MX2012000457A - Otamixaban para el tratamiento de pacientes con alteracion renal y de edad avanzada con infarto de miocardio sin elevacion del st. - Google Patents
Otamixaban para el tratamiento de pacientes con alteracion renal y de edad avanzada con infarto de miocardio sin elevacion del st.Info
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Abstract
La invención se refiere al uso de éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1-oxi-piridin-4-il)benzo ilamino]-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para su uso en el infarto de miocardio sin elevación del ST, comprendiendo dicho tratamiento administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-( 1 -oxi-piridin-4-il)benzoilamino]-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente humano, de edad avanzada y/o que muestra insuficiencia renal y/o tiene un bajo peso corporal.
Description
Otamixaban para el tratamiento de pacientes con alteración renal y de edad avanzada con infarto de miocardio sin elevación del ST
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere al tratamiento de pacientes que muestran infarto de miocardio sin elevación del ST, de edad avanzada y/o que muestran insuficiencia renal, con un simple régimen de dosificación ajustado según el peso que mejora la seguridad del paciente y que proporciona un beneficio clínico neto.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1-oxi-piridin-4-il)benzoilamino]-butírico, (número CAS 193153-04-7) tiene la Denominación Común Internacional otamixaban y muestra la estructura ilustrada en la Fórmula I:
O
Fórmula I
El uso de éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1-oxi-piridin-4-il)benzoilamino]-butírico (Otamixaban, Fórmula I) en la preparación de un medicamento para tratar a un paciente que padece, o está sometido a, afecciones que pueden mejorarse por la administración de un inhibidor del Factor Xa se ha descrito en el documento W097/241 18.
El Factor Xa es la penúltima enzima en la cascada de coagulación. El Factor Xa (fXa) es una serina proteasa crítica situada en la confluencia de las rutas intrínseca y extrínseca de la cascada de coagulación sanguínea. FXa cataliza la conversión de protrombina en trombina a través del complejo protrombinasa. Su papel singular en la generación de trombina, acoplado con sus efectos potenciadores sobre la formación de coágulos, la convierten en una diana atractiva para la intervención terapéutica.
Tanto el Factor Xa libre como el Factor Xa atrapado en el complejo con protrombinasa (Factor Xa, Factor Va, calcio y fosfolípido) son inhibidos por el Otamixaban. La inhibición del Factor Xa se obtiene mediante la formación directa de un complejo entre el inhibidor y la enzima y, por lo tanto, es independiente del cofactor plasmático antitrombina III. La inhibición eficaz del factor Xa se logra mediante la administración del compuesto mediante infusión intravenosa continua, administración intravenosa de bolos o cualquier otra ruta parenteral, de tal modo que alcance el efecto deseado de evitar la formación de trombina inducida por factor Xa a partir de protrombina. Los experimentos in vivo han demostrado que el Otamixaban es muy eficaz en modelos de roedor, caninos y porcinos de trombosis. Además, descubrimientos clínicos recientes indican que el Otamixaban es eficaz, seguro y bien tolerado en seres humanos y por lo tanto tiene un potencial considerable para el tratamiento del síndrome coronario agudo (K.R. Guertin y Yong- i Choi; 2007; Current Medicinal Chemistry, Vol.14, N° 23; p. 2471 -2481 ). Los descubrimientos clínicos en un ensayo clínico de dosis variable indican que el Otamixaban reducía los fragmentos de protrombina 1 + 2 significativamente más que la heparina no fraccionada al régimen de dosis más alto (Cohén et al., Circulation, Vol. 1 15, N° 20, mayo de 2007, páginas 2642-2651 ), pero dichos descubrimientos clínicos no muestran datos sobre la edad o la alteración renal. Otros ensayos clínicos demostraron que el otamixaban induce la inhibición rápida y directa del factor Xa dependiente de la dosis en pacientes con enfermedad arterial coronaria estable que están tomando su comedicación habitual, algunos de los cuales tienen una alteración renal moderada (Hinder et al., Clínical Pharmacology and Therapeutícs, Vol. 80, N° 6, 2006, páginas 691-702).
Los síndromes coronarios agudos (ACS) se caracterizan por un desequilibrio entre el suministro y la demanda miocárdica de oxígeno. El caso más común es la perfusión miocárdica reducida que se produce como resultado del estrechamiento de las arterias coronarias provocado por un trombo que se ha desarrollado en una placa aterosclerótica alterada. Dentro del diagnóstico de los ACS, pueden distinguirse dos subtipos principales que son infarto de miocardio sin elevación del ST (NSTE-ACS) e infarto de miocardio con elevación del ST (STE-Ml). NSTE-ACS corresponde a una oclusión trombótica parcial de un vaso coronario con una isquemia más o menos pronunciada. El propósito principal del tratamiento de estas afecciones es prevenir una oclusión total repentina de las arterias. STE-MI se caracteriza por una oclusión trombótica total repentina de un vaso coronario que da como resultado la isquemia del corazón. Es necesario tratarla urgentemente, en las primeras 6-12 horas, y preferiblemente en las 2 horas siguientes a su diagnóstico. El objetivo es restaurar el estado natural (flujo sanguíneo) del vaso ocluido.
Se han desarrollado valores de riesgo que reagrupan marcadores del proceso trombótico agudo y otros marcadores para identificar pacientes con alto riesgo de oclusión total de los vasos. Además de la estimación del riesgo, se realiza la valoración del biomarcador cardiaco de necrosis, especialmente las troponinas cardiacas, con el fin de seleccionar la estrategia de tratamiento de elección. Se ha demostrado durante los últimos años que los pacientes con un riesgo de moderado a alto de NSTE-ACS se benefician de una estrategia invasiva temprana, donde los pacientes se llevan a un laboratorio de cateterismo (al día siguiente, o dos) para realizar una angiografía seguido de una intervención coronaria percutánea (PCI). En las directrices de tratamiento recientes de Estados Unidos para pacientes con NSTE-ACS, se recomienda una estrategia invasiva para pacientes con riesgo de moderado a alto mientras que para pacientes con riesgo menor se prefiere una estrategia conservadora. Sin embargo, normalmente el acceso oportuno a tratamiento invasivo es más importante para la decisión que la valoración de riesgos. Además, los pacientes de edad avanzada y frágiles normalmente no se tratan mediante procedimientos invasivos debido al mayor riesgo de hemorragia.
En todos los pacientes con NSTE-ACS (con estrategia invasiva o conservadora) está indicada una terapia médica convencional que incluye aspirina, clopidogrel y terapia con anticoagulantes. Parece beneficioso añadir un inhibidor de GPIIb/llla intravenoso, si se planea una estrategia invasiva en pacientes con riesgo alto.
Las discusiones principales en la bibliografía médica se centran hoy en día en los pacientes con NSTE-ACS con riesgo de moderado a alto, programados para someterse a una cateterización diagnóstica temprana (<48-72 h) y una intervención coronaria. La aspirina, el clopidogrel, los inhibidores de GP llb/llla (incluyendo eptifibatide y abciximab), la heparina no fraccionada, la bivalirudina, la enoxaparina y el fondaparinux se recomiendan todos en la mayoría de las directrices recientes, indicando su reconocimiento como patrón de cuidado de pacientes con NSTE-ACS de riesgo moderado a alto.
El uso de dicha estrategia farmacológica de combinación multi-serie, sin
embargo, no se ha investigado formalmente y puede dar como resultado un mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas, mayor complejidad de tratamiento y costes superiores. Además, la terapia de combinación usada actualmente de heparina e inhibidor de GP llb/llla es eficaz pero provoca hemorragias en pacientes con NSTE-ACS que reciben terapia antiplaquetaria oral dual con aspirina y clopidogrel. Por lo tanto, aún no se ha encontrado el régimen anti-trombótico óptimo para el riesgo de moderado a alto de NSTE-ACS.
Además, en el tratamiento de pacientes que muestran infarto de miocardio sin elevación del ST es necesario que los pacientes, de edad avanzada y/o que muestran insuficiencia renal (en los siguientes pacientes en riesgo de NSTE-ACS) requieran un ajuste de la dosis para evitar las sobredosis y las hemorragias. Los pacientes en riesgo de NSTE-ACS normalmente muestran una menor compatibilidad con los medicamentos usados y tienen un mayor riesgo de hemorragia. Por lo tanto, los pacientes en riesgo de NSTE-ACS tienen que adaptarse cuidadosamente al uso de la terapia con anticoagulantes. Dicha adaptación es muy arriesgada y podría conducir fácilmente a una tasa de mortalidad mayor y a una tasa mayor de infarto de miocardio, debido a que la sobredosis podría no evitarse tan fácilmente.
Es un objeto de la presente invención encontrar un tratamiento médico que no tenga las desventajas mencionadas y que proporcione una reducción de la muerte y/o del infarto de miocardio manteniendo al mismo tiempo tasas de hemorragias al menos iguales en comparación con la terapia convencional, en pacientes en riesgo de NSTE-ACS programados para someterse a una manipulación invasiva.
Sorprendentemente, ahora se ha descubierto que el otamixaban ofrece una manipulación mejorada de pacientes en riesgo de NSTE-ACS. Inesperadamente, los pacientes en riesgo de NSTE-ACS no necesitan una adaptación adicional de su régimen de dosificación cuando se tratan con otamixaban. Los pacientes en riesgo de NSTE-ACS pueden tratarse como la población normal que tiene un régimen de dosificación que sólo se ajusta según el peso. Además, la seguridad del paciente se ve aumentada debido a la inexistencia del riesgo de un régimen de dosificación erróneo. Ya no existe la necesidad de un tratamiento diferente entre el paciente normal y el paciente en riesgo de NSTE-ACS. Esto es especialmente beneficioso para pacientes de edad avanzada. Tampoco existe la necesidad de ajustes de la dosis de pacientes que muestran alteración renal (más allá del ajuste según el peso tal como en la población normal) y esto es especialmente beneficioso en pacientes con insuficiencia renal e insuficiencia renal severa. Otras ventajas del otamixaban son corta vida media inicial y secreción principalmente gastrointestinal y una relación predecible entre farmacocinética y farmacodinámica.
COMPENDIO DE LA PRESENTE INVENCIÓN
La presente invención proporciona el uso de éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1-oxi-pirid¡n-4-il)benzoilamino]-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para su uso en el infarto de miocardio sin elevación del ST, comprendiendo dicho tratamiento administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1-oxi-p¡ridin-4-il)benzoilamino]-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente humano, de edad avanzada o que muestra insuficiencia renal o tiene un bajo peso corporal o de edad avanzada y que muestra insuficiencia renal o de edad avanzada y que tiene un bajo peso corporal o de edad avanzada, que muestra insuficiencia renal y que tiene un bajo peso corporal.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Por lo tanto, la invención proporciona el uso de éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1-oxi-piridin-4-il)benzoilamino]-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para su uso en el infarto de miocardio sin elevación del ST, comprendiendo dicho tratamiento administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1-oxi-piridin-4-il)benzoilam¡no]-butírico éster o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente humano, que tiene más de 65 años.
Los términos usados tienen los significados definidos en esta memoria descriptiva.
"Paciente humano de edad avanzada" se refiere a pacientes que tienen más de 65 años de edad. Un grupo adicional se refiere a pacientes de 65 a 75 o pacientes con más de 75 años de edad.
"Paciente humano con insuficiencia renal" se refiere a pacientes que
muestran una eliminación de creatinina de 30 mililitros (mi) por min a 80 mi por min; un grupo adicional son pacientes con insuficiencia renal que muestran una eliminación de creatinina de 30 mi por min a 50 mi por min; un grupo adicional son pacientes con insuficiencia renal que muestran una eliminación de creatinina de 50 mi por min a 80 mi por min.
"Paciente humano con insuficiencia renal severa" se refiere a pacientes que muestran una eliminación de creatinina de menos de 30 mi por min. Sin embargo, los pacientes dependientes de diálisis se excluirán de la presente definición.
"i. v." se refiere a inyección intravenosa.
"Pacientes con bajo peso corporal" se refiere a pacientes de menos de 50 kg. Un grupo adicional se refiere a pacientes de 30 kg a 50 kg o a pacientes de 40 kg a 50 kg.
"Infarto de miocardio sin elevación del ST" se refiere a la definición de Infarto de Miocardio basada en los el consenso ACC/AHA, ESC y WHF; véanse también las Directrices para el diagnóstico y tratamiento de síndromes coronarios agudos sin elevación del segmento ST; Eur Heart J, 2007, 28(13): 1598-1660; J Am Coll Cardiol, 2007; 50:2173-2195; Eur Heart J, 2007, 28: 2525-2538.
"Otamixaban" es la denominación común internacional para el éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1-oxi-pirídin-4-il)benzoilamino]-butírico en forma de su sal hidrocloruro.
"Sal farmacéuticamente aceptable" es cualquier sal de ácido inorgánico no tóxica del compuesto base éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-benc¡l)-3-[4-(1-oxi-piridin-4-¡l)benzoilamino]-butírico. Ácidos inorgánicos ilustrativos que forman sales adecuadas incluyen ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido sulfámico; y ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido quínico y otros similares. Preferiblemente, la sal de adición de ácidos se obtiene de un ácido mineral, prefiriéndose el ácido clorhídrico.
"TIMI" es la abreviatura para la "Trombolisis en Infarto de Miocardio" y se refiere a la clasificación de hemorragias.
"Cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad del compuesto que es eficaz para tratar el trastorno o estado mencionado.
"Tratar" o "tratamiento" se refiere a cualquier tratamiento incluyendo, pero
sin limitación, el alivio de los síntomas, la eliminación del cese de los síntomas en una base temporal y permanente, o la prevención o ralentización de la aparición de los síntomas y la progresión del trastorno o la afección indicada.
La síntesis de éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1-oxi-piridin-4-il)benzoilamino]-butírico se ha descrito, y se realiza por métodos que son bien conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, la Solicitud Internacional W097/241 18 describe métodos de síntesis.
En una realización adicional, la invención se refiere al uso de éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1-oxi-piridin-4-il)benzoilamino]-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para su uso en el infarto de miocardio sin elevación del ST, comprendiendo dicho tratamiento administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1-oxi-piridin-4-il)benzoilamino]-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente humano, que es mayor de 65 años y que muestra insuficiencia renal.
En una realización adicional, la invención se refiere al uso de éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbam¡midoil-bencil)-3-[4-(1-oxi-piridin-4-¡l)benzoilamino]-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para su uso en el infarto de miocardio sin elevación del ST, comprendiendo dicho tratamiento administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1-oxi-piridin-4-il)benzoilamino]-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente humano, que muestra insuficiencia renal.
En una realización adicional, la invención se refiere al uso de éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamim¡doil-bencil)-3-[4-(1-oxi-piridin-4-il)benzoilamino]-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para su uso en el infarto de miocardio sin elevación del ST, comprendiendo dicho tratamiento administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamim¡do¡l-bencil)-3-[4-(1-oxi-piridin-4-il)benzoilamino]-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente humano, que muestra insuficiencia renal severa.
En una realización adicional, la invención se refiere al uso de éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1-oxi-piridin-4-il)benzoilamino]-butíhco o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para su uso en el infarto de miocardio sin elevación del ST,
comprendiendo dicho tratamiento administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1-oxi-piridin-4-il)benzoilamino]-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente humano, que tiene un peso corporal menor de 50 kg.
En una realización adicional, la invención se refiere al uso de éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1-oxi-piridin-4-il)benzoilamino]-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para su uso en el infarto de miocardio sin elevación del ST, comprendiendo dicho tratamiento administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1 -oxi-piridin-4-il)benzoilamino]-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente humano, que tiene un peso corporal de 30 kg a 50 kg.
En una realización adicional, la invención se refiere al uso de éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1-oxi-pir¡din-4-il)benzoilamino]-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para su uso en el infarto de miocardio sin elevación del ST, comprendiendo dicho tratamiento administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1-oxi-piridin-4-il)benzoilamino]-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente humano, que tiene un peso corporal de 40 kg a 50 kg.
En una realización adicional, la invención se refiere a éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1-oxi-piridin-4-il)benzoilamino]-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de infarto de miocardio sin elevación del ST, comprendiendo dicho tratamiento administrar éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1-oxi-piridin-4-il)benzoilamino]-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente humano, que es mayor de 65 años.
En una realización adicional, la invención se refiere a éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-benc¡l)-3-[4-(1-oxi-piridin-4-il)benzoilamino]-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de infarto de miocardio sin elevación del ST, comprendiendo dicho tratamiento administrar éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1-oxi-piridin-4-il)benzoilamino]-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente humano, que es mayor de 65 años y muestra insuficiencia renal.
En una realización adicional, la invención se refiere a éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1-ox¡-p¡rid¡n-4-il)benzo¡lam¡no]-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de infarto de miocardio sin elevación del ST, comprendiendo dicho tratamiento administrar éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1-oxi-piridin-4-il)benzoilamino]-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente humano, que muestra insuficiencia renal.
En una realización adicional, la invención se refiere a éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1-oxi-pirid¡n-4-il)benzoilamino]-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de infarto de miocardio sin elevación del ST, comprendiendo dicho tratamiento administrar éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1-oxi-piridin-4-il)benzoilamino]-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente humano, que muestra insuficiencia renal severa.
En una realización adicional, la invención se refiere a éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1-oxi-piridin-4-il)benzoilamino]-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de infarto de miocardio sin elevación del ST, comprendiendo dicho tratamiento administrar éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1-oxi-piridin-4-il)benzoilamino]-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente humano, que tiene un bajo peso corporal.
Las cantidades relativas del otamixaban y ácido en las sales pueden variar y dependen, por ejemplo, del ácido particular seleccionado y de los métodos usados para preparar las sales. Preferiblemente, las sales de la presente invención comprenden aproximadamente un equivalente de ácido por aproximadamente cada equivalente del otamixaban.
Las sales de adición de ácidos de otamixaban se pueden preparar disolviendo la base libre en solución acuosa o acuosa-alcohólica u otros disolventes adecuados que contengan el ácido adecuado o a los que se añada el ácido adecuado, y aislando la sal por evaporación de la solución, o haciendo reaccionar la base libre y el ácido en un disolvente orgánico, en cuyo caso la sal se puede separar directamente y/o se puede obtener por concentración de la solución.
En general, en la población adulta, las dosis adecuadas pueden variar de 0,7 mg/kg de peso corporal/h a 1 ,4 mg/kg de peso corporal/h. Otras dosis adecuadas pueden variar de 0,8 mg/kg de peso corporal/h a 1 ,2 mg/kg de peso corporal/h. Además, una dosis adecuada equilibrada entre la seguridad del paciente y la eficacia será una dosis próxima a 0,1 mg/kg de peso corporal/h después de los bolos i.v. de aproximadamente 0,08 mg/kg de peso corporal.
En general, en la población adulta, las dosis adecuadas pueden variar de 0,07 mg/kg de peso corporal/h a 0,14 mg/kg de peso corporal/h. Otras dosis adecuadas pueden variar de 0,08 mg/kg de peso corporal/h a 0,12 mg/kg de peso corporal/h.
Soluciones inyectables estériles pueden prepararse incorporando otamixaban en las cantidades requeridas, en el disolvente apropiado, con varios de los otros ingredientes enumerados en la presente memoria, según se requiera, seguido de esterilización por filtración. En general, dispersiones se pueden preparar incorporando el principio activo esterilizado en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión y cualquier otro ingrediente requerido. En el caso de polvos estériles para la preparación de disoluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación pueden incluir el secado al vacío y la técnica de liofilización, que pueden dar un polvo del principio activo más cualquier ingrediente adicional deseado a partir de su solución previamente esterilizada por filtración.
Composiciones líquidas también pueden contener otros componentes usados de forma rutinaria en la formulación de composiciones farmacéuticas. Un ejemplo de dichos componentes es la lecitina. Su uso en las composiciones de la invención como agente emulsionante puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1 % en peso, y todas las combinaciones y subcombinaciones de los intervalos y las cantidades específicas de los mismos. Más preferiblemente, los agentes emulsionantes se pueden usar en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,5% en peso. Otros ejemplos de componentes que se pueden usar son conservantes antimicrobianos, tales como ácido benzoico o parabenes; agentes de suspensión, tales como dióxido de silicio coloidal; antioxidantes; anestésicos orales tópicos; agentes de sabor; y colorantes.
La selección de dichos componentes opcionales y su nivel de uso de las composiciones de la invención estará a criterio del experto en la materia, y se apreciará mejor a partir de los ejemplos de trabajo proporcionados en lo sucesivo.
En general, el agua, un aceite adecuado, solución salina, dextrosa acuosa (glucosa) y disoluciones de azúcares relacionadas y glicoles, tales como propilenglicol o polietilenglicoles, pueden ser vehículos adecuados para soluciones parenterales. Soluciones para soluciones parenterales pueden prepararse disolviendo el Otamixaban en el vehículo y, si es necesario, añadiendo sustancias tamponantes. Agentes antioxidantes, tales como bisulfito sódico, sulfito sódico o ácido ascórbico ya sea solos o combinados, pueden ser agentes estabilizantes adecuados. También se pueden usar el ácido cítrico y sus sales y el EDTA de sodio. Las soluciones parenterales también pueden contener conservantes, tales como cloruro de benzalconio, metil o propil-parabeno y clorobutanol.
Formas de dosificación farmacéuticas útiles para la administración de otamixaban pueden ilustrarse como se indica a continuación:
Suspensiones
Se puede preparar una suspensión acuosa para administración oral, de modo que cada 5 mi contengan 25 mg de principio activo finamente dividido, 200 mg de carboximetilcelulosa sódica, 5 mg de benzoato sódico, 1 ,0 g de solución de sorbitol, U.S.P. y 0,025 mg de vainillina.
Composición inyectable
Se puede preparar una composición parenteral adecuada para administrar por inyección, agitando 1 ,5% en peso del principio activo en 10% en volumen de propilenglicol y agua. Después, la solución se puede esterilizar por técnicas usadas habitualmente.
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran los métodos preferidos por los inventores para preparar y usar las composiciones farmacéuticas de la presente invención.
EJEMPLOS
Ejemplo 1 - Preparación del Compuesto (III)
TsOH
· -20 °
NC
(??)
TsOH es ácido p-toluenosulfónico con la fórmula CH3C6H4S03H. TsOH se
refiere al monohidrato. En un reactor se cargaron el Compuesto (II) (100,0 g) y tetrahidrofurano (THF) anhidro (320 g). La suspensión resultante se enfrió a -20 ± 3°C, se añadió hexametildisilazida de litio (LiHMDS) (475,6 gramos, solución 1 ,3 M en THF) durante 55 minutos y se agitó durante 20 minutos a -20 ± 3°C. Después, se cargó en el reactor una solución de a-bromo-m-tolunitrilo en THF (65,1 g en 181 g de THF) durante 40 minutos mientras se mantenía la temperatura a -20 ± 3°C y se agitó durante 30 minutos más. Se cargó ácido benzoico (126,6 gramos) en forma de sólido en el reactor. Después, se añadió agua (1000 g) y la mezcla se destiló a una temperatura de la camisa de 65 ± 3°C y vacío de 200-233 mbar. Después de destilar a una temperatura constante del recipiente de 57°C y una temperatura de la cabeza de destilación constante de 45°C, la destilación se interrumpió. A la solución caliente se le añadió tolueno (432 g) y se agitó mientras se enfriaba a 10 ± 2°C. La suspensión resultante después se filtró y la torta de filtro se lavó con agua (250 gramos) y tolueno (432 gramos). El Compuesto (III) se secó a 45-50°C a ~350 mbar de vacío en una corriente de nitrógeno durante 24 horas hasta alcanzar un peso constante. El sólido aislado pesaba 76,0 gramos (62,0 % de rendimiento).
Ejemplo 2 - Preparación del Compuesto (V)
NMM, DMF (V)
El Compuesto (III) se repartió entre dic!orometano y una solución acuosa de carbonato de sodio. La fase orgánica (que contenía la base libre de (III)) se lavó con una solución acuosa adicional de carbonato de sodio y se destiló a presión reducida y el disolvente se intercambió por dimetilformamida (DMF). Se ensayó el contenido en p/p de (III) en esta solución. A una suspensión de (IV) (1 ,0 equivalente frente a (III)) en DMF se le añadieron 2 equivalentes de 4-metilmorfolina y 1 , 1 equivalentes de tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-1-il-/V, \/,A/',/\ ,-tetrametiluronio (TBTU). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la activación del
éster (aproximadamente 90 minutos). Se añadió la solución en DMF del Compuesto (III) (1 equivalente) y la solución resultante se agitó durante una noche, después de lo cual el análisis por HPLC indicó que la reacción se había completado. Se añadió agua a 75°C y la mezcla se enfrió para cristalizar el producto. La mezcla se enfrió a 5°C, se filtró y la torta de filtro se lavó con agua. El producto se secó a presión reducida a 70°C.
Ejemplo 3 - Preparación del Compuesto (VI)
En un reactor bien agitado, se hicieron reaccionar 45 g del Compuesto (V) en 450 mL de diclorometano durante al menos 5 horas con 61 g de monoperoxiftalato de magnesio (66,4% basado en el oxígeno disponible, 1 ,5 equiv.) en 450 g de agua hasta que se la reacción se completó. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó sucesivamente con volúmenes iguales de agua, una solución acuosa de bicarbonato sódico al 5% y agua. La solución resultante se concentró a una solución de aproximadamente 40% en peso y se diluyó con 180 g de metil-isobutil-cetona (MIBK). La destilación adicional para retirar el diclorometano residual, la siembra con cristales apropiados y la refrigeración dieron el producto en forma de un sólido cristalino. Los cristales se filtraron, se aclararon con 30 g de MIBK y se secaron a 50°C a presión reducida para dar 41 ,8 g del Compuesto (VI) (89,3% de rendimiento).
Ejemplo 4 - Preparación del Compuesto (I)
O O
1. HCl/MeOH
2. NH3
•
(VI) (I)
En un matraz de reacción de 200 mL con camisa, se cargaron el Compuesto (VI) (50,0 g, 1 16 mmol) y metanol (50 mL). Esta mezcla se enfrió a -5°C y se cerró herméticamente después de establecer un vacío parcial (aprox. 100 torr). Se añadió HCI anhidro (52,2 g, 1 ,43 mol) mientras se mantenía la temperatura de reacción a menos de 0°C. La reacción se agitó a 0 ± 1°C en condiciones cerradas. Después de 16 horas, la reacción se había completado (menos de 2% de (VI) por HPLC). A la solución del producto intermedio se le añadió metanol anhidro (100 mL) mientras se mantenía la temperatura a menos de 5°C. La solución se trató con NH3 (27,7 g, 1 ,62 mol) manteniendo la temperatura a menos de 0°C. Antes de dejar calentar la mezcla a temperatura ambiente, se hizo una comprobación del pH de una parte alícuota disuelta en agua DI (un pH de 8-10 indica una carga suficiente de amoniaco). La reacción se agitó a 20°C durante una noche, momento en el que la reacción se había completado.
Ejemplo 5
Los siguientes resultados se basan en un ensayo triple simulado, doble ciego, aleatorizado, para comparar el otamixaban con heparina no fraccionada + eptifibatide, en pacientes con angina inestable/infarto de miocardio sin elevación del segmento ST programados para someterse a una estrategia invasiva temprana.
Población de Estudio:
Paciente con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento STE con los siguientes síntomas:
Malestar isquémico (es decir, dolor de pecho isquémico o equivalente) en reposo
=10 minutos dentro de 24 horas de aleatorización
Y
uno de los dos siguientes criterios de ACS sin elevación del ST:
Nueva depresión del segmento ST >0,1 mV (=1 mm), o elevación transitoria (<30 minutos) del segmento ST=0,1 mV (=1 mm) en al menos 2 indicaciones contiguas en el ECG, O
Elevación de biomarcadores cardiacos dentro de 24 horas de aleatorización, definido como niveles elevados de troponina T, troponina I o CK-MB por encima del límite superior normal
Y
planear una angiografía coronaria (seguido, cuando esté indicado, de intervención coronaria percutánea (PCI)) el Día 1 (día de aleatorización) al Día 3
Y
Obtención por escrito del consentimiento informado
Productos de investigación:
Otamixaban/placebo;
UFH/placebo;
eptifibatide/placebo
Formulación: solución i.V.
Vía(s) de administración. Intravenosa: bolos (Bol) seguido de infusión continua (I) Régimen de Dosis:
Brazo de Otamixaban: (Bol) 0,080 mg/kg (I) 0,035 mg/kg/h ó 0,070 mg/kg/h ó 0, 105 mg/kg/h 0 0,175 mg/kg/h
Si un paciente requiere Cirugía de Recirculación Arterial Coronaria (CABG), el tratamiento ciego debe interrumpirse permanentemente, interrumpiendo el Fármaco A (otamixaban/placebo) y el Fármaco B (UFH/placebo) al menos 6 horas antes de la cirugía, si es posible. El paciente debe tratarse según la normativa de atención habitual del sitio.
Comparador: UFH + eptifibatide
HNF: 60 Ul/kg en forma de bolos IV (máx 400 Ul) seguido de una infusión IV de 12 U/kg/h (máx 1000 Ul/h) para mantener un PTT de control de 1 ,5 a 2,0 veces y al tiempo de los bolos adicionales de PCI necesario si el ACT no está en el intervalo de 200-250 segundos. NB: Con el fin de que el estudio sea doble ciego, todos los aPTT y ACT realizados para ajusfar la dosificación de Fármaco B (UFH/placebo) se harán usando una máquina Hemochron Signature Elite encriptada (o como apoyo, un dispositivo local con un profesional sanitario tercero no ciego).
Eptifibatide: un solo bolo de 180 mcg/kg seguido de una infusión de 2 mcg/kg/min. En pacientes con CrCI <50 ml/min, la velocidad de infusión se disminuirá hasta 1 mcg/kg/min.
Eptifibatide de rescate:
En el grupo del otamixaban: un solo bolo de eptifibatide (180 mcg/kg) seguido de una infusión de eptifibatide sin enmascaramiento.
En el grupo de UFH+eptifibatide: un solo bolo de eptifibatide placebo seguido de una infusión de eptifibatide sin enmascaramiento.
En los dos grupos:
- Se interrumpe el Fármaco C (infusión de eptifibatide/placebo).
- la velocidad de infusión de eptifibatide sin enmascaramiento es de 2 mcg/kg/min (en pacientes con CrCI <50 ml/min la velocidad de infusión se disminuirá hasta 1 mcg/kg/min).
Criterio de Valoración Principal: Dictaminar la composición de muerte por cualquier causa y nuevo infarto de miocardio (MI) dentro de los 7 días siguientes a la aleatorización
Criterios de Valoración Secundarios
• Dictaminar la composición de muerte por cualquier causa y nuevo infarto de miocardio (MI) dentro de los 30 días siguientes a la aleatorización
• Dictaminar la muerte por cualquier causa dentro de los 30 días siguientes a la aleatorización
Seguridad:
· Sin hemorragia significativa por CABG TIMI (Mayor + Menor) dictaminada por un Comité de Decisión de Acontecimientos Clínicos (CEAC) a ciegas el Día 7.
• Sin hemorragia mayor por CABG TIMI dictaminada por un Comité de Decisión de Acontecimientos Clínicos a ciegas (CEAC) el Día 7.
• hemorragia relacionada con CABG dictaminada por un Comité de Decisión de Acontecimientos Clínicos a ciegas (CEAC) el Día 7.
• Hemorragia Mayor por TIMI (Sin CABG + CABG) dictaminada por un Comité de Decisión de Acontecimientos Clínico a ciegas (CEAC) el Día 7.
• Dictaminación de hemorragias Menores por TIMI el Día 7
• Dictaminación de complicaciones procesales trombóticas y no trombóticas durante el índice de PCI (incluyendo cierre brusco o amenazado, nuevo trombo
intercoronario, cierre de ramificaciones laterales, embolización distal, no-reflujo, trombos en el catéter o adheridos al cable guía, disección coronaria con flujo decreciente, dificultad para alcanzar o atravesar la lesión, uso no planeado de dilatadores, resultados subóptimos, perforación coronaria, tamponamiento).
Todos los acontecimientos anteriores se dictaminarán por un Comité de Decisión Independiente a ciegas.
Criterio de Valoración de la Eficacia:
Los acontecimientos se dictaminarán por un comité de decisión independiente a ciegas. Como el objetivo del tratamiento de ACS agudo sin elevación persistente del segmento ST es prevenir la morbilidad y la mortalidad asociadas, la muerte y el infarto de miocardio se consideran los criterios de valoración clínicamente más significativos en los estudios terapéuticos, mientras que la isquemia recurrente o la angina refractaria son de relevancia clínica más incierta (EMEA/CPCP/EWP/570/98; Feb. 2008).
El criterio de valoración principal se ha definido como el doble criterio de valoración de eficacia clínica (muerte por cualquier causa e infarto de miocardio basado en los datos dictaminados de forma central) que se calculará el Día 7. Otra estimación de este criterio de valoración se hará el Día 30, el Día 90 y el Día 180 (final del seguimiento) para comprobar la persistencia del efecto recomendado por la directriz EMEA (EMEA/CPCP/EWP/570/98; Feb. 2008).
Definiciones de componentes de eficacia principales:
La mortalidad por cualquier causa (por ejemplo, para considerar todas las muertes sin tener en cuenta la causa) es la estrategia preferida y más conservadora para el análisis de la muerte en ensayos clínicos ya que la clasificación del modo de muerte en algunas ocasiones está llena de dificultades. Como un componente de un criterio de valoración de la eficacia combinada, la mortalidad por cualquier causa proporciona información muy válida sobre la utilidad clínica de nuevo fármaco.
Infarto de Miocardio
El infarto de miocardio se considera un componente fuerte de un criterio de valoración de eficacia combinada para los ensayos clínicos de confirmación. La definición de infarto de miocardio se basará en el consenso ACC/AHA, ESC y WHF (J Am Coll Cardiol, 2007; 50:2173-2195; Eur Heart J, 2007, 28: 2525-2538.):
Con el fin de satisfacer los criterios para el criterio de valoración de infarto de miocardio, el infarto de miocardio debe ser distinto del acontecimiento índice. Se describen cuatro situaciones:
- Pacientes que no tienen biomarcadores documentados como elevados durante al menos 12 horas después del último episodio de isquemia relacionado con su índice de presentación o para los que se ha documentado que sus biomarcadores han vuelto a niveles normales después del acontecimiento índice,
- Pacientes cuyos biomarcadores del acontecimiento índice permanecen elevados en el momento del comienzo del nuevo MI potencial,
- Pacientes cuyos biomarcadores no están elevados, pero han pasado menos de 12 horas desde su último episodio de isquemia relacionado con su índice de presentación,
- En las 48 horas siguientes a la PCI:
- En las 72 horas siguientes a la CABG
Nota: el mejor ensayo para diagnosticar un MI es la troponina (I o T). Si el ensayo de troponina no está disponible, la mejor alternativa es la CKMB (medida por ensayo de masa). La medición de CK total no se recomienda para el diagnóstico de MI.
Racional para la elección del comparador y la duración del tratamiento
Brazo comparador:
En pacientes con riesgo de UA/NSTEMI de moderado a alto dirigidos por una estrategia invasiva temprana, las directrices (Eur Heart J, 2007, 28(13): 1598-1660) recomiendan un tratamiento con un anticoagulante, y agentes antiplaquetarios orales (aspirina±clopidogrel) y parenterales (inhibidores de GP llb/llla).
Elección del anticoagulante:
UFH es el único anticoagulante recomendado por las Directrices Europeas y de Norteamérica con un grado IA, mientras que difieren en lo relativo a la graduación de enoxaparina (IIB para la directriz Europea y la para las directrices Norteamericanas).
La dosis de UFH será la recomendada por las directrices (Eur Heart J, 2005, 26: 804-847).
La elección del inhibidor de GPIIb/IIIA se basó en la temporización de la administración y en el uso del inhibidor de GPIIb/llla en la práctica actual. Las directrices recomiendan iniciar el tratamiento con el inhibidor de GP llb/llla
inmediatamente en caso de un patrón de riesgo de moderado a alto con eptifibatide o tirofiban (Eur Heart J, 2007, 28(13): 1598-1660).
Eptifibatide se usa más habitualmente que tirofiban (Aggrastat®) y se usará en este estudio de acuerdo con su régimen aprobado con un inicio río arriba. El eptifibatide se dará según la indicación aprobada (régimen de dosificación y duración de tratamiento).
Duración del tratamiento:
La duración del tratamiento será la misma que en la fase 2 (SEPIA ACS):
• La angiografía/PCI se realizará al menos 2 horas después del comienzo del estudio del fármaco (otamixaban/UFH) y como máximo hasta el Día 3 (Día 1 = día de aleatorización)
• UFH y otamixaban se interrumpirán al final de la PCI, según las directrices ACC/ESC (Eur Heart J, 2005, 26: 804-847) a menos que se indique un anticoagulante (isquemia recurrente, fibrilación atrial o trombo ventricular izquierdo)
• La duración máxima del tratamiento con otamixaban/UFH (Fármaco A/B) será de 96 horas y no deberían darse después del Día 4.
• El Eptifibatide (Fármaco C) se continuará hasta 18-24 horas después de la PCI o del alta hospitalaria, lo primero que se produzca (para un máximo de 96 horas de tratamiento - según su indicación) y no debe darse después del Día 4.
La siguiente tabla 1 muestra los resultados de eficacia para pacientes de edad avanzada.
Tabla 1 :
Ota.: Ota.: Ota.: Ota.: Ota.: UFH/
0,035 0,070 0,105 0,140 0,175 Eptifibatide
[mg/kg/h] [mg/kg/h] [mg/kg/h] [mg/kg/h] [mg/kg/h] (N=449)
(N=125) (N=676) (N=662) (N=658) (N=671 )
Edad
[años]
< 65 5/74 16/394 8/394 9/383 16/401 16/278
(6,8%) (4,1%) (2,0%) (2,3%) (4,0%) (5,8%)
65 a 75 2/33 11/186 1 1/170 9/182 7/164 5/110
(6,1 %) (5,9%) (6,5%) (4,9%) (4,3%) (4,5%)
Mayores 2/18 4/96 6/98 6/93 6/106 7/61 de 75 (1 1 ,1 %) (4,2%) (6,1%) (6,5%) (5,7%) (1 ,5%)
< 65 significa menores de 65 años de edad
N significa número de pacientes
Ota. significa el compuesto otamixaban y la cantidad usada en la infusión continua en mg/kg/h
Los resultados muestran, por ejemplo, en el caso 5/74 (6,8%) que 74 pacientes están en el grupo de menos de 65 años y que 5 pacientes mostraron el criterio de valoración del estudio. Entre paréntesis está el número de pacientes con criterio de valoración en comparación con el número total de pacientes en este grupo de edad.
La siguiente tabla 2 muestra los resultados de seguridad para pacientes de edad avanzada, que muestran hemorragia el día 7.
Tabla 2:
Ota.: Ota.: Ota.: Ota.: Ota.: UFH/
0,035 0,070 0,105 0,140 0,175 Eptifibatide
[mg/kg/h] [mg/kg/h] [mg/kg/h] [mg/kg/h] [mg/kg/h] (N=448)
(N=122) (N=669) (N=651) (N=651) (N=664)
Edad
[años]
< 65 0/74 3/393 7/387 6/380 4/396 4/277
(0,8%) (1 ,8%) (1 ,6%) (1.0%) (1 ,4%)
65 a 75 0/31 3/184 1/166 6/179 9/163 1/110
(1 ,6%) (0,6%) (3,4%) (5,5%) (0,9%)
Mayores 1/17 2/92 3/98 4/92 13/105 3/61 de 75 (5,9%) (2,2%) (3,1%) (4,3%) (12,4%) (4,9%)
< 65 significa menores de 65 años de edad
N significa número de pacientes
Ota. significa el compuesto otamixaban y la cantidad usada en la infusión continua en mg/kg/h
Los resultados muestran, por ejemplo, en el caso 3/393 (0,8%) que 393 pacientes están en el grupo de menos de 65 años y que 3 pacientes mostraron hemorragia. Entre paréntesis está el número de pacientes con hemorragia en comparación con el número total de pacientes en este grupo de edad.
La siguiente tabla 3 muestra los resultados de eficacia para pacientes con insuficiencia renal.
Tabla 3:
Ota.: Ota.: Ota.: Ota.: Ota.: UFH/ 0,035 0,070 0,105 0, 140 0, 175 Eptifibatide [mg/kg/h] [mg/kg/h] [mg/kg/h] [mg/kg/h] [mg/kg/h] (N=448) (N=122) (N=669) (N=651 ) (N=651 ) (N=664)
Eliminación
de
creatinina
[ml/min]
<30 0/2 0/2 0/0 3/4 0/3 0/1
(75,0%)
30 a 50 0/7 5/54 8/46 4/46 3/48 1/33
(9,3%) (17,4%) (8,7%) (6,3%) (3,0%)
50 a 80 5/29 9/188 5/189 6/192 8/178 1 1/1 19
(17,2%) (4,8%) (2,6%) (3,1 %) (4,5%) (9,2%) más de 80 3/79 14/382 10/378 9/372 14/392 16/268
(3,8%) (3,7%) (2,6%) (2,4%) (3,6%) (6,0%)
< 30 significa menos de ml/min de eliminación de creatinina
N significa número de pacientes
Ota. significa el compuesto otamixaban y la cantidad usada en la infusión continua en mg/kg/h
Los resultados muestran, por ejemplo, en el caso 5/54 (9,3%) que 54 pacientes están en el grupo de eliminación de creatinina de 30 a 50 ml/min y que 5 pacientes mostraron el criterio de valoración del estudio. Entre paréntesis está el número de pacientes con criterio de valoración en comparación con el número total de pacientes en este grupo de edad.
La siguiente tabla 4 muestra los resultados de seguridad para pacientes con insuficiencia renal, que muestran hemorragia el día 7.
Tabla 4:
Ota.: Ota.: Ota.: Ota.: Ota.: UFH/Eptifibatide 0,035 0,070 0,105 0, 140 0,175 (N=448)
[mg/kg/h] [mg/kg/h] [mg/kg/h] [mg/kg/h] [mg/kg/h]
(N=122) (N=669) (N=651) (N=651 ) (N=664)
Eliminación
de
creatinina
[ml/min]
<30 0/2 0/2 0/0 0/4 0/3 0/1
30 a 50 1/7 1/54 1/46 3/46 2/48 0/33
(14,3%) (1 ,9%) (2,2%) (6,5%) (4,2%)
50 a 80 0/29 4/188 4/189 5/192 14/178 6/1 19 (5,0%)
(2,1%) (2, 1 %) (2,6%) (7,9%)
más de 80 0/79 3/382 5/378 5/372 7/392 1 /268 (0,4%)
(0,8%) (1 ,3%) (1 ,3%) (1.8%)
significa número de pacientes
significa el compuesto otamixaban y la cantidad usada en la infusión continua en mg/kg/h
Los resultados muestran, por ejemplo, en el caso 4/188 (2, 1 %) que 188 pacientes están en el grupo de eliminación de creatinina de 50 a 80 ml/min y que 4 pacientes mostraron hemorragia. Entre paréntesis está el número de pacientes con hemorragia en comparación con el número total de pacientes en este grupo de edad.
Los datos clínicos se muestran basándose en el criterio de valoración de eficacia principal, el criterio de valoración de seguridad principal y la tasa de complicación trombótica:
Los brazos de dosis de otamixaban de 0,035 mg/kg/h y 0,070 mg/kg/h (brazos de dosis 1 y 2) ofrecen una anticoagulación inadecuada basada en tasas de rescate y complicaciones trombóticas.
Los brazos de dosis de otamixaban de 0,105 a 0,175 mg/kg/h (brazos de dosis 3 a 5) tenían proporciones de criterios de valoración principales que tendían a ser 31-41 % inferiores a las de UFH+ Eptifibatide. Este beneficio estaba principalmente en la muerte o el infarto de miocardio (MI) (de 42% a 48% inferior), sin efecto demostrable sobre la revascularización urgente o la necesidad de rescate.
El brazo de dosis de otamixaban 5 provoca una hemorragia significativa por TI MI excesiva.
En comparación con UFH+eptifibatide, el riesgo de hemorragia con el brazo de dosis 3 estaba asociado con índices numéricamente superiores de TIMI principal, TIMI mínima pero índices inferiores de TIMI menor (para pacientes sin TIMI principal).
Para equilibrar la eficacia y la seguridad, la dosis óptima de otamixaban puede estar entre el brazo de dosis 2 (0,070 mg/kg/h) y el brazo de dosis 3 (0, 105 mg/kg/h).
Se ha realizado el análisis de subgrupos y demostró la coherencia de los resultados clínicos dentro de los subgrupos demográficos (edad, género) de acuerdo con las características básales (eliminación de creatinina, peso corporal) y la manipulación del síndrome coronario agudo (invasivo: PCI o CABG, o médico).
El análisis de la hemorragia entre los subgrupos (edad, eliminación de creatinina basal, peso corporal) no mostró ningún aumento del índice de hemorragias en pacientes de edad avanzada, pacientes con insuficiencia renal o con bajo peso corporal.
Dado el hecho de que había más complicaciones trombóticas en la dosis 2 que en la 3, y que las complicaciones trombóticas eran un asunto serio (con impacto potencial sobre el criterio de valoración de eficacia principal de muerte más MI - en la fase 3), la dosis preferida parecía ser de aproximadamente 0,1 mg/kg/h (más próxima a la dosis 3).
Con el fin de verificar que esta dosis también sería apropiada en los subgrupos de pacientes (pacientes de edad avanzada, pacientes con insuficiencia renal y pacientes con bajo peso corporal), se han realizado análisis farmacocinéticos sobre esos subgrupos:
-en general no se observó impacto de la edad, nivel de eliminación de creatinina o peso corporal para la concentración de otamixaban, excepto para la dosis 4 en la que se observó una concentración más elevada en pacientes con insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada, pero esto no se observó para el otro grupo de dosis, así que probablemente se trataba de una casualidad.
La conclusión de este análisis farmacocinético de los grupos es que con una dosis seleccionada a aproximadamente 0,1 mg/kg/h, no se requiere ningún ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada, pacientes con alteración renal o pacientes con bajo peso corporal.
Claims (14)
1. Ester metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1-oxi-piridin-4-il)benzoilamino]-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de infarto de miocardio sin elevación del ST, comprendiendo dicho tratamiento administrar éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1-oxi-piridin-4-il)benzoilamino]-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente humano, que es mayor de 65 años.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el paciente tiene de 65 a 75 años de edad.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que el paciente es mayor de 75 años.
4. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es una sal hidrocloruro.
5. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en el que el éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1-oxi-piridin-4-il)benzoilamino]-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en una cantidad entre 0,070 mg/kg de peso corporal/h y 0,105 mg/kg de peso corporal/h.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la cantidad es de aproximadamente 0,1 mg/kg de peso corporal/h.
7. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, en el que el paciente muestra una eliminación de creatinina de 30 mililitros por min a 50 mililitros por min.
8. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, en el que el paciente muestra una eliminación de creatinina de 50 mililitros por min a 80 mililitros por min.
9. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, en el que el paciente muestra una eliminación de creatinina de menos de 30 mililitros por min.
10. El uso de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9, en el que el paciente tiene un peso corporal de menos de 50 kg, preferiblemente de 30 kg a 50 kg.
11. Ester metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1-oxi-piridin-4-il)benzoilamino]-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de infarto de miocardio sin elevación del ST, comprendiendo dicho tratamiento administrar éster metílico del ácido (2R,3R)-2-(3-carbamimidoil-bencil)-3-[4-(1-oxi-piridin-4-il)benzoilamino]-butírico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente humano, que muestra insuficiencia renal.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11 , en el que el paciente que muestra insuficiencia renal muestra una eliminación de creatinina de 30 mililitros por min a 50 mililitros por min.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 11 , en el que el paciente que muestra insuficiencia renal muestra una eliminación de creatinina de 50 mililitros por min a 80 mililitros por min.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 11 , en el que el paciente que muestra insuficiencia renal muestra una eliminación de creatinina de menos de 30 mililitros por min.
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