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CN102470128A - 用于对老年和肾损伤非st抬高型心肌梗塞患者进行治疗的奥米沙班 - Google Patents

用于对老年和肾损伤非st抬高型心肌梗塞患者进行治疗的奥米沙班 Download PDF

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CN102470128A
CN102470128A CN2010800323309A CN201080032330A CN102470128A CN 102470128 A CN102470128 A CN 102470128A CN 2010800323309 A CN2010800323309 A CN 2010800323309A CN 201080032330 A CN201080032330 A CN 201080032330A CN 102470128 A CN102470128 A CN 102470128A
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pyridin
benzyl
myocardial infarction
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J.斯特科尔
A.莫里尤塞夫
C.高丁
P.蒂尔-莫里
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Sanofi Aventis France
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Sanofi Aventis France
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Abstract

本发明涉及(2R，3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐在制备用于治疗非ST抬高型心肌梗塞的药物中的用途，所述治疗包括向人类患者给予治疗有效量的(2R，3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐，所述人类患者为老年和/或显示出肾功能不全和/或具有低体重。

Description

用于对老年和肾损伤非ST抬高型心肌梗塞患者进行治疗的奥米沙班
技术领域
本发明涉及用根据重量而调整的简单剂量方案对显示出非ST抬高型心肌梗塞(non-ST elevation myocardial infarction)的患者进行治疗，所述患者为老年和/或显示出肾功能不全，所述方案提高患者安全性并提供纯临床益处。
背景技术
(2R，3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯(CAS号为193153-04-7)具有国际非专有名称奥米沙班(Otamixaban)且具有式I所示结构：
Figure BDA0000131912830000011
式I
WO97/24118公开了(2R，3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯(奥米沙班，式I)在制备用于治疗以下患者的药物中的用途，所述患者患有或遭受可通过给予凝血因子Xa抑制剂来改善的病症。
凝血因子Xa为凝血级联的次末级酶。凝血因子Xa(Fxa)为位于凝血级联内在途径和凝血级联外在途径汇合处的关键性丝氨酸蛋白酶。在Fxa催化下，凝血酶原经由凝血酶原酶复合物而转化成凝血酶。凝血因子Xa在凝血酶生成中的独特作用与凝血因子Xa对血块形成的增强作用一起使凝血因子Xa成为用于治疗性介入的引人注意的靶标。
游离的凝血因子Xa和组装成凝血酶原酶复合物(凝血因子Xa、凝血因子Va、钙和磷脂)的凝血因子Xa都可被奥米沙班所抑制。通过所述抑制剂与所述酶直接形成复合物来实现对凝血因子Xa的抑制，因此所述抑制不依赖于血浆辅因子抗凝血酶III。通过按以下方式给予化合物来实现对凝血因子Xa的有效抑制，所述方式为连续静脉内输注给药、静脉内推注给药或任意其它胃肠外途径，从而实现所期望的作用即防止在凝血因子Xa诱导下由凝血酶原形成凝血酶。体内实验已证实，奥米沙班在血栓形成的啮齿类动物模型、犬类动物模型和猪类动物模型中是高度有效的。另外，最新的临床研究结果表明，奥米沙班在人类中是有效、安全和良好耐受的，因此对于治疗急性冠状动脉综合征具有相当大的潜力(K.R.Guertin and Yong-Mi Choi；2007和Current Medicinal Chemistry，Vol.14，No.23；p.2471-2481)。剂量范围临床试验的临床研究结果表明，奥米沙班与未分级肝素相比在最高剂量方案中显著减少凝血酶原片段1+2(Cohen et al.，Circulation，Vol.115，No.20，May 2007，pages 2642-2651)，但所述临床研究结果没有提供与年龄或肾损伤进行比较的数据。其它临床试验证实，在接受常规药物联用的稳定型冠心病患者中，奥米沙班引起剂量依赖性的快速的直接的对凝血因子Xa的抑制，所述患者中的一些患有轻度肾损伤(Hinder et al.，Clinical Pharmacology and Therapeutics，Vol.80，No.6，2006，pages 691-702)。
急性冠状动脉综合征(ACS)的特征为心肌氧供应和心肌氧需求之间的失衡。最常见的原因是由于冠状动脉狭窄而导致的心肌灌注减少，而冠状动脉狭窄的原因是已在破裂的动脉粥样硬化斑块上形成的血栓。在对ACS的诊断中，可区分两种主要的亚型即非ST抬高型心肌梗塞(NSTE-ACS)和ST抬高型心肌梗塞(STE-MI)。NSTE-ACS对应于冠状血管的部分血栓形成性阻塞且伴有或多或少的显著缺血。针对这些病症的主要治疗目标是防止动脉的突然完全阻塞。STE-MI的特征为冠状血管的突然完全血栓形成性阻塞，这导致心脏缺血。其需要在诊断后的最初6-12小时(优选为2小时)内进行紧急治疗。目标是使阻塞的血管恢复开放(血液流动)。
已开发出风险评分系统，其对急性血栓形成过程的标志物和其它标志物进行重新分组，从而识别具有血管完全阻塞高风险的患者。除评价风险外，对心脏坏死生物标志物特别是心脏肌钙蛋白进行评价以选择出待选的治疗策略。近年已证实，具有NSTE-ACS中度至高度风险的患者受益于及早的介入策略，其中患者被及早(在发病后的一天或两天内)送到导管实验室进行血管造影，然后接受经皮冠状动脉介入(PCI)。在针对NSTE-ACS患者的最新美国治疗指南中，介入策略被推荐用于面临中度至高度风险的患者，而对于面临较低风险的患者，保守策略是优选的。然而，就做出决定和评价风险而言，及时进行的介入治疗对于前者通常是更重要的。另外，老年和虚弱的患者由于出血风险的增加而通常不能通过介入措施来治疗。
对于所有NSTE-ACS患者(接受介入策略或保守策略)都进行标准药物疗法，所述标准药物疗法包括阿司匹林(aspirin)、氯吡格雷(clopidogrel)和抗凝剂(anticoagulant)疗法。若计划在高风险患者中实施介入策略，则加入静脉内GPIIb/IIIa抑制剂似乎是有益的。
当前医学文献中的主要讨论集中于面临中度至高度风险的NSTE-ACS患者，所述患者按计划接受及早(≤48-72h)的诊断性导管插入和冠状动脉介入。阿司匹林、氯吡格雷、GP IIb/IIIa抑制剂(包括依替巴肽(eptifibatide)和阿昔单抗(abciximab))、未分级肝素(unfractionated hparin)、比伐卢定(bivalirudin)、依诺肝素(enoxaparin)和磺达肝素(fondaparinux)都在最新的指南中被推荐，这表明它们可用作针对面临中度至高度风险的NSTE-ACS患者的标准护理。
然而，尚未对上述多层组合药理学方法的使用进行正式研究且上述多层组合药理学方法的使用可能导致出血并发症风险的增加、治疗复杂性的加大和成本的提高。另外，当前使用的肝素和GP IIb/IIIa抑制剂的组合疗法是有效的，但在接受用阿司匹林和氯吡格雷进行的双重口服抗血小板疗法的NSTE-ACS患者中导致出血。因此，对于面临中度至高度风险的NSTE-ACS，尚未发现最佳的抗血栓形成方案。
另外，在治疗显示出非ST抬高型心肌梗塞的患者中，对于老年和/或显示出肾功能不全的患者(在以下面临NSTE-ACS风险的患者中)，必须进行剂量调整以避免过量和出血。面临NSTE-ACS风险的患者对所使用的药物通常显示出降低的适应性且具有较高的出血风险。因此，必须小心地使面临NSTE-ACS风险的患者适应所使用的抗凝剂疗法。由于不能容易地避免过量，因此上述适应过程是高风险的且可容易地导致较高的死亡率和较高的心肌梗塞率。
本发明目的是发现药物疗法，所述药物疗法在计划接受介入治疗的面临NSTE-ACS风险的患者中不具有所提到的缺点并减少死亡和/或心肌梗塞同时保持与标准疗法至少相当的出血率。
现已预料不到地发现，奥米沙班为面临NSTE-ACS风险的患者提供改善的治疗。预料不到地，面临NSTE-ACS风险的患者当用奥米沙班治疗时不需要进一步适应他们的剂量方案。面临NSTE-ACS风险的患者可如常规人群那样接受治疗，所述常规人群所具有的剂量方案仅根据重量而调整。另外，由于不存在错误剂量方案的风险，因此患者安全性是提高的。在常规患者和面临NSTE-ACS风险的患者之间不再需要不同的治疗。这对于老年患者是特别有益的。对于显示出肾损伤的患者也不需要进行剂量调整(但需要如在常规人群中那样根据重量而调整)，这在肾功能不全和严重肾功能不全的患者中是特别有益的。奥米沙班的其它优点为初始半衰期是短的且胃肠排泄是主要的且药动学与药效学的关系是可预测的。
发明内容
本发明提供(2R，3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐在制备用于治疗非ST抬高型心肌梗塞的药物中的用途，所述治疗包括向人类患者给予治疗有效量的(2R，3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐，所述人类患者为老年或显示出肾功能不全或具有低体重，或所述人类患者为老年且显示出肾功能不全，或所述人类患者为老年且具有低体重，或所述人类患者为老年、显示出肾功能不全且具有低体重。
具体实施方式
因此，本发明提供(2R，3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐在制备用于治疗非ST抬高型心肌梗塞的药物中的用途，所述治疗包括向人类患者给予治疗有效量的(2R，3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐，所述人类患者大于65岁。
本申请使用的术语具有本说明书定义的含义。
“老年人类患者”是指年龄超过65岁的患者。再一组是指65-75岁的患者或超过75岁的患者。
“患有肾功能不全的人类患者”是指显示出30毫升(ml)/分钟至80ml/分钟的肌酸酐清除率的患者；再一组患有肾功能不全的患者显示出30ml/分钟至50ml/分钟的肌酸酐清除率；再一组患有肾功能不全的患者显示出50ml/分钟至80ml/分钟的肌酸酐清除率。
“患有严重肾功能不全的人类患者”是指显示出小于30ml/分钟的肌酸酐清除率的患者。然而，该定义不包括透析依赖性患者。
“i.v.”是指静脉内注射。
“低体重患者”是指低于50kg的患者。再一组是指30kg至50kg的患者或40kg至50kg的患者。
“非ST抬高型心肌梗塞”是指基于ACC/AHA、ESC和WHF共识的心肌梗塞定义；还参见非ST段抬高型急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南；EurHeart J，2007，28(13)：1598-1660；J Am Coll Cardiol，2007；50：2173-2195；和Eur Heart J，2007，28：2525-2538。
“奥米沙班”为呈盐酸盐形式的(2R，3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯的国际非专有名称。
“药用盐”为碱性化合物(2R，3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯的任意无毒性无机酸盐。形成合适盐的示例性无机酸包括矿物酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸；和有机酸如乙酸、枸橼酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、奎尼酸等。优选地，酸加成盐由矿物酸得到，其中盐酸是优选的。
“TIMI”为“心肌梗塞中的血栓溶解(Thrombolysis in MyocardialInfarction)”的缩写且是指出血的分类。
“治疗有效量”是指可有效治疗所述障碍或病症的化合物量。
“治疗”是指任意处置，包括但不限于缓解症状、临时或永久消除症状的原因或预防或减缓症状的出现和所述障碍或病症的发展。
(2R，3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯的合成已被公开且通过本领域技术人员公知的方法来得到。例如，国际申请WO97/24118公开了合成方法。
本发明另一个实施方案涉及(2R，3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐在制备用于治疗非ST抬高型心肌梗塞的药物中的用途，所述治疗包括向人类患者给予治疗有效量的(2R，3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐，所述人类患者大于65岁且显示出肾功能不全。
本发明另一个实施方案涉及(2R，3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐在制备用于治疗非ST抬高型心肌梗塞的药物中的用途，所述治疗包括向人类患者给予治疗有效量的(2R，3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐，所述人类患者显示出肾功能不全。
本发明另一个实施方案涉及(2R，3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐在制备用于治疗非ST抬高型心肌梗塞的药物中的用途，所述治疗包括向人类患者给予治疗有效量的(2R，3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐，所述人类患者显示出严重肾功能不全。
本发明另一个实施方案涉及(2R，3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐在制备用于治疗非ST抬高型心肌梗塞的药物中的用途，所述治疗包括向人类患者给予治疗有效量的(2R，3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐，所述人类患者具有低于50kg的体重。
本发明另一个实施方案涉及(2R，3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐在制备用于治疗非ST抬高型心肌梗塞的药物中的用途，所述治疗包括向人类患者给予治疗有效量的(2R，3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐，所述人类患者具有30kg至50kg的体重。
本发明另一个实施方案涉及(2R，3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐在制备用于治疗非ST抬高型心肌梗塞的药物中的用途，所述治疗包括向人类患者给予治疗有效量的(2R，3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐，所述人类患者具有40kg至50kg的体重。
本发明另一个实施方案涉及(2R，3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐，其用于治疗非ST抬高型心肌梗塞，所述治疗包括向人类患者给予(2R，3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐，所述人类患者大于65岁。
本发明另一个实施方案涉及(2R，3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐，其用于治疗非ST抬高型心肌梗塞，所述治疗包括向人类患者给予(2R，3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐，所述人类患者大于65岁且显示出肾功能不全。
本发明另一个实施方案涉及(2R，3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐，其用于治疗非ST抬高型心肌梗塞，所述治疗包括向人类患者给予(2R，3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐，所述人类患者显示出肾功能不全。
本发明另一个实施方案涉及(2R，3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐，其用于治疗非ST抬高型心肌梗塞，所述治疗包括向人类患者给予(2R，3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐，所述人类患者显示出严重肾功能不全。
本发明另一个实施方案涉及(2R，3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐，其用于治疗非ST抬高型心肌梗塞，所述治疗包括向人类患者给予(2R，3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐，所述人类患者具有低体重。
奥米沙班和酸在盐中的相对量可发生变化并取决于例如所选择的具体酸和用于制备盐的方法。优选地，就约每当量奥米沙班而言，本发明盐包含约一当量酸。
奥米沙班的酸加成盐可如下制备：将游离碱溶解在水溶液或水-醇溶液或其它合适的溶剂中，所述水溶液或水-醇溶液或其它合适的溶剂含有合适的酸或向所述水溶液或水-醇溶液或其它合适的溶剂中加入合适的酸，并通过蒸发溶液来分离盐；或使游离碱与酸在有机溶剂中反应，在该情况下，可直接分离盐和/或可通过浓缩溶液来得到盐。
通常，在成人群体中，合适的剂量可为0.7mg/Kg体重/小时至1.4mg/Kg体重/小时。其它合适的剂量可为0.8mg/Kg体重/小时至1.2mg/Kg体重/小时。另外，使患者安全性和有效性得以平衡的合适剂量为静脉内推注约0.08mg/Kg体重后接近0.1mg/Kg体重/小时的剂量。
通常，在成人群体中，合适的剂量可为0.07mg/Kg体重/小时至0.14mg/Kg体重/小时。其它合适的剂量可为0.08mg/Kg体重/小时至0.12mg/Kg体重/小时。
无菌注射溶液剂可如下制备：将所需量的奥米沙班加到合适的溶剂中，所述溶剂按需含有本申请所列多种其它成分，然后进行无菌过滤。通常，分散剂可如下制备：将无菌活性成分加到无菌媒介物中，所述媒介物含有分散介质和任意其它所需成分。就用于制备无菌注射溶液剂的无菌粉末剂而言，优选的制备方法可包括真空干燥和冷冻干燥技术，所述技术可由先前经无菌过滤的溶液得到活性成分+任意额外所需成分的粉末。
液体组合物也可含有常规用于配制药物组合物的其它组分。所述组分的一个实例为卵磷脂。其在本发明组合物中用作乳化剂的量可为约0.05wt％至约1wt％和所述范围内的所有组合和亚组合及其中的具体量。更优选地，乳化剂的用量可为约0.1wt％至约0.5wt％。可使用的其它组分实例为抗微生物防腐剂如苯甲酸或对羟基苯甲酸酯；助悬剂如胶体二氧化硅；抗氧化剂；局部口腔麻醉剂；矫味剂；和着色剂。
所述任选组分的选择和它们在本发明组合物中的用量在本领域技术人员知识范围内且可通过以下提供的工作实施例来更好地理解。
通常，水、合适的油、盐水、右旋糖(葡萄糖)水溶液及相关糖溶液和多元醇如丙二醇或聚乙二醇可为适于胃肠外溶液剂的载体。胃肠外溶液剂可如下制备：将奥米沙班溶解在载体中，并按需加入缓冲物质。抗氧化剂如单独或组合的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸为合适的稳定剂。也可使用枸橼酸及其盐和EDTA钠。胃肠外溶液剂也可含有防腐剂如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和氯丁醇。
用于给药奥米沙班的有用药物剂型可如下所述：
混悬剂
可制备水性混悬剂用于口服给药，其中每5mL含有25mg微细分散的活性成分、200mg羧甲基纤维素钠、5mg苯甲酸钠、1.0g山梨醇溶液U.S.P.和0.025mg香兰素。
注射剂
适于注射给药的胃肠外组合物可如下制备：将1.5重量％活性成分在10体积％丙二醇和水中搅拌。可通过常用技术对溶液剂进行灭菌。
以下非限制性实施例说明了发明人制备和使用本发明药物组合物的优选方法。
实施例
实施例1：化合物(III)的制备
Figure BDA0000131912830000091
TsOH为具有式CH3C6H4SO3H的对甲苯磺酸。TsOH是指一水合物。向反应器中加入化合物(II)(100.0g)和无水四氢呋喃(THF)(320g)。将所得混悬液冷却至-20±3℃，历时55分钟加入二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LiHMDS)(475.6克，1.3M于THF中的溶液)，在-20±3℃搅拌20分钟。然后历时40分钟向反应器中加入α-溴-间甲苯甲腈的THF溶液(65.1g于181gTHF中)同时维持温度在-20±3℃，再搅拌30分钟。向反应器中加入苯甲酸固体(126.6克)。然后加入水(1000g)，在65±3℃夹套温度在200-233毫巴真空对混合物进行蒸馏。蒸馏至反应器温度恒定为57℃和蒸馏头温度恒定为45℃后，停止蒸馏。向热溶液中加入甲苯(432g)，搅拌同时冷却至10±2℃。然后过滤所得混悬液，用水(250克)和甲苯(432克)洗涤滤饼。将化合物(III)在45-50℃在～350毫巴真空在氮气气流下干燥24小时直到恒重。分离出的固体重76.0克(62.0％收率)。
实施例2：化合物(V)的制备
Figure BDA0000131912830000092
将化合物(III)在二氯甲烷和碳酸钠水溶液之间分配。有机相(含有化合物(III)的游离碱)再用碳酸钠水溶液洗涤，减压蒸馏，用二甲基甲酰胺(DMF)交换溶剂。测定该溶液的化合物(III)含量(wt/wt)。向化合物(IV)(相对于化合物(III)为1.0当量)于DMF中的混悬液中加入2当量4-甲基吗啉和1.1当量O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)。将该混合物在环境温度搅拌直到酯活化完成(约90分钟)。加入化合物(III)(1当量)的DMF溶液，将所得溶液搅拌过夜，然后HPLC表明反应完成。在75℃加入水，将混合物冷却以使产物结晶。将混合物冷却至5℃，过滤，滤饼用水洗涤。将产物在70℃减压干燥。
实施例3：化合物(VI)的制备
Figure BDA0000131912830000101
在充分搅拌的反应器中使45g化合物(V)/450mL二氯甲烷与61g单过氧邻苯二甲酸镁(66.4％(基于有效氧)，1.5当量)/450g水反应至少5小时直到反应完成。分离各相，有机相先后用等体积水、5％碳酸氢钠水溶液和水洗涤。将所得溶液浓缩至约40wt％溶液，用180g甲基异丁基酮(MIBK)稀释。进一步蒸馏以除去残留的二氯甲烷，用合适的晶体种晶，冷却，得到产物，其为结晶固体。过滤晶体，用30g MIBK冲洗，在50℃减压干燥，得到41.8g化合物(VI)(89.3％收率)。
实施例4：化合物(I)的制备
Figure BDA0000131912830000102
向200mL夹套反应烧瓶中加入化合物(VI)(50.0g，116mmol)和甲醇(50mL)。将该混合物冷却至-5℃，在形成部分真空(约100托)后密封。加入无水HCl(52.2g，1.43mol)同时维持反应温度低于0℃。将反应混合物在0±1℃在封闭条件下搅拌。16小时后，反应完成(HPLC表明小于2A％(VI))。向中间体产物溶液中加入无水甲醇(100mL)同时维持温度低于5℃。溶液用NH3(27.7g，1.62mol)处理，保持温度低于0℃。将混合物温热至室温前，对溶解在DI水中的等分液的pH进行检查(pH 8-10表明加入的氨是足够的)。将反应混合物在20℃搅拌过夜，此时反应完成。
实施例5
以下结果基于在按计划接受及早介入策略的患有不稳定型心绞痛/非ST段抬高型心肌梗塞的患者中进行的随机双盲三重试验(randomized，double-blind triple-dummy trial)，从而对奥米沙班与未分级肝素+依替巴肽进行比较。
研究人群：
患有非STE段抬高型急性冠状动脉综合征的具有以下症状的患者：
在随机选择的24小时内，安静时的缺血性不适(即缺血性胸痛或等同症状)≥10分钟，
知
以下两种非ST抬高型ACS标准中的一种：
在ECG的至少2个相邻导联中，新ST段降低≥0.1mV(≥1mm)或短暂(＜30分钟)ST段抬高≥0.1mV(≥1mm)，或
在随机选择的24小时内，心脏生物标志物提高，其被定义为提高的高于正常上限的肌钙蛋白T、肌钙蛋白I或CK-MB水平，
知
在第1天(进行随机化的那天)至第3天，按计划进行冠状动脉血管造影(然后按需进行经皮冠状动脉介入(PCI))，
知
得到书面知情同意书。
所研究的产品：
奥米沙班/安慰剂；
UFH/安慰剂；
依替巴肽/安慰剂。
制剂：静脉内注射溶液剂。
静脉内给药途径：推注(Bol)，然后连续输注(I)。
剂量方案：
奥米沙班组：(Bol)0.080mg/Kg(I)0.035mg/Kg/h或0.070mg/Kg/h或0.105mg/Kg/h或0.175mg/Kg/h。
若患者需要冠状动脉旁路手术(CABG)，则应该永久停止盲法治疗，其中若可能，则在手术前至少6小时停止药物A(奥米沙班/安慰剂)和药物B(UFH/安慰剂)。应该根据当地常规护理标准对患者进行治疗。
对比剂：UFH+依替巴肽。
UFH：以60IU/Kg进行静脉内推注(最大400IU)，然后以12U/Kg/h(最大1000IU/h)进行静脉内输注以维持aPTT为对照的1.5至2.0倍，当进行PCI时，若ACT不在200-250秒的范围内，则需要额外推注。注意：为了进行盲法研究，使用加密的Hemochron Signature Elite仪器(或作为备用而使用第三方知情专业护理的当地设备)来进行为了调整药物B(UFH/安慰剂)剂量而进行的所有aPTT和ACT。
依替巴肽：单一推注180mcg/kg，然后输注2mcg/kg/min。在CrCl＜50mL/min的患者中，将输注速率降低至1mcg/kg/min。
增援用依替巴肽：
在奥米沙班组中：单一推注依替巴肽(180mcg/kg)，然后输注标签公开的依替巴肽。
在UFH+依替巴肽组中：单一推注依替巴肽安慰剂，然后输注标签公开的依替巴肽。
在这两个组中：
-停止药物C(输注依替巴肽/安慰剂)。
-标签公开的依替巴肽的输注速率为2mcg/kg/min(在CrCl＜50mL/min的患者中将输注速率降低至1mcg/kg/min)。
初级终点：在进行随机化后的7天内经裁定的由于所有原因而引起的死亡和新的心肌梗塞(MI)的复合。
次级终点：
●在进行随机化后的30天内经裁定的由于所有原因而引起的死亡和新的心肌梗塞(MI)的复合，
●在进行随机化后的30天内经裁定的由于所有原因而引起的死亡。
安全性：
●在第7天经处于盲法中的临床事件裁定委员会(CEAC)裁定的非CABGTIMI显著(严重+轻微)出血，
●在第7天经处于盲法中的临床事件裁定委员会(CEAC)裁定的非CABGTIMI严重出血，
●在第7天经处于盲法中的临床事件裁定委员会(CEAC)裁定的与CABG相关的出血，
●在第7天经处于盲法中的临床事件裁定委员会(CEAC)裁定的TIMI严重出血(非CABG+CABG)，
●在第7天经裁定的TIMI轻微出血，
●在指标PCI期间经裁定的血栓形成性和非血栓形成性过程并发症(包括突然或先兆闭合、新冠状动脉内血栓、旁支闭合、远端栓塞、无复流、导管内或邻近导线的血栓、伴有流量减少的冠状动脉剥离、难于到达或穿过损伤部位、计划外的支架使用、次优结果、冠状动脉穿孔和填塞。
以上所有事件经处于盲法中的独立裁定委员会裁定。
效力终点：
事件将由处于盲法中的独立裁定委员会来裁定。由于治疗无持续性ST段抬高的急性ACS的目标是预防所相关的发病率和死亡率，因此死亡和心肌梗塞被认为是治疗研究中最具临床意义的终点，而复发性缺血或顽固性心绞痛为较不确定的临床相关事件(EMEA/CPCP/EWP/570/98；Feb.2008)。
已将初级终点定义为在第7天进行评价的双重临床效力终点(由于所有原因而引起的死亡和心肌梗塞(基于集中的裁定数据))。在第30天、第90天和第180天(跟踪研究结束)再对该终点进行评价以检查EMEA指南所推荐的作用持续性(EMEA/CPCP/EWP/570/98；Feb.2008)。
初级效力要素的定义：
由于所有原因而引起的死亡(例如考虑所有死亡而不计原因)是优选的且是临床试验中分析死亡的较保守的方法，这是因为对死亡模式的分类有时是非常困难的。作为组合效力终点的要素，由于所有原因而引起的死亡提供了与新药临床有用性相关的非常有效的信息。
心肌梗塞
心肌梗塞在确认性临床试验中被认为是组合效力终点的关键要素。心肌梗塞的定义基于ACC/AHA、ESC和WHF的共识(J Am Coll Cardiol，2007；50：2173-2195；和Eur Heart J，2007，28：2525-2538)：
为了满足终点心肌梗塞的标准，必须将心肌梗塞与指标事件区分开来。描述了四种情况：
-以下患者，其中在与所述患者的指标显示相关的最后缺血发作后的至少12小时内有资料表明在所述患者中生物标志物没有提高，或其中在指标事件后有资料表明在所述患者中生物标志物已恢复正常，
-以下患者，其中当潜在的新MI开始时在所述患者中来自指标事件的生物标志物保持提高，
-以下患者，其中在所述患者中生物标志物没有提高，但自与所述患者的指标显示相关的最后缺血发作起已过去小于12小时，
-在PCI后的48小时内：
-在CABG后的72小时内。
注意：诊断MI的最好检测物为肌钙蛋白(I或T)。若不能进行肌钙蛋白测定，则最好的代替物为CKMB(通过质量测定来测量)。对于诊断MI，不推荐对总CK进行测定。
选择对比剂和治疗持续时间的理由
对比剂组：
在接受及早介入策略的面临中度至高度风险UA/NSTEMI的患者中，指南(Eur Heart J，2007，28(13)：1598-1660)推荐用抗凝剂及口服(阿司匹林±氯吡格雷)和胃肠外(GP IIb/IIIa抑制剂)抗血小板剂进行治疗。
抗凝剂的选择：
UFH是欧洲和北美指南都推荐的唯一一种IA级抗凝剂，而欧洲和北美指南对依诺肝素的分级是不同的(欧洲指南为IIB级而北美指南为Ia级)。
UFH的剂量是指南(Eur Heart J，2005，26：804-847)所推荐的一种。
对GP IIb/IIIA抑制剂的选择基于给药时间和GP IIb/IIIa抑制剂在当前实践中的使用。指南推荐在服用依替巴肽或替罗非班(tirofiban)的面临中度至高度风险的患者中立即开始GP IIb/IIIa抑制剂治疗(Eur Heart J，2007，28(13)：1598-1660)。
依替巴肽与替罗非班
Figure BDA0000131912830000141
相比是较常用的且根据其经批准的给药方案以上游值为开始用于该研究。依替巴肽按照经批准的标签(剂量方案和治疗持续时间)来给予。
治疗持续时间：
治疗持续时间与2期(SEPIAACS)相同：
●在药物(奥米沙班/UFH)研究开始后的至少2小时且最长至第3天(第1天＝进行随机化的那天)，进行血管造影/PCI，
●按照ACC/ESC指南(Eur Heart J，2005，26：804-847)，当PCI结束时，停止UFH和奥米沙班，除非使用抗凝剂(复发性缺血、心房纤颤或左心室血栓)，
●用奥米沙班/UFH(药物A/B)进行的最长治疗持续时间为96小时且它们在第4天后不应再给予，
●依替巴肽(药物C)持续至PCI或出院(以先到者计)后的最长18-24小时(对于最长持续96小时的治疗-按照其标签)且在第4天后不应再给予。
下表1显示了在老年患者中的效力结果。
表1
Figure BDA0000131912830000151
＜65是指小于65岁，
N是指患者的数目，
Ota.是指化合物奥米沙班及在连续输注中的用量(单位为mg/Kg/h)。
以5/74(6.8％)为例，结果表明，在小于65岁的组中有74位患者，其中5位患者显示出研究终点。括号中的百分数为达到终点的患者数目占该年龄组中患者总数的百分比。
下表2显示了在老年患者中的安全性结果，所述患者至第7天为止出现出血。
表2
Figure BDA0000131912830000152
＜65是指小于65岁，
N是指患者的数目，
Ota.是指化合物奥米沙班及在连续输注中的用量(单位为mg/Kg/h)。
以3/393(0.8％)为例，结果表明，在小于65岁的组中有393位患者，其中3位患者出现出血。括号中的百分数为出血的患者数目占该年龄组中患者总数的百分比。
下表3显示了在患有肾功能不全的患者中的效力结果。
表3
Figure BDA0000131912830000153
＜30是指小于30ml/min的肌酸酐清除率，
N是指患者的数目，
Ota.是指化合物奥米沙班及在连续输注中的用量(单位为mg/Kg/h)。
以5/54(9.3％)为例，结果表明，在肌酸酐清除率为30至50ml/min的组中有54位患者，其中5位患者显示出研究终点。括号中的百分数为达到终点的患者数目占该年龄组中患者总数的百分比。
下表4显示了在患有肾功能不全的患者中的安全性结果，所述患者至第7天为止出现出血。
表4
N是指患者的数目，
Ota.是指化合物奥米沙班及在连续输注中的用量(单位为mg/Kg/h)。
以4/188(2.1％)为例，结果表明，在肌酸酐清除率为50至80ml/min的组中有188位患者，其中4位患者出现出血。括号中的百分数为出血的患者数目占该年龄组中患者总数的百分比。
所显示的临床数据基于初级效力终点、初级安全性终点和血栓形成性并发症率：
奥米沙班剂量组0.035mg/Kg/h和0.070mg/Kg/h(剂量组1和2)提供不充分的抗凝作用(基于增援率和血栓形成性并发症)。
奥米沙班剂量组0.105至0.175mg/Kg/h(剂量组3至5)具有比UFH+依替巴肽低31％至41％的初级终点率。该益处主要就死亡或心肌梗塞(MI)而言(降低42％至48％)，而对于紧急血管再形成没有可证实的作用或需要增援。
奥米沙班剂量组5导致TIMI过度显著出血。
与UFH+依替巴肽相比，剂量组3的出血风险与数目较高的严重TIMI率、数目较高的最轻微TIMI率和数目较低的轻微TIMI率(对于未患有严重TIMI的患者)相关。
为了平衡效力和安全性，最佳奥米沙班剂量可在剂量组2(0.070mg/Kg/h)和剂量组3(0.105mg/Kg/h)之间。
已根据基线特征(肌酸酐清除率和体重)和对急性冠状动脉综合征的治疗(介入治疗：PCI或CABG；或药物治疗)对亚组进行了分析且显示出与人口统计学亚组(年龄和性别)临床结果的一致性。
在亚组(年龄、基线肌酸酐清除率和体重)之间对出血进行的分析没有显示在老年患者、肾功能不全患者或低体重患者中出血率的任何增加。
考虑到剂量2比剂量3具有较多的血栓形成性并发症这一事实和考虑到血栓形成性并发症是重点关注的事件(对初级效力终点即死亡+MI具有潜在的影响-在3期中)，优选的剂量应该为约0.1mg/Kg/h(接近剂量3)。
为了证实该剂量在患者亚组(老年患者、肾功能不全患者和低体重患者)中也是合适的，已对这些亚组进行了药动学分析：
-通常，对于奥米沙班的浓度，除剂量4外，没有观察到由于年龄、肌酸酐清除率或体重而引起的影响，对于所述剂量4，在肾损伤患者和老年患者中观察到较高的浓度，但在其它剂量组中没有观察到该较高的浓度，因此这可能是由于偶然因素而引起的。
对这些亚组进行药动学分析的结论是，当将剂量选择为约0.1mg/Kg/h时，对于老年患者、肾损伤患者或低体重患者，不需要进行剂量调整。

Claims (14)

1.(2R，3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐，其用于治疗非ST抬高型心肌梗塞，所述治疗包括向人类患者给予(2R，3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐，所述患者大于65岁。
2.权利要求1的用途，其中所述患者为65至75岁。
3.权利要求1的用途，其中所述患者大于75岁。
4.权利要求1-3中任一项的用途，其中所述药用盐为盐酸盐。
5.权利要求1-4中任一项的用途，其中(2R，3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐以0.070mg/Kg体重/小时至0.105mg/Kg体重/小时的量来给予。
6.权利要求5的用途，其中所述量为约0.1mg/Kg体重/小时。
7.权利要求1-6中任一项的用途，其中所述患者显示出30毫升/分钟至50毫升/分钟的肌酸酐清除率。
8.权利要求1-6中任一项的用途，其中所述患者显示出50毫升/分钟至80毫升/分钟的肌酸酐清除率。
9.权利要求1-6中任一项的用途，其中所述患者显示出小于30毫升/分钟的肌酸酐清除率。
10.权利要求1-9中任一项的用途，其中所述患者具有小于50kg的体重，优选为30kg至50kg。
11.(2R，3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐，其用于治疗非ST抬高型心肌梗塞，所述治疗包括向人类患者给予(2R，3R)-2-(3-甲脒基-苄基)-3-[4-(1-氧基-吡啶-4-基)苯甲酰基氨基]-丁酸甲酯或其药用盐，所述患者显示出肾功能不全。
12.权利要求11的用途，其中显示出肾功能不全的所述患者显示出30毫升/分钟至50毫升/分钟的肌酸酐清除率。
13.权利要求11的用途，其中显示出肾功能不全的所述患者显示出50毫升/分钟至80毫升/分钟的肌酸酐清除率。
14.权利要求11的用途，其中显示出肾功能不全的所述患者显示出小于30毫升/分钟的肌酸酐清除率。
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