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CN102574818A - Apaf-1抑制剂化合物 - Google Patents

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CN102574818A CN2010800432541A CN201080043254A CN102574818A CN 102574818 A CN102574818 A CN 102574818A CN 2010800432541 A CN2010800432541 A CN 2010800432541A CN 201080043254 A CN201080043254 A CN 201080043254A CN 102574818 A CN102574818 A CN 102574818A
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Abstract

式(I)的2,5-哌嗪二酮衍生物是细胞凋亡肽活化因子1(Apaf-1)抑制剂，因此其可用作活性药物成分，以预防和/或治疗与细胞凋亡增加相关的病理学和/或生理学疾病。

Description

APAF-1抑制剂化合物
技术领域
本发明涉及用于预防和/或治疗由细胞凋亡引起的疾病或预防由细胞凋亡引起的退化过程的化合物。
技术背景
细胞凋亡或程序性细胞死亡是关于维持细胞体内平衡的复杂的生理现象。由于细胞凋亡在健康维护中的关键作用，其受多种细胞控制机制调节。许多病理基于细胞凋亡的功能障碍。因此，过量的细胞凋亡可能影响组织功能(例如在心肌梗死情况下的心肌细胞死亡)，然而过度抑制细胞凋亡引起不受控制的细胞存活(例如肿瘤形成过程)。在健康细胞中调节细胞凋亡的细胞组分处于稳定的动态平衡。存在至少两个特征明显的用于细胞凋亡的胱天蛋白酶级联的激活途径。其中之一的外源途径由细胞外信号激活并需要特定膜受体的参与。内源途径对应于细胞应激、有毒物质、辐射、氧化剂、钙离子超载、DNA损伤；其响应致癌基因而激活并包含线粒体失稳作用。在一些病理生理条件下(例如，移植器官的细胞缺氧、有毒物质的处理)，细胞凋亡增加且过多数量的细胞死亡，严重削弱受影响组织的功能并损害其在某些情况下的存活。
分子细胞凋亡诱导机制需要激活具有称为胱天蛋白酶的蛋白酶活性的蛋白质，所述胱天蛋白酶也被认为是细胞凋亡的效应物。称为凋亡体的分子复合物的形成是激活胱天蛋白酶所必需的。凋亡体由细胞色素C、胱天蛋白酶-9酶原(pro-caspase-9)和凋亡肽酶活化因子(Apaf-1)形成。已证明Apaf-1抑制作用抑制凋亡体复合物的形成且其导致细胞凋亡抑制作用(通过胱天蛋白酶3的活化作用测量)。在由缺氧(减少空气中的氧气浓度)或化学成分诱导细胞凋亡的细胞试验中，当后者先用细胞凋亡抑制剂处理时观察到细胞存活的增加。
同样地，在移除和移植器官的过程中，其细胞处于缺氧的条件，所述缺氧条件能导致损害器官的生存力和功能性的细胞死亡。因此，例如，所有捐献用于移植的眼角膜只有70％适合移植。这是由于在眼角膜储存过程中发生细胞凋亡。类似的情况发生在肾脏和心脏移植过程中。市场上有专门为运输器官提供缓冲和无菌环境的溶液，但其不含有任何阻止细胞凋亡的活性分子。
涉及细胞凋亡的机制研究允许识别不同的潜在药理学靶标。因此，已设计作用于不同水平细胞凋亡级联的抑制剂，如转录因子、激酶、线粒体膜通透性调节剂与胱天蛋白酶家族的抑制剂。
由于凋亡体的形成是细胞凋亡级联和随后胱天蛋白酶激活的关键步骤，抑制Apaf-1激活对细胞凋亡抑制作用的影响大于与其他研究的药理学靶标。科学文献中表明Apaf-1抑制作用的治疗意义。因此，在帕金森症的动物模型中，通过腺病毒转导Apaf-1显性负性(dominant negative)比通过腺病毒转导胱天蛋白酶-1显性负性更有效。
文献WO2007060524描述了作为细胞凋亡抑制剂的下式[1，4]地西泮-2，5-二酮的衍生化合物。
Figure BDA0000147759260000021
文献WO2008009758描述了作为UBC13-UEV相互作用抑制剂的下式的化合物，其可用于制备用于抗肿瘤治疗或用于治疗和/或预防疾病的药物组合物，该疾病与涉及酶UBC13的代谢途径、涉及转录因子NF-kB的代谢途径或涉及PCNA或RAD6的途径有关。尽管可将其看作与本发明的化合物结构相似，但其具有不同用途。
R-(CR1R2)q-CO-N(R3)-C(R4R5)-CO-NH2
因此提供新的Apaf-1抑制剂化合物是有利的。
发明简述
本发明提供式(I)具有APAF-1抑制活性的新的2，5-哌嗪二酮的衍生化合物。
因此，本发明的第一方面涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2独立地选自-H、-C1-5烷基、-C2-5烯基、-(CH2)0-3-环烷基、-(CH2)1-3-杂环、-(CH2)0-3-芳基、-(CH2)0-3-杂芳基、-(CH2)1-2-CH(芳基)2、-(CH2)1-2-CH(芳基)(杂芳基)和-(CH2)1-2-CH(杂芳基)2，
R3选自-H、-C1-5烷基、-C2-5烯基、-(CH2)0-3-环烷基、-(CH2)1-3-杂环、-(CH2)1-3-芳基、-(CH2)1-3-杂芳基、-(CH2)1-3-CONR5R6、-(CH2)1-2-CH(芳基)2、-(CH2)1-2-CH(芳基)(杂芳基)和-(CH2)1-2-CH(杂芳基)2，
R4选自-H、-C1-5烷基、-(CHR7)1-3-CO-NR5R6、-(CHR7)1-3-CO-OR5、-(CH2)1-3-NR5R6、-(CH2)1-3-CO[NCHR7CO]mNH2和-(CH2)1-3-CO[NCHR7CO]mOR5，
n是选自1和2的整数；
m是选自1、2和3的整数；
R5和R6独立地选自-H，-C1-5烷基和-(CH2)0-3-芳基，
R7选自-H，-C1-5烷基、-(CH2)1-3-芳基和-(CH2)1-3-杂芳基，从而当m大于1时R7取代基可与其它取代基相同或不同，
其中C1-5烷基、C2-5烯基、环烷基和杂环基可任选地由一个或几个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OR5、OCF3、SH、SR5、NR5R6、NHCOR5；COOH、COOR5、OCOR5、芳基和杂芳基，
其中芳基和杂芳基可任选地由一个或几个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、CF3、OR5、OCF3、SH、SR5、NH2、NHCOR5；NO2、CN、COR5、COOR5、OCOR5、CONR5R6、-(CH2)0-3NR5R6、SO2NH2、NHSO2CH3、C1-5烷基、芳基和杂芳基，
其中杂环和杂芳基可任选地在第二个氮原子由C1-5烷基、环烷基或-(CH2)0-3-芳基取代，
在R2是2-(4-氟苯基)乙基，R4是-CH2-CO-NH2且n是1的条件下，
然后：
-如果R1是2-(4-氟苯基)乙基，R3不是2-(4-甲氧基苯基)乙基，2-(2-吡啶)乙基或2-(2，4-二氯苯基)乙基，及
-如果R1是2-(2，4-二氯苯基)乙基，R3不是2-(4-甲氧基苯基)乙基或2-(2-吡啶)乙基。
在本发明的特定实施方案中，R1是-C1-5烷基或-(CH2)0-3-芳基。
在本发明的另一特定实施方案中，R2是-C1-5烷基、-(CH2)0-3-芳基、-(CH2)0-3-杂芳基或-(CH2)1-2-CH(芳基)2。
在本发明的另一特定实施方案中，R3是-H，-C1-5烷基、-(CH2)1-3-杂环、-(CH2)1-3-芳基或-(CH2)1-3-杂芳基。
在本发明的另一特定实施方案中，R4是-H、-(CHR7)1-3-CO-NR5R6、-(CHR7)1-3-CO-OR5或-(CH2)1-3-CO[NCHR7CO]mNH2。
在本发明的另一特定实施方案中，n是1。
在本发明的另一特定实施方案中，m是1。
在本发明的另一特定实施方案中，R5是-H或-C1-5烷基。
在本发明的另一特定实施方案中，R6是-H。
在本发明的另一特定实施方案中，R7是-H、-C1-5烷基、-(CH2)1-3-芳基或-(CH2)1-3-杂芳基。
本发明的第二方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用作活性药物成分，特别是用于预防和/或治疗与细胞凋亡增加相关的病理学和/或生理学疾病，其中与细胞凋亡增加相关的病理学和/或生理学疾病选自器官或细胞保存，特别是移植或保护；细胞毒性预防，特别是化学品、物理因素或生物因素介导的细胞毒性，物理因素诸如辐射、听觉损伤、烧伤，生物因素诸如肝炎病毒感染；由缺氧条件导致的病症，诸如心脏病发作或脑梗塞；眼睛病症，诸如眼科手术导致的损伤、与年龄相关的黄斑变性、糖尿病视网膜病变、视网膜色素变性或青光眼；神经退行性疾病，诸如阿尔茨海默氏症、亨廷顿氏症、帕金森症或肌萎缩性多种硬化症；糖尿病，特别是胰岛保存或糖尿病-有关的细胞毒性诸如，例如，肾毒性、骨关节炎、关节炎、炎症或免疫缺陷症，诸如AIDS-有关的CD4+T淋巴细胞减少型。
本发明的另一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐制造药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗与细胞凋亡增加相关的病理学和/或生理学疾病，特别是上述疾病之一。
本发明的另一方面涉及预防和/或治疗个体或器官患有或容易罹患与细胞凋亡增加相关的病理学和/或生理学疾病的方法，所述疾病特别是上述疾病之一，该方法包含对所述个体或器官施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐及足够量的药学上可接受的赋形剂。
式(I)的化合物和其药学上可接受的盐，特别是如实施例描述的或作为中间体的式(I)的化合物是优选的。
本发明化合物可单独或与一种或多种化合物组合使用，所述化合物用于预防和/或治疗与细胞凋亡增加相关的病理学和/或生理学疾病，诸如器官或细胞保存，特别是移植或保护；细胞毒性预防，特别是由化学品、物理因素或生物因素介导的细胞毒性，物理因素诸如辐射、听觉损伤、烧伤，生物因素诸如肝炎病毒感染；由缺氧条件导致的病症，诸如心脏病发作或脑梗塞；眼睛病症，诸如由眼科手术导致的损伤、与年龄相关的黄斑变性、糖尿病视网膜病变、视网膜色素变性或青光眼；神经退行性疾病，诸如阿尔茨海默氏症、亨廷顿氏症、帕金森症或肌萎缩性多种硬化症；糖尿病，特别是胰岛保存或糖尿病-有关的细胞毒性诸如，例如，肾毒性、骨关节炎、关节炎、炎症或免疫缺陷症，诸如AIDS-有关的CD4+T淋巴细胞减少型。
术语“C1-5烷基”，单独或组合，是指具有1至5个碳原子的直链或支链烷基。
术语“C2-5烯基”，单独或组合，是指具有2至5个碳原子并具有一个或多个不饱和键的直链或支链基团。
术语“环烷基”，单独或组合，是指3至7个基团组成的稳定单环自由基，其是饱和或部分饱和的，且其只含有碳原子和氢原子。环烷基的实施例如下：环丙基、环戊基、环己基、1-环己烯、环庚基。
术语“杂环”，单独或组合，是指5至10个键的饱和或部分不饱和杂环，含有一个或几个选自氮、氧和硫的杂原子。出于本发明的目的，杂环可以是单环或可包括稠环系统的双环系统。杂环基的实施例有四氢呋喃基(THF)、二氢呋喃基、二恶烷基、吗啡酚基、哌嗪基、呱啶基、1，3-二氧戊环基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡咯烷基(pyrrolidyl)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、四氢吡喃基、二氢吡喃基等。
术语“芳基“，单独或组合，是指单环或多环含有碳环原子的芳香环系统。优选的芳基是5至10个基团组成的单环或双环芳香环系统，诸如具有任选的一个或几个取代基的苯基或萘基，优选地1至3个取代基独立地选自卤素、CF3、OH、OR5、OCF3、SH、SR5、NH2、NHCOR5；NO2、CN、COR5、COOR5、OCOR5、CONR5R6、-(CH2)0-3NR5R6、SO2NH2、NHSO2CH3、C1-5烷基、芳基和杂芳基。
术语“杂芳基”，单独或组合，是指含有至少一个选自O、S和N的环杂原子的芳基或部分芳基杂环。因此杂芳基包括凝聚到其它环的杂芳基，诸如芳基、环烷基和非芳香杂环。杂芳基实施例包括：吡咯基、异恶唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基，嘧啶基、苯并异恶唑、苯并恶唑基、苯并噻唑基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、哒嗪基、吲唑基、异氮茚基、二氢苯并噻吩基、吲嗪基、喹唑啉基、萘啶基、异苯基呋喃基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、二苯并呋喃基、苯并苯硫基、四氢苯并苯硫基等。
表述“任选地由一个或几个取代基取代”是指基团可以是未被取代的或由一个或几个取代基所取代，优选地由1、2、3或4个取代基取代，假如具有1、2、3或4个位置的所述基团容易被取代。
术语“药学上可接受的盐”是指保存游离碱或游离酸的效能和生物学特性的盐类，其不会导致生物学意义或其他任何意义上的不适。
根据本发明，式(I)的化合物和其药学上可接受的盐通过其APAF-1抑制活性用于预防和/或治疗与细胞凋亡增加相关的病理学和/或生理学疾病。
除非另有说明，本文中使用的所有技术和科学术语具有本发明领域的技术人员通常理解的相同含义。与本文描述相似或相同的方法和材料可用于实践本发明。整个说明书和权利要求中，词“包含”及其变体不旨在排除其他技术特点、添加剂、成分、步骤或所涉及化合物的异构体。对于本领域技术人员，本发明的其他对象、优势和特点可通过说明书和实施例部分推断。
可通过有机合成领域任何技术人员已知的下述不同方法制备式(I)的化合物，特别是通过下述图示示出的普通流程。用于制备方法的起始材料是市售的且可通过文献的方法制备。除非另有说明，基团R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的含义为通式(I)所描述的。
可通过下述方法和图示获得式(I)的化合物：
方法A
图示1
Figure BDA0000147759260000081
根据方法A，一旦芴甲氧羰基去保护，与固态载体结合的胺II由酰化剂III酰化，其中X代表离去基团，例如卤素且Y代表OH或卤素。当Y代表卤素时，例如氯乙酰氯，反应可在存在碱诸如三乙胺时进行。当Y代表-OH时，例如溴乙酸，反应可在存在合适偶联剂例如N，N’-二异丙基碳二亚胺时进行。在两种情况下，反应都可在能够膨胀树脂的惰性溶剂中进行，诸如N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷，并在室温下或在微波辐射下尽量减少反应时间。然后，使用叔胺作为碱耦合胺IVa。在室温或微波辐射下进行该反应。
使用偶联剂使羧酸VI与胺V反应以获得酰胺VII，例如N，N’-二异丙基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑的结合，在羧酸VI中PG代表保护基团，诸如烯丙基。然后，使用碱或溶剂诸如N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜通过迈克尔反应加入胺IVb，在使用三氟乙酸、二氯甲烷和水的混合物从树脂裂解后获得中间体VIII。中间体VIII被环化(中间体IX)且在基础培养基中去保护得到中间酸X。
可选地根据图示2在固相中制备中间体X，其中可使用诸如NaBH3CN的还原剂，在THF-AcOH中通过胺IVa与乙醛酸的还原胺化反应制备胺V’，或可选地使用叔胺作为碱通过溴乙酸乙酯或溴乙酰胺的烷化作用。接着，其与酸VI耦合以获得酰胺VII’。然后加入胺IVb并通过迈克尔反应及随后的原位环化产生中间酯IX，其通过基本处理产生化合物X。
图示2
Figure BDA0000147759260000091
图示3
获得式I的化合物
Figure BDA0000147759260000092
存在偶联剂例如HATU和HOBT的结合时，可以通过中间体X与连接固态载体Va或Va’的胺耦合获得式Ia的化合物，固态载体Va或Va’根据上述方法获得。可通过与化合物Ia的合成相似的方法获得式Ib的化合物，除了在固相情况下，其中起始固态载体(IIb)具有卤素基团而不是氨基，诸如例如，氯三苯甲基氯树脂，树脂裂解后获得酸。通过有机合成中的常规酯化方法相应的酸Ib通过酯化可以合成酯Ic，例如，使用诸如硫酸的酸性介质中的甲醇。在Ib的情况下，可以通过皂化酯Ic获得。可通过使中间体X与胺IVc反应获得式Id的化合物。
获得式I的化合物的另一方法可通过酰化胺II和式XI的氨基酸进行(方法B)。
方法B
Figure BDA0000147759260000101
对本发明领域的技术人员显而易见的是，可能组合方法A的一些步骤与方法B的一些步骤获得式I的化合物。
可选地，如下述图示所示，可获得式Ie和If的化合物。
图示3
Figure BDA0000147759260000111
可通过标准肽合成反应获得与酸X结合的肽XIII和假肽XIV。因此，可使用合适偶联剂，使胺IIa(Z＝NH2)或氯化物IIb(Z＝Cl)树脂与合适地受保护的氨基酸(XII)反应。任选地可顺序地重复该过程，在此之前将胺去保护以获得肽XIII。然后将羧酸X与XIII反应获得化合物Ie。
将氨基酸单位(XIII)与甘氨酸单位结合(按照方法A或B)获得假肽XIV，且以上述相似的方式将获得If。
胺使用的IVa、IVb和IVc是市售的或可通过已知方法(March，AdvancedOrganic Chemistry，1991，Ed.John Wiley & Sons)或使用如下述图示获得。
图示4
可通过光延反应(Mitsunobu reaction)获得胺，存在例如溶解于四氢呋喃中的偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)和三苯基膦时，从乙醇和钾邻苯二甲酰亚胺起始，且随后释放水合肼(Mitsunobu，J.Am.Chem.Soc.1972，94，679-680)。
可通过一些下述方法合成N-取代的甘氨酸V和XI，例如，使用诸如NaBH4、NaBH3CN或NaBH(AcO)3还原剂与合适的醛还原性胺化相应甘氨酸(图示5)，或酯与胺R-NH2的亲核取代(图示6)。
图示5
Figure BDA0000147759260000121
图示6
Figure BDA0000147759260000122
实施例
缩写词：
Figure BDA0000147759260000123
Figure BDA0000147759260000131
以下实施例有助于更好的解释本发明，但不认为其限制本发明。
本文件中使用的命名法是基于Excel版本12的Chemdraw中CFW_CHEMICAL_NAME功能。
通用数据：
使用从德国拉普聚合物公司获得的聚苯乙烯AM RAM树脂合成化合物。在反应中，使用带有聚苯乙烯盘的聚苯乙烯注射器，并使用HS501数字化IKA实验室技术搅拌器。在微波进行的反应中，使用带有10ml玻璃反应器的微波萃取装置(CEM Discover)模型。
产物分析：
·方法A：使用惠普系列1100(紫外检测器1315A)设备及X-Terra C18(15x 0.46cm，5μm)反相柱的反相-高效液相色谱法。紫外检测的波长为210nm。使用1ml/min的CH3CN-H2O与0.1％TFA的混合物作为流动相。以20％至70％(10分钟)及70％至100％(8分钟)的CH3CN梯度进行分析。
·方法B：使用安捷伦1100高效液相色谱仪分析产物，并配有可变波长的紫外检测器和型号1100VL的质谱。紫外检测的波长为210nm，而以正离子电喷雾模式运行质谱检测器并进行100至1300m/z扫描。关于色谱分离，使用的色谱柱是Kromasil 100C18(4.0x 40mm，3.5μm)，设置在50℃，并注射5μl。依次是下述两种溶剂梯度之一的洗脱：在7分钟内5-100％B，5％B 7-8.5分钟。流动相的流速是1.4ml/min。溶剂A由0.2％甲酸的水溶液组成，而溶剂B为0.2％甲酸的乙腈。
·方法C：使用Waters HPLC-UV-MS仪提供配有串联二级管的检测器和型号EMD1000的质谱。紫外检测的波长为210nm，而以正离子电喷雾模式运行质谱并进行100至1300m/z扫描。关于色谱分离，使用的色谱柱是Kromasil C18(2.1x 50mm，3.5μm)，设置在50℃，并注射2μl。依次是下述梯度的洗脱：5-100％B，0-5分钟，100％B，5-6.5分钟，5％B，6.5-8分钟。流动相的流速是0.5ml/min。
使用与Waters正交加速时间飞行质谱型号LCT Premier XE耦合的Waters Acquity UPLC仪通过UPLC-HRMS进行高分辨质谱。通过WatersAcquity C18色谱柱(10x 2.1mm，1.7μm)进行色谱分析。
使用0.3ml/min的CH3CN-H2O与20mM甲酸的混合物作为流动相。在6分钟内，以50％至100％的CH3CN梯度进行分析。
中间体VI
VI：(Z)-2-丁烯二酸烯丙基酯
将1.8ml烯丙醇(26mmol，1.3摩尔当量)添加到2g马来酸酐(20mmol)氯仿溶液中。将反应混合物搅拌回流5h。得到的溶液用1N HCl处理并用氯仿抽提。用饱和氯化钠溶液洗涤有机提取物，经无水硫酸镁干燥并过滤。减压蒸发溶剂，获得的残留物被认为是油形式的中间体VI(纯度：95％，产率：85％)。
中间体X
X.1：2-(4-(2，4-二氯苯乙基)-1-(3，3-二苯丙基)-3，6-二氧哌嗪-2-基)醋酸
Figure BDA0000147759260000151
35℃下微波反应器中搅拌2g Fmoc-Rink酰胺AM聚苯乙烯树脂(0.61mmol/g树脂，1.22mmol)和12ml 20％哌啶的DMF混合物2分钟。过滤树脂并用DMF(3x 15ml)、异丙醇(3x 15ml)和DCM(3x 15ml)洗涤。用溴乙酸(III，840mg，5摩尔当量)和N，N’-二异丙基碳二亚胺(1.15ml，5摩尔当量)的DMF(12ml)溶液处理树脂。60℃下微波反应器中搅拌反应混合物2分钟。过滤树脂并用DMF(3x 15ml)、异丙醇(3x 15ml)和DCM(3x 15ml)洗涤。将12ml的2，4-二氯苯乙胺(IVa，1.035ml，5摩尔当量)和三乙胺(0.85ml，5摩尔当量)的DMF溶液添加到树脂中并在90℃下搅拌悬浮液2分钟，微波活化。弃上清，并在相同条件下重复反应。过滤得到的树脂V，并用DMF(3x15ml)、异丙醇(3x 15ml)和DCM(3x 15ml)洗涤。然后，用(Z)-2-丁烯二酸烯丙基酯(VI，957mg，5摩尔当量)、HOBT(825mg，5摩尔当量)和DIC(770μL，5摩尔当量)的DCM∶DMF(2∶1，123ml)溶液处理。在室温下搅拌反应混合物30分钟并将其过滤。干燥树脂并用DMF(3x 15ml)、异丙醇(3x 15ml)和DCM(3x 15ml)洗涤。然后，将12ml的3，3-二苯基丙胺(IVb，1.29g，5摩尔当量)和三乙胺(0.85ml，5摩尔当量)的DMF溶液添加到树脂并在室温下搅拌悬浮液3小时。过滤树脂并在相同温度下重复反应16小时。弃上清，且干燥树脂并用DMF(3x 15ml)、异丙醇(3x 15ml)和DCM(3x 15ml)洗涤。在室温下，用60∶40∶2的TFA/DCM/水混合物(20ml)处理进行固相裂解30分钟。过滤反应混合物，减压下蒸发溶剂。然后处理残基进行环化作用，该残基用20ml二氧六环回流1.5小时(通过HPLC检测反应)获得。然后加入4N氢氧化钠和烯丙醇的1∶2溶液(9ml)，并且混合物搅拌回流45分钟。用1N盐酸酸化粗反应产物，并蒸发溶剂。用乙酸乙酯(3x 50ml)提取获得的溶液，用饱和的NaCl溶液(2x 100ml)洗涤有机提取物；用无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸发以获得450g的期望的产物(210nm下，X，纯度：70％，产率：95％)。对于C29H29Cl2N2O4，HRMS(M+H)+计算的值为539.1504，实验的值为539.1514。
使用不同的胺，通过类似于上述实施例中描述的方法制备以下化合物：
Figure BDA0000147759260000161
Figure BDA0000147759260000171
X.13：2-(4-(2，4-二氯苯乙基)-3，6-二氧代-1-(4-(三氟甲基)苯基)哌嗪-2-基)醋酸
Figure BDA0000147759260000172
步骤1中间体V’
将7.55mL的Et3N和2.50g(27mmol)的溴乙酰胺加入到在300mL二氧六环的5g(41mmol)的2-(2-吡啶)乙胺中。获得的混合物加热回流过夜。将溶液蒸发干燥并使用AcOEt：MeOH∶NH3(10∶1∶0.01)的混合物作为洗脱剂在硅胶中纯化，产生2.39g的中间体V’。方法B：tr：0.261，m/z：180。
步骤2：中间体VII’
将4.90mL的Et3N，3.24g(24mmol)的HOBT，4.60g(24mmol)的EDC和步骤1中的产物加入到在100mL的DMF中的由2.31g(16.0mmol)马来酸单乙基酯组成的溶液中。形成的悬浮液在室温下搅拌18小时。然后用水处理，并加入AcOEt，分离有机相，并用AcOEt再提取水相一次。合并有机相，并依次用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。随后在无水硫酸钠中干燥，过滤溶剂，并在减压下蒸发。获得了如实施例VII’.13所鉴定的化合物1.5g。
方法B：tr：1.094，m/z：306。
步骤3：中间体IX
将0.8mL(5.89mmol)的Et3N和1.5g的中间体VII’.13(4.91mmol)加入到在40mL的二氧六环的2-苯硫基乙胺(0.63mL，5.4mmol)溶液中，并且获得的溶液回流搅拌18小时。溶液蒸发至干，并使用(10∶1∶0.01)的AcOEt∶MeOH∶NH3混合物作为洗脱机，通过硅胶柱层析纯化，产生510mg油状，鉴定为中间体IX.13乙基(2-(3，6-二氧代-4-(2-(吡啶-2-基)乙基)-1-(2-(苯硫-2-基)乙基)哌嗪-2-基)醋酸酯)的产物。方法A：tr：2.289，m/z：416。
用制备中间体IX.13类似的方法制备以下中间体：
Figure BDA0000147759260000181
Figure BDA0000147759260000191
Figure BDA0000147759260000201
步骤4：中间体X
将1.6mL的1N LiOH溶液加入到在15mL的MeOH∶THF混合物(1∶3)中的550mg(1.32mmol)的中间体IX.13溶液中，室温下搅拌过夜。然后用AcOEt稀释，并用水洗涤，用1N HCl溶液酸化水相直到pH＝7，并用AcOEt提取。最后，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下蒸发溶剂。获得330mg鉴定为中间体X.13的无色油状产物。方法B：tr：1.768，m/z：388。
用制备中间体IX.13类似的方法制备以下中间体：
Figure BDA0000147759260000202
Figure BDA0000147759260000221
式Ia化合物
a)Ia.1.2：N-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-(2，4-二氯苯乙基)-2-(4-(2，4-二氯苯乙基)-1-(3，3-二苯丙基)-3，6-二氧哌嗪-2-基)乙酰胺
Figure BDA0000147759260000231
将酸X.1(100mg，1.1摩尔当量)、HOBt(40mg，1.5摩尔当量)、HATU(105mg，1.5摩尔当量)和DIPEA(95μL，3摩尔当量)加入到树脂Va(0.61mmol/g树脂，0.17mmol)和合适的胺的悬浮液中，并且之前用DCM∶DMF溶液(3ml)膨胀。室温下搅拌反应混合物16小时。干燥树脂并用DMF(3x 3ml)、异丙醇(3x 3ml)和DCM(3x 3ml)洗涤，随后，在室温下，用60∶40∶2的TFA/DCM/水(5ml)混合物处理30分钟。过滤树脂，减压下蒸发滤液以获得73mg的期望的化合物(Ia.1.2，产率：51％，纯度：91％)。对于C39H39Cl4N4O4，HRMS(M+H)+计算的值为767.1725，实验的值为767.1741。
Figure BDA0000147759260000232
Figure BDA0000147759260000251
Figure BDA0000147759260000261
Figure BDA0000147759260000271
b)Ia.2.1：N-(2-氨基-2-氧代乙基)-N-(2，4-二氯苯乙基)-2-(4-(2，4-二氯苯乙基)-1-(4-氟苯基)-3，6-二氧哌嗪-2-基)乙酰胺
Figure BDA0000147759260000272
将酸X.2(100mg，1摩尔当量)加入到在2ml的DCM中的2-(4-氟苯基氨基)乙酰胺(IVc，28μL，1摩尔当量)、DIC(85μL，3摩尔当量)和三乙胺(80μL，3摩尔当量)的溶液中，在室温下搅拌反应混合物3小时。用NaOH中和粗反应产物，并用DCM提取。用饱和氯化钠洗涤有机提取物，然后用无水MgSO4干燥，减压下蒸发以获得96mg的期望的化合物Ia.2.1。
方法A：tr：13.239，m/z：681
用类似于化合物1a.2.1的方法制备以下中间体：
式Ib的化合物
a)Ib.1.22-(N-(2，4-二氯苯乙基)-2-(4-(2，4-二氯苯乙基)-1-(3，3-二苯丙基)-3，6-二氧哌嗪-2-基)乙酰氨基)醋酸
Figure BDA0000147759260000291
将在DMF(3ml)中的溴乙酸(275mg，5摩尔当量)和DIPEA(345μl，5摩尔当量)加入到200mg的2-氯三苯甲基氯树脂(1.6mmol/g Cl/g树脂，0.17mmol)中，并且悬浮液在室温下搅拌1小时。过滤树脂并用DMF(3x 3ml)、异丙醇(3x 3ml)和DCM(3x 3ml)洗涤。然后用甲醇(3ml)处理树脂10分钟，以除去未反应的Cl原子。弃上清，并用DCM(3x 3ml)、异丙醇(3x 3ml)和DMF(3x 3ml)洗涤残留物。然后，将在3ml的DMF中的2，4-二氯苯乙胺(IVa，340μL，5摩尔当量)和三乙胺(280μL，5摩尔当量)溶液加入到树脂中，并在室温下搅拌悬浮液3小时。过滤后，用DMF(3x 3ml)、异丙醇(3x 3ml)和DCM(3x 3ml)洗涤，存在HOBT(40mg，1.5摩尔当量)、HATU(105mg，1.5摩尔当量)和DIPEA(95μL，3摩尔当量)的条件下(在2∶1DCM∶DMF(3ml)中)，将酸X(100mg，1.1摩尔当量)加入到树脂中。在室温下搅拌反应混合物16小时并过滤。干燥树脂，并用DMF(3x 3ml)、异丙醇(3x 3ml)和DCM(3x 3ml)洗涤。最后，在室温下，用5∶95TFA∶DCM(5ml)混合物处理树脂30分钟，获得过滤的粗反应产物。减压下除去滤液中的溶剂，以获得60mg的期望的化合物(Ib.1.2，产率：42％，纯度：91％)。对于C39H38Cl4N3O5，HRMS(M+H)+计算的值为768.1576，实验的值为768.1573。
Figure BDA0000147759260000292
式Ic的化合物
Ic.1.2.甲基2-(N-(2，4-二氯苯乙基)-2-(4-(2，4-二氯苯乙基)-1-(3，3-二苯丙基)-3，6-二氧哌嗪-2-基)乙酰氨基)醋酸酯
Figure BDA0000147759260000312
将酸Ib.1.2(30mg，1摩尔当量)、甲醇(7.5ml)和H2SO4(20μl，1摩尔当量)的混合物在室温下反应15小时。用NaOH中和粗反应产物，并用DCM提取。用饱和氯化钠洗涤有机提取物，在无水MgSO4中干燥，减压下蒸发以获得22mg的期望的化合物Ic.1.2(产率：72％，纯度：86％)。对于C40H39Cl4N3O5，HRMS(M+H)+计算的值为782.1722，实验的值为782.1216。
Figure BDA0000147759260000321
Figure BDA0000147759260000331
Figure BDA0000147759260000341
Figure BDA0000147759260000351
Figure BDA0000147759260000361
Figure BDA0000147759260000371
Figure BDA0000147759260000391
Figure BDA0000147759260000401
Figure BDA0000147759260000411
Figure BDA0000147759260000421
Figure BDA0000147759260000431
Figure BDA0000147759260000441
Figure BDA0000147759260000451
Figure BDA0000147759260000461
Figure BDA0000147759260000471
Figure BDA0000147759260000481
Figure BDA0000147759260000491
Figure BDA0000147759260000501
Figure BDA0000147759260000511
Figure BDA0000147759260000521
Figure BDA0000147759260000531
Figure BDA0000147759260000541
Figure BDA0000147759260000551
Figure BDA0000147759260000571
式Id的化合物
Id.1.2N-(2，4-二氯苯乙基)-2-(4-(2，4-二氯苯乙基)-1-(3，3-二苯丙基)-3，6-二氧哌嗪-2-基)乙酰胺
Figure BDA0000147759260000572
将酸X.1(100mg，1摩尔当量)加入到在2ml的DCM中的2，4-二氯苯乙胺(IVc，28μL，1摩尔当量)、DIC(85μL，3摩尔当量)和三乙胺(80μL，3摩尔当量)溶液中，并在室温下搅拌混合物3小时。用NaOH中和粗反应产物，并用DCM提取。用饱和氯化钠洗涤有机提取物，在无水MgSO4中干燥，减压下蒸发以获得96mg的期望的化合物Id.1.2(产率：73％，纯度：89％)。对于C37H36Cl4N3O3HRMS(M+H)+计算的值为710.1511，实验的值为710.1522。
Figure BDA0000147759260000581
Figure BDA0000147759260000591
Figure BDA0000147759260000592
Figure BDA0000147759260000601
Figure BDA0000147759260000611
Figure BDA0000147759260000621
Figure BDA0000147759260000631
Figure BDA0000147759260000641
Figure BDA0000147759260000661
Figure BDA0000147759260000671
Figure BDA0000147759260000681
Figure BDA0000147759260000691
Figure BDA0000147759260000701
Figure BDA0000147759260000711
Figure BDA0000147759260000731
Figure BDA0000147759260000741
Figure BDA0000147759260000751
Figure BDA0000147759260000761
Figure BDA0000147759260000771
Figure BDA0000147759260000781
Figure BDA0000147759260000791
Figure BDA0000147759260000811
Figure BDA0000147759260000821
式Ie的化合物
Ie.16-氨基-2-(2-(4-(2，4-二氯苯乙基)-1-(3，3-二苯丙基)-3，6-二氧哌嗪-2-基)乙酰氨基)己酰胺
Figure BDA0000147759260000822
用在DMF中的5ml的20％的哌啶给Rink酰胺-Fmoc树脂(II，500mg，0.305mmol)去保护，60℃下，在微波反应器中搅拌2分钟。过滤树脂，并用DMF(3x 15ml)、异丙醇(3x 15ml)和DCM(3x 15ml)洗涤。然后使用在5ml的DMF中的HOBT(82mg，2摩尔当量)和DIC(96μL，2摩尔当量)，将Fmoc-L-Lys(Boc)-OH氨基酸(XI，286mg，2摩尔当量)结合于树脂。室温下搅拌混合物1小时。过滤树脂，并用DMF(3x 15ml)、异丙醇(3x 15ml)和DCM(3x 15ml)洗涤。用在DMF中的5ml的20％的哌啶去除Fmoc基团20分钟，然后过滤树脂，并用DMF(3x 15ml)、异丙醇(3x 15ml)和DCM(3x 15ml)洗涤。随后，用在5ml的DMF中的酸X(181mg，1.1摩尔当量)、HATU(348mg，3摩尔当量)、HOBT(123mg，3摩尔当量)和DIPEA(0.313ml，6摩尔当量)溶液处理树脂。室温下搅拌反应混合物16小时。干燥树脂，并用DMF(3x 3ml)、异丙醇(3x 3ml)和DCM(3x 3ml)洗涤，随后用80∶20∶2.5∶2.5的TFA/DCM/水/三异丙基硅烷(5ml)的混合物处理。过滤树脂，减压下进行蒸发。使用二氯甲烷-甲醇-氨混合物梯度，通过正相色谱法纯化获得的残留物以获得15mg的期望的化合物(Ie.1，产率：8％，纯度：100％)。对于C35H41Cl2N5O4，MS(M+H)+计算的值为666.26，实验的值为666.40。
式If的化合物
If.1.26-氨基-2-(2-(N-(2，4-二氯苯乙基)-2-(4-(2，4-二氯苯乙基)-1-(3，3-二苯丙基)-3，6-二氧哌嗪-2-基)乙酰氨基)乙酰氨基)己酰胺
Figure BDA0000147759260000831
用在DMF中的8ml 20％的哌啶给Rink酰胺-Fmoc树脂(II，800mg，0.42mmol)去保护，60℃下，在微波反应器中搅拌2分钟。过滤树脂，并用DMF(3x 15ml)、异丙醇(3x 15ml)和DCM(3x 15ml)洗涤。使用在DMF中8ml的HOBT(143mg，2摩尔当量)和DIC(165μL，2摩尔当量)，将Fmoc-L-Lys(Boc)-OH氨基酸(XII，497mg，2摩尔当量)结合于树脂。室温下搅拌混合物1小时。过滤树脂，并用DMF(3x 15ml)、异丙醇(3x 15ml)和DCM(3x 15ml)洗涤。用在DMF中的8ml的20％哌啶去除Fmoc基团20分钟，过滤树脂，并用DMF(3x 15ml)、异丙醇(3x 15ml)和DCM(3x15ml)洗涤。随后，用在1∶2DMF∶DCM(8ml)中的溴乙酸(III，295mg，4摩尔当量)和DIC(0.33ml，4摩尔当量)溶液处理树脂，并且在室温下搅拌树脂20分钟。过滤树脂，并用DMF(3x 3ml)、异丙醇(3x 3ml)和DCM(3x 3ml)洗涤。随后将在12ml的DMF中的2，4-二氯苯乙胺(IVd，0.32ml，4摩尔当量)和三乙胺(0.295ml，4摩尔当量)的溶液加入到树脂中，并在室温下搅拌悬浊液3小时。弃上清，并在相同的条件下重复进行反应。过滤树脂。并用DMF(3x 3ml)、异丙醇(3x 3ml)和DCM(3x 3ml)洗涤以获得树脂XIV，该树脂XIV用在8ml的DMF中的酸X(274mg，2摩尔当量)、HATU(116mg，1.6摩尔当量)、HOBT和DIPEA(0.295ml，3.2摩尔当量)溶液处理。室温下，搅拌反应混合物3小时。干燥树脂，并用DMF(3x 3ml)、异丙醇(3x 3ml)和DCM(3x 3ml)洗涤，且随后在室温下，用80∶20∶2.5∶2.5的TFA/DCM/水/三异丙基硅烷(5ml)的混合物处理30分。过滤树脂，并在减压下进行蒸发。使用乙腈-水混合物梯度，通过半制备反相高效液相色谱法纯化残留物以获得128mg的期望的化合物(If.1.2，产率：34％，纯度：99％)。对于C45H50Cl4N6O5，HRMS(M+H)+计算的值为895.2675；实验的值为895.2648。
药学实施例
体外凋亡体形成抑制试验
30℃下，存在(10μM的浓度)或不存在(作为对照)化合物时，在检测缓冲液(20mM Hepes-KOH pH 7.5、10mM KCl、1.5mM MgCl2、1mMEDTA、1mM EGTA、1mM DTT、0.1mM PMSF)中在昆虫细胞(rApaf-1)中培养15分钟产生的重组Apaf-1。最终的rApaf-1浓度为40nM。然后加入dATP/Mg(Sigma)和纯化的马细胞色素c(Sigma)以使终浓度分别达到100μM和0.1μM。30℃下，培养60分钟，然后加入在大肠杆菌(E.coli)中产生的重组胱天蛋白酶原-9(重组胱天蛋白酶原-9，终浓度0.1μM)，之后加入胱天蛋白酶-9荧光底物Ac-LEDH-afc(终浓度50μM)之前，30℃下，培养10分钟。总检测体积是200μl。在Wallac 1420Workstation(λexc＝390nm，λem＝510nm)中，通过在37℃下afc的释放连续监测胱天蛋白酶的活性。
下表中，以Apaf-1抑制百分比表示了在实施例中描述的一些化合物的活性值。
Figure BDA0000147759260000841
Figure BDA0000147759260000851

Claims (17)

1.一种式 (I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中：
Figure 717399DEST_PATH_IMAGE002
R1和R2独立地选自-H、-C1-5 烷基、-C2-5 烯基、-(CH2)0-3-环烷基、-(CH2)1-3-杂环、-(CH2)0-3-芳基、-(CH2)0-3-杂芳基、-(CH2)1-2-CH(芳基)2、-(CH2)1-2-CH(芳基)(杂芳基)和-(CH2)1-2-CH(杂芳基)2，
R3 选自-H、-C1-5 烷基、-C2-5 烯基、-(CH2)0-3-环烷基、-(CH2)1-3-杂环、-(CH2)1-3-芳基、-(CH2)1-3-杂芳基、-(CH2)1-3-CONR5R6、-(CH2)1-2-CH(芳基)2、-(CH2)1-2-CH(芳基)(杂芳基)和-(CH2)1-2-CH(杂芳基)2，
R4 选自-H、-C1-5 烷基、-(CHR7)1-3-CO-NR5R6、-(CHR7)1-3-CO-OR5、-(CH2)1-3-NR5R6、 -(CH2)1-3-CO[NCHR7CO]mNH2和-(CH2)1-3-CO[NCHR7CO]mOR5，
n是选自1和2的整数；
m是选自1、2和3的整数；
R5和R6独立地选自-H、-C1-5 烷基和-(CH2)0-3-芳基，
R7 选自-H, -C1-5 烷基、-(CH2)1-3-芳基和-(CH2)1-3-杂芳基，以使当m大于1时R7取代基可与其它取代基相同或不同，
其中C1-5 烷基、C2-5 烯基、环烷基和杂环基可任选地由一个或几个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、OR5、OCF3、SH、SR5、NR5R6、NHCOR5；COOH、COOR5、OCOR5、芳基和杂芳基，
其中芳基和杂芳基可任选地由一个或几个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、CF3、OH、OR5、OCF3、SH、SR5、NH2、NHCOR5；NO2、CN、COR5、COOR5、OCOR5、CONR5R6、-(CH2)0-3NR5R6、SO2NH2、NHSO2CH3、C1-5 烷基、芳基和杂芳基，
其中杂环和杂芳基可任选地在第二个氮原子由C1-5 烷基、环烷基或-(CH2)0-3-芳基取代，
在R2是2-(4-氟苯基)乙基、R4是-CH2-CO-NH2且n是1的条件下，
然后：
- 如果R1是2-(4-氟苯基)乙基，R3不是2-(4-甲氧基苯基)乙基，2-(2-吡啶)乙基或2-(2,4-二氯苯基)乙基，及
- 如果R1是2-(2,4-二氯苯基)乙基，R3不是2-(4-甲氧基苯基)乙基或2-(2-吡啶)乙基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中 R1是-C1-5 烷基或-(CH2)0-3-芳基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中 R2是-C1-5 烷基、-(CH2)0-3-芳基、-(CH2)0-3-杂芳基或-(CH2)1-2-CH(芳基)2。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中 R3是-H, -C1-5 烷基、-(CH2)1-3-杂环、-(CH2)1-3-芳基或-(CH2)1-3-杂芳基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中 R4是-H、-(CHR7)1-3-CO-NR5R6、-(CHR7)1-3-CO-OR5或-(CH2)1-3-CO[NCHR7CO]mNH2。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中 n是1。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中 m是1。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中 R5是-H或-C1-5 烷基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中 R6是-H。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中 R7是-H、-C1-5 烷基、-(CH2)1-3-芳基或-(CH2)1-3-杂芳基。
11.根据权利要求 1至10中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐作为活性药物成分的用途。
12.根据权利要求 1至10中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物及其药学上可接受的盐用于预防和/或治疗与细胞凋亡增加相关的病理学和/或生理学疾病。
13.根据权利要求12所述的化合物, 其中与细胞凋亡增加相关的病理学和/或生理学疾病选自器官或细胞保存，特别是移植或保护；细胞毒性预防, 特别是化学品、物理因素或生物因素介导的细胞毒性，物理因素诸如辐射、听觉损伤、烧伤，生物因素诸如肝炎病毒感染；由缺氧条件导致的病症，诸如心脏病发作或脑梗塞；眼睛病症，诸如眼科手术导致的损伤、与年龄相关的黄斑变性、糖尿病视网膜病变、视网膜色素变性或青光眼；神经退行性疾病，诸如阿尔茨海默氏症、亨廷顿氏症、帕金森症或肌萎缩性多种硬化症；糖尿病，特别是胰岛保存或糖尿病-有关的细胞毒性，例如，肾毒性、骨关节炎、关节炎，炎症或免疫缺陷，诸如 AIDS-有关的CD4+ T 淋巴细胞减少型。
14.使用根据权利要求 1至10中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐在制造药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗与细胞凋亡增加相关的病理学和/或生理学疾病。
15.根据权利要求14所述的用途，其中与细胞凋亡增加相关的病理学和/或生理学疾病选自器官或细胞保存，特别是移植或保护；细胞毒性预防, 特别是化学品、物理因素或生物因素介导的细胞毒性，物理因素诸如辐射、听觉损伤、烧伤，生物因素诸如肝炎病毒感染；由缺氧条件导致的病症，诸如心脏病发作或脑梗塞；眼睛病症，诸如眼科手术导致的损伤、与年龄相关的黄斑变性、糖尿病视网膜病变、视网膜色素变性或青光眼；神经退行性疾病，诸如阿尔茨海默氏症、亨廷顿氏症、帕金森症或肌萎缩性多种硬化症；糖尿病，特别是胰岛保存或糖尿病-有关的细胞毒性，例如，肾毒性、骨关节炎、关节炎，炎症或免疫缺陷，诸如 AIDS-有关的CD4+ T 淋巴细胞减少型。
16.一种预防和/或治疗个体或器官患有或容易患有与细胞凋亡增加相关的病理学和/或生理学疾病的方法，其包含对所述个体或器官施用治疗有效量的根据权利要求1至10中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐及足够量的药学上可接受的赋形剂。
17.根据权利要求16所述的方法，其中与细胞凋亡增加相关的病理学和/或生理学疾病选自器官或细胞保存，特别是移植或保护；细胞毒性预防, 特别是化学品、物理因素或生物因素介导的细胞毒性，物理因素诸如辐射、声损伤、烧伤，生物因素诸如肝炎病毒感染；由缺氧条件导致的病症，诸如心脏病发作或脑梗塞；眼睛病症，诸如眼科手术导致的损伤、与年龄相关的黄斑变性、糖尿病视网膜病变、视网膜色素变性或青光眼；神经退行性疾病，诸如阿尔茨海默氏症、亨廷顿氏症、帕金森症或肌萎缩性多种硬化症；糖尿病，特别是胰岛保存或糖尿病-有关的细胞毒性，例如，肾毒性、骨关节炎、关节炎，炎症或免疫缺陷，诸如 AIDS-有关的CD4+ T 淋巴细胞减少型。
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