CN102574850A - 用于制备组织蛋白酶s抑制剂的方法 - Google Patents
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Abstract
组织蛋白酶S的抑制剂和它们的合成方法。
Description
相关专利申请交叉引用
本申请要求于2009年8月12日提交的系列号为61/233,231的美国临时专利申请的权益。
技术领域
本发明涉及用于制备化合物，如组织蛋白酶S的抑制剂的方法以及涉及一些这类化合物。已提出将一些这类化合物作为治疗例如自身免疫疾病如狼疮、类风湿性关节炎和哮喘的候选以及另外作为预防、抑制和/或治疗组织移植排斥的候选。
背景技术
组织蛋白酶S(EC 3.4.22.27)是主要存在于溶酶体中的木瓜蛋白酶家族的一种半胱氨酸蛋白酶(Bromme，D.；McGrath，M.E.High Level Expressionand Crystallization of Recombinant Human Cathepsin S.Protein Science 1996，5，789-791)。
通过组织蛋白酶S的组织分布可预见其在免疫应答中的作用：组织蛋白酶S主要存在于淋巴组织、淋巴结、脾、B淋巴细胞和巨噬细胞中(Kirschke，H.第211章.Cathepsin S.载于Handbook of Proteolytic Enzymes.Barrett，A.J.；Rawlings，N.D.；Woessner，J.F.(编辑)San Diego：AcademicPress，1998年.第621-624页)。组织蛋白酶S抑制剂在动物模型中已显示可调节抗原递呈以及在哮喘的动物模型中有效(Riese，R.J.；Mitchell，R.N.；Villadangos，J.A.；Shi，G.-P.；Palmer，J.T.；Karp，E.R.；De Sanctis，G.T.；Ploegh，H.L.；Chapman，H.A.Cathepsin S Activity Regulates AntigenPresentation and Immunity.J.Clin.Invest.1998，101，2351-2363以及Shi，G.-P.；Villadangos，J.A.；Dranoff，G.；Small，C.；Gu，L.；Haley，K.J.；Riese，R.；Ploegh，H.L.；Chapman，H.A.Cathepsin S Required for Normal MHC Class II PeptideLoading and Germinal Center Development.Immunity 1999，10，197-206)。
已敲除编码组织蛋白酶S的基因的小鼠对胶原诱导的关节炎易感性较差并且它们的免疫系统响应抗原的能力削弱(Nakagawa，T.Y.；Brissette，W.H.；Lira，P.D.；Griffiths，R.J.；Petrushova，N.；Stock，J.；McNeish，J.D.；Eastman，S.E.；Howard，E.D.；Clarke，S.R.M.；Rosloniec，E.F.；Elliott，E.A.；Rudensky，A.Y.Impaired Invariant Chain Degradation and Antigen Presentationand Diminished Collagen-Induced Arthritis in Cathepsin S Null Mice.Immunity1999，10，207-217)。
这些数据证明，应该提议将可抑制人组织蛋白酶S的蛋白酶解活性的化合物在治疗慢性自身免疫疾病(包括但不限于狼疮、类风湿性关节炎和哮喘)中以及在调节对组织移植的免疫应答中作为候选。
Butler等人(美国专利6,953,793，2005年10月11日授予)公开了取代的吡唑、包含所述取代的吡唑的药物组合物和治疗由组织蛋白酶S介导的障碍或病症如诸如狼疮、类风湿性关节炎和哮喘之类的自身免疫疾病以及用于预防、抑制或治疗组织移植排斥的方法。美国专利6,953,793另外公开了用于制备所述取代的吡唑的方法。然而，所公开的方法不适于大规模生产。因而，对制备取代的吡唑的方法存在着需求。
发明内容
本发明涉及用于制备式(I)化合物或其可药用盐、酰胺或酯，或其立体异构体形式的方法
其中
Ar2为单环或双环环系，其为不饱和的、饱和的或芳族的、任选稠合的，任选包含1至5个独立选自O、S、N、SO2和C＝O的杂原子环部分；其中所述Ar2环系任选由1至4个取代基取代；
W代表O、S、NR27、C＝O、(C＝O)NH、NH(C＝O)、CHR28或共价键；
R27为氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、萘基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R29OC＝O、R30R31NC＝O、R29SO、R29S、R29SO2或R30R31NSO2；或作为另一种选择，R27与Ar2的一部分可合在一起形成任选取代的5-至6-元杂环，在该环中任选具有1至3个另外的选自O、NR9、NR10、N、SO2、C＝O和S的杂原子部分；所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；其中R9和R10独立地选自H、C1-3烷基和-CH2CO2(C1-4烷基)；
R28为氢、C1-5烷基、C3-5烯基、羟基、苯基、苄基、C1-5杂环基、R29O、R30R31NC＝O、R29S、R29SO、R29SO2或R30R31NSO2；
R29为C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；
R30和R31各自独立地选自氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基、苯乙基、萘基和C1-5杂芳基；作为另一种选择，R30和R31可合在一起形成任选取代的4-至7-元碳环或杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
Rz为H或OH，并且虚线不存在；或者Rz不存在，而虚线为sp2键；
R5和R6各自独立地选自氢和C1-5烷基；
n为选自0、1或2的整数；
R7和R8各自独立地为氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、卤素或4-7元碳环基或杂环基；
作为另一种选择，R7和R8可合在一起形成任选取代的5-至7-元碳环或杂环，该环可以是不饱和的或芳族的，并且可任选由一至三个独立地选自如下的取代基取代：卤代基、氰基、氨基、羟基、硝基、R4、R4O-、R4S-、R4O(C1-5亚烷基)-、R4O(C＝O)-、R4(C＝O)-、R4(C＝S)-、R4(C＝O)O-、R4O(C＝O)(C＝O)-、R4SO2、NHR44(C＝NH)-、NHR44SO2-和NHR44(C＝O)-；
R4为H、C1-5烷基、C2-5烯基、C1-5杂环基、(C1-5杂环基)C1-6亚烷基、苯基、苄基、苯乙基、NH2、单-或二(C1-6烷基)N-、(C1-6烷氧基)羰基-或R42OR43-；其中R42为H、C1-5烷基、C2-5烯基、苯基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基或(C1-5杂环基)C1-6亚烷基-，并且R43为C1-5亚烷基、亚苯基或二价C1-5杂环基；
R44为H、C1-5烷基、C2-5烯基、C1-5杂环基、(C1-5杂环基)C1-6亚烷基、苯基、苄基、苯乙基、NH2、单-或二(C1-6烷基)N-、(C1-6烷氧基)羰基-或R42OR43-；其中R42为H、C1-5烷基、C2-5烯基、苯基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基或(C1-5杂环基)C1-6亚烷基-，并且R43为C1-5亚烷基、亚苯基或二价C1-5杂环基；
Ar代表单环或二环芳基或杂芳基环，任选由1至3个独立地选自如下的取代基取代：卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、C2-5烯基、氰基、叠氮基、硝基、R22R23N、R24SO2、R24SO、R24OC＝O、R22R23NC＝O、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基、C1-5卤代烷硫基和C1-5烷硫基；
R22为氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苯乙基、苄基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R38OC＝O、R25R26NC＝O、R38SO、R38SO2、R38S或R25R26NSO2；
R23为氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；作为另一种选择，R22和R23可合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
R24为C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；
R25和R26独立地为氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；或作为另一种选择，R25和R26可合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
R38为H、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基、苯乙基或C1-5杂环基；
其中上述烃基或杂烃基中的每一者，除非另外指明，以及除了任何指定的取代基之外，任选地并且独立地由1至3个选自如下的取代基取代：甲基、卤代甲基、羟甲基、卤代基、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、-COOH、C2-6酰基、[二(C1-4烷基)氨基]C2-5亚烷基、[二(C1-4烷基)氨基]C2-5烷基-NH-CO-和C1-5卤代烷氧基；
该方法包括：
使式(V)化合物与式(VI)化合物(其中LG1为离去基团)在存在有机或无机碱的情况下，在有机溶剂中反应，以生成相应的式(VII)化合物；
使式(VII)化合物与式(X)化合物在有机溶剂中反应，以生成相应的式(I)化合物。
在一个实施例中，本发明涉及用于制备式(I-S)化合物
(也称为5-二甲基氨基-3-(1-{2S-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮)或其可药用盐、酰胺或酯，或其立体异构形式的方法，该方法包括：
使式(V-S)化合物与式(VI-E)化合物(其中LG1为离去基团)在存在有机或无机碱的情况下，在有机溶剂中反应，以生成相应的式(VII-S)化合物；
使式(VII-S)化合物与式(X-S)化合物在有机溶剂中反应，以生成相应的式(I-S)化合物。
本发明还涉及用于制备式(I)化合物或其可药用盐、酰胺或酯，或其立体异构形式的方法
其中
Ar2为单环或双环环系，其为不饱和的、饱和的或芳族的、任选稠合的，任选包含1至5个独立选自O、S、N、SO2和C＝O的杂原子环部分；其中所述Ar2环系任选由1至4个取代基取代；
W代表O、S、NR27、C＝O、(C＝O)NH、NH(C＝O)、CHR28或共价键；
R27为氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、萘基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R29OC＝O、R30R31NC＝O、R29SO、R29S、R29SO2或R30R31NSO2；或作为另一种选择，R27与Ar2的一部分可合在一起形成任选取代的5-至6-元杂环，在该环中任选具有1至3个另外的选自O、NR9、NR10、N、SO2、C＝O和S的杂原子部分；所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；其中R9和R10独立地选自H、C1-3烷基和-CH2CO2(C1-4烷基)；
R28为氢、C1-5烷基、C3-5烯基、羟基、苯基、苄基、C1-5杂环基、R29O、R30R31NC＝O、R29S、R29SO、R29SO2或R30R31NSO2；
R29为C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；
R30和R31各自独立地选自氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基、苯乙基、萘基和C1-5杂芳基；作为另一种选择，R30和R31可合在一起形成任选取代的4-至7-元碳环或杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
Rz为H或OH，并且虚线不存在；或者Rz不存在，而虚线为sp2键；
R5和R6各自独立地选自氢和C1-5烷基；
n为选自0、1或2的整数；
R7和R8各自独立地是氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、卤素或4-7元碳环基或杂环基；
作为另一种选择，R7和R8可合在一起形成任选取代的5-至7-元碳环或杂环，该环可以是不饱和的或芳族的，并且可任选由一至三个独立地选自如下的取代基取代：卤代基、氰基、氨基、羟基、硝基、R4、R4O-、R4S-、R4O(C1-5亚烷基)-、R4O(C＝O)-、R4(C＝O)-、R4(C＝S)-、R4(C＝O)O-、R4O(C＝O)(C＝O)-、R4SO2、NHR44(C＝NH)-、NHR44SO2-和NHR44(C＝O)-；
R4为H、C1-5烷基、C2-5烯基、C1-5杂环基、(C1-5杂环基)C1-6亚烷基、苯基、苄基、苯乙基、NH2、单-或二(C1-6烷基)N-、(C1-6烷氧基)羰基-或R42OR43-；其中R42为H、C1-5烷基、C2-5烯基、苯基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基或(C1-5杂环基)C1-6亚烷基-，并且R43为C1-5亚烷基、亚苯基或二价C1-5杂环基；
R44为H、C1-5烷基、C2-5烯基、C1-5杂环基、(C1-5杂环基)C1-6亚烷基、苯基、苄基、苯乙基、NH2、单-或二(C1-6烷基)N-、(C1-6烷氧基)羰基-或R42OR43-；其中R42为H、C1-5烷基、C2-5烯基、苯基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基或(C1-5杂环基)C1-6亚烷基-，并且R43为C1-5亚烷基、亚苯基或二价C1-5杂环基；
Ar代表单环或二环芳基或杂芳基环，任选由1至3个独立地选自如下的取代基取代：卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、C2-5烯基、氰基、叠氮基、硝基、R22R23N、R24SO2、R24SO、R24OC＝O、R22R23NC＝O、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基、C1-5卤代烷硫基和C1-5烷硫基；
R22为氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苯乙基、苄基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R38OC＝O、R25R26NC＝O、R38SO、R38SO2、R38S或R25R26NSO2；
R23为氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；作为另一种选择，R22和R23可合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
R24为C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；
R25和R26独立地为氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；或作为另一种选择，R25和R26可合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
R38为H、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基、苯乙基或C1-5杂环基；
其中上述烃基或杂烃基中的每一者，除非另外指明，以及除了任何指定的取代基之外，任选地并且独立地由1至3个选自如下的取代基取代：甲基、卤代甲基、羟甲基、卤代基、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、-COOH、C2-6酰基、[二(C1-4烷基)氨基]C2-5亚烷基、[二(C1-4烷基)氨基]C2-5烷基-NH-CO-和C1-5卤代烷氧基；
该方法包括：
使式(V)化合物与式(VI-A)化合物在存在路易斯酸的情况下，在有机溶剂中反应，以生成式(VIII)化合物；
使式(VIII)化合物与式(X)化合物在存在有机或无机碱的情况下，在有机溶剂中反应，以生成相应的式(I)化合物。
在一个实施例中，本发明涉及用于制备式(I-S)化合物
(也称为5-二甲基氨基-3-(1-{2S-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮)或其可药用盐、酰胺或酯，或其立体异构形式的方法，该方法包括：
使式(V-S)化合物与式(VI-RA)化合物在存在路易斯酸的情况下，在有机溶剂中反应，以生成式(VIII-S)化合物；
使式(VIII-S)化合物与式(X-S)化合物在存在有机或无机碱的情况下，在有机溶剂中反应，以生成相应的式(I-S)化合物。
本发明还涉及用于制备式(V-A)化合物或其可药用盐、酰胺或酯，或其立体异构形式的方法
其中
Ar代表单环或二环芳基或杂芳基环，任选由1至3个独立地选自如下的取代基取代：卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、C2-5烯基、氰基、叠氮基、硝基、R22R23N、R24SO2、R24SO、R24OC＝O、R22R23NC＝O、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基、C1-5卤代烷硫基和C1-5烷硫基；
R22为氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苯乙基、苄基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R38OC＝O、R25R26NC＝O、R38SO、R38SO2、R38S或R25R26NSO2；
R23为氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；作为另一种选择，R22和R23可合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
R24为C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；
R25和R26独立地为氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；或作为另一种选择，R25和R26可合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
R38为H、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基、苯乙基或C1-5杂环基；
其中上述烃基或杂烃基中的每一者，除非另外指明，以及除了任何指定的取代基之外，任选地并且独立地由1至3个选自如下的取代基取代：甲基、卤代甲基、羟甲基、卤代基、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、-COOH、C2-6酰基、[二(C1-4烷基)氨基]C2-5亚烷基、[二(C1-4烷基)氨基]C2-5烷基-NH-CO-和C1-5卤代烷氧基；
如本文后面的方案和实例中更详细描述的。在一个实施例中，本发明涉及用于制备式(V-S)化合物
或其可药用盐、酰胺或酯，或其立体异构形式的方法；如本文后面的方案和实例中更详细描述的。
本发明还涉及用于制备式(VI)化合物的方法
其中LG1为适当选择的离去基团如4-硝基苯基-磺酰基、3-硝基苯基-磺酰基、甲磺酰基、甲苯磺酰基、三氟甲烷磺酰基、3-氟-苯磺酰基、3-(三氟甲基)-苯磺酰基、4-氯-苯磺酰基或3-氯-苯磺酰基，但不是氯代基或溴代基。式(VI)化合物可在式(I)化合物的合成中用作中间体。在一个实施例中，本发明涉及用于制备式(VI-S)化合物的方法
其中LG1为适当选择的离去基团如4-硝基苯基-磺酰基、3-硝基苯基-磺酰基、甲磺酰基、甲苯磺酰基、三氟甲烷磺酰基、3-氟-苯磺酰基、3-(三氟甲基)-苯磺酰基、4-氯-苯磺酰基或3-氯-苯磺酰基。在另一个实施例中，本发明涉及用于制备式(VI-S)化合物的方法，其中LG1选自4-硝基苯基-磺酰基和3-硝基苯基-磺酰基。在另一个实施例中，本发明涉及用于制备式(VI-R)化合物的方法
其中LG1为适当选择的离去基团如4-硝基苯基-磺酰基、3-硝基苯基-磺酰基、甲磺酰基、甲苯磺酰基、三氟甲烷磺酰基、3-氟-苯磺酰基、3-(三氟甲基)-苯磺酰基、4-氯-苯磺酰基或3-氯-苯磺酰基。在另一个实施例中，本发明涉及用于制备式(VI-R)化合物的方法，其中LG1选自4-硝基苯基-磺酰基和3-硝基苯基-磺酰基。
在另一个实施例中，本发明涉及用于制备式(VI)化合物的方法，其中LG1为-O-SO2-(3-硝基苯基)。在另一个实施例中，本发明涉及用于制备式(VI-S)化合物的方法，其中LG1为-O-SO2-(3-硝基苯基)。在另一个实施例中，本发明涉及用于制备式(VI-R)化合物的方法，其中LG1为-O-SO2-(3-硝基苯基)。
本发明还涉及用于制备式(X-A)化合物的方法
其中
R5和R6各自独立地选自氢和C1-5烷基；
R50和R51各自独立地选自氢和C1-4烷基；如本文后面的方案中更详细描述的。在一个实施例中，本发明涉及用于制备式(VIII-S)化合物的方法
如本文后面的方案和实例中更详细描述的。
本发明还涉及根据任何本文所述方法制备的产物。
本发明还涉及式(I-S)化合物的结晶盐。在一个实施例中，本发明涉及式(I-S)化合物的结晶盐酸盐。在另一个实施例中，本发明涉及式(I-S)化合物的结晶盐酸盐，其中所述式(I-S)化合物的结晶盐酸盐为六水合物。在另一个实施例中，本发明涉及式(I-S)化合物的结晶硫酸盐。
在进一步的方面，本发明涉及药物组合物，各药物组合物包含有效量的根据任何本文所述方法制备的产物和可药用赋形剂。
在一个实施例中，本发明涉及治疗由组织蛋白酶S介导的障碍(选自狼疮、类风湿性关节炎和哮喘)的方法，包括给对其有需要的受试者施用治疗有效量的根据任何本文所述方法制备的产物或本文所述的药物组合物。在另一个实施例中，本发明涉及治疗、抑制或预防组织移植排斥的方法，包括给对其有需要的受试者施用治疗有效量的根据任何本文所述方法制备的产物或本文所述的药物组合物。在本发明的一个实施例中，由组织蛋白酶S介导的疾病、障碍或医学病症为类风湿性关节炎或哮喘。
在另一方面，本发明涉及调节组织蛋白酶S的方法，包括使组织蛋白酶S暴露于有效量的根据任何本文所述方法制备的产物。
本发明的另一个实例是根据任何本文所述方法制备的产物在制备用于在对其有需要的受试者中，治疗由组织蛋白酶S介导的障碍的药物中的用途。本发明的另一个实例是根据任何本文所述方法制备的产物在制备用于在对其有需要的受试者中，治疗、抑制或预防组织移植排斥的药物中的用途。
本发明的目的是克服或改善常规方法和/或现有技术的缺点中的至少一种或者提供其可用的备选方法。
由以下具体实施方式和通过实施本发明，本发明的其他实施例、特征和优点将会是显而易见的。
附图说明
图1示出了式(I-S)化合物的结晶单盐酸六水合物盐的代表性粉末XRD谱。
图2示出了式(I-S)化合物的结晶硫酸盐的代表性粉末XRD谱。
具体实施方式
本发明涉及用于制备式(I)化合物及其可药用盐、酰胺或酯，以及其立体异构形式的方法
其中Ar2、W、R5、Rz、R6、n、R7、R8和Ar是如本文所定义的。式(I)化合物是组织蛋白酶S的抑制剂，已提议将它们中的某些在治疗由所述酶介导的障碍如狼疮、类风湿关节炎和哮喘中作为候选，以及提议用于治疗、抑制和/或预防组织移植排斥。
本发明还涉及用于制备式(I)化合物合成中的中间体的方法。更具体地讲，本发明涉及用于制备式(V-A)化合物的方法
其中Ar是如本文所定义的；涉及用于制备式(VI)化合物的方法
其中LG1是如本文所定义的；以及涉及用于制备式(X-A化合物的方法
其中R5、R6、R50和R51是如本文所定义的。式(V-A)化合物、式(VI-A)化合物和式(X-A)化合物可在式(I)化合物的合成中用作中间体。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)化合物，其中Ar2选自5-7元单环及[5，6]、[6，6]、[6，5]和[5，5]稠合双环环系，所述环或环系为碳环或杂环、饱和的、不饱和的或芳族的，并且任选由卤代基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、硝基、羟基、氨基、单-或二-(C1-6烷基)氨基、C1-4烷氧基、C2-4烷氧羰基、C2-6酰基、C2-6酰氧基、C1-5烷基磺酰基、C1-5烷氧基羰基C1-4烷氧基、氰基和单-或二-(C1-6烷基)氨甲酰基取代。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)化合物，其中(a)Ar2选自2，5-二(C1-6烷基)氨基吡咯基或如下6个结构式之一的结构：
其中在上面定义的式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)和(f)中：
各虚线不存在或者可以是sp2键；
m为0或1的整数；p为整数0或1；
Xc为O、S或N；Xd为O或S；
Ye为氮或R20C；Ze为氮或R21C；
Xf为CHR1f、＝N-、NH、C＝O、SO2、CHSR1f；其中R1f为氢、卤素、C1-5烷氧基、羟基、C1-5烷基、C3-5烯基、氰基、硝基、R39R40N、C2-8酰基、C1-5杂环基、(C1-5杂环基)C1-5亚烷基、R41S、R41SO、R41SO2、R39OC＝O、R39R40NC＝O、R39R40NSO2、R41SO3-或R39(C＝O)O-；其中R39和R40各自独立地选自氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基、苯乙基或C1-5杂芳基；并且其中R41为C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基、苯乙基或C1-5杂环基；
Yf为CH2、CHR2f、＝CR2f、O或NR2f，其中R2f为H、C1-5烷基、C3-5烯基、C2-8酰基、C1-5杂环基、(C1-5杂环基)-C1-5亚烷基、C1-5卤代烷基、C1-5氰基烷基、(C1-5烷氧羰基)C1-5亚烷基或(苯基羰基)NH-；
R1为氢、卤素、C1-5烷氧基、羟基、C1-5烷基、C2-5烯基、氰基、硝基、RaRbN、C2-8酰基、C1-5杂环基、(C1-5杂环基)C1-5亚烷基、R11S、R11SO、R11SO2、RcOC＝O、RcRdNC＝O或RcRdNSO2；
Ra选自氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、RjOC＝O、RiRjNC＝O、R12SO、R12SO2、R12S和RiRjNSO2；其中Ri和Rj各自独立地为氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基、苯乙基或C1-5杂芳基；作为另一种选择，Ri和Rj可合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；并且其中R12为C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基、苯乙基或C1-5杂环基；
Rb选自氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基、苯乙基和C1-5杂芳基；
作为另一种选择，Ra和Rb可合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
Rc和Rd各自独立地为氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基、苯乙基或C1-5杂芳基；作为另一种选择，Rc和Rd可合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
R11为C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基、苯乙基或C1-5杂环基；
R2为氢、卤素、C1-5烷氧基、羟基、C1-5烷基、C2-5烯基、氰基、硝基、ReRfN、C1-5杂环基或C2-8酰基；
Re选自氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R32OC＝O、R32R33NC＝O、R13SO、R13SO2、R13S和R32R33NSO2；其中R32和R33各自独立地选自氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基、苯乙基和C1-5杂芳基；并且其中R13为C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基、苯乙基或C1-5杂环基；
Rf选自氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基、苯乙基和C1-5杂芳基；
作为另一种选择，Re和Rf可合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
R3为氢、卤素、C1-5烷氧基、羟基、C1-5烷基、C2-5烯基、氰基、硝基、RgRhN、C2-8酰基、C1-5杂环基、RhOC＝O、RgRhNC＝O或RgRhNSO2；
Rg为氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R17OC＝O、R17R18NC＝O、R16S、R16SO、R16SO2或R17R18NSO2；并且Rh为氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基、苯乙基或C1-5杂环基；作为另一种选择，Rg和Rh可合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
其中R17和R18各自独立地是氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；作为另一种选择，R17和R18可合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；并且其中R16为C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基、苯乙基或C1-5杂环基；
R20为氢、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、C2-5烯基、氰基、硝基、RmRnN、C2-8酰基、RmOC＝O、R14S、R14SO或R14SO2；
Rm选自氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基、苯乙基、C1-杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R34OC＝O、R34R35NC＝O、R15SO、R15SO2、R15S和R34R35NSO2；其中R34和R35各自独立地选自氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基、苯乙基和C1-5杂芳基；并且其中R15为C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基、苯乙基或C1-5杂环基；
Rn选自氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基、苯乙基和C1-5杂芳基；
作为另一种选择，Rm和Rn可合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
R14为C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基、苯乙基或C1-5杂环基；
R21为氢、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、C2-5烯基、氰基、硝基、RoRpN、C2-8酰基、R16OC＝O、R11S、R11SO或R11SO2；
Ro选自氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基、C2-酰基、芳酰基、R36OC＝O、R36R37NC＝O、R19SO、R19SO2、R19S和R36R37NSO2；其中R36和R37各自独立地选自氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基、苯乙基和C1-5杂芳基；并且其中R19为C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基、苯乙基或C1-5杂环基；
Rp选自氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基、苯乙基和C1-5杂芳基；
作为另一种选择，Ro和Rp可合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
R16为C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基、苯乙基或C1-5杂环基；
作为另一种选择，R3和R20或者R3和R21可合在一起形成任选取代的5-或6-元碳环或杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；并且其中所述环可任选由卤代基、二(C1-5烷基)氨基、C2-5酰基和C1-5烷氧基取代；
并且(b)R27为氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、萘基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R29OC＝O、R30R31NC＝O、R29SO、R29S、R29SO2或R30R31NSO2；
或作为另一种选择，R27和R1合在一起形成任选取代的5-或6-元杂环，在该环中任选具有1至3个另外的选自O、NR9、NR10、N、SO2、C＝O和S的杂原子部分；该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；其中R9和R10独立地选自H、C1-3烷基和-CH2CO2(C1-4烷基)；
其中上述烃基或杂烃基中的每一者，除非另外指明，以及除了任何指定的取代基之外，任选地并且独立地由1至3个选自如下的取代基取代：甲基、卤代甲基、羟甲基、卤代基、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、-COOH、C2-6酰基、[二(C1-4烷基)氨基]C2-5亚烷基、[二(C1-4烷基)氨基]C2-烷基-NH-CO-和C1-5卤代烷氧基。
在另外的实施例中，本发明涉及式(I)化合物，其中
(a)Ar2选自式(e)；
(b)Ar2选自式(f)；
(c)Ar2选自式(a)-(d)；
(d)R1为卤素、C1-5烷氧基、羟基、C1-5烷基、氰基、硝基、RaRbN或与R27合在一起；
(e)R1与R27合在一起；
(f)R1和R27合在一起选自(1)-CH2NR9-(C＝O)-、(2)OCH2(C＝O)-、(3)-CH2CH2(C＝O)-、(4)-CH2-O(C＝O)-、(5)-CH2S(C＝O)-、(6)-O(C＝O)-、(7)-CH2(C＝O)-、(8)-NR9(C＝O)-、(9)-NR9(SO2)-、(10)-CH2NR9SO2-、(11)-NR9CH2(C＝O)-和-SCH2(C＝O)-；
(g)R1和R27合在一起选自(1)-CH2-(C＝O)-、(2)-O(C＝O)-、(3)-CH2CH2-、(4)-S(C＝O)-、(5)-N＝N-、(6)-NR9SO2-、(7)-N＝CR9-、(8)-NR9(C＝O)-和(9)-CH＝CH-；
(h)R2为氢、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、氰基或ReRfN，其中Re和Rf为H或C1-5烷基，或者合在一起形成5-7元杂环；
(i)R3为氢、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、氰基、硝基或RgRhN，其中Re和Rf为H或C1-5烷基，或合在一起形成5-7元杂环；
(j)R5和R6独立地选自氢和C1-3烷基；
(k)R5和R6中的一者为H；
(l)R5和R6各自为H；
(m)R7和R8中的一者为H，另一者为5-7元碳环基或杂环基；
(n)R7和R8合在一起形成任选取代的5-至7-元碳环或杂环；
(o)R7和R8合在一起形成六元杂环基；
(p)R7和R8合在一起形成吡啶基、嘧啶基或哌嗪基，任选由-(C＝O)R4、SO2-R4或-(C＝O)NHR4在氮上取代；
(q)Ra、Re、Rm和Ro中的每一者独立地选自氢、C1-5烷基、C2-8酰基和各自的ROC＝O、RRNC＝O、RSO、RSO2及RRNSO2基团；
(r)Ra、Re、Rm、Ro、Rb、Rf、Rn和Rp中的每一者独立地选自氢和C1-5烷基；或者独立地，Ra和Rb，Re和Rf，Rm和Rn，以及Ro和Rp合在一起形成任选取代的4-至7-元碳环或杂环；
(s)(1)Ra和Rb合在一起独立地为吗啉基、哌啶基或吡咯烷基；(2)Re和Rf合在一起为吗啉基、哌啶基或吡咯烷基；或者(3)(1)和(2)二者均适用；
(t)Rc和Rd，Ri和Rj中的每一者独立地为氢或C1-5烷基，作为另一种选择，Rc和Rd，Ri和Rj，独立地，可合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
(u)Rc和Rd，Ri和Rj，独立地，合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
(v)Rb、Rf、Rn、Rp、R32、R33、R34、R35、R36、R37、R39和R40中的每一者独立地为H或C1-5烷基；
(w)R11、R12、R13、R14、R15、R16、R19、R38和R41中的每一者独立地为H或C1-5烷基；
(x)Rg为C1-5烷基、C2-8酰基、R17OC＝O、R17R18NC＝O、R16S、R16SO、R16SO2或R17R18NSO2；Rh为氢或C1-5烷基；作为另一种选择，Rg和Rh可合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环；
(y)R17和R18独立地为氢或C1-5烷基；
(z)n为1；
(aa)n为0；
(bb)R20和R21中的每一者独立地选自氢、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、氰基、硝基，以及分别选自RmRnN或RoRpN；
(cc)R20和R21中的每一者独立地选自氢、卤素、C1-3烷基，以及分别选自RmRnN或RoRpN；
(dd)Ar代表单环，其任选由1至2个选自如下的取代基取代：卤素、C1-5烷基、氰基、硝基、R22R23N、卤代甲基和卤代甲氧基；
(ee)Ar为由1至2个独立地选自如下的取代基取代的六元环：甲基、卤素、CF3和OCF3，所述一个或多个取代基处于4-位或分别处于3-位和4-位；
(ff)R22、R23和R24中的每一者为氢或C1-5烷基；
(gg)R25和R26独立地为氢或C1-5烷基；或者作为另一种选择，R25和R26可合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环；
(hh)R25和R26中的每一者独立地为氢或C1-5烷基；
(ii)W为NR27；
(jj)W为CHR28和R28为氢或C1-5烷基；
(kk)R29为C1-5烷基；或R30和R31独立地选自氢和C1-5烷基或R30和R31合在一起形成5-6元杂环基；
(ll)Ar2为式(e)并且R1为卤素、C1-5烷氧基、羟基、C1-5烷基、氰基、硝基和RaRbN，或者R1可与R27合在一起，如下面提供的；R2为氢、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基或ReRfN；R3为氢、卤素、C1-5烷氧基、羟基、C1-5烷基、氰基、RgRhN；R5和R6独立地选自氢和C1-3烷基；
(mm)R7和R8独立地合在一起形成任选取代的5-至7-元碳环或杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
(nn)Ra、Re、Rm和Ro中的每一者独立地选自氢、C1-5烷基、C2-8酰基和各自的ROC＝O、RRNC＝O、RS、RSO、RSO2和RRNSO2基团；
(oo)Rb、Rf、Rn和Rp中每一者独立地选自氢和C1-5烷基；R11、R12、R13、R14、R15、R16、R19和R38中的每一者独立地为C1-5烷基；Rc和Rd，Ri和Rj，R32和R33，R34和R35，R36和R37中的每一者独立地为氢或C1-5烷基，或合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环；
(pp)Rg为氢、C1-5烷基、C2-8酰基、R17OC＝O、R17R18NC＝O、R16S、R16SO、R16SO2或R17R18NSO2；Rh为氢或C1-5烷基；作为另一种选择，Rg和Rh可合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环；R17和R18独立地为氢或C1-5烷基；n为0或1；
(qq)Ye为氮或R20C；Ze为氮或R21C；
(rr)R20和R21独立地选自氢、卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、氰基、硝基，以及分别选自RmRnN或RoRpN；作为另一种选择，R3和R20或R3和R21可合在一起形成任选取代的5-或6-元碳环或杂环；
(ss)Ar代表单环或双环芳基或杂芳基环，任选由1至3个独立选自如下的取代基取代：卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、氰基、硝基、R22R23N、R24SO2、R24OC＝O、R25R26NC＝O、CF3、OCF3、CF3S和C1-5烷硫基；R22为氢、C1-5烷基、苯基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R24OC＝O、R25R26NC＝O、R24SO、R24SO2或R25R26NSO2；R23为氢或C1-5烷基；
(tt)作为另一种选择，R22和R23可合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环；R24为氢或C1-5烷基；R25和R26独立地为氢或C1-5烷基；或者作为另一种选择，R25和R26可合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环基；W为NR27或CHR28；R27为氢、C1-5烷基、R29OC＝O、R30R31NC＝O、R29SO、R29SO2或R30R31NSO2；或者作为另一种选择，R27和R1可合在一起形成任选取代的5-或6-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；R28为氢、羟基、C1-5杂环基、苯基或C1-5烷基；R29为C1-5烷基；R30和R31独立地选自氢、C1-5烷基；作为另一种选择，R30和R31可合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环基；
(uu)R5和R6中的一者为H；R7和R8合在一起形成任选取代的6-元碳环或杂环；Ar代表单环，任选由1至2个选自如下的取代基取代：卤素、C1-5烷基、氰基、硝基、R22R23N、CF3和OCF3；
(vv)R5和R6二者各自为H，Ar为由1至2个独立选自如下的取代基取代的六元环：卤素、甲基、CF3和OCF3，所述一个或多个取代基处于4-位或处于3-位和4-位；
(ww)R7和R8合在一起形成四氢吡啶基，任选由-(C＝O)R4、SO2-R4或-(C＝O)NHR4在氮上取代；
(xx)Xf为C＝O、SO2或CHR1f，Yf为O或NR2f，其中R2f为H、C1-5烷基、C2-5杂环基、C1-5氰基烷基或(C1-5烷氧羰基)C1-5亚烷基；
(yy)R2f为H、C1-3烷基或C2-5杂环基；
(zz)Xf为C＝O，Yf为O、CHR2f或NR2f，其中R2f为H、C1-5烷基、C2-5杂环基、C1-5氰基烷基或(C1-5烷氧羰基)C1-5亚烷基；
(aaa)Xf为C＝O且Yf为O；
(bbb)m为0且p为0；m为0且p为1；或者m为1且p为0；
(ccc)p为0；
(ddd)Rz为H；
(eee)Rz为OH；
(fff)Rz不存在；
(ggg)R20和R3合在一起为任选由1至3个独立地选自如下的取代基取代的六元碳环或杂环：卤代基、C1-3烷氧基、二(C1-3烷基)氨基和C2-5酰基；
(hhh)R20和R3中的每一者为H；以及
(iii)上述的组合。
在另一个实施例中，本发明涉及式(I)化合物，其中Ar或Ar1选自4-三氟甲基苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、4-氯-3-甲基苯基和3，4-二氯苯基。
在另外的实施例中，本发明涉及一种或多种独立地选自如下的化合物：1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；[3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-乙腈；[3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基]-乙酸乙酯；5-氯-3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，5-二甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮；3-(1-{3-[3-(4-溴-苯基)-5-甲磺酰基-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲氧基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮；3-(4-溴-苯基)-1-{2-羟基-3-[4-(5-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-基]-丙基}-1，4，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-5-甲酰胺；3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-5-甲氧基-1-甲基-1，3-二氢-咪唑并]4，5-b]吡啶-2-酮；5-二甲基氨基-3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮；1-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；和4-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮。
根据本发明的合成方法和其他特征包括如下：
1.一种用于制备式(I)化合物或其可药用盐、酰胺或酯，以及其立体异构形式的方法
其中
Ar2为单环或双环环系，为不饱和的、饱和的或芳族的，任选为稠合的，任选包含1至5个独立选自O、S、N、SO2和C＝O的杂原子环部分；其中所述Ar2环系任选用1至4个取代基取代；
W表示O、S、NR27、C＝O、(C＝O)NH、NH(C＝O)、CHR28或共价键；
R27为氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、萘基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R29OC＝O、R30R31NC＝O、R29SO、R29S、R29SO2或R30R31NSO2；或作为另一种选择，R27与Ar2的一部分可合在一起形成任选取代的5-至6-元杂环，在该环中任选具有1至3个另外的选自O、NR9、NR10、N、SO2、C＝O和S的杂原子部分；所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；其中R9和R10独立地选自H、C1-3烷基和-CH2CO2(C1-4烷基)；
R28为氢、C1-5烷基、C3-5烯基、羟基、苯基、苄基、C1-5杂环基、R29O、R30R31NC＝O、R29S、R29SO、R29SO2或R30R31NSO2；
R29为C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；
R30和R31各自独立地选自氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基、苯乙基、萘基和C1-5杂芳基；作为另一种选择，R30和R31可合在一起形成任选取代的4-至7-元碳环或杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
Rz为H或OH，并且虚线不存在；或者Rz不存在，而虚线为sp2键；
R5和R6各自独立地选自氢和C1-5烷基；
n为选自0、1或2的整数；
R7和R8各自独立地是氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、卤素或4-7元碳环基或杂环基；
作为另一种选择，R7和R8可合在一起形成任选取代的5-至7-元碳环或杂环，该环可以是不饱和的或芳族的，并且可任选由一至三个独立地选自如下的取代基取代：卤代基、氰基、氨基、羟基、硝基、R4、R4O-、R4S-、R4O(C1-5亚烷基)-、R4O(C＝O)-、R4(C＝O)-、R4(C＝S)-、R4(C＝O)O-、R4O(C＝O)(C＝O)-、R4SO2、NHR44(C＝NH)-、NHR44SO2-和NHR44(C＝O)-；
R4为H、C1-5烷基、C2-5烯基、C1-5杂环基、(C1-5杂环基)C1-6亚烷基、苯基、苄基、苯乙基、NH2、单-或二(C1-6烷基)N-、(C1- 6烷氧基)羰基-或R42OR43-；其中R42为H、C1-5烷基、C2-5烯基、苯基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基或(C1-5杂环基)C1-6亚烷基-和R43为C1-5亚烷基、亚苯基或二价C1-5杂环基；
R44为H、C1-5烷基、C2-5烯基、C1-5杂环基、(C1-5杂环基)C1- 6亚烷基、苯基、苄基、苯乙基、NH2、单-或二(C1-6烷基)N-、(C1-6烷氧基)羰基-或R42OR43-；其中R42为H、C1-5烷基、C2-5烯基、苯基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基或(C1-5杂环基)C1-6亚烷基-和R43为C1-5亚烷基、亚苯基或二价C1-5杂环基；
Ar代表单环或二环芳基或杂芳基环，任选由1至3个独立地选自如下的取代基取代：卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、C2-5烯基、氰基、叠氮基、硝基、R22R23N、R24SO2、R24SO、R24OC＝O、R22R23NC＝O、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基、C1-5卤代烷硫基和C1-5烷硫基；
R22为氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苯乙基、苄基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R38OC＝O、R25R26NC＝O、R38SO、R38SO2、R38S或R25R26NSO2；
R23为氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；作为另一种选择，R22和R23可合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
R24为C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；
R25和R26独立地为氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；或作为另一种选择，R25和R26可合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
R38为H、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基、苯乙基或C1-5杂环基；
其中上述烃基或杂烃基中的每一者，除非另外指明，以及除了任何指定的取代基之外，任选地并且独立地由1至3个选自如下的取代基取代：甲基、卤代甲基、羟甲基、卤代基、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、-COOH、C2-6酰基、[二(C1-4烷基)氨基]C2-5亚烷基、[二(C1-4烷基)氨基]C2-5烷基-NH-CO-和C1-5卤代烷氧基；
该方法包括：
使式(V)化合物与式(VI)化合物(其中LG1为离去基团)在存在有机或无机碱的情况下反应，以生成相应的式(VII)化合物；
使式(VII)化合物与式(X)化合物在有机溶剂中反应，以生成相应的式(I)化合物。
2.一种用于制备式(I-S)化合物或其可药用盐、酰胺或酯，或其立体异构形式的方法
该方法包括：
使式(V-S)化合物与式(VI-E)化合物(其中LG1为离去基团)在存在有机或无机碱的情况下反应，以生成相应的式(VII-S)化合物；
使式(VII-S)化合物与式(X-S)化合物在有机溶剂中反应，以生成相应的式(I-S)化合物。
3.如上面第2项所述的方法，其中LG1选自4-硝基苯基-磺酰基、3-硝基苯基-磺酰基、甲磺酰基、甲苯磺酰基、三氟甲烷磺酰基、3-氟-苯磺酰基、3-(三氟甲基)-苯磺酰基、4-氯-苯磺酰基和3-氯-苯磺酰基。
4.如上面第3项所述的方法，其中LG1为3-硝基苯基-磺酰基。
5.如上面第2项所述的方法，其中式(VI-E)化合物的存在量的范围是约0.5至约3.0摩尔当量。
6.如上面第5项所述的方法，其中式(VI-S)化合物以约1.0至约1.5摩尔当量存在。
7.如上面第2项所述的方法，其中所述有机或无机碱选自TEA、DIPEA、吡啶、NaH、KOt-Bu、NaOt-Bu、Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3和CsF。
8.如上面第7项所述的方法，其中所述有机或无机碱为Cs2CO3。
9.如上面第2项所述的方法，其中当式(V-S)化合物与式(VI-E)化合物在有机溶剂中反应时，所述有机溶剂为DMF。
10.如上面第2项所述的方法，其中式(V-S)化合物与式(VI-E)化合物在范围为约0℃至约5℃的温度下反应，然后加热至范围为约室温至约60℃的温度。
11.如上面第2项所述的方法，其中式(X-S)化合物的存在量的范围为约0.5至约3.0摩尔当量。
12.如上面第11项所述的方法，其中式(X-S)化合物以约1.1摩尔当量的量存在。
13.如上面第2项所述的方法，其中当式(VII-S)化合物与式(X-S)化合物在有机溶剂中反应时，所述有机溶剂选自DCE、乙醇、异丙醇和DMF。
14.如上面第13项所述的方法，其中所述有机溶剂为乙醇。
15.如上面第2项所述的方法，其中使式(VII-S)化合物与式(X-S)化合物在约溶剂回流温度下反应。
16.如上面第2项所述的方法，其中使式(VII-S)化合物与式(X-S)化合物在存在路易斯酸的情况下反应，所述路易斯酸选自丙醇钛、Yb(OTf)3和Al(OTf)3。
17.如上面第16项所述的方法，其中所述路易斯酸以催化量存在。
18.一种用于制备式(I)化合物或其可药用盐、酰胺或酯，或其立体异构形式的方法
其中
Ar2为单环或双环环系，为不饱和的、饱和的或芳族的，任选为稠合的，任选包含1至5个独立选自O、S、N、SO2和C＝O的杂原子环部分；其中所述Ar2环系任选用1至4个取代基取代；
W表示O、S、NR27、C＝O、(C＝O)NH、NH(C＝O)、CHR28或共价键；
R27为氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、萘基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R29OC＝O、R30R31NC＝O、R29SO、R29S、R29SO2或R30R31NSO2；或作为另一种选择，R27与Ar2的一部分可合在一起形成任选取代的5-至6-元杂环，在该环中任选具有1至3个另外的选自O、NR9、NR10、N、SO2、C＝O和S的杂原子部分；所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；其中R9和R10独立地选自H、C1-3烷基和-CH2CO2(C1-4烷基)；
R28为氢、C1-5烷基、C3-5烯基、羟基、苯基、苄基、C1-5杂环基、R29O、R30R31NC＝O、R29S、R29SO、R29SO2或R30R31NSO2；
R29为C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；
R30和R31各自独立地选自氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基、苯乙基、萘基和C1-5杂芳基；作为另一种选择，R30和R31可合在一起形成任选取代的4-至7-元碳环或杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
Rz为H或OH，并且虚线不存在；或者Rz不存在，而虚线为sp2键；
R5和R6各自独立地选自氢和C1-5烷基；
n为选自0、1或2的整数；
R7和R8各自独立地是氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、卤素或4-7元碳环基或杂环基；
作为另一种选择，R7和R8可合在一起形成任选取代的5-至7-元碳环或杂环，该环可以是不饱和的或芳族的，并且可任选由一至三个独立地选自如下的取代基取代：卤代基、氰基、氨基、羟基、硝基、R4、R4O-、R4S-、R4O(C1-5亚烷基)-、R4O(C＝O)-、R4(C＝O)-、R4(C＝S)-、R4(C＝O)O-、R4O(C＝O)(C＝O)-、R4SO2、NHR44(C＝NH)-、NHR44SO2-和NHR44(C＝O)-；
R4为H、C1-5烷基、C2-5烯基、C1-5杂环基、(C1-5杂环基)C1-6亚烷基、苯基、苄基、苯乙基、NH2、单-或二(C1-6烷基)N-、(C1- 6烷氧基)羰基-或R42OR43-；其中R42为H、C1-5烷基、C2-5烯基、苯基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基或(C1-5杂环基)C1-6亚烷基-和R43为C1-5亚烷基、亚苯基或二价C1-5杂环基；
R44为H、C1-5烷基、C2-5烯基、C1-5杂环基、(C1-5杂环基)C1- 6亚烷基、苯基、苄基、苯乙基、NH2、单-或二(C1-6烷基)N-、(C1-6烷氧基)羰基-或R42OR43-；其中R42为H、C1-5烷基、C2-5烯基、苯基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基或(C1-5杂环基)C1-6亚烷基-和R43为C1-5亚烷基、亚苯基或二价C1-5杂环基；
Ar代表单环或二环芳基或杂芳基环，任选由1至3个独立地选自如下的取代基取代：卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、C2-5烯基、氰基、叠氮基、硝基、R22R23N、R24SO2、R24SO、R24OC＝O、R22R23NC＝O、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基、C1-5卤代烷硫基和C1-5烷硫基；
R22为氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苯乙基、苄基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R38OC＝O、R25R26NC＝O、R38SO、R38SO2、R38S或R25R26NSO2；
R23为氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；作为另一种选择，R22和R23可合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
R24为C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；
R25和R26独立地为氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；或作为另一种选择，R25和R26可合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
R38为H、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基、苯乙基或C1-5杂环基；
其中上述烃基或杂烃基中的每一者，除非另外指明，以及除了任何指定的取代基之外，任选地并且独立地由1至3个选自如下的取代基取代：甲基、卤代甲基、羟甲基、卤代基、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、-COOH、C2-6酰基、[二(C1-4烷基)氨基]C2-5亚烷基、[二(C1-4烷基)氨基]C2-5烷基-NH-CO-和C1-5卤代烷氧基；
该方法包括：
使式(V)化合物与式(VI-A)化合物在存在路易斯酸的情况下，在有机溶剂中反应，以生成式(VIII)化合物；
使式(VIII)化合物与式(X)化合物任选在存在有机或无机碱的
情况下，在有机溶剂中反应，以生成相应的式(I)化合物。
19.一种用于制备式(I-S)化合物或其可药用盐、酰胺或酯，或其立体异构形式的方法
该方法包括：
使式(V-S)化合物与式(VI-RA)化合物在存在路易斯酸的情况下，在有机溶剂中反应，以生成式(VIII-S)化合物；
使式(VIII-S)化合物与式(X-S)化合物在有机溶剂中反应，以生成相应的式(I-S)化合物。
20.如上面第19项所述的方法，其中式(VI-RA)化合物的存在量的范围是约1.0至约2.0摩尔当量。
21.如上面第20项所述的方法，其中式(VI-RA)化合物的存在量的范围是约1.0至约1.1摩尔当量。
22.如上面第19项所述的方法，其中所述路易斯酸选自丙醇钛、Yb(OTf)3和Al(OTf)3。
23.如上面第19项所述的方法，其中所述路易斯酸的存在量的范围是约0.01至约3.0摩尔当量。
24.如上面第23项所述的方法，其中所述路易斯酸的存在量的范围是约0.01至约0.5摩尔当量。
25.如上面第24项所述的方法，其中所述路易斯酸以催化量存在。
26.如上面第19项所述的方法，其中当式(V-S)化合物与式(VI-RA)化合物在有机溶剂中反应时，所述有机溶剂为甲苯。
27.如上面第19项所述的方法，其中使式(V-S)化合物与式(VI-RA)化合物在范围为约室温至约80℃的温度下反应。
28.如上面第19项所述的方法，其中式(X-S)化合物的存在量的范围为约0.5至约3.0摩尔当量。
29.如上面第28项所述的方法，其中式(X-S)化合物的存在量的范围为约1.0至约1.5摩尔当量。
30.如上面第19项所述的方法，其中使式(VIII-S)化合物与式(X-S)化合物在存在有机或无机碱的情况下反应。
31.如上面第30项所述的方法，其中所述有机或无机碱选自TEA、DIPEA、吡啶、Cs2CO3、K2CO3和Na2CO3。
32.如上面第31项所述的方法，其中所述有机或无机碱为K2CO3。
33.如上面第19项所述的方法，其中当式(VIII-S)化合物与式(X-S)化合物在有机溶剂中反应时，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇和异丙醇。
34.如上面第33项所述的方法，其中所述有机溶剂为异丙醇。
35.如上面第19项所述的方法，其中使式(VIII-S)化合物与式(X-S)化合物在范围为约50℃至约溶剂回流温度的温度下反应。
36.式(I-S)化合物的盐酸盐
37.如上面第36项所述的式(I-S)化合物的盐酸盐，其中所述盐为结晶单HCl晶体。
38.如上面第36项所述的式(I-S)化合物的盐酸盐，其中所述盐为结晶单HCl六水合物。
39.式(I-S)化合物的结晶六水合物单盐酸盐
其具有如下X射线衍射峰：
40.用于制备式(I-S)化合物的结晶单HCl六水合物盐的方法
其包括使式(I-S)化合物与盐酸在水中反应。
41.式(I-S)化合物的硫酸盐
42.如上面第41项所述的式(I-S)化合物的硫酸盐，其中所述盐为晶体。
43.式(I-S)化合物的结晶硫酸盐
其具有如下X射线衍射峰：
44.用于制备式(I-S)化合物的结晶硫酸盐的方法
其包括使式(I-S)化合物与硫酸反应。
45.一种用于制备式(V-A)化合物的方法
其中
Ar代表单环或二环芳基或杂芳基环，任选由1至3个独立地选自如下的取代基取代：卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、C2-5烯基、氰基、叠氮基、硝基、R22R23N、R24SO2、R24SO、R24OC＝O、R22R23NC＝O、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基、C1-5卤代烷硫基和C1-5烷硫基；
R22为氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苯乙基、苄基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R38OC＝O、R25R26NC＝O、R38SO、R38SO2、R38S或R25R26NSO2；
R23为氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；作为另一种选择，R22和R23可合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
R24为C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；
R25和R26独立地为氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；或作为另一种选择，R25和R26可合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
R38为H、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基、苯乙基或C1-5杂环基；
其中上述烃基或杂烃基中的每一者，除非另外指明，以及除了任何指定的取代基之外，任选地并且独立地由1至3个选自如下的取代基取代：甲基、卤代甲基、羟甲基、卤代基、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、-COOH、C2-6酰基、[二(C1-4烷基)氨基]C2-5亚烷基、[二(C1-4烷基)氨基]C2-5烷基-NH-CO-和C1-5卤代烷氧基；所述方法包括
使1-甲磺酰基-哌啶-4-酮与4-甲基-哌啶在存在催化量的酸的情况下反应，加热以恒沸除去任何水，以生成相应的1′-甲磺酰基-4-甲基-3，4，5，6，1′，2′，3′，6′-八氢-2H-[1，4′]联吡啶；
使1′-甲磺酰基-4-甲基-3，4，5，6，1′，2′，3′，6′-八氢-2H-[1，4′]联吡啶与适当取代的式(XI)化合物在存在有机碱的情况下，在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XII)化合物；
使式(XII)化合物与肼或其相应的盐，在存在无机或有机碱的情况下，在溶剂或溶剂混合物中反应，以生成相应的式(V-A)化合物。
46.一种用于制备式(V-S)化合物的方法
所述方法包括：
使1-甲磺酰基-哌啶-4-酮与4-甲基-哌啶在存在催化量的酸的情况下反应，加热以恒沸除去任何水，以生成相应的1′-甲磺酰基-4-甲基-3，4，5，6，1′，2′，3′，6′-八氢-2H-[1，4′]联吡啶；
使1′-甲磺酰基-4-甲基-3，4，5，6，1′，2′，3′，6′-八氢-2H-[1，4′]联吡啶与适当取代的式(XI-S)化合物在存在有机碱的情况下，在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XII-S)化合物；
使式(XII-S)化合物与肼或其相应的盐，在存在无机或有机碱的情况下，在溶剂或溶剂混合物中反应，以生成相应的式(V-S)化合物。
47.一种用于制备式(V-A)化合物的方法
其中
Ar代表单环或二环芳基或杂芳基环，任选由1至3个独立地选自如下的取代基取代：卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、C2-5烯基、氰基、叠氮基、硝基、R22R23N、R24SO2、R24SO、R24OC＝O、R22R23NC＝O、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基、C1-5卤代烷硫基和C1-5烷硫基；
R22为氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苯乙基、苄基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R38OC＝O、R25R26NC＝O、R38SO、R38SO2、R38S或R25R26NSO2；
R23为氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；作为另一种选择，R22和R23可合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
R24为C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；
R25和R26独立地为氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；或作为另一种选择，R25和R26可合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
R38为H、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基、苯乙基或C1-5杂环基；
其中上述烃基或杂烃基中的每一者，除非另外指明，以及除了任何指定的取代基之外，任选地并且独立地由1至3个选自如下的取代基取代：甲基、卤代甲基、羟甲基、卤代基、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、-COOH、C2-6酰基、[二(C1-4烷基)氨基]C2-5亚烷基、[二(C1-4烷基)氨基]C2-5烷基-NH-CO-和C1-5卤代烷氧基；所述方法包括
使1-甲磺酰基-哌啶-4-酮与镁源在存在碱的情况下，在有机溶剂中反应，以生成1-甲磺酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-醇盐；
使1-甲磺酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-醇盐与式(XI)化合物，在存在有机碱的情况下，在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XII)化合物；
使式(XII)化合物与肼或其相应的盐，在存在无机或有机碱的情况下，在溶剂或溶剂混合物中反应，以生成相应的式(V-A)化合物。
48.一种用于制备式(V-S)化合物的方法
所述方法包括：
使1-甲磺酰基-哌啶-4-酮与镁源在存在碱的情况下，在有机溶剂中反应，以生成1-甲磺酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-醇盐；
使1-甲磺酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-醇盐与式(XI-S)化合物，在存在有机碱的情况下，在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XII-S)化合物；
使式(XII-S)化合物与肼或其相应的盐，在存在无机或有机碱的情况下，在溶剂或溶剂混合物中反应，以生成相应的式(V-S)化合物。
49.一种用于制备式(V-A)化合物的方法
其中
Ar代表单环或二环芳基或杂芳基环，任选由1至3个独立地选自如下的取代基取代：卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、C2-5烯基、氰基、叠氮基、硝基、R22R23N、R24SO2、R24SO、R24OC＝O、R22R23NC＝O、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基、C1-5卤代烷硫基和C1-5烷硫基；
R22为氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苯乙基、苄基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R38OC＝O、R25R26NC＝O、R38SO、R38SO2、R38S或R25R26NSO2；
R23为氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；作为另一种选择，R22和R23可合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
R24为C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；
R25和R26独立地为氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；或作为另一种选择，R25和R26可合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
R38为H、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基、苯乙基或C1-5杂环基；
其中上述烃基或杂烃基中的每一者，除非另外指明，以及除了任何指定的取代基之外，任选地并且独立地由1至3个选自如下的取代基取代：甲基、卤代甲基、羟甲基、卤代基、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、-COOH、C2-6酰基、[二(C1-4烷基)氨基]C2-5亚烷基、[二(C1-4烷基)氨基]C2-5烷基-NH-CO-和C1-5卤代烷氧基；所述方法包括
使1-甲磺酰基-哌啶-4-酮与式(XIII)化合物，在存在肼或其相应的盐的情况下，在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XIV)化合物和相应的式(XV)化合物的混合物；
使相应式(XIV)化合物和相应式(XV)化合物的混合物与活化剂，在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XVI)化合物和相应的式(XVII)化合物的混合物，其中LG1为离去基团；
使相应的式(XVI)化合物和相应的式(XVII)化合物的混合物，与有机或无机碱，在有机溶剂中反应，以生成相应的式(V-A)化合物；
或者
通过将相应的式(XVI)化合物和相应的式(XVII)化合物的混合物加热至范围为约0℃至约溶剂回流温度的温度，使该混合物经受热转化，以生成相应的式(V-A)化合物。
50.一种用于制备式(V-S)化合物的方法
所述方法包括：
使1-甲磺酰基-哌啶-4-酮与式(XIII-S)化合物，在存在肼或其相应的盐的情况下，在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XIV-S)化合物和相应的式(XV-S)化合物的混合物；
使相应式(XIV-S)化合物和相应式(XV-S)化合物的混合物与活化剂，在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XVI-S)化合物和相应的式(XVII-S)化合物的混合物，其中LG1为离去基团；
使相应的式(XVI-S)化合物和相应的式(XVII-S)化合物的混合物，与有机或无机碱，在有机溶剂中反应，以生成相应的式(V-S)化合物；或者
通过将相应的式(XVI-S)化合物和相应的式(XVII-S)化合物的混合物加热至范围为约0℃至约溶剂回流温度的温度，使该混合物经受热转化，以生成相应的式(V-S)化合物。
51.如上面第50项所述的方法，其中所述活化剂为Br2并且其中LG1为Br。
52.一种用于制备式(V-A)化合物的方法
其中
Ar代表单环或二环芳基或杂芳基环，任选由1至3个独立地选自如下的取代基取代：卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、C2-5烯基、氰基、叠氮基、硝基、R22R23N、R24SO2、R24SO、R24OC＝O、R22R23NC＝O、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基、C1-5卤代烷硫基和C1-5烷硫基；
R22为氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苯乙基、苄基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R38OC＝O、R25R26NC＝O、R38SO、R38SO2、R38S或R25R26NSO2；
R23为氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；作为另一种选择，R22和R23可合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
R24为C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；
R25和R26独立地为氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；或作为另一种选择，R25和R26可合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
R38为H、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基、苯乙基或C1-5杂环基；
其中上述烃基或杂烃基中的每一者，除非另外指明，以及除了任何指定的取代基之外，任选地并且独立地由1至3个选自如下的取代基取代：甲基、卤代甲基、羟甲基、卤代基、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、-COOH、C2-6酰基、[二(C1-4烷基)氨基]C2-5亚烷基、[二(C1-4烷基)氨基]C2-5烷基-NH-CO-和C1-5卤代烷氧基；所述方法包括
使1-甲磺酰基-哌啶-4-酮与式(XIII)化合物，在存在肼或其相应的盐的情况下，在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XIV)化合物和相应的式(XV)化合物的混合物；
使相应的式(XIV)化合物和相应的式(XV)化合物的混合物与氧化剂，在有机溶剂中反应，然后在范围为约0℃至约溶剂回流温度的温度下热转化，以生成相应的式(V-A)化合物；或者
使相应的式(XIV)化合物和相应的式(XV)化合物的混合物与氧化剂，在有机溶剂中反应，然后在有机溶剂中用有机或无机碱处理，以生成相应的式(V-A)化合物。
53.一种用于制备式(V-S)化合物的方法，
所述方法包括：
使1-甲磺酰基-哌啶-4-酮与式(XIII-S)化合物，在存在肼或其相应的盐的情况下，在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XIV-S)化合物和相应的式(XV-S)化合物的混合物；
使相应的式(XIV-S)化合物和相应的式(XV-S)化合物的混合物与氧化剂，在有机溶剂中反应，然后在范围为约0℃至约溶剂回流温度的温度下热转化，以生成相应的式(V-S)化合物；或者
使相应的式(XIV-S)化合物和相应的式(XV-S)化合物的混合物与氧化剂，在有机溶剂中反应，然后在有机溶剂中用有机或无机碱处理，以生成相应的式(V-S)化合物。
54.一种用于制备式(X-A)化合物的方法
其中
R5和R6各自独立地选自氢和C1-5烷基；
R50和R51各自独立地选自氢和C1-4烷基；所述方法包括
使2，6-二氯-3-硝基-吡啶与式(XX)化合物(其中PG5为氮保护基团)，在存在有机或无机碱的情况下，在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XXI)化合物；
使式(XXI)化合物与式(XXII)化合物，在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XXIII)化合物；
使式(XXIII)化合物与还原剂，在存在催化剂的情况下，在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XXIV)化合物；
使式(XXIV)化合物与选自CDI、N-甲基碳二亚胺、光气和三光气的试剂，在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XXV)化合物；
使式(XXV)化合物与碳酸二甲酯或CH3I，在存在无机碱的情况下，在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XXVI)化合物；
使所述式(XXVI)化合物去保护，生成相应的式(X-A)化合物。
55.一种用于制备式(X-S)的化合物的方法
所述方法包括：
使2，6-二氯-3-硝基-吡啶与式(XX-S)化合物(其中PG5为氮保护基团)，在存在有机或无机碱的情况下，在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XXI-S)化合物；
使式(XXI-S)化合物与式(XXII-S)化合物在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XXIII-S)化合物；
使式(XXIII-S)化合物与还原剂，在存在催化剂的情况下，在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XXIV-S)化合物；
使式(XXIV-S)化合物与选自CDI、N-甲基碳二亚胺、光气和三光气的试剂，在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XXV-S)化合物；
使式(XXV-S)化合物与碳酸二甲酯或CH3I，在存在无机碱的情况下，在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XXVI-S)化合物；
使式(XXVI-S)化合物去保护，生成相应的式(X-S)化合物。
56.一种用于制备式(VI-A)化合物的方法
其中LG1选自4-硝基苯基-磺酰基、3-硝基苯基-磺酰基、甲磺酰基、甲苯磺酰基、三氟甲烷磺酰基、3-氟-苯磺酰基、3-(三氟甲基)-苯磺酰基、4-氯-苯磺酰基和3-氯-苯磺酰基；所述方法包括：
使环氧乙烷基-甲醇(其中所述环氧乙烷基-甲醇作为外消旋体存在或以其相应对映体中的一者对映体过量存在)与活化剂反应，以生成式(VI-A)化合物反应，其中LG1为来自所述活化剂的相应离去基团。
57.如上面第56项所述的方法，其中所述活化剂为4-硝基苯基-磺酰氯并且其中所述相应离去基团LG1为4-硝基苯基-磺酰基；或者其中所述活化剂为3-硝基苯基-磺酰氯并且其中所述相应离去基团LG1为3-硝基苯基-磺酰基。
58.如上面第56项所述的方法，其中式(VI-A)化合物以其相应(S)对映体过量制备。
59.如上面第56项所述的方法，其中式(VI-A)化合物以其相应(R)对映体过量制备。
60.一种用于制备式(VI-P)化合物的方法
所述方法包括：
使(R)-缩水甘油与3-硝基苯基-磺酰氯，在存在有机或无机碱的情况下，在有机溶剂中反应，以生成相应的3-硝基-苯磺酸(S)-环氧乙烷基甲酯。
以下术语定义在下文中定义并用于本公开的全文中。
“烷基”包括除去至少一个氢而形成基团的任选取代的直链或支链烃。烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、1-甲基丙基、戊基、异戊基、仲戊基、己基、庚基、辛基等等。烷基包括环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“烯基”包括具有至少一个碳-碳双键(sp2)的上述任选取代的直链和支链烃基。烯基包括乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、异丙烯基(或1-甲基乙烯基)、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁二烯基、戊烯基、己-2，4-二烯基等等。具有混合的双键和三键的烃基如2-戊烯-4-炔基在本文中归为炔基。烯基包括环烯基。顺式和反式或者(E)和(Z)形式包括在本发明内。
“炔基”包括具有至少一个碳-碳三键(sp)的上述任选取代的直链和支链烃基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和戊炔基。具有混合的双键和三键的烃基如2-戊烯-4-炔基在本文中归为炔基。炔基不包括环炔基。
“烷氧基”包括以末端氧将该烷基连接至分子的其他部分的任选取代的直链或支链烷基。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等等。“氨基烷基”、“硫代烷基”和“磺酰基烷基”类似于烷氧基，但分别以NH(或NR)、S和SO2代替烷氧基的末端氧原子。杂烷基包括烷氧基、氨基烷基、硫代烷基等等。
“芳基”包括苯基、萘基、联苯基、四氢萘基等等，其中的任一者可任选取代。芳基还包括芳基烷基如苄基、苯乙基和苯丙基。芳基包括含有任选取代的6元碳环芳环的环系，所述环系可以是双环的、桥接的和/或稠合的。该环系可包括芳族的，或者部分或完全饱和的环。环系的例子包括茚基、并环戊二烯基、1-4-二氢萘基、茚满基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并呋喃基、异喹啉基等等。
“杂环基”包括在环中具有碳原子和至少一个杂原子(O、S、N)或杂原子部分(SO2、CO、CONH、COO)的任选取代的芳族环和非芳族环。除非另外指明，否则杂环基可具有通过碳原子将其连接至该分子的其余部分的化合价，如3-呋喃基或2-咪唑基，或通过杂原子将其连接至该分子的其余部分的化合价，如N-哌啶基或1-吡唑基。例如，单环杂环基具有4至7个环原子，或5至6个环原子；在环中可具有1至5个杂原子或杂原子部分，例如1至3个。杂环基可以是饱和的、不饱和的、芳族的(例如杂芳基)、非芳族的或稠合的。
杂环基还包括稠合的(例如双环的)环，如任选与任选取代的碳环或杂环五元或六元芳环稠合的那些。例如，“杂芳基”包括与任选取代的五元或六元碳环或杂环芳环稠合的含有1、2或3个氮原子的任选取代的六元杂芳环。与所述五元或六元芳环稠合的所述杂环五元或六元芳环，在其为六元环时可含有1、2或3个氮原子，或在其为五元环时可含有1、2或3个选自氧、氮和硫的杂原子。
杂环基的例子包括噻唑基、呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、呋吖基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吲哚基和吗啉基。例如，杂环基或杂环基团包括吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、吡啶基、环己基亚氨基、环庚基亚氨基、等等，例如哌啶基。
示例杂芳基的例子为噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基。
“酰基”指连接至氢原子(即甲酰基)或连接至任选取代的烷基或烯基链，或者杂环基的羰基部分。
“卤代基”或“卤素”包括氟代基、氯代基、溴代基和碘代基，例如氯代基或溴代基作为取代基。
“链烷二基”或“亚烷基”表示任选取代的二价直链或支链烷基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己基。
与上面的类似，“链烯二基”表示任选取代的二价直链或支链烯基，例如亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基或亚己烯基。在这类基中，连接氮的碳原子例如不应该是不饱和的。
“芳酰基”指连接任选取代的芳基或杂芳基的羰基部分，其中芳基和杂芳基具有上文提供的定义。具体而言，苯甲酰基为苯基羰基。
如本文所定义的，两个基团与它们连接的原子合在一起，可形成任选取代的4-至7-元、5-至7-元或5-至6-元碳环或杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的。所述环可如上文在“发明详述”部分中定义的。这类环的具体例子在下文中给出。
“可药用盐、酯和酰胺”包括羧酸盐(例如C1-8烷基、环烷基、芳基、杂芳基或非芳族杂环基)氨基酸加成盐、酯和酰胺，它们在合理的效益/风险比范围内，在药理学上是有效的并且适于与患者的组织接触而无不当的毒性、刺激或变应性反应。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、醋酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐(naphthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和十二烷基磺酸盐。这些可包含碱金属和碱土金属阳离子如钠、钾、钙和镁，以及非毒性铵、季铵和胺阳离子如四甲基铵、甲胺、三甲胺和乙胺。参见例如S.M.Berge等人，“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci.，1977，66：1-19，将其以引用方式并入本文中。本发明的代表性可药用酰胺包括衍生自氨、C1-6烷基伯胺和二(C1-6烷基)仲胺。仲胺包括含有至少一个氮原子和任选1至2个另外的杂原子的5-或6-元杂环或杂芳环部分。示例性的酰胺衍生自氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺。本发明代表性的可药用酯包括C1-7烷基、C5-7环烷基、苯基和苯基(C1-6)烷基酯。例如，酯包括甲基酯。
“患者”或“受试者”包括需要与观察、实验、治疗或预防相关疾病或病症的哺乳动物如人和动物(狗、猫、马、大鼠兔、小鼠、非人灵长类)。例如，患者或受试者为人。
“组合物”包括含有规定量的规定成分的产品以及由组合规定量的规定成分而直接或间接得到的产品。
“治疗有效量”或“有效量”意指活性化合物或药剂在组织系统、动物或人中引起生物学或医学反应的量，而这正是研究人员、兽医、医生或其他临床医师所不断寻求的，所述生物学或医学反应包括所治疗的疾病或障碍的症状的缓解。
关于本公开和权利要求书中的各基团，有三个主要方面需要注意。第一个要点涉及化学价。对于所有的烃基，无论是饱和的、不饱和的还是芳族的，并且无论是环状的、直链的还是支链的，以及类似地对于所有杂环基，每个基团包括该类型的取代的基团和如权利要求书内容中指明的单价、二价和多价基团。本文将指明，取代基为至少两个氢原子被除去的亚烷基或烃基(二价)或更多个氢原子被除去的亚烷基或烃基(多价)。
第二，本文所定义的基团或结构片段应理解为包括取代的基团或结构片段。烃基包括含有碳和氢的单价基团如烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基(无论是芳族的还是不饱和的)，以及相应的二价基团如亚烷基、亚烯基、亚苯基等等。杂烃基包括含有碳、氢和至少一个杂原子的单价和二价基团。单价杂烃基的例子包括酰基、酰氧基、烷氧基酰基、杂环基、杂芳基、芳酰基、苯甲酰基、二烷基氨基、羟烷基等等。
用“烷基”作为例子，“烷基”应理解为包括具有一个或多个取代基(如1至5个、1至3个或2至4个取代基)的取代的烷基。所述取代基可以是相同的(二羟基、二甲基)、类似的(氯代氟代)或不同的(氯代苄基-或氨基甲基-取代的)。取代的烷基的例子包括卤代烷基(如氟甲基、氯甲基、二氟甲基、全氯甲基、2-溴乙基、全氟甲基和3-碘环戊基)、羟烷基(如羟甲基、羟乙基、2-羟丙基)、氨基烷基(如氨基甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基和2-氨基丙基)、硝基烷基、烷基烷基等等。二(C1-6烷基)氨基包括独立选择的烷基，以形成例如甲基丙基氨基和异丙基甲基氨基，此外还包括具有相同烷基的二烷基氨基如二甲基氨基或二乙基氨基。
第三，只考虑稳定的化合物。例如，当存在NR’R”基团，且R可以是烯基时，该双键至少离氮一个碳以避免形成烯胺。相似地，当虚线为任选的sp2键时，如果其不存在，则包括合适的氢原子。
在例子中，对Ar或Ar1的取代包括甲基、甲氧基、氟甲基、二氟甲基、全氟甲基(三氟甲基)、1-氟乙基、2-氟乙基、乙氧基、氟代基、氯代基和溴代基，特别是甲基、溴代基、氯代基全氟甲基、全氟甲氧基、甲氧基和氟代基。又如，Ar或Ar1的取代模式为4-取代的或3，4-二取代的苯基。
本文通过化学实体的其中一种形式来提及化学实体代表着对以下任何一者的提及：(a)这种化学实体的实际述及的形式，和b)这种化学实体在提到化合物时所考虑的该化合物所处介质中的任何形式。例如，本文中对诸如R-COOH的化合物的提及涵盖对例如以下任何一者的提及：R-COOH(s)、R-COOH(sol)和R-COO- (sol)。在该例子中，R-COOH(s)指固体化合物，因为其可例如存在于片剂或一些其它固体药物组合物或制剂中；R-COOH(sol)指化合物在溶剂中的非解离形式；而R-COO- (sol)指化合物在溶剂中的解离形式，如化合物在水性环境中的解离形式，无论此类解离形式是衍生自R-COOH、衍生自其盐还是衍生自在所考虑的介质中解离后可得到R-COO-的任何其它实体。在另一个例子中，诸如“使实体暴露于式R-COOH化合物”的表述是指使该实体暴露于化合物R-COOH在发生该暴露的介质中所存在的一种或多种形式。在又一例子中，诸如“使实体与式R-COOH化合物反应”之类的表述是指，使(a)这种实体——为这种实体在发生该反应的介质中所存在的(一种或多种)化学相关形式——与(b)化合物R-COOH在发生该反应的介质中所存在的(一种或多种)化学相关形式反应。就这一点而言，如果该实体例如处于含水环境中，则应理解化合物R-COOH是在该相同介质中，因此该实体正被暴露于诸如R-COOH(aq)和/或R-COO- (aq)之类的物质，其中下标“(aq)”根据其在化学和生物化学中的常规含义代表“含水”。在这些命名例子中选择了羧酸官能团；然而这个选择并非有意作为限制，而仅用于举例说明。应当理解，可用其它官能团提供类似的例子，这些官能团包括但不限于羟基、碱性氮成员(如在胺中的那些)和在含有该化合物的介质中按照已知方式进行相互作用或转化的任何其它基团。此类相互作用和转化包括但不限于解离、缔合、互变异构、溶剂分解(包括水解)、溶剂化(包括水合)、质子化和去质子化。在另一个例子中，本文通过提及已知会形成两性离子的化合物而涵盖两性离子化合物，即使它未被明确以其两性离子形式提到。诸如两性离子及其同义词两性离子化合物之类的术语是IUPAC认可的标准名称，这种名称是众所周知的，且是经定义的科学名称的标准集的一部分。在这点上，两性离子这个名称被生物学关联化学实体数据库(Chemical Entities of Biological Inerest，ChEBI)的分子实体词典分配CHEBI:27369这个名称标识。(参见例如其在http://www.ebi.ac.uk/chebi/init.do的在线版本)。众所周知，两性离子或两性离子化合物是具有相反符号的形式单位电荷的中性化合物。这些化合物有时用术语“内盐”来称谓。其他的资料称这些化合物为“偶极离子”，不过这个术语被另外其他的资料认为是误称。作为具体的例子，氨基乙酸(即氨基酸甘氨酸)化学式为H2NCH2COOH，在一些介质中(在这个情况下是在中性介质中)以两性离子+H3NCH2COO-的形式存在。两性离子、两性离子化合物、内盐和偶极离子这些术语按其已知和确立的含义落入本发明的范围内，这在任何情况下本领域技术人员都是这么认识的。由于不必命名本领域普通技术人员会认识到的每一个实施例，因此本文中没有明确给出与本发明化合物相关的两性离子化合物的结构。但是其是本发明实施例的一部分。在这点上，本文中没有提供更多的例子，因为在给定介质中导致产生给定化合物的各种形式的相互作用和转化是本领域任何普通技术人员知道的。
本说明书中，尤其是“方案”和“实例”中所用的缩写如下：
| Al(OTf)3 | ＝ | 三氟甲磺酸铝 |
| CDI | ＝ | 羰基二咪唑 |
| 四氯苯醌1 | ＝ | 2，3，5，6-四氯-2，5-环己二烯-1，4-二酮 |
| DCE | ＝ | 1，1-二氯乙烷 |
| DCM | ＝ | 二氯甲烷 |
| DDQ | ＝ | 2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌 |
| DIPEA或DIEA | ＝ | 二异丙基乙胺 |
| DMA或DMAc | ＝ | N，N--二甲基乙酰胺 |
| DME | ＝ | 1，2-二甲氧基乙烷 |
| DMF | ＝ | N，N-二甲基甲酰胺 |
| DMSO | ＝ | 二甲亚砜 |
| Et2O | ＝ | 二乙醚 |
| EtOAc | ＝ | 乙酸乙酯 |
| EtOH | ＝ | 乙醇 |
| HPLC | ＝ | 高压液相色谱法 |
| IPA | ＝ | 异丙基醇(异丙醇) |
| KHMDS | ＝ | 双(三甲基甲硅烷基)氨基钾 |
| KOt-Bu | ＝ | 叔丁醇钾 |
| MeOH | ＝ | 甲醇 |
| MTBE | ＝ | 甲基叔丁基醚 |
| NaHMDS | ＝ | 双(三甲基甲硅烷基)氨基钠 |
| NaOt-Bu | ＝ | 叔丁醇钠 |
| Pd/C | ＝ | 钯炭(催化剂) |
| 光气 | ＝ | 碳酰氯(即Cl2CO) |
| Pt/C | ＝ | 铂碳(催化剂) |
| p-TsOH | ＝ | 对甲苯璜酸 |
| t-BOC或Boc | ＝ | 叔丁氧羰基 |
| TEA | ＝ | 三乙胺 |
| TFA | ＝ | 三氟乙酸 |
| THF | ＝ | 四氢呋喃 |
| TMS | ＝ | 三甲基硅烷 |
| Ti(O-i-Pr)4 | ＝ | 异丙醇钛 |
| TMS | ＝ | 三甲基硅烷 |
| 三光气 | ＝ | 碳酸双(三氯甲基)酯 |
| XRD | ＝ | X射线衍射 |
| Yb(OTf)3 | ＝ | 三氟甲磺酸镱 |
如本文所用，“*”符号应代表存在立构中心。
如果根据本发明的化合物具有至少一个手性中心，则它们可相应地作为对映体存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们还可作为非对映体存在。应当理解，所有的这类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。在一个实施例中，如果化合物作为对映体存在，则该对映体以大于或等于约80％的对映体过量存在，例如，以大于或等于约90％的对映体过量存在，例如以大于或等于约95％的对映体过量存在，例如以大于或等于约98％的对映体过量存在，例如以大于或等于约99％的对映体过量存在。类似地，如果化合物以非对映体存在，则该非对映体以大于或等于约80％的非对映体过量存在，例如，以大于或等于约90％的非对映体过量存在，例如以大于或等于约95％的非对映体过量存在，例如以大于或等于约98％的非对映体过量存在，例如以大于或等于约99％的非对映体过量存在。
此外，本发明化合物的一些晶体形式可以多晶型物存在，并且同样旨在包括于本发明中。此外，一些本发明的化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也旨在涵盖于本发明的范围中。
此外，本发明化合物的一些晶体形式可以多晶型物存在，并且同样旨在包括于本发明中。此外，一些本发明的化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也旨在涵盖于本发明的范围中。
除非另有指明，否则本文所用的术语“分离的形式”应意指该化合物以与和另一化合物的任何固体混合物、与溶剂系统或与生物环境分开的形式存在。在一个实施例中，本发明涉及用于制备式(I)化合物的方法，其中式(I)化合物以分离的形式制备。在一个实施例中，本发明涉及用于制备式(I-S)化合物的方法，其中式(I-S)化合物以分离的形式制备。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“基本上纯的形式”应意指分离的化合物中杂质的摩尔百分数小于约5摩尔％，例如小于约2摩尔％，例如小于约0.5摩尔％，例如小于约0.1摩尔％。在一个实施例中，本发明涉及用于制备式(I)化合物的方法，其中式(I)化合物以基本上纯的形式制备。在另一个实施例中，本发明涉及用于制备式(I-S)化合物的方法，其中式(I-S)化合物以基本上纯的形式制备。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“基本上无相应的盐形式”当用于描述式(I)化合物时，应意指分离的式(I)碱中相应的盐形式的摩尔百分数小于约5摩尔％，例如小于约2摩尔％，更例如小于约0.5摩尔％，最例如小于约0.1摩尔％。在一个实施例中，本发明涉及用于制备式(I)化合物的方法，其中所述式(I)化合物以基本上无相应的盐形式的形式制备。在另一个实施例中，本发明涉及用于制备式(I-S)化合物的方法，其中所述式(I-S)化合物以基本上无相应的盐形式的形式制备。
如本书面说明书所更广泛地提供的，诸如“反应”和“使反应”之类的术语在本文中用于指为以下任一者的化学实体：(a)此类化学实体的实际列举形式，和(b)此类化学实体在介质中的任何形式，在命名时即已考虑化合物处于该介质中。
本领域技术人员将认识到，如果不另外指明，则反应步骤是根据已知的方法在合适的条件下进行，以提供期望的产物。本领域技术人员还将认识到，在本文所示的说明书和权利要求书中，如果试剂或试剂类别/类型(如碱、溶剂等)在方法的不止一个步骤中叙述，则独立地选择各试剂用于每个反应步骤并且各试剂可以彼此相同或不同。例如，如果方法的两个步骤叙及有机或无机碱作为试剂，则选择用于第一个步骤的有机或无机碱可以与第二个步骤的有机或无机碱相同或不同。另外，本领域技术人员将认识到，如果本发明的反应步骤可在多种溶剂或溶剂体系中进行，则所述反应步骤也可在合适的溶剂或溶剂体系的混合物中进行。本领域技术人员还会认识到，若两个相继的反应或工艺步骤在不分离中间产物(即两个相继的反应或工艺步骤中的第一个反应或工艺步骤的产物)情况下运行，则第一个和第二个反应或工艺步骤可在相同的溶剂或溶剂系统中运行；或者可在进行溶剂交换(可按照已知的方法完成)后在不同的溶剂或溶剂系统中进行。
为了提供更简明的描述，本文给定的一些定量表述未用术语“约”修饰。应当理解无论术语“约”是否明确使用，本文给定的每个数量都是指实际给定值，并且也意指可根据本领域普通技术合理推断出的此类给定值的近似值，包括由于此类给定值的实验和/或测量条件造成的近似值。
为了提供更准确的描述，本文的一些定量表述叙述为约量X至约量Y的范围。应当理解，当叙述范围时，该范围不限于所叙述的上限和下限，而是包括约量X至约量Y的全部范围，或其中的任何范围。
合适的溶剂、碱、反应温度及其他反应参数和组分的例子在下文的详细描述中给出。本领域技术人员将认识到，所述例子的列表无意于且不应理解为以任何方式限制下文所附权利要求中阐述的本发明。
为了提供更简明的描述，本文给定的一些定量表述未用术语“约”修饰。应当理解无论术语“约”是否明确使用，本文给定的每个数量都意指实际给定值，并且也意指可根据本领域普通技术合理推断出的此类给定值的近似值，包括由于此类给定值的实验和/或测量条件造成的近似值。
如果用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，则这些异构体可以通过常规技术如制备型色谱来分离。化合物可以外消旋形式制备，或者单独的对映体可通过对映体特异性合成或通过拆分制备。例如，可通过标准的技术，如通过与光学活性酸(如(-)-二对甲基苯甲酰基-D-酒石酸和/或(+)-二对甲基苯甲酰基-L-酒石酸)成盐来形成非对映体对，然后分步结晶并再生游离碱而将化合物拆分成它们的组分对映体。也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并移除手性助剂而拆分化合物。作为另一种选择，可用手性HPLC柱拆分化合物。
在任何用于制备本发明化合物的方法中，可能必需和/或期望保护任何有关分子上的敏感或反应性基团。这可通过常规的保护基来实现，如在Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie(编辑)，PlenumPress，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中描述的那些保护基。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段移除保护基团。
除非另外指明，否则本文所用的术语“氮保护基团”应意指可连接至氮原子以保护所述氮原子避免参与反应并且可在反应后容易除去的基团。合适的氮保护基包括(但不限于)氨基甲酸酯基，即式-C(O)O-R基团，其中R为例如甲基、乙基、叔丁基、苄基、苯乙基和CH2＝CH-CH2-；酰胺基，即式-C(O)-R’基团，其中R’为例如甲基、苯基和三氟甲基；N-磺酰基衍生物，即式-SO2-R”基团，其中R”为例如甲苯基、苯基、三氟甲基、2，2，5，7，8-五甲基色满-6-基-和2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯。其他合适的氮保护基可见于诸如T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991之类的文献。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“离去基团”应意指在取代或置换反应期间脱去的带电荷或不带电荷的原子或基团。合适的例子包括(但不限于)Br、Cl、I、甲磺酸根、甲苯磺酸根等。
如本文所用，除非另外指明，否则术语“非质子溶剂”应意指不产生质子的任何溶剂。合适的例子包括(但不限于)DMF、DMAc、1，4-二噁烷、THF、乙腈、吡啶、二氯乙烷、二氯甲烷、MTBE、甲苯和丙酮等。
本发明涉及用于制备式(I)化合物的方法，如下面方案1中所示。
据此，使适当取代的式(V)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当取代的式(VI)化合物(其中LG1为适当选择的离去基团如4-硝基苯基-磺酰基、3-硝基苯基-磺酰基、甲磺酰基、甲苯磺酰基、三氟甲烷磺酰基、3-氟-苯磺酰基、3-(三氟甲基)-苯磺酰基、4-氯-苯磺酰基或3-氯-苯磺酰基，例如3-硝基苯基-磺酰基；为已知化合物或通过已知方法制备的化合物)；其中式(VI)化合物以在约0.5至约3.0摩尔当量的范围内的量存在，例如该化合物以在约1.0至约1.5摩尔当量的范围内的量存在，例如，式(VI)化合物以约1.0至约1.1摩尔当量的量存在，例如，式(VI)化合物以约1.05摩尔当量的量存在；
在存在诸如TEA、DIPEA、吡啶、NaH、KOt-Bu、NaOt-Bu、Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3或CsF之类的有机或无机碱，例如Cs2CO3的情况下；在诸如乙酸乙酯、DME、DMF、DMAc或THF之类的有机溶剂，例如DMF中；在约0℃至约60℃的范围内的温度下，例如在约0℃至约5℃的范围内的温度下反应，然后加热至约室温至约60℃的范围内的温度，例如加热至约30℃，保持约12小时；以生成相应的式(VII)化合物。
本领域技术人员将会认识到，在本发明的一个实施例中，选择离去基团LG1以在式(VI)化合物上提供高反应性中心；使得当式(VI)化合物与式(V)化合物反应时，任何不期望的偶联副产物最少。
使式(VII)化合物与适当取代的式(X)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)；其中式(X)化合物以在约0.5至约3.0摩尔当量的范围内的量，例如以在约1.0至约1.5摩尔当量的范围内的量，例如以约1.1摩尔当量的量存在；
任选在存在诸如丙醇钛、Al(OTf)3或Yb(OTf)3之类的路易斯酸的情况下；其中所述路易斯酸以在约0.01至约1.0摩尔当量的范围内的量，例如以在约0.01至约0.5摩尔当量的范围内的量，例如以约0.04摩尔当量的量，例如以催化量存在；
在诸如DCE、DCM、甲醇、乙醇、异丙醇、EtOAc、THF、N，N-二甲基甲酰胺或DMAc之类的有机溶剂中，例如在乙醇中；在约室温至约溶剂回流温度的范围内的温度下，例如在约78℃(乙醇回流温度)下反应；以生成相应的式(I)化合物。
作为另一种选择，使适当取代的式(V)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当取代的式(VI-A)化合物；其中式(VI)化合物以在约0.5至约3.0摩尔当量的范围内的量，例如，该化合物以在约1.0至约2.0摩尔当量的范围内的量，例如，式(VI-A)化合物以约1.0至约1.5摩尔当量的量，例如，式(VI)化合物以约1.05摩尔当量的量存在；
在存在诸如丙醇钛、Al(OTf)3或Yb(OTf)3之类的路易斯酸的情况下；其中所述路易斯酸以在约0.01至约1.0摩尔当量的范围内的量，例如以在约0.01至约0.5摩尔当量的范围内的量，例如，以约0.04摩尔当量的量，例如，以催化量存在；
在诸如甲苯、THF、DCE或二氯甲烷之类的有机溶剂中，例如在甲苯中；在约室温至约80℃的范围内的温度下，例如，在约65℃下反应；以生成相应的式(VIII)化合物，在本发明的实例中，未分离该化合物。
使式(VIII)化合物与适当取代的式(X)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)；其中式(X)化合物以在约0.5至约3.0摩尔当量的范围内的量，例如以在约1.0至约1.5摩尔当量的范围内的量，例如以约1.1摩尔当量的量存在；
任选地，在存在诸如TEA、DIPEA、吡啶、Cs2CO3、K2CO3或Na2CO3之类的有机或无机碱，例如K2CO3的情况下；在诸如IPA、乙醇、甲醇、EtOAc、THF、DMAc或N，N-二甲基甲酰胺之类的有机溶剂中，例如在IPA中；在约50℃至约溶剂回流温度的范围内的温度下，例如在约溶剂回流温度下反应；以生成相应的式(I)化合物。
本领域技术人员将认识到，如果上面方案1中所述的方法中，式(VI)化合物以对映体(由“*”号指示的立体中心限定)中的其中一者对映体过量存在，则式(I)化合物将以相应对映体呈对映体过量制备。例如，如果式(VI)化合物以(S)对映体呈对映体过量存在，则式(I)化合物将以相应(S)对映体呈对映体过量制备。
在一个实施例中，本发明涉及用于制备式(I-S)化合物的方法，如下面方案2所述。
据此，使适当取代的式(V-S)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当取代的式(VI-E)化合物(其中LG1为适当选择的离去基团如4-硝基苯基-磺酰基、3-硝基苯基-磺酰基、甲磺酰基、甲苯磺酰基、三氟甲烷磺酰基、3-氟-苯磺酰基、3-(三氟甲基)-苯磺酰基、4-氯-苯磺酰基或3-氯-苯磺酰基，例如3-硝基苯基-磺酰基；为已知化合物或通过已知方法制备的化合物)；其中式(VI-E)化合物以在约0.5至约3.0摩尔当量的范围内的量存在，例如该化合物以在约1.0至约1.5摩尔当量的范围内的量存在，例如，以约1.0至约1.1摩尔当量的量存在，例如，以约1.05摩尔当量的量存在；
在存在诸如TEA、DIPEA、吡啶、NaH、KOt-Bu、NaOt-Bu、Cs2CO3、K2CO3、Na2CO3或CsF之类的有机或无机碱，例如Cs2CO3的情况下；在诸如乙酸乙酯、DME、DMF、DMAc或THF之类的有机溶剂，例如DMF中；在约0℃至约60℃的范围内的温度下，例如在约0℃至约5℃的范围内的温度下反应，然后加热至约室温至约60℃的范围内的温度，例如加热至约30℃，保持约12小时；以生成相应的式(VII-S)化合物。
本领域技术人员将会认识到，在本发明的一个实施例中，选择离去基团LG1以在式(VI-E)化合物上提供高反应性中心；使得当式(VI-E)化合物与式(V-S)化合物反应时，任何不期望的偶联副产物最少。
使式(VII-S)化合物与适当取代的式(X-S)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)；其中式(X-S)化合物以在约0.5至约3.0摩尔当量的范围内的量，例如以在约1.0至约1.5摩尔当量的范围内的量，例如以约1.1摩尔当量的量存在；
任选在存在诸如丙醇钛、Al(OTf)3或Yb(OTf)3之类的路易斯酸的情况下；其中所述路易斯酸以在约0.01至约1.0摩尔当量的范围内的量，例如以在约0.01至约0.5摩尔当量的范围内的量，例如以约0.04摩尔当量的量，例如以催化量存在；
在诸如DCE、DCM、甲醇、乙醇、异丙醇、EtOAc、THF、N，N-二甲基甲酰胺或DMAc之类的有机溶剂中，例如在乙醇中；在约室温至约溶剂回流温度的范围内的温度下，例如在约78℃(乙醇回流温度)下反应；以生成相应的式(I-S)化合物。
作为另一种选择，适当取代的式(V-S)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当取代的式(VI-RA)化合物；其中式(VI-RA)化合物以在约0.5至约3.0摩尔当量的范围内的量，例如，该化合物以在约1.0至约2.0摩尔当量的范围内的量，例如，以在约1.0至约1.5摩尔当量的范围内的量，例如，以约1.05摩尔当量的量存在；
在存在诸如丙醇钛、Al(OTf)3或Yb(OTf)3之类的路易斯酸的情况下；其中所述路易斯酸以在约0.01至约1.0摩尔当量的范围内的量，例如以在约0.01至约0.5摩尔当量的范围内的量，例如，以约0.04摩尔当量的量，例如，以催化量存在；
在诸如甲苯、THF、DCE或二氯甲烷之类的有机溶剂中，例如在甲苯中；在约室温至约80℃的范围内的温度下，例如，在约65℃下反应；以生成相应的式(VIII-S)化合物，在本发明的实例中，未分离该化合物。
使式(VIII-S)化合物与适当取代的式(X-S)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)；其中式(X-S)化合物以在约0.5至约3.0摩尔当量的范围内的量，例如以在约1.0至约1.5摩尔当量的范围内的量，例如以约1.1摩尔当量的量存在；
任选在存在诸如TEA、DIPEA、吡啶、Cs2CO3、K2CO3或Na2CO3之类的有机或无机碱，例如K2CO3的情况下；在诸如IPA、乙醇、甲醇、EtOAc、THF、DMAc或N，N-二甲基甲酰胺之类的有机溶剂中，例如在IPA中；在约50℃至约溶剂回流温度的范围内的温度下，例如在约溶剂回流温度下反应；以生成相应的式(I-S)化合物。
本领域技术人员将认识到，如果在式(I)化合物中，标星号的位置处的(S)对映体是所需的，则可通过使用适当选择的式(VI)化合物的对映体根据方案1和2所述的方法制备该化合物。
本发明还涉及用于制备式(VI)化合物，其中LG1为适当选择的离去基团如诸如4-硝基苯基-磺酰基、3-硝基苯基-磺酰基、甲磺酰基、甲苯磺酰基、三氟甲烷磺酰基、3-氟-苯磺酰基、3-(三氟甲基)-苯磺酰基、4-氯-苯磺酰基或3-氯-苯磺酰基(但不是氯代基或溴代基)，如下面方案3中所示。
据此，根据已知的方法，使环氧乙烷基-甲醇(作为外消旋体或其相应对映体中的一者对映体过量，其为已知的化合物)与适当选择的活化剂如3-硝基苯基-磺酰氯反应，以生成式(VI)化合物，其中LG1为相应的离去基团。例如，如果活化剂为3-硝基苯基-磺酰氯，则式(VI)化合物中的LG1(相应的离去基团)为3-硝基苯基-磺酰基。
在一个实施例中，本发明涉及用于制备式(VI-S)化合物的方法，其中LG1为3-硝基苯基-磺酰基。在一个实施例中，本发明涉及用于制备式(VI-S)化合物的方法，其中LG1为3-硝基苯基-磺酰基并且其中式(VI-S)化合物以大于约0％的(S)-对映体的对映体过量存在，例如，以大于约50％的对映体过量存在，以大于约75％的对映体过量存在，例如，以大于约85％的对映体过量存在，例如，以大于约90％的对映体过量存在，例如，以大于约95％的对映体过量存在，例如，以大于约98％的对映体过量存在，例如，以大于约99％的对映体过量存在。
在另一个实施例中，本发明涉及用于制备式(VI-R)化合物的方法，其中LG1为3-硝基苯基-磺酰基。在一个实施例中，本发明涉及用于制备式(VI-R)化合物的方法，其中LG1为3-硝基苯基-磺酰基并且其中式(VI-R)化合物以大于约0％的(R)-对映体的对映体过量存在，例如，以大于约50％的对映体过量存在，以大于约75％的对映体过量存在，例如，以大于约85％的对映体过量存在，例如，以大于约90％的对映体过量存在，例如，以大于约95％的对映体过量存在，例如，以大于约98％的对映体过量存在，例如，以大于约99％的对映体过量存在。
本发明涉及用于制备式(VI-S)化合物的方法，其中LG1为3-硝基苯基磺酰基，如方案4中更详细描述的。
据此，使(R)-缩水甘油(已知化合物)与3-硝基苯基-磺酰氯(已知化合物)，在存在诸如Cs2CO3、TEA、DIPEA或吡啶之类的有机或无机碱，例如，有机碱的情况下；在诸如DCM、DCE或DMA之类的有机溶剂中；例如在约0至约5℃的范围内的温度下反应，生成相应的3-硝基-苯磺酸(S)-环氧乙烷基甲酯。本领域技术人员将认识到，在类似的方法中，可如上文所述，使(R)-缩水甘油与4-硝基苯基磺酰氯反应，以生成相应的4-硝基-苯磺酸(S)-环氧乙烷基甲酯。
在本发明的一个实施例中，在任何本文所述的方法中，式(VI)化合物以大于或等于0％ee的(相应的(S)或(R)对映体的)对映体过量存在。在另一个实施例中，式(VI)化合物以大于或等于50％ee的((S)或(R)对映体的)对映体过量存在。在另一个实施例中，式(VI)化合物以大于或等于75％ee的((S)或(R)对映体的)对映体过量存在。在另一个实施例中，式(VI)化合物以大于或等于85％ee的((S)或(R)对映体的)对映体过量存在。在另一个实施例中，式(VI)化合物以大于或等于90％ee的((S)或(R)对映体的)对映体过量存在。在另一个实施例中，式(VI)化合物以大于或等于95％ee的((S)或(R)对映体的)对映体过量存在。在另一个实施例中，式(VI)化合物以大于或等于98％ee的((S)或(R)对映体的)对映体过量存在。在另一个实施例中，式(VI)化合物以大于或等于99％ee的((S)或(R)对映体的)对映体过量存在。
本发明还涉及用于制备式(V-A)化合物的方法，如下文方案5中所述。
据此，使盐酸哌啶-4，4-二醇(已知化合物)与甲磺酰氯(已知化合物)；其中所述盐酸哌啶-4，4-二醇以在约1.0至约3.0摩尔当量的范围或其中的任何范围内的量，例如以约1.5摩尔当量存在；
在存在诸如K2CO3、NaHCO3、Na2CO3、TEA、DIPEA或吡啶之类的有机或无机碱的情况下，例如在存在NaHCO3水溶液的情况下，其中所述碱以在约1.0至约5.0摩尔当量的范围或其中的任何范围内的量，例如，在约3.0至约4.0摩尔当量的范围内的量，例如约3.4当量存在；
在诸如乙腈、二氯甲烷或氯仿之类的有机溶剂中，例如在乙腈中反应，以生成相应的1-甲磺酰基-哌啶-4-酮。
使1-甲磺酰基-哌啶-4-酮与4-甲基-哌啶(已知化合物)；其中4-甲基-哌啶以在约1.0至约2.0摩尔当量的范围，或其中的任何范围内的量，例如以在约1.0至约1.1摩尔当量的范围内的量，例如以约1.0当量的量存在；
在存在催化量的酸如对甲苯磺酸的情况下；在诸如乙酸乙酯、苯或甲苯之类的有机溶剂中，例如在甲苯中反应；其中将该反应物加热恒沸除去任何水；以生成相应的1′-甲磺酰基-4-甲基-3，4，5，6，1′，2′，3′，6′-八氢-2H-[1，4′]联吡啶，在该方法的实例中未将其分离。
本领域技术人员将认识到，作为另一种选择，可使1-甲磺酰基-哌啶-4-酮与吗啉(而不是与4-甲基-哌啶)，在存在催化量的酸如对甲苯磺酸的情况下，在诸如苯之类的有机溶剂中反应，以生成4-(1-甲磺酰基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-吗啉，可将其在该方法的下一步骤中替代1′-甲磺酰基-4-甲基-3，4，5，6，1′，2′，3′，6′-八氢-2H-[1，4′]联吡啶。
使1′-甲磺酰基-4-甲基-3，4，5，6，1′，2′，3′，6′-八氢-2H-[1，4′]联吡啶与适当取代的式(XI)化合物(适当取代的酰氯，已知化合物或通过已知方法制备的化合物)；其中式(XI)化合物以在约1.0至约3.0摩尔当量的范围，或其中的任何范围内的量，例如，以约1.0至约1.5摩尔当量的量，例如以约1.05摩尔当量的量存在；
在存在诸如TEA、DIPEA或吡啶之类的有机碱的情况下，例如在存在TEA的情况下，其中所述碱以在约1.0至约3.0摩尔当量的范围，或其中的任何范围内的量，例如以在约1.0至约1.5摩尔当量的范围内的量，例如以约1.1摩尔当量的量存在；
在诸如甲苯、DCE或DCM之类的有机溶剂中；例如，在甲苯中；例如在与前面反应步骤中所用溶剂相同的溶剂中反应；以生成相应的式(XII)化合物。
作为另一种选择，使1-甲磺酰基-哌啶-4-酮与适当选择的诸如MgI2或MgBr2之类的镁源，例如MgI2；例如，如果所述镁源为MgBr2，则水的重量百分比为约0.1％；以及例如，如果所述镁源为MgI2，则该镁源中的水的重量百分比为约1％；并且其中所述镁源以在约0.75至约3.0摩尔当量(相对于1-甲磺酰基-哌啶-4-酮的摩尔数)的范围内的量，例如，以在约1.0至约2.0摩尔当量的范围内的量，例如，以约1.2摩尔当量的量存在；
在存在诸如TEA、DIPEA或吡啶之类的碱，例如TEA的情况下；其中所述碱例如以在约1.0至约5.0摩尔当量(相对于1-甲磺酰基-哌啶-4-酮的摩尔数)的范围内的量，例如，以在约2.0至约4.0摩尔当量的范围内的量，例如，以约3.0摩尔当量的量存在；
在诸如DCM、DCE或氯仿之类的有机溶剂，例如DCM中；例如在约20℃至约40℃的范围内的温度下反应；以生成相应的1-甲磺酰基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-醇镁，在本发明的实例中，未将其分离。
使1-甲磺酰基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-醇镁与适当取代的式(XI)化合物(适当取代的酰氯，已知化合物或通过已知方法制备的化合物)；其中式(XI)化合物以在约1.0至约3.0摩尔当量的范围，或其中的任何范围内的量，例如，以约1.0至约1.5摩尔当量的量，例如以约1.2摩尔当量的量存在；
在存在诸如TEA、DIPEA或吡啶之类的有机碱的情况下，例如在存在TEA的情况下，其中所述碱以在约1.0至约5.0摩尔当量的范围，或其中的任何范围内的量，例如以在约1.0至约4.0摩尔当量的范围内的量，例如以约3.0摩尔当量的量存在；
在诸如甲苯、DCE、DCM或氯仿之类的有机溶剂中，例如，在甲苯中；例如在与前面反应步骤中所用溶剂相同的溶剂中反应；以生成相应的式(XII)化合物。
使式(XII)化合物与肼或其相应的盐，例如肼、盐酸肼、二盐酸肼或硫酸肼，例如，盐酸肼(已知化合物)；其中肼或其相应的盐以在约0.5至约3.0摩尔当量的范围，或其中的任何范围内的量，例如，以在约0.5至约2.0摩尔当量的范围内的量，例如以约1.0摩尔当量的量存在；
在存在诸如NaOH、NaOCH3、KOt-Bu、TEA、DIPEA或吡啶之类的无机或有机碱的情况下，例如在存在1N NaOH水溶液的情况下；其中所述碱以在约1.0至约3.0摩尔当量的范围，或其中的任何范围内的量存在，例如，所述碱以约1.0至约1.5摩尔当量的量，例如以约1.1摩尔当量的量存在；
在诸如乙醇、甲醇、IPA或乙醇/水混合物之类的溶剂或溶剂混合物中，例如在乙醇/水混合物中反应；以生成相应的式(V-A)化合物。
任选根据已知的方法，例如通过过滤，分离式(V-A)化合物。任选进一步将式(V-A)化合物根据已知的方法，例如通过柱层析，或通过重结晶纯化。
在一个实施例中，本发明涉及用于制备式(V-S)化合物的方法，如下面方案6中所述。
据此，使盐酸哌啶-4，4-二醇(已知化合物)与甲磺酰氯(已知化合物)；其中所述盐酸哌啶-4，4-二醇以在约1.0至约3.0摩尔当量的范围或其中的任何范围内的量，例如以约约1.5摩尔当量存在；
在存在诸如K2CO3、NaHCO3、Na2CO3、TEA、DIPEA或吡啶之类的有机或无机碱的情况下，例如在存在NaHCO3水溶液的情况下，其中所述碱以在约1.0至约5.0摩尔当量的范围，或其中的任何范围内的量，例如，在约3.0至约4.0摩尔当量的范围内的量，例如约3.4当量存在；
在诸如乙腈、二氯甲烷或氯仿之类的有机溶剂中，例如在乙腈中反应，以生成相应的1-甲磺酰基-哌啶-4-酮。
使1-甲磺酰基-哌啶-4-酮与4-甲基-哌啶(已知化合物)；其中4-甲基-哌啶以在约1.0至约2.0摩尔当量的范围，或其中的任何范围内的量，例如以在约1.0至约1.1摩尔当量的范围内的量，例如以约1.0当量的量存在；
在存在催化量的酸如对甲苯磺酸的情况下；在诸如乙酸乙酯、苯或甲苯之类的有机溶剂中，例如在甲苯中反应；其中将该反应物加热恒沸除去任何水；以生成相应的1′-甲磺酰基-4-甲基-3，4，5，6，1′，2′，3′，6′-八氢-2H-[1，4′]联吡啶，在该方法的实例中，未将其分离。
本领域技术人员将认识到，作为另一种选择，可使1-甲磺酰基-哌啶-4-酮与吗啉(而不是与4-甲基-哌啶)，在存在催化量的酸如对甲苯磺酸的情况下，在诸如苯之类的有机溶剂中反应，以生成4-(1-甲磺酰基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-吗啉，可将其在该方法的下一步骤中替代1′-甲磺酰基-4-甲基-3，4，5，6，1′，2′，3′，6′-八氢-2H-[1，4′]联吡啶。
使1′-甲磺酰基-4-甲基-3，4，5，6，1′，2′，3′，6′-八氢-2H-[1，4′]联吡啶与适当取代的式(XI)化合物(适当取代的酰氯，已知化合物或通过已知方法制备的化合物)；其中式(XI-S)化合物以在约1.0至约3.0摩尔当量的范围，或其中的任何范围内的量，例如，以约1.0至约1.5摩尔当量的量，例如以约1.05摩尔当量的量存在；
在存在诸如TEA、DIPEA或吡啶之类的有机碱的情况下，例如在存在TEA的情况下，其中所述碱以在约1.0至约3.0摩尔当量的范围或其中的任何范围内的量，例如以在约1.0至约1.5摩尔当量的范围内的量，例如以约1.1摩尔当量的量存在；
在诸如甲苯、DCE或DCM之类的有机溶剂中；例如，在甲苯中；例如在与前面反应步骤中所用溶剂相同的溶剂中反应；以生成相应的式(XII-S)化合物。
作为另一种选择，使1-甲磺酰基-哌啶-4-酮与适当选择的诸如MgI2或MgBr2之类的镁源，例如MgI2；例如，如果所述镁源为MgBr2，则水的重量百分比为约0.1％；以及例如，如果所述镁源为MgI2，则该镁源中的水的重量百分比为约1％；并且其中所述镁源以在约0.75至约3.0摩尔当量(相对于1-甲磺酰基-哌啶-4-酮的摩尔数)的范围内的量，例如，以在约1.0至约2.0摩尔当量的范围内的量，例如，以约1.2摩尔当量的量存在；
在存在诸如TEA、DIPEA或吡啶之类的碱，例如TEA的情况下；其中所述碱例如以在约1.0至约5.0摩尔当量(相对于1-甲磺酰基-哌啶-4-酮的摩尔数)的范围内的量，例如，以在约2.0至约4.0摩尔当量的范围内的量，例如，以约3.0摩尔当量的量存在；
在诸如DCM、DCE或氯仿之类的有机溶剂，例如DCM中；例如在约20℃至约40℃的范围内的温度下反应；以生成相应的1-甲磺酰基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-醇镁，在本发明的实例中，未将其分离。
使1-甲磺酰基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-醇镁与适当取代的式(XI-S)化合物(适当取代的酰氯，已知化合物或通过已知方法制备的化合物)；其中式(XI-S)化合物以在约1.0至约3.0摩尔当量的范围，或其中的任何范围内的量，例如，以约1.0至约1.5摩尔当量的量，例如以约1.2摩尔当量的量存在；
在存在诸如TEA、DIPEA或吡啶之类的有机碱的情况下，例如在存在TEA的情况下，其中所述碱以在约1.0至约5.0摩尔当量的范围，或其中的任何范围内的量，例如以在约1.0至约4.0摩尔当量的范围内的量，例如以约3.0摩尔当量的量存在；
在诸如甲苯、DCE、DCM或氯仿之类的有机溶剂，例如甲苯中；例如在与前面反应步骤中所用溶剂相同的溶剂中反应；以生成相应的式(XII-S)化合物。
使式(XII-S)化合物与肼或其相应的盐，例如肼、盐酸肼、二盐酸肼或硫酸肼，例如，盐酸肼(已知化合物)；其中肼或其相应的盐以在约0.5至约3.0摩尔当量的范围或其中的任何范围内的量，例如，以在约0.5至约2.0摩尔当量的范围内的量，例如以约1.0摩尔当量的量存在；
在存在诸如NaOH、NaOCH3、KOt-Bu、TEA、DIPEA或吡啶之类的无机或有机碱的情况下，例如在存在1N NaOH水溶液的情况下；其中所述碱以在约1.0至约3.0摩尔当量的范围或其中的任何范围内的量存在，例如，所述碱以约1.0至约1.5摩尔当量的量，例如以约1.1摩尔当量的量存在；
在诸如乙醇、甲醇、IPA或乙醇/水混合物之类的溶剂或溶剂混合物中，例如在乙醇/水混合物中反应；以生成相应的式(V-S)化合物。
任选根据已知的方法，例如通过过滤，分离式(V-S)化合物。任选进一步将式(V-S)化合物根据已知的方法，例如通过柱层析，或通过重结晶纯化。
本发明进一步涉及用于制备式(V-A)化合物的方法，如下面方案7中更详细描述的。
据此，使1-甲磺酰基-哌啶-4-酮(已知化合物或根据例如上面方案5中所述方法制备的化合物)与适当取代的式(XIII)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)，其中式(XIII)化合物以在约1.0至约2.0摩尔当量(相对于1-甲磺酰基-哌啶-4-酮的摩尔数)的范围内的量，例如，以在约1.0至约2.0摩尔当量的范围内的量，例如以约1.0摩尔当量的量存在；
在存在肼或其相应的盐，例如肼、盐酸肼、二盐酸肼或硫酸肼，例如，盐酸肼(已知化合物)的情况下；其中肼或相应的盐以在约1.0至约3.0摩尔当量(相对于1-甲磺酰基-哌啶-4-酮的摩尔数)的范围内的量，例如，以在约1.0至约1.5摩尔当量的范围内的量，例如，以约1.0摩尔当量的量存在；
在诸如甲醇、乙醇或IPA之类的有机溶剂，例如乙醇中；例如在约10℃至约65℃的范围内的温度下反应；以生成相应的式(XIV)化合物和相应的式(XV)化合物的混合物。
在本发明的一个实例中，未将式(XIV)化合物与式(XV)化合物分开。在本发明的另一个实例中，未分离式(XIV)化合物和式(XV)化合物。
根据任何下面的反应步骤(如下面详细描述的方法A至方法D)将式(XIV)化合物和式(XV)化合物的混合物转化为相应的式(V-A)化合物。
方法A：使式(XIV)化合物和式(XV)化合物的混合物与适当选择的诸如Br2、Cl2，I2、I2/NaOCH3之类的活化剂，例如Br2；其中溴以在约0.5至约3.0摩尔当量的范围内的量，例如，以在约1.0至约2.0摩尔当量的范围内的量，例如，以约1.25摩尔当量的量存在；
在诸如甲醇、乙醇或异丙醇之类的有机溶剂，例如乙醇中；例如在约10℃至约室温的范围内的温度下反应；以生成相应式(XVI)化合物和相应式(XVII)化合物的混合物；其中LG1为相应的离去基团。如果使式(XVI)化合物和式(XVII)化合物的混合物与Br2反应，则LG1为Br；与Cl2反应，则LG1为Cl；或者与I2或I2/NaOCH3反应，则LG1为I。
使式(XVI)化合物和式(XVII)化合物的混合物与诸如甲醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、吡啶、TEA、DIPEA之类的有机和无机碱，例如，甲醇钠的30％醇溶液；其中所述含醇碱以在约1.0至约5.0摩尔当量的范围内的量，例如以在约2.0至约4.0摩尔当量的范围内的量，例如，以约2.5摩尔当量的量存在；
在诸如甲醇、乙醇或异丙醇之类的有机溶剂，例如乙醇中；例如，在约室温下反应；以生成相应的式(V-A)化合物。
方法B：使式(XIV)化合物和式(XV)化合物的混合物与适当选择的诸如Br2、Cl2，I2、I2/NaOCH3之类的活化剂，例如Br2；其中溴以在约0.5至约3.0摩尔当量的范围内的量，例如，以在约1.0至约2.0摩尔当量的范围内的量，例如，以约1.25摩尔当量的量存在；
在诸如甲醇、乙醇或异丙醇之类的有机溶剂，例如乙醇中；例如在约10℃至约室温的范围内的温度下反应；以生成相应式(XVI)化合物和相应式(XVII)化合物的混合物；其中LG1为相应的离去基团。如果使式(XIV)化合物和式(XV)化合物的混合物与Br2反应，则LG1为Br；与Cl2反应，则LG1为Cl；或者与I2或I2/NaOCH3反应，则LG1为I。
使式(XVI)化合物和式(XVII)化合物的混合物；例如在约0℃至约溶剂回流温度的范围内的温度下，例如，在约25℃至约溶剂回流温度的范围内的温度下；在诸如甲醇、乙醇或异丙醇之类的有机溶剂，例如乙醇中；例如，在约室温下经受热转化；以生成相应的式(V-A)化合物。
方法C：使式(XIV)化合物和式(XV)化合物的混合物与适当选择的诸如MnO2、DDQ、四氯苯醌、H2O2、Fe(NO3)3或K3[Fe(CN)6]之类的氧化剂；其中所述氧化剂以在约0.5至约3.0摩尔当量的范围内的量，例如，以在约1.0至约2.0摩尔当量的范围内的量，例如，以约1.25摩尔当量的量存在；
在诸如甲醇、乙醇或异丙醇之类的有机溶剂，例如乙醇中；例如在约10℃至约室温的范围内的温度下反应；
然后用诸如甲醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、吡啶、TEA、DIPEA之类的有机和无机碱，例如，甲醇钠的30％醇溶液；其中所述含醇碱以在约1.0至约5.0摩尔当量的范围内的量，例如以在约2.0至约4.0摩尔当量的范围内的量，例如，以约2.5摩尔当量的量存在；
在诸如甲醇、乙醇或异丙醇之类的有机溶剂，例如乙醇中；例如，在约室温下反应；以生成相应的式(V-A)化合物。
方法D：使式(XIV)化合物和式(XV)化合物的混合物与适当选择的诸如MnO2、DDQ、四氯苯醌、H2O2、Fe(NO3)3或K3[Fe(CN)6]之类的氧化剂；其中所述氧化剂以在约0.5至约3.0摩尔当量的范围内的量，例如，以在约1.0至约2.0摩尔当量的范围内的量，例如，以约1.25摩尔当量的量存在；
在诸如甲醇、乙醇或异丙醇之类的有机溶剂，例如乙醇中；例如在约10℃至约室温的范围内的温度下反应；
然后例如，在约0℃至约溶剂回流温度的范围内的温度下，例如，在约25℃至约溶剂回流温度的范围内的温度下；在诸如甲醇、乙醇或异丙醇之类的有机溶剂，例如乙醇中；例如，在约室温的温度下进行热转化；以生成相应的式(V-A)化合物。
任选根据已知的方法，例如通过过滤，将式(V-A)化合物分离并任选进一步将其从混合物分开。
在一个实施例中，本发明涉及用于制备式(V-S)化合物的方法，如以下方案8更详细描述的。
据此，使1-甲磺酰基-哌啶-4-酮(已知化合物或根据例如上面方案5中所述方法制备的化合物)与适当取代的式(XIII-S)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)，其中式(XIII-S)化合物以在约1.0至约2.0摩尔当量(相对于1-甲磺酰基-哌啶-4-酮的摩尔数)的范围内的量，例如，以在约1.0至约2.0摩尔当量的范围内的量，例如以约1.0摩尔当量的量存在；
在存在肼或其相应的盐，例如肼、盐酸肼、二盐酸肼或硫酸肼，例如，盐酸肼(已知化合物)的情况下；其中肼或相应的盐以在约1.0至约3.0摩尔当量(相对于1-甲磺酰基-哌啶-4-酮的摩尔数)的范围内的量，例如，以在约1.0至约1.5摩尔当量的范围内的量，例如，以约1.0摩尔当量的量存在；
在诸如甲醇、乙醇或IPA之类的有机溶剂，例如乙醇中；例如在约10℃至约65℃的范围内的温度下反应；以生成相应的式(XIV-S)化合物和相应的式(XV-S)化合物的混合物。
在本发明的一个实例中，未将式(XIV-S)化合物与式(XV-S)化合物分开。在本发明的另一个实例中，未分离式(XIV-S)化合物和式(XV-S)化合物。
根据任何下面的反应步骤(如下面详细示出的方法A至方法D)将式(XIV-S)化合物和式(XV-S)化合物的混合物转化为相应的式(V-S)化合物。
方法A：使式(XIV-S)化合物和式(XV-S)化合物的混合物与适当选择的诸如Br2、Cl2，I2、I2/NaOCH3之类的活化剂，例如Br2；其中溴以在约0.5至约3.0摩尔当量的范围内的量，例如，以在约1.0至约2.0摩尔当量的范围内的量，例如，以约1.25摩尔当量的量存在；
在诸如甲醇、乙醇或异丙醇之类的有机溶剂，例如乙醇中；例如在约10℃至约室温的范围内的温度下反应；以生成相应式(XVI-S)化合物和相应式(XVII-S)化合物的混合物；其中LG1为相应的离去基团。如果使式(XIV-S)化合物和式(XV-S)化合物的混合物与Br2反应，则LG1为Br；与Cl2反应，则LG1为Cl；或者与I2或I2/NaOCH3反应，则LG1为I。
使式(XVI-S)化合物和式(XVII-S)化合物的混合物与诸如甲醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、吡啶、TEA、DIPEA之类的无机碱，例如，甲醇钠的30％醇溶液；其中所述含醇碱以在约1.0至约5.0摩尔当量的范围内的量，例如以在约2.0至约4.0摩尔当量的范围内的量，例如，以约2.5摩尔当量的量存在；
在诸如甲醇、乙醇或异丙醇之类的有机溶剂，例如乙醇中；例如，在约室温下反应；以生成相应的式(V-S)化合物。
方法B：使式(XIV-S)化合物和式(XV-S)化合物的混合物与适当选择的诸如Br2、Cl2，I2、I2/NaOCH3之类的活化剂，例如Br2；其中溴以在约0.5至约3.0摩尔当量的范围内的量，例如，以在约1.0至约2.0摩尔当量的范围内的量，例如，以约1.25摩尔当量的量存在；
在诸如甲醇、乙醇或异丙醇之类的有机溶剂，例如乙醇中；例如在约10℃至约室温的范围内的温度下反应；以生成相应式(XVI-S)化合物和相应式(XVII-S)化合物的混合物；其中LG1为相应的离去基团。如果使式(XIV-S)化合物和式(XV-S)化合物的混合物与Br2反应，则LG1为Br；与Cl2反应，则LG1为Cl；或者与I2或I2/NaOCH3反应，则LG1为I。
使式(XVI-S)化合物和式(XVII-S)化合物的混合物；例如在约0℃至约溶剂回流温度的范围内的温度下，例如，在约25℃至约溶剂回流温度的范围内的温度下；在诸如甲醇、乙醇或异丙醇之类的有机溶剂，例如乙醇中；例如，在约室温的温度下经受热转化；以生成相应的式(V-S)化合物。
方法C：使式(XIV-S)化合物和式(XV-S)化合物的混合物与适当选择的诸如MnO2、DDQ、四氯苯醌、H2O2、Fe(NO3)3或K3[Fe(CN)6]之类的氧化剂；其中所述氧化剂以在约0.5至约3.0摩尔当量的范围内的量，例如，以在约1.0至约2.0摩尔当量的范围内的量，例如，以约1.25摩尔当量的量存在；
在诸如甲醇、乙醇或异丙醇之类的有机溶剂，例如乙醇中；例如在约10℃至约室温的范围内的温度下反应；
然后用诸如甲醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾、KOH、NaOH、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3、吡啶、TEA、DIPEA之类的有机和无机碱，例如，甲醇钠的30％醇溶液；其中所述含醇碱以在约1.0至约5.0摩尔当量的范围内的量，例如以在约2.0至约4.0摩尔当量的范围内的量，例如，以约2.5摩尔当量的量存在；
在诸如甲醇、乙醇或异丙醇之类的有机溶剂，例如乙醇中；例如，在约室温下反应；以生成相应的式(V-S)化合物。
方法D：使式(XIV-S)化合物和式(XV-S)化合物的混合物与适当选择的诸如MnO2、DDQ、四氯苯醌、H2O2、Fe(NO3)3或K3[Fe(CN)6]之类的氧化剂；其中所述氧化剂以在约0.5至约3.0摩尔当量的范围内的量，例如，以在约1.0至约2.0摩尔当量的范围内的量，例如，以约1.25摩尔当量的量存在；
在诸如甲醇、乙醇或异丙醇之类的有机溶剂，例如乙醇中；例如在约10℃至约室温的范围内的温度下反应；
然后例如，在约0℃至约溶剂回流温度的范围内的温度下，例如，在约25℃至约溶剂回流温度的范围内的温度下；在诸如甲醇、乙醇或异丙醇之类的有机溶剂，例如乙醇中；例如，在约室温下进行热转化；以生成相应的式(V-S)化合物。
任选根据已知的方法，例如通过过滤，将式(V-S)化合物分离并任选进一步将其从混合物分开。
本发明进一步涉及用于制备式(X-A)化合物的方法，如下面方案9中更详细描述的。
据此，使2，6-二氯-3-硝基-吡啶(已知化合物)与式(XX)化合物(其中PG5为适当选择的诸如-C(O)O-乙基、-C(O)O-甲基或-C(O)-甲基之类的氮保护基团，例如-C(O)O-乙基，该化合物为已知化合物或通过已知方法制备的化合物)；其中式(XX)化合物以在约0.75至约2.0摩尔当量的范围或其中的任何范围内的量，例如，以在约0.95至约1.1摩尔当量的范围内的量，例如以约1.0摩尔当量的量存在；
在存在诸如DIPEA、TEA、吡啶、碳酸钾或碳酸铯之类的有机或无机碱的情况下，例如在存在DIPEA的情况下，其中所述碱以在约1.0至约5.0摩尔当量的范围或其中的任何范围内的量，例如，以在约2.0至约2.5摩尔当量的范围内的量，例如以约2.35当量的量存在；
在诸如乙腈、DMF、DME或THF之类的有机溶剂中，例如在乙腈中；在约0℃至约25℃的范围或其中的任何范围内的温度下，例如在约20℃的温度下反应，以生成相应的式(XXI)化合物。在该方法的一个实例中，未分离式(XXI)化合物。
使式(XXI)化合物与适当取代的式(XXII)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)；其中式(XXII)化合物可作为气体存在或存在于溶液中；其中式(XXII)化合物以在约0.75至约2.0摩尔当量的范围内的量，例如，以在约1.0至约1.6摩尔当量的范围内的量，例如，以约1.15摩尔当量存在；
在诸如乙腈、THF、DCM、甲醇之类的有机溶剂或有机溶剂混合物中，例如在乙腈中反应，以生成相应的式(XXIII)化合物。
使式(XXIII)化合物与适当选择的诸如H2气之类的还原剂在存在适当选择的催化剂的情况下，例如与氢气在存在催化量的Pt/C的情况下；
在诸如乙酸乙酯、乙醇、甲苯或THF之类的有机溶剂中，例如在乙酸乙酯中反应；以生成相应的式(XXIV)化合物。在该方法的一个实例中，未分离式(XXIV)化合物。
使式(XXIV)化合物与适当选择的诸如CDI、N-甲基碳二亚胺、光气或三光气之类的试剂，例如与CDI，其中所述试剂以在约1.0至约2.0摩尔当量的范围内的量，例如以在约1.1至约1.5摩尔当量的范围内的量，例如以约1.25至约1.3摩尔当量的量存在；在诸如乙酸乙酯、THF之类的有机溶剂中，例如在乙酸乙酯中反应，以生成相应的式(XXV)化合物。
使式(XXV)化合物与碳酸二甲酯(已知化合物)；其中碳酸二甲酯以在约1.0至约5.0摩尔当量的范围内的量，例如，以在约1.0至约3.0摩尔当量的范围内的量，例如以约2.2摩尔当量的量存在；
在存在诸如K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3之类的无机碱，例如K2CO3的情况下；其中所述碱以在约0.75至约1.5摩尔当量的范围内的量，例如以在约0.8至约1.25摩尔当量的范围内的量，例如，以约1.0摩尔当量的量存在；
在诸如DMF或DMA之类的有机溶剂中，例如在DMF中；在约50℃至约溶剂回流温度的范围内的温度下，例如在约溶剂回流温度下反应，以生成相应的式(XXVI)化合物。
作为另一种选择，使式(XXV)化合物与CH3I(已知化合物)，其中CH3I以在约1.0至约3.0摩尔当量的范围内的量，例如以在约1.0至约1.2摩尔当量的范围内的量存在；在存在诸如KHMDS或NaHMDS之类的碱的情况下；其中所述碱以在约1.0至约2.0摩尔当量的范围内的量，例如以在约1.1至约1.5摩尔当量的范围内的量存在；在诸如THF、DMF或二氯甲烷之类的有机溶剂，例如THF中反应；以生成相应的式(XXVI)化合物。
根据已知方法使式(XXVI)化合物去保护，以生成相应的式(X-A)化合物。例如，如果PG5为-C(O)O-乙基，则使式(XXVI)化合物与适当选择的诸如KOH或NaOH之类的碱，例如与KOH水溶液；其中所述碱以在约5.0至约10.0摩尔当量的范围内的量，例如，以在7.0至约9.0摩尔当量的范围内的量，例如以约8.7摩尔当量的量存在；在诸如乙醇、甲醇或异丙醇之类的有机溶剂中，例如在乙醇中反应；以生成相应的式(X-A)化合物。
在一个实施例中，本发明涉及用于制备式(X-S)化合物的方法，如以下方案10更详细的描述。
据此，使2，6-二氯-3-硝基-吡啶(已知化合物)与式(XX-S)化合物(也称为4-氨基-哌啶-1-甲酸乙酯，已知化合物)；其中式(XX-S)化合物以在约0.75至约2.0摩尔当量的范围或其中的任何范围内的量，例如，以在约0.95至约1.1摩尔当量的范围内的量，例如以约1.0摩尔当量的量存在；
在存在诸如DIPEA、TEA、吡啶、碳酸钾或碳酸铯之类的有机或无机碱的情况下，例如在存在DIPEA的情况下，其中所述碱以在约1.0至约5.0摩尔当量的范围或其中的任何范围内的量，例如，以在约2.0至约2.5摩尔当量的范围内的量，例如以约2.35当量的量存在；
在诸如乙腈、DMF、DME或THF之类的有机溶剂中，例如在乙腈中；在约0℃至约25℃的范围或其中的任何范围内的温度下，例如在约20℃的温度下反应，以生成相应的式(XXI-S)化合物。在该方法的一个实例中，未分离式(XXI-S)化合物。
使式(XXI-S)化合物与式(XXII-S)化合物(也称为二甲胺，已知化合物)；其中式(XXII-S)化合物可作为气体存在或存在于溶液中，例如存在于10％THF溶液或60％水溶液中；其中式(XXII-S)化合物以在约0.75至约2.0摩尔当量的范围内的量，例如，以在约1.0至约1.6摩尔当量的范围内的量，例如以约1.15摩尔当量的量存在；
在诸如乙腈、THF、DCM、甲醇之类的有机溶剂或有机溶剂混合物中，例如在乙腈中反应，以生成相应的式(XXIII-S)化合物。
使式(XXIII-S)化合物与适当选择的诸如H2气之类的还原剂在存在适当选择的催化剂的情况下，例如与氢气在存在催化量的Pt/C的情况下；
在诸如乙酸乙酯、乙醇、甲苯或THF之类的有机溶剂中，例如在乙酸乙酯中反应；以生成相应的式(XXIV-S)化合物。在该方法的一个实例中，未分离式(XXIV-S)化合物。
使式(XXIV-S)化合物与适当选择的诸如CDI、N-甲基碳二亚胺、光气或三光气之类的试剂，例如与CDI，其中所述试剂以在约1.0至约2.0摩尔当量的范围内的量，例如以在约1.1至约1.5摩尔当量的范围内的量，例如以约1.25至约1.3摩尔当量的量存在；在诸如乙酸乙酯、THF之类的有机溶剂中，例如在乙酸乙酯中反应，以生成相应的式(XXV-S)化合物。
使式(XXV-S)化合物与碳酸二甲酯(已知化合物)；其中碳酸二甲酯以在约1.0至约5.0摩尔当量的范围内的量，例如，以在约1.0至约3.0摩尔当量的范围内的量，例如以约2.2摩尔当量的量存在；
在存在诸如K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3之类的无机碱，例如K2CO3的情况下；其中所述碱以在约0.75至约1.5摩尔当量的范围内的量，例如以在约0.8至约1.25摩尔当量的范围内的量，例如，以约1.0摩尔当量的量存在；
在诸如DMF或DMA之类的有机溶剂中，例如在DMF中；在约50℃至约溶剂回流温度的范围内的温度下，例如在约溶剂回流温度下反应，以生成相应的式(XXVI-S)化合物。
作为另一种选择，使式(XXV-S)化合物与CH3I(已知化合物)，其中CH3I以在约1.0至约3.0摩尔当量的范围内的量，例如以在约1.0至约1.2摩尔当量的范围内的量存在；在存在诸如KHMDS或NaHMDS之类的碱的情况下；其中所述碱以在约1.0至约2.0摩尔当量的范围内的量，例如以在约1.1至约1.5摩尔当量的范围内的量存在；在诸如THF、DMF或二氯甲烷之类的有机溶剂，例如THF中反应；以生成相应的式(XXVI-S)化合物。
使式(XXVI-S)化合物与适当选择的诸如KOH或NaOH之类的碱，例如与KOH水溶液；其中所述碱以在约5.0至约10.0摩尔当量的范围内的量，例如，以在7.0至约9.0摩尔当量的范围内的量，例如以约8.7摩尔当量的量存在；在诸如乙醇、甲醇或异丙醇之类的有机溶剂中，例如在乙醇中反应；以生成相应的式(X-S)化合物。
本发明还涉及式(I-S)化合物的结晶盐，更具体来讲，涉及式(I-S)化合物的结晶单盐酸盐和结晶硫酸盐。
在一个实施例中，本发明涉及式(I-S)化合物的结晶单盐酸盐。在本发明的另一个实施例中，式(I-S)化合物的结晶单盐酸盐为六水合物。可通过使式(I-S)化合物与盐酸，在诸如水、乙醇或甲醇之类的溶剂中，例如在水中反应来制备式(I-S)化合物的盐酸盐。
在一个实施例中，本发明涉及式(I-S)化合物的结晶硫酸盐。可通过使式(I-S)化合物与硫酸，在诸如水、乙醇或甲醇之类的溶剂中反应来制备式(I-S)化合物的硫酸盐。
本发明的式(I-S)化合物的结晶六水合物单盐酸盐通过它们各自的利用粉末X射线衍射仪，采用如下参数测得的X射线粉末衍射(XRD)图来表征：长细焦Cu Kα辐射源
45KV，40mA；1°发散狭缝的光学器；从3°2θ至35°2θ扫描，扫描速度为0.0170°2θ，扫描步长时间为10.16秒。
式(I-S)化合物的结晶六水合物单盐酸盐的代表性样品的代表性粉末XRD谱在本文后面的图1中示出。式(I-S)化合物的结晶六水合物单盐酸盐可通过其包括如下峰的X射线衍射图来表征：
表1：式(I-S)化合物的单盐酸盐六水合物的XRD峰
在一个实施例中，本发明涉及式(I-S)化合物的结晶六水合物单盐酸盐，所述化合物通过下面表2中所示的其相对强度大于或等于约10％的XRD峰表征。
表2：式(I-S)化合物的单盐酸六水合物盐的XRD峰
在另一个实施例中，本发明涉及式(I-S)化合物的结晶六水合物单盐酸盐，所述化合物通过下面表3中所示的其相对强度大于或等于约20％的XRD峰表征。
表3：式(I-S)化合物的单盐酸六水合物盐的XRD峰
本发明的式(I-S)化合物的结晶硫酸盐通过它们各自的利用粉末X射线衍射仪，采用如下参数测得的X射线粉末衍射(XRD)图来表征：长细焦CuKα辐射源
45KV，40mA；0.25°发散狭缝的光学器；从3°2θ至40°2θ扫描，扫描速度为0.0170°2θ，扫描步长时间为19.68秒。
式(I-S)化合物的结晶硫酸盐的代表性样品的代表性粉末XRD谱在本文后面的图2中示出。式(I-S)化合物的结晶硫酸盐可通过其包括如下峰的X射线衍射图来表征：
表4：式(I-S)化合物的硫酸盐的XRD峰
在一个实施例中，本发明涉及式(I-S)化合物的结晶硫酸盐，所述化合物通过下面表5中所示的其相对强度大于或等于约20％的XRD峰表征。
表5：式(I-S)化合物的硫酸盐的XRD峰
本发明还包括含有根据本文所述的任何方法制备的产物与药用赋形剂的药物组合物。可以根据常规的药物配混技术，通过将所述化合物或多种所述化合物与药用赋形剂紧密混合而制备含有一种或多种本文所述的本发明化合物作为活性成分的药物组合物。按照所需的给药途径(如口服、肠胃外给药)，赋形剂可以采取各种各样的形式。因而对于诸如混悬剂、酏剂和溶液剂之类的液体口服制剂，合适的赋形剂和添加剂包括水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、稳定剂或着色剂；对于诸如散剂、胶囊剂和片剂之类的固体口服制剂，合适的赋形剂和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂或崩解剂。固体口服制剂还可涂覆有诸如糖之类的物质或包覆有肠溶衣，以便调节主要的吸收位点。对于肠胃外给药，赋形剂将通常由无菌水组成，并且可以加入其他成分以增加可溶性或防腐性。注射用混悬剂或溶液剂也可以利用水性赋形剂连同合适的添加剂来制备。
为了制备本发明的药用组合物，根据常规的药物配混技术，将作为活性成分的一种或多种本发明产物与药用赋形剂紧密混合，取决于给药(如口服或诸如肌内注射之类的肠胃外给药)所需的制剂形式，所述载体可采取各种各样的形式。在制备口服剂型的组合物时，可采用任何常用的药用介质。因而，对于诸如混悬剂、酏剂和溶液剂之类的液体口服制剂，合适的赋形剂和添加剂包括水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂或着色剂；对于诸如散剂、胶囊剂、胶囊型片剂、软胶囊剂和片剂之类的固体口服制剂，合适的赋形剂和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂或崩解剂。由于其在给药方面的方便性，片剂和胶囊剂代表了最有利的口服单位剂型，在该情形中显然采用固体药用赋形剂。如果需要，片剂可通过标准的技术包糖衣或包肠溶衣。对于肠胃外给药剂型，赋形剂将通常包含无菌水，但还可包含其他成分，例如用于诸如帮助溶解或防腐之类的目的。还可以制备注射用混悬剂，在该情形中可以采用合适的液态赋形剂或助悬剂。本文的药物组合物每计量单位(如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂或每茶匙)将含有递送上述有效剂量所必需的量的所述活性成分。本文的药物组合物每单位剂量单位(如每片、每粒胶囊、每份散剂、每支注射剂、每支栓剂或每茶匙)将含有约0.01-1000mg或其中的任何范围，并且可以约0.01-300mg/kg/天或其中的任何范围，例如约0.5-100mg/kg/天或其中的任何范围，例如约1.0-50mg/kg/天或其中的任何范围的剂量给药。然而，取决于患者的要求、正在治疗的病症的严重性和所采用的化合物，剂量可以变化。可采用每日给药或周期后给药(post-periodicdosing)。
例如这些组合物为单位剂型，如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、粒剂、无菌注射用溶液剂或混悬剂、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂；用于口服、肠胃外给药、鼻内给药、舌下或直肠给药，或用于经吸入或吹入给药。或者，组合物可以适用于每周一次或每月一次给药的形式存在；例如所述活性化合物的不溶性盐，如癸酸盐，可适于提供用于肌内注射的贮库型制剂(depot preparation)。为制备诸如片剂之类的固体组合物，将主要的活性成分与药用赋形剂(例如常规的制片成分，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或胶)以及其他药用稀释剂(例如水)混合，以形成含有本发明化合物或其可药用盐的均匀混合物的固体预配制组合物。当将这些预配制组合物称为均匀时，其意指活性成分在整个组合物中均匀分散，使得该组合物可容易细分成诸如片剂、丸剂和胶囊剂之类的等效剂型。这种预配制组合物于是细分成含有0.01至约1000mg本发明活性成分的上述类型的单位剂型。可将该新组合物的片剂或丸剂进行涂覆或以别的方式配混，以得到能提供长效优点的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者为覆盖前者的包层的形式。这两种组分可由肠溶层分开，该肠溶层起到防止在胃中崩解的作用，从而使内部组分完整地进入十二指肠或得以延迟释放。有多种材料可用于此类肠溶层或包衣，此类材料包括与诸如紫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素之类的材料一起的多种聚合酸材料。
可掺入本发明新组合物中用于口服或注射给药的液体制剂包括水溶液剂、适当调味的糖浆剂、水性或油性混悬剂和用可食用油(如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)调味的乳剂以及酏剂和类似药用溶媒。适用于水混悬剂的合适分散剂或助悬剂包括合成的或天然的胶，例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
本发明所述的方法也可以用包含任何本文所定义的化合物和可药用赋形剂的药物组合物来进行。该药物组合物可含有约0.01mg至1000mg所述化合物，或其中的任何范围；例如约1.0至500mg所述化合物，或其中的任何范围，例如约10至约500mg所述化合物，或其中的任何范围，并且可配成成任何适于所选择的给药模式的形式。赋形剂包括必要的和惰性的药用赋形剂，包括但不限于粘合剂、助悬剂、润滑剂、调味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣材料。适用于口服给药的组合物包括固体形式，如丸剂、片剂、胶囊形片剂、胶囊剂(各包括速释、定时释放和持续释放制剂)、粒剂和散剂；以及液体形式，如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。可用于肠胃外给药的形式包括无菌溶液剂、乳剂和混悬剂。
有利的是，本发明的组合物可以单次日剂量给药，或总的日剂量可以每日两次、三次或四次的分剂量给药。此外，本发明的化合物可通过局部使用合适的鼻内溶媒以鼻内形式给药，或通过本领域普通技术人员所熟知的透皮药贴剂给药。以透皮递送体系的形式给药，在整个给药方案中剂量给药将当然是连续的而不是间断的。
例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服，可以将活性药物组分与口服、无毒性的可药用惰性赋形剂(如乙醇、甘油或水)组合。此外，在希望或必要时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。合适的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖类(如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然的和合成的胶(如阿拉伯树胶、黄蓍胶)或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、或氯化钠。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶。
液体形式为经适当调味的助悬剂或分散剂如合成的和天然的胶，例如黄蓍胶、阿拉伯树胶或甲基纤维。对于肠胃外给药，无菌混悬剂和溶液剂是期望的。当需要进行静脉内给药时，采用通常含有合适的防腐剂的等渗制剂。
本发明的化合物也可以脂质体递送系统(如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体)的形式给药。可以用多种磷脂(如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱)来形成脂质体。
本发明的化合物也可以利用单克隆抗体作为单独的赋形剂来递送，其中所述化合物分子连接至该赋形剂上。也可以将本发明的化合物与作为靶向性(targetable)药物赋形剂的可溶性聚合物连接。这种聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或者被棕榈酰基残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，本发明的化合物还可连接到一类可用于实现药物的控制释放的可生物降解性聚合物，例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯以及水凝胶的交联的或两性的嵌段共聚物。
为了制备本发明的药物组合物，根据常规的药物配混技术，将根据任何有本文所述方法制备的作为活性成分的产物与药用赋形剂紧密混合，取决于期望给药(如口服或肠胃外给药)的制剂形式，该赋形剂可采取各种各样的形式。合适的可药用赋形剂是本领域所熟知的。对某些这类可药用赋形剂的描述可在美国药学协会(American Pharmaceutical Association)和英国药学会(Pharmaceutical Society of Great Britain)出版的The Handbook of Pharmaceutical Excipients中找到。
配制药物组合物的方法已在众多出版物中有描述，如Lieberman等人编辑的“Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets”(第二版，修订和增补版，第1-3卷)；Avis等人编辑的“Pharmaceutical Dosage Forms：ParenteralMedications”(第1-2卷)；和Lieberman等人编辑的“PharmaceuticalDosage Forms：Disperse Systems”(第1-2卷)；由Marcel Dekker，Inc出版。
以下实例是为了帮助理解本发明而给出的，并无意于且不应该被解释为以任何方式限制实例后面的权利要求书中所列出的本发明。
在随后的实例中，列出了一些已经作为残余物分离出来的合成产物。本领域一般技术人员应该理解，“残余物”不限制产物被分离时的物理状态，并且可包括(例如)固体、油状物、泡沫、胶状物、浆状物或其它形式。
实例1至11描述了合成标题化合物的方法/程序。根据如下描述的方法/程序制备了若干批次的所述化合物。在所述实验描述结尾列出的物理性质对应于针对在其前面的实验描述中制备的化合物的代表性样品所测得的物理性质。
实例1：4-(6-二甲基氨基-3-硝基-吡啶-2-基甲基))哌啶-1-甲酸乙酯
将乙腈(1.002L)添加至3L烧瓶。然后向该烧瓶添加2，6-二氯-3-硝基吡啶(188.26g，0.878mol)和DIPEA(353mL，2.007mol)，将该反应混合物冷却至0-5℃。用10分钟向所得的混合物滴加4-氨基-1-哌啶甲酸乙酯(150.0g，0.836mol)。将所得的悬浮液在0-5℃下搅拌一小时，然后让其用约90分钟升温至室温。将所得的混合物在室温下搅拌过夜。用约20分钟向所得的混合物滴加2M THF中的二甲胺(660mL，1.32mol)。将所得的混合物分成两等份。然后用约15分钟向每一份添加蒸馏水(760mL)。将所得的浆状物搅拌4至24小时，然后过滤而得到黄色固体。将乙腈∶水(400mL)的1∶1混合物用于冲洗烧瓶和滤饼。将滤饼在50℃下干燥以得到标题化合物的黄色固体。
实例2：4-(5-二甲基氨基-2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-哌
啶-1-甲酸乙酯的制备
向1L的容器添加4-(6-二甲基氨基-3-硝基-吡啶-2-基甲基))-哌啶-1-甲酸乙酯(120.0g，0.355mol)和乙酸乙酯(600.0mL)，搅拌所得的混合物。向所得的浆状物添加Englehard催化剂43191(1％Pt/C，40.42％水，32.8g)，用氮气(3x)，然后用氢气吹扫该反应容器。将该反应物加压至40psi并在45℃下加热直至不再消耗氢气。然后用氮气(3x)吹扫该反应混合物。将所得的悬浮液滤过用乙酸乙酯洗涤(120mL，2X)过的CELITE滤垫(120g，高2英寸)。用饱和盐水(一次用300mL，一次用150mL)洗涤滤液。真空(40℃温浴温度)除去乙酸乙酯溶剂(约300mL)，将所得的残余物在4℃下保存过夜。然后将该残余物添加至1L烧瓶并搅拌。然后随时间推移向该混合物添加六等份1，1′-羰基二咪唑(71.9g，0.430mol)，将该反应混合物在室温下搅拌一小时，然后在0-5℃下3小时。过滤所得的悬浮液，用正庚烷(120mL)洗涤滤饼并将所得的固体在全真空下于50℃干燥过夜而得到标题化合物的固体。
实例3：4-(5-二甲基氨基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-
基)-哌啶-1-甲酸乙酯的制备
向3L圆底烧瓶添加4-(5-二甲基氨基-2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-甲酸乙酯(100.0g，0.267mol)、碳酸钾(36.0g，0.255mol)、DMF(500mL)和碳酸二甲酯(50mL，0.587mol)。将所得的混合物加热至回流约1小时。然后将该反应混合物冷却至室温。然后用约15分钟向所得的混合物滴加水(800mL)，用冰水浴将所得的悬浮液冷却至0-5℃。过滤该冷悬浮液，用水(300mL)洗涤滤饼。让滤饼风干30分钟，然后在全真空下25℃真空干燥过夜，得到标题化合物的红色固体。
实例4：5-二甲基氨基-1-甲基-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡
啶-2-酮的制备
将容器装上KOH(3.085kg)和水(2.2L)，将该放热混合物在冰浴中冷却。向该混合物添加乙醇(8.8L)，再次用冰浴冷却该混合物。
向配备有机械搅拌、加热套和热电偶的22L圆底烧瓶(RBF)添加上面制备的混合物和4-(5-二甲基氨基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-甲酸乙酯(2.20kg)，将所得的悬浮液加热至回流(84-85℃)约10.5小时。然后将该反应混合物冷却至室温过夜。将已形成悬浮液的该反应混合物转移至50L分相器。添加水(6.6L)，该固体溶解。将该混合物搅拌10分钟，然后让其分离30分钟。移除水层，并弃去。将暗红色有机层转移至20L旋转蒸发器，在加热和真空条件下除去乙醇/水溶剂而得到悬浮液。使用不锈钢过滤器用滤纸过滤该悬浮液而得到湿固体。将该固体连同水(4.4L)装进两个12L Morton烧瓶中。将所得的悬浮液搅拌过夜。将该悬浮液在两个烧结玻璃漏斗(D型，10-20μm)上过滤，各用2×2.2L和1×1L洗涤滤饼。将所得的固体在所述漏斗上风干30分钟。然后将湿滤饼转移至真空炉用于在50℃和45托下干燥过夜，伴随氮气放出，生成标题化合物的粉红色/玫瑰色固体。
实例5：1-甲磺酰基-哌啶-4-酮的制备
向20加仑容器添加乙腈(20L)并伴随搅拌添加4-哌啶酮一水合物盐酸盐(4kg，25.5mol)和固体NaHCO3(7.5kg，89.25mol)。然后将该反应混合物加热至65℃。过约5-6小时，称取CH3SO2Cl(2.96L，4.38kg，38.25mol)放入该反应物中。然后将该反应混合物在65℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。过滤所得的混合物并用乙腈(4L)洗涤滤饼。收集乙腈母液，放回至反应容器并浓缩至接近干燥。将所得的残余物冷却至室温。向该残余物添加乙酸异丙酯(8L)以生成悬浮液，将该悬浮液搅拌约30分钟。添加额外的乙酸异丙酯(12L)，将混合物搅动约30分钟。将两份庚烷(各12L)添加至该反应混合物，每次添加后搅拌约30分钟。过滤所得的混合物以得到标题化合物的固体，让其风干。
实例6：1-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-酮的制备
向配备有机械搅拌器、加料漏斗和带冷凝器的Dean-Stark分离器的5LRB 3颈烧瓶添加甲苯(3L)、4-甲基哌啶(128.2mL.1.04mol)、N-甲磺酰基哌啶酮(200.0g，0.99mol)和p-TsOH·5H20(5％mol，9.51g，0.05mol)。将所得的混合物加热至回流，通过Dean-Stark分离器共沸移除水。约5-6小时后，不再有H2O从反应混合物蒸馏出来，收集到约20mL H2O。将该反应混合物在冷冻IPA浴中冷却至-20℃。然后用15分钟向该反应混合物添加TEA(151.9mL，1.09mol)，接着用约90分钟缓慢添加4-三氟甲基苯甲酰氯(216.90g，1.04mol)在甲苯中(160mL)中的溶液。通过调节添加速率将内部反应温度维持在约-20℃。添加后，将反应悬浮液在-20℃下搅拌2小时，然后用约4小时缓慢升温至室温。将所得的褐色悬浮液在室温下搅拌约12-18小时。然后用乙酸异丙酯(0.5L)稀释该反应混合物，用1N HCl水溶液(1L)淬灭该反应。将所得的混合物在室温下搅拌1小时，然后转移至分液漏斗并进一步用乙酸异丙酯(0.5L)和水(1L)稀释。将所得的混合物搅拌5分钟，然后让其静置约1小时。分离层，将含有某些细固形物的有机层用水(1L，2X)洗涤，在旋转蒸发仪上浓缩至几乎干燥而得到稠的浆状物。用MTBE(1L)稀释该浆状物并搅拌过夜。通过真空过滤收集所得的固体产物，用MTBE(0.3L)洗涤，风干过夜而得到标题化合物的固体。
实例7：4-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-b]
吡啶的制备
向配备有机械搅拌器和加料漏斗的22L RB 4-颈烧瓶装上95％乙醇(4.5L)和1，3-二酮(868.4g，1.87mol)，将所得的混合物搅拌15分钟。向所得的混合物添加水(2L)和盐酸肼(130g，1.87mol)在水(800mL)中的溶液。用20分钟在室温下向所得的悬浮液缓慢添加1N NaOH水溶液(2.06L，2.06mol)。观察到轻微的放热，将所得的悬浮液在室温下搅拌1小时。然后通过真空过滤收集固体产物，用95％ EtOH/H2O(2L)的1∶1混合物洗涤。将固体产物风干3天。
将该固体悬浮于MTBE(2.7L)中，将所得的混合物回流搅拌45分钟，然后在室温下搅拌约6小时。然后通过真空过滤收集固体产物，用MTBE(100mL)洗涤，然后风干过夜(约18小时)以生成标题化合物的固体。
实例8：5-甲磺酰基-1(R)-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-
4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶的制备
将配备有机械搅拌器、氩气入口/出口接头、温度计和塞子的22L三颈烧瓶装上DMF(5.4L)、5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(550g，1.56mol)和3-硝基苯磺酸(S)-缩水甘油酯。将所得的混合物在冰浴中冷却至8℃。然后向该反应混合物搅拌添加碳酸铯(520g，1.59mol)。在添加后5-10分钟内移除冰浴，将所得的混合物在氩气中环境温度下搅拌约22小时。添加额外的碳酸铯(132g，0.405mol)，将所得的混合物搅拌约2-4小时，然后在冰浴中冷却。然后向所得的混合物缓慢添加冷的去离子水(10.8L)。移除冰浴并将所得的混合物在环境温度下搅拌约1-2小时。然后过滤反应混合物，用去离子水(2L)洗涤滤饼并风干而得到标题化合物的固体。
根据下面示出的两种备选方法将该固体的样品从异丙醇/乙酸异丙酯/庚烷的溶液重结晶。
重结晶A：将5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(54.5g)在异丙醇(600mL)中回流搅拌以得到澄清溶液。然后向所得的混合物添加乙酸异丙酯(100-150mL)，继续加热至完全溶解。向所得的混合物添加正庚烷(200mL)，让所得的红褐色混合物冷却至室温。过滤所得的沉淀物并用20％正庚烷/异丙醇的冷溶液洗涤而得到固体，将其风干而得到标题化合物的棕褐色固体。
重结晶B：使5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(115g)在异丙醇(550mL)中浆化。将所得的混合物加热至回流。然后向该混合物缓慢添加乙酸异丙酯(200mL)以生成澄清溶液。让该溶液冷却至室温，从导致形成沉淀。过滤沉淀物，用冷异丙醇(约50mL)洗涤，然后风干而得到标题化合物的浅棕褐色固体。
实例9：5-二甲基氨基-3-(1-{2(S)-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-
苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮的制备
将50L反应容器装上乙醇(34L)、5-二甲基氨基-1-甲基-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(856g，3.11mol)和5-甲磺酰基-1(R)-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(1457g，3.11mol)。将所得的粉红色反应混合物回流加热约6小时，然后让其冷却至室温并在环境温度下搅拌另外1至2小时。过滤该反应混合物，用冷(6-8℃)乙醇洗涤滤饼，然后风干而得到标题化合物的粉红色固体。
实例10：5-二甲基氨基-3-(1-{2(S)-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-
苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮的重结晶
使5-二甲基氨基-3-(1-{2(S)-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(50g，91.3wt％，0.067mol)在乙醇(95％，600mL)和丙酮(200mL)的混合物中浆化。然后将所得的混合物搅拌加热至回流。约10-15分钟后，添加额外的丙酮(增量为100mL)，然后搅拌约10-15分钟，直至观察到所有固体溶解。添加总共约800mL的丙酮。使所得混合物的体积减少至大约1200mL，然后撤除加热，让所得的褐色溶液在环境温度下静置。观察到固体在静置时从溶液中沉淀出来。过滤所得的混合物，用冷95％乙醇(约100mL)洗涤滤饼并风干而得到标题化合物(以两次获得)的浅粉红色固体。
实例11：5-二甲基氨基-3-(1-{2(S)-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-
苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮的盐酸六水合物盐的制备
伴随加热使5-二甲基氨基-3-(1-{2(S)-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(56g，0.0827mol)在蒸馏水(1L)中浆化。向所得的混合物添加1N HCl(160mL，0.16mol)。在添加该酸时，大多数固体溶解，然后沉淀出粉红色固体。搅拌加热所得的混合物至回流直至观察到所有固体溶解。将所得的溶液热滤过滤筒/助滤剂，然后用热水(200mL)洗涤。让所得的溶液冷却至室温，同时搅拌，过夜。观察到固体从溶液沉淀出来。过滤所得的混合物，用冷水(300mL)洗涤滤饼并风干而得到标题化合物的粉红色固体。
如所描述的，使用下面列出的一般程序和参数完成实例12至25。
一般实验参数
除非另外指明，否则如下一般实验参数和程序用于本文后面的实例LJ1至LJ14。
溶解温度(mp)在Electrothermal Mel-Temp装置上测定。质谱在HewlettPackard LC/MSD仪上获得。所有的HPLC操作都在Hewlett Packard 1100系列仪器上使用如下参数记录：Zorbax Eclipse XDB-C8，5μm，4.6×150mm柱，λ为220nm & 254nm，流速为0.75ml/min，使用0.1％TFA。梯度条件：
a)8.0分钟1％-99％乙腈
b)10.0分钟99％乙腈
c)10.5分钟1％乙腈
d)12.0分钟1％乙腈
总运行时间12分钟
手性HPLC操作用Chiralpak AD使用如下参数记录：4.6×250mm柱，λ为220 & 254nm，流速为1ml/min，使用95/5 EtOH/己烷。
NMR谱在Bruker 400MHz仪上在指明的溶剂中测量，TMS用作内标。
实例12：4-(6-氯-3-硝基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-甲酸乙酯的制备
在带磁力搅拌棒的干燥的500ml单颈圆底烧瓶中，将2，6-二氯-3-硝基吡啶(97.0g，0.4625mol)和K2CO3(66.0g，0.4775mol)在DMF(150ml)中混合，然后冷冻至0℃。使用加料漏斗，将DMF(50ml)中的4-氨基-1-哌啶甲酸乙酯(74ml，.4227mol)缓慢添加至反应混合物(以使该反应的放热量最小)。让该反应物搅拌至室温18小时，然后用H2O(400ml)处理。用EtOAc(3×500ml)洗涤水层并萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到黄色固体。通过过滤色谱(硅胶柱：直径14cm，高10cm，用CH2Cl2至95/5 CH2Cl2/MeOH梯度洗脱)纯化该黄色固体。合并含有标题化合物的所需级分。将在具有标题化合物的混合物中含杂质的其他级分合并并再次重复过滤色谱以回收额外的化合物。标题化合物作为残余物得以分离。
MS(电喷雾)，C13H17ClN4O4(M++K)的m/z为363.0
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37-8.35(d，J＝8.59Hz，1H)，8.28-8.26(br d，J＝7.58Hz，1H)，6.64-6.62(d，J＝8.59Hz，1H)，4.44-4.31(m，1H)，4.18-4.13(br q，J＝7.07，14.15Hz，4H)，3.09-3.03(t，J＝12.13Hz，2H)，2.1-2.06(br d，J＝13.14Hz，2H)，1.58-1.48(m，2H)，1.29-1.26(t，J＝7.07Hz，3H)。
HPLC保留时间：9.8分钟
实例13：4-(6-二甲基氨基-3-硝基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-甲酸乙酯的
制备
在带有磁力搅拌棒的干燥的1L单颈圆底烧瓶中，将4-(6-氯-3-硝基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-甲酸乙酯(69.45g，0.2112mol)在MeOH/CH2Cl2(110ml/20ml)中浆化。使用加料漏斗，将THF(325ml，0.6250mol)中的2M(CH3)2NH缓慢添加至该浆状混合物。该浆状反应混合物是轻微放热的，并发展成澄清的溶液。室温下搅拌过夜18小时后，该反应混合物变成黄色浆状溶液。将所得的混合物浓缩为黄色固体，然后在CH2Cl2(400ml)中稀释，用NaHCO3饱和溶液(2×300ml)洗涤。将萃取的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩而得到标题化合物的黄色固体。将产物用于下一步骤，无需进一步纯化。
MS(电喷雾)，C15H23N5O4(M++Na)的m/z为360.1
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75-8.74(d，J＝7.07Hz，1H)，8.17-8.19(d，J＝9.35Hz，1H)，5.96-5.98(d，J＝9.60Hz，1H)，4.30-4.21(m，1H)，4.17-4.12(q，J＝7.07，14.15Hz，2H)，4.05-4.07(br d，J＝9.85Hz，2H)，3.18(s，6H)，3.10-3.04(br t，J＝11.12Hz，2H)，2.09-2.06(br d，J＝11.12Hz，2H)，1.61-1.52(m，2H)，1.29-1.25(t，J＝7.33Hz，3H)。
HPLC保留时间：9.19分钟
实例14：4-(3-氨基-6-二甲基氨基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-甲酸乙酯的
制备
在一2L氢化烧瓶中，将EtOH(500ml)和EtOAc(150ml)中的4-(6-二甲基氨基-3-硝基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-甲酸乙酯(71.3g，.2112mol)在N2(g)下用10％Pd/C催化剂(9.75g)小心处理，然后氢化过夜18小时，从而保持压力处于30-35psi。将催化剂滤过CELITE
垫，然后用EtOH/EtOAc(100/100ml)洗涤。通过旋转蒸发仪浓缩所得的暗色滤液而得到标题化合物的暗色固体。将粗产物不经进一步纯化即立刻用于下一步骤。
MS(电喷雾)，C15H25N5O2(M++H)的m/z为308.1
HPLC保留时间：6.56分钟
实例15：4-(5-二甲基氨基-2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-哌
啶-1-甲酸乙酯的制备
在带有磁力搅拌棒的干燥的1L单颈圆底烧瓶中，用CDI(38.0g，0.2343mol)分4份处理THF(600ml)中的4-(3-氨基-6-二甲基氨基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-甲酸乙酯(64.94g，0.2113)。在完成添加后观察到轻微放热。将该反应混合物在98℃下回流24小时，然后在室温下搅拌另外36小时。通过旋转蒸发仪浓缩该暗色反应混合物而得到暗色固体，然后使其在EtOAc(1L)中浆化。过滤固体而得到作为残余物的标题化合物。用NaHCO3(200ml)和NaCl(200ml)饱和溶液洗涤滤液。将萃取的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩而得到额外的化合物。合并两次分离得到的产物并在Et2O(1L)浆化2小时，然后过滤而得到标题化合物的固体。将该物质不经进一步纯化即用于下一步骤。
MS(电喷雾)，C16H23N5O3(M+-H)的m/z为332.1
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(s，1H)，7.16-7.13(d，J＝8.59Hz，1H)，6.16-6.14(d，J＝8.34Hz，1H)，4.51-4.43(m，1H)，4.36-4.29(br d，J＝27.8Hz，2H)，4.19-4.13(q，J＝7.07，14.15Hz，2H)，3.02(s，6H)，2.89(br s，2H)，2.76-2.66(m，2H)，1.80-1.77(d，J＝11.84Hz，2H)，1.30-1.26(t，J＝7.07Hz，3H)。
HPLC保留时间：6.88分钟
实例16：4-(5-二甲基氨基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-
3-基)-哌啶-1-甲酸乙酯的制备
在带有磁力搅拌棒的干燥的1L单颈圆底烧瓶中，用KHMDS(46.0g，0.2191mol)分4份处理THF(600ml)中的4-(5-二甲基氨基-2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-甲酸乙酯(66.2g，0.1986mol)以形成浆状混合物。使用加料漏斗，将CH3I(25ml，0.4016mol)缓慢添加至该反应混合物(以使该反应中的放热量最少)，将所得的混合物在室温下搅拌1小时。然后将该反应混合物浓缩为油质固体，然后将其稀释进EtOAc(400ml)中并用NaHCO3饱和溶液(400ml)洗涤。因而，根据体积(400ml)萃取水层，用EtOAc(2×100ml)洗涤。合并所有的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩而得到油质黑色固体。将该固体稀释进最少量的CH2Cl2中，然后通过过滤色谱(硅胶柱：直径14cm，高10cm，用4/1 EtOAc/己烷洗脱)纯化。合并含有标题化合物的所需级分而得到标题化合物的浅褐色固体。将该固体在二乙醚/己烷(175ml/175ml)的1/1混合物中浆化过夜，过滤并干燥而得到作为残余物的标题化合物。
MS(电喷雾)，C17H25N5O3(M++Na)的m/z为370.2
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.04-7.02(d，J＝8.34Hz，1H)，6.17-6.15(d，J＝8.34Hz，1H)，4.52-4.44(m，1H)，4.35-4.28(br d，J＝27.8Hz，2H)，4.18-4.13(q，J＝7.33，14.40Hz，2H)，3.34(s，3H)，3.02(s，6H)，2.88(br s，2H)，2.73-2.62(m，2H)，1.77-1.74(br d，J＝11.62Hz，2H)，1.29-1.25(t，J＝7.07Hz，3H)。
HPLC保留时间：7.92分钟
实例17：5-二甲基氨基-1-甲基-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡
啶-2-酮的制备
在带有磁力搅拌棒的干燥的1L单颈圆底烧瓶中，将4-(5-二甲基氨基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-哌啶-1-甲酸乙酯稀释于EtOH(250ml)/20％NaOH(250ml)中，然后加热至90℃ 36小时。将该反应混合物冷却至室温，通过旋转蒸发仪除去1/2体积。将所得的混合物转移至分液漏斗，用EtOAc(400ml)处理并用H2O(100ml)洗涤。用EtOAc(3×100ml)洗涤萃取的水层。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩而得到固体。将该固体在Et2O(200ml)浆化2小时，然后过滤而得到标题化合物的粉红色固体。
MS(电喷雾)，C14H21N5O(M++H)的m/z为376.3
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.04-7.02(d，J＝8.59Hz，1H)，6.17-6.15(d，J＝8.34Hz，1H)，4.47-4.39(m，1H)，3.34(s，3H)，3.24-3.20(br d，J＝12.38Hz，2H)，3.05(s，6H)，2.78-2.72(m，2H)，2.65-2.55(m，2H)，1.78-1.75(br s，2H)。
HPLC保留时间：5.63分钟
实例18：5-二甲基氨基-3-(1-{2-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯
基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二氢-
咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮盐酸盐的制备
在带有磁力搅拌棒的干燥的、氮气吹扫过的圆底烧瓶中，将5-二甲基氨基-1-甲基-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(12.35g，0.0448mol)、5-甲磺酰基-1(R)-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(12g，0.0299mol)和CH2Cl2(200mL)中的Ti(O-I-Pr)4(13.4mL，0.0450mol)合并。将该反应混合物加热至60℃65小时，然后冷却至室温1小时。然后用NaHCO3饱和水溶液(150mL)、1N NaOH(150mL)和CH2Cl2(50mL)处理，搅拌过夜。将沉淀的盐过滤并用CH2Cl2(150mL)洗涤。萃取滤液中的有机层，用NaCl饱和溶液(150mL)洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩而得到油状物。通过快速色谱(柱：10cm{直径}，硅胶高度15cm，用95/5 CH2Cl2/MeOH洗脱)。将所需的级分合并而得到油质泡沫。用MeOH/Et2O(4/1)处理该油质泡沫，在搅拌2小时后形成白色浆状物。过滤白色固体并用Et2O洗涤而生成作为其相应的游离碱的标题化合物。将该游离碱稀释于CH2Cl2/CHCl3(125mL/125mL)中，然后用1.1当量的2M盐酸乙醚处理。将所得的混合物搅拌4小时，随之在1.5小时内产生沉淀。通过旋转蒸发仪浓缩所得的混合物而得到白色固体，然后在Et2O(450mL)中搅拌过夜。过滤收集固体并在低真空下干燥而得到作为其相应盐酸盐的标题化合物的固体。
[α]20 589-6.9°(c 0.01，CH2Cl2)
MS(电喷雾)：C31H39N8F3O4S的计算值：676.70；m/z测量值：677.5[M+1]+。
标题化合物游离碱：1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.73-7.65(dd，J＝16.9，8.1Hz，4H)，7.03-7.04(d，J＝8.6Hz，1H)，6.15-6.17(d，J＝8.6Hz，1H)，4.52-4.62(dd，J＝14.7，9.3Hz，2H)，4.32-4.40(m，1H)，4.20-4.24(dd，J＝11.1，2.5Hz，1H)，4.13(br s，1H)，3.99-4.07(m，2H)，3.62-3.77(m，2H)，3.34(s，3H)，2.68-3.15(m，6H)，3.03(s，6H)，2.88(s，3H)，2.42-2.53(m，3H)，2.17-2.23(t，J＝10.1Hz，1H)，1.73-1.76(d，J＝11.4Hz，2H)。
标题化合物盐酸盐：1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.66-7.87(m，4H)，7.35(br s，1H)，6.46(br s，1H)，4.65-4.71(br t，J＝12.2Hz，1H)，4.57(br s，3H)，4.19-4.30(m，2H)，3.76-3.83(br t，J＝14.4Hz，2H)，3.62-3.71(m，2H)，2.99-3.40(m，20H)，1.97-2.11(m，2H)。
实例19：4-(6-氯-3-硝基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-甲酸乙酯(Reg-A1：
所需的化合物)和4-(6-氯-5-硝基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-甲酸乙酯(Reg-
A2：非期望的化合物)的制备
在带磁力搅拌棒的干燥的500ml单颈圆底烧瓶中，将2，6-二氯-3-硝基吡啶(42.0g，0.2187mol)和K2CO3(30.2g，0.2185mol)在DMF(75ml)中混合，然后冷冻至0℃。使用加料漏斗，将DMF(25ml)中的4-氨基-1-哌啶甲酸乙酯(25.0ml，0.1457mol)缓慢添加至反应混合物(以使该反应的放热量最小)。将额外的DMF(25ml)添加至该反应以改善搅拌。让该反应混合物搅拌至室温18小时，然后用H2O(100ml)处理。用CH2Cl2(3×150ml)洗涤水层并萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩得到黄色油状物。通过过滤色谱(硅胶柱：直径14cm，高10cm，用CH2Cl2至95/5CH2Cl2/MeOH梯度洗脱)纯化该油状物。合并所需的级分并浓缩而得到油状物。将该油状物在Et2O(150ml)中搅动并置于冰浴上30分钟，随之产生沉淀。过滤所得的黄色固体并用4/1 Et2O/己烷洗涤以得到化合物(Reg-1)：化合物(Reg-2)的约85∶15的混合物的黄色固体。将所制备的化合物的混合物用于下一步骤而无需进一步纯化。
MS(电喷雾)，C13H17ClN4O4(M++K)的m/z为363.0
1H NMR的(Reg-1)：(400MHz，CDCl3)δ8.37-8.35(d，J＝8.59Hz，1H)，8.28-8.26(br d，J＝7.58Hz，1H)，6.64-6.62(d，J＝8.59Hz，1H)，4.44-4.31(m，1H)，4.18-4.13(br q，J＝7.07，14.15Hz，4H)，3.09-3.03(t，J＝12.13Hz，2H)，2.1-2.06(br d，J＝13.14Hz，2H)，1.58-1.48(m，2H)，1.29-1.26(t，J＝7.07Hz，3H)。
HPLC保留时间(Reg-A1)：9.81分钟
HPLC保留时间(Reg-A2)：9.05分钟
实例20：4-(6-二甲基氨基-3-硝基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-甲酸乙酯
(Reg-B1：所需的化合物)和4-(6-二甲基氨基-5-硝基-吡啶-2-基氨基)-哌
啶-1-甲酸乙酯(Reg-B2：非期望的化合物)的制备
在带有磁力搅拌棒的干燥的1L单颈圆底烧瓶中，将如上面实例19中制备的混合物(38.15g，0.1160mol)在MeOH/CH2Cl2(150ml/20ml)中浆化。使用加料漏斗，将THF(180ml，0.3600mol)中的2M(CH3)2NH缓慢添加至该浆状混合物。该浆状反应混合物是轻微放热的，并发展成澄清的溶液。在室温下搅动过夜18小时后，将所得的混合物浓缩而得到黄色固体。将该黄色固体稀释于CH2Cl2(250ml)中并用NaHCO3饱和溶液(2×180ml)洗涤。将萃取的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩而得到化合物(Reg-B1)：化合物(Reg-B2)的约85∶15的混合物。将所制备的化合物的混合物用于下一步骤而无需进一步纯化。
MS(电喷雾)，C15H23N5O4(M++Na)的m/z为360.1
(Reg-B1)的1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.75-8.74(d，J＝7.07Hz，1H)，8.17-8.19(d，J＝9.35Hz，1H)，5.96-5.98(d，J＝9.60Hz，1H)，4.30-4.21(m，1H)，4.17-4.12(q，J＝7.07，14.15Hz，2H)，4.05-4.07(br d，J＝9.85Hz，2H)，3.18(s，6H)，3.10-3.04(br t，J＝11.12Hz，2H)，2.09-2.06(br d，J＝11.12Hz，2H)，1.61-1.52(m，2H)，1.29-1.25(t，J＝7.33Hz，3H)。
HPLC保留时间(Reg-B1)：9.17分钟
HPLC保留时间(Reg-B2)：8.70分钟
实例21：4-(3-氨基-6-二甲基氨基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-甲酸乙酯
(Reg-C1：所需的化合物)和4-(5-氨基-6-二甲基氨基-吡啶-2-基氨基)-哌
啶-1-甲酸乙酯(Reg-C2：非期望的化合物)的制备
在一2L氢化烧瓶中，将EtOH(250ml)和EtOAc(250ml)中的上面实例20中所制备的混合物(39.14g，0.1160mol)在N2(g)下用10％Pd/C催化剂(4.0g)小心处理，然后氢化过夜18小时，同时保持压力处于30-35psi。将催化剂滤过CELITE
垫并用EtOAc(300ml)洗涤。通过旋转蒸发仪浓缩所得的暗色滤液而得到化合物(Reg-C1)：化合物(Reg-C2)的约85∶15的混合物的暗色固体。将所制备的化合物的混合物用于下一步骤而无需进一步纯化。
MS(电喷雾)，C15H25N5O2(M++H)的m/z为308.1
HPLC保留时间(Reg-C1)：6.68分钟
HPLC保留时间(Reg-C2)：6.34分钟
实例22：4-(5-二甲基氨基-2-氧代-1，2-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-哌
啶-1-甲酸乙酯
在带有磁力搅拌棒的干燥的500ml单颈圆底烧瓶中，将THF(250ml)中的如上面实例21中制备的混合物(35.62g，0.1159mol)用CDI(20.0g，0.1233mol)以2份处理。在完成添加后观察到轻微放热。将该反应混合物在98℃下回流24小时，然后冷却至室温。通过旋转蒸发仪浓缩所得的暗色反应混合物而得到暗色固体，然后将其在EtOAc(300ml)中浆化3小时。过滤固体而得到标题化合物的固体。用NaHCO3(250ml)和NaCl(250ml)饱和溶液洗涤滤液。将萃取的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩而得到额外的标题化合物的固体。合并产物材料并通过过滤色谱(硅胶柱：直径14cm，高10cm，用9/1 EtOAc/己烷洗脱)纯化。合并含有标题化合物的所需级分并浓缩而得到固体。将该固体在热EtOAc(200ml)中搅动并让其冷却至室温过夜。过滤固体而得到标题化合物的固体。
MS(电喷雾)，C16H23N5O3(M+-H)的m/z为332.1
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(s，1H)，7.16-7.13(d，J＝8.59Hz，1H)，6.16-6.14(d，J＝8.34Hz，1H)，4.51-4.43(m，1H)，4.36-4.29(br d，J＝27.8Hz，2H)，4.19-4.13(q，J＝7.07，14.15Hz，2H)，3.02(s，6H)，2.89(br s，2H)，2.76-2.66(m，2H)，1.80-1.77(d，J＝11.84Hz，2H)，1.30-1.26(t，J＝7.07Hz，3H)。
HPLC保留时间：6.88分钟
实例23：甲基苯磺酸(S)-缩水甘油酯的制备
参考J.Org.Chem.1989，54，1295-1304中所公开的程序，如下所述制备标题化合物。
将1-L 3颈圆底烧瓶装上(R)-缩水甘油(15.0g，202.7mmol)和无水二氯甲烷(225mL)。将所得的混合物冷却至约-20℃，然后添加三乙胺(22.5g，223.0mmol)。用1小时将4-硝基苯磺酰氯(47.2g，212.8mmol)以每份约5g添加。将所得的悬浮液在约-5℃下搅拌6小时。然后将反应混合物滤过中等孔隙度的玻璃料过滤板。将滤液用无水二氯甲烷(175mL)稀释，用2％H2SO4水溶液(150mL)洗涤，然后用NaHCO3饱和水溶液(150mL)洗涤，再用盐水(150mL)洗涤。将有机层在无水MgSO4上干燥，过滤并浓缩而得到浅黄色-褐色固体。将该固体溶解于无水甲苯(250mL)中并使所得的悬浮液升温至约55℃。向所得的澄清溶液，滴加己烷直至溶液变浑浊。用16小时在搅拌下使所得的溶液冷却至环境温度。在搅拌下使所得的浆状物冷却至0℃并保持在该温度，持续2小时。通过抽滤滤过中等孔隙度的玻璃料过滤板收集所得的沉淀物。使滤饼粉碎，将该灰白色粉末在真空中彻底干燥而得到标题化合物的固体。
TLC(Rf＝0.68，SiO2，乙酸乙酯)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.63(dd，1H)，2.85(t，1H)，3.21-3.23(m，1H)，4.03(dd，1H)，4.48(dd，1H)，8.13-8.15(m，2H)，8.41-8.43(m，2H)。
HPLC保留时间：8.21分钟
实例24：5-甲磺酰基-1(R)-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-
4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶的制备
将1-L 3颈圆底烧瓶装上5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(25.4g，73.5mmol)。向所得的混合物添加无水二甲氧基乙烷(250mL)。将该反应混合物在磁力搅拌下于盐/冰水浴中冷却至约-5℃。用0.5小时通过加料漏斗滴加KOt-Bu(9.0g，80.8mmol)在无水二甲氧基乙烷(50mL)中的预冷溶液(0℃)。将所得的浅黄色溶液保持在约-5℃ 15分钟。用30分钟通过加料漏斗滴加甲基苯磺酸(S)-缩水甘油酯(20.0g，77.2mmol)在无水二甲氧基乙烷(60mL)中的预冷溶液(0℃)。然后将该反应混合物在0-5℃下搅拌约4小时。然后将该反应混合物滤过玻璃料过滤板并在旋转蒸发器上浓缩而得到棕褐色固体。将该固体溶解于EtOAc(250mL)中，用NaHCO3饱和水溶液(2×100mL)，然后用H2O(1×100mL)洗涤有机层。将所得的混合物过滤并浓缩而得到棕褐色固体。将该固体悬浮于EtOAc(大约75mL)中并在水浴中升温至50℃。在50℃下添加己烷(50mL)，用16小时让所得的混合物冷却至环境温度。滴加己烷(50mL)并将所得的悬浮液在环境温度下搅拌1小时。滴加己烷(25mL)，将该悬浮液冷却至0℃并在搅拌下保持在该温度2小时。通过抽滤滤过玻璃料过滤板收集沉淀物并真空干燥而得到标题化合物的灰白色粉末。沉淀后，将滤液浓缩而得到油质固体。对该油质固体进行硅胶柱层析(EtOAc/己烷)而得到额外的标题化合物的固体。
熔点为150-151℃
TLC(Rf＝0.52，SiO2，EtOAc)
MS(电喷雾，正模式)，M+402
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.49(dd，1H)，2.85(dd，1H)，2.92(m，2H)，3.36(m，1H)，3.67(m，2H)，4.12(dd，1H)，4.52(dd，1H)，4.53-4.57(2H)，7.67-7.72(4H)。
HPLC保留时间：8.78分钟
实例25：5-二甲基氨基-3-(1-{2(S)-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-
苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮的制备
在带有磁力搅拌棒的干燥的、氮气吹扫过的圆底烧瓶中，将5-二甲基氨基-1-甲基-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(12.35g，0.0448mol)、5-甲磺酰基-1-环氧乙烷基甲基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(12g，0.0299mol)和二氯乙烷(200mL)中的Ti(O-I-Pr)4(13.4mL，0.0450mol)合并。将该反应混合物加热至60℃65小时，然后冷却至室温1小时。然后用NaHCO3饱和溶液(150mL)、1N NaOH(150mL)和CH2Cl2(50mL)处理，搅拌过夜。将沉淀的盐过滤并用CH2Cl2(150mL)洗涤。萃取滤液中的有机层，用NaCl饱和溶液(150mL)洗涤，用Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩而得到油状物。通过快速色谱(柱：10cm{直径}，硅胶高度15cm，用95/5CH2Cl2/MeOH洗脱)。合并所得的级分而得到标题化合物的油质泡沫。用CH3OH/Et2O(4/1)处理该油质泡沫，在搅拌2小时后，得到白色浆状物。过滤该白色固体并用Et2O洗涤而得到作为游离碱的标题化合物的固体。
游离碱熔点为145°-150℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.73-7.65(dd，J＝16.9，8.1Hz，4H)，7.03-7.04(d，J＝8.6Hz，1H)，6.15-6.17(d，J＝8.6Hz，1H)，4.52-4.62(dd，J＝14.7，9.3Hz，2H)，4.32-4.40(m，1H)，4.20-4.24(dd，J＝11.1，2.5Hz，1H)，4.13(br s，1H)，3.99-4.07(m，2H)，3.62-3.77(m，2H)，3.34(s，3H)，2.68-3.15(m，6H)，3.03(s，6H)，2.88(s，3H)，2.42-2.53(m，3H)，2.17-2.23(t，J＝10.1Hz，1H)，1.73-1.76(d，J＝11.4Hz，2H)。
[α]20 589-6.9°(c 0.01，CH2Cl2)
Hewlett Packard MS(电喷雾)：C31H38N8F3O4S计算值为：676.70；m/z实测值为：677.5[M+1]+。
将作为游离碱的该标题化合物稀释于CH2Cl2/CHCl3(125mL/125mL)中，然后用1.1当量的2M盐酸乙醚处理。将所得的混合物搅拌4小时，随之在1.5小时内产生沉淀。通过旋转蒸发仪浓缩所得的混合物而得到白色固体，然后将其在Et2O(450mL)中搅拌过夜。过滤收集固体并在低真空下干燥而得到作为其相应盐酸盐的标题化合物的固体。
盐酸盐的熔点为225°-230℃
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.66-7.87(m，4H)，7.35(br s，1H)，6.46(brs，1H)，4.65-4.71(br t，J＝12.2Hz，1H)，4.57(br s，3H)，4.19-4.30(m，2H)，3.76-3.83(br t，J＝14.4Hz，2H)，3.62-3.71(m，2H)，2.99-3.40(m，20H)，1.97-2.11(m，2H)。
实例26至30描述了合成标题化合物的程序。除非另外指明，否则这些实例中制备的分离的产物的身份识别和纯度通过HPLC测量。除非另外指明，否则实例26至30的末尾列出的物理性质(例如1H NMR、MS等)是针对所述标题化合物的代表性样品测得的物理性质的列表。
实例26：5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-
c]吡啶
在氮气氛下，伴随搅拌将500mL四颈圆底烧瓶装上二氯甲烷(20g)、N-甲磺酰基-4-哌啶(15g)、4-(三氟甲基)-苯甲酰氯(21.15g)和碘化镁(28.26g，1％H2O)。然后用25分钟向所得的混合物滴加三乙胺(25.6g)，同时将该混合物的温度保持在25-35℃的范围内。将所得的混合物在27-30℃下搅拌50分钟。然后添加去离子水(60mL)并将所得的混合物在27-30℃下搅拌另外的15分钟。在25-30℃下滴加浓HCl(35-37％，17gm)至混合物pH为约1。分离所得的两相混合物，用二氯甲烷(3×135g)萃取水层。将合并的有机层用二氯甲烷(3×40mL)洗涤并在硫酸钠(50gm)上干燥。蒸馏所得的混合物以除去二氯甲烷溶剂，得到残余物。向该残余物添加去离子水(100mL)，将所得的混合物再次真空蒸馏以除去水(25mL)。添加去离子水(10ml)中的乙醇(60g)和肼单盐酸盐(8.43g)，将所得的混合物加热至55℃。在55-60℃下向所得的混合物添加水(40mL)中的氢氧化钠((5.37g)。然后将所得的混合物加热至回流(80-85℃)1小时，然后冷却至低于5℃，在该温度下搅拌另外的30分钟。然后过滤所得的混合物，用水(3×10mL)洗涤滤饼，然后在700mm下于50-55℃干燥2小时，得到标题化合物的固体。
重结晶
在搅拌下将100mL四颈圆底烧瓶装上如上所述制备的固体(18.5g)和乙腈(26g)，将所得的混合物加热至回流(80℃)30分钟。将所得的混合物热过滤，将滤液冷却至0℃并在搅拌下保持在1-5℃1小时。过滤所得的混合物，用冷乙腈(3×4g)洗涤滤饼，然后在760mm下于50-55℃干燥2小时，得到标题化合物的固体。
1H NMR(300MHz，CD3CN)：δ1.94(t，2H)，2.88(s，3H)，3.58(t，2H)，4.52(s，2H)，7.73(d，2H)，7.81(d，2H)，11.13(br s，1H)。
MS(电喷雾)，C14H14 F3N3O2S的计算值：345.3，m/z实测值：[M+1]+346.2
实例27：(R)-2-缩水甘油基-5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四
氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶
步骤1：1-氯-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并
[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-2(R)-醇
在25℃下将配备有顶置式机械搅拌器、漏斗、注射器泵和温度计的250mL四颈双层夹套玻璃容器装上5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(20g，58mmol)、三氟甲磺酸镱水合物(1.4g，2.32mmol)和甲苯(38.5g)。将所得的悬浮液升温至60-61℃。用约10分钟，将(R)-环氧氯丙烷(ee＜99％，6.4g，6.96mmol)滴加至该搅拌溶液。将所得的混合物搅拌3小时，然后冷却至30℃，然后用2-甲基四氢呋喃(14.5g)稀释。然后向所得的混合物滴加37％盐酸(2.4g)在水(14g)中的混合物。将所得的悬浮液升温至65-67℃。将所得的两相混合物分离，用水(2×10mL)洗涤残余的有机相，得到含有含有1-氯-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-2(R)-醇的有机相，将其用于下一步骤而无需进一步纯化或分离。
步骤2：(R)-2-缩水甘油基-5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四
氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶
将上面步骤A中分离的有机相冷却至30℃，在搅拌下滴加30％NaOH(11.5g，295mmol)(其导致温度增加至约40℃)，将所得的混合物在40℃下搅拌12小时。将所得的混合物冷却至25℃，然后添加水(14.4g)中的硫酸(1.2)将其中和至pH＝7.0。从所得的混合物蒸馏掉溶剂，得到残余物。将该残余物添加至水(57g)，将所得的悬浮液在25℃下搅拌12小时，然后过滤。挤压滤饼，用水(10g)洗涤并在60℃、3mbar下干燥5小时，得到标题化合物的米色固体。
步骤3：重结晶
将350ml 3颈圆底烧瓶装上(R)-2-缩水甘油基-5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(24.32g，如上面步骤B中制备)并在回流下用乙醇(143g)溶解。然后滴加去离子水(151g)，用3小时将所得的溶液冷却至20℃，然后在20℃下搅拌12小时。过滤所得的悬浮液；在玻璃过滤漏斗(D3，90mm)上收集沉淀物，充分挤压。用去离子水(10.0g)洗涤滤饼，然后在5-10mbar和60℃下干燥5小时，得到标题化合物的灰白色固体。
HPLC-分离的材料的纯度测量为96％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.49(dd，1H)，2.85(dd，1H)，2.92(m，2H)，3.36(m，1H)，3.67(m，2H)，4.12(dd，1H)，4.52(dd，1H)，4.53-4.57(2H)，7.67-7.72(4H)。
MS(电喷雾，正模式)，M+402
实例28：1-氯-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并
[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-2-(R)-醇
在25℃下将1L双层夹套玻璃容器装上5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶(132.55g，380mmo1)、三氟甲磺酸镱水合物(9.43g，15mmol)和甲苯(347g)。然后用20分钟向所得的混合物滴加甲苯(52g)中的(R)-环氧氯丙烷(ee＜99％，43.05g，456mmol)。将所得的混合物加热至60℃并在该温度下搅拌约4.5小时。然后在约75℃下蒸发掉大约59g(70mL)的混合物溶剂，得到浆状物。用2-甲基-THF(125g)稀释该浆状物。然后向所得的混合物滴加37％盐酸(37.46g)在水(150g)中的混合物。将所得的悬浮液加热至约65-67℃以得到两相混合物。分离下层的酸性水相，将残余的有机相用水(180g)洗涤三次。在约75℃下从有机相蒸发掉大约352g(410mL)溶剂。然后向所得的浆状物添加异丙醇(495g)至终体积约810mL，将所得的混合物加热至约73℃。然后用约7小时让所得的混合物冷却至室温，然后搅拌约48小时，在该期间观察到形成沉淀。过滤收集沉淀，用异丙醇(118g)洗涤，70℃、50-2mbar下干燥2小时，然后进一步在85℃、2mbar下干燥3小时，得到标题化合物的固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.93(br t，2H)，3.00(s，3H)，3.58(t，2H)，3.72(dd，2H)，4.07-4.25(m，3H)，4.48(s，2H)，5.60(d，1H)，7.79(d，2H)，7.84(d，2H)。
MS(电喷雾，正模式)，C17H19ClF3N3O3S(M+)的m/z：438
实例29：5-二甲基氨基-3-(1-{2-(S)-羟基-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-
苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙基}-哌啶-4-基)-1-甲基-1，3-二
氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮
将1L双层夹套玻璃容器装上1-氯-3-[5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-吡唑并[4，3-c]吡啶-1-基]-丙-2-(R)-醇(66.71g，150mol；例如，如上面实例29中描述制备)、5-二甲基氨基-1-甲基-3-哌啶-4-基-1，3-二氢-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-酮(43.75g，0.153mol)、碳酸钾(20.763g，0.150mol)和温热(25℃)的异丙醇(786g)；将所得的混合物加热至约65℃并搅拌约5.5小时，在该期间观察到形成沉淀。然后用约8小时让所得的混合物冷却至室温，然后在25℃下搅拌2天。然后用玻璃过滤器漏斗过滤所得的混合物，收集固体。用异丙醇(236g)洗涤滤饼并充分挤压。将所得的白色/灰白色湿固体与水(900g)混合，在搅拌下将所得的混合物加热至65℃约1小时。在玻璃过滤器漏斗上过滤所得的温热悬浮液，用温热(50-60℃)的水(1100g)洗涤该容器，将洗涤水在收集的材料上过滤。将合并收集的固体在85℃、2-50mbar下干燥约18小时，得到标题化合物的固体。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.66-7.87(m，4H)，7.35(br s，1H)，6.46(brs，1H)，4.65-4.71(br t，J＝12.2Hz，1H)，4.57(br s，3H)，4.19-4.30(m，2H)，3.76-3.83(br t，J＝14.4Hz，2H)，3.62-3.71(m，2H)，2.99-3.40(m，20H)，1.97-2.11(m，2H)。
实例30：5-甲磺酰基-3-(4-三氟甲基-苯基)-4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-
c]吡啶
用氩气氛冲刷1L双层夹套反应玻璃容器，然后装上N-甲磺酰基哌啶-4-酮(106.33g，0.6mol)和肼单盐酸盐(41.11g，0.6mol)。将所得的混合物以ET＝25℃用甲醇(240.0g)悬浮。在均化该混合物期间，在搅拌下，观察到轻度放热的反应。25℃下搅拌约20分钟后，反应混合物的内部温度已增加至约47-48℃。然后使用注射器泵向所得的混合物滴加4-三氟甲基苯甲醛(103.47g，0.6mol)，同时在约50℃下剧烈搅拌该反应混合物。当添加完成时，将所得的乳白橙色-米色溶液搅拌1.5小时。然后将所得的混合物冷却至约10℃，在该期间，观察到混合物变成悬浮液，在冷却后该悬浮液密度大大增加。然后向所得的混合物滴加溴(119.9g，0.75mol)，同时保持搅拌以及保持内部温度不超过约20℃。然后让所得的混合物升温至约室温并搅拌1小时。通过在约20℃下滴加甲醇钠(377.3g，0.21mol)的30％甲醇溶液来中和所得的黄色-橙色悬浮液。将所得的米色混合物在约20℃下搅拌1小时，然后缓慢冷却至约-8℃并在该温度下搅拌约10小时，在该期间观察到形成沉淀。在玻璃过滤器漏斗(D3，90mm)上收集沉淀物并挤压而得到标题化合物的米色固体。
重结晶
将收集的米色湿固体(165.87g，0.24mol)在0.5L双层夹套反应玻璃容器中溶解于丙酮(2158.4g)和去离子水(133.0g)中，在搅拌下将所得的混合物加热至70℃。约30分钟后，观察到全部固体材料溶解，形成两相混合物。继续搅拌该两相混合物并用约4小时冷却至20℃，然后在搅拌下保持在该温度约11小时，在该期间观察到形成沉淀。在玻璃过滤器漏斗(D3，90mm)上收集沉淀物并挤压而得到标题化合物。用去离子水(120.0g)和丙酮(55.4g)洗涤沉淀物，在约5-10mbar和50℃下干燥3.5小时，然后在80℃下干燥6.5小时，最后在100℃下干燥5小时，得到标题化合物的白色固体。
1H NMR(300MHz，CD3CN)：δ1.94(t，2H)，2.88(s，3H)，3.58(t，2H)，4.52(s，2H)，7.73(d，2H)，7.81(d，2H)，11.13(br s，1H)。
MS(电喷雾)，C14H14 F3N3O2S的计算值：345.3，m/z实测值：[M+1]+346.2
实例31：口服制剂-假想实例
作为口服组合物的具体实施例，将100mg如实施例7制备的化合物与足够细的乳糖一起配制，提供总量580-590mg来填充O号硬胶囊。
尽管上述说明书教导了本发明的原理，以示例为目的提供了实例，但应该理解本发明的实施涵盖落入所附的权利要求及它们的等同形式的范围内的所有通常的变型形式、改变形式和/或修改形式。
Claims (4)
1.一种用于制备式(I)化合物或其可药用盐、酰胺或酯，或者其立体异构体形式的方法
其中
Ar2为单环或双环环系，其为不饱和的、饱和的或芳族的、任选稠合的，任选包含1至5个独立选自O、S、N、SO2和C＝O的杂原子环部分；其中所述Ar2环系任选由1至4个取代基取代；
W代表O、S、NR27、C＝O、(C＝O)NH、NH(C＝O)、CHR28或共价键；
R27为氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、萘基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R29OC＝O、R30R31NC＝O、R29SO、R29S、R29SO2或R30R31NSO2；或作为另一种选择，R27与Ar2的一部分可合在一起形成任选取代的5-至6-元杂环，在该环中任选具有1至3个另外的选自O、NR9、NR10、N、SO2、C＝O和S的杂原子部分；所述环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；其中R9和R10独立地选自H、C1-3烷基和-CH2CO2(C1-4烷基)；
R28为氢、C1-5烷基、C3-5烯基、羟基、苯基、苄基、C1-5杂环基、R29O、R30R31NC＝O、R29S、R29SO、R29SO2或R30R31NSO2；
R29为C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；
R30和R31各自独立地选自氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基、苯乙基、萘基和C1-5杂芳基；作为另一种选择，R30和R31可合在一起形成任选取代的4-至7-元碳环或杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
Rz为H或OH，并且虚线不存在；或者Rz不存在，其中虚线为sp2键；
R5和R6各自独立地选自氢和C1-5烷基；
n为选自0、1或2的整数；
R7和R8各自独立地为氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、卤素或4-7元碳环基或杂环基；
作为另一种选择，R7和R8可合在一起形成任选取代的5-至7-元碳环或杂环，该环可以是不饱和的或芳族的，并且可任选由一至三个独立地选自如下的取代基取代：卤代基、氰基、氨基、羟基、硝基、R4、R4O-、R4S-、R4O(C1-5亚烷基)-、R4O(C＝O)-、R4(C＝O)-、R4(C＝S)-、R4(C＝O)O-、R4O(C＝O)(C＝O)-、R4SO2、NHR44(C＝NH)-、NHR44SO2-和NHR44(C＝O)-；
R4为H、C1-5烷基、C2-5烯基、C1-5杂环基、(C1-5杂环基)C1-6亚烷基、苯基、苄基、苯乙基、NH2、单-或二(C1-6烷基)N-、(C1-6烷氧基)羰基-或R42OR43-；其中R42为H、C1-5烷基、C2-5烯基、苯基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基或(C1-5杂环基)C1-6亚烷基-，并且R43为C1-5亚烷基、亚苯基或二价C1-5杂环基；
R44为H、C1-5烷基、C2-5烯基、C1-5杂环基、(C1-5杂环基)C1-6亚烷基、苯基、苄基、苯乙基、NH2、单-或二(C1-6烷基)N-、(C1-6烷氧基)羰基-或R42OR43-；其中R42为H、C1-5烷基、C2-5烯基、苯基、苄基、苯乙基、C1-5杂环基或(C1-5杂环基)C1-6亚烷基-，并且R43为C1-5亚烷基、亚苯基或二价C1-5杂环基；
Ar代表单环或二环芳基或杂芳基环，任选由1至3个独立地选自如下的取代基取代：卤素、C1-5烷氧基、C1-5烷基、C2-5烯基、氰基、叠氮基、硝基、R22R23N、R24SO2、R24SO、R24OC＝O、R22R23NC＝O、C1-5卤代烷基、C1-5卤代烷氧基、C1-5卤代烷硫基和C1- 5烷硫基；
R22为氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苯乙基、苄基、C1-5杂环基、C2-8酰基、芳酰基、R38OC＝O、R25R26NC＝O、R38SO、R38SO2、R38S或R25R26NSO2；
R23为氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；作为另一种选择，R22和R23可合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
R24为C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；
R25和R26独立地为氢、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基或C1-5杂环基；或作为另一种选择，R25和R26可合在一起形成任选取代的4-至7-元杂环，该环可以是饱和的、不饱和的或芳族的；
R38为H、C1-5烷基、C3-5烯基、苯基、苄基、苯乙基或C1-5杂环基；
其中上述烃基或杂烃基中的每一者，除非另外指明，以及除了任何指定的取代基之外，任选地并且独立地由1至3个选自如下的取代基取代：甲基、卤代甲基、羟甲基、卤代基、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、-COOH、C2-6酰基、[二(C1-4烷基)氨基]C2-5亚烷基、[二(C1-4烷基)氨基]C2-5烷基-NH-CO-和C1-5卤代烷氧基；
所述方法包括：
使式(V)化合物与其中LG1为离去基团的式(VI)化合物在存在有机或无机碱的情况下反应，以生成相应的式(VII)化合物；
使式(VII)化合物与式(X)化合物在有机溶剂中反应，以生成相应的式(I)化合物。
2.一种用于制备式(I-S)化合物或其可药用盐、酰胺或酯，或者其立体异构体形式的方法
所述方法包括：
使式(V-S)化合物与其中LG1为离去基团的式(VI-E)化合物在存在有机或无机碱的情况下反应，以生成相应的式(VII-S)化合物；
使式(VII-S)化合物与式(X-S)化合物在有机溶剂中反应，以生成相应的式(I-S)化合物。
3.一种式(I-S)化合物的结晶六水合物单盐酸盐
所述盐具有如下X射线衍射峰：
4.一种用于制备式(X-S)化合物的方法
所述方法包括：
使2，6-二氯-3-硝基-吡啶与其中PG5为氮保护基团的式(XX-S)化合物，在存在有机或无机碱的情况下，在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XXI-S)化合物；
使式(XXI-S)化合物与式(XXII-S)化合物在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XXIII-S)化合物；
使式(XXIII-S)化合物与还原剂，在存在催化剂的情况下，在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XXIV-S)化合物；
使式(XXIV-S)化合物与选自CDI、N-甲基碳二亚胺、光气和三光气的试剂，在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XXV-S)化合物；
使式(XXV-S)化合物与碳酸二甲酯或CH3I，在存在无机碱的情况下，在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XXVI-S)化合物；
使式(XXVI-S)化合物去保护，以生成相应的式(X-S)化合物。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120711 |