acetato de vitamina E, y palmitato de ascorbilo. 17.- La composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque uno o más antioxidantes incluyen vitamina A, acetato de vitamina E y ascorbii palmitato y uno o más inhibidores de aldosa reductasa contienen quercetina. 18.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizada además porque incluye adicionalmente un portador farmacéuticamente aceptable. 19. - La composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el portador farmacéuticamente aceptable incluye una cantidad suficiente de al menos una base de ungüento hidrofílica no U.S.P. para formar una composición substancialmente tópica. 20. - La composición de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque el portador farmacéuticamente aceptable incluye una cantidad suficiente de un pantenol escogido de D-pantenol y DL-pantenol para, promover la penetración de uno o más compuestos de la composición hacia la piel. 21. - La composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el portador farmacéuticamente aceptable incluye celulosa hidroximetil. 22.- La composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el portador farmacéuticamente aceptable comprende un copolímero acrílico disuelto en glicol polietileno. 23. - El uso de una mezcla que comprende uno o más compuestos que promueven la síntesis del factor de crecimiento nervioso, uno o más inhibidores de aldosa reductasa, y uno o más antioxidantes, para preparar un medicamento para tratar la neuropatía diabética, en donde el medicamento es administrable tópicamente, oralmente, parenteralmente o por inhalación. 24. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde uno o más compuestos que promueven la síntesis del factor de crecimiento nervioso es escogida de: la vitamina D3 , análogos de vitamina D3, los compuestos que pueden convertir o metabolizar la vitamina D3 en el cuerpo humano, y metabolitos de estos. 25. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde uno o más compuestos que promueven la síntesis del factor de crecimiento nervioso es escogida de: vitamina D3, 1 ,25-dihidroxivitamina D3, 1 (s), 3 (R) -dihidroxido-20 (R)-( 1-etoxi-5-etil-5-hidroxi-2-heptino-1-il) -9, 10-seco-pregna-5 (z), 7 (E), 10 (19) -trieno, y otros derivados de la vitamina D3 que promueven la síntesis del factor de crecimiento nervioso, y sales farmacéuticamente aceptables. 26. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde uno o más antioxidantes son escogidos de: ascorbil palmitato, ácido ascórbico, vitamina A, acetato de vitamina E, ácido a-lipoico, la coenzima Q10, glutationa, (-) -epigalocatequin-3-galato, catequina, galangina, rutina, luteolina, morina, fisetina, silimarina, apigenina, gingkolides, hesperitina, cianidina, citrina, curcuminoide, y derivados estructuralmente similares de estos que exhiben actividad antioxidante, y sales farmacéuticamente aceptables. 27. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde uno o más compuestos que promueven la síntesis del factor de crecimiento nervioso incluyen la vitamina D3, y uno o más antioxidantes que contienen vitamina A, acetato de vitamina E, y ácido a-lipoico. 28. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde uno o más antioxidantes incluyen unas o más enzimas de antioxidante. 29.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde los uno o más inhibidores de aldosa reductasa son escogidos de: flavonoides, derivados de flavonoides los cuales exhiben las propiedades inhibidoras de aldosa reductasa, sales y mezclas de estos farmacéuticamente aceptables. 30.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 29, en donde los uno o más inhibidores de aldosa reductasa son escogidos de: (-)-epigalocatequina; (-)-epigalocatequin-galato; 1 ,2,3,6-tetra-o-galioI-p-d-glucosa; 2'o-acetilacetosido; ácido 3,3',4-tri-o-metil-elagico; 6,3',4'-?p?^G???-5,7,8-trimeíoxiílavona; 6-hidroxi-luteoIina; éter 6-hidroxikaemferol-3, 6-dimetilico; ácido 7-o-acetil-8-epi-loganico; acacetina; acetosida; acetil trisulfato quercetina; amentoflavona; apigenina; apiina; astragalina; avicularina; axilarina; baicaleina; brazilina; ácido brevifolin carboxílico; cariofileno; crisin-5',7-dihidroxiflavona; crisoeriol; crisosplenol; crisosplenoside-a; crisosplenoside-d; cosmosiina; d-cadineno; dimetilmusaenosido; diacerilcirsimaritin; diosmetina; dosmetina; ácido elágico; ebinina; etilo; carboxilato de brevifolina; flavocannibisida; flavosativasida; genisteina; gosipetin-8-glucoside; hematoxilina; hesperidina; hispidulosida; hiperina; indol; indina; isoliquiritigenina; isoliquiritina; isoquercitrina; jionosida; juglanina; kaempferol-3-ramnosida; kaempferol-3-neohesperidosida; kolaviron; licurasida; linariina; linarina; lonicerina; luteolina; luetolin-7-glucosido; Iuteolin- 7-glucosido; luetolin-7-glucoronido; macrocarpal-a; macrocarpal-b; macrocarpal-d; macrocarpal-g; maniflavone; metil scutelarem; naringemina; naringina; nelumbosido; nepetina; nepetrina; nerolidol; oxiaianin-a; pectolinarigenina; pectolinarina; quercetagetin; quercetin; quercimertrin; quercitrina; acetato de quercitril-2"; reinoutrina; ramnetina; roifolina; rutina; scutelareina; sideritoflavona; soforicosido; sorbarina; spiraeosido; trifolina; vitexin; y wogonina; y sales de estos farmacéuticamente aceptables. 31 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 29, en donde uno o más inhibidores de aldosa reductasa incluyen al menos un compuesto escogido de: quercetina, quercitrina, miricetina, kaempferol y mirecetrina. 32.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde uno o más antioxidantes incluyen una mezcla de al menos dos compuestos diferentes. 33 - El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde uno o más antioxidantes incluyen acetato de vitamina E. 34. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde uno o más antioxidantes incluyen vitamina A. 35. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde uno o más antioxidantes incluyen ascorbil palmitato. 36.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 35, en donde uno o más antioxidantes incluyen al menos un compuesto escogido de: acetato vitamina E y vitamina A. 37. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 23, en donde uno o más compuestos que promueven la síntesis del factor de crecimiento nervioso incluye vitamina D3. 38. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 37, en donde uno o más antioxidantes incluyen al menos un compuesto escogido de: vitamina A, acetato de vitamina E, y ascorbil palmitato. 39. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 38, en donde uno o más antioxidantes incluyen vitamina A, acetato de vitamina E y ascorbil palmitato y uno o más inhibidores de aldosa reductasa comprenden quercetina. 40. - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 23-39, en donde la composición incluye un portador farmacéuticamente aceptable. 41 . - El uso como el que se reclama en la reivindicación 40, en donde el portador es un portador tópico y el medicamento es tópicamente adminisírable. 42.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 41 , en donde el portador tópico farmacéuticamente aceptable incluye una cantidad suficiente de al menos una base de ungüento hidrofílico no U.S.P. forma una composición substancialmente tópica. 43.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 42, en donde el portador tópico farmacéuticamente aceptable incluye una cantidad suficiente de un pantenol escogido de un D-pantenol y DL-pantenol para promover la penetración de la composición hacia la piel. 44. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 41 , en donde el portador farmacéuticamente aceptable incluye celulosa hidroximetil. 45. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 41 , en donde el portador tópico farmacéuticamente aceptable incluye un copolímero acrílico disuelto en glicol de polietileno.