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CN102574830A - 取代的1-氰基乙基杂环基甲酰胺化合物750 - Google Patents

取代的1-氰基乙基杂环基甲酰胺化合物750 Download PDF

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CN102574830A
CN102574830A CN2010800307151A CN201080030715A CN102574830A CN 102574830 A CN102574830 A CN 102574830A CN 2010800307151 A CN2010800307151 A CN 2010800307151A CN 201080030715 A CN201080030715 A CN 201080030715A CN 102574830 A CN102574830 A CN 102574830A
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ethyl
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phenyl
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CN2010800307151A
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R.福德
A.梅特
A.马瑟
I.米利奇普
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AstraZeneca AB
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Abstract

本发明提供式(I)的化合物、所述化合物制备方法、含有所述化合物的药物组合物及所述化合物在治疗中的用途，其中y、m、n、R1、R2和Q如说明书中所定义。

Description

取代的1-氰基乙基杂环基甲酰胺化合物750
技术领域
本发明涉及腈化合物、所述化合物制备方法、含有所述化合物的药物组合物及所述化合物在治疗中的用途。
背景技术
二肽基肽酶I(Dipeptidyl peptidase I，DPPI；EC 3.4.14.1)，也称为组织蛋白酶C，是一种溶酶体半胱氨酸蛋白酶，其属于分子量为200kDa的木瓜蛋白酶家族。DPPI最初由Gutman和Fruton在1948年发现(J Biol Chem，174，851-858)；然而，在1995年才首次描述这种人类酶的cDNA(Paris et al.1995，FEBS Lett，369，326-330)。DPPI是木瓜蛋白酶家族中唯一以四聚体形式发挥功能的成员，所述四聚体由四个相同的亚单元构成。每个亚单元均由N-末端片段、重链和轻链组成(Dolenc et al.1995，J Biol Chem，270，21626-21631)。
DPPI在许多组织中组成性地表达，其中肺、肾、肝和脾中的水平最高。DPPI广泛特异性地催化二肽由多肽底物的N-末端除去。最近的数据显示，除作为溶酶体蛋白降解的重要酶外，DPPI也在激活细胞毒性T淋巴细胞和天然杀伤细胞(粒酶A和B)、肥大细胞(糜蛋白酶和纤维蛋白溶酶)和中性粒细胞(组织蛋白酶G和弹性蛋白酶)中的颗粒丝氨酸蛋白酶(granule serineprotease)中作为关键的酶而发挥作用。
在许多组织中发现肥大细胞，但肥大细胞沿着身体的上皮层大量存在，例如皮肤、呼吸道和胃肠道。在人类中，已在鉴定了两类肥大细胞即只表达纤维蛋白溶酶的T-型和既表达纤维蛋白溶酶又表达糜蛋白酶的TC-型。在人类中，T-型肥大细胞主要位于肺泡组织和肠粘膜中，而TC-型细胞在皮肤和结膜中占主导位置。纤维蛋白溶酶和糜蛋白酶似乎是变应性疾病的重要介质，其参与炎症过程、支气管收缩和粘液分泌。
中性粒细胞在宿主防御病原体侵入中发挥关键作用。中性粒细胞在骨髓中产生且当释放到循环中时完全成熟以发挥其一线细胞防御作用。促炎介质和趋化性引诱剂激活中性粒细胞并将其引导到感染部位，在感染部位中性粒细胞通过吞噬作用实现对细菌的吞噬，用多种抗菌化合物攻击细菌，所述抗菌化合物使用氧化攻击方法和非氧化攻击方法。强效的丝氨酸蛋白酶即中性粒细胞弹性蛋白酶是上述抗菌化合物之一，其无疑地参与消灭细菌。中性粒细胞弹性蛋白酶被释放到包围微生物的吞噬溶酶体中并进行消灭。中性粒细胞弹性蛋白酶能够进攻革兰氏阴性菌中的外膜蛋白OmpA，这有助于通过降解病原体的膜来直接杀伤病原体及促进其它抗菌化合物进到病原体中。另外，中性粒细胞弹性蛋白酶可有助于加工其它抗菌化合物，将它们由无活性前肽转化到其活性状态，例如就cathelicidin而言。
然而中性粒细胞弹性蛋白酶对于其宿主也可引起问题。其是体内最具破坏性的酶之一，能够降解细胞外基质蛋白(包括胶原、蛋白多糖、纤维蛋白、血小板受体、补体受体、血栓调节素、肺表面活性物质和钙粘素)和关键血浆蛋白(包括凝血因子和补体因子、免疫球蛋白、几种蛋白酶和蛋白酶抑制剂)。在生理条件下，内源性蛋白酶抑制剂，例如α1-抗胰蛋白酶，对中性粒细胞弹性蛋白酶的活性进行密切调节。然而，中性粒细胞弹性蛋白酶在炎症部位能够避免调节，且一旦不受调节，其就可引起致炎细胞因子例如白细胞介素-6和白细胞介素-8的释放，这导致急性肺损伤。中性粒细胞弹性蛋白酶甚至可通过降解吞噬细胞表面受体和调理素来损害宿主对感染的防御。中性粒细胞弹性蛋白酶的负面作用通过其参与组织破坏和炎症来体现，而组织破坏和炎症是多种疾病的特征，这些疾病包括遗传性肺气肿、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、成人呼吸窘迫综合征、缺血-再灌注损伤和类风湿性关节炎。
存在有力的证据将纤维蛋白溶酶和糜蛋白酶与肥大细胞介导的多种变应性疾病、免疫性疾病和炎性疾病关联起来。中性粒细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶G和蛋白酶3在这些类型的疾病中发挥重要作用，这一事实表明DPPI由于其在激活这些蛋白酶中的核心作用而是有效的治疗靶标(Adkison et al.2002，J Clin Invest，109，363-271和Pham et al.2004，J Immunol，173，7277-7281)。
从国际专利申请WO 2004/110988中可知，某些腈衍生物是DPPI的抑制剂。其中一个公开的化合物为(S)-2-氨基-N-((S)-2-(联苯-4-基)-1-氰基乙基)丁酰胺。
在该文献中没有公开在NH2和酰胺基团之间带有饱和含氧杂环(例如四氢-2H-吡喃)的腈化合物。我们已经发现这样的化合物具有强的DPPI活性和/或具有所需的药理活性分布(例如在人肝微粒体中的稳定性)。
发明内容
本发明因此提供了式(I)的化合物或者其药用盐：
Figure BDA0000129468200000031
其中
y表示0、1或2；
m和n独立地为0、1、2或3(使得m和n的总和等于1、2或3)；
R1为C1-3烷基，其任选取代有选自卤素、羟基或C1-3烷氧基中的一个或多个取代基；
R2选自氢、卤素、CN、CF3、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
Q表示苯基、包含独立地选自氮、氧和硫中的至少一个环杂原子的5-10元杂芳环系，或者Q为式A：
Figure BDA0000129468200000032
其中X为CH或N且B为含有独立地选自氮、氧和硫中的1-3个环杂原子的5-6元杂环；
所述苯基、杂芳环系和式A的环系任选被独立地选自下述的1-3个取代基所取代：卤素、羧基、羟基、氧代、硝基、氰基、巯基、C1-6烷基(其自身任选被羟基、C1-6烷氧基、NR65R66、苯基或者吗啉基取代)、C3-6环烷基、C2-6烯基、三氟甲基、C1-6烷氧基(任选被卤素取代)、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、-NR53R54、-C(O)NR55R56、NR57C(O)R58、SO2NR59R60、NR61SO2R62、S(O)vR63、OS(O2)R64、苄基氧基和C1-6烷基哌嗪基；
R53和R54各自独立地表示氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，或者R53和R54与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和杂环；
v为0、1或2；
R55和R56各自独立地表示氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，或者R55和R56与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和杂环；
R59和R60各自独立地表示氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，或者R59和R60与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和杂环；
R57、R58、R61、R62、R63和R64各自独立地表示氢原子或者C1-6烷基或C3-6环烷基；
R65和R66各自独立地表示氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，或者R65和R66与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和杂环。
定义
除非另有说明，卤素为Cl、F、Br或者I；
除非另有说明，环烷基为含有必要数目的碳原子的非芳族碳环，其在可能的位置任选含有至多3个双键，并任选取代有选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-OH、-CN和卤素中的1-3个取代基，并且其中每个取代基可为相同或者不同的。适合的环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环戊-1，3-二烯基、环己烯基和环己-1，4-二烯基(所述基团如上所述任选被取代)。
任选被卤素取代的烷氧基的实例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2，2，2-三氟乙氧基。
适合的杂芳基的实例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，3，5-三氮烯基(1，3，5-triazenyl)、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基或者二氮杂萘基，优选呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、苯并呋咱基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基或者二氮杂萘基，更优选呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋咱基或者喹啉基。
环系A的实例包括：
Figure BDA0000129468200000051
其中X如上文所定义，R’选自氢和任选被C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基，并且所述环系任选进一步如上文所述被取代。在另一方面，所述环系A不具有其它取代基。
除非另有说明，含有必要数目的碳原子的烷基和烷氧基可以为支链的或者非支链的。适合的烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。适合的烷氧基的实例包括甲氧基(-OCH3)、乙氧基(-OCH2CH3)、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
饱和4-7元杂环可以为部分不饱和但非完全不饱和的。杂环将含有选自氮、氧和硫中的至少一个环杂原子。
为了避免疑问，应该理解的是，有关式(I)中杂环的定义并非意在包括不稳定的结构或者任意O-O、O-S或者S-S化学键，且如果存在取代基，则所述取代基可与任意适当的环原子相连，条件是所得化合物不是不稳定的。
″药用盐″表示生理上或者毒理上可容许的盐并在合适的情况下包括药用碱加成盐和药用酸加成盐。例如(i)当本发明的化合物含有一个或者多个酸性基团例如羧基时，可以形成的药用碱加成盐包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铵盐，或者与有机胺形成的盐，所述有机胺诸如二乙胺、N-甲基-葡萄糖胺、二乙醇胺或者氨基酸(例如赖氨酸)等；(ii)当本发明的化合物含有碱性基团诸如氨基时，可以形成的药用酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、枸橼酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、昔萘酸盐、对乙酰氨基苯甲酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、油酸盐、硫酸氢盐、糠酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、羟乙基磺酸盐等。
在一个实施方案中，药用盐可包括药用有机酸特别是羧酸的盐和磺酸的盐，包括但不限于乙酸盐、已二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐(besylate)、苯甲酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐(camsylate)、枸橼酸盐、对氯苯磺酸盐、环戊酸盐(cyclopentate)、2，5-二氯苯磺酸盐、二葡萄糖酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、甲酸盐、葡萄糖酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、谷氨酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、乳清酸盐、草酸盐、泛酸盐、双萘水杨酸盐、扑酸盐(pamoic)、果胶酯酸盐(pectinate)、3-苯基丙酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、特戊酸盐、糖精酸盐(saccharin)、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、反式肉桂酸盐、三氟乙酸盐、昔萘酸盐、二甲苯磺酸盐(对二甲苯-2-磺酸盐)、十一酸盐；
以及无机酸盐诸如氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、半硫酸盐、硫氰酸盐、过硫酸盐、磷酸盐和磺酸盐。
非药用盐作为中间体仍是有价值的。也可形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。
适合的盐的综述参见Stahl和Wermuth的″Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties，Selection and Use″(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
本发明的化合物可以以非溶剂化和溶剂化的形式存在。本申请所述的术语′溶剂化物′是用于描述分子络合物，其包含本发明的化合物和化学计量量的一个或者多个药用溶剂分子，例如乙醇。当溶剂是水时，使用术语‘水合物’。
若本发明的化合物存在一个或者多个几何异构体、光学异构体、对映异构体、非对映异构体和互变异构体形式，包括但不限于顺式和反式、E-形式和Z-形式、R-、S-和内消旋形式、酮式和烯醇式。除非另有说明，提及的特定化合物包括所有这样的异构体形式，包括其外消旋和其它混合物。适当情况下，这样的异构体可以通过应用或者采用已知方法(例如色谱技术和重结晶技术)从它们的混合物中分离。适当情况下，这样的异构体可以通过应用或采用已知方法(例如不对称合成)来制备。
在一个方面，与NH基团相邻且被氰基取代的碳原子的立体化学的化合物具有S型的立体化学。
在一个方面，本发明涉及式(I)的化合物或其药用盐
其中：
y表示0、1或2；
m和n独立地为0、1、2或3(使得m和n的总和等于1、2或3)；
R1为C1-3烷基，其任选取代有选自卤素、羟基或C1-3烷氧基中的一个或多个取代基；
R2选自氢、卤素、CN、CF3、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
Q表示苯基或者任选被选自氮、氧和硫中的至少一个环杂原子所取代的5-10元杂芳环系，所述苯基或者杂芳环系任选被选自下述的至少一个取代基所取代：卤素、羧基、羟基、氧代、硝基、氰基、巯基、C1-6烷基(其自身任选被羟基、C1-6烷氧基、NR65R66、苯基或者吗啉基取代)、C3-6环烷基、C2-6烯基、三氟甲基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、-NR53R54、-C(O)NR55R56、NR57C(O)R58、SO2NR59R60、NR61SO2R62、S(O)vR63、OS(O2)R64、苄基氧基和C1-6烷基哌嗪基；
R53和R54各自独立地表示氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，或者R53和R54与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和杂环；
v为0、1或2；
R55和R56各自独立地表示氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，或者R55和R56与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和杂环；
R59和R60各自独立地表示氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，或者R59和R60与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和杂环；
R57、R58、R61、R62、R63和R64各自独立地表示氢原子或者C1-6烷基或C3-6环烷基；
R65和R66各自独立地表示氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，或者R65和R66与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和杂环。
在本发明的一个方面，m为1。
在本发明的一个方面，n为1。
在本发明的一个方面，y为0。
在一个方面，R2为氢。
在一个方面，Q任选被1、2或者3个取代基所取代。
在另一方面，Q被1或者2个取代基所取代。
在另一方面，Q被1个取代基所取代。
在本发明的一个方面，Q为苯基或者6元杂芳环。
在本发明的一个方面，若Q为苯基或者6元杂芳环，则其在4位被取代。
在本发明的一个方面，若Q为苯基或者6元杂芳环，则其在3和4位被取代。
在本发明的一个方面，若Q为苯基或者6元杂芳环，则其仅在4位被取代。
在一个方面，Q为苯基或者吡啶基。
在一个方面，式A中的X为CH。
在另一方面，式A中的X为N。
在本发明的一个方面，式A的环系选自：
Figure BDA0000129468200000081
其中R’选自氢和任选被C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基并且所述环系在环上任选如上文中所定义的进一步被取代。在另一方面，环系A不具有其它取代基。
在一个方面R’为氢、甲基，乙基、2-甲氧基乙基或者3-甲氧基丙基。
在本发明的一个方面，Q任选被独立地选自下述的1-3个取代基所取代：卤素、羧基、羟基、氧代、硝基、氰基、巯基、C1-6烷基(任选被羟基、C2-6烷氧基、NR65R66、苯基或者吗啉基取代)、C3-6环烷基、C2-6烯基、三氟甲基、C2-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、-NR53R54、-C(O)NR55R56、NR57C(O)R58、SO2NR59R60、NR61SO2R62、S(O)vR63、OS(O2)R64、苄基氧基和C1-6烷基哌嗪基，其中v值和R基团如上文中所定义。
在本发明的一个方面，若Q为苯基或者杂芳基，则其任选被独立地选自下述的1-3个取代基所取代：卤素、羧基、羟基、氧代、硝基、氰基、巯基、C1-6烷基(被羟基、C2-6烷氧基、NR65R66、苯基或者吗啉基取代)、C3-6环烷基、C2-6烯基、三氟甲基、C2-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、-NR53R54、-C(O)NR55R56、NR57C(O)R58、SO2NR59R60、NR61SO2R62、S(O)vR63、OS(O2)R64、苄基氧基和C1-6烷基哌嗪基，其中v值和R基团如上文中所定义。
在本发明的另一方面，Q被独立地选自下述的1个或者2个取代基所取代：卤素、羧基、氰基、C3-6环烷基、三氟甲基、-C(O)NR55R56、SO2NR59R60、S(O)2R63、OS(O2)R64，其中R基团如上文中所定义。
在一个方面，若Q为式A，则环B任选在环碳上取代有1个氧代基团。
在一个方面，若Q为式A，则环B在环碳上取代有1个氧代基团。
在一个方面，若Q为式A，则环B任选在环氮上取代有任选被C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基。
在一个方面，若Q为式A，则环B任选在环氮上取代有任选被C1-2烷基氧基取代的C1-4烷基。
一组化合物为式(I’)：
其中Q如上文所定义。
另外一组式(I’)的化合物，其中Q为苯基或者吡啶环，所述苯基或者吡啶环在其4-位被取代以及任选地在其3-位被取代，这些取代基独立地选自卤素、羧基、羟基、氧代、硝基、氰基、巯基、C1-6烷基(被羟基、C2-6烷氧基、NR65R66、苯基或者吗啉基取代)、C3-6环烷基、C2-6烯基、三氟甲基、C2-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、-NR53R54、-C(O)NR55R56、NR57C(O)R58、SO2NR59R60、NR61SO2R62、S(O)vR63、OS(O2)R64、苄基氧基和C1-6烷基哌嗪基，其中v值和R基团如上文中所定义。
另外一组式(I’)的化合物，其中Q为苯基或者吡啶环，所述苯基或者吡啶环在其4-位被取代以及任选地在其3-位被取代，所述取代基独立地选自：氰基、卤素、C1-4烷基磺酰基和C1-4烷基磺酸酯基。
另外一组式(I’)的化合物，其中Q为如上文中所定义的式A。
R1、R2、y、m、n和Q的其它定义如下所述。在合适的时候，所述定义可以与上文中或者下文中所定义的任何定义、权利要求书或者实施方案中所限定的任何定义一起使用：
y表示0、1或2。
y表示0。
y表示1。
y表示0或者1。
m和n独立地为0、1、2或3(使得m和n的总和等于1、2或3)。
m和n独立地为1。
m和n独立地为0或者1。
m和n独立地为1或者2。
R1为C1-3烷基，其任选取代有选自卤素、羟基或C1-3烷氧基中的一个或多个取代基。
R1为C1-3烷基，其任选取代有选自卤素或者羟基中的一个或多个取代基。
R1为C1-3烷基，其任选取代有选自卤素中的一个或多个取代基。
R1为C1-3烷基，其任选取代有选自烷氧基中的一个或多个取代基。
R1为C1-3烷基，其任选取代有选自C1-3烷氧基中的一个或多个取代基。
R2选自氢、卤素、CN、CF3、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R2为氢。
Q表示苯基或者任选被选自氮、氧和硫中的至少一个环杂原子所取代的5-10元杂芳环系，所述苯基或者杂芳环系任选被选自下述的至少一个取代基所取代：卤素、羧基、羟基、氧代、硝基、氰基、巯基、C1-6烷基(其自身任选被羟基、C1-6烷氧基、NR65R66、苯基或者吗啉基取代)、C3-6环烷基、C2-6烯基、三氟甲基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、-NR53R54、-C(O)NR55R56、NR57C(O)R58、SO2NR59R60、NR61SO2R62、S(O)vR63、苄基氧基和C1-6烷基哌嗪基；
R53和R54各自独立地表示氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，或者R53和R54与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和杂环；
v为0、1或2；
R55和R56各自独立地表示氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，或者R55和R56与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和杂环；
R59和R60各自独立地表示氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，或者R59和R60与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和杂环；
R57、R58、R61、R62、R63和R64各自独立地表示氢原子或者C1-6烷基或C3-6环烷基；
R65和R66各自独立地表示氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，或者R65和R66与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和杂环。
Q表示苯基，其任选被选自下述的至少一个取代基所取代：卤素、羧基、羟基、氧代、硝基、氰基、巯基、C1-6烷基(其自身任选被羟基、C1-6烷氧基、NR65R66、苯基或者吗啉基取代)、C3-6环烷基、C2-6烯基、三氟甲基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、-NR53R54、-C(O)NR55R56、NR57C(O)R58、SO2NR59R60、NR61SO2R62、S(O)vR63、苄基氧基和C1-6烷基哌嗪基；
R53和R54各自独立地表示氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，或者R53和R54与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和杂环；
v为0、1或2；
R55和R56各自独立地表示氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，或者R55和R56与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和杂环；
R59和R60各自独立地表示氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，或者R59和R60与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和杂环；
R57、R58、R61、R62、R63和R64各自独立地表示氢原子或者C1-6烷基或C3-6环烷基；
R65和R66各自独立地表示氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，或者R65和R66与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和杂环。
Q表示5-10元杂芳环系，其任选被选自氮、氧和硫中的至少一个环杂原子所取代，所述杂芳环系任选被选自下述的至少一个取代基所取代：卤素、羧基、羟基、氧代、硝基、氰基、巯基、C1-6烷基(其自身任选被羟基、C1-6烷氧基、NR65R66、苯基或者吗啉基取代)、C3-6环烷基、C2-6烯基、三氟甲基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、-NR53R54、-C(O)NR55R56、NR57C(O)R58、SO2NR59R60、NR61SO2R62、S(O)vR63、OS(O2)R64和苄基氧基和C1-6烷基哌嗪基；
R53和R54各自独立地表示氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，或者R53和R54与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和杂环；
v为0、1或2；
R55和R56各自独立地表示氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，或者R55和R56与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和杂环；
R59和R60各自独立地表示氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，或者R59和R60与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和杂环；
R57、R58、R61、R62、R63和R64各自独立地表示氢原子或者C1-6烷基或C3-6环烷基；
R65和R66各自独立地表示氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，或者R65和R66与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和杂环。
Q表示苯基，其任选被选自下述的至少一个取代基所取代：卤素、羧基、羟基、硝基、氰基、巯基、C1-6烷基(其自身任选被羟基、C1-6烷氧基、NR65R66、苯基或者吗啉基取代)、C3-6环烷基、C2-6烯基、三氟甲基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、-NR53R54、-C(O)NR55R56、NR57C(O)R58、SO2NR59R60、NR61SO2R62、S(O)vR63、苄基氧基和C1-6烷基哌嗪基；
R53和R54各自独立地表示氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，或者R53和R54与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和杂环；
v为0、1或2；
R55和R56各自独立地表示氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，或者R55和R56与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和杂环；
R59和R60各自独立地表示氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，或者R59和R60与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和杂环；
R57、R58、R61、R62、R63和R64各自独立地表示氢原子或者C1-6烷基或C3-6环烷基；
R65和R66各自独立地表示氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，或者R65和R66与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和杂环；独立地表示氢原子或者C1-6烷基或C3-6环烷基；
R65和R66各自独立地表示氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，或者R65和R66与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和杂环；
Q表示苯基，其任选被选自下述的至少一个取代基所取代：卤素、氰基、三氟甲基、SO2NR59R60、S(O)vR63、OS(O2)R64；
v为0、1或2；
R59和R60各自独立地表示氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，或者R59和R60与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和杂环；
R63和R64独立地表示C1-6烷基。
本发明的化合物的实例包括但不限于：
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-(三氟甲基)联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-氰基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-氟联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-(异丙基磺酰基)联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
甲磺酸(S)-4′-(2-(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酰氨基)-2-氰基乙基)联苯-4-酯；
(S)-4-氨基-N-(2-(4′-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)联苯-4-基)-1-氰基乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(3′-氰基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-5-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(3-(3-甲氧基丙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
甲磺酸(S)-4′-(2-(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酰氨基)-2-氰基乙基)联苯-3-酯；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(3′，4′-二氟联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(1-氧代异二氢吲哚-5-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-{氰基-2-[4-(2-甲基-1，1-二氧化-2，3-二氢-1，2-苯并异噻唑-5-基)苯基]乙基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(3′-氰基-4′-甲基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-氰基-3′-甲基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-甲氧基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(1-甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(3′-氰基-4′-氟联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(2-(4′-氨基甲酰基-3′-氟联苯-4-基)-1-氰基乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-(吗啉代磺酰基)联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-7-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(2-甲基-3-氧代异二氢吲哚-5-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(2-甲基-1-氧代异二氢吲哚-5-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺三氟乙酸盐；和
4-氨基-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(2，2-二氧化-1，3-二氢-2-苯并噻吩-5-基)苯基]乙基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；和其中任何一个的药用盐。
应当注意的是，上面所列的各个化合物表示本发明特定的且独立的方面。
具有次优选活性和/或稳定性的本发明的化合物为：
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(3’-氟-4′-甲氧基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4’-甲基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；和
(R)-4-氨基-N-{氰基-2-[4-(2-甲基-1，1-二氧化-2，3-二氢-1，2-苯并异噻唑-5-基)苯基]乙基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
和其药用盐。
在另一方面，本发明涉及除任何一个具体实施例之外的如上文中所定义的式(I)的化合物或者其药用盐。
在另一方面，本发明涉及除任何一个具体实施例之外的如上文中所定义的式(I’)的化合物或者其药用盐。
本领域的技术人员将会认识到，本发明的化合物可以以已知的方式、以多种方法来制备。下述途径仅仅是用于示例说明一些可用于式(I)的化合物的合成的方法。
本发明还提供如上面所定义的式(I)的化合物或者其药用盐的制备方法，其包括使式(II)的化合物与式(III)的化合物反应，所述式(II)的化合物为
Figure BDA0000129468200000161
其中R2和Q如式(I)所定义，
所述式(III)的化合物为
Figure BDA0000129468200000162
其中PG1表示保护基(例如叔丁氧基羰基)，R1、R2、m、n和y如式(I)所定义，且此后任选进行以下操作中的一个或者两个：
●将式(I)的化合物转化为另一种式(I)的化合物
●除去任何保护基
●形成药用盐。
本发明的方法方便地在碱(诸如二异丙基乙基胺或者三乙胺)和活化剂(诸如“脲鎓”试剂(例如，2-(1-H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)或者脱水剂(例如，丙烷膦酸酸酐propane phosphonic acid anhydride)))的存在下进行。所述反应方便地在有机溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺或者四氢呋喃)中进行，且在例如范围为20℃至100℃的温度(具体为环境温度(25℃))进行。
式(II)的化合物可以通过使式(IV)的化合物与适合的试剂反应以除去保护基PG2来制备，所述式(IV)的化合物为
Figure BDA0000129468200000171
其中PG2表示保护基(例如叔丁氧基羰基)，R2和Q如式(II)所定义。适合的试剂的实例为甲酸。
式(IV)的化合物可以通过使式(V)的化合物与式(VI)的化合物或者其酯在催化剂(诸如二[二(1，2-二苯基膦基)乙烷]钯(0)或者1，1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯)和碱(诸如碳酸钾或者碳酸钠)的存在下反应来制备，所述式(V)的化合物为
Figure BDA0000129468200000172
其中PG2和R2如式(IV)所定义，Hal表示卤素(例如I或者Br)，
所述式(VI)的化合物为
Figure BDA0000129468200000173
所述反应方便地在溶剂(诸如二噁烷/水混合物或者乙腈/水混合物)中在例如范围为20℃至100℃的温度(具体为75℃)进行。
式(V)的化合物可使用用于对酰胺进行脱水的标准文献操作由式(VII)的化合物来制备，例如在溶剂(诸如二氯甲烷或者N，N-二甲基甲酰胺)中在范围为-20℃至100℃的温度(例如0℃)用(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵(其可用三乙胺和氯磺酰基氨基甲酸甲酯或者试剂(诸如丙基膦酸酐(T3P))在含有或者不含有碱(诸如二异丙基乙基胺)的情况下原位制备)，所述式(VII)的化合物为
Figure BDA0000129468200000181
其中PG2和R2如式(V)所定义且Hal表示卤素(例如I或者Br)。
式(VII)的化合物可以使用用于形成酰胺的标准文献操作通过使式(VIII)的化合物与氨水溶液例如在碱(诸如N-乙基-吗啉或者二异丙基乙基胺)和活化剂(诸如“脲鎓”试剂(例如，2-(1-H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)或者丙基膦酸酐(T3P))的存在下反应来制备，所述式(VIII)的化合物为
Figure BDA0000129468200000182
其中PG2和R2如式(VII)所定义，Hal表示卤素(例如I或者Br)。所述反应方便地在有机溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺)中在范围为-20℃至100℃的温度(例如0℃)进行。
式(VIII)的化合物可商购得到，是文献中已知的(例如参见Tetrahedron：Asymmetry，1998，9，503)，或者可使用已知技术来制备。
式(IV)的其它化合物(其中Q表示杂芳基)可以通过使式(X)的化合物与式(VI)或者式(XI)的化合物(即Q-B(OR)2，其中Q表示杂芳基)反应形成式(XII)的化合物来制备，所述式(X)的化合物为
Figure BDA0000129468200000191
其中PG2和R2如式(IV)所定义且L1表示离去基团诸如卤素，
所述式(XII)的化合物为
Figure BDA0000129468200000192
其中PG2、R2和Q如上述所定义。然后式(XII)的化合物可通过本领域已知的方法来转化为式(IV)的化合物，所述方法例如参见Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，3059或者公开的美国专利申请2007/0099835。
本发明还提供如上面所定义的式(I)的化合物或者其药用盐的制备方法，其包括使用用于对酰胺进行脱水的标准文献操作，使式(XIII)的化合物，例如在溶剂(诸如二氯甲烷或者N，N-二甲基甲酰胺)中在例如-20℃至100℃的温度(例如0℃)与(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵(其可用三乙胺和氯磺酰基氨基甲酸甲酯或者试剂(诸如丙基膦酸酐(T3P))在含有或者不含有碱(诸如二异丙基乙基胺)的情况下原位制备)反应，所述式(XIII)的化合物为
Figure BDA0000129468200000193
其中R1、R2、m、n、y和Q如上面所定义，PG3表示保护基(例如叔丁氧基羰基)。
式(XIII)的化合物可以通过使式(XIV)的化合物(其中R1、R2、m、n、y和Q如上面所定义，PG3表示保护基(例如叔丁氧基羰基))与式(XV)的卤化物(其中Q如式(I)所定义)在催化剂(诸如二[二(1，2-二苯基膦基)乙烷]钯(0))和碱(诸如碳酸钾或者碳酸钠)的存在下反应来制备，所述式(XIV)的化合物为
Figure BDA0000129468200000201
所述式(XV)的卤化物为
Q-Br/l  (XV)。
所述反应方便地在溶剂(诸如二噁烷/水混合物或者乙腈/水混合物)中在例如范围为20℃至100℃的温度(具体在75℃)进行。
式(XIV)的化合物可以通过使式(XVI)的化合物(其中R1、R2、m、n、y和Q如上面所定义，PG3表示保护基(例如叔丁氧基羰基))与4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)在适合的催化剂(诸如1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)DCM络合物和1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁或者1，1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯)以及适合的碱(诸如乙酸钾)的存在下在溶剂(诸如二甲基亚砜)中在范围为60℃至100℃的温度(例如80℃)反应来制备，所述式(XVI)的化合物为
Figure BDA0000129468200000202
式(XVI)的化合物可以通过使式(XVII)的化合物与式(III)的化合物在碱(诸如二异丙基乙基胺或者三乙胺)和脱水剂(例如丙烷膦酸酸酐)的存在下反应来制备，所述式(XVII)的化合物为
Figure BDA0000129468200000211
其中R2如上述所定义，
所述式(III)的化合物为
其中R1、m、n和y如上面所定义，PG3表示保护基(例如叔丁氧基羰基)。所述反应方便地在有机溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺或者四氢呋喃)中在例如范围为20℃至100℃的温度(具体在环境温度(25℃))进行。
式(XVII)的化合物可以使用用于形成酰胺的标准文献操作，通过使式(XVIII)的化合物与氨水溶液，例如在碱(诸如N-乙基-吗啉或者二异丙基乙基胺)和活化剂(诸如“脲鎓”试剂(例如，2-(1-H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐)或者丙基膦酸酐(T3P))的存在下反应来制备，所述式(XVIII)的化合物为
Figure BDA0000129468200000213
其中PG2和R2如式(VII)所定义。所述反应方便地在有机溶剂(诸如N，N-二甲基甲酰胺)中在范围为-20℃至100℃的温度(例如0℃)进行。
式(XIII)的化合物可以通过使式(XVI)的化合物((其中R1、R2、m、n、y和Q如上面所定义，PG3表示保护基(例如叔丁氧基羰基))与式(VI)或者式(XI)的化合物(即Q-B(OR)2)在催化剂(诸如二[二(1，2-二苯基膦基)乙烷]钯(0)或者1，1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯)和碱(诸如碳酸钾或者碳酸钠)的存在下反应来制备。所述反应方便地在溶剂(诸如二噁烷/水或者乙腈/水混合物)中在例如范围为20℃至100℃的温度(具体在75℃)进行。
式(VIII)的化合物可商购得到，是文献中已知的(例如参见Tetrahedron：Asymmetry，1998，9，503)，或者可使用已知技术来制备。
式(III)、(VIII)、(XV)和(XVIII)的化合物可商购得到，是文献中已知的，或者可使用已知技术来制备。
本领域的技术人员应该理解的是，在本发明的方法中，试剂中的某些官能团诸如羟基或者氨基可能需要由保护基来保护。因此，式(I)的化合物的制备可能在适当的阶段包括脱除一个或者多个保护基。
官能团的保护和脱保护描述于“Protective Groups in Organic Chemistry”，edited by J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)和“Protective Groups in OrganicSynthesis”，3rd edition，T.W. Greene and P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中。
可将上述式(I)的化合物转化成其药用盐，优选酸加成盐诸如盐酸盐、氢溴酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、枸橼酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或者对甲苯磺酸盐。
式(I)的化合物及其药用盐可按溶剂化形式例如水合形式及非溶剂化形式存在，且本发明涵盖所有这些溶剂化形式。
式(I)的化合物能够以立体异构形式存在。应该理解的是，本发明涵盖式(I)的化合物的所有几何异构体和光学异构体(包括阻转异构体)及其混合物(包括外消旋体)的用途。互变异构体及其混合物的用途也形成本发明一个方面。对映异构体纯的形式是本发明的特别方面。
式(I)的化合物及其药用盐具有作为药物特别是作为二肽基肽酶I活性抑制剂的活性，因此可用于治疗：
1.呼吸道：气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性(包括阿司匹林和NSAID诱发的)哮喘和粉尘诱发性哮喘，既包括间歇性哮喘又包括持续性哮喘及各种严重度的哮喘及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎及血管运动性鼻炎；常年性(perennial)和季节性变应性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；
2.皮肤：牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或者其它湿疹性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑(toxic erythemas)、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑秃、男性型脱发、斯威特综合征(Sweet’s syndrome)、韦-克综合征(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；
3.眼：睑炎；结膜炎，包括常年性(perennial)变应性结膜炎或者春季变应性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或者炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；
4.生殖泌尿系统：肾炎，包括间质性肾炎和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner’s ulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩伦涅病(Peyronie’s disease)；勃起机能障碍(男性和女性)；
5.同种异体移植物排斥：在例如肾脏、心脏、肝脏、肺脏、骨髓、皮肤或者角膜移植后或者在输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥；或者慢性移植物抗宿主病；
6.其它自身免疫和变态反应性疾病：包括类风湿性关节炎、肠易激综合征、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、桥本甲状腺炎(Hashimoto’sthyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’s disease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸细胞性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征和塞扎里综合征(Sazary syndrome)；
7.肿瘤：对一般癌症的治疗，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生系统(例如何杰金(Hodgkin’s)和非何杰金淋巴瘤)的恶性肿瘤；包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗；和
8.感染性疾病：病毒病如生殖器疣、人乳头瘤病毒、足底疣、乙型肝炎、丙型肝炎、单纯疱疹病毒、传染性软疣(molluscum contagiosum)、天花、人免疫缺陷症病毒(HIV)、人疣病毒(HPV)、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、鼻病毒、腺病毒、冠状病毒、流行性感冒、副流行性感冒(para-influenza)；细菌病如结核病、鸟分枝杆菌病和麻风病；其它感染性疾病如真菌病、衣原体病、念珠菌属病、曲霉病、隐球菌性脑膜炎、卡氏肺囊虫病、隐孢子虫病、组织胞浆菌病、弓形体病、锥虫感染和利什曼病。
因此，本发明提供了用于治疗的如上文中所定义的式(I)的化合物或者其药用盐。
在另一个方面，本发明提供了如上文中所定义的式(I)的化合物或者其药用盐在制备用于治疗的药物中的用途。
在本说明书的上下文中，术语“治疗”也包括“预防”，除非有相反的具体说明。术语“治疗的”和“治疗地”应当相应地解释。
预防被认为与患有所述疾病或病症的先前发作的人员的治疗特别有关，或被认为与处于所述疾病或病症的增加危险之中的人员的治疗特别有关。处于形成具体疾病或病症的危险之中的人员，通常包括具有该疾病或病症的家族史的那些人员，或已经通过遗传学试验或筛选确定为对特别易于发展成所述疾病或病症的那些患者。
具体地，本发明化合物(包括药用盐)可用于治疗哮喘{如支气管性哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘或者粉尘性哮喘，特别是慢性或者顽固性哮喘(例如迟发性哮喘或者气道高反应性)}、慢性阻塞性肺病(COPD)或者变应性鼻炎。
本发明还提供了治疗阻塞性气道疾病或者病症(例如哮喘或者COPD)或者降低其危险的方法，其包括对有这种需要的患者给药治疗有效量的如上文中所定义的式(I)的化合物或者其药用盐。
在另一个方面，本发明提供了如上文中所定义的式(I)的化合物或者其药用盐在制备用于治疗COPD的药物中的用途。
在另一个方面，本发明提供了如上文中所定义的式(I)的化合物或者其药用盐在制备用于治疗哮喘的药物中的用途。
在另一个方面，本发明提供了如上文中所定义的式(I)的化合物或者其药用盐在制备用于治疗变应性鼻炎的药物中的用途。
在另一个方面，本发明提供了用于治疗变应性鼻炎的如上文中所定义的式(I)的化合物或者其药用盐。
在另一个方面，本发明提供了用于治疗COPD的如上文中所定义的式(I)的化合物或者其药用盐。
在另一个方面，本发明提供了用于治疗哮喘的如上文中所定义的式(I)的化合物或者其药用盐。
在上面提到的治疗用途中，给药剂量当然应该根据所使用的化合物、给药的方式、所期望的治疗和所适应的紊乱来改变。例如，本发明化合物的每日剂量，如果是吸入给药，可在每千克体重0.05微克(μg/kg)至每千克体重100微克(μg/kg)的范围内。可选择地，如果将本发明化合物口服给药，本发明化合物的每日剂量可在每千克体重0.01微克(μg/kg)至每千克体重100毫克(mg/kg)的范围内。
式(I)的化合物及其药用盐可单独使用，但通常以药物组合物的形式来给药，其中式(I)的化合物/盐(活性成分)与药用药用辅料、稀释剂或者载体混合。有关选择和制备适当的药物制剂的常规程序参见例如“Pharmaceuticals-TheScience of Dosage Form Designs”，M.E.Aulton，Churchill Livingstone，1988。
根据给药方式，所述药物组合物所含有的活性成分可优选为0.05至99％w(重量百分比)，更优选为0.05至80％w，更优选为0.10至70％w，且更优选为0.10至50％w，其中所有重量百分比都是基于总组合物。
本发明还提供了药物组合物，其包括如上文中所定义的式(I)的化合物或者其药用盐及药用药用辅料、稀释剂或者载体。
本发明还提供了用于制备本发明药物组合物的方法，其包括将如上文中所定义的式(I)的化合物或者其药用盐与药用辅料、稀释剂或者载体混合。
所述药物组合物可通过以下形式来局部给药(例如给药至皮肤或者给药至肺和/或者气道)：例如乳膏剂、溶液剂、混悬液、七氟代烷烃(HFA)气雾剂和干粉制剂(例如在吸入器装置(已知为
Figure BDA0000129468200000261
)中的制剂)；或者通过以下形式来全身给药：例如口服给药的片剂、胶囊剂、糖浆剂、粉剂或者颗粒剂；或者通过以下形式来肠外给药：用于注射的无菌溶液剂、混悬剂或者乳剂(包括静脉内注射、皮下注射、肌内注射或者输注)；或者通过以下形式来直肠给药：栓剂。
本发明化合物(即式(I)的化合物及其药用盐)的干粉制剂和加压HFA气雾剂可通过口服吸入或者经鼻吸入来给药。对于吸入，期望所述化合物是精细分散的。所述精细分散的化合物优选具有小于10微米(μm)的质量中位直径，且可混悬在有分散剂辅助的推进剂混合物中，所述分散剂为诸如C8-C20脂肪酸或者其盐(例如油酸)、胆汁盐、磷脂、烷基糖、全氟化的或者聚乙氧基化的表面活性剂或者其它药用分散剂。
本发明化合物也可通过干粉吸入器来给药。所述吸入器可为单剂量吸入器或者多剂量吸入器，及可以是由呼吸驱动的干粉吸入器。
一种可能性是将精细分散的本发明化合物与载体物质混合，所述载体物质为例如单糖、二糖或者多糖、糖醇或者其它多元醇。适当的载体为糖，例如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麦芽醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇和淀粉。可选择地，所述精细分散的化合物可被其它物质包衣。也可将所述粉末混合物分装到硬明胶胶囊中，其中每个胶囊含有所需剂量的所述活性化合物。
另一种可能性是将所述精细分散的粉末制成球状，其在吸入过程中破裂。可将该球状化的粉末装填到多剂量吸入器的药物贮库中，例如称为的那种吸入器，其中给药单元对所需剂量进行计量，然后所述剂量被患者吸入。带有或者不带有载体物质的活性成分用该系统递送至患者。
对于口服给药，本发明化合物可与辅料或者载体混合，然后压制成片剂，所述辅料或者载体为例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇；淀粉，例如土豆淀粉、玉米淀粉或者支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂，例如明胶或者聚乙烯基吡咯烷酮；和/或者润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等等。如果需要包衣片，如上所述制备的芯可用浓的糖溶液包衣，所述浓的糖溶液可含有例如阿拉伯胶、明胶、滑石和二氧化钛。可选择地，所述片剂可用溶于易挥发有机溶剂中的适当聚合物包衣。
对于软明胶胶囊剂的制备，本发明化合物可与例如植物油或者聚乙二醇混合。硬明胶胶囊剂可使用上面提到的片剂赋形剂来包含所述化合物的颗粒。也可将本发明化合物的液体或者半固体配方填充到硬明胶胶囊中。
口服应用的液体制剂可以是糖浆剂或者混悬剂，例如含有本发明化合物的溶液剂，其余物质为糖及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。任选地，这样的液体制剂可含有着色剂、矫味剂、糖精和/或者作为增稠剂的羧甲基纤维素或者本领域技术人员已知的其它赋形剂。
本发明化合物(即式(I)的化合物及其药用盐)也可与用于治疗上述病症的其它化合物联合给药。
因此，本发明还涉及联合治疗，其中本发明化合物或者包括本发明化合物的药物组合物或者制剂与用于治疗所列一种或者多种病症的其它治疗药物同时或者相继给药，或者与用于治疗所列一种或者多种病症的其它治疗药物一起呈组合制剂的形式。
具体地，对于治疗炎性疾病如(但不限于)类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣和炎性肠病而言，本发明化合物可与下列药物组合：非甾类抗炎药(以下称为NSAIDs)，包括无论局部应用还是全身应用的非选择性环氧化酶COX-1/COX-2抑制剂(例如吡罗昔康；双氯芬酸；丙酸类，例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸类，例如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone)；吡唑酮类，例如保泰松；水杨酸盐(酯)，例如阿司匹林)；选择性COX-2抑制剂(例如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、鲁马考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制环氧化酶的一氧化氮供体(CINODs)；糖皮质激素(无论通过局部、口服、肌内、静脉内途径还是通过关节内途径来给药)；甲氨蝶呤；来氟米特；羟氯喹；d-青霉胺；金诺芬或者其它非经肠或者口服金制剂；镇痛药；双醋瑞因(diacerein)；关节内治疗剂，例如透明质酸衍生物；和营养补剂，例如氨基葡萄糖。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：细胞因子或者细胞因子功能激动剂或者拮抗剂(包括作用于细胞因子信号传导路径的药物，例如SOCS系统调节剂)，包括α-干扰素、β-干扰素和γ-干扰素；I型胰岛素样生长因子(IGF-1)；白介素(IL)，包括IL-1至IL-17和白介素拮抗剂或者抑制剂(例如阿那白滞素)；肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抑制剂，例如抗TNF单克隆抗体(例如英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)和CDP-870)和TNF受体拮抗剂(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量药物(例如己酮可可碱(pentoxyfylline)))。
另外，本发明涉及本发明化合物与以下物质的组合：靶向于B淋巴细胞的单克隆抗体(诸如CD20(利妥昔单抗(rituximab))、MRA-aILl6R)和靶向于T淋巴细胞的单克隆抗体(CTLA4-Ig、HuMax Il-15)。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：趋化因子受体功能调节剂，诸如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)的拮抗剂；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)的拮抗剂；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：基质金属蛋白酶(MMPs)即溶基质蛋白酶(stromelysin)、胶原酶和明胶酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase)(特别是胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、溶基质蛋白酶-1(MMP-3)、溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)及MMP-9和MMP-12)的抑制剂，包括药物，诸如多西环素。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：白三烯生物合成抑制剂、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂或者5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如齐留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃化合物，例如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物，例如L-739，010；2-氰基喹啉化合物，例如L-746，530；或者吲哚或者喹啉化合物，例如MK-591、MK-886和BAY×1005。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：白三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂，其选自吩噻嗪-3-基化合物，例如L-651，392；脒基化合物，例如CGS-25019c；苯并噁胺(benzoxalamine)化合物，例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamide)化合物，例如BIIL 284/260；和化合物，例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY×7195。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，例如甲基黄嘌呤(methylxanthanine)，包括茶碱和氨茶碱；选择性PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂或者同工型PDE4D抑制剂或者PDE5抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：组胺1型受体拮抗剂，例如西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮
Figure BDA0000129468200000291
斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、异丙嗪、赛克力嗪(cyclizine)或者咪唑斯汀；口服、局部或者非经肠给药。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：质子泵抑制剂(诸如奥美拉唑)或者胃保护性组胺2型受体拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：组胺4型受体拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：α1/α2肾上腺素受体激动剂、血管收缩药、拟交感神经药，例如丙己君(propylhexedrine)、苯福林、苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸羟甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸木甲唑啉、盐酸曲马唑啉或者盐酸乙基去甲肾上腺素。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：抗胆碱能药，包括毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂，例如阿托品、东莨菪碱、格隆铵(glycopyrrrolate)、异丙托溴铵(ipratropium bromide)、噻托溴铵(tiotropiumbromide)、氧托溴铵(oxitropium bromide)、哌仑西平(pirenzepine)或者替仑西平(telenzepine)。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：β-肾上腺素受体激动剂(包括β受体亚型1-4)，诸如异丙去甲肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、奥西那林(orciprenaline)、甲磺酸比托特罗(bitolterol mesylate)或者吡布特罗(pirbuterol)或者它们的手性对映异构体。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：色原酮，例如色甘酸钠或者奈多罗米钠。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：糖皮质激素，诸如氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德或者糠酸莫米松。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：调节核激素受体(例如PPARs)的药物。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：免疫球蛋白(Ig)或者Ig制品；或者调节Ig功能的拮抗剂或者抗体，诸如抗IgE(例如奥马珠单抗(omalizumab))。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：另一种全身或者局部应用的抗炎药，例如沙利度胺(thalidomide)或者其衍生物、类维生素A(retinoid)、地蒽酚(dithranol)或者卡泊三醇(calcipotriol)。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：氨基水杨酸盐(酯)和磺胺吡啶(例如柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、巴柳氮和奥沙拉嗪)的组合；和免疫调节药，例如硫代嘌呤(thiopurine)。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：抗菌药，诸如青霉素衍生物、四环素、大环内酯、β-内酰胺、氟喹诺酮、甲硝唑、吸入性氨基糖苷；抗病毒药，包括阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、扎那米韦(zanamavir)和奥塞米韦(oseltamavir)；蛋白酶抑制剂，诸如茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦；核苷逆转录酶抑制剂，诸如去羟肌苷、拉米夫定、司他夫定(stavudine)、扎西他宾或者齐多夫定；或者非核苷逆转录酶抑制剂，诸如奈韦拉平(nevirapine)或者依法韦仑(efavirenz)。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：心血管药，诸如钙通道阻断剂、β-肾上腺素受体阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素-2受体拮抗剂；降脂药，诸如他汀类或者贝特类；血细胞形态学调节剂，诸如己酮可可碱；溶栓药或者抗凝药，诸如血小板聚集抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物与下列物质的组合：CNS药剂，诸如抗抑郁药(如舍曲林)，抗帕金森病药(诸如司来吉兰、左旋多巴、罗匹尼罗、普拉克索，MAOB抑制剂诸如司来吉兰和雷沙吉兰、comP抑制剂诸如托卡朋、A-2抑制剂、多巴胺再摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、烟碱激动剂、多巴胺激动剂或者神经元一氧化氮合酶抑制剂)，或者抗阿尔茨海默病药，诸如多奈哌齐、利凡斯的明、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或者美曲磷酯。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：用于治疗急性或者慢性疼痛的药物，诸如在中枢或者外周发挥作用的止痛药(例如阿片样物质或者其衍生物)、卡马西平、苯妥英、丙戊酸钠、阿米替林(amitryptiline)或者其它抗抑郁药、对乙酰氨基酚或者非甾类抗炎药。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：非经肠或者局部应用的(包括吸入的)局麻药，例如利诺卡因或者其衍生物。
本发明化合物也可与以下物质联用：抗骨质疏松药，包括激素药物(例如雷洛昔芬(raloxifene))或者二膦酸盐(例如阿伦膦酸盐(alendronate))。
本发明还涉及本发明化合物与以下物质的组合：(i)类胰蛋白酶(tryptase)抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转化酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)激酶抑制剂，诸如酪氨酸激酶(诸如Btk、Itk、Jak3或者MAP)抑制剂(例如吉非替尼(gefitinib)或者甲磺酸伊马替尼(imatinib))、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(诸如MAP激酶(诸如p38，JNK，蛋白激酶A、B或者C，或者IKK)抑制剂)或者在细胞周期调节中涉及的激酶(诸如细胞周期蛋白依赖性激酶)的抑制剂；(viii)葡萄糖-6-磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽B1受体或者激肽B2受体拮抗剂；(x)抗痛风药，例如秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别嘌醇；(xii)排尿酸药，例如丙磺舒、磺吡酮或者苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFβ)；(xv)血小板源性生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本的成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicin cream)；(xix)速激肽NK1受体或者速激肽NK3受体拮抗剂，诸如NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或者D-4418；(xx)弹性酶抑制剂，诸如UT-77或者ZD-0892；(xxi)TNF-α转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂；(xxiii)在TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(诸如CRTH2拮抗剂)；(xxiv)P38抑制剂；(xxv)调节Toll样受体(TLR)功能的药物；(xxvi)调节嘌呤能受体活性的药物，诸如P2X7；(xxvii)转录因子活化抑制剂，诸如NFkB、API或者STATS；或者(xxviii)糖皮质激素受体激动剂。
在另一个方面，本发明提供了如上定义的式(I)的化合物或者其药用盐与一种或者多种独立选自下列的药物的组合(例如用于治疗COPD、哮喘或者变应性鼻炎)：
●非甾类糖皮质激素受体(GR-受体)激动剂；
●选择性β2肾上腺素受体激动剂(诸如间羟异丙肾上腺素、异丙去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、沙丁胺醇、柳丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、奥西那林、甲磺酸比托特罗、吡布特罗或者茚达特罗)；
●磷酸二酯酶抑制剂(诸如PDE4抑制剂)；
●蛋白酶抑制剂(诸如中性白细胞弹性蛋白酶或者基质金属蛋白酶MMP-12抑制剂)；
●糖皮质激素；
●抗胆碱能药物；
●趋化因子受体功能调节剂(诸如CCR1受体拮抗剂)；及
●激酶(诸如激酶p38或者IKK)功能抑制剂。
本发明还提供了药物产品，其以组合的形式包括第一活性成分的制剂和第二活性成分的制剂，用于在治疗中同时、相继或者分开使用，所述第一活性成分为如上文中所定义的式(I)的化合物或者其药用盐，所述第二活性成分为：
●非甾类糖皮质激素受体(GR-受体)激动剂；
●选择性β2肾上腺素受体激动剂；
●磷酸二酯酶抑制剂；
●蛋白酶抑制剂；
●糖皮质激素；
●抗胆碱能药物；
●趋化因子受体功能调节剂；或者
●激酶功能抑制剂。
在另一个方面，本发明提供了试剂盒，其包括第一活性成分的制剂和第二活性成分的制剂及有关将所述制剂同时、相继或者分开给予需要其的患者的说明书，所述第一活性成分为如上文中所定义的式(I)的化合物或者其药用盐，所述第二活性成分为：
●非甾类糖皮质激素受体(GR-受体)激动剂；
●选择性β2肾上腺素受体激动剂；
●磷酸二酯酶抑制剂；
●蛋白酶抑制剂；
●糖皮质激素；
●抗胆碱能药物；
●趋化因子受体功能调节剂；或者
●激酶功能抑制剂。
本发明化合物还可与现有的用于治疗癌症的治疗剂组合使用，例如适当的药物包括：
(i)在医用肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药或者其组合，诸如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安或者亚硝基脲)；抗代谢剂(例如抗叶酸剂，诸如氟嘧啶样5-氟尿嘧啶或者替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨或者紫杉醇)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，诸如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、更生霉素或者光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱，诸如长春新碱、长春碱、长春地辛或者长春瑞滨；或者紫杉烷，诸如泰素(taxol)或者泰索帝(taxotere))；或者拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，诸如依托泊苷、替尼泊苷、安沙可林、托泊替康或者喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制药，诸如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或者iodoxyfene)；雌激素受体下调剂(例如氟维司群)；抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特或者乙酸环丙孕酮)；LHRH拮抗剂或者LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或者布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸甲地孕酮)；芳构酶(aromatase)抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)或者依西美坦)；或者5α-还原酶抑制剂(例如非那雄胺)；
(iii)抑制癌细胞侵入的药物(例如金属蛋白酶抑制剂(例如马立马司他)或者尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如：生长因子抗体(例如抗erbb2抗体曲妥单抗或者抗erbb1抗体西妥昔单抗[C225])；法尼基转移酶抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂或者丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，诸如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼(erlotinib)，OSI-774)或者6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))；血小板源性生长因子家族抑制剂；或者肝细胞生长因子家族抑制剂；
(v)抗血管生成药，例如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成药(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗、在WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856或者WO98/13354中披露的化合物)；或者通过另一种机制发挥作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂或者血管生长抑素)；
(vi)血管损伤剂，诸如考布他汀A4或者在WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434或者WO02/08213中披露的化合物；
(vii)在反义治疗中使用的药物，例如指向以上所列靶标之一的反义治疗药物，例如ISIS 2503、抗ras反义物；
(viii)在例如以下基因治疗方法中使用的药物：置换异常基因(诸如异常的p53或者异常的BRCA1或者BRCA2)的方法；GDEPT(基因靶向酶前药疗法)方法，诸如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或者细菌硝基还原酶的那些GDEPT方法；和提高患者化疗或者放疗耐受性的方法，诸如多种药物抵抗基因治疗；或者
(ix)在例如以下免疫治疗方法中使用的药物：提高患者肿瘤细胞免疫原性的离体和在体方法，诸如用细胞因子(诸如白介素2、白介素4或者粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)进行转染；降低T细胞无反应性的方法；使用经转染的免疫细胞(诸如经细胞因子转染的树突细胞)的方法；使用经细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；和使用抗个体基因型抗体的方法。
本发明现将通过下述非限制性实施例来说明，其中，除非另有说明：
(i)当给出时，1H NMR光谱是由Bruker Avance 600(600MHz)、BrukerDRX 500(500MHz)或者Varian UnityInova 500MHz、400MHz或者300MHz仪器来记录的。将氯仿-d(CDCl3；δH 7.27ppm)、二甲基亚砜-d6(d6-DMSO；δH 2.50ppm)或者甲醇-d4(CD3OD；δH 3.31ppm)，或者四甲基甲硅烷内标(TMS；δH 0.00ppm)的中心峰用作参考；
(ii)在分析HPLC之后，质谱是由Agilent MSD(+ve和-ve APCI和/或电喷射(例如多模式电喷射))记录的。当给出m/z值时，通常仅报告指示母体质量的离子，且所引用的质量离子为正电性或者负电性质量离子：[M]+，[M+H]+，[M-H]-或者[M+2H-BOC]+；
(iii)实施例和制备中的标题化合物和小标题化合物使用IUPAC命名程序Struct＝Name 9.0.7(来自CambridgeSoft Corporation)来命名；
(iv)除非另有说明，反相HPLC使用
Figure BDA0000129468200000341
反相硅胶柱(得自WatersCorp.)来进行；
(v)除非另有说明，起始物质是可商购的。所有溶剂和可商购试剂是实验室级的并如原样使用。所有的操作是在环境温度(即在17至28℃的范围内)进行的，且在适当的情况下，在惰性气体诸如氮气气氛下进行；
(vi)分析HPLC采用Waters XBridgeTM C83.5μm柱(使用乙腈于0.1％三氟乙酸水溶液中的梯度、乙腈于0.1％甲酸水溶液中的梯度、乙腈于0.1％乙酸铵水溶液中的梯度或者乙腈于0.1％氨水中的梯度洗脱)；Waters XBridgeTMC183.5μm柱(使用乙腈于0.1％氨水梯度洗脱)；Waters SymmetryTM C183.5μm柱(使用乙腈于0.1％三氟乙酸水溶液中的梯度洗脱)；Waters SunfireTM C83.5μm柱(使用乙腈于0.1％三氟乙酸水溶液中的梯度洗脱)；或者PhenomenexGeminiTM C183μm柱(使用乙腈于0.1％三氟乙酸水溶液中的梯度洗脱)来进行的。洗脱峰的UV光谱是使用Agilent
Figure BDA0000129468200000351
系统上的二极管阵列或者同等物测量的；
(vii)使用以下缩写：
Figure BDA0000129468200000352
具体实施方式
实施例1：(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-(三氟甲基)联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0000129468200000361
(i)(S)-1-氨基-3-(4-碘苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
将(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-碘苯基)丙酸(35.1g)在DMF(200mL)中溶解并向所得溶液中加入N-乙基吗啉(17.0mL)，随后加入TBTU(28.8g)。将混合物在室温搅拌0.5小时，然后冷却至0℃。加入0.88氨水(11.1mL)，并将混合物温热至室温。将混合物在室温搅拌16小时，然后倒入水中，并将所得沉淀经过滤移除。将该固体真空干燥，得到小标题化合物(34.2g)。
m/e(APCI+)290[M+2H-BOC]+
(ii)(S)-2-氨基-3-(4-碘苯基)丙酰胺
将(S)-1-氨基-3-(4-碘苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(实施例1，步骤(i)，2.41g)在二氯甲烷(125mL)中搅拌并向混悬液中加入三氟乙酸(8mL)。将混合物搅拌2小时，然后真空浓缩至～12mL。将残留物搅拌2天，在乙酸乙酯/二氯甲烷中溶解并用含有过量碳酸氢钠的水洗涤。将有机层干燥并蒸发得到小标题化合物(1.52g)。
1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ7.61(d，2H)，7.26(s，1H)，7.03(d，2H)，6.40(s，1H)，3.55(s，1H)，3.09(dd，1H)，2.71(dd，1H)，1.81(s，2H)。
m/e(APCI+)291[M+H]+
(iii)(S)-4-(1-氨基-3-(4-碘苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000371
将4-(叔丁氧基羰基氨基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸(0.801g)、(S)-2-氨基-3-(4-碘苯基)丙酰胺(实施例1，步骤(ii)，0.947g)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.422mL)在DMF(10mL)中溶解并向该溶液中加入TBTU(1.573g)。将反应混合物在室温搅拌2天。将反应混合物蒸发干燥，在二氯甲烷(20mL)中溶解并在硅胶上蒸发。将硅胶置于硅胶柱的顶部，并用20％乙酸乙酯在异己烷中的溶液、然后50％乙酸乙酯在异己烷中的溶液、然后100％乙酸乙酯、随后10％甲醇在乙酸乙酯中的溶液、然后20％甲醇在乙酸乙酯中的溶液洗脱，得到小标题化合物(2.00g)。
m/e(APCI+)418.0[M+2H-BOC]+
(iv)(S)-4-(1-氨基-1-氧代-3-(4′-(三氟甲基)联苯-4-基)丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000372
和
(S)-4-(1-氨基-3-(4′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000381
将(S)-4-(1-氨基-3-(4-碘苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例1，步骤(iii)，2.0g)在乙腈(5mL)中的溶液在氮气下用4-(三氟甲基)苯基硼酸(0.367g)和4-(乙基磺酰基)苯基硼酸(0.414g)处理，随后用碳酸钾水溶液(3.87mL)和1，1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(25mg)处理。将混合物在75℃搅拌18小时。将反应混合物蒸发，在二氯甲烷中溶解，在硅胶上蒸发并在硅胶柱上纯化(用50％乙酸乙酯在异己烷中的溶液、然后100％乙酸乙酯洗脱)，得到(S)-4-(1-氨基-1-氧代-3-(4′-(三氟甲基)联苯-4-基)丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯和(S)-4-(1-氨基-3-(4′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯的混合物(1.7g)。
(S)-4-(1-氨基-1-氧代-3-(4′-(三氟甲基)联苯-4-基)丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯的数据为：
m/e(APCI+)436.0[M+2H-BOC]+
(S)-4-(1-氨基-3-(4′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯的数据为：
m/e(APCI+)460.0[M+2H-BOC]+
(v(i))(S)-4-(1-氰基-2-(4′-(三氟甲基)联苯-4-基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000391
和
(v(ii))(S)-4-(1-氰基-2-(4′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
将(S)-4-(1-氨基-1-氧代-3-(4′-(三氟甲基)联苯-4-基)丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯和(S)-4-(1-氨基-3-(4′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例1，步骤(iv)，1.7g)在二氯甲烷(15mL)中的混合物用Burgess试剂(1.19g)处理并将混合物在室温搅拌72小时。将反应混合物在硅胶上蒸发并在硅胶柱上纯化(用20％乙酸乙酯在异己烷中的溶液、然后50％乙酸乙酯在异己烷中的溶液、最后100％乙酸乙酯洗脱)，在蒸发相关馏分之后得到(S)-4-(1-氰基-2-(4′-(三氟甲基)联苯-4-基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(650mg)和(S)-4-(1-氰基-2-(4′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(920mg)。
(S)-4-(1-氰基-2-(4′-(三氟甲基)联苯-4-基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯的数据为：
1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ7.70(d，2H)，7.67(d，2H)，7.59(d，2H)，7.40(d，2H)，5.14(dd，1H)，4.78(s，1H)，3.84-3.76(m，1H)，3.74-3.56(m，2H)，3.44(d，1H)，3.40(d，1H)，3.21-3.09(m，2H)，2.27-1.88(m，2H)，1.85-1.77(m，1H)，1.67(s，1H)，1.44(s，7H)，1.43(s，2H)。
m/e(APCI+)418.0[M+2H-BOC]+
19F NMR(376.169MHz，CDCl3)δ-62.97(s，3F)。
(S)-4-(1-氰基-2-(4′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯的数据为：
1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ7.96(d，2H)，7.75(d，2H)，7.59(d，2H)，7.42(d，2H)，5.21-4.99(m，1H)，5.14(dd，1H)，3.86-3.76(m，1H)，3.74-3.67(m，2H)，3.67-3.57(m，2H)，3.24(dd，2H)，3.17(dd，2H)，2.27-1.76(m，4H)，1.44(s，9H)，1.37(t，3H)。
m/e(APCI+)442.0[M+2H-BOC]+
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-(三氟甲基)联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
向(S)-4-(1-氰基-2-(4′-(三氟甲基)联苯-4-基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例1，步骤(v(i))，650mg)中加入甲酸(3mL)并将混合物加热至50℃且保持10分钟。将混合物蒸发干燥，在甲醇(6mL)中溶解并在Waters SunFire柱上经反相HPLC纯化(用25-95％甲醇在0.1％TFA中的溶液洗脱)。通过蒸发相关馏分、在二氯甲烷(20mL)中溶解并与饱和碳酸氢钠溶液(20mL)振摇来将所得物质转化成游离碱。将所述二氯甲烷相干燥并蒸发得到标题化合物，其为固体(200mg)。
1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ8.24(d，1H)，7.70(d，2H)，7.67(d，2H)，7.59(dt，2H)，7.38(d，2H)，5.14(dt，1H)，3.92(dt，1H)，3.87(dt，1H)，3.65-3.55(m，2H)，3.16(d，2H)，2.34-2.26(m，1H)，2.23-2.14(m，1H)，1.53(s，2H)，1.29(dq，1H)，1.19(dq，1H)。
m/e(多模式+)418[M+H]+
19F NMR(376.169MHz，CDCl3)δ-62.99(s，3F)。
实施例2：(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0000129468200000411
向(S)-4-(1-氰基-2-(4′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例1，步骤(v(ii))，920mg)中加入甲酸(3mL)并将混合物加热至50℃且保持30分钟。将混合物蒸发干燥，在甲醇(9mL)中溶解并在Waters SunFire柱上经反相HPLC纯化(用25-95％甲醇在0.1％TFA中的溶液洗脱)。通过蒸发相关馏分、在二氯甲烷(20mL)中溶解并与饱和碳酸氢钠溶液(20mL)振摇来将所得物质转化成游离碱。将所述二氯甲烷相干燥并蒸发得到标题化合物，其为固体(397mg)。
1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ8.26(d，1H)，7.97(dt，2H)，7.76(dt，2H)，7.61(dt，2H)，7.40(d，2H)，5.14(dt，1H)，3.92(dt，1H)，3.87(dt，1H)，3.65-3.56(m，2H)，3.16(d，2H)，3.16(q，2H)，2.35-2.26(m，1H)，2.24-2.15(m，1H)，1.54(s，2H)，1.33-1.26(m，1H)，1.32(t，3H)，1.20(dq，1H)。
m/e(多模式+)442[M+H]+
实施例3：(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-氰基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0000129468200000412
(i)(S)-1-氨基-3-(4-碘苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000421
将(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-碘苯基)丙酸(35.1g)在DMF(200mL)中溶解并向所得溶液中加入N-乙基吗啉(17.0mL)，随后加入TBTU(28.8g)。将混合物在室温搅拌0.5小时，然后冷却至0℃。加入0.880氨水(11.1mL)，并将混合物温热至室温。将混合物在室温搅拌16小时，然后倒入水中，并将所得沉淀经过滤移除。将所得固体真空干燥，得到小标题化合物(34.2g)。
m/e(APCI+)291[M+2H-BOC]+
(ii)(S)-1-氨基-3-(4′-氰基联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000422
将(S)-1-氨基-3-(4-碘苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(实施例3，步骤(i)，3.17g)和4-氰基苯基硼酸(1.19g)在二噁烷(5mL)中的溶液用1，1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(0.08g)处理并将混合物在氮气下在室温搅拌15分钟。加入碳酸钾水溶液(2M，8.12mL)并将混合物在75℃搅拌18小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，干燥并蒸发，得到小标题化合物(3.13g)。
m/e(APCI+)266[M+2H-BOC]+
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74-7.70(m，2H)，7.68-7.65(m，2H)，7.56-7.52(m，2H)，7.35(d，2H)，5.87-5.78(m，1H)，5.39-5.30(m，1H)，5.08-4.98(m，1H)，4.45-4.37(m，1H)，3.20-3.07(m，2H)，1.42(s，9H)。
(iii)(S)-2-氨基-3-(4′-氰基联苯-4-基)丙酰胺
Figure BDA0000129468200000431
将(S)-1-氨基-3-(4′-氰基联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(实施例3，步骤(ii)，3.13g)在二氯甲烷(30mL)中溶解并加入TFA(1.32mL)。将二氯甲烷在大气压力用旋转蒸发器馏出，留下～5mL溶剂。通过HPLC/MS监测反应并当完成时，将反应混合物在水和二氯甲烷之间分配。分离有机层并将水层进一步用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物干燥(硫酸镁)并蒸发。将得到的固体经硅胶色谱法纯化(用乙酸乙酯、然后含有10％甲醇的乙酸乙酯洗脱)，得到小标题化合物(1.95g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(dd，2H)，7.67(dd，2H)，7.56(dt，2H)，7.36(dt，2H)，7.11(s，1H)，5.38(s，1H)，3.68(dd，1H)，3.32(dd，1H)，2.84(dd，1H)，1.49(s，2H)。
m/e(APCI+)266.0[M+H]+
(iv)(S)-4-(1-氨基-3-(4′-氰基联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
将4-(叔丁氧基羰基氨基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸(374mg)、(S)-2-氨基-3-(4′-氰基联苯-4-基)丙酰胺(实施例3，步骤(iii)，405mg)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.664mL)在DMF(10mL)中溶解并向该溶液中加入TBTU(734mg)。将反应混合物在室温搅拌2天。将反应混合物蒸发干燥，在二氯甲烷(20mL)中溶解并吸附在硅胶上。将产物经硅胶色谱法纯化(用20％乙酸乙酯在异己烷中的溶液、然后50％乙酸乙酯在异己烷中的溶液，接着100％乙酸乙酯洗脱)，在蒸发相关馏分之后得到小标题化合物(700mg)。
m/e(APCI+)393[M+2H-BOC]+
(v)(S)-4-(1-氰基-2-(4′-氰基联苯-4-基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000441
将(S)-4-(1-氨基-3-(4′-氰基联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例3，步骤(iv)，0.70g)在二氯甲烷(15mL)中的溶液用Burgess试剂(0.356g)处理，并将混合物在室温搅拌6小时。加入额外的Burgess试剂(0.15g)，并将反应混合物搅拌过夜。将混合物吸附在硅胶上并经硅胶色谱法纯化(用33％乙酸乙酯在异己烷中的溶液、然后100％乙酸乙酯洗脱)，得到小标题化合物，其为固体(0.420g)。
1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ7.74(d，2H)，7.67(d，2H)，7.59(d，2H)，7.42(d，2H)，5.14(dd，1H)，4.70(s，1H)，3.83-3.76(m，1H)，3.75-3.66(m，1H)，3.66-3.56(m，2H)，3.17(dd，1H)，3.12(dd，1H)，2.28-1.86(m，4H)，1.85-1.77(m，1H)，1.44(s，9H)。
m/e(APCI-)473[M-H]-
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-氰基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
向(S)-4-(1-氰基-2-(4′-氰基联苯-4-基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例3，步骤(v)，420mg)中加入甲酸(2mL)并将混合物加热至50℃且保持10分钟。将混合物蒸发干燥，在甲醇(4mL)中溶解并在Waters SunFire柱上经反相HPLC纯化(用25-85％乙腈在0.1％TFA中的溶液洗脱)。蒸发含有产物的馏分以除去乙腈，用饱和碳酸氢钠中和并用二氯甲烷萃取，将其干燥并蒸发得到标题化合物，其为固体(110mg)。
1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ8.28(d，1H)，7.73(dd，2H)，7.67(d，2H)，7.59(d，2H)，7.40(d，2H)，5.13(dt，1H)，3.94-3.82(m，2H)，3.66-3.56(m，2H)，3.17(d，2H)，2.34-2.24(m，1H)，2.23-2.13(m，1H)，1.49(s，2H)，1.30(dq，1H)，1.20(dq，1H)。
m/e(多模式+)375[M+H]+
实施例4：(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-氟联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0000129468200000451
(i)(S)-4-(1-氨基-3-(4′-氟联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
和(S)-4-(1-氨基-3-(4′-(异丙基磺酰基)联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000461
将(S)-4-(1-氨基-3-(4-碘苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例1，步骤(iii)，1.0g)在乙腈(5mL)中的溶液在氮气下用4-氟苯基硼酸(0.135g)和4-(异丙基磺酰基)苯基硼酸(0.220g)处理，随后用碳酸钾水溶液(2M，1.93mL)和1，1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(13mg)处理。将混合物在75℃搅拌18小时。蒸发反应混合物，在二氯甲烷中溶解，吸附在硅胶上并经硅胶色谱法纯化(用50％乙酸乙酯在异己烷中的溶液、然后100％乙酸乙酯洗脱)，得到(S)-4-(1-氨基-3-(4′-氟联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯和(S)-4-(1-氨基-3-(4′-(异丙基磺酰基)联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯的混合物(0.620g)。
(S)-4-(1-氨基-3-(4′-氟联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯的数据为：
m/e(APCI+)386[M+2H-BOC]+
(S)-4-(1-氨基-3-(4′-(异丙基磺酰基)联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯的叔丁基数据为：
m/e(APCI+)474[M+2H-BOC]+
(ii(i))(S)-4-(1-氰基-2-(4′-氟联苯-4-基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡，喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000471
和
(ii(ii))(S)-4-(1-氰基-2-(4′-(异丙基磺酰基)联苯-4-基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000472
将(S)-4-(1-氨基-3-(4′-氟联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯和(S)-4-(1-氨基-3-(4′-(异丙基磺酰基)联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例4，步骤(i)，620mg)在二氯甲烷(15mL)中的混合物用Burgess试剂(462mg)处理并将混合物在室温搅拌2天。将反应混合物吸附在硅胶上并经硅胶色谱法纯化(用25％乙酸乙酯在异己烷中的溶液、然后50％乙酸乙酯在异己烷中的溶液洗脱)，在蒸发相关馏分之后得到(S)-4-(1-氰基-2-(4′-氟联苯-4-基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(218mg)和(S)-4-(1-氰基-2-(4′-(异丙基磺酰基)联苯-4-基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(300mg)。
(S)-4-(1-氰基-2-(4′-氟联苯-4-基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯的数据为：
1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ7.76-7.45(m，1H)，7.55-7.53(m，2H)，7.52(t，2H)，7.35(d，2H)，7.13(三个五重峰，2H)，5.13(dd，1H)，4.75(s，1H)，3.84-3.75(m，1H)，3.74-3.65(m，1H)，3.65-3.55(m，2H)，3.13(ddd，2H)，2.27-2.06(m，2H)，1.95(s，1H)，1.81(d，1H)，1.44(s，9H)。
m/e(APCI-)466[M-H]-
(S)-4-(1-氰基-2-(4′-(异丙基磺酰基)联苯-4-基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯的数据为：
1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ7.94(d，2H)，7.83-7.66(m，1H)，7.75(dt，2H)，7.61(d，2H)，7.42(d，2H)，5.14(dd，1H)，3.85-3.76(m，1H)，3.74-3.56(m，3H)，3.29-3.09(m，4H)，2.26-2.04(m，2H)，1.96(s，1H)，1.82(d，1H)，1.44(s，9H)，1.34(d，6H)。
m/e(APCI-)555[M-H]-
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-氟联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
向(S)-4-(1-氰基-2-(4′-氟联苯-4-基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例4，步骤(ii(i))，218mg)中加入甲酸(4mL)并将混合物加热至50℃且保持20分钟。将混合物蒸发干燥，在甲醇(10mL)中溶解，重新蒸发干燥，在甲醇(6mL)中溶解并在Waters SunFire柱上经反相HPLC纯化(用25％-95％甲醇在0.1％TFA水溶液中的溶液洗脱)。通过蒸发相关馏分、在二氯甲烷(20mL)中溶解并与饱和碳酸氢钠溶液(20mL)振摇来将所得物质转化成游离碱。分离二氯甲烷，干燥并蒸发得到标题化合物(100mg)。
1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ8.23(d，1H)，7.56-7.50(m，4H)，7.33(d，2H)，7.13(tt，2H)，5.12(dt，1H)，3.94-3.82(m，2H)，3.65-3.54(m，2H)，3.14(d，2H)，2.33-2.24(m，1H)，2.22-2.13(m，1H)，1.48(s，2H)，1.28(dq，1H)，1.18(dq，1H)。
m/e(多模式+)368[M+H]+
实施例5：(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-(异丙基磺酰基)联苯-4-基)乙基)四氢-2H吡-喃-4-甲酰胺
Figure BDA0000129468200000491
向(S)-4-(1-氰基-2-(4′-(异丙基磺酰基)联苯-4-基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例4，步骤(ii(ii))，300mg)中加入甲酸(4mL)并将混合物加热至50℃且保持20分钟。将混合物蒸发干燥，在甲醇(10mL)中溶解，重新蒸发干燥，在甲醇(6mL)中溶解并在Waters SunFire柱上经反相HPLC纯化(用25-95％甲醇在0.1％TFA水溶液中的溶液洗脱)。通过蒸发相关馏分、在二氯甲烷(20mL)中溶解并与饱和碳酸氢钠溶液(20mL)振摇来将所得物质转化成游离碱。干燥所述二氯甲烷并蒸发得到标题化合物(67mg)。
1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ8.27(d，1H)，7.95(d，2H)，7.75(d，2H)，7.62(d，2H)，7.40(d，2H)，5.18-5.10(m，1H)，3.96-3.83(m，2H)，3.67-3.56(m，2H)，3.29-3.18(m，1H)，3.17(d，2H)，2.36-2.25(m，1H)，2.25-2.14(m，1H)，1.58(s，2H)，1.34(d，6H)，1.33-1.27(m，1H)，1.25-1.17(m，1H)。
m/e(多模式+)456[M+H]+
实施例6：甲磺酸(S)-4′-(2-(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酰氨基)-2-氰基乙基)联苯-4-酯三氟乙酸盐
Figure BDA0000129468200000492
(i)甲磺酸(S)-4′-(3-氨基-2-(4-(叔丁氧基羰基氨基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰氨基)-3-氧代丙基)联苯-4-酯
Figure BDA0000129468200000501
将(S)-4-(1-氨基-3-(4-碘苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例1，步骤(iii)，300mg)在乙腈(7mL)中的溶液在氮气气氛下先后用4-(甲基磺酰基氧基)苯基硼酸(125mg)和碳酸钠水溶液(2M，0.58mL)处理。使氮气鼓泡经过混合物并加入1，1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(5mg)。将混合物在85℃搅拌25小时。蒸发出部分溶剂，然后经硅胶色谱法纯化(使用乙酸乙酯50-100％在异己烷中的溶液为洗脱剂)，得到小标题化合物，其为白色固体(234mg)。
m/e(APCI+)462[M+2H-BOC]+
(ii)甲磺酸(S)-4′-(2-(4-(叔丁氧基羰基氨基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰氨基)-2-氰基乙基)联苯-4-酯
Figure BDA0000129468200000502
将甲磺酸(S)-4′-(3-氨基-2-(4-(叔丁氧基羰基氨基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰氨基)-3-氧代丙基)联苯-4-酯(实施例6，步骤(i)，234mg)在二氯甲烷(8mL)中的溶液用Burgess试剂(199mg)处理，并将混合物在室温搅拌18小时。将其部分蒸发，然后经硅胶色谱法纯化(使用乙醚、然后1∶1乙酸乙酯/异己烷为洗脱剂)，得到小标题化合物，其为白色固体(267mg)。
m/e(APCI+)444[M+2H-BOC]+
甲磺酸(S)-4′-(2-(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酰氨基)-2-氰基乙基)联苯-4-酯三氟乙酸盐
将甲磺酸(S)-4′-(2-(4-(叔丁氧基羰基氨基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰氨基)-2-氰基乙基)联苯-4-酯(实施例6，步骤(ii)，267mg)用甲酸(2mL)处理并将混合物在室温搅拌4.5小时。加入水，并用0.880氨水使冷却的溶液呈碱性，然后用二氯甲烷萃取(x3)。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。将产物在Waters SunFire柱上经反相色谱法纯化(使用5％-95％甲醇/0.1％TFA水溶液的梯度)，得到标题化合物，其为白色固体(88mg)。
1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.23(d，1H)，8.44(s，3H)，7.78-7.73(m，2H)，7.65(d，2H)，7.46-7.39(m，4H)，5.17-5.10(m，1H)，3.70-3.62(m，2H)，3.62-3.54(m，2H)，3.42(s，3H)，3.32-3.15(m，2H)，2.18(dt，1H)，2.09-1.97(m，1H)，1.68(d，1H)，1.48(d，1H)。
m/e(多模式+)444[M+H]+
实施例7：(S)-4-氨基-N-(2-(4′-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)联苯-4-基)-1-氰基乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺三氟乙酸盐
(i)(S)-4-(1-氨基-3-(4′-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000521
将(S)-4-(1-氨基-3-(4-碘苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例1，步骤(iii)，350mg)在乙腈(7mL)中的溶液在氮气气氛下先后用4-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)苯基硼酸(163mg)和碳酸钠(0.677mL)处理。使氮气鼓泡经过混合物并加入1，1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(10mg)。将混合物在85℃搅拌25小时。蒸发出部分溶剂并经硅胶色谱法纯化(使用乙酸乙酯50-100％在异己烷中的溶液为洗脱剂)，得到小标题化合物，其为固体(309mg)。
m/e(APCI+)487[M+2H-BOC]+
(ii)(S)-4-(2-(4′-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)联苯-4-基)-1-氰基乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000522
将(S)-4-(1-氨基-3-(4′-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例7，步骤(i)，309mg)在二氯甲烷(8mL)中的溶液用Burgess试剂(251mg)处理并将混合物在室温搅拌18小时。蒸发出部分溶剂，然后经硅胶色谱法纯化(使用乙醚、然后1∶1乙酸乙酯/异己烷为洗脱剂)，得到白色固体(222mg)。
m/e(APCI+)469[M+2H-BOC]+
(S)-4-氨基-N-(2-(4′-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)联苯-4-基)-1-氰基乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺三氟乙酸盐
将(S)-4-(2-(4′-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)联苯-4-基)-1-氰基乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例7，步骤(ii)，222mg)用甲酸(2mL)处理并将混合物在室温搅拌4.5小时。加入水，并用0.880氨水使冷却的溶液呈碱性，然后用二氯甲烷萃取(x3)。将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂。将产物经硅胶色谱法纯化(使用乙酸乙酯为洗脱剂)，然后从异丙醇中结晶。在Waters SunFire柱上经反相色谱法进一步纯化(用5％-95％甲醇/0.1％TFA水溶液的梯度洗脱)，得到小标题化合物，其为白色固体(57mg)。
1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.24(d，1H)，8.45(s，3H)，7.97(d，2H)，7.87(d，2H)，7.76(d，2H)，7.47(d，2H)，5.20-5.12(m，1H)，3.74-3.64(m，5H)，3.62-3.55(m，2H)，3.37-3.16(m，3H)，2.24-2.14(m，1H)，2.09-1.96(m，3H)，1.69(d，1H)，1.48(d，1H)。
m/e(多模式+)469[M+H]+
实施例8：(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(3′-氰基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0000129468200000531
(i)(S)-4-(1-氨基-3-(3′-氰基联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000541
将(S)-4-(1-氨基-3-(4-碘苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例1，步骤(iii)，350mg)在乙腈(7mL)中的溶液在氮气气氛下先后用3-氰基苯基硼酸(99mg)和碳酸钠水溶液(2M，0.677mL)处理。将氮气鼓泡并加入1，1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(10mg)。将混合物在85℃搅拌25小时。蒸发出部分溶剂并经硅胶色谱法纯化(使用50％乙酸乙酯在异己烷中的溶液、然后乙酸乙酯为洗脱剂)，得到小标题化合物，其为固体(316mg)。
m/e(APCI+)393[M+2H-BOC]+
(ii)(S)-4-(1-氰基-2-(3′-氰基联苯-4-基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000542
将(S)-4-(1-氨基-3-(3′-氰基联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例8，步骤(i)，316mg)在二氯甲烷(8mL)中的溶液用Burgess试剂处理(306mg)并将混合物在室温搅拌18小时。蒸发出部分溶剂并将溶液经硅胶色谱法纯化(使用乙酸乙酯/异己烷、然后乙酸乙酯为洗脱剂)，得到小标题化合物，其为白色固体(282mg)。
m/e(APCI+)375[M+2H-BOC]+
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(3′-氰基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
将(S)-4-(1-氰基-2-(3′-氰基联苯-4-基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例8，步骤(ii)，282mg)在甲酸(1.5mL)中的溶液在室温搅拌5小时，在36℃温热30分钟，然后在室温搅拌过夜。加入水，并用0.880氨水使冷却的溶液呈碱性，然后用二氯甲烷萃取(x3)。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并蒸发溶剂得到油状物，将其经硅胶色谱法纯化(使用80％乙酸乙酯在异己烷中的溶液为洗脱剂)，然后从异丙醇中结晶，得到固体。将该固体用乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物(89mg)。
1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ8.14(t，1H)，8.01(dt，1H)，7.82(d，1H)，7.71(d，2H)，7.66(t，1H)，7.42(d，2H)，5.01(t，1H)，3.67-3.53(m，3H)，3.50-3.42(m，1H)，3.26-3.15(m，2H)，1.94-1.84(m，1H)，1.78-1.69(m，1H)，1.25-1.17(m，1H)，1.17-1.09(m，1H)。
m/e(多模式+)375[M+H]+
实施例9：(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-5-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0000129468200000551
(i)5-溴-3-(2-甲氧基乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮
将5-溴苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(1g)和碳酸钾(1.502g)在室温在DMF(7mL)中搅拌并加入1-溴-2-甲氧基乙烷(0.408mL)。将混合物搅拌24小时。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取物用稀盐酸、水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并蒸发。经快速硅胶色谱法纯化(用10％乙酸乙酯在异己烷中的溶液洗脱)，得到小标题化合物，其为无色固体(0.73g)。
1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ7.36(t，1H)，7.28-7.26(m，2H)，4.09(t，2H)，3.68(t，2H)，3.34(s，3H)。
(ii)3-(2-甲氧基乙基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮
Figure BDA0000129468200000561
向5-溴-3-(2-甲氧基乙基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(实施例9，步骤(i)，300mg)和4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(397mg)在乙腈(8mL)中的混合物中加入乙酸钾(307mg)，然后使氮气鼓泡经过混合物。加入1，1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(6mg)并将混合物在85℃加热18小时。HPLC-MS显示了部分反应混合物，由此进一步加入1，1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯，并将混合物进一步加热18小时。加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(100mg)和1，1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(5mg)并将混合物进一步加热18小时。将冷却的溶液经硅胶色谱法纯化(使用1∶1乙酸乙酯/异己烷为洗脱剂)，得到小标题化合物(203mg)。
m/e(APCI+)336[M+H]+
(iii)(S)-4-(1-氨基-3-(4-(3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-5-基)苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000562
将(S)-4-(1-氨基-3-(4-碘苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例1，步骤(iii)，203mg)在乙腈(7mL)中的溶液在氮气气氛下先后用3-(2-甲氧基乙基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮(实施例9，步骤(ii)，132mg)和碳酸钠水溶液(2M，0.392mL)处理。使氮气鼓泡经过混合物并加入1，1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(5mg)。将混合物在85℃搅拌25小时，然后使其冷却。将溶液经硅胶色谱法纯化(使用乙酸乙酯50-100％在异己烷中的溶液为洗脱剂)，得到小标题化合物(155mg)。
m/e(APCI-)597[M-H]-
(iv)(S)-4-(1-氰基-2-(4-(3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-5-基)苯基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000571
将(S)-4-(1-氨基-3-(4-(3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-5-基)苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例9，步骤(iii)，155mg)在二氯甲烷(8mL)中的溶液用Burgess试剂(123mg)处理并将混合物在室温搅拌18小时。蒸发出部分溶剂并将混合物经硅胶色谱法纯化(使用乙酸乙酯/异己烷(1∶1)为洗脱剂)，得到小标题化合物(179mg)。
m/e(APCI-)579[M-H]-
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-5-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺三氟乙酸盐
将(S)-4-(1-氰基-2-(4-(3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-5-基)苯基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例9，步骤(iv)，179mg)用甲酸(1.5mL)处理，并在室温搅拌4小时。对混合物进行蒸发得到油状物并重新在甲醇中溶解。然后对混合物进行蒸发并在WatersSunFire柱上经反相色谱法纯化(用5％-95％甲醇/0.1％TFA水溶液的梯度洗脱)并蒸发，得到白色固体(56mg)。
1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.23(d，1H)，8.45(s，3H)，7.72(dd，3H)，7.62(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.43(d，2H)，5.18-5.09(m，1H)，4.24(t，2H)，3.71-3.54(m，6H)，3.33-3.17(m，2H)，3.23(s，3H)，2.25-2.15(m，1H)，2.10-1.99(m，1H)，1.69(d，1H)，1.49(d，1H)。
m/e(多模式+)481[M+H]+
实施例10：(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0000129468200000581
(i)6-溴-4-甲基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮
Figure BDA0000129468200000582
在氮气气氛下向氢化钠(63mg)在DMF(3mL)中的溶液中加入6-溴-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(0.3g)并将混合物在室温搅拌1小时。加入甲基碘(0.123mL)，并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物倒入冰/水中并在乙酸乙酯(x2)中萃取。将乙酸乙酯用水洗涤(x3)，干燥并蒸发溶剂。将得到的物质经硅胶色谱法纯化(用10％乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到小标题化合物(299mg)。
1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ7.33(d，1H)，7.18(dd，1H)，6.96(d，1H)，4.67(s，2H)，3.26(s，3H)。
(ii)4-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮
向6-溴-4-甲基-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(实施例10，步骤(i)，0.14g)和4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.220g)在乙腈(6mL)中的溶液中加入乙酸钾(0.170g)并使氮气鼓泡经过混合物。加入1，1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(5mg)并将混合物在85℃加热18小时。将混合物吸附在硅胶上，并经硅胶色谱法纯化(使用5-100％乙酸乙酯/异己烷为洗脱剂)，得到小标题化合物(154mg)。
m/e(APCI+)290[M+H]+
(iii)(S)-4-(1-氨基-3-(4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000591
将(S)-4-(1-氨基-3-(4-碘苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例1，步骤(iii)，276mg)在乙腈(7mL)中的溶液在氮气气氛下先后用4-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-3(4H)-酮(实施例10，步骤(ii)，154mg)和碳酸钠(0.533mL)处理。使氮气鼓泡经过混合物并加入1，1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(5mg)。将混合物在85℃搅拌25小时，然后使其冷却。将溶液吸附在硅胶上并经硅胶色谱法纯化(使用乙酸乙酯50-100％在异己烷中的溶液为洗脱剂)，得到小标题化合物(155mg)。
m/e(APCI-)551[M-H]-
(iv)(S)-4-(1-氰基-2-(4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000601
将(S)-4-(1-氨基-3-(4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例10，步骤(iii)，155mg)在二氯甲烷(8mL)中的溶液与Burgess试剂(134mg)在室温搅拌18小时。蒸发出部分溶剂，并将混合物吸附在硅胶上以在硅胶柱上纯化(使用乙酸乙酯/异己烷(1∶1)为洗脱剂)，得到小标题化合物，其为固体(156mg)。
m/e(APCI-)533[M-H]-
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺三氟乙酸盐
将(S)-4-(1-氰基-2-(4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例10，步骤(iv)，156mg)用甲酸(1.5mL)处理，并在室温搅拌5小时。对混合物进行蒸发得到油状物，并重新在甲醇中溶解。然后混合物进行蒸发并在WatersSunFire柱上经反相色谱法纯化(用5％-95％甲醇/0.1％TFA水溶液的梯度洗脱)，得到标题化合物，其为白色固体(55mg)。
1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.23(d，1H)，8.45(s，3H)，7.66(d，2H)，7.40(d，2H)，7.35(d，1H)，7.30(dd，1H)，7.08(d，1H)，5.16-5.08(m，1H)，4.68(s，2H)，3.71-3.63(m，2H)，3.63-3.55(m，2H)，3.37(s，3H)，3.30-3.15(m，2H)，2.25-2.14(m，1H)，2.10-2.00(m，1H)，1.69(d，1H)，1.50(d，1H)。
m/e(多模式+)435[M+H]+
实施例11：(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(3-(3-甲氧基丙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0000129468200000611
(i)5-溴-3-(3-甲氧基丙基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
Figure BDA0000129468200000612
将5-溴苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(1.1g)、甲磺酸3-甲氧基丙酯(1.297g)和碳酸钾(2.131g)在乙腈(25mL)中的混合物在70℃加热16小时。加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取(3次)。将有机层干燥(MgSO4)，蒸发并经快速色谱法纯化(硅胶，异己烷-丙酮(5∶1)作为洗脱剂)，得到小标题化合物(1.50g)，其为油状物。
m/e(APCI+)286/288[M+H]+
(ii)3-(3-甲氧基丙基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
Figure BDA0000129468200000613
用氮气对5-溴-3-(3-甲氧基丙基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(实施例11，步骤(i)，0.48g)和4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.639g)在乙腈(8mL)中的溶液与乙酸钾(0.494g)鼓泡，然后加入1，1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(5mg)，并将混合物在85℃加热18小时。LCMS显示了部分反应混合物，由此进一步加入1，1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯并将混合物进一步加热18小时。反应仍未完成，由此加入额外的4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(200mg)、乙酸钾(0.15g)和1，1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(5mg)并将混合物进一步加热18小时。将冷却的溶液经硅胶色谱法纯化(用20％乙酸乙酯/异己烷为洗脱剂洗脱)得到粗产物，将其再次经硅胶色谱法纯化(用25％乙醚/异己烷洗脱)得到小标题化合物(234mg)。
m/e(APCI+)334[M+H]+
(iii)(S)-4-(1-氨基-3-(4-(3-(3-甲氧基丙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000621
将(S)-4-(1-氨基-3-(4-碘苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例1，步骤(iii)，363mg)和3-(3-甲氧基丙基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(实施例11，步骤(ii)，234mg)在乙腈(8mL)中的溶液用碳酸钠水溶液(2M，0.70mL)处理并使氮气鼓泡经过混合物。加入1，1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(5mg)并将混合物在85℃加热18小时。将混合物经硅胶色谱法纯化(用50-100％乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到小标题化合物(151mg)。
m/e(APCI+)497[M+2H-BOC]+
(iv)(S)-4-(1-氰基-2-(4-(3-(3-甲氧基丙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000631
将(S)-4-(1-氨基-3-(4-(3-(3-甲氧基丙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例11，步骤(iii)，151mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用Burgess试剂(121mg)处理并将混合物在室温搅拌18小时。蒸发出部分溶剂并将混合物经硅胶色谱法纯化(用乙酸乙酯/异己烷(1∶1)洗脱)，得到小标题化合物(137mg)。
m/e(APCI+)479[M+2H-BOC]+
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(3-(3-甲氧基丙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺三氟乙酸盐
将(S)-4-(1-氰基-2-(4-(3-(3-甲氧基丙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例11，步骤(iv)，137mg)在甲酸(1.5mL)中的溶液在室温搅拌4.5小时。蒸发溶剂，然后加入甲醇并蒸发溶剂。将得到的油状物在Waters SunFire柱上经反相HPLC纯化(使用甲醇/0.1％TFA水溶液)，得到标题化合物，其为白色固体(55mg)。
1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.23(d，1H)，8.44(s，3H)，7.67(d，2H)，7.55(s，1H)，7.44-7.40(m，4H)，5.17-5.09(m，1H)，3.97-3.90(m，2H)，3.71-3.63(m，2H)，3.63-3.55(m，2H)，3.41-3.36(m，2H)，3.31-3.16(m，2H)，3.19(s，3H)，2.25-2.14(m，1H)，2.10-2.00(m，1H)，1.95(quintet，2H)，1.69(d，1H)，1.49(d，1H)。
m/e(多模式+)479[M+H]+
实施例12：甲磺酸(S)-4′-(2-(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酰氨基)-2-氰基乙基)联苯-3-酯
Figure BDA0000129468200000641
(i)3-(甲基磺酰基氧基)苯基硼酸
在0℃向3-羟基苯基硼酸(10g)在吡啶(40mL)中搅拌的溶液中加入甲磺酰氯(8mL)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后加入水和乙酸乙酯。分离有机层，并将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用稀HCl洗涤、用盐水洗涤，经硫酸镁干燥。将得到的固体从石油醚和乙酸乙酯中重结晶，得到小标题化合物(12g)。
m/e 216[M+H]+
(ii)甲磺酸(S)-4′-(3-氨基-2-(4-(叔丁氧基羰基氨基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰氨基)-3-氧代丙基)联苯-3-酯
Figure BDA0000129468200000643
将(S)-4-(1-氨基-3-(4-碘苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例1，步骤(iii)，300mg)、3-(甲基磺酰基氧基)苯基硼酸(实施例12，步骤(i)，125mg)和碳酸钾(240mg)在乙腈(10mL)和水(5mL)中的溶液搅拌并在氮气气氛下与1，1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(11mg)在90℃加热。反应在20小时之后完成，并减压除去溶剂。将残留物在水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配，收集有机相并经硫酸镁干燥。
将萃取物浓缩为树胶状物并将粗物质经硅胶色谱法纯化(用乙酸乙酯洗脱)，得到小标题化合物(120mg)。
m/e(APCI+)462[M+2H-BOC]+
甲磺酸(S)-4′-(2-(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酰氨基)-2-氰基乙基)联苯-3-酯
将甲磺酸(S)-4′-(3-氨基-2-(4-(叔丁氧基羰基氨基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰氨基)-3-氧代丙基)联苯-3-酯(实施例12，步骤(ii)，120mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液与Burgess试剂(76mg)在室温搅拌18小时。对反应混合物进行浓缩干燥，并将残留物用甲酸(0.5mL)处理。将溶液在室温搅拌4小时，然后用水(20mL)稀释并将混合物用0.880氨水碱化。将沉淀的产物在乙酸乙酯(100mL)中萃取并将萃取物经硫酸镁干燥。蒸发溶剂，并在Waters SunFire柱上经反相HPLC纯化(用甲醇和0.1％TFA水溶液洗脱)残留物，得到标题化合物，为固体(60mg)。
1H NMR(500.303MHz，D2O)δ7.41-7.33(m，5H)，7.24-7.16(m，3H)，5.13(t，1H)，3.69-3.62(m，1H)，3.60-3.53(m，2H)，3.38-3.31(m，1H)，3.28-3.21(m，4H)，3.10(dd，1H)，2.17-2.11(m，1H)，2.02-1.95(m，1H)，1.85-1.79(m，1H)，1.66-1.60(m，1H)。
m/e(多模式+)444[M+H]+
实施例13：(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(3′，4′-二氟联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0000129468200000651
(i)(S)-4-(1-氨基-3-(3′，4′-二氟联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000661
将(S)-4-(1-氨基-3-(4-碘苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例1，步骤(iii)，300mg)和3，4-二氟苯基硼酸(92mg)在乙腈(8mL)中的溶液用碳酸钠水溶液(2M，0.58mL)处理并用氮气对反应混合物鼓泡。加入1，1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(8mg)并将混合物在85℃加热18小时。将混合物经硅胶色谱法纯化(用50-100％乙酸乙酯/异己烷为洗脱剂洗脱)，得到小标题化合物(305mg)。
m/e(多模式+)404[M+2H-BOC]+
(ii)(S)-4-(1-氰基-2-(3′，4′-二氟联苯-4-基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
将(S)-4-(1-氨基-3-(3′，4′-二氟联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例13，步骤(i)，305mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用Burgess试剂(289mg)处理并将混合物在室温搅拌18小时。蒸发出部分溶剂，并将残留物经硅胶色谱法纯化(用乙酸乙酯/异己烷(1∶1)洗脱)，得到小标题化合物(239mg)。
m/e(APCI-)484[M-H]-
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(3′，4′-二氟联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺三氟乙酸盐
将(S)-4-(1-氰基-2-(3′，4′-二氟联苯-4-基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例13，步骤(ii)，239mg)在甲酸(1.5mL)中的溶液在室温搅拌3小时。进一步加入0.5mL甲酸，并将混合物进一步搅拌3小时。加入甲醇并蒸发溶剂。加入甲醇并再次蒸发溶剂。将混合物在WatersSunFire柱上经反相HPLC纯化(使用甲醇/0.1％TFA水溶液)，得到小标题化合物，其为固体(127mg)。
1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.23(d，1H)，8.45(s，3H)，7.80-7.73(m，1H)，7.67(d，2H)，7.56-7.47(m，2H)，7.41(d，2H)，5.17-5.09(m，1H)，3.71-3.56(m，4H)，3.31-3.15(m，2H)，2.23-2.14(m，1H)，2.09-1.99(m，1H)，1.69(d，1H)，1.48(d，1H)。
m/e(多模式+)386[M+H]+
实施例15：(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(1-氧代异二氢吲哚-5-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0000129468200000671
(i)(S)-4-(1-氰基-2-(4-碘苯基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000672
将(S)-4-(1-氨基-3-(4-碘苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例1，步骤(iii)，0.610g)在二氯甲烷(15mL)中的溶液用Burgess试剂(0.365g)处理并将混合物在室温搅拌2天。将反应混合物吸附在硅胶上并经硅胶色谱法纯化(用25％乙酸乙酯在异己烷中的溶液、然后50％乙酸乙酯在异己烷中的溶液洗脱)，得到小标题化合物(0.402g)，其为白色晶体。
m/e(APCI+)400[M+2H-BOC]+
(ii)(S)-4-(1-氰基-2-(4-(1-氧代异二氢吲哚-5-基)苯基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000681
将(S)-4-(1-氰基-2-(4-碘苯基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例15，步骤(i)，260mg)、乙酸钾(153mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异二氢吲哚-1-酮(162mg)在乙腈(10mL)和水(5mL)的混合物用1，1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(10mg)在氮气气氛下处理，搅拌混合物并在90℃加热18小时。将反应混合物冷却至室温并用水稀释。将产物在乙酸乙酯(2×100mL)中萃取并将合并的萃取物经硫酸镁干燥并浓缩至干燥。将残留物经硅胶色谱法纯化(用乙酸乙酯洗脱)，得到小标题化合物(160mg)。
m/e(APCI-)503[M-H]-
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(1-氧代异二氢吲哚-5-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
在50℃将(S)-4-(1-氰基-2-(4-(1-氧代异二氢吲哚-5-基)苯基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例15，步骤(ii)，160mg)在甲酸(0.5mL)中搅拌20分钟。将反应混合物冷却至室温并将混合物用水(20mL)稀释。将溶液用0.880氨水碱化，并在乙酸乙酯(100mL)中萃取。将萃取物经硫酸镁干燥并浓缩。将粗产物经硅胶色谱法纯化(使用甲醇/乙酸乙酯(1/9))，得到标题化合物，其为固体(70mg)。
1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ8.55(s，1H)，7.84(s，1H)，7.77-7.64(m，4H)，7.41(d，2H)，5.01(t，1H)，4.42(s，2H)，3.68-3.53(m，3H)，3.50-3.42(m，1H)，3.25-3.17(m，2H)，1.94-1.85(m，1H)，1.78-1.70(m，1H)，1.26-1.09(m，2H)。
m/e(多模式+)405[M+H]+
实施例16：(S)-4-氨基-N-{氰基-2-[4-(2-甲基-1，1-二氧化-2，3-二氢-1，2-苯并异噻唑-5-基)苯基]乙基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0000129468200000691
(i)(S)-4-(1-氨基-1-氧代-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000692
将4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-氧杂硼杂环戊烷)(1.576g)、(S)-4-(1-氨基-3-(4-碘苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例1，步骤(iii)，2.47g)和乙酸钾(1.406g)在乙腈(50mL)和水(8mL)中的混合物用1，1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(50mg)在氮气气氛下处理，并将混合物搅拌以及回流加热24小时。进一步加入乙酸钾(0.352g)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-氧杂硼杂环戊烷)(0.394g)和1，1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(50mg)，继续加热24小时。将反应混合物真空蒸发并将残留物在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)之间分配。将有机萃取物经硫酸镁干燥，真空蒸发并将粗产物经快速硅胶色谱法纯化(用乙酸乙酯洗脱)。将纯的馏分蒸发干燥，得到小标题化合物(1.71g)。
1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ7.74(d，2H)，7.21(d，2H)，6.82(s，1H)，6.43(d，1H)，5.32(s，1H)，4.92(s，1H)，4.73(q，1H)，3.87(dt，1H)，3.68(dt，1H)，3.59-3.48(m，2H)，3.30-3.12(m，2H)，2.35-2.25(m，1H)，1.91-1.77(m，2H)，1.56-1.49(m，1H)，1.33(d，12H)，1.24(s，9H)。
m/e(APCI+)518[M+H]+
(ii)N-α-({4-[(叔丁氧基羰基)氨基]四氢-2H-吡喃-4-基}羰基)-4-(2-甲基-1，1-二氧化-2，3-二氢-1，2-苯并异噻唑-5-基)-L-苯基丙氨酰胺
Figure BDA0000129468200000701
将(S)-4-(1-氨基-1-氧代-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例16，步骤(i)，280mg)和5-溴-2-甲基-2，3-二氢-1，2-苯并异噻唑1，1-二氧化物(170mg)在乙腈(4mL)中的溶液用1，1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(18mg)处理并将混合物在室温搅拌15分钟。加入碳酸钾水溶液(2M水溶液)(0.54mL)并将混合物在80℃搅拌7小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，干燥并蒸发，得到小标题化合物(280mg)。
m/e(APCI+)473[M+2H-BOC]+
(iii)(S)-[4-({1-氰基-2-[4-(2-甲基-1，1-二氧化-2，3-二氢-1，2-苯并异噻唑-5-基)苯基]乙基}氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000711
向N-α-({4-[(叔丁氧基羰基)氨基]四氢-2H-吡喃-4-基}羰基)-4-(2-甲基-1，1-二氧化-2，3-二氢-1，2-苯并异噻唑-5-基)-L-苯基丙氨酰胺(368mg)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入Burgess试剂(306mg)，并将混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物倒入水(10mL)中并用二氯甲烷萃取(3×5mL)。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥并蒸发，得到小标题化合物(268mg)。
m/e(APCI-)553[M-H]-
(S)-4-氨基-N-{氰基-2-[4-(2-甲基-1，1-二氧化-2，3-二氢-1，2-苯并异噻唑-5-基)苯基]乙基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺三氟乙酸盐
向(S)-[4-({1-氰基-2-[4-(2-甲基-1，1-二氧化-2，3-二氢-1，2-苯并异噻唑-5-基)苯基]乙基}氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基]氨基甲酸叔丁酯(实施例16，步骤(iii)，268mg)中加入甲酸(2mL)并将混合物在室温搅拌4小时。将混合物用0.880氨水碱化至pH～8，然后用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥并蒸发得到油状物，将其进一步使用Waters SunFire柱经制备性HPLC纯化(用甲醇在0.1％TFA水溶液中的溶液洗脱)，得到标题化合物(95mg)。
1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.25(d，1H)，8.47(s，3H)，7.94(d，1H)，7.89-7.84(m，2H)，7.72(d，2H)，7.46(d，2H)，5.15(q，1H)，4.46(s，2H)，3.70-3.63(m，2H)，3.62-3.55(m，2H)，3.34-3.17(m，2H)，2.84(s，3H)，2.24-2.13(m，1H)，2.09-1.98(m，1H)，1.69(d，1H)，1.49(d，1H)。
m/e(多模式+)455[M+H]+
实施例17：(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0000129468200000721
(i)(S)-4-(1-氨基-3-(4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
将(S)-4-(1-氨基-1-氧代-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例16，步骤(i)，224mg)在乙腈(10mL)中的溶液在氮气气氛下用5-溴-3-甲基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(99mg)处理，然后用碳酸钾水溶液(2M，0.433mL)和1，1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(6mg)处理。将反应混合物在75℃搅拌18小时，然后蒸发为油状物，在二氯甲烷中溶解并吸附在硅胶上。经硅胶色谱法纯化(用50％乙酸乙酯在异己烷中的溶液、然后100％乙酸乙酯洗脱)，得到小标题化合物(150mg)。
m/e(APCI+)439[M+2H-BOC]+
(ii)(S)-4-(1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000731
将(S)-4-(1-氨基-3-(4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例17，步骤(i)，150mg)在二氯甲烷(15mL)中的溶液用Burgess试剂(100mg)处理并搅拌18小时。将反应混合物蒸发为残留物(145mg)并在下述步骤中使用粗产物。
m/e(APCI+)421[M+2H-BOC]+
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
将(S)-4-(1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例17，步骤(ii)，145mg)(粗混合物)在甲酸(3mL)中溶解并将混合物在室温搅拌18小时。将混合物蒸发干燥，在甲醇(10mL)中溶解，重新蒸发干燥，在甲醇/乙腈50∶50(4mL)中溶解并在Waters SunFire柱上经反相HPLC纯化(用甲醇在0.1％TFA水溶液中的溶液洗脱)。通过蒸发相关馏分、在乙酸乙酯(20mL)中溶解并与饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)振摇来将所得物质转化成游离碱。将碳酸氢钠用乙酸乙酯(20mL)进一步萃取。将合并的萃取物经硫酸镁干燥并蒸发得到标题化合物(47mg)。
1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ8.26(d，1H)，7.55(dt，2H)，7.36(d，2H)，7.31(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.13(d，1H)，5.13(d，1H)，3.89(m，2H)，3.61(m，2H)，3.45(s，3H)，3.15(d，2H)，2.30(ddd，1H)，2.19(ddd，1H)，1.53(s，2H)，1.30(dq，1H)，1.21(dq，1H)。
m/e(APCI+)421[M+H]+
实施例18：(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(3′-氰基-4′-甲基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0000129468200000741
(i)(S)-4-(1-氨基-3-(3′-氰基-4′-甲基联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000742
将(S)-4-(1-氨基-1-氧代-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例16，步骤(i)，200mg)和5-溴-2-甲基苄腈(80mg)在乙腈(8mL)中的溶液用碳酸钠水溶液(2M，0.387mL)处理并使氮气鼓泡经过混合物。加入1，1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(5mg)并将混合物在85℃加热18小时。浓缩混合物，并经硅胶色谱法纯化(用50-100％乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到小标题化合物(154mg)。
m/e(APCI-)505[M-H]-
(ii)(S)-4-(1-氰基-2-(3′-氰基-4′-甲基联苯-4-基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000751
将(S)-4-(1-氨基-3-(3′-氰基-4′-甲基联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例18，步骤(i)，154mg)在二氯甲烷(8mL)中的溶液用Burgess试剂(145mg)处理并将混合物在室温搅拌18小时。蒸发出部分溶剂并将混合物经硅胶色谱法纯化(用乙酸乙酯/异己烷(1∶1)洗脱)，得到小标题化合物(127mg)。
m/e(APCI+)389[M+2H-BOC]+
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(3′-氰基-4′-甲基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺三氟乙酸盐
将(S)-4-(1-氰基-2-(3′-氰基-4′-甲基联苯-4-基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例18，步骤(ii)，127mg)在甲酸(1.5mL)中的溶液在室温搅拌5小时。蒸发反应混合物，然后加入甲醇并蒸发。在WatersSunFire柱上经反相HPLC纯化(使用甲醇/0.1％TFA水溶液)，得到标题化合物(61mg)。
1H NMR(399.825MHz，CD3OD)δ7.88(d，1H)，7.79(dd，1H)，7.63-7.59(m，2H)，7.47(d，1H)，7.39(d，2H)，5.19(dd，1H)，3.85-3.78(m，1H)，3.73-3.54(m，3H)，3.36-3.16(m，2H)，2.54(s，3H)，2.31-2.22(m，1H)，2.15-2.06(m，1H)，1.79-1.71(m，1H)，1.59-1.52(m，1H)。
m/e(多模式+)389[M+H]+
实施例19：(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-氰基-3′-甲基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0000129468200000761
(i)(S)-4-(1-氨基-3-(4′-氰基-3′-甲基联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000762
将(S)-4-(1-氨基-1-氧代-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例16，步骤(i)，180mg)和4-溴-2-甲基苄腈(72mg)在乙腈(8mL)中的溶液用碳酸钠水溶液(2M，0.348mL)处理并使氮气鼓泡经过混合物。加入1，1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(5mg)，并将混合物在85℃加热18小时。浓缩混合物并经硅胶色谱法纯化(用50-100％乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到小标题化合物(127mg)。
m/e(APCI-)505[M-H]-
(ii)(S)-4-(1-氰基-2-(4′-氰基-3′-甲基联苯-4-基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000771
将(S)-4-(1-氨基-3-(4′-氰基-3′-甲基联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例19，步骤(i)，127mg)在二氯甲烷(8mL)中的溶液用Burgess试剂(119mg)处理并将混合物在室温搅拌18小时。蒸发出部分溶剂并将混合物经硅胶色谱法纯化(用乙酸乙酯/异己烷(1∶1)洗脱)，得到小标题化合物(105mg)。
m/e(APCI-)487[M-H]-
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-氰基-3′-甲基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺三氟乙酸盐
将(S)-4-(1-氰基-2-(4′-氰基-3′-甲基联苯-4-基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例19，步骤(ii)，105mg)在甲酸(1.5mL)中的溶液在室温搅拌5小时。蒸发反应混合物，然后加入甲醇并蒸发。在WatersSunFire柱上经反相HPLC纯化(使用甲醇/0.1％TFA水溶液)，得到标题化合物(31mg)。
1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.23(d，1H)，8.44(s，3H)，7.84(d，1H)，7.79(s，1H)，7.73(d，2H)，7.67(dd，1H)，7.45(d，2H)，5.18-5.11(m，1H)，3.70-3.63(m，2H)，3.62-3.55(m，2H)，3.33-3.16(m，2H)，2.55(s，3H)，2.24-2.13(m，1H)，2.09-1.98(m，1H)，1.68(d，1H)，1.48(d，1H)。
m/e(多模式+)389[M+H]+
实施例20：(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-甲氧基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0000129468200000781
(i)(S)-4-(1-氰基-2-(4′-甲氧基联苯-4-基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
将(S)-4-(1-氰基-2-(4-碘苯基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例15，步骤(i)，317mg)在乙腈(5mL)中的溶液在氮气气氛下用4-甲氧基苯基硼酸(96mg)处理、随后乙酸钾水溶液(2M，0.65mL)和1，1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(8mg)处理。将反应混合物在75℃搅拌18小时然后蒸发，在二氯甲烷中溶解并吸附在硅胶上。经硅胶色谱法纯化(用50％乙酸乙酯在异己烷中的溶液、然后100％乙酸乙酯洗脱)，得到小标题化合物，其为固体(120mg)。
m/e(APCI+)380[M+2H-BOC]+
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-甲氧基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
将(S)-4-(1-氰基-2-(4′-甲氧基联苯-4-基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例20，步骤(i)，120mg)在甲酸(3mL)中溶解并将混合物在室温搅拌3小时。将混合物蒸发干燥，在甲醇(10mL)中溶解，重新蒸发干燥，在甲醇(5.5mL)中溶解并在Waters SunFire柱上经反相HPLC纯化(用甲醇在0.1％TFA水溶液中的溶液洗脱)。通过蒸发相关馏分、在乙酸乙酯(20mL)中溶解并用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)萃取来将所得物质转化成游离碱。将碳酸氢钠溶液进一步用乙酸乙酯(20mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物干燥并蒸发得到标题化合物(91mg)。
1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ7.56(d，2H)，7.53(d，2H)，7.31(d，2H)，6.98(d，2H)，4.95(t，1H)，3.76(s，3H)，3.63-3.51(m，3H)，3.44(dt，1H)，3.19-3.08(m，2H)，1.87(ddd，1H)，1.73(ddd，1H)，1.18(dq，1H)，1.11(dq，1H)。
m/e(APCI+)380[M+H]+
实施例21：(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(1-甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0000129468200000791
(i)(S)-4-(1-氨基-3-(4-(1-甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
将(S)-4-(1-氨基-1-氧代-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例16，步骤(i)，200mg)和6-溴-1-甲基二氢吲哚-2-酮(87mg)在乙腈(5mL)中的溶液用碳酸钾(107mg)处理并用氮气净化。加入1，1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(15mg)，并将反应混合物在氮气下回流搅拌4小时，然后真空蒸发。将残留物在水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)之间分配。将水层进一步用乙酸乙酯(40mL)萃取并将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥并真空蒸发。将粗产物经快速硅胶色谱法纯化(用乙酸乙酯洗脱)。将纯净的馏分蒸发干燥，得到小标题化合物(45mg)。
1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ7.54(d，2H)，7.32-7.28(m，3H)，7.22(d，1H)，6.97(s，1H)，6.88-6.80(m，1H)，6.49(d，1H)，5.27(s，1H)，4.90(s，1H)，4.80(q，1H)，3.89-3.82(m，1H)，3.69-3.62(m，1H)，3.60-3.48(m，4H)，3.32-3.18(m，5H)，2.33-2.24(m，1H)，1.92-1.76(m，2H)，1.35(s，9H)。
m/e(多模式+)437[M+2H-BOC]+
(ii)(S)-4-(1-氰基-2-(4-(1-甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)苯基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000801
将(S)-4-(1-氨基-3-(4-(1-甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例21，步骤(i)，44mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液用Burgess试剂(25mg)处理，并在室温搅拌24小时。将反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释并用水(50mL)洗涤。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥并真空蒸发得到小标题化合物(35mg)。
m/e(多模式-)517[M-H]-
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(1-甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
将(S)-4-(1-氰基-2-(4-(1-甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)苯基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例21，步骤(ii)，35mg)在甲酸(5mL)中的溶液在50℃搅拌30分钟。将反应混合物倒入冰/水(50mL)中并用0.880氨水溶液碱化至pH为8。将混合物用乙酸乙酯(2×40mL)萃取，并将有机物经硫酸钠干燥并真空蒸发。将粗产物在Waters’Sunfire柱上经反相HPLC纯化(使用甲醇和0.1％三氟乙酸水溶液为洗脱剂)。将含有所需化合物的馏分蒸发至干燥得到产物，将其进一步经硅胶色谱法纯化(用3％2M氨/甲醇在二氯甲烷中的溶液洗脱)。将纯的馏分蒸发至干燥得到标题化合物(10mg)。
1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ7.71-7.61(m，2H)，7.43-7.20(m，5H)，5.05-4.94(m，1H)，3.69-3.53(m，5H)，3.53-3.44(m，1H)，3.32(s，3H)，3.24-3.14(m，5H)，1.96-1.84(m，1H)，1.83-1.70(m，1H)，1.31-1.10(m，2H)。
m/e(多模式+)419[M+H]+
实施例22：(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(3′-氰基-4′-氟联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0000129468200000811
(i)(S)-4-(1-氨基-3-(3′-氰基-4′-氟联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000812
将(S)-4-(1-氨基-3-(4-碘苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例1，步骤(iii)，346mg)在乙腈(10mL)中的溶液在氮气气氛下用3-氰基-4-氟苯基硼酸(110mg)处理，随后用碳酸钾水溶液(2M，0.67mL)和1，1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(9mg)处理。将混合物在75℃搅拌18小时。蒸发反应混合物，在二氯甲烷中溶解，吸附在硅胶上并经硅胶色谱法纯化(用50％乙酸乙酯在异己烷中的溶液、然后100％乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物(366mg)。
m/e(APCI+)411[M+2H-BOC]+
(ii)(S)-4-(1-氰基-2-(4′-氰基联苯-4-基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000821
将(S)-4-(1-氨基-3-(3′-氰基-4′-氟联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例22，步骤(i)，366mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液用Burgess试剂(205mg)处理并将混合物在室温搅拌18小时。蒸发反应混合物，得到小标题化合物，为粗混合物(336mg)。
m/e(APCI+)393[M+2H-BOC]+
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(3′-氰基-4′-氟联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
将(S)-4-(1-氰基-2-(3′-氰基-4′-氟联苯-4-基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例22，步骤(ii)，353mg)在甲酸(2.5mL)中溶解并将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物蒸发干燥，在甲醇(10mL)中溶解，重新蒸发干燥，在甲醇(5.5mL)中溶解并在Waters SunFire柱上经反相HPLC纯化(用甲醇在0.1％TFA水溶液中的溶液洗脱)。通过蒸发相关馏分、将残留物在乙酸乙酯(20mL)中溶解并用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)洗涤来将所得物质转化成游离碱。即那个碳酸氢钠溶液用乙酸乙酯(20mL)再次萃取。将合并的有机萃取物干燥并蒸发得到标题化合物(209mg)。
1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ8.27(d，1H)，7.80(m，1H)，7.77(dd，1H)，7.51(d，2H)，7.39(d，2H)，7.30(td，1H)，5.12(dt，1H)，3.90(ddt，2H)，3.66-3.56(m，2H)，3.20-3.10(m，2H)，2.30(ddd，1H)，2.20(ddd，1H)，1.51(s，2H)，1.30(dq，1H)，1.21(dq，1H)。
m/e(多模式+)393[M+H]+
实施例23：(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0000129468200000831
(i)(S)-4-(1-氨基-3-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000832
将(S)-4-(1-氨基-3-(4-碘苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例1，步骤(iii)，300mg)和3-(甲基磺酰基)苯基硼酸(122mg)在乙腈(8mL)中的溶液用碳酸钠水溶液(2M，0.58mL)处理并使氮气鼓泡经过混合物。加入1，1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(5mg)并将反应混合物在85℃加热18小时。将混合物经硅胶色谱法纯化(用50-100％乙酸乙酯/异己烷为洗脱剂洗脱)，得到小标题化合物(320mg)。
m/e(APCI-)544[M-H]-
(ii)(S)-4-(1-氰基-2-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000841
将(S)-4-(1-氨基-3-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例23，步骤(i)，320mg)在二氯甲烷(8mL)中的溶液用Burgess试剂(280mg)处理并将混合物在室温搅拌18小时。蒸发出部分溶剂并将混合物经硅胶色谱法纯化(用1∶1乙酸乙酯/异己烷为洗脱剂洗脱)，得到小标题化合物(230mg)。
m/e(APCI-)526[M-H]-
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺三氟乙酸盐
将(S)-4-(1-氰基-2-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例23，步骤(ii)，230mg)在甲酸(1.5mL)中的溶液在室温搅拌5小时，然后在50℃加热2分钟。蒸发反应混合物，并加入甲醇并蒸发。将产物经反相HPLC纯化(使用甲醇在0.1％TFA水溶液中的溶液为洗脱剂)，得到标题化合物(155mg)。
1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.24(d，1H)，8.44(s，3H)，8.13(t，1H)，8.02(dt，1H)，7.92(dt，1H)，7.77-7.72(m，3H)，7.47(d，2H)，5.19-5.12(m，1H)，3.71-3.63(m，2H)，3.63-3.55(m，2H)，3.29(s，3H)，3.33-3.18(m，2H)，2.24-2.14(m，1H)，2.09-1.99(m，1H)，1.69(d，1H)，1.48(d，1H)。
m/e(多模式+)428[M+H]+
实施例24：(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0000129468200000851
(i)5-溴-3-(2-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
Figure BDA0000129468200000852
将5-溴苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(2.06g)、1-溴-2-甲氧基乙烷(1.085mL)和碳酸钾(3.99g)在乙腈(15mL)中的混合物在60℃加热16小时。加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取(3次)。将有机层经硫酸镁干燥，蒸发并经快速硅胶色谱法纯化(用5∶1异己烷/丙酮洗脱)，得到标题化合物(1.359g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28-7.18(m，2H)，7.06(d，1H)，3.97(t，2H)，3.69(t，2H)，3.36(s，3H)。
(ii)(S)-4-(1-氨基-3-(4-(3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000853
将(S)-4-(1-氨基-1-氧代-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例16，步骤(i)，250mg)在乙腈(8mL)中的溶液与5-溴-3-(2-甲氧基乙基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(实施例24，步骤(i)，131mg)用碳酸钠水溶液(2M，0.483mL)处理。用氮气对溶液鼓泡，然后加入1，1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(5mg)。在氮气下将反应混合物在85℃加热18小时并使其冷却至室温。经硅胶色谱法纯化(用50-100％乙酸乙酯/异己烷为洗脱剂洗脱)，得到小标题化合物(66mg)。
m/e(APCI-)581[M-H]-
(iii)(S)-4-(1-氰基-2-(4-(3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000861
将(S)-4-(1-氨基-3-(4-(3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例24，步骤(ii)，162mg)在二氯甲烷(8mL)中的溶液用Burgess试剂(133mg)处理并将混合物在室温搅拌18小时。蒸发出部分溶剂，并将混合物经硅胶色谱法纯化(用1∶1乙酸乙酯/异己烷为洗脱剂洗脱)，得到白色固体(141mg)。
m/e(APCI+)465[M+2H-BOC]+
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺三氟乙酸盐
将(S)-4-(1-氰基-2-(4-(3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例24，步骤(iii)，141mg)在甲酸(1.5mL)中的溶液在50℃加热20分钟。对混合物进行蒸发，然后加入甲醇并蒸发溶剂。将产物经反相HPLC纯化(使用甲醇在0.1％TFA水溶液中的溶液为洗脱剂)，得到标题化合物，其为固体(53mg)。
1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.23(d，1H)，8.45(s，3H)，7.66(d，2H)，7.60(s，1H)，7.44-7.40(m，4H)，5.17-5.09(m，1H)，4.07(t，2H)，3.67(t，4H)，3.62-3.56(m，2H)，3.31-3.16(m，2H)，3.25(s，3H)，2.25-2.14(m，1H)，2.09-1.98(m，1H)，1.69(d，1H)，1.49(d，1H)。
m/e(多模式+)465[M+H]+
实施例25：(S)-4-氨基-N-(2-(4′-氨基甲酰基-3′-氟联苯-4-基)-1-氰基乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0000129468200000871
(i)(S)-4-(2-(4′-氨基甲酰基-3′-氟联苯-4-基)-1-氰基乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000872
将(S)-4-(1-氰基-2-(4-碘苯基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例15，步骤(i)，200mg)和4-氨基甲酰基-3-氟苯基硼酸(73mg)在乙腈(8mL)中的溶液用乙酸钾(79mg)在水(4mL)中的溶液处理。使氮气鼓泡经过混合物，然后加入1，1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(5mg)，并在氮气下将混合物在85℃加热18小时。将反应混合物在硅胶上蒸发并经硅胶色谱法纯化(用乙酸乙酯/异己烷(50∶50至100∶0)洗脱)，得到小标题化合物(108mg)。
m/e(多模式+)411[M+2H-BOC]+
(S)-4-氨基-N-(2-(4′-氨基甲酰基-3′-氟联苯-4-基)-1-氰基乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
将(S)-4-(2-(4′-氨基甲酰基-3′-氟联苯-4-基)-1-氰基乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例25，步骤(i)，108mg)在甲酸(2mL)中的溶液在50℃加热20分钟。将挥发物减压除去并使残留物与甲醇共沸。将残留物经反相HPLC纯化(使用甲醇在0.1％TFA水溶液中的溶液为洗脱剂)。通过经PL-HCO3MP柱在二氯甲烷/甲醇中洗脱将残留物转化成游离碱，得到标题化合物(53mg)。
1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ7.77-7.57(m，7H)，7.41(d，2H)，5.01(t，1H)，3.66-3.53(m，3H)，3.49-3.42(m，1H)，3.30-3.14(m，2H)，1.94-1.85(m，1H)，1.78-1.69(m，1H)，1.26-1.09(m，2H)。
m/e(多模式+)411[M+H]+
实施例26：(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0000129468200000881
(i)(S)-4-(1-氨基-3-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000882
将(S)-4-(1-氨基-1-氧代-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例16，步骤(i)，250mg)和4-溴-2-甲氧基吡啶(91mg)在乙腈(8mL)中的溶液用碳酸钠水溶液(2M，0.5mL)处理并使氮气鼓泡经过混合物。加入1，1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(5mg)并将混合物在85℃加热18小时。将混合物在硅胶上蒸发并经硅胶色谱法纯化(用乙酸乙酯洗脱)，得到小标题化合物(214mg)。
m/e(多模式+)499[M+H]+
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
将(S)-4-(1-氨基-3-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例26，步骤(i)，214mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用Burgess试剂(205mg)处理并将混合物在室温搅拌18小时。蒸发溶剂得到残留物，将其在甲酸(2mL)中溶解，在50℃加热15分钟。对混合物进行蒸发，然后加入甲醇并蒸发溶剂。将产物经反相HPLC纯化(使用甲醇在0.1％TFA水溶液中的溶液为洗脱剂)。通过经PL-HCO3MP柱在二氯甲烷/甲醇中洗脱将残留物转化成游离碱，得到标题化合物(95mg)。
1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ8.22(d，1H)，7.74(d，2H)，7.42(d，2H)，7.30(dd，1H)，7.10-7.08(m，1H)，5.01(t，1H)，3.89(s，3H)，3.66-3.53(m，3H)，3.49-3.42(m，1H)，3.26-3.15(m，2H)，1.93-1.84(m，1H)，1.77-1.68(m，1H)，1.26-1.08(m，2H)。
m/e(多模式+)381[M+H]+
实施例27：(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-(吗啉代磺酰基)联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0000129468200000891
(i)(S)-4-(1-氨基-3-(4′-(吗啉代磺酰基)联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000901
将(S)-4-(1-氨基-1-氧代-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例16，步骤(i)，250mg)在乙腈(8mL)中的溶液与4-(4-溴苯基磺酰基)吗啉(148mg)用碳酸钠水溶液(2M，0.5mL)处理，并使氮气鼓泡经过混合物。加入1，1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(5mg)并在氮气下将混合物在85℃加热18小时。将反应混合物在硅胶上蒸发并经硅胶色谱法纯化(用乙酸乙酯/异己烷(50∶50至100∶0)洗脱)，得到小标题化合物(240mg)。
m/e(多模式-)615[M-H]-
(ii)(S)-4-(1-氰基-2-(4′-(吗啉代磺酰基)联苯-4-基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000902
将(S)-4-(1-氨基-3-(4′-(吗啉代磺酰基)联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例27，步骤(i)，0.24g)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用Burgess试剂(0.185g)处理并将混合物在室温搅拌18小时。减压除去溶剂并将残留物经硅胶色谱法纯化(用乙酸乙酯/异己烷(1∶1)洗脱)，得到小标题化合物(210mg)。
m/e(多模式-)597[M-H]-
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-(吗啉代磺酰基)联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺三氟乙酸盐
将(S)-4-(1-氰基-2-(4′-(吗啉代磺酰基)联苯-4-基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例27，步骤(ii)，210mg)在甲酸(1.5mL)中的溶液在室温搅拌1小时，然后在50℃加热20分钟。对混合物进行蒸发，然后加入甲醇并蒸发溶剂。将产物经反相HPLC纯化(使用甲醇在0.1％TFA水溶液中的溶液为洗脱剂)，得到标题化合物，其为三氟乙酸盐(119mg)。
1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ9.24(d，1H)，8.44(s，3H)，7.97-7.92(m，2H)，7.83-7.78(m，2H)，7.75(d，2H)，7.47(d，2H)，5.20-5.12(m，1H)，3.70-3.55(m，8H)，3.34-3.16(m，2H)，2.93-2.88(m，4H)，2.24-2.14(m，1H)，2.09-1.98(m，1H)，1.69(d，1H)，1.48(d，1H)。
m/e(多模式+)499[M+H]+
实施例28：(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-7-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0000129468200000911
(i)7-溴-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-3(4H)-酮
Figure BDA0000129468200000912
在氮气下向氢化钠(80％在油中分散，59mg)在DMF(3mL)中的溶液中加入7-溴-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-3(4H)-酮(0.3g)并将混合物在室温搅拌1小时。加入甲基碘(0.115mL)，并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入冰/水中并用乙酸乙酯(x2)萃取。将乙酸乙酯用水洗涤(x3)、经硫酸镁干燥并蒸发溶剂。将得到的黄色油状物经硅胶色谱法纯化(用乙酸乙酯/异己烷(1∶9)洗脱)，得到小标题化合物(293mg)。
(ii)(S)-4-(1-氨基-3-(4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-7-基)苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000921
将(S)-4-(1-氨基-1-氧代-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例16，步骤(i)，241mg)在乙腈(8mL)中的溶液与7-溴-4-甲基-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-3(4H)-酮(实施例28，步骤(i)，120mg)用碳酸钠水溶液(2M，0.465mL)处理，然后使氮气鼓泡经过混合物。加入1，1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(5mg)并在氮气下将混合物在85℃加热18小时。进一步加入溶液碳酸钠(2M，0.2mL)和1，1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(5mg)并将混合物在85℃进一步加热18小时。进一步加入(S)-4-(1-氨基-1-氧代-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例16，步骤(i)，20mg)并将混合物在85℃加热18小时。将混合物经硅胶色谱法纯化(用乙酸乙酯/异己烷(50∶50至100∶0)洗脱)，得到小标题化合物(132mg)。
m/e(多模式-)567[M-H]-
(iii)(S)-4-(1-氰基-2-(4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-7-基)苯基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000931
将(S)-4-(1-氨基-3-(4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-7-基)苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例28，步骤(ii)，138mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用Burgess试剂(116mg)处理，并在室温搅拌18小时。蒸发出部分溶剂，将残留物吸附在硅胶上并经硅胶色谱法纯化(用乙酸乙酯/异己烷(50∶50至70∶30)洗脱)，得到小标题化合物(120mg)。
m/e(多模式+)451[M+2H-BOC]+
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-7-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
将(S)-4-(1-氰基-2-(4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-7-基)苯基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例28，步骤(iii)，120mg)在甲酸(2mL)中的溶液在50℃加热20分钟。减压除去溶剂，并使残留物与甲醇共沸。将产物经反相HPLC纯化(使用甲醇在0.1％TFA水溶液中的溶液)，然后将其通过经PL-HCO3MP柱用二氯甲烷/甲醇洗脱转化成游离碱，得到标题化合物(51mg)。
1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ7.71-7.57(m，4H)，7.40-7.31(m，3H)，4.99(t，1H)，3.66-3.53(m，5H)，3.49-3.42(m，1H)，3.37(s，3H)，3.24-3.13(m，2H)，1.94-1.84(m，1H)，1.79-1.69(m，1H)，1.17(dd，2H)。
m/e(多模式+)451[M+H]+
实施例29：(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0000129468200000941
(i)(S)-4-(1-氨基-3-(4′-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000942
将(S)-4-(1-氨基-3-(4-碘苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例1，步骤(iii)，250mg)和1-甲基-4-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基磺酰基)哌嗪(177mg)在乙腈(8mL)中的溶液用碳酸钠水溶液(2M，0.483mL)处理，然后使氮气鼓泡经过混合物。加入1，1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(5mg)，并在氮气下将混合物在85℃加热18小时。将混合物经硅胶色谱法纯化(用乙酸乙酯/异己烷(70∶10-100∶0)、然后甲醇/乙酸乙酯(5∶95)、然后甲醇/乙酸乙酯/三乙胺(5∶95∶1)洗脱)，得到小标题化合物(267mg)。
m/e(多模式-)629[M-H]-
(ii)(S)-4-(1-氰基-2-(4′-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)联苯-4-基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000951
将(S)-4-(1-氨基-3-(4′-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例29，步骤(i)，267mg)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用Burgess试剂(202mg)处理并将混合物在室温搅拌18小时。部分减压蒸发溶剂，并将混合物经硅胶色谱法纯化(用甲醇/二氯甲烷(0∶100至5∶95)、三乙胺/甲醇/二氯甲烷(1∶5∶95)洗脱)，得到小标题化合物(250mg)。
m/e(多模式+)612[M+H]+
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
将(S)-4-(1-氰基-2-(4′-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)联苯-4-基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例29，步骤(ii)，250mg)在甲酸(2mL)中的溶液在50℃加热20分钟。减压除去挥发物，然后与甲醇共沸。将产物经反相HPLC纯化(使用甲醇在0.1％TFA水溶液中的溶液为洗脱剂)。将残留物通过经PL-HCO3MP柱在二氯甲烷/甲醇中洗脱转化成游离碱，得到标题化合物(43mg)。
1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ7.86(dd，4H)，7.58(dd，4H)，5.04(t，1H)，3.66-3.45(m，4H)，3.30-3.16(m，2H)，2.97-2.88(m，4H)，2.41-2.35(m，4H)，2.15(s，3H)，1.96-1.75(m，2H)，1.29-1.17(m，2H)。
m/e(多模式+)512[M+H]+
实施例30：(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(2-甲基-3-氧代异二氢吲哚-5-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0000129468200000961
(i)6-溴-2-甲基异二氢吲哚-1-酮
Figure BDA0000129468200000962
将5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(3g)在乙酸乙酯(100mL)中的溶液用N-氯琥珀酰亚胺(1.749g)处理。将混合物搅拌并回流加热，同时用卤素灯照射5小时。将反应混合物冷却并用10％偏亚硫酸氢钠水溶液(100mL)和水洗涤。将有机相经硫酸镁干燥并浓缩为油状物。将粗产物用8M甲胺在乙醇(20mL)中的溶液处理并将得到的混合物回流加热30分钟。冷却之后，将溶液浓缩成油状物，并将混合物在硅胶上纯化(用乙酸乙酯洗脱)，得到小标题化合物(0.300g)。
1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ7.94(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.28(d，1H)，4.30(s，2H)，3.17(s，3H)。
(ii)(S)-4-(1-氨基-3-(4-(2-甲基-3-氧代异二氢吲哚-5-基)苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000963
将(S)-4-(1-氨基-1-氧代-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例16，步骤(i)，300mg)、6-溴-2-甲基异二氢吲哚-1-酮(实施例30，步骤(i)，131mg)和乙酸钾(171mg)在乙腈(15mL)和水(5mL)的混合物中的溶液与1，1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(378mg)在氮气下在90℃搅拌。4小时后，将反应混合物冷却至室温并用水(50mL)稀释。将产物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，并将合并的萃取物经硫酸镁干燥并浓缩，得到小标题化合物(200mg)。
m/e(多模式+)436[M+2H-BOC]+
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(2-甲基-3-氧代异二氢吲哚-5-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺三氟乙酸盐
将(S)-4-(1-氨基-3-(4-(2-甲基-3-氧代异二氢吲哚-5-基)苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例30，步骤(ii)，200mg)在二氯甲烷(20mL)中的溶液与Burgess试剂(178mg)在室温搅拌20小时。对反应混合物进行浓缩干燥，并将残留物在室温在甲酸(0.5mL)中搅拌2小时。将该溶液用水(20mL)稀释，并将混合物用′880′氨水溶液碱化。将产物在乙酸乙酯(100mL)中萃取并将萃取物经硫酸镁干燥。浓缩溶液，得到树胶状物，将其经反相HPLC纯化(使用甲醇在0.1％TFA水溶液中的溶液为洗脱剂)，得到标题化合物，其为三氟乙酸盐(90mg)。
1H NMR(500.303MHz，D2O)δ7.60-7.56(m，2H)，7.44(d，2H)，7.38(d，1H)，7.28(d，2H)，5.17(dd，1H)，4.25(s，2H)，3.70-3.53(m，3H)，3.43-3.37(m，1H)，3.31(dd，1H)，3.16(dd，1H)，2.99(s，3H)，2.20-2.12(m，1H)，2.05-1.97(m，1H)，1.86-1.80(m，1H)，1.68-1.61(m，1H)。
m/e(多模式+)419[M+H]+
实施例31：(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(2-甲基-1-氧代异二氢吲哚-5-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
(i)5-溴-2-甲基异二氢吲哚-1-酮
Figure BDA0000129468200000981
将4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(410mmo1)在MeNH2/MeOH(1500mL)中的溶液回流加热并搅拌18小时。浓缩反应混合物，并将残留物经硅胶色谱法纯化(用石油醚/乙酸乙酯(6∶1至3∶1)洗脱)，得到小标题化合物(48.5g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.63-7.61(m，1H)，7.53-7.54(m，2H)，4.29(s，2H)，3.12(s，3H)。
(ii)2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异二氢吲哚-1-酮
Figure BDA0000129468200000982
在氮气气氛下向5-溴-2-甲基异二氢吲哚-1-酮(实施例31，步骤(i)，60.4g)在二噁烷(2L)中的溶液中加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(67.8g)、乙酸钾(65.4g)和Pd(dppf)Cl2(6g)。将混合物加热至100℃并搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。浓缩滤液并将粗产物经硅胶色谱法纯化(用石油醚/乙酸乙酯(6∶1至2∶1)洗脱)，得到小标题化合物(72g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.89-7.88(m，2H)，7.83-7.81(m，1H)，4.35(s，2H)，3.19(s，3H)，10.34(s，12H)。
(iii)2-甲基-1-氧代异二氢吲哚-5-基硼酸
Figure BDA0000129468200000983
向粗的2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异二氢吲哚-1-酮(实施例31，步骤(ii)，53g)在丙酮(600mL)中的溶液中加入HCl水溶液(2M，600mL)，并将溶液回流加热18小时。真空浓缩溶液除去丙酮，然后将其冷却至10℃。将得到的沉淀物过滤并真空干燥，得到小标题化合物(26.8g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.21(s，2H)，7.91(s，1H)，7.86-7.84(d，1H)，7.59-7.58(d，1H)，4.428(s，2H)，3.05(s，3H)。
(iv)(S)-4-(1-氨基-3-(4-(2-甲基-1-氧代异二氢吲哚-5-基)苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200000991
在20℃在氮气下将碳酸钾(276mg)在水(2.0mL)中的溶液加至(S)-4-(1-氨基-3-(4-碘苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例1，步骤(iii)，517mg)、2-甲基-1-氧代异二氢吲哚-5-基硼酸(实施例31，步骤(iii)，191mg)和1，1二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(98mg)在脱气的乙腈(12mL)中的溶液中。将得到的溶液在80℃搅拌30分钟。冷却反应混合物，过滤并用二氯甲烷稀释，用水洗涤。将有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到粗产物。将粗产物经硅胶色谱法纯化(用甲醇/乙酸乙酯(5∶95至15∶85)洗脱)。将纯的馏分蒸发干燥，得到小标题化合物(469mg)。
m/e(多模式+)537[M+H]+
(v)(S)-4-(1-氰基-2-(4-(2-甲基-1-氧代异二氢吲哚-5-基)苯基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
在20℃在氮气下将Burgess试剂(638mg)加至(S)-4-(1-氨基-3-(4-(2-甲基-1-氧代异二氢吲哚-5-基)苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例31，步骤(iv)，718mg)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中。将得到的溶液在室温搅拌17小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到粗物质。将粗产物经硅胶色谱法纯化(用甲醇/乙酸乙酯(0∶100至5∶95)洗脱)，得到小标题化合物(436mg)。
1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.47(s，1H)，7.86(s，1H)，7.73(q，2H)，7.67(d，2H)，7.40(d，2H)，7.05(s，1H)，5.08(s，1H)，4.51(s，2H)，3.63-3.38(m，4H)，3.23-3.11(m，2H)，3.09(s，3H)，1.91(s，1H)，1.69(d，2H)，1.54(d，1H)，1.38(s，9H)。
m/e(多模式+)519[M+H]+
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(2-甲基-1-氧代异二氢吲哚-5-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
向(S)-4-(1-氰基-2-(4-(2-甲基-1-氧代异二氢吲哚-5-基)苯基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例31，步骤(v)，436mg)中加入甲酸(9.7mL)并将混合物加热至50℃且保持15分钟。将混合物冷却至室温，用甲醇稀释然后蒸发至干燥。
将所述物质经反相HPLC纯化(Waters X-Bridge柱)(用甲醇在0.1％三氟乙酸水溶液中的溶液为洗脱剂洗脱)。合并含有所需化合物的馏分，蒸发，然后在二氯甲烷中溶解并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层经硫酸镁干燥并蒸发。将残留物与乙醚研磨并蒸发得到产物，将其在水(6.9mL)和乙腈(0.36mL)中成浆4天。将固体经过滤收集，用水洗涤，然后在50℃真空干燥，得到标题化合物(212mg)。
1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ7.86(s，1H)，7.76-7.70(m，2H)，7.69(d，2H)，7.41(d，2H)，5.02(t，1H)，4.51(s，2H)，3.66-3.54(m，3H)，3.46(dt，1H)，3.25-3.16(m，2H)，3.09(s，3H)，1.89(ddd，1H)，1.74(ddd，1H)，1.17(dd，2H)。
m/e(多模式+)419[M+H]+
实施例32：(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
(i)5-溴-3-(溴甲基)吡啶-2-甲酸甲酯
Figure BDA0000129468200001012
将5-溴-3-甲基吡啶-2-甲酸甲酯(800mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液用N-溴琥珀酰亚胺(619mg)和AIBN(14.28mg)处理。将混合物搅拌并用500W卤素灯照射3.5小时。将反应混合物冷却，并用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到小标题化合物(1036mg)。
m/e(多模式+)310[M+H]+
(ii)3-溴-6-甲基-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-7(6H)-酮
Figure BDA0000129468200001013
在20℃在氮气下将甲胺(2M的THF溶液，9.05mL)加至5-溴-3-(溴甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(实施例32，步骤(i)，1.036g)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中。将得到的混悬液在70℃搅拌30分钟。将反应混合物冷却并过滤，并将滤液蒸发至干燥得到粗产物。将粗产物经硅胶色谱法纯化(用乙酸乙酯/二氯甲烷(5∶95至100∶0)洗脱)。将过滤时收集的固体在乙酸乙酯中溶解并用水洗涤，用二氯甲烷萃取，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤并再用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，然后与色谱法处理得到的物质合并，得到小标题化合物(0.372g)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ8.82(d，1H)，8.37(d，1H)，4.48(s，2H)，3.10(s，3H)。
m/e(多模式+)229[M+H]+
(iii)(S)-4-(1-氨基-3-(4-(6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基)苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
在20℃在氮气下将碳酸钾(176mg)在水(2mL)中的溶液加至(S)-4-(1-氨基-1-氧代-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例16，步骤(i)，329mg)、3-溴-6-甲基-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-7(6H)-酮(实施例32，步骤(ii)，144mg)和1，1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(50mg)在脱气的乙腈(12mL)中的溶液中。将得到的溶液在80℃搅拌90分钟。将反应混合物冷却并过滤，将滤液用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。然后将水相用二氯甲烷萃取，将合并的有机物经硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到粗产物。将粗产物经硅胶色谱法纯化(用甲醇/乙酸乙酯(15∶85-25∶75)洗脱)。将纯的馏分蒸发干燥，得到小标题化合物(278mg)。
m/e(多模式+)438[M+2H-BOC]+
(iv)(S)-4-(1-氰基-2-(4-(6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基)苯基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200001031
在20℃在氮气下将Burgess试剂(348mg)加至(S)-4-(1-氨基-3-(4-(6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基)苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例32，步骤(iii)，391mg)在二氯甲烷(25mL)中的溶液中。将得到的溶液在室温搅拌16小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到粗产物。
将粗产物经硅胶色谱法纯化(用甲醇/乙酸乙酯(10∶90-40∶60)洗脱)，得到小标题化合物(360mg)。
m/e(多模式+)420[M+2H-BOC]+
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
向(S)-4-(1-氰基-2-(4-(6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基)苯基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例32，步骤(iv)，0.186g)中加入甲酸(9.6mL)并将混合物加热至50℃且保持15分钟。将混合物冷却至室温并用甲醇稀释，然后蒸发至干燥。将残留物在甲醇中混悬，过滤并蒸发滤液。将得自滤液的残留物经反相HPLC纯化(WatersX-Bridge柱)(用甲醇在0.1％三氟乙酸水溶液中的溶液洗脱)。将含有所需化合物的馏分合并并蒸发，并将残留物与过滤时收集的固体合并。将纯化的化合物在二氯甲烷中溶解并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机物经硫酸镁干燥并蒸发，与乙醚研磨并蒸发得到白色固体。将固体在水(2.2mL)和乙腈(0.11mL)中混悬，并在室温搅拌3天。将得到的固体经过滤收集并用水洗涤，然后在50℃真空干燥，得到标题化合物(56mg)。
1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.99(d，1H)，8.32(d，1H)，7.77(d，2H)，7.46(d，2H)，5.03(t，1H)，4.54(s，2H)，3.66-3.53(m，3H)，3.46(dt，1H)，3.27-3.18(m，2H)，3.13(s，3H)，1.89(ddd，1H)，1.74(ddd，1H)，1.17(dd，2H)。
m/e(多模式+)420[M+H]+
实施例33：(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0000129468200001041
(i)5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
Figure BDA0000129468200001042
在氮气气氛下向4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(3.09g)、5-溴苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(2g)和乙酸钾(2.75g)在乙腈(20mL)和水(15mL)中的混合物中加入1，1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(61mg)，并将混合物搅拌且回流加热50小时。将冷却的反应混合物真空浓缩并将残留物在水(100mL)和乙醚(200mL)之间分配。分离各层，并将有机萃取物经硫酸镁干燥并浓缩至干燥得到粘稠油状物。将粗产物经硅胶色谱法纯化(用乙酸乙酯/异己烷(20∶80)洗脱)，得到小标题化合物(1.1g)。
1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ9.03(s，1H)，7.61(dd，1H)，7.53(s，1H)，7.21(d，1H)，1.35(s，12H)。
(ii)(S)-4-(1-氰基-2-(4-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200001051
在氮气气氛下，将(S)-4-(1-氰基-2-(4-碘苯基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例15，步骤(i)，300mg)、乙酸钾(177mg)和5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(实施例33，步骤(i)，157mg)在乙腈(25mL)和水(10mL)中的混合物用1，1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(12mg)处理，并将混合物搅拌并在90℃加热18小时。将反应混合物冷却至室温，并用水稀释。将产物在乙酸乙酯(2×100mL)中萃取，并将合并的萃取物经硫酸镁干燥并浓缩至干燥。将残留物经硅胶色谱法纯化(用乙酸乙酯洗脱)，得到小标题化合物(160mg)。
m/e(多模式-)505[M-H]-
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺三氟乙酸盐
将(S)-4-(1-氰基-2-(4-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例33，步骤(ii)，160mg)在甲酸(0.5mL)中在50℃加热10分钟。将冷却的溶液用水(50mL)稀释并用’880’氨水碱化，并将得到的沉淀物在乙酸乙酯(200mL)中萃取。将干燥的萃取物浓缩至干燥并经反相HPLC纯化(使用SunFire柱)(用甲醇/0.1％三氟乙酸水溶液洗脱)。将纯的馏分冷冻干燥得到标题化合物，其为三氟乙酸盐(36mg)(TFA盐)，其为无色固体。
1H NMR(500.303MHz，d6-DMSO+D2O)δ7.61(d，2H)，7.40(d，2H)，7.38-7.34(m，2H)，7.31(s，1H)，5.13(dd，1H)，3.71-3.54(m，4H)，3.31-3.15(m，2H)，2.24-2.14(m，1H)，2.09-2.01(m，1H)，1.71(d，1H)，1.52(d，1H)。
m/e(多模式+)407[M+H]+
实施例34：4-氨基-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(2，2-二氧化-1，3-二氢-2-苯并噻吩-5-基)苯基]乙基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0000129468200001061
(i)N-α-({4-[(叔丁氧基羰基)氨基]四氢-2H-吡喃-4-基}羰基)-4-(2，2-二氧化-1，3-二氢-2-苯并噻吩-5-基)苯基丙氨酰胺
Figure BDA0000129468200001062
将2-(2，2-二氧化-1，3-二氢-2-苯并噻吩-5-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧戊烷(138mg)、碳酸钾(129mg)和(S)-4-(1-氨基-3-(4-碘苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例15，步骤(i)，242mg)在乙腈(8mL)和水(1mL)中搅拌，并向混合物中加入1，1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(3mg)。将反应混合物在80℃加热3小时。将混合物冷却至室温，真空浓缩并将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到小标题化合物(260mg)。
m/e(多模式-)556[M-H]-
(ii)[4-({(1S)-1-氰基-2-[4-(2，2-二氧化-1，3-二氢-2-苯并噻吩-5-基)苯基]乙基}氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基]氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0000129468200001071
在室温向N-α-({4-[(叔丁氧基羰基)氨基]四氢-2H-吡喃-4-基}羰基)-4-(2，2-二氧化-1，3-二氢-2-苯并噻吩-5-基)苯基丙氨酰胺(实施例34，步骤(i)，350mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入Burgess试剂(299mg)并将混合物搅拌18小时。将混合物倒入水(30mL)中并用二氯甲烷萃取(3×20mL)。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥并蒸发，得到小标题化合物(300mg)。
m/e(多模式-)538[M-H]-
4-氨基-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(2，2-二氧化-1，3-二氢-2-苯并噻吩-5-基)苯基]乙基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
向[4-({(1S)-1-氰基-2-[4-(2，2-二氧化-1，3-二氢-2-苯并噻吩-5-基)苯基]乙基}氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基]氨基甲酸叔丁酯(实施例34，步骤(ii)，300mg)中加入甲酸(2mL)并将混合物加热至50℃且保持30分钟。将混合物冷却至室温，然后加入甲醇(5mL)并将混合物蒸发得到油状物。将粗混合物经制备性HPLC(SunFire柱)纯化(用甲醇/0.1％三氟乙酸水溶液洗脱)得到产物，然后将其经硅胶色谱法纯化(用乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物(82mg)。
1H NMR(399.826MHz，d6-DMSO)δ7.70-7.59(m，4H)，7.46(d，1H)，7.39(d，2H)，5.00(t，1H)，4.53(d，4H)，3.66-3.54(m，3H)，3.50-3.41(m，1H)，3.22-3.15(m，2H)，1.89(ddd，1H)，1.74(ddd，1H)，1.26-1.09(m，2H)。
m/e(多模式+)440[M+H]+
实施例3的可替换途径：(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-氰基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure BDA0000129468200001081
(i)(S)-4-(1-氨基-3-(4-碘苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例1，步骤(iii))
在室温向搅拌的4-(叔丁氧基羰基氨基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸(20g)在二甲基甲酰胺中的混悬液中加入(S)-2-氨基-3-(4-碘苯基)丙酰胺(实施例1，步骤(ii)，1.05mol.当量)和二异丙基乙基胺(4mol.当量)。将反应混合物冷却至0-10℃并搅拌15分钟。在0-10℃历时30分钟将T3P(50％wt/wt在DMF中的溶液；1.7mol.当量)逐滴加至反应混合物中并在相同温度搅拌1.5小时。将反应混合物用水(2相对体积)淬灭并在室温搅拌30分钟。将2-甲基四氢呋喃(15相对体积)和水(13相对体积)加至反应混合物中并萃取。分离有机层并浓缩至5相对体积。历时30分钟向搅拌的有机部分中逐滴加入甲苯(10相对体积)。将溶液在室温搅拌5小时。将得到的固体物质过滤并用甲苯(2相对体积)洗涤，并将所述物质在50℃真空干燥，得到小标题化合物(28.8g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(d，2H)，6.89(d，2H)，6.80(brs，1H)，6.35(brs，1H)，5.20(s，1H)，4.85(s，1H)，4.66(dd，1H)，3.81(m，1H)，3.63(m，1H)，3.49(m，2H)，3.07(m，2H)，2.22(m，1H)，1.77(m，2H)，1.47(m，1H)，1.29(s，9H)。
(ii)(S)-4-(1-氨基-3-(4′-氰基联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例3，步骤(iv))
Figure BDA0000129468200001091
在室温向搅拌的(S)-4-(1-氨基-3-(4-碘苯基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(在步骤(i)中制备，27g)在2-甲基四氢呋喃(8相对体积)中的溶液中加入4-氰基苯基硼酸(1.1mol.当量)、碳酸钾(2mol.当量)、水(2相对体积)和1，1-二(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯(0.0065mol.当量)。将反应混合物在氮气下加热至78℃并搅拌10小时。将反应混合物冷却至室温并经过硅藻土填料。向混合物中加入水，并分离各层。分离有机层并真空浓缩至5相对体积。将浓缩的有机部分在室温搅拌6小时，并将得到的固体过滤并用2-甲基四氢呋喃(2相对体积)洗涤。将该固体在50℃真空干燥，得到小标题化合物(17.3g)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.89(dd，4H)，7.71(m，1H)，7.64(d，2H)，7.27(m，5H)，4.50(m，1H)，3.56(m，1H)，3.41(m，1H)，3.21(m，2H)，2.93(m，1H)，1.94(m，1H)，1.61(m，3H)，1.35(s，9H)。
(iii)(S)-4-(1-氰基-2-(4′-氰基联苯-4-基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例3，步骤(v))
Figure BDA0000129468200001092
在氮气下在室温向(S)-4-(1-氨基-3-(4′-氰基联苯-4-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(在步骤(ii)中制备，35g)在DMF(2.5相对体积)中的溶液中加入二异丙基乙基胺(4mol.当量)和T3P在DMF(50％wt/wt在DMF中的溶液，3mol.当量)中的溶液。将得到的混合物加热至68℃且保持2小时。将反应混合物冷却至室温并通过逐滴加入水(3相对体积)进行淬灭。将反应混合物搅拌30分钟并加入2-甲基四氢呋喃(15相对体积)。将有机层用水(2×5相对体积)、随后饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将分离的有机层减压浓缩至10相对体积，然后加热至55℃，之后历时15分钟缓慢加入正庚烷(5相对体积)。将混合物在55℃搅拌30分钟，然后过滤，用正庚烷(2相对体积)洗涤并在50℃干燥，得到小标题化合物(26.2g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(dd，4H)，7.51(d，2H)，7.34(d，2H)，5.07(m，1H)，4.66(s，1H)，3.60(m，4H)，3.07(m，2H)，2.09(m，2H)，1.90(m，1H)，1.74(m，1H)，1.36(s，9H)。
实施例3：(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-氰基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(可替换途径)
在室温向(S)-4-(1-氰基-2-(4′-氰基联苯-4-基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(在步骤(iii)中制备，5g)中加入甲酸(6相对体积)并将混合物加热至40℃。将反应混合物在40℃搅拌1.5小时，然后冷却至0-8℃并用水(5相对体积)淬灭。将反应混合物用2-甲基四氢呋喃(10相对体积)稀释并在0-8℃逐滴加入2N NaOH溶液直至pH值达到6.7。将反应混合物进一步用2-2-甲基四氢呋喃(10相对体积)稀释并萃取。分离有机层并真空浓缩至8相对体积。将混合物在室温搅拌，浓缩1小时，将得到的固体过滤并用2-甲基四氢呋喃(1相对体积)洗涤，得到标题化合物(2.0g)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.96(dd，4H)，7.78(d，2H)，7.49(d，2H)，5.08(t，1H)，3.65(m，3H)，3.51(m，1H)，3.27(m，2H)，1.95(m，1H)，1.78(m，1H)，1.43(m，1H)，1.22(m，2H)。
物理形态数据
仪器详述：
XRPD-PANalytical CubiX PRO机器，其在θ-θ配置下，扫描范围为2°至40°2θ，100秒暴露时间，0.02°增量。X射线由铜制的长的小焦点管产生，其在45kV和40mA的条件下操作。铜X射线的波长为
Figure BDA0000129468200001101
数据在零背景支持架上收集，支持架上放置有约2mg的化合物。该支持架由单晶硅制造，所述单晶硅沿非衍射平面切割，然后在光学平面精制机上抛光。入射至该平面的X射线被布拉格(Bragg)消光所抵销。
已知的是，可获得X射线粉末衍射图，基于测量条件(诸如所使用的装置或者机器)，所述衍射图具有一种或多种测量误差。具体而言，公知的是，X射线粉末衍射图中的强度可能会随测量条件而波动。因此，应当理解的是，本发明的形式并不限于X射线粉末衍射图与图1-7相同的晶体，以及X射线粉末衍射图与图1-7基本上相同的任何晶体也落入本发明的范围内。X射线粉末衍射领域的技术人员能够判断出X射线粉末衍射图的基本上等同性。
X射线粉末衍射领域的技术人员将会认识到，峰的相对强度可被例如尺寸超过30微米的晶粒和非单一的长宽比所影响，这可能影响样品的分析。本领域的技术人员也将会认识到，反射的位置可被样品在衍射仪中所处的精确高度和衍射仪的零校准所影响。样品表面的平面性也可具有弱的影响。因此，所提供的衍射图的数据并不作为绝对值。(Jenkins，R&Snyder，R.L.‘Introduction to X-ray Powder Diffractometry’John Wiley&Sons 1996；Bunn，C.W.(1948)，Chemical Crystallography，Clarendon Press，London；Klug，h。P.&Alexander，L.E.(1974)，X-Ray Diffraction Procedures)。
通常，X射线粉末衍射图中的衍射角的测量误差为约5％或者更少，特别地为+/-0.5°2-θ。典型地为+/-0.2°2-θ。当考虑图1-7中的X射线粉末衍射图以及阅读表格时，应当考虑这样程度的测量误差。此外，应当理解的是，强度可能会随实验条件和样品制备(优选的取向)而波动。
附图说明
图1：实施例3的类型1的X射线粉末衍射图
图2：实施例3的类型3的X射线粉末衍射图
图3：实施例3的类型2的形式A的X射线粉末衍射图
图4：实施例3的类型4(二噁烷溶剂化物)的X射线粉末衍射图
图5：实施例4的形式A的X射线粉末衍射图
图6：实施例6的形式A的X射线粉末衍射图
图7：实施例25的形式A的X射线粉末衍射图
实施例3的制备：(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-氰基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(类型1)
向(S)-4-(1-氰基-2-(4′-氰基联苯-4-基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例3，步骤(v)，420mg)中加入甲酸(2mL)并将混合物加热至50℃且保持10分钟。将混合物蒸发干燥，在甲醇(4mL)中溶解并经反相HPLC纯化(Waters SunFire柱)(用乙腈在0.1％三氟乙酸水溶液中的溶液梯度洗脱)。将含有产物的馏分蒸发除去乙腈，用饱和碳酸氢钠中和并用二氯甲烷萃取，将其经硫酸镁干燥并蒸发得到标题化合物(110mg)。
1H NMR(399.824MHz，CDCl3)δ8.28(d，1H)，7.73(dd，2H)，7.67(d，2H)，7.59(d，2H)，7.40(d，2H)，5.13(dt，1H)，3.94-3.82(m，2H)，3.66-3.56(m，2H)，3.17(d，2H)，2.34-2.24(m，1H)，2.23-2.13(m，1H)，1.49(s，2H)，1.30(dq，1H)，1.20(dq，1H)。
m/e(多模式+)375[M+H]+
实施例3的分析：(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-氰基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(类型1)
用XRPD分析上述步骤获得的实施例3类型1晶体的样品。实施例3类型1的XRPD谱在图1中显示。
Figure BDA0000129468200001121
表1实施例3类型1的一些特征峰。
在一个方面，本发明涉及一种(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-氰基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的晶体形式，其具有X射线衍射图，所述衍射图中具有至少一个峰，所述峰具有使用波长为
Figure BDA0000129468200001122
的照射测量的选自下述的2-θ值：10.9、12.0、14.3、17.6和18.6。
在一个方面，本发明涉及一种(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-氰基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的晶体形式，其具有X射线衍射图，所述衍射图具有至少2个峰，所述峰具有使用波长为的照射测量的选自下述的2-θ值：10.9、12.0、14.3、17.6和18.6。
在一个方面，本发明涉及一种(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′氰基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的晶体形式，其具有X射线衍射图，所述衍射图具有至少一个峰，所述峰具有选自下述的d-值：8.1、7.4、6.2、5.0和
Figure BDA0000129468200001124
在一个方面，本发明涉及一种(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′氰基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的晶体形式，其具有X射线衍射图，所述衍射图具有至少2个峰，所述峰具有选自下述的d-值：8.1、7.4、6.2、5.0和
Figure BDA0000129468200001131
实施例3的制备：(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-氰基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(类型3)
将(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-氰基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(实施例3，60mg)在乙腈(1mL)和水(0.2mL)中溶解，并在室温搅拌48小时，同时将溶剂缓慢蒸发至干燥。收集得到的白色固体并在真空烘箱中在40℃干燥72小时，得到标题化合物(45mg)。
m/e(多模式+)375[M+H]+
实施例3的分析：(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-氰基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(类型3)
用XRPD分析上述步骤获得的实施例3类型3晶体的样品。实施例3类型3的XRPD谱在图2中显示。
Figure BDA0000129468200001132
表2实施例3类型3的一些特征峰。
在一个方面，本发明涉及一种(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-氰基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的晶体形式，其具有X射线衍射图，所述衍射图具有至少一个峰，所述峰具有使用波长为
Figure BDA0000129468200001133
的照射测量的选自下述的2-θ值：6.1、9.6、14.8、16.8和24.2。
在一个方面，本发明涉及一种(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-氰基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的晶体形式，其具有X射线衍射图，所述衍射图具有至少2个峰，所述峰具有使用波长为
Figure BDA0000129468200001134
的照射测量的选自下述的2-θ值：6.1、9.6、14.8、16.8和24.2。
在一个方面，本发明涉及一种(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-氰基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的晶体形式，其具有X射线衍射图，所述衍射图具有至少一个峰，所述峰具有选自下述的d-值：14.4、9.2、6.0、5.3和/或
Figure BDA0000129468200001135
在一个方面，本发明涉及一种(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-氰基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的晶体形式，其具有X射线衍射图，所述衍射图具有至少2个峰，所述峰具有选自下述的d-值：14.4，9.2，6.0，5.3和/或
Figure BDA0000129468200001141
实施例3的制备：(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-氰基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(类型2形式A)
将甲酸(150mL)在50℃加热并搅拌并历时5分钟分批加入(S)-4-(1-氰基-2-(4′-氰基联苯-4-基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例3，步骤(v)，36.5g)。然后将得到的溶液在50℃搅拌20分钟。将反应混合物减压浓缩，将残余的油状物用冰/水(500mL)稀释并将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液碱化。将混合物用二氯甲烷(3×500mL)萃取，并将合并的萃取物经硫酸镁干燥。将残留物蒸发之后，得到棕色固体，将其经硅胶色谱法纯化(使用由乙酸乙酯洗脱)。从乙腈/乙醚中结晶之后，产生无色固体12g。收集滤液和混合的柱馏分并浓缩，并将残留物再次经硅胶色谱法纯化(用乙腈洗脱)，得到固体(3.9g)。将所有的滤液和混合的馏分合并并浓缩至干燥。将残留物在50℃用甲酸(20mL)处理以确保发生了完全的脱保护。将冷却的反应混合物用水稀释，并用′880′氨水使溶液呈碱性。将沉淀的产物在二氯甲烷(300mL)中萃取，将有机萃取物干燥并浓缩至干燥。将残留物经硅胶色谱法纯化(用乙腈洗脱)得到产物，将其从乙腈/乙醚(1∶4)中重结晶，得到固体1.7g。
将12g的批次和3.9g的批次合并并通过在热乙腈(75mL)中溶解、然后缓慢将乙醚(～350mL)加至溶液中来重结晶。将溶液置于冰箱中且保持18小时并将晶体经过滤收集(14.7g)。使用最小量的四氢呋喃(～150mL)进行所述物质的进一步的重结晶，得到10.6g无色晶体。将得自该重结晶的滤液浓缩至干燥，并将残留物从四氢呋喃中重结晶，进一步得到3.2g物质。将两批物质(10.6g和3.2g)在乙醇/水(1∶5)(25mg/mL)的混合物中混悬，并在室温搅拌24小时。将混悬液过滤并将得到的固体干燥，分别得到10.5g和2.7g。
10.5g批次的数据。
m/e(多模式+)375[M+H]+
实施例3的分析：(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-氰基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(类型2形式A)
用XRPD分析上述步骤获得的实施例3类型2形式A晶体的样品。实施例3类型2形式A的XRPD谱在图3中显示。
Figure BDA0000129468200001151
表3实施例3类型2形式A的一些特征峰。
在一个方面，本发明涉及一种(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-氰基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的晶体形式，其具有X射线衍射图，所述衍射图具有至少一个峰，所述峰具有使用波长为
Figure BDA0000129468200001152
的照射测量的选自下述的2-θ值：4.8、11.0、14.4、14.6、16.7、16.9和17.4。
在一个方面，本发明涉及一种(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-氰基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的晶体形式，其具有X射线衍射图，所述衍射图具有至少2个峰，所述峰具有使用波长为
Figure BDA0000129468200001153
的照射测量的选自下述的2-θ值：4.8、11.0、14.4、14.6、16.7、16.9和17.4。
在一个方面，本发明涉及一种(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-氰基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的晶体形式，其具有X射线衍射图，所述衍射图具有至少一个峰，所述峰具有选自下述的d-值：18.3、8.0、6.1、6.0、5.3、5.2和
在一个方面，本发明涉及一种(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-氰基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的晶体形式，其具有X射线衍射图，所述衍射图具有至少2个峰，所述峰具有选自下述的d-值：18.3、8.0、6.1、6.0、5.3、5.2和
Figure BDA0000129468200001155
实施例3的制备：(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-氰基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(类型4的二噁烷溶剂化物)
将(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-氰基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(实施例3，13mg)在100μL 1，4-二噁烷中溶解，形成澄清的溶液。将溶液在室温搅拌3天(可能已经发生了一些溶剂的蒸发)，之后有固体沉淀出来。
通过离心分离固相。
实施例3的分析：(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-氰基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(类型4的二噁烷溶剂化物)
用XRPD分析上述步骤获得的实施例3类型4的二噁烷溶剂化物晶体的样品。实施例3类型4的二噁烷溶剂化物的XRPD谱在图4中显示。
表4实施例3类型4的二噁烷溶剂化物的一些特征峰。
在一个方面，本发明涉及一种(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-氰基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺二噁烷溶剂化物的晶体形式，其具有X射线衍射图，所述衍射图具有至少一个峰，所述峰具有使用波长为
Figure BDA0000129468200001162
的照射测量的选自下述的2-θ值：6.1、10.9、12.1、17.7、18.1和18.8。
在一个方面，本发明涉及一种(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-氰基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺二噁烷溶剂化物的晶体形式，其具有X射线衍射图，所述衍射图具有至少2个峰，所述峰具有使用波长为
Figure BDA0000129468200001163
的照射测量的选自下述的2-θ值：6.1、10.9、12.1、17.7、18.1和18.8。
在一个方面，本发明涉及一种(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-氰基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺二噁烷溶剂化物的晶体形式，其具有X射线衍射图，所述衍射图具有至少一个峰，所述峰具有选自下述的d-值：14.6、8.1、7.3、5.0、4.9和
Figure BDA0000129468200001164
在一个方面，本发明涉及一种(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-氰基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺二噁烷溶剂化物的晶体形式，其具有X射线衍射图，所述衍射图具有至少2个峰，所述峰具有选自下述的d-值：14.6、8.1、7.3、5.0、4.9和
Figure BDA0000129468200001165
实施例4的制备：(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-氟联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(形式A)
Figure BDA0000129468200001171
向(S)-4-(1-氰基-2-(4′-氟联苯-4-基)乙基氨基甲酰基)四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酸叔丁酯(实施例4，步骤(ii(i))，663mg)中加入甲酸(8.1mL)并将混合物加热至50℃且保持20分钟。将混合物蒸发干燥，在甲醇(10mL)中溶解，重新蒸发干燥，在二氯甲烷中溶解并再次蒸发。将粗产物经制备性HPLC纯化(Waters X-Bridge柱)(使用甲醇在0.1％三氟乙酸水溶液中的溶液为洗脱剂梯度洗脱)的。将含有纯化的产物的馏分合并、蒸发，然后将其在二氯甲烷中溶解并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层经硫酸镁干燥并蒸发至干燥得到固体(392mg)。将固体(384mg)在水(12.8mL)和乙醇(2.56mL)中混悬并在环境温度搅拌66小时。将混悬液过滤并将固体真空干燥得到被杂质污染的标题化合物(358mg)。将该物质经制备性HPLC(Waters X-Bridge柱)重新纯化(使用甲醇在0.1％三氟乙酸水溶液中的溶液为洗脱剂梯度洗脱)。将含有所需化合物的馏分合并、蒸发，然后将其在二氯甲烷中溶解并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层经硫酸镁干燥并蒸发，然后与乙醚研磨并再次蒸发得到白色固体(281mg)。将固体(277mg)在水(9.2mL)和乙腈(0.5mL)的混合物中混悬并在环境温度搅拌19小时。将固体经过滤收集，然后干燥真空得到标题化合物(266mg)。
1H NMR(399.824MHz，d6-DMSO)δ7.78-7.63(m，2H)，7.60(d，2H)，7.37(d，2H)，7.34-7.22(m，2H)，4.99(t，1H)，3.69-3.52(m，3H)，3.46(dt，1H)，3.27-3.10(m，2H)，1.89(ddd，1H)，1.74(ddd，1H)，1.17(ddd，2H)。
m/e(多模式+)368[M+H]+
实施例4的分析：(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-氟联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(形式A)
用XRPD分析上述步骤获得的实施例4形式A晶体的样品。实施例4形式A的XRPD谱在图5中显示。
Figure BDA0000129468200001181
表5实施例4形式A的一些特征峰。
在一个方面，本发明涉及一种(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-氟联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的晶体形式，其具有X射线衍射图，所述衍射图具有至少一个峰，所述峰具有使用波长为
Figure BDA0000129468200001182
的照射测量的选自下述的2-θ值：4.7、14.1、17.7、18.0和24.8。
在一个方面，本发明涉及一种(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-氟联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的晶体形式，其具有X射线衍射图，所述衍射图具有至少2个峰，所述峰具有使用波长为
Figure BDA0000129468200001183
的照射测量的选自下述的2-θ值：4.7、14.1、17.7、18.0和24.8。
在一个方面，本发明涉及一种((S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-氟联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的晶体形式，其具有X射线衍射图，所述衍射图具有至少一个峰，所述峰具有选自下述的d-值：18.8、6.3、5.0、4.9和/或
在一个方面，本发明涉及一种((S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-氟联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺，其具有X射线衍射图的晶体形式，所述衍射图具有至少2个峰，所述峰具有选自下述的d-值：18.8、6.3、5.0、4.9和/或
Figure BDA0000129468200001185
实施例6的制备：甲磺酸(S)-4′-(2-(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酰氨基)-2-氰基乙基)联苯-4-酯(形式A)
Figure BDA0000129468200001186
向甲磺酸(S)-4′-(2-(4-(叔丁氧基羰基氨基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰氨基)-2-氰基乙基)联苯-4-酯(实施例6，步骤(ii)，708mg)中加入甲酸(7.5mL)并将混合物加热至50℃且保持20分钟。将混合物冷却并蒸发干燥，在甲醇(10mL)中溶解，重新蒸发至干燥并重复上述步骤。将粗产物经制备性HPLC纯化(Waters X-Bridge柱)(使用甲醇在0.1％三氟乙酸水溶液中的溶液为洗脱剂梯度洗脱)。将含有所需化合物的馏分合并、蒸发并将残留物在二氯甲烷中溶解并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机物经硫酸镁干燥，蒸发干燥，然后与乙醚研磨得到固体(463mg)。将固体(458mg)在水(15.4mL)和乙腈(0.7mL)中混悬并在环境温度搅拌19小时。
过滤混悬液，并将固体在45℃真空干燥，得到标题化合物(423mg)。
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.83-7.70(m，2H)，7.64(d，2H)，7.48-7.36(m，4H)，5.01(t，1H)，3.69-3.52(m，3H)，3.46(dt，1H)，3.41(s，3H)，3.25-3.08(m，2H)，1.89(ddd，1H)，1.74(ddd，1H)，1.17(dd，2H)。
m/e(多模式+)444[M+H]+
实施例6的分析：甲磺酸(S)-4′-(2-(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酰氨基)-2-氰基乙基)联苯-4-酯(形式A)
用XRPD分析上述步骤获得的实施例6形式A晶体的样品。实施例6形式A的XRPD谱在图6中显示。
表6实施例6形式A的一些特征峰。
在一个方面，本发明涉及一种甲磺酸(S)-4′-(2-(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酰氨基)-2-氰基乙基)联苯-4-酯的晶体形式，其具有X射线衍射图，所述衍射图具有至少一个峰，所述峰具有使用波长为
Figure BDA0000129468200001192
的照射测量的选自下述的2-θ值：17.6、19.1、20.5、24.1和31.1。
在一个方面，本发明涉及一种甲磺酸(S)-4′-(2-(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酰氨基)-2-氰基乙基)联苯-4-酯的晶体形式，其具有X射线衍射图，所述衍射图具有至少2个峰，所述峰具有使用波长为
Figure BDA0000129468200001193
的照射测量的选自下述的2-θ值：17.6、19.1、20.5、24.1和31.1。
在一个方面，本发明涉及一种甲磺酸(S)-4′-(2-(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酰氨基)-2-氰基乙基)联苯-4-酯的晶体形式，其具有X射线衍射图，所述衍射图具有至少一个峰，所述峰具有选自下述的d-值：5.1、4.6、4.3、3.7和/或
在一个方面，本发明涉及一种甲磺酸(S)-4′-(2-(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酰氨基)-2-氰基乙基)联苯-4-酯的晶体形式，其具有X射线衍射图，所述衍射图具有至少2个峰，所述峰具有选自下述的d-值：5.1、4.6、4.3、3.7和/或
Figure BDA0000129468200001202
实施例25的制备：(S)-4-氨基-N-(2-(4′-氨基甲酰基-3′-氟联苯-4-基)-1-氰基乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(形式A)
将(S)-4-氨基-N-(2-(4′-氨基甲酰基-3′-氟联苯-4-基)-1-氰基乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(实施例25，212mg)在乙腈(353μL)和水(6.7mL)中混悬并在氮气下在室温搅拌17.5小时。将固体经过滤收集并真空干燥，得到标题化合物，其为固体(205mg)。
实施例25的分析：(S)-4-氨基-N-(2-(4′-氨基甲酰基-3′-氟联苯-4-基)-1-氰基乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(形式A)
用XRPD分析上述步骤获得的实施例25形式A晶体的样品。实施例25形式A的XRPD谱在图7中显示。
Figure BDA0000129468200001203
表7实施例25形式A的一些特征峰。
在一个方面，本发明涉及一种(S)-4-氨基-N-(2-(4′-氨基甲酰基-3′-氟联苯-4-基)-1-氰基乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的晶体形式，其具有X射线衍射图，所述衍射图具有至少一个峰，所述峰具有使用波长为的照射测量的选自下述的2-θ值：15.5、16.8、19.9、23.1和27.0。
在一个方面，本发明涉及一种(S)-4-氨基-N-(2-(4′-氨基甲酰基-3′-氟联苯-4-基)-1-氰基乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的晶体形式，其具有X射线衍射图，所述衍射图具有至少2个峰，所述峰具有使用波长为
Figure BDA0000129468200001205
的照射测量的选自下述的2-θ值：15.5、16.8、19.9、23.1和27.0。
在一个方面，本发明涉及一种(S)-4-氨基-N-(2-(4′-氨基甲酰基-3′-氟联苯-4-基)-1-氰基乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的晶体形式，其具有X射线衍射图，所述衍射图具有至少一个峰，所述峰具有选自下述的d-值：5.7、5.3、4.5、3.8和/或
Figure BDA0000129468200001211
在一个方面，本发明涉及一种(S)-4-氨基-N-(2-(4′-氨基甲酰基-3′-氟联苯-4-基)-1-氰基乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺的晶体形式，其具有X射线衍射图，所述衍射图具有至少2个峰，所述峰具有选自下述的d-值：5.7、5.3、4.5、3.8和/或
Figure BDA0000129468200001212
药理学分析
生物学测定
对重组人(rH)DPP1的荧光测定
DPP1的活性如下确定：对氨基甲基香豆素(AMC)从肽底物(H-Gly-Arg-AMC)中的酶促释放进行测量，所述释放导致荧光强度(λ激发＝350nm且λ发射＝450nm)的增加。所述测定在22℃和黑色384孔板中以50μl的最终体积进行。测定条件如下：25mM哌嗪缓冲液pH5.0；50mM NaCl；5mM DTT；0.01％(v/v)Triton  X-100；100μM H-Gly-Arg-AMC；和RhDPP1(～50pM)。在DMSO中配制潜在抑制剂，然后在所述测定中稀释以使最终浓度不超过1％(v/v)DMSO。对抑制剂的10点半对数稀释液系列(10-point half-log dilution series)(最高浓度典型地为10μM)进行测试，且pIC50使用非线性曲线拟合常规方法中的4参数逻辑方程(4-paramater logisticequation)来确定。标准DPP1抑制剂(如下所示的乙烯基砜，或者WO2009/074829的实施例24)在所述测定中用作阳性对照。常规地，将抑制剂与rhDPP1一起预培养30-60min，然后加入肽底物以开始反应且在22℃保持60min。此后，立即在使用上述发射波长和激发波长的荧光板读取器中对板进行读取[修改自Kam，CM，Gotz，MG，Koot，G，McGuire，MJ，Thiele，DL，Hudig，D&Powers，JC(2004).Arch Biochem Biophys，427，123-134和McGuire，MJ，Lipsky，PE&Thiele，DL(1992).Arch Biochem Biophys，295，280-288]。所得结果示于下表I中(注意：再次测试的IC50值结果变化不超过表I中给出的值的+/-0.5)。
Figure BDA0000129468200001221
乙烯基砜
表1
  实施例化合物   DPP1活性，pIC50
  1   9.2
  2   9.1
  3   9.1
  4   9.4
  5   9.0
  6   9.4
  7   9.2
  8   9.1
  9   ＞9.5
  10   ＞9.5
  11   ＞9.5
  12   9. 3
  13   9.5
  15   9.9
  16   9.0
  17   9.5
  18   9.1
  19   ＞9.5
  20   9.1
  21   9.6
  22   ＞9.4
  23   9.2
  24   9.7
  25   8.9
  26   8.9
  27   8.8
  实施例化合物   DPP1活性，pIC50
  28   9.4
  29   9.2
  30   8.3
  31   8.8
  32   8.3
  33   9.4
  34   8.9
人微粒体中的稳定性测量
使用通过标准超速离心方法从人体中制备的肝微粒体，所述肝微粒体已经在-70℃储存。
将欲进行孵育的化合物从DMSO(0.1mM)，1％v/v中的浓缩储备液加至在适合的玻璃瓶中的微粒体蛋白混悬液(终浓度为1mg.ml-1)中。在37℃预孵育2分钟之后，加入辅助因子NADPH(终浓度为1mM)并使反应进行。在合适的时间点(例如0、5、10、20和30分钟)，从孵育中取出等分部分(100μL)并将其加至2-3倍体积的甲醇中以终止反应并使微粒体酶变性。也可以进行对照孵育，其中省略了NADPH或者化合物。一旦孵育已经终止，振摇样品5分钟，然后在3000rpm和4℃离心15分钟。取出上清液并通过HPLC-MSMS分析。
所得到的孵育化合物的峰面积用于绘制ln[剩余浓度]-时间图。然后，母体化合物从孵育中的损失的t1/2和Clint可以从清除率(the elimination rate)中确定。
一般而言，本发明的化合物具有好的活性(如在重组人(rH)DPP1进行荧光测定中所测量的那样)和/或好的稳定性(如在人微粒体测定中所测量的那样)。实施例具有好的活性和好的稳定性。

Claims (16)

1.式(I)的化合物或者其药用盐
其中
y表示0、1或2；
m和n独立地为0、1、2或3(使得m和n的总和等于1、2或3)；
R1为C1-3烷基，其任选取代有选自卤素、羟基或C1-3烷氧基中的一个或多个取代基；
R2选自氢、卤素、CN、CF3、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
Q表示苯基、包含选自氮、氧和硫中的至少一个环杂原子的5-10元杂芳环系，或者Q为式A：
Figure FDA0000129468190000012
其中X为CH或N且B为含有独立地选自氮、氧和硫中的1-3个环杂原子的5-6元杂环；
所述苯基、杂芳环系和式A的环系任选被独立地选自下述的1-3个取代基所取代：卤素、羧基、羟基、氧代、硝基、氰基、巯基、C1-6烷基(其自身任选被羟基、C1-6烷氧基、NR65R66、苯基或者吗啉基取代)、C3-6环烷基、C2-6烯基、三氟甲基、C1-6烷氧基(任选被卤素取代)、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、-NR53R54、-C(O)NR55R56、NR57C(O)R58、SO2NR59R60、NR61SO2R62、S(O)vR63、OS(O2)R64、苄基氧基和C1-6烷基哌嗪基；
R53和R54各自独立地表示氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，或者R53和R54与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和杂环；
v为0、1或2；
R55和R56各自独立地表示氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，或者R55和R56与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和杂环；
R59和R60各自独立地表示氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，或者R59和R60与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和杂环；
R57、R58、R61、R62、R63和R64各自独立地表示氢原子或者C1-6烷基或C3-6环烷基；
R65和R66各自独立地表示氢、C1-6烷基或C3-6环烷基，或者R65和R66与它们所连接的氮原子一起形成4-7元饱和杂环。
2.权利要求1的化合物或者其药用盐，其中位于带有必要的氰基的碳原子的立体化学为S型的立体化学。
3.权利要求1或者权利要求2中任一项的化合物或者其药用盐，其中m为1且n为1。
4.权利要求1的化合物或者其药用盐，其为式(I’)：
Figure FDA0000129468190000021
其中Q如权利要求1所定义。
5.权利要求1-4中任一项的化合物或者其药用盐，其中Q任选被独立地选自下述的1-3个取代基所取代：卤素、羧基、羟基、氧代、硝基、氰基、巯基、C1-6烷基(任选被羟基、C2-6烷氧基、NR65R66、苯基或者吗啉基取代)、C3-6环烷基、C2-6烯基、三氟甲基、C2-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基、-NR53R54、-C(O)NR55R56、NR57C(O)R58、SO2NR59R60、NR61SO2R62、S(O)vR63、OS(O2)R64、苄基氧基和C1-6烷基哌嗪基，其中v值和R基团如权利要求1所定义。
6.权利要求1-5中任一项的化合物或者其药用盐，其中Q为任选取代的苯基或者吡啶基。
7.权利要求6的化合物或者其药用盐，其中Q任选被独立地选自下述的1个或者2个取代基所取代：卤素、羧基、氰基、C3-6环烷基、三氟甲基、-C(O)NR55R56、SO2NR59R60、S(O)2R63、OS(O2)R64，其中R基团如权利要求1所定义。
8.权利要求6或者权利要求7的化合物或者其药用盐，其中Q在其4-位被取代并任选地在其3-位被取代。
9.权利要求1-4中任一项的化合物或者其药用盐，其中Q选自下述环系：
其中X为CH或N且R’选自氢和任选被C1-4烷基氧基取代的C1-6烷基。
10.权利要求1的式(I)的化合物和其药用盐，选自：
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-(三氟甲基)联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-氰基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-氟联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-(异丙基磺酰基)联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
甲磺酸(S)-4′-(2-(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酰氨基)-2-氰基乙基)联苯-4-酯；
(S)-4-氨基-N-(2-(4′-(氮杂环丁烷-1-基磺酰基)联苯-4-基)-1-氰基乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(3′-氰基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-5-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-6-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(3-(3-甲氧基丙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
甲磺酸(S)-4′-(2-(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-甲酰氨基)-2-氰基乙基)联苯-3-酯；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(3′，4′-二氟联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(1-氧代异二氢吲哚-5-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-{氰基-2-[4-(2-甲基-1，1-二氧化-2，3-二氢-1，2-苯并异噻唑-5-基)苯基]乙基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(3′-氰基-4′-甲基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-氰基-3′-甲基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-甲氧基联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(1-甲基-2-氧代二氢吲哚-6-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(3′-氰基-4′-氟联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(2-(4′-氨基甲酰基-3′-氟联苯-4-基)-1-氰基乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-(吗啉代磺酰基)联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(4-甲基-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪-7-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4′-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)联苯-4-基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(2-甲基-3-氧代异二氢吲哚-5-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(2-甲基-1-氧代异二氢吲哚-5-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(6-甲基-7-氧代-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-3-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；
(S)-4-氨基-N-(1-氰基-2-(4-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-5-基)苯基)乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺三氟乙酸盐；和
4-氨基-N-{(1S)-1-氰基-2-[4-(2，2-二氧化-1，3-二氢-2-苯并噻吩-5-基)苯基]乙基}四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺。
11.药物组合物，包含权利要求1至10中任一项的式(I)的化合物或者其药用盐及药用辅料、稀释剂或者载体。
12.权利要求1至10中任一项的式(I)的化合物或者其药用盐，其用于治疗。
13.权利要求1至10中任一项的式(I)的化合物或者其药用盐，其用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病或者变应性鼻炎。
14.权利要求1至10中任一项的式(I)的化合物或者其药用盐在制备用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺病或者变应性鼻炎的药物中的用途。
15.在患有哮喘、慢性阻塞性肺病或者变应性鼻炎或者面临所述疾病危险的患者中治疗所述疾病的方法，其包括对所述患者给药治疗有效量的权利要求1至10中任一项的式(I)的化合物或者其药用盐。
16.权利要求1至10中任一项的式(I)的化合物或者其药用盐和一种或者多种药物的组合，所述药物独立选自：
●非甾类糖皮质激素受体激动剂；
●选择性β2肾上腺素受体激动剂；
●磷酸二酯酶抑制剂；
●蛋白酶抑制剂；
●糖皮质激素；
●抗胆碱能药；
●趋化因子受体功能调节剂；和
●激酶功能抑制剂。
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