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CN1024669C - 新头孢烯类化合物的制备方法 - Google Patents

新头孢烯类化合物的制备方法 Download PDF

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CN1024669C
CN1024669C CN88106644A CN88106644A CN1024669C CN 1024669 C CN1024669 C CN 1024669C CN 88106644 A CN88106644 A CN 88106644A CN 88106644 A CN88106644 A CN 88106644A CN 1024669 C CN1024669 C CN 1024669C
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明公开了具有抗微生物活性的新的头孢烯类化合物及其可药用的盐，以及这些化合物的制备方法；本发明还公开了含有这些化合物的药物组合物及一种治疗人或动物的感染性疾病的方法。

Description

本发明涉及新的头孢烯类化合物及其可药用的盐。
更具体地说，本发明涉及具有抗微生物活性的新的头孢烯类化合物及其可药用的盐、这些化合物的制备方法、含有这些化合物的药物组合物、以及人体或动物体内感染性疾病的治疗方法。
因此，本发明的目的之一是提供对多种致病微生物具有高度活性的头孢烯类化合物及其可药用的盐。
本发明的另一目的是提供制备头孢烯类化合物或其盐的方法。
本发明的又一目的是提供含有所述头孢烯类化合物或其可药用的盐作为活性成分的药物组合物。
本发明的再一目的是提供治疗由致病微生物引起的感染性疾病的方法，该方法包括给受感染的人体或动物体服用所述的头孢烯类化合物。
目的头孢烯类化合物是新颖的，它可以以下列通式[1]表示
Figure 881066443_IMG22
其中R1为氨基或保护的氨基，
R2为含有一个或多个合适取代基的低级烷基，
R3为COO 、羧基或保护的羧基，
R4为羟基（低级）烷基或保护的羟基（低级）烷基，
R5为氨基或保护的氨基，
R6为氢或低级烷基，
X 为阴离子，
n为0或1，
附加条件是：
（ⅰ）如果R3为COO ，则n为0，
（ⅱ）如果R3为羧基或保护的羧基，则n为 1。
对于目的化合物[1]，应当注意以下几点。
目的化合物[1]包括顺式异构体、反式异构体及其混合物。顺式异构体意指具有下式所示的部分结构的一种几何异构体：
Figure 881066443_IMG26
（其中R1和R2各自如上所限定），
反式异构体意指具有下式所示的部分结构的另一种几何异构体：
Figure 881066443_IMG27
（其中R1和R2各自如上所限定），
所有这样的几何异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。
在本说明书和权利要求中，为了方便，这些几何异构体及其混合物的部分结构用下式表示：
Figure 881066443_IMG28
（其中R1和R2各自如上所限定）。
应该注意的另一点是，化合物[Ⅰ]中的吡唑鎓基（pyrazolio）部分也可以互变异构的形式存在，这种互变异构平衡可图示如下：
Figure 881066443_IMG29
（其中R4、R5和R6各自如上所限定）。
上述两种互变异构体都包括在本发明的范围内，然而，为了方便，在本说明书和权利要求中，只用式（A）表示目的化合物[Ⅰ]中的吡唑鎓基。
本发明的头孢烯类化合物[Ⅰ]可通过下述反应式所示的方法制备。
Figure 881066443_IMG31
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、X
Figure 881066443_IMG32
和n各自如上所限定，
R1 a为保护的氨基，
R3 a为羧基或保护的羧基，
R3 b为保护的羧基，
R3 c为COO
Figure 881066443_IMG33
或羧基，
R4 a为保护的羟基（低级）烷基，
R4 b为羟基（低级）烷基，
R5 a为保护的氨基，
Y为离去基团。
起始化合物（Ⅱ）或其盐是新颖的，可以按照下列反应式来制备。
Figure 881066443_IMG35
其中R3、R3b、R3c、R4、R4a、R4b、R5、R5a、R6、X
Figure 881066443_IMG36
及n各自如上所限定。
R7为保护的氨基，
Z为离去基团。
一些起始化合物[Ⅴ]或其盐是新颖的，可以按照下述“制备”部分所公开的方法或与此相似的方法制备。
目的化合物[Ⅰ]的合适的可药用的盐为无毒的常规单盐或二盐，包括金属盐诸如碱金属盐（如钠盐、钾盐等）和碱土金属盐（如钙盐、镁盐等）、铵盐、有机碱的盐（如三甲基胺盐、三乙基胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐、N，N-二苄基1，2-乙二胺盐等）、有机酸加成盐（如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等）、无机酸加成盐（如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐等）、氨基酸盐（如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等），等等。
在本发明的上面和随后的描述中，各种定义的合适的例子详细解释如下：
术语“低级”，除非特别指明，是指1-6个碳原子。
在“保护的氨基”中的合适的保护基团可以包括芳基（低级）烷基，诸如单或二或三苯基（低级）烷基（如苄基、苯乙基、1-苯基乙基、二苯甲基、三苯甲基等）、如下所述的酰基等。
合适的酰基可以是由羧酸、碳酸、氨基甲酸、 磺酸衍生的脂酰基、芳酰基、芳基脂酰基、杂环脂酰基等。
上述酰基的合适的例子可以是低级链烷酰基（如甲酰基、乙酰基、丙酰基、己酰基、新戊酰基等）、单（或二或三）卤代（低级）链烷酰基（如氯乙酰基、三氟乙酰基等）、低级烷氧羰基（如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、叔戊氧羰基、己氧羰基等）、单（或二或三）卤代（低级）烷氧羰基（如氯甲氧羰基、二氯乙氧羰基、三氯乙氧羰基等）、芳酰基（如苯甲酰基、甲苯酰基、二甲苯酰基、萘酰基等）、芳基（低级）链烷酰基如苯基（低级）链烷酰基（如苯乙酰基、苯丙酰基等）、芳氧羰基（如苯氧羰基、萘氧羰基等）、芳氧基（低级）链烷酰基如苯氧基（低级）链烷酰基（如苯氧乙酰基、苯氧丙酰基等）、芳基乙醛酰基（如苯基乙醛酰基、萘基乙醛酰基等）、可以有合适取代基的芳基（低级）烷氧羰基如可以被硝基或低级烷氧基取代的苯基（低级）烷氧羰基（如苄氧羰基、苯乙氧羰基、对硝基苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基等）、噻吩基乙酰基、咪唑基乙酰基、呋喃基乙酰基、四唑基乙酰基、三唑基乙酰基、噻二唑基乙酰基、噻吩基丙酰基、噻二唑基丙酰基、低级烷基磺酰基（如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙基磺酰基、戊磺酰基、丁磺酰基等）、芳基磺酰基（如苯磺酰基、甲苯磺酰基、二甲苯磺酰基、萘磺酰基等）、芳基（低级）烷基磺酰基如苯基（低级）烷氧磺酰基（如苄基磺酰基、苯乙基磺酰基、二苯甲基磺酰基等），等等。
这里所限定的“保护的氨基”的较好的例子可以为芳基（低级）烷氨基和低级链烷酰基氨基，更好的例子可以为三苯基（C1-C4）烷氨基和C1-C4链烷酰基氨基，最好的例子可以是三苯甲游基氨基、甲酰氨基和乙酰氨基。
合适的“保护的羧基”可以是一个酯化的羧基或类似基团，所述酯化羧基中酯部分的具体例子可以为低级烷基酯（如甲基酯、乙基酯、丙基酯、异丙基酯、丁基酯、异丁基酯、叔丁基酯、戊基酯、己基酯、1-环丙基乙基酯等），其中可以具有合适的取代基，例如，低级链烷酰氧基（低级）烷基酯（如乙酰氧甲基酯、丙酰氧甲基酯、丁酰氧甲基酯、戊酰氧甲基酯、新戊酰氧甲基酯、1-乙酰氧乙基酯、1-丙酰氧乙基酯、2-丙酰氧乙基酯、己酰氧甲基酯等）、低级链烷磺酰基（低级）烷基酯（如2-甲磺酰乙基酯等）或单（或双或三）卤代（低级）烷基酯（如2-碘乙基酯、2，2，2-三氯乙基酯等）;低级链烯基酯（如乙烯基酯、丙烯基酯等）;低级炔基酯（如乙炔基酯、丙炔基酯等）;具有合适取代基的芳基（低级）烷基酯（如苄基酯、4-甲氧基苄基酯、4-硝基苄基酯、苯乙基酯、三苯甲基酯、二苯甲基酯、二（甲氧基苯基）甲基酯、3，4-二甲氧基苄基酯、4-羟基-3，5-二叔丁基苄基酯等）;可以有合适取代基的芳基酯（如苯基酯、4-氯苯基酯、甲苯基酯、4-叔丁基苯基酯、二甲苯基酯、莱基酯、异丙苯基酯等）;或类似的酯，其中较好的为单或二或三苯基（C1-C4）烷基酯，最好的可以为二苯甲基酯。
合适的“低级烷基”可以为直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、2-乙基丙基、己基等，其中较好的“低级烷基”可以为（C1-C4）烷基，最好的可以为甲基。
“可以具有一个或多个合适取代基的低级烷基”中的“合适取代基”的合适的例子可以包括卤素（如氟、氯、溴、碘）等。
所述的具有一个或多个合适取代基的低级烷基的合适例子可以包括具有一个或多个卤素的低级烷基，如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-氯-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-氯甲基-2-碘-1-溴乙基、2-二氟丁基、1-二氯甲基-1-甲基乙基、2-氟-4-氯-5-溴戊基、1-二氟-2-乙基丙基、2-氟-3-碘己基或类似基团，等等，其中较好的为含有1-3个卤素的（C1-C4）烷基，更好的为二卤代（C1-C4）烷基，最好的为二氟甲基。
合适的“羟基（低级）烷基”可以包括羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、1-（羟甲基）乙基、1-羟基丁基、1-羟甲基-1-甲基乙基、3-羟基戊基、3-羟基-2-乙基丙基、6-羟基己基等，其中较好的为羟基（C1-C4）烷基，最好的为2-羟基乙基。
合适的“保护的羟基（低级）烷基”可以包括酰氧基（低级）烷基等，其中合适的“酰基”部分可以参考前面对“保护的氨基”所列举的酰基，所述的“酰氧基（低级）烷基”的合适的例子可以为低级链烷酰氧基（低级）烷基[如甲酰氧基甲基、1-甲酰 氧基乙基、2-甲酰氧基乙基、2-乙酰氧基乙基、3-乙酰氧基丙基、1-（丙酰氧基甲基）乙基、1-丁酰氧基丁基、1-己酰氧基丁基、1-新戊酰氧基甲基-1-甲基乙基、3-甲酰氧基戊基、3-甲酰氧基-2-乙基丙基、6-乙酰氧基己基等]、氨基甲酰氧基（低级）烷基（如氨基甲酰氧基甲基、1-氨基甲酰氧基乙基、2-氨基甲酰氧基乙基、3-氨基甲酰氧基丙基、1-（氨基甲酰氧基甲基）乙基、1-氨基甲酰氧基丁基、1-氨基甲酰氧基甲基-1-甲基乙基、3-氨基甲酰氧基戊基、3-氨基甲酰氧基-2-乙基丙基、6-氨基甲酰氧基己基等）或类似基团;其中较好的可为（C1-C4）链烷酰氧基（C1-C4）烷基或氨基甲酰氧基（C1-C4）烷基，最好的可为2-甲酰氧基乙基。2-乙酰氧基乙基或2-氨基甲酰氧基乙基。
合适的“阴离子”可以为甲酸根、乙酸根、三氟乙酸根、马来酸根、酒石酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、甲苯磺酸根、氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根或类似基团。
合适的“离去基团”可以为卤素（如氯、溴、碘等）、酰氧基如磺酰氧基（如苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等）、低级链烷酰氧基（如乙酰氧基、丙酰氧基等），或类似基团。
本发明目的化合物的制备方法详述如下。
方法1
目的化合物[Ⅰ]或其盐可以通过使化合物[Ⅱ]或其氨基位活化衍生物或其盐与化合物[Ⅲ]或其羧基位活化衍生物或其盐反应来制备。
化合物[Ⅱ]的合适的氨基位活化衍生物可以包括由化合物[Ⅱ]与羰基化合物如醛、酮等反应而形成的席夫碱型亚胺异构体或其互变异构的烯胺型异构体;由化合物[Ⅱ]与甲硅烷基化合物如二（三甲基硅基）乙酰胺、单（三甲基硅基）乙酰胺、二（三甲基硅基）脲等反应而形成的甲硅烷基衍生物;由化合物[Ⅱ]与三氯化磷或光气等反应而形成的衍生物。
化合物[Ⅱ]的合适的盐及其活化衍生物可以参考对化合物[Ⅰ]所列举的例子。
化合物[Ⅲ]的合适的羧基位活化衍生物可以包括酰卤、酸酐、活化酰胺、活化酯等。活化衍生物的合适例子可为酰氯;酰基叠氮;混合酸酐，其中的酸如取代的磷酸（如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二苄基磷酸、卤代磷酸等）、二烷基亚磷酸、亚硫酸、硫代硫酸、硫酸、磺酸（如甲磺酸等）、脂肪族羧酸（如乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、新戊酸、戊酸、异戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸等）或芳香族羧酸（如苯甲酸等）;对称酸酐;咪唑活化酰胺、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑、四唑或1-羟基-1H-苯并三唑;或活化酯[如氰甲基酯、甲氧甲基酯、二甲基亚胺基甲基[（CH3）+ 2N＝CH-]酯、乙烯基酯、炔丙基酯、对硝基苯基酯、2，4-二硝基苯基酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯、甲磺酰基苯基酯、苯偶氮基苯基酯、苯基硫酯、对硝基苯基硫酯、对羟甲苯基硫酯、羧甲基硫酯、吡喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯、8-喹啉基硫酯等]、或与N-羟基化合物（如N，N-二甲基羟胺、1-羟基-2-（1H）-吡啶酮、N-羟基-琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、1-羟基-1H-苯并三唑等）所成的酯，等等。按照所用的化合物[Ⅲ]的种类，可以从上述化合物中任意选用这些活化衍生物。
化合物[Ⅲ]的合适的盐及其活化衍生物可以参考对化合物[Ⅰ]所列举的例子。
反应通常在常规溶剂中进行，所用溶剂的例子有水、醇（如甲醇、乙醇等）丙酮、二噁烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、氯化乙烯、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或任何对反应不产生不利影响的其它有机溶剂，这些常规溶剂也可以与水混合使用。
在本反应中，当化合物[Ⅲ]以游离酸形式或其盐的形式使用时，反应最好在常规缩合剂存在下进行，所述常规缩合剂的例子有N，N′-二环己基碳二亚胺;N-环己基-N′-吗啉代乙基碳二亚胺;N-环己基-N′-（4-二乙基氨基环己基）碳二亚胺;N.N′-二乙基碳二亚胺;N，N′-二异丙基碳二亚胺;N-乙基-N′-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺;N，N′-羰基二（2-甲基咪唑）;1，5-亚戊基烯酮-N-环己基亚胺;二苯基烯酮-N-环己基亚胺;乙氧基乙炔;1-烷氧基-1-氯乙烯;亚磷酸三烷基酯;多磷酸乙酯;多磷酸异丙酯;磷酰氯;三氯化磷;亚硫酰酰氯;草酰氯;卤甲酸低级烷基酯（如氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯等）;三苯基膦;2-乙基-7-羟基苯并异噁唑鎓盐;2-乙基-5-（间磺基苯基）异噁唑的氢氧化物分子内鎓 盐;1-（对氯苯磺酰氧基）-6-氯-1H-苯并三唑;由N，N-二甲基甲酰胺与亚硫酰氯、光气、氯甲酸三氯甲基酯、磷酰氯、甲磺酰氯等反应制得的所谓Vilsmeier试剂;或类似化合物。
反应也可以在无机碱或有机碱存在下进行，所述的无机碱或有机碱的例子有碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、三（低级）烷基胺、吡啶、N-（低级）烷基吗啉、N，N-二（低级）烷基苄基胺、或类似化合物。
反应温度并不严格，反应通常是在由冷却至加热的情况下进行的。
方法2
目的化合物[Ⅰb]或其盐可以通过化合物[Ⅰa]或其盐的R1a中的氨基脱保护反应来制备。
这一反应是按照常规方法如水解、还原等进行的。
水解最好在碱或酸（包括路易斯酸）存在下进行。合适的碱可以包括无机碱和有机碱如碱金属（如钠、钾等）、碱土金属（如镁、钙等）的氢氧化物或碳酸盐或碳酸氢盐、三烷基胺（如三甲胺、三乙胺等）、甲基吡啶、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，8-二氮杂双环[5，4.0]-十一碳-7-烯，等等。合适的酸可以包括有机酸（如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等）和无机酸（如盐酸、氢溴酸、硫酸、氯化氢、溴化氢等）。应用路易斯酸如三卤乙酸（如三氯乙酸、三氟乙酸等）等的脱保护反应最好在阳离子捕集剂（如苯甲醚、苯酚等）存在下进行。
所述反应通常在溶剂中进行，所用溶剂的例子有水、醇（如甲醇、乙醇等）、二氯甲烷、四氢呋喃、它们的混合物或任何对反应没有不良影响的其它溶剂。液体碱或酸也可以用作溶剂。反应温度不严格，反应通常在冷却至加热的情况下进行。
适用于脱保护反应的反应方法可以包括化学还原和催化还原。
用于化学还原的合适的还原剂是金属（如锡、锌、铁等）或金属化合物（如氯化铬、醋酸铬等）与有机酸或无机酸（如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸等）的结合物。
用于催化还原的合适的催化剂为常规催化剂如铂催化剂（如铂片、海绵铂、铂黑、胶态铂、氧化铂、铂丝等）、钯催化剂（如海绵钯、钯黑、氧化钯、钯碳、胶态钯、钯/硫酸钡、钯/碳酸钡等）、镍催化剂（如还原镍、氧化镍、阮内镍等）、钴催化剂（如还原钴、阮内钴等）、铁催化剂（如还原铁、阮内铁等）、铜催化剂（如还原铜、阮内铜、Ullman铜等）等等。
还原反应通常在常规溶剂中进行，所用溶剂对反应没有不良影响，如水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、或其混合物。此外，如果上述的用于化学还原的酸为液体，则它们也可以用作溶剂。再者，用于催化还原的合适的溶剂可以是上述溶剂和其它常规溶剂，如乙醚、二噁烷、四氢呋喃等，或其混合物。
还原反应的反应温度并不严格，反应通常在冷却至加热的情况下进行。
本发明的发明范围中包括下述情形：R5中保护的氨基转变成氨基、R3中保护的羧基转变成羧基、以及R4中保护的羟基（低级）烷基转变成羟基（低级）烷基。
方法3
目的化合物[Ⅰ]或其盐可以通过化合物[Ⅳ]或其盐与化合物[Ⅴ]或其盐反应来制备。
化合物[Ⅳ]的合适的盐可以参考对化合物[Ⅰ]列举的例子。
化合物[Ⅴ]的合适的盐可以为有机酸盐（如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等）、无机酸盐（如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等）、或类似的盐。
本反应可以在溶剂中进行，所述溶剂的例子有水、磷酸缓冲液、丙酮、氯仿、乙腈、硝基苯、二氯甲烷、氯化乙烯、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙醚、四氢呋喃、二甲基亚砜，或任何对反应没有不良影响的其它有机溶剂，最好为强极性溶剂，在这些溶剂中，亲水性溶剂可以与水混合使用。当化合物[Ⅴ]为液体时，它也可以用作溶剂。反应最好在碱存在下进行。所述碱的例子有无机碱如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐;有机碱如三烷基胺等。反应温度并不严格，反应通常在室温、温热或加热情况下进行。本反应最好在碱金属卤化物（如碘化钠、碘化钾等）、碱金属硫氰酸盐（如硫氰酸钠、硫氰酸钾 等）等存在下进行。
阴离子X-可以是一个来自离去基团Y的阴离子，也可以是用常规方法由此转化而来的另一个阴离子。
方法4
目的化合物[Ⅰd]或其盐可以通过化合物[Ⅰc]或其盐的R3b中的羧基脱保护反应来制备。
本反应可以与上述方法2相似的方式进行，因此本反应的反应方式和反应条件（如碱、酸、催化剂、溶剂、反应温度等）可以参考方法2。
本发明的发明范围中包括下述情形：在反应过程中，R1和/或R5中的保护的氨基和/或R4中的保护的羟基（低级）烷基分别转变成氨基和/或羟基（低级）烷基。
方法5
目的化合物[Ⅰf]或其盐可以通过化合物[Ⅰe]或其盐的R4a中的羟基脱保护反应来制备。
该反应可以按与上述方法2相似的方式进行，因此，该反应的反应方式和反应条件（如碱、酸、催化剂、溶剂、反应温度等）可参考方法2。
本发明的发明范围中包括下述情形：在反应过程中，R1和/或R5中的保护的氨基，和/或R3中的保护的羧基分别转变成氨基和/或羧基。
方法6
目的化合物[Ⅰh]或其盐可以通过化合物[Ⅰg]或其盐的R5a中的氨基脱保护反应来制备。
该反应可以与上述方法2相似的方式进行，因此本反应的反应方式和反应条件（如碱、酸、催化剂、溶剂、反应温度等）可以参考方法2。
本发明的发明范围中包括下述情形：在反应过程中，R1中的保护的氨基和/或R3中的保护的羧基、和/或R4中的保护的羟基（低级）烷基分别转变成氨基、和/或羧基、和/或羟基（低级）烷基。
制备起始化合物[Ⅱ]或其盐的方法A-C中的反应可以按照与制备化合物[Ⅰ]或其盐的方法2-6相似的方式进行。
在此，为了表明目的化合物[Ⅰ]的实用性，下面给出了本发明典型化合物[Ⅰ]的MIC（最低抑制浓度）的试验数据。
试验方法：
体外抗菌活性是通过下述二倍琼脂平板稀释法测定的。
取一铂环量的每种试验菌株在Trypticase-soy肉汤中的过夜培养物（每毫升含108个活细胞），在含有梯度浓度的典型试验化合物的浸液琼脂（HI-琼脂）中心上划线，在37℃下培养20小时后，用微克/毫升表示最小抑制浓度（MIC）。
试验化合物
（1）7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）（实例4化合物）
试验结果
MIC（微克/毫升）
试验菌    试验化合物（1）
铜绿假单胞菌
（P·aeruginosa    26）    0.36
进行治疗服药时，本发明的目的化合物[Ⅰ]及其可药用的盐可以常规药物制剂的形式使用，这些制剂含有作为活性成分的上述化合物，掺以可药用的载体，如有机或无机固体或液体赋形剂，它们适于口服、非肠道服用和外用。药物制剂可以是固体的（如片剂、粒剂、粉剂、胶囊剂）或液体的（如溶液、悬浮液、糖浆、乳剂、柠檬水等）。
需要时，上述制剂可以含有辅助剂、稳定剂、湿润剂和其它常用的添加剂，如乳糖、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、硬脂酸镁、石膏粉、蔗糖、玉米淀粉、滑石、明胶、琼脂、果胶、花生油、橄榄油、可可脂、乙二醇等。
而化合物[Ⅰ]的剂量随下列因素而变，并且也取决于它们，其中包括病人的年龄和症状、疾病的种类、所用化合物[Ⅰ]的种类等。一般地，每天可以给病人服用1毫克～约4，000毫克甚至更多的药量。用于治疗致病微生物感染的疾病时，本发明的目的化合物[Ⅰ]的平均单次剂量约为50毫克、100毫克、250毫克、500毫克、1000毫克、2000毫克。
为了更详细地说明本发明，给出了下述制备和实例。
制备1
将乙酸酐（11.13毫升）与甲酸（5.93毫升）的混合物在室温下搅拌30分钟。在冰冷却下向该溶液加入5-氨基-1-（2-羟乙基）吡唑（5克）， 将混合物在30～40℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入水、四氢呋喃和乙酸乙酯的混合物中，用碳酸氢钠水溶液调pH值至6。分出有机层，水层用四氢呋喃和乙酸乙酯的混合物萃取三次。合并有机层，用硫酸镁干燥，真空蒸发，得5-甲酰氨基-1-（2-甲酰氧乙基）吡唑（5.18克）。
IR（液体石蜡）：3180，1705，1660cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：
4.21-4.61（4H，m），6.11和6.34（1H，各为d，J＝3Hz），7.47（1H，d，J＝3Hz），8.00（1H，s），8.33（1H，s）
制备2
在室温下，于7β-叔丁氧基羰基氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯（20克）和碘化钠（5.82克）在N，N-二甲基甲酰胺（20毫升）中的混合物中加入5-甲酰氨基-1-（2-甲酰氧乙基）吡唑（21.34克）。在同样温度下搅拌24小时之后，将混合物倒入水和乙酸乙酯的混合物中。分出有机层，用水、氯化钠水溶液洗涤、用硫酸镁干燥。将该溶液于真空下蒸发，得7β-叔丁氧羰基氨基-3-[3-甲酰氨基-2-（2-甲酰氧乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的碘化物（29.6克）。
IR（液体石蜡）：1780，1720cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：
1.49（9H，s），3.43（2H，宽s），4.14-4.38（2H，m），
4.52-4.73（2H，m），5.15（1H，d，J＝5Hz），
5.40（2H，宽s），5.67（1H，dd，J＝6Hz和8Hz），
6.88（1H，s），7.02（1H，d，J＝3Hz），
7.18-7.52（10H，m），7.94（1H，d，J＝8Hz），
7.99（1H，s），8.27（1H，d，J＝3Hz），8.51（1H，宽s）
制备3
于7β-叔丁氧羰基氨基-3-[3-甲酰氨基-2-（2-甲酰氧乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的碘化物（29.5克）和苯甲醚（30毫升）在二氯甲烷（90毫升）的溶液中，在冰冷却下滴加三氟乙酸（60毫升）。在室温下搅拌1小时后，将混合物倒入二异丙基醚（600毫升）和乙酸乙酯（600毫升）的混合物中。过滤收集产生的沉淀物，得7β-氨基-3-[3-甲酰氨基-2-（2-甲酰氧乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸双三氟乙酸盐（22.7克）。
IR（液体石蜡）：1780，1715，1660cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：
3.53（2H，宽s），4.28-4.56（2H，m），
4.78-4.99（2H，m），5.29（2H，宽s），
5.53（2H，宽s），7.14（1H，d，J＝3Hz），
8.22（1H，s），8.46（1H，d，J＝3Hz），
8.63（1H，s）
制备4
在室温下将浓盐酸（5.67毫升）加到7β-氨基-3-[3-甲酰氨基-2-（2-甲酰氧乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸双三氟乙酸盐（10克）与甲醇（50毫升）的混合物中。在同样的温度下搅拌3小时后，将混合物滴加到乙酸乙酯（500毫升）中，滤集所得沉淀物，得7β-氨基-3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸三盐酸盐（6.1克）。
IR（液体石蜡）：3250，1770，1700，1625cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：
3，43（2H，宽s），3.52-3.88（2H，m），
4.18-4.48（2H，m），5.28（2H，宽s），
5.37（2H，宽s），5.97（1H，d，J＝3Hz），
8.18（1H，d，J＝3Hz）
实例1
将N，N-二甲基甲酰胺（0.41毫升）和磷酰氯（0.49毫升）在乙酸乙酯（2毫升）中的混合物在冰冷却下搅拌30分钟，制备Vilsmeier试剂。在0-5℃将2-（2-甲酰氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酸（1.02克）加到上述溶液中，在同样温度下搅拌该混合物30分钟以产生活化酸的溶液。在冰冷却下将活化酸溶液加到7β-氨基-3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸三盐酸盐（2克）和N-（三甲基甲硅烷基）乙酰胺（5.85克）在四氢呋喃（40毫升）中的溶液中，然后在10-15℃将混合物搅拌1小时。将产生的混合物倒入乙醚（500毫升）中，滤集所得沉淀物，得7β-[2-（2-甲酰氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸二盐酸盐（顺式异构体）（2.55克）。
IR（液体石蜡）：
1770，1660cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：
3.30（2H，m），3.68（2H，m），3.92（3H，s），
4.31（2H，m），5.29（1H，d，J＝5Hz），
5.32（2H，m），5.88（1H，dd，J＝5Hz    and8Hz），
5.99（1H，d，J＝3Hz），7.48（1H，S），
8.12（1H，d，J＝3Hz），8.59（1H，s），
9.81（1H，d，J＝8Hz）
按照与实例1相似的方法制备下述化合物（实例2和3）。
实例2
7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）。
IR（液体石蜡）：3300，1770，1640cm-1
实例3
7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧基亚氨基）乙酰氨基]-3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）。
IR（液体石蜡）：3300，1760，1660cm-1
实例4
在室温下，于7β-[2-（2-甲酰氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸二盐酸盐（顺式异构体）（2.5克）在甲醇（12.5毫升）中的溶液中，加入浓盐酸（0.88毫升）。在同样温度下搅拌2小时后，将混合物倒入乙酸乙酯（500毫升）中，滤集所得沉淀。将沉淀物溶于水（100毫升）中，用5%碳酸氢钠溶液调pH至2。该溶液在大孔非离子型吸附树脂“DiaionHP-20”（商标名，由三菱化学工业公司生产）上进行柱层析。用10%异丙醇洗脱目的化合物，冷冻干燥后得7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）（0.43克）。
IR（液体石蜡）：3300，1770，1640cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：
3.00和3.30（2H，ABq，J＝18Hz），3.60（2H，m），3.83（3H，s），4.37（2H，m），5.06（1H，d，J＝5Hz），5.18（2H，宽s），5.65（1H，dd，J＝5Hz和8Hz），5.84（1H，d，J＝3Hz），6.71（1H，s），7.18（2H，宽s），
7.38（2H，宽s），8.08（1H，d，J＝3Hz），
9.52（1H，d，J＝8Hz）。
按照与实例4相似的方法制备下述化合物（实例5）。
实例5
7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧基亚氨基）乙酰氨基]-3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）。
IR（液体石蜡）：3300，1760，1660cm-1
实例6
在室温下，于7β-[2-（二氟甲氧基亚氨基）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯（顺式异构体）（5克）和碘化钠（0.856克）在N，N-二甲基甲酰胺（5毫升）中的悬浮液中，加入5-甲酰氨基-1-（2-甲酰氧基乙基）吡唑（4.18克）。搅拌24小时后将混合物倒入乙酸乙酯和水的混合物中。分出的有机层用水和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，真空蒸发。将残留物溶解于四氢呋喃，在离子交换树脂Amberlite IRA400（CH3COO-型）（商标名;由Rohm和Haas公司生产）上进行柱层析。用四氢呋喃洗脱目的化合物，真空蒸发得7β-[2-（二氟甲氧基亚氨基）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰氨基]-3-[3-甲酰氨基-2-（2-甲酰氧乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的三氟乙酸盐（顺式异构体）（4.80克）。
IR（液体石蜡）：1780，1720，1675cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：
3.50（2H，m）3.65（2H，m），4.35（2H，m），
5.25（1H，d，J＝5Hz），5.50（2H，宽s），
5.88（1H，dd，J＝5Hz和8Hz），6.91（1H，s），
7.03（1H，s）7.04-7.70（27H，m），
8.08（1H，s），8.33（1H，d，J＝3Hz），
8.67（1H，s）9.05（1H，s），
10.05（1H，d，J＝5Hz）
按与实例6相似的方法获得下述化合物（实例7）。
实例7
7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡 唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）。
IR（液体石蜡）：3300，1770，1640cm-1
实例8
于7β-[2-（二氟甲氧基亚氨基）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰氨基]-3-[3-甲酰氨基-2-（2-甲酰氧乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的三氟乙酸盐（顺式异构体）（4.7克）在二氯甲烷（15毫升）和苯甲醚（5毫升）中的溶液中，在冰冷却下加入三氟乙酸（10毫升）。搅拌1.5小时后，将混合物倒入异丙醚中，滤集所得沉淀物。将沉淀物溶于水，在冰冷却下用1N氢氧化钠水溶液调节pH值至12。将混合物在同样的温度下搅拌10分钟，用1N的盐酸溶液调节pH值至2。使该溶液在大孔非离子型吸附树脂：DiaionHP-20”上进行柱层析用10%异丙醇洗脱目的化合物，冷冻干燥后得7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基]-2-（二氟甲氧基亚氨基）乙酰氨基]-3-[3-甲酰氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）（0.80克）。
IR（液体石蜡）：3250，1770，1665cm-1
NMR（D2O和DMSO-d6，δ）：
3.11和3.50（2H，ABq，J＝18Hz），3.85（2H，m），
4.60（2H，m），5.22（1H，d，J＝5Hz），
5.36（2H，宽s），5.81（1H，d，J＝5Hz），
6.91（1H，t，J＝71Hz），7.05（1H，d，J＝3Hz），
7.18（1H，s），8.24（1H，d，J＝3Hz），
8.44（1H，s）
实例9
在室温下于7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧基亚氨基）乙酰氨基]-3-[3-甲酰氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）（0.7克）在甲醇（3.5毫升）中的悬浮液中加入浓盐酸（0.42毫升）。在同样的温度下搅拌2小时后，将混合物倒入乙酸乙酯中。滤集产生的沉淀物。将沉淀物溶于水，用5%碳酸氢钠水溶液调节pH值至2。使该溶液在大孔非离子型吸附树脂“DiaionHP20”上进行柱层析。用10%异丙醇洗脱目的化合物，经冷冻干燥得7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧基亚氨基）乙酰氨基]-3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）（0.41克）。
IR（液体石蜡）：3300，1760，1660cm-1
NMR（D2O，δ）：
3.02和3.35（2H，ABq，J＝18Hz），
3.78（2H，m），4.28（2H，m），
4.95和5.16（2H，ABq，J＝16Hz），
5.16（1H，d，J＝5Hz），5.76（1H，d，J＝5Hz），
5.92（1H，d，J＝3Hz），6.86（1H，t，J＝69Hz），
7.16（1H，s），7.83（1H，d，J＝3Hz）
按与实例9相似的方法获得下述化合物（实例10）。
实例10
7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）
IR（液体石蜡）：3300，1770，1640cm-1
实例11
在室温下，于7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）（6.5克）在水（6.5毫升）中的溶液中加入2N硫酸（6.5毫升）。在室温下搅拌混合物以沉淀出结晶。滤集结晶物，依次用冰水、丙酮洗涤，得7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸硫酸盐（顺式异构体）（5.92克）。
NMR（DMSO-d6，δ）：
3.13-3.83（2H，m），3.40-3.83（4H，m），
5.15（1H，d，J＝5Hz），
5.05和5.30（2H，ABq，J＝13Hz）
5.79（1H，d，-d，J＝5Hz和8Hz），
5.88（1H，d，J＝3Hz），6.71（1H，s），
7.28（2H，宽s），7.95（1H，d，J＝3Hz），
9.57（1H，d，J＝8Hz）
制备5
将7β-氨基-3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸三盐酸盐（66克）溶解于水（264毫升）中。使该水溶液在“Diaion    HP-20”上以水作洗脱剂进行柱层析。合并含有目的化合物的级分，在冰冷却下于合并的溶液中滴加异丙 醇（1.15升）。在冰冷却下搅拌该混合物1.5小时以沉淀出结晶。滤集结晶物，在冰冷却下，用异丙醇∶水（10∶1）混合物洗涤，用五氧化二磷干燥后得7β-氨基-3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐的二水合物（29.95克）。
IR（液体石蜡）：3270，1790，1560-1635cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：
3.43-3.77（2H，m），4.47-5.07（4H，m），
5.07（1H，d，J＝5Hz），
5.12和5.38（2H，ABq，J＝16Hz），
5.92（1H，d，J＝3Hz），7.56（2H，宽s），
8.11（1H，d，J＝3Hz）.
元素分析（%）计算值 C13H17N5O4S·HCl·2H2O
C：37.90，H：5.38，N：17.00，Cl：8.60
实测值    C：37.82，H：5.56，N：16.73，Cl：8.60
制备6
在室温下将乙酸酐（44.5毫升）和甲酸（22.3毫升）的混合物搅拌1小时。在0-5℃于该混合物中加入5-氨基-1-（2-羟乙基）吡唑（30克），在冰冷却下搅拌该混合物30分钟。将混合物到入冰冷的水中，用40%碳酸钾溶液调节pH值至10.5，在冰冷却下搅拌30分钟。混合物用四氢呋喃和乙酸乙酯的混合物萃取六次。有机层用硫酸镁干燥，真空蒸发得5-甲酰氨基-1-（2-羟乙基）吡唑（30.8克）。
mp：109-112℃
IR（液体石蜡）：3230，1695，1570，1540cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：
3.62-3.95（2H，m），3.98-4.32（2H，m），
6.22和6.36（1H，各为d，J＝3Hz），
7.42（1H，d，J＝3Hz），
8.32and8.36（1H，各为s）.
制备7
在-15℃～-20℃下，于5-甲酰氨基-1-（2-羟乙基）吡唑（1克）在乙腈（50毫升）中的悬浮液中滴加异氰酸氯磺酰脂（0.77毫升）。在冰冷却下搅拌该混合物3小时。于反应混合物中加水（1毫升）并放置过夜。用5N氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至7.5，再用1N氢氧化钠溶液调节pH值至8.5。分出有机层，水层用四氢呋喃萃取。萃取液与所述有机层合并并用硫酸镁干燥。蒸除溶剂，用乙酸乙酯使残留物结晶，得5-氨基-1-（2-氨基甲酰氧乙基）吡唑（0.60克）。
NMR（DMSO-d6，δ）：
3.83-4.35（4H，m），4.80-5.18（2H，宽s），
5.32（1H，d，J＝3Hz），6.33-6.87（2H，宽s），
7.08（1H，d，J＝3Hz）.
制备8
按与制备6相似的方法从5-氨基-1-（2-氨基甲酰氧乙基）吡唑（3.3克）获得5-甲酰氨基-1-（2-氨基甲酰氧乙基）吡唑（3.69克）。
NMR（DMSO-d6，δ）：
4.22（4H，s），6.17-6.40（1H，m），
6.40-6.63（2H，m），7.30-7.53（1H，m），
8.13-8.47（1H，m）.
实例12
在氮气氛下，于7β-[2-（2-甲酰氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-氯甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯（顺式异构体）（1.5克）在N，N-二甲基甲酰胺（3毫升）中的溶液中加入碘化钠（0.36克）。将混合物于室温下搅拌30分钟。然后向其中加入5-甲酰氨基-1-（2-氨基甲酰氧乙基）吡唑（1.42克），并在同样温度下搅拌该混合物24小时。于反应混合物中加入乙酸乙酯（50毫升）和冰水（30毫升）的混合物。分离出的有机层依次用水和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥。真空蒸除溶剂后得7β-[2-（2-甲酰氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[3-甲酰氨基-2-（2-氨基甲酰氧乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的三氟乙酸盐（顺式异构体）（1.60克）。
实例13
按照与实例8相似的方法，从7β-[2-（2-甲酰氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[3-甲酰氨基-2-（2-氨基甲酰氧乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的三氟乙酸盐（顺式异构体）（1.6克）获得7β-[2-（2-甲酰氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[3-甲酰氨基-2-（2-氨基甲酰氧乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体） （1.10克）。
实例14
按与实例9相似的方法从7β-[2-（2-甲酰氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[3-甲酰氨基-2-（2-氨基甲酰氧乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）获得7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[3-氨基-2-（2-氨基甲酰氧乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）（0.10克）。
IR（液体石蜡）：3200-3300，1760，1710，1650cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：
3.0-3.90（2H，m），3.90-4.27（4H，m），
3.82（3H，s），4.40-5.47（5H，m），
5.47-5.77（1H，m），5.81（1H，d，J＝3Hz），
6.71（1H，s），6.90-7.57（4H，m），
7.97（1H，d，J＝3Hz），9.51（1H，d，J＝8Hz）.
制备9
按与制备1相似的方法制备5-甲酰氨基-4-甲基-1-（2-甲酰氧乙基）吡唑。
IR（液体石蜡）：3180，1715，1660cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：
1.81和1.86（3H，各为s），4.01-4.48（4H，m），
7.25和7.40（1H，各为s），8.06（1H，s），8.22和9.13（1H，各为s）
制备10
将5-氨基-1-（2-羟乙基）吡唑（5克）在搅拌和冰冷却下加到乙酸酐（14.7毫升）中。向其中加入吡啶（6.3毫升）。在25℃下将混合物搅拌2小时。
将反应混合物加到乙酸乙酯（50毫升）和氯化钠水溶液（50毫升）的混合物中。然后向其中加入碳酸氢钠水溶液调节溶液的pH值至7.0。水层用乙酸乙酯和四氢呋喃的混合物萃取。萃取液用硫酸镁干燥，滤除硫酸镁，将滤液减压蒸发得5-乙酰氨基-1-（2-乙酰氧乙基）吡唑（5.98克）。
mp：83-84℃
IR（液体石蜡）：3270，1750，1670，1565cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：
1.93（3H，s），2.03（3H，s），4.22（4H，宽s），
6.13（1H，d，J＝2Hz），7.32（1H，d，J＝2Hz），9.76（1H，s）
按照与制备2相似的方法制备下述化合物（制备11～13）。
制备11
7β-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-甲基-3-甲酰氨基-2-（2-甲酰氧乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的碘化物。
IR（液体石蜡）：3250，1780，1710，1680cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：
1.53（9H，s），1.97（3H，s），3.51（2H，宽s），
4.04-4.42（2H，m），4.52-4.78（2H，m），
5.08（1H，d，J＝5Hz），5.39（2H，宽s），
5.61（1H，dd，J＝5Hz和8Hz），
6.86（1H，s），7.08-7.52（10H，m），
7.93（1H，s），8.18（1H，s），8.34（1H，s），
9.12（1H，s）
制备12
7β-叔丁氧基羰基氨基-3-[3-乙酰氨基-2-（2-乙酰氧乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的碘化物。
IR（液体石蜡）：1780，1720，1230cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：
1.41（9H，s），1.86（3H，s），2.25（3H，s），
3.40（2H，宽s），4.0-4.4（4H，m），
5.12（1H，d，J＝5Hz），5.37（2H，s），
5.60（1H，dd，J＝8Hz和5Hz），6.85（1H，s），
7.24（1H，d，J＝3Hz），7.1-7.6（10H，m），
7.90（1H，d，J＝8Hz），8.21（1H，d，J＝3Hz），
11.17（1H，s）
制备13
7β-叔丁氧基羰基氨基-3-[3-甲酰氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲基酯的碘化物。
IR（液体石蜡）：3300，1780，1710，1560，1150cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：
1.43（9H，s），3.53（2H，宽s），
4.0-4.5（4H，m），5.15（1H，d，J＝5Hz），
5.40（2H，），5.55（1H，dd，J＝8Hz和5Hz），
6.90（1H，s），7.01（1H，d，J＝3Hz），
7.1-7.5（10H，m），7.97（1H，d，J＝8Hz），
8.28（1H，d，J＝3Hz），8.50（1H，s）
按照与制备3相似的方法制备下述化合物（制备14～16）。
制备14
7β-氨基-3-[4-甲基-3-甲酰氨基-2-（2-甲酰氧氧乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸双三氟乙乙酸盐。
IR（液体石蜡）：1780，1710，1670cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：
1.98（3H，s），3.49（2H，宽s），
4.22-4.48（2H，m），4.61-4.87（2H，m），
5.18（2H，宽s），5.46（2H，宽s），8.05（1H，s），
8.23（1H，s），8.35（1H，s）
制备15
7β-氨基-3-[3-乙酰氨基-2-（2-乙酰氧乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧羧双三氟乙酸盐。
IR（液体石蜡）：1780，1660，1190cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：
1.95（3H，s），2.23（3H，s），3.46（2H，宽s），
4.1-4.4（4H，m），5.20（2H，m），5.46（2H，s）
7.01（1H，d，J＝3Hz），8.27（1H，d，J＝3Hz），
11.17（1H，s）
制备16
7β-氨基-3-[3-甲酰氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸双三氟乙酸盐。
IR（液体石蜡）：3400，1780，1680，1580，1200，1140cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：
3.70（2H，宽s），4.2-4.7（4H，m），5.23（2H，m），
5.50（2H，s），7.07（1H，d，J＝3Hz），
8.35（1H，d，J＝3Hz），8.53（1H，s）
按照与制备4相似的方法制备下述化合物（制备17和18）。
制备17
7β-氨基-3-[4-甲基-3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸三盐酸盐
NMR（DMSO-d6，δ）：
1.94（3H，s），3.39（2H，宽s），3.47-3.78（2H，m），
4.06-4.42（2H，m），5.21（4H，宽s），
7.87（1H，s）
制备18
7β-氨基-3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸三盐酸盐
IR（液体石蜡）：3300，3150，1780，1710，1640，1580cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：
3.60（2H，宽s），4.1-4.5（4H，m），5.23（2H，m），
5.30（2H，s），5.92（1H，d，J＝3Hz），
8.07（1H，d，J＝3Hz）
按照与实例1相似的方法制备下述化合物（实例15～18）。
实例15
7β-[2-（2-甲酰氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[4-甲基-3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）
IR（液体石蜡）：3150，1770，1650cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：
1.94（3H，s），3.32（2H，宽s），3.52-3.68（2H，m），
3.88（3H，s），4.12-4.39（2H，m），5.14（2H，宽s），
5.19（1H，d，J＝5Hz），
5.82（1H，dd，J＝5Hz和8Hz），
7.36（1H，s），7.83（1H，s），8.47（1H，s），
9.63（1H，d，J＝8Hz）
实例16
7β-[2-（2-甲酰氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[3-乙酰氨基-2-（2-乙酰氧乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）
IR（液体石蜡）：1780，1660，1550cm-1
NMR（DMSO-d6，δ）：
1.96（3H，s），2.27（3H，s），3.2-3.6（2H，m），
3.87（3H，s），4.1-4.5（4H，m），
5.22（1H，d，J＝5Hz），5.43（2H，s），
5.90（1H，dd，J＝8Hz和5Hz），
7.00（1H，d，J＝3Hz），7.33（1H，s）
8.29（1H，d，J＝3Hz），8.43（1H，s），
9.62（1H，d，J＝8Hz）
实例17
7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[4-甲基-3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）
IR（液体石蜡）：3300，1765，1660，1605cm-1
实例18
7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[3-乙酰氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）
IR（液体石蜡）：3200，1770，1600cm-1
实例19
按照与实例4相似的方法制备7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[4-甲基-3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）。
IR（液体石蜡）：3300，1765，1660，1605cm-1
NMR（D2O，δ）：
1.97（3H，s），3.06和3.37（2H，ABq，J＝18Hz），
3.73-3.93（2H，m），3.98（3H，s）
4.19-4.43（2H，s），5.09（2H，宽s），
5.19（1H，d，J＝5Hz），5.89（1H，d，J＝5Hz），
6.96（1H，s），7.71（1H，s）
实例20
在室温下于7β-[2-（2-甲酰氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[3-乙酰氨基-2-（2-乙酰氧基乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）（1.46克）在甲醇（7.3毫升）中的悬浮液中加入浓盐酸（0.51毫升）。将混合物在室温下搅拌5小时。
将反应混合物加入到搅拌并用冰冷却的乙酸乙酯中。真空干燥所产生的非晶形固体，将其溶解于水（40毫升）。在-3～0℃下搅拌加入1N氢氧化钠水溶液调节上述水溶液的pH值至13，在同样温度下搅拌2小时。用1N盐酸调节水溶液的pH值至2，然后使之在“DiaionHP-20”上进行柱层析，用10%异丙醇水溶液洗脱。合并含有目的化合物的级分，浓缩除去异丙醇，冷冻干燥后得7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[3-乙酰氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）（159毫克）。
mp：160℃（分解）
IR（液体石蜡）：3200，1770.1600cm-1
NMR（D2O，δ）：
2.26（3H，s），3.10（1H，d，J＝18Hz），
3.47（1H，d，J＝18Hz），3.8-4.1（4H，m），
3.95（3H，s），5.20（1H，d，J＝5Hz），
5.32（2H，s），5.77（1H，d，J＝5Hz），
6.93（1H，d，J＝3Hz），6.94（1H，s），
8.16（1H，d，J＝3Hz）
按照与实例6相似的方法制备下述化合物（实例21和22）。
实例21
7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[4-甲基-3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）
IR（液体石蜡）：3300，1765，1660，16054cm-1
实例22
7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[3-乙酰氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）
IR（液体石蜡）：3200，1770，1600cm-1
按照与实例8相似的方法制备下述化合物（实例23～27）。
实例23
7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）
IR（液体石蜡）：3200，1770，1640cm-1
实例24
7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-]二氟甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）
IR（液体石蜡）：3200，1760，1660cm-1
实例25
7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[3-氨基-2-（2-氨基甲酰氧乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）
IR（液体石蜡）：3200-3300，1760，1710，1650cm-1
实例26
7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[4-甲基-3-氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）
IR（液体石蜡）：3300，1765，1660，1605cm-1
实例27
7β-[2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[3-乙酰氨基-2-（2-羟乙基）-1-吡唑鎓基]甲基-3-头孢烯-4-羧酸盐（顺式异构体）
IR（液体石蜡）：3200，1770，1600cm-1

Claims (1)

1、一种制备具有下式的头孢烯类化合物或其无毒盐的方法，
Figure 881066443_IMG1
其中R1为氨基或保护的氨基，
R2为可以有一到三个卤素的低级烷基，
R3为
Figure 881066443_IMG2
、羧基或保护的羧基，
R4为羧基(低级)烷基或酰氧基(低级)烷基，
R5为氨基或酰氨基，
R6为氢或低级烷基，
为阴离子，
n为0或1，
附加条件为
(Ⅰ)当R3为
Figure 881066443_IMG4
时，n为0，
(Ⅱ)当R3为羧基或保护的羧基时，n为1，
所述方法的特征在于，
(Ⅰ)使具有下式的化合物或其氨基活化衍生物或其盐
Figure 881066443_IMG5
(其中R3、R4、R5、R6、X-和n各自如上所限定)与具有下式的化合物或其羧基活化衍生物或其盐反应，
Figure 881066443_IMG6
(其中R1和R2各自如上所限定)或
(Ⅱ)使具有下式的化合物或其盐进行R1 a中氨基保护基的脱除反应，
Figure 881066443_IMG7
(其中R2、R3、R4、R5、R6、X-和n各自如上所限定，R1 a为保护的氨基)
得到具有下式的化合物或其盐：
Figure 881066443_IMG8
(其中R2、R3、R4、R5、R6、X-和n各自如上所限定)
或
(Ⅲ)使具有下式的化合物或其盐
(其中R1和R2各自如上所限定，R3 a为羧基或保护的羧基，Y为离去基团)
与具有下式的化合物或其盐反应，
Figure 881066443_IMG10
(其中R4、R5和R6各自如上所限定)
或
Ⅳ)使具有下式的化合物或其盐进行R3 a中羧基保护基的脱除反应，
Figure 881066443_IMG11
(其中R1、R2、R4、R5、R6、X-和n各自如上所限定，R3 b为保护的羧基)
得到具有下式的化合物或其盐，
Figure 881066443_IMG12
(其中R1、R2、R4、R5、R6、
Figure 881066443_IMG13
和n各自如上所限定，R3 a为
Figure 881066443_IMG14
或羧基)
或
Ⅴ)使具有下式的化合物或其盐进行R4 a中羟基保护基的脱除反应，
Figure 881066443_IMG15
(其中R1、R2、R3、R5、R6、 和n各自如上所限定，R4 a为酰氧基(低级)烷基)
得到具有下式的化合物或其盐，
Figure 881066443_IMG17
(其中R1、R2、R3、R5、R6、
Figure 881066443_IMG18
和n各自如上所限定，R4 b为羟基(低级)烷基)
或
Ⅵ)使具有下式的化合物或其盐进行R5 a中氨基保护基的脱除反应，
(其中R1、R2、R3、R4、R6、X-和n各自如上所限定，R5 a为酰氨基)
得到具有下式的化合物或其盐
Figure 881066443_IMG20
(其中R1、R2、R3、R4、R6、
Figure 881066443_IMG21
和n各自如上所限定)。
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