CN106478629A

CN106478629A - 一种利格列汀的制备工艺

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Publication number: CN106478629A
Application number: CN201510524562.0A
Authority: CN
Inventors: 林快乐; 陈亮; 周伟澄; 吕训磊; 丁胜; 李鸿雁; 陈洪; 江正祥; 王英利; 刁文瑞; 刘念
Original assignee: HARSON SHANGHAI MODERN PHARMACEUTICAL (SHANGQIU) CO Ltd; Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: HARSON SHANGHAI MODERN PHARMACEUTICAL (SHANGQIU) CO Ltd; Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2015-08-24
Filing date: 2015-08-24
Publication date: 2017-03-08

Abstract

本发明属于化学制药领域，具体涉及利格列汀的制备工艺，包含下列步骤：以C1～C6饱和脂肪酸为溶剂，在三氟乙酸的作用下，脱除中间体II的叔丁氧羰基保护，得到利格列汀，反应式如下：

Description

一种利格列汀的制备工艺

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体涉及降糖药-利格列汀的制备工艺。

背景技术

利格列汀(英文名为Linagliptin)，化学名为[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮。利格列汀是由德国勃林格殷格翰公司开发的8-(3-氨基哌啶)-黄嘌呤类衍生物，参考专利WO 2004018468/CN 100522962C；是一种活性很强的二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂(IC₅₀＝1nmol/L)，具有高选择性、长效和口服有效的特点，同时具有良好的安全性和耐受性，该药于2011年5月获美国FDA批准上市，用于治疗2型糖尿病。

中国专利CN 100522962C公开了利格列汀的用途及制备方法，如路线1所示：由中间体I与3-BocNH哌啶合成得到关键中间体II，再在三氟乙酸催化下脱除哌啶环上氨基的叔丁氧羰基(简称为Boc)基团保护得到列格列汀产物。该路线合成简便，但我们参考文献(CN100522962C和J.Med.Chem.,2007,50(26),pp 6450–6453)重复该实验时，发现上述路线1中的关键中间体II在三氟乙酸作为催化剂/二氯甲烷作为溶剂条件下脱除叔丁氧羰基保护的工艺过程中，会同时生成三氟乙酰化杂质。反应结束后，通过重结晶后处理得到列格列汀产物，HPLC检测发现，该三氟乙酰化杂质随着反应时间的延长逐渐升高，在一次重结晶获得的产物中该杂质的含量高达3％～10％，且非常难以去除。即便是通过多次重结晶操作也难以控制其含量在低于0.1％的产品合格线以下，且伴随多次的重结晶操作也会造成目标产物收率极大程度损失。

此外，勃林格殷格翰公司还公开了另外一条合成路线(CN 101048409B)，如路线2所示，该路线援用了路线1方法的合成思路，但为了改善三氟乙酸条件下脱除哌啶环上氨基的叔丁氧羰基保护基的步骤的副反应问题，而将步骤1中的3-氨基哌啶合成子的氨基保护基由叔丁氧羰基(Boc)换成邻苯二甲酰基，随之在第二步骤中通过乙醇胺脱除该保护基。此条路线避免了路线1的合成方法中使用三氟乙酸导致的三氟乙酰化杂质的问题，但可能引入了新的杂质：即脱保护不完全的副产物(见路线2)，邻苯二甲酰保护基脱完全脱除后，会与乙醇胺生成的副产物。

尽管现有技术已经报道了两种利格列汀的合成方法，但各自存在其问题，化合物专利(CN 100522962C)的合成方法存在三氟乙酰化杂质的问题，而工艺专利(CN 101048409B)存在邻苯二甲酰基脱保护不完全的副产物以及邻苯二甲酰保护基脱完全脱除后，与乙醇胺生成的副产物，因此迫切需要开发一种产品质量高且可工业化大生产的利格列汀的制备工艺。

发明内容

本发明主要针对专利CN 100522962C公开的制备工艺中步骤二存在的三氟乙酰化杂质问题进行了技术改进：将该步骤中改为采用C1～C6饱和脂肪酸为溶剂，三氟乙酸脱除叔丁氧羰基(简称为Boc)保护，通过该条件得到的利格列汀粗产物仅通过重结晶操作，无需经过柱层析纯化，三氟乙酰化杂质可控制在0.05％以下。

因此，本发明涉及如路线3所示的利格列汀的制备工艺，包含下列步骤：以C1～C6饱和脂肪酸为溶剂，在三氟乙酸的作用下，脱除中间体II的叔丁氧羰基保护，得到利格列汀，反应式如下所示。

本发明中，所述的C1～C6饱和脂肪酸较佳的为甲酸，乙酸，丙酸；优选乙酸。

本发明中，所述的C1～C6饱和脂肪酸与中间体II的摩尔比为5:1～25:1，优选10:1～25:1。

本发明中，所述的三氟乙酸与中间体II的摩尔比为2:1～20:1，优选5:1～15:1。

本发明中，该步骤的反应温度15℃～45℃，优选30℃～40℃。

本发明中，该步骤的反应时间可通过常规检测手段检测中间体II的反应情况获得，一般为1～5小时，中间体II可反应或转化完全。

作为一种优选的实施方式，反应器中，加入中间体II，以C1～C6饱和脂肪酸作为反应溶剂(反应溶剂的用量与中间体II的摩尔比为5:1～25:1)，在较低温度下(如5℃～20℃)滴加三氟乙酸(三氟乙酸的用量与中间体II的摩尔比为2:1～20:1)，滴加完毕15-45℃反应适当时间(反应时间可以通过层析办法，如TLC显示中间体II转化完全)至反应完毕，将反应液浓缩蒸出羧酸得到利格列汀粗产品。依照本领域的常识，该粗产品经过碱水溶液中和，有机溶剂提取，干燥，浓缩后，用适当的溶剂如甲苯重结晶，得到高纯度的利格列汀固体。本发明制备工艺得到利格列汀的收率高达85％以上，HPLC纯度也高达99.5％；可以满足作为用于制剂生产的合格原料药的高标准。

本发明中，所述的中间体II，可参照文献J.Med.Chem.,2007,50(26),pp 6450–6453中公开的方法制备获得。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

除特殊说明外，本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：通过反应体系的技术改进，得到的终产品利格列汀三氟乙酰化杂质的含量控制在0.05％以下，降低了因控制杂质而损失的收率，从而降低了合格终产品的合成成本，更加适合工业化生产。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1：[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基)-3,7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2,6-二酮(利格列汀)的制备

四颈瓶中，取中间体II(100g，1eq)，加入甲酸(80.4g，10eq)，10-20℃下滴加三氟乙酸(99.7g，5eq)，滴加完毕10-20℃反应2-3小时，TLC显示反应完毕，将反应液浓缩蒸出200-300mL羧酸，加水(2.0L)中，加入二氯甲烷1L，加NaOH溶液(浓度为10mol/L，简称为10N)调节pH为9-10，分出有机相，二氯甲烷再提2次，合并有机相，水洗1次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，浓缩，甲苯(600mL)重结晶，室温过夜析晶，抽滤，90℃鼓风干燥2h，得72g利格列汀固体，收率87.3％。产品经检测，HPLC纯度>99.5％，ee％>99.5％，三氟乙酰化杂质(式2)<0.05％。熔点：203～205℃。MS(ES+)：m/z 473(M+H)。¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.33～1.36(m,1H)；1.75～1.97(m,3H,)1.79(s,3H)；2.87(s,3H)；2.90～3.10(m,3H,)；3.55(s,2H)；3.55～3.70(m,2H,)；4.88(s,2H)；5.55(s,2H)；7.50(t,1H)；7.74(t,1H)；7.85(d,1H)；7.99(d，1H)。

实施例2：利格列汀的制备

四颈瓶中，取中间体II(165g，1eq)，加入乙酸(346g，20eq)，10-20℃下滴加三氟乙酸(492g，15eq)，滴加完毕升至35℃，保持30-40℃反应2-3小时，TLC显示反应完毕，将反应液浓缩蒸出300-400mL羧酸，加水(3.3L)中，加入二氯甲烷1.6L，加NaOH溶液(10N)调节pH为9-10，分出有机相，二氯甲烷再提2次，合并有机相，水洗1次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，浓缩，甲苯(990mL)重结晶，室温过夜析晶，抽滤，90℃鼓风干燥2h，得116g利格列汀固体，收率85.2％。产品经检测，HPLC纯度>99.5％，ee％>99.5％，三氟乙酰化杂质<(式2)0.05％。熔点：203～205℃。MS(ES+)：m/z 473(M+H)。¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.33～1.36(m,1H)；1.75～1.97(m,3H,)1.79(s,3H)；2.87(s,3H)；2.90～3.10(m,3H,)；3.55(s,2H)；3.55～3.70(m,2H,)；4.88(s,2H)；5.55(s,2H)；7.50(t,1H)；7.74(t,1H)；7.85(d,1H)；7.99(d，1H)。

实施例3：利格列汀的制备

四颈瓶中，取中间体II(125g，1eq)，加入丙酸(404g，25eq)，10-20℃下滴加三氟乙酸(249g，10eq)，滴加完毕升至35℃，保持30-40℃反应2-3小时，TLC显示反应完毕，将反应液浓缩蒸出200-300mL羧酸，倒入水(2.5L)中，加入二氯甲烷1.3L，加入NaOH溶液(10N)调节pH为9-10，分出有机相，二氯甲烷再提2次，合并有机相，水洗1次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，浓缩，甲苯(750mL)重结晶，室温过夜析晶，抽滤，90℃鼓风干燥2h，得89g利格列汀固体，收率86.2％。产品经检测，HPLC纯度>99.5％，ee％>99.5％，三氟乙酰化杂质(式2)<0.05％。熔点：203～205℃。MS(ES+)：m/z 473(M+H)。¹H-NMR(CDCl₃)：δ1.33～1.36(m,1H)；1.75～1.97(m,3H,)1.79(s,3H)；2.87(s,3H)；2.90～3.10(m,3H,)；3.55(s,2H)；3.55～3.70(m,2H,)；4.88(s,2H)；5.55(s,2H)；7.50(t,1H)；7.74(t,1H)；7.85(d,1H)；7.99(d，1H)。

Claims

1.利格列汀的制备工艺，包含下列步骤：以C1～C6饱和脂肪酸为溶剂，在三氟乙酸的作用下，脱除中间体II的叔丁氧羰基保护，得到利格列汀，反应式如下：

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的C1～C6饱和脂肪酸为甲酸，乙酸，丙酸。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的C1～C6饱和脂肪酸为乙酸。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的C1～C6饱和脂肪酸与底物的摩尔比为5:1～25:1。

5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述的C1～C6饱和脂肪酸与底物的摩尔比为10:1～25:1。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的三氟乙酸与底物的摩尔比为2:1～20:1。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的三氟乙酸与底物的摩尔比为5:1～15:1。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的反应温度为15℃～45℃。

9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的反应温度为30℃～40℃。