CN102516146B - 5位为氮的四元氮杂螺环衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机化学技术领域，特别涉及5位为氮的四元氮杂螺环衍生物及其制备方法和用途。本发明所要解决的第一个技术问题是提供一种新的5位为氮的四元氮杂螺环衍生物，结构如式I所示，本发明的5位为氮的四元氮杂螺环衍生物能够作为制备四元氮杂螺环的中间体，使四元氮杂螺环的制备方法更简便。
Description
技术领域
本发明属于有机化学技术领域，特别涉及5位为氮的四元氮杂螺环衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
四元氮杂螺环应用较广，但是由于小环张力较大，导致在合成中难度也大。2位为氮的氮杂四元螺环合成多为关四元环合成螺环。这包括Sayago，Francisco J等(Tetrahedron，2006，vol.62，#5p.915-921)用1，3-氨基醇与甲磺酰氯反应生成1-甲磺酰胺-3-甲磺酸酯基丙烷类化合物，然后NaH关环生成2位为氮的甲磺酰胺基氮杂环丁烷螺环。Froehlich，Johannes(Heterocycles，1994，vol.37，#3p.1879-1892)用1-氰基环己烷经与LDA和甲醛反应，生成1-氰基-1-羟甲基-环己烷，然后与对甲苯磺酰氯反应生成1-氰基-1-对甲苯磺酸酯基亚甲基-环己烷，然后经LAH还原关环生成2位为氮的氮杂环丁烷螺环。另外也可从四元氮杂环出发，做四元氮杂螺环，但基于氮杂四元环关螺环的报道不多，Taniguchi，Takahiko等(US2010/69351A1，2010)用N-Boc-3-氧代氮杂环丁烷与2-羟甲基苯基锂反应，然后用MsCl关环，生成2位为氮，5位为氧的螺环。MERCK SHARP and DOHME LIMITED(WO2004/78750A1，2004)用N-Cbz-3-羟甲基-3-(1，2-二羟基乙基)氮杂环丁烷经与氧化三丁基锡，对甲苯磺酰氯反应生成6位为氧，2位为氮的螺环。
WO2006023630公开了的制备方法，为先做成四元内酰胺、然后内酰胺还原成亚胺，但四元螺环的内酰胺的还原一直也是很难控制的反应步骤。
综上所述，用不同氨基保护基保护两个氮的四元氮杂螺环未见报导，也未见报导先合成氨基保护基取代的四元氮杂螺环，然后脱保护制备的方法。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是提供一种新的5位为氮的四元氮杂螺环衍生物，结构如式I所示：
其中，X、Y、Z独立的为
且X、Y、Z中有且只有一个为
U为
R1、R2独立的为H、三苯甲基、C1～C8烷酰基、三氟C1～C8烷酰基、C1～C8烷基、
C1～C8烷基磺酰基或C1～C8烷氧羰基，且R1、R2不同时为H；
R3～R22、R28～R32、R34～R38独立的为H或C1～C8烷基；
R23～R27独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基或硝基。
优选的，X、Y、Z独立的为
且X、Y、Z中有且只有一个为
U为 
R1、R2独立的为H、三苯甲基、C1～C8烷酰基、三氟C1～C8烷酰基、C1～C8烷基、C1～C8烷基磺酰基、C1～C8烷氧羰基、 
且R1、R2不相同；
R3～R22、R28～R32、R34～R38独立的为H或C1～C8烷基；
R23～R27独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基或硝基。
R1、R2独立的为H、Cbz、Boc、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、特丁基、乙氧羰基、乙酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、4-甲氧苄基、2-甲氧苄基、3-甲氧苄基、4-硝基苄基、2-硝基苄基或3-硝基苄基，且R1、R2不相同；
R3～R22为H。
优选的，X、Y、Z独立的为
且X、Y、Z中有且只有一个为
U为
R1、R2独立的为H、Cbz或Boc，且R1、R2不相同；R3～R22独立的为H或C1～C8烷基。
优选的，X、Y、Z独立的为
且X、Y、Z中有且只有优选的，X、Y、Z独立的为
且X、Y、Z中有且只有一个为
U为
R1、R2独立的为H、Cbz、Boc、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、特丁基、乙氧羰基、乙酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、4-甲氧苄基、2-甲氧苄基、3-甲氧苄基、4-硝基苄基、2-硝基苄基或3-硝基苄基，且R1、R2不相同；
R3～R22独立的为H或C1～C8烷基。
优选的，X、Y、Z独立的为且X、Y、Z中有且只有一个为
U为
一个为
U为
R1、R2独立的为H、Cbz或Boc，且R1、R2不相同；R3～R22独立的为H或C1～C8烷基。
优选的，X、Y、Z独立的为且X、Y、Z中有且只有一个为
U为
R1、R2独立的为H、Cbz或Boc，且R1、R2不相同；R3～R22独立的为H或C1～C4烷基。
优选的，X、Y、Z独立的为且X、Y、Z中有且只有一个为
U为
R1、R2独立的为H、Cbz或Boc，且R1、R2不相同；R3～R22为H。
进一步的，5位为氮的四元氮杂螺环衍生物，结构如式II所示：
其中，U为
R1、R2独立的为H、三苯甲基、C1～C8烷酰基、三氟C1～C8烷酰基、C1～C8烷基、C1～C8烷基磺酰基、C1～C8烷氧羰基、 
且R1、R2不同时为H；
R3～R22、R28～R32、F34～R38独立的为H或C1～C8烷基；
R23～R27独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基或硝基。
优选的，U为 
R1、R2独立的为H、三苯甲基、C1～C8烷酰基、三氟C1～C8烷酰基、C1～C8烷基、C1～C8烷基磺酰基、C1～C8烷氧羰基、 
且R1、R2不相同；
R3～R22、R28～R32、R34～R38独立的为H或C1～C8烷基；
R23～R27独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基或硝基。
优选的，U为
R1、R2独立的为H、Cbz、Boc、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、特丁基、乙氧羰基、乙酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、4-甲氧苄基、2-甲氧苄基、3-甲氧苄基、4-硝基苄基、2-硝基苄基或3-硝基苄基，且R1、R2不相同；
R3～R22独立的为H或C1～C8烷基。
优选的，U为
R1、R2独立的为H、Cbz、Boc、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、特丁基、乙氧羰基、乙酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、4-甲氧苄基、2-甲氧苄基、3-甲氧苄基、4-硝基苄基、2-硝基苄基或3-硝基苄基，且R1、R2不相同；R3～R22为H。
优选的，U为
R1、R2独立的为H、Cbz或Boc，且R1、R2不相同；R3～R22独立的为H或C1～C8烷基。
优选的，U为
R1、R2独立的为H、Cbz或Boc，且R1、R2不相同；R3～R22独立的为H或C1～C4烷基。
优选的，U为
R1、R2独立的为H、Cbz或Boc，且R1、R2不相同；R3～R22为H。
进一步的，5位为氮的四元氮杂螺环衍生物，结构如式III所示：
其中，R1、R2独立的为H、三苯甲基、C1～C8烷酰基、三氟C1～C8烷酰基、C1～C8烷基、C1～C8烷基磺酰基、C1～C8烷氧羰基、
或
且R1、R2不同时为H；
R3～R8、R19～R22、R28～R32、R34～R38独立的为H或C1～C8烷基；
R23～R27独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基或硝基。
优选的，R1、R2独立的为H、三苯甲基、C1～C8烷酰基、三氟C1～C8烷酰基、C1～C8烷基、C1～C8烷基磺酰基、C1～C8烷氧羰基、
且R1、R2不相同；
R3～R8、R19～R22、R28～R32、R34～R38独立的为H或C1～C8烷基；
R23～R27独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基或硝基。
优选的，R1、R2独立的为H、Cbz、Boc、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、特丁基、乙氧羰基、乙酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、4-甲氧苄基、2-甲氧苄基、3-甲氧苄基、4-硝基苄基、2-硝基苄基或3-硝基苄基，且R1、R2不相同；
R3～R8、R19～R22独立的为H或C1～C8烷基。
优选的，R1、R2独立的为H、Cbz、Boc、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、特丁基、乙氧羰基、乙酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、4-甲氧苄基、2-甲氧苄基、3-甲氧苄基、4-硝基苄基、2-硝基苄基或3-硝基苄基，且R1、R2不相同；
R3～R8、R19～R22独立的为H或C1～C4烷基。
优选的，R1、R2独立的为H、Cbz、Boc、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、特丁基、乙氧羰基、乙酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、4-甲氧苄基、2-甲氧苄基、3-甲氧苄基、4-硝基苄基、2-硝基苄基或3-硝基苄基，且R1、R2不相同；
R3～R8、R19～R22为H。
优选的，R1、R2独立的为H、Cbz或Boc，且R1、R2不相同；R3～R8、R19～R22独立的为H或C1～C8烷基。
优选的，R1、R2独立的为H、Cbz或Boc，且R1、R2不相同；R3～R8、R19～R22独立的为H或C1～C4烷基。
优选的，R1、R2独立的为H、Cbz或Boc，且R1、R2不相同；R3～R8、R19～R22为H。
本发明所述的Boc为叔丁氧羰基，Cbz为苄氧羰基。
式I-式III所示5位为氮的四元氮杂螺环衍生物的制备方法，合成路线为：
其中，X、Y、Z独立的为
且X、Y、Z中有且只有一个为
U为
R1、R2独立的为H、三苯甲基、C1～C8烷酰基、三氟C1～C8烷酰基、C1～C8烷基、
C1～C8烷基磺酰基或C1～C8烷氧羰基，且R1、R2不同时为H；
R3～R22、R28～R32、R34～R38独立的为H或C1～C8烷基；
R23～R27独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基或硝基；W、M为卤素。
优选的，W为Cl、M为Br。
步骤一、化合物A、B在碱的作用下生成化合物C；
步骤二、化合物C在碱和过氧化物作用下，生成化合物D；
步骤三、化合物D在氧化剂作用下生成化合物E；
步骤四、化合物E在氨基保护试剂作用下，生成式I所示化合物。
步骤一所述碱为丁基锂、叔丁基锂、LDA、叔丁醇钾、叔丁醇钠、咪唑、三乙胺、吡啶、哌啶、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的至少一种。
步骤一反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、正己烷、DMPU、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的至少一种。步骤一反应温度为-78～0℃。
步骤二所述碱为丁基锂、叔丁基锂、LDA、叔丁醇钾、叔丁醇钠、咪唑、三乙胺、吡啶、哌啶、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的至少一种。
步骤二所述过氧化物为特丁基过氧化氢、过氧化氢、MCPBA中的至少一种。
步骤二反应溶剂为水、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、正己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的至少一种。步骤二反应温度为-18～20℃。
步骤三氧化剂为DMSO、氯铬酸吡啶嗡盐、重铬酸吡啶、2-碘酰基苯甲酸、PhI(AcO)2、戴斯-马丁过碘烷、Br2、Cl2、I2、NaClO中的至少一种。
步骤三反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙晴、水、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺中的至少一种。步骤三反应温度为0～30℃。
步骤四保护试剂为R2H。反应温度为0～50℃。
制备式I-式III所示5位为氮的四元氮杂螺环衍生物的中间体，结构如式IV所示：
优选的，X、Y、Z独立的为且X、Y、Z中有且只有一个为
U为
R1为H、三苯甲基、C1～C8酰基、C1～C8烷基、C1～C8烷基磺酰基、C1～C8烷氧羰基、
R3～R22、R28～R32、R34～R38独立的为H或C1～C8烷基；
R23～R27独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基或硝基；W为卤素。
优选的，X、Y、Z独立的为
且X、Y、Z中有且只有一个为
U为
R1为H、Cbz、Boc、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、特丁基、乙氧羰基、乙酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、4-甲氧苄基、2-甲氧苄基、3-甲氧苄基、4-硝基苄基、2-硝基苄基或3-硝基苄基；R3～R8、R19～R22独立的为H或C1～C8烷基；W为卤素。
优选的，X、Y、Z独立的为
且X、Y、Z中有且只有一个为
U为
R1为H、Cbz或Boc；R3～R8、R19～R22独立的为H或C1～C4烷基；W为卤素。
优选的，X、Y、Z独立的为且X、Y、Z中有且只有一个为
U为
R1为H、Cbz或Boc；R3～R8、R19～R22为H；W为卤素。
优选的，X、Y、Z独立的为且X、Y、Z中有且只有一个为
U为R1为H、Cbz或Boc；R3～R8、R19～R22为H；W为Cl。
式IV所示制备5位为氮的四元氮杂螺环衍生物的中间体，X为Y为
Z为结构如式V所示：
其中，U为
R1为H、三苯甲基、C1～C8酰基、C1～C8烷基、C1～C8烷基磺酰基、C1～C8烷氧羰基、
R3～R22、R28～R32、R34～R38独立的为H或C1～C8烷基；
R23～R27独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基或硝基；W为卤素。
优选的，U为
R1为H、Cbz、Boc、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、特丁基、乙氧羰基、乙酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、4-甲氧苄基、2-甲氧苄基、3-甲氧苄基、4-硝基苄基、2-硝基苄基或3-硝基苄基；
R3～R22独立的为H或C1～C8烷基；W为卤素。
优选的，U为
R1为H、Cbz、Boc、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、特丁基、乙氧羰基、乙酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、4-甲氧苄基、2-甲氧苄基、3-甲氧苄基、4-硝基苄基、2-硝基苄基或3-硝基苄基；
R3～R22独立的为H或C1～C4烷基；W为卤素。
优选的，U为
R1为H、Cbz或Boc；R3～R22独立的为H；W为Cl。
优选的，U为
R1为H、Cbz或Boc；R3～R8、R19～R22为H；W为Cl。
制备式I-式III所示5位为氮的四元氮杂螺环衍生物的中间体，结构如式VI所示：
其中，X、Y、Z独立的为
且X、Y、Z中有且只有一个为
U为
R1为H、三苯甲基、C1～C8酰基、C1～C8烷基、C1～C8烷基磺酰基、C1～C8烷氧羰基、
R3～R22、R28～R32、R34～R38独立的为H或C1～C8烷基；
R23～R27独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基或硝基；W为卤素。
优选的，X、Y、Z独立的为
且X、Y、Z中有且只有一个为
U为
R1为H、Cbz、Boc、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、特丁基、乙氧羰基、乙酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、4-甲氧苄基、2-甲氧苄基、3-甲氧苄基、4-硝基苄基、2-硝基苄基或3-硝基苄基；
R3～R8、R19～R22独立的为H或C1～C8烷基；W为卤素。
优选的，X、Y、Z独立的为
且X、Y、Z中有且只有一个为
U为
R1为H、Cbz、Boc、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、特丁基、乙氧羰基、乙酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、4-甲氧苄基、2-甲氧苄基、3-甲氧苄基、4-硝基苄基、2-硝基苄基或3-硝基苄基；
R3～R8、R19～R22独立的为H或C1～C4烷基；W为卤素。
优选的，X、Y、Z独立的为
且X、Y、Z中有且只有一个为
U为
R1为H、Cbz或Boc；R3～R8、R19～R22为H；W为卤素。
优选的，X、Y、Z独立的为且X、Y、Z中有且只有一个为
U为
R1为H、Cbz或Boc；R3～R8、R19～R22独立的为H或C1～C4烷基；W为卤素。
优选的，X、Y、Z独立的为
且X、Y、Z中有且只有一个为
U为R1为H、Cbz或Boc；R3～R8、R19～R22为H；W为Cl。
式VI所示制备5位为氮的四元氮杂螺环衍生物的中间体，X为
Y为
Z为
结构如式VII所示：
其中，U为
R1为H、三苯甲基、C1～C8酰基、C1～C8烷基、C1～C8烷基磺酰基、C1～C8烷氧羰基、
R3～R22、R28～R32、R34～R38独立的为H或C1～C8烷基；
R23～R27独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基或硝基；W为卤素。
优选的，U为
R1为H、Cbz、Boc、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、特丁基、乙氧羰基、乙酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、4-甲氧苄基、2-甲氧苄基、3-甲氧苄基、4-硝基苄基、2-硝基苄基或3-硝基苄基；R3～R22独立的为H或C1～C8烷基；W为卤素。
优选的，U为
R1为H、Cbz、Boc、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、特丁基、乙氧羰基、乙酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、4-甲氧苄基、2-甲氧苄基、3-甲氧苄基、4-硝基苄基、2-硝基苄基或3-硝基苄基；R3～R8、R19～R22独立的为H或C1～C4烷基；W为卤素。
优选的，U为
R1为H、Cbz或Boc；R3～R8、R19～R22独立的为H或C1～C4烷基；W为Cl。
优选的，U为
R1为H、Cbz或Boc；R3～R8、R19～R22为H；W为Cl。
式I、II、III所述的5位为氮的四元氮杂螺环衍生物在制备四元氮杂螺环中的用途。特别是在制备
中的用途。
本发明的5位为氮的四元氮杂螺环衍生物能够作为制备四元氮杂螺环的中间体，使四元氮杂螺环的制备方法更简便。本发明5位为氮的四元氮杂螺环衍生物制备时创造性地从四元环出发，通过重排反应，巧妙的在四元环5位引入氮原子。该重排反应的反应条件要求不高，从而可以摒弃传统制备方法构建四元环时采用的高难度反应步骤。
具体实施方式
式I-式III所示5位为氮的四元氮杂螺环衍生物的制备使使用的化合物A的制备方法为：
X、Y、Z独立的为且X、Y、Z中有且只有一个为
R1、G独立的为H、三苯甲基、C1～C8烷酰基、三氟C1～C8烷酰基、C1～C8烷基、C1～C8烷基磺酰基、C1～C8烷氧羰基、或
R3～R22、R28～R32、R34～R38独立的为H或C1～C8烷基；
R23～R27独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基或硝基。
步骤1)化合物F在碱及保护试剂作用下，得到化合物J；
碱为丁基锂、叔丁基锂、LDA、叔丁醇钾、叔丁醇钠、咪唑、三乙胺、吡啶、哌啶、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的至少一种。
保护试剂为R1H或GH。反应温度为0～50℃。
反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、正己烷、DMPU、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的至少一种。
步骤2)化合物J在氰化试剂作用下得到化合物A。
氰化试剂为氰化钠或氰化钾。反应温度为0～100℃。
反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、正己烷、DMPU、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的至少一种。
进一步的，化合物D可以在脱保护试剂作用下，脱去X、Y、Z中
上的R1保护生成化合物K。
脱保护试剂为Pd/H2、CF3COOH、HCl、KOH或K2CO3。
反应溶剂为H2O、MeOH、EtOH、HCOOH、EtOAc、AcOH、DMF、DMSO、DCM中的至少一种。
再进一步的，化合物K可以与氨基保护试剂R33H作用下，生成化合物L，R33可以为与R1不相同的基团。
化合物K中的
转变为化合物L中的
R33独立的为H、三苯甲基、C1～C8烷酰基、C1～C8烷基、三氟C1～C8烷酰基、C1～C8烷基磺酰基、C1～C8烷氧羰基、
或
R23～R27独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基或硝基；
R28～R32、R34～R38独立的为H或C1～C8烷基。
反应温度为0～100℃。
通过以上方法，可以先选择反应条件简单的路线制备带R1氨基保护基的式I所示化合物，然后通过脱去R1氨基保护基，再与氨基保护试剂R33H反应的方法，制得与R1不同的带R33氨基保护基的式I所示化合物。
以下通过实施例进一步说明本发明。
实施例1
化合物1(500g，2.89mol)和二异丙基乙胺(649g，5.00mol)在四氢呋喃(1200ml)的溶液中室温下加入对甲苯磺酰氯(570g，3.00mol)。搅拌过夜。反应液旋干THF，用二氯甲烷(1,000ml)稀释，用水(1,000ml)洗。有机层用饱和NaHCO3(2×500ml)洗两次，然后用饱和食盐水(500ml)洗，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩至干燥。得到黄色固体产物2(945g，2.89mol，产率100％)。
实施例2
反应瓶中室温下加入1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2-嘧啶酮(1,400ml)和NaCN(87g，1.78mol)，化合物2(366g，1.12mol)被分次加入混合液中。反应液被在回流下搅拌4小时。反应液被倒入冰水(2000ml)中。用叔丁基甲醚萃取5×300ml。MTBE层用饱和食盐水3×200ml洗涤。用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩给出黑色油状粗产物，过硅胶柱得到白色固体产物3(138克，0.758mol产率67.7％)。
实施例3
在氮气保护下，在低于-18℃温度下，在THF(1900毫升)中加入n-BuLi(500ml，1.25mol)。化合物3(155g，0.85mol)溶于THF(800ml)后，在低于-18℃时加入反应混和液。1-溴-3-氯-丙烷(200g，1.27mol)在内温低于-18℃下加入反应液中。反应液在低于-18℃下搅拌一小时。在内温低于-18℃时加入饱和NH4Cl溶液(800ml)，反应液用乙酸乙酯3×800毫升萃取。乙酸乙酯溶液合并后用1N HCl(100ml)，饱和NaHCO3(100ml)，饱和食盐水(200ml)洗涤。用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，过柱得到白色固体化合物4(148g，0.571mol，产率：67.2％)。
1H NMR(C2459-025CDCl3 300MHz)：δ4.28(d，J＝8.7，2H)，3.87(d，J＝8.7，2H)，3.6(m，2H)，2.0(m，4H).
实施例4
tBuOOH(40ml，0.31mol)，碳酸钾(27.2g，0.2mol)在内温低于-18℃下被加入到一个在H2O(300ml)中的化合物4(49g，0.19mol)的溶液中。升温至室温搅拌两小时。反应混和物被倒入冰水(2,000ml)中。悬浮液过滤并用水(1000ml)洗涤及(乙酸乙酯/石油谜：1/1,100ml)洗涤。真空干燥给出白色固体化合物5(47.8g，0.17mol，产率：89.5％)，该化合物未经纯化在下一步中使用。
1H NMR(C2459-026CDCl3300MHz)：δ5.58(m，2H)，4.16(d，J＝8.4，2H)，3.76(d，J＝8.4，2H)，3.56(m，2H)，2.04(m，2H)，1.8(m，2H)。
实施例5
化合物5(66g，0.24mol)和Br2(60.8g，0.38mol)在内温低于15℃时被加入到H2O(600ml)的溶液中。室温搅拌过夜。反应液用EA萃取3×100ml。水相在内温低于15℃下用1N NaOH调至PH＝10，搅拌过夜。反应液用EA萃取3×100ml。EA层用100ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产物8。过柱给出化合物6(12.8g，0.06mol，产率25.0％)。
核磁共振氢谱(400MHz，CDCl3)：δ7.49-7.46(m，2H，Ar-H)，7.21(s，2H，Ar-H)，7.07-6.94(m，1H，Ar-H)，6.10-6.03(m，2H，-CH＝CH2)，5.23-5.16(m，4H，-CH＝CH 2)，3.77(s，1H，-OH)，3.47(d，4H，J＝6.4Hz，-CH 2CH)。
实施例6
5℃下化合物5(5g，0.0181mol)溶于DCM(39ml)中，加入TFA(6.5ml)，搅拌十小时，TLC显示反应完全。浓缩至干，直接投入下一步。
1H NMR(C2459-029-1CDCl3300MHz)：δ5.64(m，2H)，4.48(m，2H)，4.07(m，2H)，3.49(m，2H)，2.16(m，2H)，1.67(m，2H)。
实施例7
上步产物溶于H2O(16.8ml)中，加入K2CO3调PH至10。滴加CbzCl(4g，23mmol)。搅拌二小时，产生白色固体，过滤，水(50ml)洗，PET(50ml)洗，得到产品(3.9g，12.5mmol)，两步产率70％。
1H NMR(C2459-029-1CDCl3300MHz)：δ7.27(m，5H)，5.64(m，2H)，5.09(s，2H)，4.26(d，J＝6.9，2H)，3.83(d，J＝8.4，2H)，3.55(m，2H)，2.04(m，2H)，1.63(m，2H).
实施例8
化合物8(35g，0.12mol)和Br2(30g，0.19mol)在内温低于15℃时被加入到H2O(300ml)的溶液中。室温搅拌过夜。反应液用EA萃取3×50ml。水相在内温低于15℃下用1N NaOH调至PH＝10，搅拌过夜。反应液用EA萃取3×50ml。EA层用50ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产物9。过柱给出化合物9(7.8g，0.04mol，产率35％)。
核磁共振氢谱(400MHz，CDCl3)：δ7.49-7.46(m，2H，Ar-H)，7.21(s，2H，Ar-H)，7.07-6.94(m，1H，Ar-H)，6.10-6.03(m，2H，-CH＝CH2)，5.23-5.16(m，4H，-CH＝CH 2)，3.77(s，1H，-OH)，3.47(d，4H，J＝6.4Hz，-CH 2CH)；
实施例9
化合物9(20g，0.081mol)溶于H2O(100ml)中。加入K2CO3(13.5g，0.097mob，(Boc)2O(17.8g，0.081mol)。室温搅拌二小时。TLC显示反应完全。EA(3×100ml萃取)，100ml饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。旋干。减压蒸馏得到产品(20.3g，0.059mol)，产率69％。
1H NMR(C2459-029-1CDCl3300MHz)：δ7.34(s，5H)，5.08(d，J＝1.5，2H)，4.5(m，2H)，3.8(d，J＝7.8，2H)，3.43(m，2H)，2.2(m，2H)，1.73(t，2H)，1.44(s，9H)
实施例10
化合物10(28g，0.081mol)溶于含5％Pd/C(2.8g)的甲醇(140ml)之中，用氢气置换数次，室温搅拌。二十四小时后反应完全。抽滤，滤液浓缩，得到初产品20g，用MeOH∶DCM/1∶50过柱，得到产物(10g，0.047mol)，产率59％。
核磁共振氢谱(400MHz，CDCl3)：δ7.49-7.46(m，2H，Ar-H)，7.21(s，2H，Ar-H)，7.07-6.94(m，1H，Ar-H)，6.10-6.03(m，2H，-CH＝CH2)，5.23-5.16(m，4H，-CH＝CH 2)，3.77(s，1H，-OH)，3.47(d，4H，J＝6.4Hz，-CH 2CH)；
实施例11化合物6制备2、5位为氮的四元氮杂螺环
5℃下化合物6(5g，0.024mol)溶于DCM(30ml)中，加入TFA(4.5ml)，搅拌十小时，TLC显示反应完全。浓缩至干，得到产物(1.8g，0.016mol)，产率75％。
1H NMR(C2459-034D2O 300MHz)：δ4.51(d，J＝12.3Hz，2H)，4.17(d，J＝12.3Hz，2H)，3.27(t，J＝6.9Hz，2H)，2.28(t，J＝6.9Hz，2H)，1.98-1.95(m，2H)。
Claims (3)
1.5位为氮的四元氮杂螺环衍生物，其特征在于，结构如式Ⅲ所示：
其中，R1、R2独立的为H、Cbz或Boc，且R1、R2不相同；R3～R8、R19～R22为H；不包括R1为H，R2为Cbz的化合物。
2.一种5位为氮的四元氮杂螺环衍生物的制备方法，其特征在于，其合成路线为：
其中，X为
Y为
Z为
U为
R1、R2独立的为H、Cbz或Boc，且R1、R2不相同；R3～R8、R19～R22为H；
W、M为卤素；
步骤一、化合物A、B在碱的作用下生成化合物C；
步骤二、化合物C在碱和过氧化物作用下，生成化合物D；
步骤三、化合物D在氧化剂作用下生成化合物E；
步骤四、化合物E在氨基保护试剂作用下，生成式I所示化合物。
3.权利要求1所述的5位为氮的四元氮杂螺环衍生物在制备四元氮杂螺环中的用途。
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