[go: up one dir, main page]

CN102459197A - 适用于治疗响应血清素5-ht6受体的调节的病症的n-苯基-(哌嗪基或高哌嗪基)-苯磺酰胺或苯磺酰基-苯基-(哌嗪或高哌嗪)化合物 - Google Patents

适用于治疗响应血清素5-ht6受体的调节的病症的n-苯基-(哌嗪基或高哌嗪基)-苯磺酰胺或苯磺酰基-苯基-(哌嗪或高哌嗪)化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN102459197A
CN102459197A CN2010800303358A CN201080030335A CN102459197A CN 102459197 A CN102459197 A CN 102459197A CN 2010800303358 A CN2010800303358 A CN 2010800303358A CN 201080030335 A CN201080030335 A CN 201080030335A CN 102459197 A CN102459197 A CN 102459197A
Authority
CN
China
Prior art keywords
ochf
och
hydrogen
nch
meta
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2010800303358A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102459197B (zh
Inventor
A·豪普特
F·波尔基
K·德雷舍尔
K·维克
L·昂格
A-L·雷洛
A·贝斯帕洛夫
B·福格
G·巴克菲施
J·德尔泽
M·张
Y·劳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AbbVie Deutschland GmbH and Co KG
AbbVie Inc
Original Assignee
Abbott GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42236832&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN102459197(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Abbott GmbH and Co KG filed Critical Abbott GmbH and Co KG
Publication of CN102459197A publication Critical patent/CN102459197A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102459197B publication Critical patent/CN102459197B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Figure DPA00001496712200011
本发明涉及N-苯基-(哌嗪基或高哌嗪基)-苯磺酰胺或苯磺酰基-苯基-(哌嗪或高哌嗪)化合物、含有所述化合物的药物组合物及其在治疗中的用途。所述化合物具有有价值的治疗性质，并且特别适用于治疗响应血清素5-HT6受体的调节的疾病。其中X为键或基团N-R4；R1为氢或甲基；R2为氢或甲基；R3为氢、C1-C3烷基、氟、C1-C2烷氧基或氟化C1-C2烷氧基；R4为氢、C1-C4烷基、C3-C4环烷基或C3-C4环烷基-CH2-；R5为氢、氟、氯、C1-C2烷基、氟化C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或氟化C1-C2烷氧基；R6为氢、氟或氯；和n为1或2。

Description

适用于治疗响应血清素5-HT6受体的调节的病症的N-苯基-(哌嗪基或高哌嗪基)-苯磺酰胺或苯磺酰基-苯基-(哌嗪或高哌嗪)化合物
发明背景
本发明涉及N-苯基-(哌嗪基或高哌嗪基)-苯磺酰胺或苯磺酰基-苯基-(哌嗪或高哌嗪)化合物、含有所述化合物的药物组合物、及其在治疗中的用途。所述化合物具有有价值的治疗性质，并且特别适用于治疗响应血清素5-HT6受体的调节的疾病。
血清素(5-羟色胺，5-HT)，为一元胺神经递质和局部激素，通过色氨酸羟基化和脱羧而形成。最大浓度在胃肠道的肠嗜铬细胞中发现，其余的主要存在于血小板和中枢神经系统(CNS)中。5-HT牵连于多种生理学和病理生理学途径中。在外周，5-HT收缩众多平滑肌并诱导内皮-依赖性血管舒张。在CNS，据相信5-HT涉及多种多样的功能，包括控制食欲、心境、焦虑、幻觉、睡眠、呕吐和痛觉。
分泌5-HT的神经元称为血清素能的(serotonergic)。当与特定的(血清素能的)神经元相互作用时，发挥5-HT功能。到现在为止，已鉴定七种类型的5-HT受体：5-HT1(含有亚型5-HT1A、5-HT1B、5-HT1D、5-HT1E和5-HT1F)、5-HT2(含有亚型5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C)、5-HT3、5-HT4、5-HT5(含有亚型5-HT5A和5-HT5B)、5-HT6和5-HT7。这些受体中的大多数与G-蛋白偶联，G-蛋白影响腺苷酸环化酶或磷脂酶Cγ的活性。
人5-HT6受体与腺苷酸环化酶确实地偶联。它们遍及大脑的边缘区、纹状体区和皮质区分布，并且显示对抗精神病药的高亲和力。
预期通过合适的物质调节5-HT6受体来改善某些病症，包括认知功能障碍，例如记忆、认知和学习缺陷(尤其与阿尔茨海默病相关的)；年龄相关的认知减退和轻度认知减退；注意力缺陷病症/多动综合征；人格障碍，例如精神分裂症(特别是与精神分裂症相关的认知缺陷)；情感障碍，例如抑郁、焦虑和强迫性神经障碍；运动障碍，例如帕金森病和癫痫；偏头痛；睡眠障碍(包括生理节律失常)；进食障碍，例如食欲缺乏和食欲过盛；某些胃肠病症，例如过敏性肠综合征；与神经变性相关的疾病，例如中风、脊柱或头部创伤和颅脑损伤(例如脑积水)；成瘾疾病和肥胖(例如参见A.Meneses，Drug News Perspect 14(7)(2001)，第396-400页和其中引用的文献；J.Pharmacol.Sci.，第101卷(增刊1)，2006，第124页。在临床前和临床研究中发现5HT6-受体的调节剂例如PRX-07034(Epix Pharmaceuticals)可特别用于治疗认知功能障碍(尤其与阿尔茨海默病或精神分裂症有关的认知功能障碍)或用于治疗肥胖(例如参见http://www.epixpharma.com/products/prx-07034.asp)。
WO 98/027081、WO 99/02502、WO 00/12623、WO 00/12073、US 2003/0069233、WO 02/08179、WO 02/92585、WO 2006/010629描述了具有5HT6受体拮抗剂活性的某些苯磺酰苯胺化合物，并且表明这些化合物在治疗对用5HT6受体拮抗剂的治疗敏感的医学病症中的用途，所述病症例如某些CNS病症、药物滥用、ADHD、肥胖和II型糖尿病。WO 2004/080986和WO 03/014097描述了某些二芳基砜化合物，表明这些化合物在治疗对用5HT6受体拮抗剂的治疗敏感的医学病症中的用途，所述病症例如某些CNS病症、药物滥用、ADHD、肥胖和II型糖尿病。WO 2008087123表明具有5HT6受体拮抗剂活性的化合物用于预防复发成瘾。
然而，仍继续需要提供对5-HT6受体具有高亲和力并且对该受体显示高选择性的化合物。特别是该化合物应对肾上腺素能受体(例如α1-肾上腺素能受体)、组胺受体(例如H1-受体)和多巴胺能受体(例如D2-受体)具有低亲和力，以避免或减少与这些受体的调节相关的显著的副作用，例如体位性低血压，反射性心动过速，哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪和拉贝洛尔的抗高血压作用的增强或与α1-肾上腺素能受体的阻滞相关的头晕，体重增加，镇静，与H1-受体的阻滞相关的中枢抑制药物的嗜睡或增强，或锥体束外运动病症例如张力障碍、帕金森氏综合征、静坐不能、迟发性运动功能障碍或兔综合征(rabbitsyndrome)，或内分泌影响例如与D2-受体的阻滞相关的催乳激素升高(乳溢、男子乳腺发育、月经变化、男性性功能障碍)。
本发明一个目的是提供对5-HT6受体具有高亲和力的化合物。本发明另一个目的是提供与5-HT6受体选择性结合的化合物。
所述化合物还应具有良好的药理学特征，例如，良好的生物利用率和/或良好的代谢稳定性。
发明概述
本发明涉及式(I)或(I′)的N-苯基-(哌嗪基或高哌嗪基)-苯磺酰胺或苯磺酰基-苯基-(哌嗪或高哌嗪)及其生理学上耐受的酸加成盐和N-氧化物：
其中
X为键或基团N-R4；
R1为氢或甲基；
R2为氢或甲基；
R3为氢、C1-C3烷基(例如，甲基)、氟、C1-C2烷氧基(例如，甲氧基)或氟化C1-C2烷氧基；
R4为氢、C1-C4烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基)、C3-C4环烷基或-CH2-C3-C4环烷基(例如，环丙基甲基)；
R5为氢、氟、氯、C1-C2烷基(例如，甲基)、氟化C1-C2烷基、C1-C2烷氧基(例如，甲氧基)或氟化C1-C2烷氧基；
R6为氢、氟或氯；和
n为1或2。
所述化合物，即，N-苯基-(哌嗪基或高哌嗪基)-苯磺酰胺或苯磺酰基-苯基-哌嗪或-高哌嗪及其生理学上耐受的酸加成盐和N-氧化物，对5-HT6受体表现出意外的和意想不到的程度的高结合亲和力，因此可用作药物。
因此，本发明还涉及式(I)或(I′)的化合物在治疗中的用途。
本发明还涉及药物组合物，所述组合物包含式(I)或(I′)的化合物以及任选的生理学上可接受的载体和/或辅助物质。
具体地，所述化合物，即，N-苯基-(哌嗪基或高哌嗪基)-苯磺酰胺或苯磺酰基-苯基-(哌嗪或高哌嗪)及其生理学上耐受的酸加成盐和N-氧化物，为5-HT6受体的调节剂。
因此，本发明还涉及式(I)或(I′)的化合物在调节5-HT6受体中的用途。
本发明还涉及式(I)或(I′)的化合物在制备用于调节5-HT6受体的药物中的用途以及调节5-HT6受体的相应的方法。
已知5-HT6受体的调节剂(特别是5-HT6受体的拮抗剂)可用于治疗多种病症。
因此，本发明还涉及用于治疗所述病症的式(I)或(I′)的化合物。
本发明还涉及式(I)或(I′)的化合物在制备用于治疗所述病症的药物中的用途以及治疗所述病症的相应的方法。
发明详述
对用式(I)或(I′)化合物的治疗敏感的病症疾病包括，例如，中枢神经系统的病症和疾病，特别是认知功能障碍，例如记忆、认知和学习缺陷(尤其与阿尔茨海默病相关的)；年龄相关的认知减退和轻度认知减退；注意力缺陷病症/多动综合征(ADHD)；人格障碍，例如精神分裂症(特别是与精神分裂症相关的认知缺陷)；情感障碍，例如抑郁、焦虑和强迫性神经障碍；运动障碍，例如帕金森病和癫痫；偏头痛；睡眠障碍(包括生理节律失常)；进食障碍，例如食欲缺乏和食欲过盛；某些胃肠病症，例如过敏性肠综合征；与神经变性相关的疾病，例如中风、脊柱或头部创伤和颅脑损伤(包括脑积水)；药瘾和肥胖。
假如具有给定结构的式(I)或(I′)的化合物可以不同的空间排列存在，例如如果它们具有一个或多个不对称中心、多取代的环或双键，或作为不同的互变异构体存在，那么本发明还涉及对映异构体混合物(特别是外消旋物)、非对映混合物和互变异构体混合物，然而，优选式(I)或(I′)化合物和/或其盐和/或N-氧化物的各自的基本上纯的对映异构体(对映异构纯的)、非对映体和互变异构体。
本发明还涉及式(I)或(I′)化合物的生理学上耐受的盐，特别是与生理学上耐受的酸的酸加成盐。合适的生理学上耐受的有机酸和无机酸的实例为盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、C1-C4-烷基磺酸(例如甲磺酸)、芳族磺酸(例如苯磺酸和甲苯磺酸)、草酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、己二酸和苯甲酸。其他可用的酸描述于Fortschritte derArzneimittelforschung[Advances in drug research]，第10卷，第224页以下，
Figure BPA00001496712400051
 Verlag，Basel和Stuttgart，1966。
本发明还涉及式(I)或(I′)化合物的N-氧化物，条件是那些化合物含有碱性氮原子，例如哌嗪部分的氮原子。
在上文的变量定义中提及的有机部分，例如术语“卤素”，为各个组成员的个体列表的集合术语。在所有情况下，前缀Cn-Cm表示在基团中可能的碳原子数。
本文使用的C1-C4烷基为具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基。这种基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、1-甲基丙基(＝2-丁基)、2-甲基丙基(＝异丁基)和1，1-二甲基乙基(＝叔丁基)。
本文使用的氟化C1-C2烷基为具有1个或2个碳原子的直链烷基，其中至少一个氢原子(例如，1、2、3、4或5个氢原子)被氟置换。这种基团的实例包括一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2，2-四氟乙基和1，1，2，2，2-五氟乙基。
本文使用的C1-C2烷氧基为通过氧原子与分子的其余部分结合的具有1个或2个碳原子的直链烷基，即，甲氧基和乙氧基。
本文使用的氟化C1-C2烷氧基为如上定义的烷氧基，其中至少一个(例如，1、2、3、4或5个)氢原子被氟原子置换。这种基团的实例为一氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基和1，1，2，2-四氟乙氧基。
本文使用的C3-C4-环烷基为具有3-4个碳原子的脂环族基团，即，环丙基和环丁基。
就化合物调节5-HT6受体的能力而言，优选变量X、R1、R2、R3、R4、R5、R6和n具有以下含义，其当单独地或组合采用时，表示式(I)或(I′)化合物的特别的实施方案。
X为键或基团N-R4。本发明的第一优选的实施方案涉及式I或I′的化合物、其药理学上耐受的盐和N-氧化物，其中X为基团N-R4。
R1为氢或甲基。本发明的第二优选的实施方案涉及式I或I′的化合物、其药理学上耐受的盐和N-氧化物，其中R1为氢。本发明的另一个实施方案涉及式I或I′的化合物、其药理学上耐受的盐和N-氧化物，其中R1为甲基。
R2为氢或甲基。本发明的第三优选的实施方案涉及式I或I′的化合物、其药理学上耐受的盐和N-氧化物，其中R2为氢。
本发明的另一个实施方案涉及式I或I′的化合物，其中R2为甲基。如果R2为甲基，则携带R2的碳原子产生手性中心。因此，本发明的一个具体的实施方案涉及式I或I′的化合物、其药理学上耐受的盐和N-氧化物，其中R2为甲基，并且其中携带R2的碳原子具有S-构型。本发明的另一个具体的实施方案涉及式I或I′的化合物、其药理学上耐受的盐和N-氧化物，其中R2为甲基，并且其中携带R2的碳原子具有R-构型。
同样优选的为本发明化合物的混合物，其中携带R2的碳原子各具有S-构型或R-构型。这些混合物可各含有等量或非等量相对于部分CH-R2具有R-构型的化合物I或化合物I′，和相对于CH-R2具有S-构型的化合物I或I′。
术语“对映异构纯的”是指混合物含有对映异构过量至少80％，特别是至少90％(ee)的相应的化合物。
R3为氢、C1-C3烷基(例如，甲基)、氟、C1-C2烷氧基(例如，甲氧基)或氟化C1-C2烷氧基。
优选式I或I′的化合物、其药理学上耐受的盐和N-氧化物，其中R3为甲基或甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，特别是甲基或甲氧基，最优选甲基。本发明还涉及式I或I′的化合物、其药理学上耐受的盐和N-氧化物，其中R3为氢或氟，特别是氢。
R4为氢、C1-C4烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基)、C3-C4环烷基或C3-C4环烷基-CH2-(例如，环丙基甲基)。
优选式I或I′的化合物、其药理学上耐受的盐和N-氧化物，其中R4为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基甲基。更优选本发明的化合物，其中R4为氢。
R5为氢、氟、C1-C2烷基(例如，甲基)、氟化C1-C2烷基、C1-C2烷氧基(例如，甲氧基)或氟化C1-C2烷氧基。
优选R5选自氢、氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，更优选选自氢、甲氧基和二氟甲氧基。同样，优选式I或I′的化合物，其中R5为氯。在本发明的一个特别优选的实施方案中，R5为氢。在本发明的另一个特别优选的实施方案中，R5选自氟、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，更优选选自甲基、甲氧基和二氟甲氧基。同样，更优选式I或I′的化合物，其中R5为氟。同样，更优选式I或I′的化合物，其中R5为氯。
R6为氢、氟或氯，优选氢或氟。在本发明的一个特别优选的实施方案中，R6为氢。在本发明的另一个特别的实施方案中，R6不同于氢，特别是氟。如果R6不同于氢，则优选其位于苯环的5-位或6-位。
优选那些式I或I′的化合物、其药理学上耐受的盐和N-氧化物，其中R3为甲基或甲氧基并且R6为氢，或者R3为甲基或甲氧基并且R6为位于苯环的5-位或6-位的氟，或者R3和R6均为氢，或者R3为氢并且R6为位于苯环的5-位或6-位的氟。
根据另一个特别的实施方案，R5和R6为氢，R3选自C1-C2烷基(例如，甲基)和C1-C2烷氧基(例如，甲氧基)，并且R4选自氢、C1-C4烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基)或环丙基甲基。
n为1或2，因此形成哌嗪或高哌嗪部分。优选n为1，即优选具有哌嗪部分的化合物。
本发明的一个特别优选的实施方案Ia涉及式I的化合物、其药理学上耐受的盐和N-氧化物，其中
R1为氢；
R2为氢；
R3为甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，特别是甲基或甲氧基；和
R4为氢。
本发明的另一个特别优选的实施方案Ib涉及式I的化合物、其药理学上耐受的盐和N-氧化物，其中
R1为氢；
R2为氢；
R3为甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，特别是甲基或甲氧基；和
R4为甲基。
本发明的另一个特别优选的实施方案Ic涉及式I的化合物、其药理学上耐受的盐和N-氧化物，其中
R1为甲基；
R2为氢；
R3为甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，特别是甲基或甲氧基；和
R4为氢。
本发明的另一个特别优选的实施方案Id涉及式I的化合物、其药理学上耐受的盐和N-氧化物，其中
R1为甲基；
R2为氢；
R3为甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，特别是甲基或甲氧基；和
R4为甲基。
本发明的一个特别优选的实施方案Ie涉及式I的化合物、其药理学上耐受的盐和N-氧化物，其中
R1为氢；
R2为氢；
R3为氢或氟，特别是氢；和
R4为氢。
本发明的另一个特别优选的实施方案If涉及式I的化合物、其药理学上耐受的盐和N-氧化物，其中
R1为氢；
R2为氢；
R3为氢或氟，特别是氢；和
R4为甲基。
本发明的另一个特别优选的实施方案Ig涉及式I的化合物、其药理学上耐受的盐和N-氧化物，其中
R1为甲基；
R2为氢；
R3为氢或氟，特别是氢；和
R4为氢。
本发明的另一个特别优选的实施方案Ih涉及式I的化合物、其药理学上耐受的盐和N-氧化物，其中
R1为甲基；
R2为氢；
R3为氢或氟，特别是氢；和
R4为甲基。
在实施方案Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih的化合物中，优选其中式I中的基团R5和R6均为氢的那些。
在实施方案Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih的化合物中，同样优选其中式I中的基团R5为氢并且其中式I中的基团R6为位于苯环的5-位或6-位的氟的那些。
在实施方案Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih的化合物中，同样优选其中式I中的基团R5为甲氧基并且其中式I中的基团R6为氢的那些。
在实施方案Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih的化合物中，同样优选其中式I中的基团R5为甲氧基并且其中式I中的基团R6为位于苯环的5-位或6-位的氟的那些。
在实施方案Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih的化合物中，同样优选其中式I中的基团R5为二氟甲氧基并且其中式I中的基团R6为氢的那些。
在实施方案Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih的化合物中，同样优选其中式I中的基团R5为二氟甲氧基并且其中式I中的基团R6为位于苯环的5-位或6-位的氟的那些。
在实施方案Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih的化合物中，同样优选其中式I中的基团R5为氯并且其中式I中的基团R6为氢的那些。
在实施方案Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih的化合物中，同样优选其中式I中的基团R5为氟并且其中式I中的基团R6为氢的那些。
在实施方案Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih的化合物中，同样优选其中式I中的基团R5为二氟甲氧基并且其中式I中的基团R6为氢的那些。
本发明的一个特别优选的实施方案I′a涉及式I′的化合物、其药理学上耐受的盐和N-氧化物，其中
R1为氢；
R2为氢；
R3为甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，特别是甲基或甲氧基；和
R4为氢。
本发明的另一个特别优选的实施方案I′b涉及式I′的化合物、其药理学上耐受的盐和N-氧化物，其中
R1为氢；
R2为甲基；
R3为甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，特别是甲基或甲氧基；和
R4为氢。
本发明的另一个特别优选的实施方案I′c涉及式I′的化合物、其药理学上耐受的盐和N-氧化物，其中
R1为氢；
R2为氢；
R3为甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，特别是甲基或甲氧基；和
R4为甲基。
本发明的另一个特别优选的实施方案I′d涉及式I′的化合物、其药理学上耐受的盐和N-氧化物，其中
R1为氢；
R2为甲基；
R3为甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，特别是甲基或甲氧基；和
R4为甲基。
本发明的一个特别优选的实施方案I′e涉及式I′的化合物、其药理学上耐受的盐和N-氧化物，其中
R1为氢；
R2为氢；
R3为氢或氟，特别是氢；和
R4为氢。
本发明的另一个特别优选的实施方案I′f涉及式I′的化合物、其药理学上耐受的盐和N-氧化物，其中
R1为氢；
R2为甲基；
R3为氢或氟，特别是氢；和
R4为氢。
本发明的另一个特别优选的实施方案I′g涉及式I′的化合物、其药理学上耐受的盐和N-氧化物，其中
R1为氢；
R2为氢；
R3为氢或氟，特别是氢；和
R4为甲基。
本发明的另一个特别优选的实施方案I′h涉及式I′的化合物、其药理学上耐受的盐和N-氧化物，其中
R1为氢；
R2为甲基；
R3为氢或氟，特别是氢；和
R4为甲基。
在实施方案I′a、I′b、I′c、I′d、I′e、I′f、I′g和I′h的化合物中，优选其中式I′中的基团R5和R6均为氢的那些。
在实施方案I′a、I′b、I′c、I′d、I′e、I′f、I′g和I′h的化合物中，同样优选其中式I中的基团R5为氢并且其中式I′中的基团R6为位于苯环的5-位或6-位的氟的那些。
在式I的化合物中，特别是在实施方案Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih的化合物中，特别优选其中OCHF2-基团位于苯环上相对X的间位的那些。在这些化合物中，特别优选那些式I的化合物，其中R5为氢。在这些化合物中，同样优选那些式I的化合物，其中R5不同于氢，并且特别选自氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，更优选选自甲基、甲氧基和二氟甲氧基，并且相对于X位于对位，或相对于OCHF2-基团位于对位。
在式I的化合物中，特别是在实施方案Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih的化合物中，同样优选其中OCHF2-基团位于苯环上相对X的邻位的那些。在这些化合物中，特别优选那些式I的化合物，其中R5为氢。在这些化合物中，同样优选那些式I的化合物，其中R5不同于氢，并且特别选自氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，更优选选自甲基、甲氧基和二氟甲氧基，并且相对于X位于对位，或相对于OCHF2-基团位于对位。
在式I的化合物中，特别是在实施方案Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、Ig和Ih的化合物中，同样优选其中OCHF2-基团位于苯环上相对X的对位的那些。在这些化合物中，特别优选那些式I的化合物，其中R5为氢。在这些化合物中，同样优选那些式I的化合物，其中R5不同于氢，并且特别选自氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，更优选选自甲基、甲氧基和二氟甲氧基，并且相对于X位于间位。
在式I′的化合物中，特别是在实施方案I′a、I′b、I′c、I′d、I′e、I′f和I′g的化合物中，特别优选其中X相对于1，3-二氧杂环戊烯环在α-位与苯环连接的那些。在这些化合物中，特别优选那些式I′的化合物，其中R5为氢。
在式I′的化合物中，特别是在实施方案I′a、I′b、I′c、I′d、I′e、I′f和I′g的化合物中，特别优选其中X相对于1，3-二氧杂环戊烯环在β-位与苯环连接的那些。在这些化合物中，特别优选那些式I′的化合物，其中R5为氢。
本发明的一个特别优选的实施方案涉及式I或I′的化合物、其药理学上耐受的盐和N-氧化物，其中
X为键或基团N-R4；
R1为氢或甲基；
R2为氢或甲基，特别是氢；
R3为氢、C1-C2烷基、氟、C1-C2烷氧基或氟化C1-C2烷氧基，优选氢、甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，特别是氢、甲基或甲氧基；
R4为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基甲基；
R5为氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，更优选氢、甲基或甲氧基；
R6为氢或位于苯环的5-位或6-位的氟；和
n为1或2。
本发明的另一个特别优选的实施方案涉及式I或I′的化合物、其药理学上耐受的盐和N-氧化物，其中
X为键或基团N-R4；
R1为氢或甲基，优选氢；
R2为氢；
R3为氢、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基，优选氢、甲基或甲氧基，特别是甲基或甲氧基；
R4为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基甲基，优选氢；
R5为氢、氯、氟、二氟甲氧基、甲基或甲氧基，优选氢、甲基或甲氧基，特别是氢；
R6为氢；和
n为1或2，优选1。
本发明的另一个特别优选的实施方案涉及式I或I′的化合物、其药理学上耐受的盐和N-氧化物，其中
X为基团N-R4；
R1为氢；
R2为氢；
R3为C1-C2烷基或C1-C2烷氧基，优选甲基或甲氧基；
R4为氢；
R5为氢；
R6为氢；和
n为1。
本发明的另一个特别优选的实施方案涉及式I或I′的化合物、其药理学上耐受的盐和N-氧化物，其中
X为基团N-R4；
R1为氢；
R2为氢；
R3为C1-C2烷基或C1-C2烷氧基，优选甲基或甲氧基；
R4为氢；
R5为氯；
R6为氢；和
n为1。
本发明的另一个特别优选的实施方案涉及式I或I′的化合物、其药理学上耐受的盐和N-氧化物，其中
X为基团N-R4；
R1为氢；
R2为氢；
R3为C1-C2烷基或C1-C2烷氧基，优选甲基或甲氧基；
R4为氢；
R5为氟；
R6为氢；和
n为1。
本发明的另一个特别优选的实施方案涉及式I或I′的化合物、其药理学上耐受的盐和N-氧化物，其中
X为基团N-R4；
R1为氢；
R2为氢；
R3为C1-C2烷基或C1-C2烷氧基，优选甲基或甲氧基；
R4为氢；
R5为二氟甲氧基；
R6为氢；和
n为1。
本发明化合物的实例为式I的化合物、其药理学上耐受的盐和N-氧化物，其中R6为氢，并且X、R1、R2、R3、R4和R5的含义以及R5和OCHF2部分在苯环上的位置在下表A中给出：
Figure BPA00001496712400161
表A
  编号  n   R1   R2   R3   X   OCHF2 *  R5
  1.  1   H   H   OCH3   NH   邻位  H
  2.  1   H   H   OCH3   NH   间位  H
  3.  1   H   H   OCH3   NH   对位  H
  4.  1   H   H   OCH3   NH   邻位  CH3(NH对位)
  5.  1   H   H   OCH3   NH   邻位  CH3(OCHF2对位)
  6.  1   H   H   OCH3   NH   间位  OCH3(NH对位)
  7.  1   H   H   OCH3   NH   间位  OCH3(OCHF2对位)
  8.  1   H   H   OCH3   NH   间位  CH3(NH对位)
  9.  1   H   H   OCH3   NH   邻位  Cl(NH对位)
  10.  1   H   H   OCH3   NH   邻位  Cl(OCHF2对位)
  11.  1   H   H   OCH3   NH   邻位  F(NH对位)
  12.  1   H   H   OCH3   NH   邻位  F(OCHF2对位)
  13.  1   H   H   OCH3   NH   间位  OCHF2(NH对位)
  14.  1   CH3   H   OCH3   NH   邻位  H
  15.  1   CH3   H   OCH3   NH   间位  H
  16.  1   CH3   H   OCH3   NH   对位  H
  17.  1   CH3   H   OCH3   NH   邻位  CH3(NH对位)
  18.  1   CH3   H   OCH3   NH   邻位  CH3(OCHF2对位)
  19.  1   CH3   H   OCH3   NH   间位  OCH3(NH对位)
  20.  1   CH3   H   OCH3   NH   间位  OCH3(OCHF2对位)
  21.  1   CH3   H   OCH3   NH   间位  CH3(NH对位)
  22.  1   CH3   H   OCH3   NH   邻位  Cl(NH对位)
  23.  1   CH3   H   OCH3   NH   邻位  Cl(OCHF2对位)
  24.  1   CH3   H   OCH3   NH   邻位  F(NH对位)
  25.  1   CH3   H   OCH3   NH   邻位  F(OCHF2对位)
  26.  1   CH3   H   OCH3   NH   间位  OCHF2(NH对位)
  27.  1   H   H   OCH3   NCH3   邻位  H
  28.  1   H   H   OCH3   NCH3   间位  H
  29.  1   H   H   OCH3   NCH3   对位  H
  30.  1   H   H   OCH3   NCH3   邻位  CH3(X对位)
  31.  1   H   H   OCH3   NCH3   邻位  CH3(OCHF2对位)
  32.  1   H   H   OCH3   NCH3   间位  OCH3(X对位)
  33.  1   H   H   OCH3   NCH3   间位  OCH3(OCHF2对位)
  34.  1   H   H   OCH3   NCH3   间位  CH3(X对位)
  编号  n   R1   R2   R3   X   OCHF2 *  R5
  35.  1   H   H   OCH3   NCH3   邻位  Cl(X对位)
  36.  1   H   H   OCH3   NCH3   邻位  Cl(OCHF2对位)
  37.  1   H   H   OCH3   NCH3   邻位  F(X对位)
  38.  1   H   H   OCH3   NCH3   邻位  F(OCHF2对位)
  39.  1   H   H   OCH3   NCH3   间位  OCHF2(X对位)
  40.  1   CH3   H   OCH3   NCH3   邻位  H
  41.  1   CH3   H   OCH3   NCH3   间位  H
  42.  1   CH3   H   OCH3   NCH3   对位  H
  43.  1   CH3   H   OCH3   NCH3   邻位  CH3(X对位)
  44.  1   CH3   H   OCH3   NCH3   邻位  CH3(OCHF2对位)
  45.  1   CH3   H   OCH3   NCH3   间位  OCH3(X对位)
  46.  1   CH3   H   OCH3   NCH3   间位  OCH3(OCHF2对位)
  47.  1   CH3   H   OCH3   NCH3   间位  CH3(X对位)
  48.  1   CH3   H   OCH3   NCH3   邻位  Cl(X对位)
  49.  1   CH3   H   OCH3   NCH3   邻位  Cl(OCHF2对位)
  50.  1   CH3   H   OCH3   NCH3   邻位  F(X对位)
  51.  1   CH3   H   OCH3   NCH3   邻位  F(OCHF2对位)
  52.  1   CH3   H   OCH3   NCH3   间位  OCHF2(X对位)
  53.  1   H   H   OCH3   NCH2CH3   邻位  H
  54.  1   H   H   OCH3   NCH2CH3   间位  H
  55.  1   H   H   OCH3   NCH2CH3   对位  H
  56.  1   H   H   OCH3   NCH2CH3   邻位  CH3(X对位)
  57.  1   H   H   OCH3   NCH2CH3   邻位  CH3(OCHF2对位)
  58.  1   H   H   OCH3   NCH2CH3   间位  OCH3(X对位)
  59.  1   H   H   OCH3   NCH2CH3   间位  OCH3(OCHF2对位)
  60.  1   H   H   OCH3   NCH2CH3   间位  CH3(X对位)
  61.  1   CH3   H   OCH3   NCH2CH3   邻位  H
  62.  1   CH3   H   OCH3   NCH2CH3   间位  H
  63.  1   CH3   H   OCH3   NCH2CH3   对位  H
  64.  1   CH3   H   OCH3   NCH2CH3   邻位  CH3(X对位)
  65.  1   CH3   H   OCH3   NCH2CH3   邻位  CH3(OCHF2对位)
  66.  1   CH3   H   OCH3   NCH2CH3   间位  OCH3(X对位)
  67.  1   CH3   H   OCH3   NCH2CH3   间位  OCH3(OCHF2对位)
  68.  1   CH3   H   OCH3   NCH2CH3   间位  CH3(X对位)
  69.  1   H   H   OCH3   N(CH2)2CH3   邻位  H
  70.  1   H   H   OCH3   N(CH2)2CH3   间位  H
  编号   n   R1   R2   R3   X   OCHF2 *  R5
  71.   1   H   H   OCH3   N(CH2)2CH3   对位  H
  72.   1   H   H   OCH3   N(CH2)2CH3   邻位  CH3(X对位)
  73.   1   H   H   OCH3   N(CH2)2CH3   邻位  CH3(OCHF2对位)
  74.   1   H   H   OCH3   N(CH2)2CH3   间位  OCH3(X对位)
  75.   1   H   H   OCH3   N(CH2)2CH3   间位  OCH3(OCHF2对位)
  76   1   H   H   OCH3   N(CH2)2CH3   间位  CH3(X对位)
  77.   1   CH3   H   OCH3   N(CH2)2CH3   邻位  H
  78.   1   CH3   H   OCH3   N(CH2)2CH3   间位  H
  79.   1   CH3   H   OCH3   N(CH2)2CH3   对位  H
  80.   1   CH3   H   OCH3   N(CH2)2CH3   邻位  CH3(X对位)
  81.   1   CH3   H   OCH3   N(CH2)2CH3   邻位  CH3(OCHF2对位)
  82.   1   CH3   H   OCH3   N(CH2)2CH3   间位  OCH3(X对位)
  83.   1   CH3   H   OCH3   N(CH2)2CH3   间位  OCH3(OCHF2对位)
  84.   1   CH3   H   OCH3   N(CH2)2CH3   间位  CH3(X对位)
  85.   1   H   H   OCH3   N(CH2)-环丙基   邻位  H
  86.   1   H   H   OCH3   N(CH2)-环丙基   间位  H
  87.   1   H   H   OCH3   N(CH2)-环丙基   对位  H
  88.   1   H   H   OCH3   N(CH2)-环丙.基   邻位  CH3(X对位)
  89.   1   H   H   OCH3   N(CH2)-环丙基   邻位  CH3(OCHF2对位)
  90.   1   H   H   OCH3   N(CH2)-环丙基   间位  OCH3(X对位)
  91.   1   H   H   OCH3   N(CH2)-环丙基   间位  OCH3(OCHF2对位)
  92.   1   H   H   OCH3   N(CH2)-环丙基   间位  CH3(X对位)
  93.   1   CH3   H   OCH3   N(CH2)-环丙基   邻位  H
  94.   1   CH3   H   OCH3   N(CH2)-环丙基   间位  H
  95.   1   CH3   H   OCH3   N(CH2)-环丙基   对位  H
  96.   1   CH3   H   OCH3   N(CH2)-环丙基   邻位  CH3(X对位)
  97.   1   CH3   H   OCH3   N(CH2)-环丙基   邻位  CH3(OCHF2对位)
  98.   1   CH3   H   OCH3   N(CH2)-环丙基   间位  OCH3(X对位)
  99.   1   CH3   H   OCH3   N(CH2)-环丙基   间位  OCH3(OCHF2对位)
  100.   1   CH3   H   OCH3   N(CH2)-环丙基   间位  CH3(X对位)
  101.   1   H   H   OCH3   键   邻位  H
  102.   1   H   H   OCH3   键   间位  H
  103.   1   H   H   OCH3   键   对位  H
  104.   1   H   H   OCH3   键   邻位  CH3(X对位)
  105.   1   H   H   OCH3   键   邻位  CH3(OCHF2对位)
  106.   1   H   H   OCH3   键   间位  OCH3(X对位)
  编号   n   R1   R2   R3   X   OCHF2 *  R5
  107.   1   H   H   OCH3   键   间位  OCH3(OCHF2对位)
  108.   1   H   H   OCH3   键   间位  CH3(X对位)
  109.   1   CH3   H   OCH3   键   邻位  H
  110.   1   CH3   H   OCH3   键   间位  H
  111.   1   CH3   H   OCH3   键   对位  H
  112.   1   CH3   H   OCH3   键   邻位  CH3(X对位)
  113.   1   CH3   H   OCH3   键   邻位  CH3(OCHF2对位)
  114.   1   CH3   H   OCH3   键   间位  OCH3(X对位)
  115.   1   CH3   H   OCH3   键   间位  OCH3(OCHF2对位)
  116.   1   CH3   H   OCH3   键   间位  CH3(X对位)
  117.   2   H   H   OCH3   NH   邻位  H
  118.   2   H   H   OCH3   NH   间位  H
  119.   2   H   H   OCH3   NH   对位  H
  120.   2   H   H   OCH3   NH   邻位  CH3(NH对位)
  121.   2   H   H   OCH3   NH   邻位  CH3(OCHF2对位)
  122.   2   H   H   OCH3   NH   间位  OCH3(NH对位)
  123.   2   H   H   OCH3   NH   间位  OCH3(OCHF2对位)
  124.   2   H   H   OCH3   NH   间位  CH3(NH对位)
  125.   2   H   H   OCH3   NH   邻位  Cl(NH对位)
  126.   2   H   H   OCH3   NH   邻位  Cl(OCHF2对位)
  127.   2   H   H   OCH3   NH   邻位  F(NH对位)
  128.   2   H   H   OCH3   NH   邻位  F(OCHF2对位)
  129.   2   H   H   OCH3   NH   间位  OCHF2(NH对位)
  130   2   CH3   H   OCH3   NH   邻位  H
  131.   2   CH3   H   OCH3   NH   间位  H
  132.   2   CH3   H   OCH3   NH   对位  H
  133.   2   CH3   H   OCH3   NH   邻位  CH3(NH对位)
  134.   2   CH3   H   OCH3   NH   邻位  CH3(OCHF2对位)
  135.   2   CH3   H   OCH3   NH   间位  OCH3(NH对位)
  136.   2   CH3   H   OCH3   NH   间位  OCH3(OCHF2对位)
  137.   2   CH3   H   OCH3   NH   间位  CH3(NH对位)
  138.   2   CH3   H   OCH3   NH   邻位  Cl(NH对位)
  139.   2   CH3   H   OCH3   NH   邻位  Cl(OCHF2对位)
  140.   2   CH3   H   OCH3   NH   邻位  F(NH对位)
  141.   2   CH3   H   OCH3   NH   邻位  F(OCHF2对位)
  142.   2   CH3   H   OCH3   NH   间位  OCHF2(NH对位)
  编号   n   R1   R2   R3   X   OCHF2 *  R5
  143.   2   H   H   OCH3   NCH3   邻位  H
  144.   2   H   H   OCH3   NCH3   间位  H
  145.   2   H   H   OCH3   NCH3   对位  H
  146.   2   H   H   OCH3   NCH3   邻位  CH3(X对位)
  147.   2   H   H   OCH3   NCH3   邻位  CH3(OCHF2对位)
  148   2   H   H   OCH3   NCH3   间位  OCH3(X对位)
  149.   2   H   H   OCH3   NCH3   间位  OCH3(OCHF2对位)
  150.   2   H   H   OCH3   NCH3   间位  CH3(X对位)
  151.   2   H   H   OCH3   NCH3   邻位  Cl(X对位)
  152.   2   H   H   OCH3   NCH3   邻位  Cl(OCHF2对位)
  153.   2   H   H   OCH3   NCH3   邻位  F(X对位)
  154.   2   H   H   OCH3   NCH3   邻位  F(OCHF2对位)
  155.   2   H   H   OCH3   NCH3   间位  OCHF2(X对位)
  156.   2   CH3   H   OCH3   NCH3   邻位  H
  157.   2   CH3   H   OCH3   NCH3   间位  H
  158.   2   CH3   H   OCH3   NCH3   对位  H
  159.   2   CH3   H   OCH3   NCH3   邻位  CH3(X对位)
  160.   2   CH3   H   OCH3   NCH3   邻位  CH3(OCHF2对位)
  161.   2   CH3   H   OCH3   NCH3   间位  OCH3(X对位)
  162.   2   CH3   H   OCH3   NCH3   间位  OCH3(OCHF2对位)
  163.   2   CH3   H   OCH3   NCH3   间位  CH3(X对位)
  164.   2   CH3   H   OCH3   NCH3   邻位  Cl(X对位)
  165.   2   CH3   H   OCH3   NCH3   邻位  Cl(OCHF2对位)
  166.   2   CH3   H   OCH3   NCH3   邻位  F(X对位)
  167.   2   CH3   H   OCH3   NCH3   邻位  F(OCHF2对位)
  168.   2   CH3   H   OCH3   NCH3   间位  OCHF2(X对位)
  169.   2   H   H   OCH3   NCH2CH3   邻位  H
  170.   2   H   H   OCH3   NCH2CH3   间位  H
  171.   2   H   H   OCH3   NCH2CH3   对位  H
  172.   2   H   H   OCH3   NCH2CH3   邻位  CH3(X对位)
  173.   2   H   H   OCH3   NCH2CH3   邻位  CH3(OCHF2对位)
  174.   2   H   H   OCH3   NCH2CH3   间位  OCH3(X对位)
  175.   2   H   H   OCH3   NCH2CH3   间位  OCH3(OCHF2对位)
  176.   2   H   H   OCH3   NCH2CH3   间位  CH3(X对位)
  177.   2   CH3   H   OCH3   NCH2CH3   邻位  H
  178.   2   CH3   H   OCH3   NCH2CH3   间位  H
  编号   n   R1   R2   R3   X   OCHF2 *  R5
  179.   2   CH3   H   OCH3   NCH2CH3   对位  H
  180.   2   CH3   H   OCH3   NCH2CH3   邻位  CH3(X对位)
  181.   2   CH3   H   OCH3   NCH2CH3   邻位  CH3(OCHF2对位)
  182.   2   CH3   H   OCH3   NCH2CH3   间位  OCH3(X对位)
  183.   2   CH3   H   OCH3   NCH2CH3   间位  OCH3(OCHF2对位)
  184.   2   CH3   H   OCH3   NCH2CH3   间位  CH3(X对位)
  185.   2   H   H   OCH3   N(CH2)2CH3   邻位  H
  186   2   H   H   OCH3   N(CH2)2CH3   间位  H
  187.   2   H   H   OCH3   N(CH2)2CH3   对位  H
  188.   2   H   H   OCH3   N(CH2)2CH3   邻位  CH3(X对位)
  189.   2   H   H   OCH3   N(CH2)2CH3   邻位  CH3(OCHF2对位)
  190.   2   H   H   OCH3   N(CH2)2CH3   间位  OCH3(X对位)
  191.   2   H   H   OCH3   N(CH2)2CH3   间位  OCH3(OCHF2对位)
  192.   2   H   H   OCH3   N(CH2)2CH3   间位  CH3(X对位)
  193.   2   CH3   H   OCH3   N(CH2)2CH3   邻位  H
  194.   2   CH3   H   OCH3   N(CH2)2CH3   间位  H
  195.   2   CH3   H   OCH3   N(CH2)2CH3   对位  H
  196   2   CH3   H   OCH3   N(CH2)2CH3   邻位  CH3(X对位)
  197   2   CH3   H   OCH3   N(CH2)2CH3   邻位  CH3(OCHF2对位)
  198.   2   CH3   H   OCH3   N(CH2)2CH3   间位  OCH3(X对位)
  199.   2   CH3   H   OCH3   N(CH2)2CH3   间位  OCH3(OCHF2对位)
  200.   2   CH3   H   OCH3   N(CH2)2CH3   间位  CH3(X对位)
  201.   2   H   H   OCH3   N(CH2)-环丙基   邻位  H
  202.   2   H   H   OCH3   N(CH2)-环丙基   间位  H
  203.   2   H   H   OCH3   N(CH2)-环丙基   对位  H
  204.   2   H   H   OCH3   N(CH2)-环丙基   邻位  CH3(X对位)
  205.   2   H   H   OCH3   N(CH2)-环丙基   邻位  CH3(OCHF2对位)
  206.   2   H   H   OCH3   N(CH2)-环丙基   间位  OCH3(X对位)
  207.   2   H   H   OCH3   N(CH2)-环丙基   间位  OCH3(OCHF2对位)
  208.   2   H   H   OCH3   N(CH2)-环丙基   间位  CH3(X对位)
  209.   2   CH3   H   OCH3   N(CH2)-环丙基   邻位  H
  210.   2   CH3   H   OCH3   N(CH2)-环丙基   间位  H
  211.   2   CH3   H   OCH3   N(CH2)-环丙基   对位  H
  212.   2   CH3   H   OCH3   N(CH2)-环丙基   邻位  CH3(X对位)
  213.   2   CH3   H   OCH3   N(CH2)-环丙基   邻位  CH3(OCHF2对位)
  214.   2   CH3   H   OCH3   N(CH2)-环丙基   间位  OCH3(X对位)
  编号   n   R1   R2   R3   X   OCHF2 *  R5
  215.   2   CH3   H   OCH3   N(CH2)-环丙基   间位  OCH3(OCHF2对位)
  216.   2   CH3   H   OCH3   N(CH2)-环丙基   间位  CH3(X对位)
  217.   2   H   H   OCH3   键   邻位  H
  218.   2   H   H   OCH3   键   间位  H
  219.   2   H   H   OCH3   键   对位  H
  220.   2   H   H   OCH3   键   邻位  CH3(X对位)
  221.   2   H   H   OCH3   键   邻位  CH3(OCHF2对位)
  222.   2   H   H   OCH3   键   间位  OCH3(X对位)
  223.   2   H   H   OCH3   键   间位  OCH3(OCHF2对位)
  224.   2   H   H   OCH3   键   间位  CH3(X对位)
  225.   2   CH3   H   OCH3   键   邻位  H
  226.   2   CH3   H   OCH3   键   间位  H
  227   2   CH3   H   OCH3   键   对位  H
  228.   2   CH3   H   OCH3   键   邻位  CH3(X对位)
  229.   2   CH3   H   OCH3   键   邻位  CH3(OCHF2对位)
  230.   2   CH3   H   OCH3   键   间位  OCH3(X对位)
  231.   2   CH3   H   OCH3   键   间位  OCH3(OCHF2对位)
  232.   2   CH3   H   OCH3   键   间位  CH3(X对位)
  233.   1   H   H   OCHF2   NH   邻位  H
  234.   1   H   H   OCHF2   NH   间位  H
  235.   1   H   H   OCHF2   NH   对位  H
  236.   1   H   H   OCHF2   NH   邻位  CH3(NH对位)
  237.   1   H   H   OCHF2   NH   邻位  CH3(OCHF2对位)
  238.   1   H   H   OCHF2   NH   间位  OCH3(NH对位)
  239.   1   H   H   OCHF2   NH   间位  OCH3(OCHF2对位)
  240.   1   H   H   OCHF2   NH   间位  CH3(NH对位)
  241.   1   H   H   OCHF2   NH   邻位  Cl(NH对位)
  242.   1   H   H   OCHF2   NH   邻位  Cl(OCHF2对位)
  243.   1   H   H   OCHF2   NH   邻位  F(NH对位)
  244.   1   H   H   OCHF2   NH   邻位  F(OCHF2对位)
  245.   1   H   H   OCHF2   NH   间位  OCHF2(NH对位)
  246.   1   CH3   H   OCHF2   NH   邻位  H
  247.   1   CH3   H   OCHF2   NH   间位  H
  248.   1   CH3   H   OCHF2   NH   对位  H
  249.   1   CH3   H   OCHF2   NH   邻位  CH3(NH对位)
  250.   1   CH3   H   OCHF2   NH   邻位  CH3(OCHF2对位)
  编号   n   R1   R2   R3   X   OCHF2 *   R5
  251.   1   CH3   H   OCHF2   NH   间位   OCH3(NH对位)
  252.   1   CH3   H   OCHF2   NH   间位   OCH3(OCHF2对位)
  253.   1   CH3   H   OCHF2   NH   间位   CH3(NH对位)
  254.   1   CH3   H   OCHF2   NH   邻位   Cl(NH对位)
  255.   1   CH3   H   OCHF2   NH   邻位   Cl(OCHF2对位)
  256.   1   CH3   H   OCHF2   NH   邻位   F(NH对位)
  257.   1   CH3   H   OCHF2   NH   邻位   F(OCHF2对位)
  258.   1   CH3   H   OCHF2   NH   间位   OCHF2(NH对位)
  259.   1   H   H   OCHF2   NCH3   邻位   H
  260.   1   H   H   OCHF2   NCH3   间位   H
  261.   1   H   H   OCHF2   NCH3   对位   H
  262.   1   H   H   OCHF2   NCH3   邻位   CH3(X对位)
  263.   1   H   H   OCHF2   NCH3   邻位   CH3(OCHF2对位)
  264.   1   H   H   OCHF2   NCH3   间位   OCH3(X对位)
  265.   1   H   H   OCHF2   NCH3   间位   OCH3(OCHF2对位)
  266.   1   H   H   OCHF2   NCH3   间位   CH3(X对位)
  267.   1   H   H   OCHF2   NCH3   邻位   Cl(X对位)
  268.   1   H   H   OCHF2   NCH3   邻位   Cl(OCHF2对位)
  269.   1   H   H   OCHF2   NCH3   邻位   F(X对位)
  270.   1   H   H   OCHF2   NCH3   邻位   F(OCHF2对位)
  271.   1   H   H   OCHF2   NCH3   间位   OCHF2(X对位)
  272.   1   CH3   H   OCHF2   NCH3   邻位   H
  273.   1   CH3   H   OCHF2   NCH3   间位   H
  274.   1   CH3   H   OCHF2   NCH3   对位   H
  275.   1   CH3   H   OCHF2   NCH3   邻位   CH3(X对位)
  276.   1   CH3   H   OCHF2   NCH3   邻位   CH3(OCHF2对位)
  277.   1   CH3   H   OCHF2   NCH3   间位   OCH3(X对位)
  278.   1   CH3   H   OCHF2   NCH3   间位   OCH3(OCHF2对位)
  279.   1   CH3   H   OCHF2   NCH3   间位   CH3(X对位)
  280.   1   CH3   H   OCHF2   NCH3   邻位   Cl(X对位)
  281.   1   CH3   H   OCHF2   NCH3   邻位   Cl(OCHF2对位)
  282.   1   CH3   H   OCHF2   NCH3   邻位   F(X对位)
  283.   1   CH3   H   OCHF2   NCH3   邻位   F(OCHF2对位)
  284.   1   CH3   H   OCHF2   NCH3   间位   OCHF2(X对位)
  285.   1   H   H   OCHF2   NCH2CH3   邻位   H
  286.   1   H   H   OCHF2   NCH2CH3   间位   H
  编号  n   R1   R2   R3   X   OCHF2 *   R5
  287.  1   H   H   OCHF2   NCH2CH3   对位   H
  288.  1   H   H   OCHF2   NCH2CH3   邻位   CH3(X对位)
  289.  1   H   H   OCHF2   NCH2CH3   邻位   CH3(OCHF2对位)
  290.  1   H   H   OCHF2   NCH2CH3   间位   OCH3(X对位)
  291.  1   H   H   OCHF2   NCH2CH3   间位   OCH3(OCHF2对位)
  292.  1   H   H   OCHF2   NCH2CH3   间位   CH3(X对位)
  293.  1   CH3   H   OCHF2   NCH2CH3   邻位   H
  294.  1   CH3   H   OCHF2   NCH2CH3   间位   H
  295.  1   CH3   H   OCHF2   NCH2CH3   对位   H
  296.  1   CH3   H   OCHF2   NCH2CH3   邻位   CH3(X对位)
  297.  1   CH3   H   OCHF2   NCH2CH3   邻位   CH3(OCHF2对位)
  298.  1   CH3   H   OCHF2   NCH2CH3   间位   OCH3(X对位)
  299.  1   CH3   H   OCHF2   NCH2CH3   间位   OCH3(OCHF2对位)
  300.  1   CH3   H   OCHF2   NCH2CH3   间位   CH3(X对位)
  301.  1   H   H   OCHF2   N(CH2)2CH3   邻位   H
  302.  1   H   H   OCHF2   N(CH2)2CH3   间位   H
  303.  1   H   H   OCHF2   N(CH2)2CH3   对位   H
  304.  1   H   H   OCHF2   N(CH2)2CH3   邻位   CH3(X对位)
  305.  1   H   H   OCHF2   N(CH2)2CH3   邻位   CH3(OCHF2对位)
  306.  1   H   H   OCHF2   N(CH2)2CH3   间位   OCH3(X对位)
  307.  1   H   H   OCHF2   N(CH2)2CH3   间位   OCH3(OCHF2对位)
  308.  1   H   H   OCHF2   N(CH2)2CH3   间位   CH3(X对位)
  309.  1   CH3   H   OCHF2   N(CH2)2CH3   邻位   H
  310.  1   CH3   H   OCHF2   N(CH2)2CH3   间位   H
  311.  1   CH3   H   OCHF2   N(CH2)2CH3   对位   H
  312.  1   CH3   H   OCHF2   N(CH2)2CH3   邻位   CH3(X对位)
  313.  1   CH3   H   OCHF2   N(CH2)2CH3   邻位   CH3(OCHF2对位)
  314.  1   CH3   H   OCHF2   N(CH2)2CH3   间位   OCH3(X对位)
  315.  1   CH3   H   OCHF2   N(CH2)2CH3   间位   OCH3(OCHF2对位)
  316.  1   CH3   H   OCHF2   N(CH2)2CH3   间位   CH3(X对位)
  317.  1   H   H   OCHF2   N(CH2)-环丙基   邻位   H
  318.  1   H   H   OCHF2   N(CH2)-环丙基   间位   H
  319.  1   H   H   OCHF2   N(CH2)-环丙基   对位   H
  320.  1   H   H   OCHF2   N(CH2)-环丙基   邻位   CH3(X对位)
  321.  1   H   H   OCHF2   N(CH2)-环丙基   邻位   CH3(OCHF2对位)
  322.  1   H   H   OCHF2   N(CH2)-环丙基   间位   OCH3(X对位)
  编号   n   R1   R2   R3   X   OCHF2 *  R5
  323.   1   H   H   OCHF2   N(CH2)-环丙基   间位  OCH3(OCHF2对位)
  324.   1   H   H   OCHF2   N(CH2)-环丙基   间位  CH3(X对位)
  325.   1   CH3   H   OCHF2   N(CH2)-环丙基   邻位  H
  326.   1   CH3   H   OCHF2   N(CH2)-环丙基   间位  H
  327.   1   CH3   H   OCHF2   N(CH2)-环丙基   对位  H
  328.   1   CH3   H   OCHF2   N(CH2)-环丙基   邻位  CH3(X对位)
  329.   1   CH3   H   OCHF2   N(CH2)-环丙基   邻位  CH3(OCHF2对位)
  330.   1   CH3   H   OCHF2   N(CH2)-环丙基   间位  OCH3(X对位)
  331.   1   CH3   H   OCHF2   N(CH2)-环丙基   间位  OCH3(OCHF2对位)
  332.   1   CH3   H   OCHF2   N(CH2)-环丙基   间位  CH3(X对位)
  333.   1   H   H   OCHF2   键   邻位  H
  334.   1   H   H   OCHF2   键   间位  H
  335.   1   H   H   OCHF2   键   对位  H
  336.   1   H   H   OCHF2   键   邻位  CH3(X对位)
  337.   1   H   H   OCHF2   键   邻位  CH3(OCHF2对位)
  338.   1   H   H   OCHF2   键   间位  OCH3(X对位)
  339.   1   H   H   OCHF2   键   间位  OCH3(OCHF2对位)
  340   1   H   H   OCHF2   键   间位  CH3(X对位)
  341   1   CH3   H   OCHF2   键   邻位  H
  342.   1   CH3   H   OCHF2   键   间位  H
  343.   1   CH3   H   OCHF2   键   对位  H
  344.   1   CH3   H   OCHF2   键   邻位  CH3(X对位)
  345.   1   CH3   H   OCHF2   键   邻位  CH3(OCHF2对位)
  346.   1   CH3   H   OCHF2   键   间位  OCH3(X对位)
  347.   1   CH3   H   OCHF2   键   间位  OCH3(OCHF2对位)
  348.   1   CH3   H   OCHF2   键   间位  CH3(X对位)
  349.   2   H   H   OCHF2   NH   邻位  H
  350.   2   H   H   OCHF2   NH   间位  H
  351.   2   H   H   OCHF2   NH   对位  H
  352.   2   H   H   OCHF2   NH   邻位  CH3(NH对位)
  353.   2   H   H   OCHF2   NH   邻位  CH3(OCHF2对位)
  354.   2   H   H   OCHF2   NH   间位  OCH3(NH对位)
  355.   2   H   H   OCHF2   NH   间位  OCH3(OCHF2对位)
  356.   2   H   H   OCHF2   NH   间位  CH3(NH对位)
  357.   2   H   H   OCHF2   NH   邻位  Cl(NH对位)
  358.   2   H   H   OCHF2   NH   邻位  Cl(OCHF2对位)
  编号   n   R1   R2   R3   X   OCHF2 *   R5
  359.   2   H   H   OCHF2   NH   邻位   F(NH对位)
  360.   2   H   H   OCHF2   NH   邻位   F(OCHF2对位)
  361.   2   H   H   OCHF2   NH   间位   OCHF2(NH对位)
  362.   2   CH3   H   OCHF2   NH   邻位   H
  363.   2   CH3   H   OCHF2   NH   间位   H
  364.   2   CH3   H   OCHF2   NH   对位   H
  365.   2   CH3   H   OCHF2   NH   邻位   CH3(NH对位)
  366.   2   CH3   H   OCHF2   NH   邻位   CH3(OCHF2对位)
  367.   2   CH3   H   OCHF2   NH   间位   OCH3(NH对位)
  368.   2   CH3   H   OCHF2   NH   间位   OCH3(OCHF2对位)
  369.   2   CH3   H   OCHF2   NH   间位   CH3(NH对位)
  370.   2   CH3   H   OCHF2   NH   邻位   Cl(NH对位)
  371.   2   CH3   H   OCHF2   NH   邻位   Cl(OCHF2对位)
  372.   2   CH3   H   OCHF2   NH   邻位   F(NH对位)
  373.   2   CH3   H   OCHF2   NH   邻位   F(OCHF2对位)
  374.   2   CH3   H   OCHF2   NH   间位   OCHF2(NH对位)
  375   2   H   H   OCHF2   NCH3   邻位   H
  376.   2   H   H   OCHF2   NCH3   间位   H
  377.   2   H   H   OCHF2   NCH3   对位   H
  378.   2   H   H   OCHF2   NCH3   邻位   CH3(X对位)
  379.   2   H   H   OCHF2   NCH3   邻位   CH3(OCHF2对位)
  380.   2   H   H   OCHF2   NCH3   间位   OCH3(X对位)
  381.   2   H   H   OCHF2   NCH3   间位   OCH3(OCHF2对位)
  382.   2   H   H   OCHF2   NCH3   间位   CH3(X对位)
  383.   2   H   H   OCHF2   NCH3   邻位   Cl(X对位)
  384.   2   H   H   OCHF2   NCH3   邻位   Cl(OCHF2对位)
  385.   2   H   H   OCHF2   NCH3   邻位   F(X对位)
  386.   2   H   H   OCHF2   NCH3   邻位   F(OCHF2对位)
  387.   2   H   H   OCHF2   NCH3   间位   OCHF2(X对位)
  388.   2   CH3   H   OCHF2   NCH3   邻位   H
  389.   2   CH3   H   OCHF2   NCH3   间位   H
  390.   2   CH3   H   OCHF2   NCH3   对位   H
  391.   2   CH3   H   OCHF2   NCH3   邻位   CH3(X对位)
  392.   2   CH3   H   OCHF2   NCH3   邻位   CH3(OCHF2对位)
  393.   2   CH3   H   OCHF2   NCH3   间位   OCH3(X对位)
  394.   2   CH3   H   OCHF2   NCH3   间位   OCH3(OCHF2对位)
  编号   n   R1   R2   R3   X   OCHF2 *   R5
  395.   2   CH3   H   OCHF2   NCH3   间位   CH3(X对位)
  396.   2   CH3   H   OCHF2   NCH3   邻位   Cl(X对位)
  397.   2   CH3   H   OCHF2   NCH3   邻位   Cl(OCHF2对位)
  398.   2   CH3   H   OCHF2   NCH3   邻位   F(X对位)
  399.   2   CH3   H   OCHF2   NCH3   邻位   F(OCHF2对位)
  400.   2   CH3   H   OCHF2   NCH3   间位   OCHF2(X对位)
  401.   2   H   H   OCHF2   NCH2CH3   邻位   H
  402.   2   H   H   OCHF2   NCH2CH3   间位   H
  403.   2   H   H   OCHF2   NCH2CH3   对位   H
  404.   2   H   H   OCHF2   NCH2CH3   邻位   CH3(X对位)
  405.   2   H   H   OCHF2   NCH2CH3   邻位   CH3(OCHF2对位)
  406.   2   H   H   OCHF2   NCH2CH3   间位   OCH3(X对位)
  407.   2   H   H   OCHF2   NCH2CH3   间位   OCH3(OCHF2对位)
  408.   2   H   H   OCHF2   NCH2CH3   间位   CH3(X对位)
  409.   2   CH3   H   OCHF2   NCH2CH3   邻位   H
  410.   2   CH3   H   OCHF2   NCH2CH3   间位   H
  411.   2   CH3   H   OCHF2   NCH2CH3   对位   H
  412.   2   CH3   H   OCHF2   NCH2CH3   邻位   CH3(X对位)
  413.   2   CH3   H   OCHF2   NCH2CH3   邻位   CH3(OCHF2对位)
  414.   2   CH3   H   OCHF2   NCH2CH3   间位   OCH3(X对位)
  415.   2   CH3   H   OCHF2   NCH2CH3   间位   OCH3(OCHF2对位)
  416   2   CH3   H   OCHF2   NCH2CH3   间位   CH3(X对位)
  417.   2   H   H   OCHF2   N(CH2)2CH3   邻位   H
  418.   2   H   H   OCHF2   N(CH2)2CH3   间位   H
  419.   2   H   H   OCHF2   N(CH2)2CH3   对位   H
  420.   2   H   H   OCHF2   N(CH2)2CH3   邻位   CH3(X对位)
  421.   2   H   H   OCHF2   N(CH2)2CH3   邻位   CH3(OCHF2对位)
  422.   2   H   H   OCHF2   N(CH2)2CH3   间位   OCH3(X对位)
  423.   2   H   H   OCHF2   N(CH2)2CH3   间位   OCH3(OCHF2对位)
  424.   2   H   H   OCHF2   N(CH2)2CH3   间位   CH3(X对位)
  425.   2   CH3   H   OCHF2   N(CH2)2CH3   邻位   H
  426.   2   CH3   H   OCHF2   N(CH2)2CH3   间位   H
  427.   2   CH3   H   OCHF2   N(CH2)2CH3   对位   H
  428.   2   CH3   H   OCHF2   N(CH2)2CH3   邻位   CH3(X对位)
  429.   2   CH3   H   OCHF2   N(CH2)2CH3   邻位   CH3(OCHF2对位)
  430.   2   CH3   H   OCHF2   N(CH2)2CH3   间位   OCH3(X对位)
  编号   n   R1   R2   R3   X   OCHF2 *  R5
  431.   2   CH3   H   OCHF2   N(CH2)2CH3   间位  OCH3(OCHF2对位)
  432.   2   CH3   H   OCHF2   N(CH2)2CH3   间位  CH3(X对位)
  433.   2   H   H   OCHF2   N(CH2)-环丙基   邻位  H
  434   2   H   H   OCHF2   N(CH2)-环丙基   间位  H
  435.   2   H   H   OCHF2   N(CH2)-环丙基   对位  H
  436.   2   H   H   OCHF2   N(CH2)-环丙基   邻位  CH3(X对位)
  437.   2   H   H   OCHF2   N(CH2)-环丙基   邻位  CH3(OCHF2对位)
  438.   2   H   H   OCHF2   N(CH2)-环丙基   间位  OCH3(X对位)
  439.   2   H   H   OCHF2   N(CH2)-环丙基   间位  OCH3(OCHF2对位)
  440.   2   H   H   OCHF2   N(CH2)-环丙基   间位  CH3(X对位)
  441.   2   CH3   H   OCHF2   N(CH2)-环丙基   邻位  H
  442.   2   CH3   H   OCHF2   N(CH2)-环丙基   间位  H
  443.   2   CH3   H   OCHF2   N(CH2)-环丙基   对位  H
  444.   2   CH3   H   OCHF2   N(CH2)-环丙基   邻位  CH3(X对位)
  445.   2   CH3   H   OCHF2   N(CH2)-环丙基   邻位  CH3(OCHF2对位)
  446.   2   CH3   H   OCHF2   N(CH2)-环丙基   间位  OCH3(X对位)
  447.   2   CH3   H   OCHF2   N(CH2)-环丙基   间位  OCH3(OCHF2对位)
  448.   2   CH3   H   OCHF2   N(CH2)-环丙基   间位  CH3(X对位)
  449.   2   H   H   OCHF2   键   邻位  H
  450.   2   H   H   OCHF2   键   间位  H
  451.   2   H   H   OCHF2   键   对位  H
  452.   2   H   H   OCHF2   键   邻位  CH3(X对位)
  453.   2   H   H   OCHF2   键   邻位  CH3(OCHF2对位)
  454.   2   H   H   OCHF2   键   间位  OCH3(X对位)
  455.   2   H   H   OCHF2   键   间位  OCH3(OCHF2对位)
  456.   2   H   H   OCHF2   键   间位  CH3(X对位)
  457.   2   CH3   H   OCHF2   键   邻位  H
  458.   2   CH3   H   OCHF2   键   间位  H
  459.   2   CH3   H   OCHF2   键   对位  H
  460.   2   CH3   H   OCHF2   键   邻位  CH3(X对位)
  461.   2   CH3   H   OCHF2   键   邻位  CH3(OCHF2对位)
  462.   2   CH3   H   OCHF2   键   间位  OCH3(X对位)
  463.   2   CH3   H   OCHF2   键   间位  OCH3(OCHF2对位)
  464.   2   CH3   H   OCHF2   键   间位  CH3(X对位)
  465.   1   H   H   CH3   NH   邻位  H
  466.   1   H   H   CH3   NH   间位  H
  编号   n   R1   R2   R3   X   OCHF2 *  R5
  467.   1   H   H   CH3   NH   对位  H
  468.   1   H   H   CH3   NH   邻位  CH3(NH对位)
  469.   1   H   H   CH3   NH   邻位  CH3(OCHF2对位)
  470.   1   H   H   CH3   NH   间位  OCH3(NH对位)
  471   1   H   H   CH3   NH   间位  OCH3(OCHF2对位)
  472.   1   H   H   CH3   NH   间位  CH3(NH对位)
  473.   1   H   H   CH3   NH   邻位  Cl(NH对位)
  474.   1   H   H   CH3   NH   邻位  Cl(OCHF2对位)
  475.   1   H   H   CH3   NH   邻位  F(NH对位)
  476.   1   H   H   CH3   NH   邻位  F(OCHF2对位)
  477.   1   H   H   CH3   NH   间位  OCHF2(NH对位)
  478.   1   CH3   H   CH3   NH   邻位  H
  479.   1   CH3   H   CH3   NH   间位  H
  480.   1   CH3   H   CH3   NH   对位  H
  481.   1   CH3   H   CH3   NH   邻位  CH3(NH对位)
  482.   1   CH3   H   CH3   NH   邻位  CH3(OCHF2对位)
  483.   1   CH3   H   CH3   NH   间位  OCH3(NH对位)
  484   1   CH3   H   CH3   NH   间位  OCH3(OCHF2对位)
  485.   1   CH3   H   CH3   NH   间位  CH3(NH对位)
  486.   1   CH3   H   CH3   NH   邻位  Cl(NH对位)
  487.   1   CH3   H   CH3   NH   邻位  Cl(OCHF2对位)
  488.   1   CH3   H   CH3   NH   邻位  F(NH对位)
  489   1   CH3   H   CH3   NH   邻位  F(OCHF2对位)
  490.   1   CH3   H   CH3   NH   间位  OCHF2(NH对位)
  491.   1   H   H   CH3   NCH3   邻位  H
  492.   1   H   H   CH3   NCH3   间位  H
  493.   1   H   H   CH3   NCH3   对位  H
  494.   1   H   H   CH3   NCH3   邻位  CH3(X对位)
  495.   1   H   H   CH3   NCH3   邻位  CH3(OCHF2对位)
  496.   1   H   H   CH3   NCH3   间位  OCH3(X对位)
  497.   1   H   H   CH3   NCH3   间位  OCH3(OCHF2对位)
  498.   1   H   H   CH3   NCH3   间位  CH3(X对位)
  499.   1   H   H   CH3   NCH3   邻位  Cl(X对位)
  500.   1   H   H   CH3   NCH3   邻位  Cl(OCHF2对位)
  501.   1   H   H   CH3   NCH3   邻位  F(X对位)
  502.   1   H   H   CH3   NCH3   邻位  F(OCHF2对位)
  编号   n   R1   R2   R3   X   OCHF2 *  R5
  503.   1   H   H   CH3   NCH3   间位  OCHF2(X对位)
  504.   1   CH3   H   CH3   NCH3   邻位  H
  505.   1   CH3   H   CH3   NCH3   间位  H
  506.   1   CH3   H   CH3   NCH3   对位  H
  507   1   CH3   H   CH3   NCH3   邻位  CH3(X对位)
  508.   1   CH3   H   CH3   NCH3   邻位  CH3(OCHF2对位)
  509.   1   CH3   H   CH3   NCH3   间位  OCH3(X对位)
  510.   1   CH3   H   CH3   NCH3   间位  OCH3(OCHF2对位)
  511.   1   CH3   H   CH3   NCH3   间位  CH3(X对位)
  512.   1   CH3   H   CH3   NCH3   邻位  Cl(X对位)
  513.   1   CH3   H   CH3   NCH3   邻位  Cl(OCHF2对位)
  514.   1   CH3   H   CH3   NCH3   邻位  F(X对位)
  515.   1   CH3   H   CH3   NCH3   邻位  F(OCHF2对位)
  516.   1   CH3   H   CH3   NCH3   间位  OCHF2(X对位)
  517.   1   H   H   CH3   NCH2CH3   邻位  H
  518.   1   H   H   CH3   NCH2CH3   间位  H
  519.   1   H   H   CH3   NCH2CH3   对位  H
  520.   1   H   H   CH3   NCH2CH3   邻位  CH3(X对位)
  521.   1   H   H   CH3   NCH2CH3   邻位  CH3(OCHF2对位)
  522.   1   H   H   CH3   NCH2CH3   间位  OCH3(X对位)
  523.   1   H   H   CH3   NCH2CH3   间位  OCH3(OCHF2对位)
  524.   1   H   H   CH3   NCH2CH3   间位  CH3(X对位)
  525.   1   CH3   H   CH3   NCH2CH3   邻位  H
  526.   1   CH3   H   CH3   NCH2CH3   间位  H
  527.   1   CH3   H   CH3   NCH2CH3   对位  H
  528.   1   CH3   H   CH3   NCH2CH3   邻位  CH3(X对位)
  529.   1   CH3   H   CH3   NCH2CH3   邻位  CH3(OCHF2对位)
  530.   1   CH3   H   CH3   NCH2CH3   间位  OCH3(X对位)
  531.   1   CH3   H   CH3   NCH2CH3   间位  OCH3(OCHF2对位)
  532.   1   CH3   H   CH3   NCH2CH3   间位  CH3(X对位)
  533.   1   H   H   CH3   N(CH2)2CH3   邻位  H
  534.   1   H   H   CH3   N(CH2)2CH3   间位  H
  535.   1   H   H   CH3   N(CH2)2CH3   对位  H
  536.   1   H   H   CH3   N(CH2)2CH3   邻位  CH3(X对位)
  537.   1   H   H   CH3   N(CH2)2CH3   邻位  CH3(OCHF2对位)
  538.   1   H   H   CH3   N(CH2)2CH3   间位  OCH3(X对位)
  编号  n   R1   R2   R3   X   OCHF2 *  R5
  539.  1   H   H   CH3   N(CH2)2CH3   间位  OCH3(OCHF2对位)
  540.  1   H   H   CH3   N(CH2)2CH3   间位  CH3(X对位)
  541.  1   CH3   H   CH3   N(CH2)2CH3   邻位  H
  542.  1   CH3   H   CH3   N(CH2)2CH3   间位  H
  543.  1   CH3   H   CH3   N(CH2)2CH3   对位  H
  544.  1   CH3   H   CH3   N(CH2)2CH3   邻位  CH3(X对位)
  545.  1   CH3   H   CH3   N(CH2)2CH3   邻位  CH3(OCHF2对位)
  546.  1   CH3   H   CH3   N(CH2)2CH3   间位  OCH3(X对位)
  547.  1   CH3   H   CH3   N(CH2)2CH3   间位  OCH3(OCHF2对位)
  548.  1   CH3   H   CH3   N(CH2)2CH3   间位  CH3(X对位)
  549.  1   H   H   CH3   N(CH2)-环丙基   邻位  H
  550.  1   H   H   CH3   N(CH2)-环丙基   间位  H
  551.  1   H   H   CH3   N(CH2)-环丙基   对位  H
  552.  1   H   H   CH3   N(CH2)-环丙基   邻位  CH3(X对位)
  553.  1   H   H   CH3   N(CH2)-环丙基   邻位  CH3(OCHF2对位)
  554.  1   H   H   CH3   N(CH2)-环丙基   间位  OCH3(X对位)
  555.  1   H   H   CH3   N(CH2)-环丙基   间位  OCH3(OCHF2对位)
  556.  1   H   H   CH3   N(CH2)-环丙基   间位  CH3(X对位)
  557.  1   CH3   H   CH3   N(CH2)-环丙基   邻位  H
  558.  1   CH3   H   CH3   N(CH2)-环丙基   间位  H
  559.  1   CH3   H   CH3   N(CH2)-环丙基   对位  H
  560.  1   CH3   H   CH3   N(CH2)-环丙基   邻位  CH3(X对位)
  561.  1   CH3   H   CH3   N(CH2)-环丙基   邻位  CH3(OCHF2对位)
  562.  1   CH3   H   CH3   N(CH2)-环丙基   间位  OCH3(X对位)
  563.  1   CH3   H   CH3   N(CH2)-环丙基   间位  OCH3(OCHF2对位)
  564.  1   CH3   H   CH3   N(CH2)-环丙基   间位  CH3(X对位)
  565.  1   H   H   CH3   键   邻位  H
  566.  1   H   H   CH3   键   间位  H
  567.  1   H   H   CH3   键   对位  H
  568.  1   H   H   CH3   键   邻位  CH3(X对位)
  569.  1   H   H   CH3   键   邻位  CH3(OCHF2对位)
  570.  1   H   H   CH3   键   间位  OCH3(X对位)
  571.  1   H   H   CH3   键   间位  OCH3(OCHF2对位)
  572.  1   H   H   CH3   键   间位  CH3(X对位)
  573.  1   CH3   H   CH3   键   邻位  H
  574.  1   CH3   H   CH3   键   间位  H
  编号   n   R1   R2   R3   X   OCHF2 *  R5
  575.   1   CH3   H   CH3   键   对位  H
  576.   1   CH3   H   CH3   键   邻位  CH3(X对位)
  577.   1   CH3   H   CH3   键   邻位  CH3(OCHF2对位)
  578.   1   CH3   H   CH3   键   间位  OCH3(X对位)
  579.   1   CH3   H   CH3   键   间位  OCH3(OCHF2对位)
  580.   1   CH3   H   CH3   键   间位  CH3(X对位)
  581.   2   H   H   CH3   NH   邻位  H
  582.   2   H   H   CH3   NH   间位  H
  583.   2   H   H   CH3   NH   对位  H
  584.   2   H   H   CH3   NH   邻位  CH3(NH对位)
  585   2   H   H   CH3   NH   邻位  CH3(OCHF2对位)
  586.   2   H   H   CH3   NH   间位  OCH3(NH对位)
  587.   2   H   H   CH3   NH   间位  OCH3(OCHF2对位)
  588.   2   H   H   CH3   NH   间位  CH3(NH对位)
  589.   2   H   H   CH3   NH   邻位  Cl(NH对位)
  590.   2   H   H   CH3   NH   邻位  Cl(OCHF2对位)
  591.   2   H   H   CH3   NH   邻位  F(NH对位)
  592.   2   H   H   CH3   NH   邻位  F(OCHF2对位)
  593.   2   H   H   CH3   NH   间位  OCHF2(NH对位)
  594.   2   CH3   H   CH3   NH   邻位  H
  595.   2   CH3   H   CH3   NH   间位  H
  596.   2   CH3   H   CH3   NH   对位  H
  597.   2   CH3   H   CH3   NH   邻位  CH3(NH对位)
  598.   2   CH3   H   CH3   NH   邻位  CH3(OCHF2对位)
  599.   2   CH3   H   CH3   NH   间位  OCH3(NH对位)
  600.   2   CH3   H   CH3   NH   间位  OCH3(OCHF2对位)
  601.   2   CH3   H   CH3   NH   间位  CH3(NH对位)
  602.   2   CH3   H   CH3   NH   邻位  Cl(NH对位)
  603.   2   CH3   H   CH3   NH   邻位  Cl(OCHF2对位)
  604.   2   CH3   H   CH3   NH   邻位  F(NH对位)
  605.   2   CH3   H   CH3   NH   邻位  F(OCHF2对位)
  606.   2   CH3   H   CH3   NH   间位  OCHF2(NH对位)
  607.   2   H   H   CH3   NCH3   邻位  H
  608.   2   H   H   CH3   NCH3   间位  H
  609.   2   H   H   CH3   NCH3   对位  H
  610.   2   H   H   CH3   NCH3   邻位  CH3(X对位)
  编号   n   R1   R2   R3   X   OCHF2 *  R5
  611.   2   H   H   CH3   NCH3   邻位  CH3(OCHF2对位)
  612.   2   H   H   CH3   NCH3   间位  OCH3(X对位)
  613.   2   H   H   CH3   NCH3   间位  OCH3(OCHF2对位)
  614.   2   H   H   CH3   NCH3   间位  CH3(X对位)
  615   2   H   H   CH3   NCH3   邻位  Cl(X对位)
  616.   2   H   H   CH3   NCH3   邻位  Cl(OCHF2对位)
  617.   2   H   H   CH3   NCH3   邻位  F(X对位)
  618.   2   H   H   CH3   NCH3   邻位  F(OCHF2对位)
  619.   2   H   H   CH3   NCH3   间位  OCHF2(X对位)
  620.   2   CH3   H   CH3   NCH3   邻位  H
  621.   2   CH3   H   CH3   NCH3   间位  H
  622.   2   CH3   H   CH3   NCH3   对位  H
  623.   2   CH3   H   CH3   NCH3   邻位  CH3(X对位)
  624.   2   CH3   H   CH3   NCH3   邻位  CH3(OCHF2对位)
  625   2   CH3   H   CH3   NCH3   间位  OCH3(X对位)
  626.   2   CH3   H   CH3   NCH3   间位  OCH3(OCHF2对位)
  627.   2   CH3   H   CH3   NCH3   间位  CH3(X对位)
  628.   2   CH3   H   CH3   NCH3   邻位  Cl(X对位)
  629.   2   CH3   H   CH3   NCH3   邻位  Cl(OCHF2对位)
  630.   2   CH3   H   CH3   NCH3   邻位  F(X对位)
  631.   2   CH3   H   CH3   NCH3   邻位  F(OCHF2对位)
  632.   2   CH3   H   CH3   NCH3   间位  OCHF2(X对位)
  633.   2   H   H   CH3   NCH2CH3   邻位  H
  634.   2   H   H   CH3   NCH2CH3   间位  H
  635.   2   H   H   CH3   NCH2CH3   对位  H
  636.   2   H   H   CH3   NCH2CH3   邻位  CH3(X对位)
  637.   2   H   H   CH3   NCH2CH3   邻位  CH3(OCHF2对位)
  638.   2   H   H   CH3   NCH2CH3   间位  OCH3(X对位)
  639.   2   H   H   CH3   NCH2CH3   间位  OCH3(OCHF2对位)
  640.   2   H   H   CH3   NCH2CH3   间位  CH3(X对位)
  641.   2   CH3   H   CH3   NCH2CH3   邻位  H
  642.   2   CH3   H   CH3   NCH2CH3   间位  H
  643.   2   CH3   H   CH3   NCH2CH3   对位  H
  644.   2   CH3   H   CH3   NCH2CH3   邻位  CH3(X对位)
  645.   2   CH3   H   CH3   NCH2CH3   邻位  CH3(OCHF2对位)
  646.   2   CH3   H   CH3   NCH2CH3   间位  OCH3(X对位)
  编号  n   R1   R2   R3   X   OCHF2 *  R5
  647.  2   CH3   H   CH3   NCH2CH3   间位  OCH3(OCHF2对位)
  648.  2   CH3   H   CH3   NCH2CH3   间位  CH3(X对位)
  649.  2   H   H   CH3   N(CH2)2CH3   邻位  H
  650.  2   H   H   CH3   N(CH2)2CH3   间位  H
  651.  2   H   H   CH3   N(CH2)2CH3   对位  H
  652.  2   H   H   CH3   N(CH2)2CH3   邻位  CH3(X对位)
  653.  2   H   H   CH3   N(CH2)2CH3   邻位  CH3(OCHF2对位)
  654.  2   H   H   CH3   N(CH2)2CH3   间位  OCH3(X对位)
  655.  2   H   H   CH3   N(CH2)2CH3   间位  OCH3(OCHF2对位)
  656.  2   H   H   CH3   N(CH2)2CH3   间位  CH3(X对位)
  657.  2   CH3   H   CH3   N(CH2)2CH3   邻位  H
  658.  2   CH3   H   CH3   N(CH2)2CH3   间位  H
  659.  2   CH3   H   CH3   N(CH2)2CH3   对位  H
  660.  2   CH3   H   CH3   N(CH2)2CH3   邻位  CH3(X对位)
  661.  2   CH3   H   CH3   N(CH2)2CH3   邻位  CH3(OCHF2对位)
  662.  2   CH3   H   CH3   N(CH2)2CH3   间位  OCH3(X对位)
  663.  2   CH3   H   CH3   N(CH2)2CH3   间位  OCH3(OCHF2对位)
  664.  2   CH3   H   CH3   N(CH2)2CH3   间位  CH3(X对位)
  665.  2   H   H   CH3   N(CH2)-环丙基   邻位  H
  666.  2   H   H   CH3   N(CH2)-环丙基   间位  H
  667.  2   H   H   CH3   N(CH2)-环丙基   对位  H
  668.  2   H   H   CH3   N(CH2)-环丙基   邻位  CH3(X对位)
  669.  2   H   H   CH3   N(CH2)-环丙基   邻位  CH3(OCHF2对位)
  670.  2   H   H   CH3   N(CH2)-环丙基   间位  OCH3(X对位)
  671.  2   H   H   CH3   N(CH2)-环丙基   间位  OCH3(OCHF2对位)
  672.  2   H   H   CH3   N(CH2)-环丙基   间位  CH3(X对位)
  673.  2   CH3   H   CH3   N(CH2)-环丙基   邻位  H
  674.  2   CH3   H   CH3   N(CH2)-环丙基   间位  H
  675.  2   CH3   H   CH3   N(CH2)-环丙基   对位  H
  676.  2   CH3   H   CH3   N(CH2)-环丙基   邻位  CH3(X对位)
  677.  2   CH3   H   CH3   N(CH2)-环丙基   邻位  CH3(OCHF2对位)
  678.  2   CH3   H   CH3   N(CH2)-环丙基   间位  OCH3(X对位)
  679.  2   CH3   H   CH3   N(CH2)-环丙基   间位  OCH3(OCHF2对位)
  680.  2   CH3   H   CH3   N(CH2)-环丙基   间位  CH3(X对位)
  681.  2   H   H   CH3   键   邻位  H
  682.  2   H   H   CH3   键   间位  H
  编号   n   R1   R2   R3   X   OCHF2 *  R5
  683.   2   H   H   CH3   键   对位  H
  684.   2   H   H   CH3   键   邻位  CH3(X对位)
  685.   2   H   H   CH3   键   邻位  CH3(OCHF2对位)
  686.   2   H   H   CH3   键   间位  OCH3(X对位)
  687.   2   H   H   CH3   键   间位  OCH3(OCHF2对位)
  688.   2   H   H   CH3   键   间位  CH3(X对位)
  689.   2   CH3   H   CH3   键   邻位  H
  690.   2   CH3   H   CH3   键   间位  H
  691.   2   CH3   H   CH3   键   对位  H
  692.   2   CH3   H   CH3   键   邻位  CH3(X对位)
  693.   2   CH3   H   CH3   键   邻位  CH3(OCHF2对位)
  694.   2   CH3   H   CH3   键   间位  OCH3(X对位)
  695   2   CH3   H   CH3   键   间位  OCH3(OCHF2对位)
  696.   2   CH3   H   CH3   键   间位  CH3(X对位)
  697.   1   H   H   F   NH   邻位  H
  698.   1   H   H   F   NH   间位  H
  699.   1   H   H   F   NH   对位  H
  700.   1   H   H   F   NH   邻位  CH3(NH对位)
  701.   1   H   H   F   NH   邻位  CH3(OCHF2对位)
  702.   1   H   H   F   NH   间位  OCH3(NH对位)
  703.   1   H   H   F   NH   间位  OCH3(OCHF2对位)
  704.   1   H   H   F   NH   间位  CH3(NH对位)
  705.   1   H   H   F   NH   邻位  Cl(NH对位)
  706.   1   H   H   F   NH   邻位  Cl(OCHF2对位)
  707.   1   H   H   F   NH   邻位  F(NH对位)
  708.   1   H   H   F   NH   邻位  F(OCHF2对位)
  709.   1   H   H   F   NH   间位  OCHF2(NH对位)
  710.   1   CH3   H   F   NH   邻位  H
  711.   1   CH3   H   F   NH   间位  H
  712.   1   CH3   H   F   NH   对位  H
  713.   1   CH3   H   F   NH   邻位  CH3(NH对位)
  714.   1   CH3   H   F   NH   邻位  CH3(OCHF2对位)
  715.   1   CH3   H   F   NH   间位  OCH3(NH对位)
  716.   1   CH3   H   F   NH   间位  OCH3(OCHF2对位)
  717.   1   CH3   H   F   NH   间位  CH3(NH对位)
  718.   1   CH3   H   F   NH   邻位  Cl(NH对位)
  编号   n   R1   R2   R3   X   OCHF2 *  R5
  719.   1   CH3   H   F   NH   邻位  Cl(OCHF2对位)
  720.   1   CH3   H   F   NH   邻位  F(NH对位)
  721.   1   CH3   H   F   NH   邻位  F(OCHF2对位)
  722.   1   CH3   H   F   NH   间位  OCHF2(NH对位)
  723.   1   H   H   F   NCH3   邻位  H
  724.   1   H   H   F   NCH3   间位  H
  725.   1   H   H   F   NCH3   对位  H
  726.   1   H   H   F   NCH3   邻位  CH3(X对位)
  727.   1   H   H   F   NCH3   邻位  CH3(OCHF2对位)
  728   1   H   H   F   NCH3   间位  OCH3(X对位)
  729.   1   H   H   F   NCH3   间位  OCH3(OCHF2对位)
  730.   1   H   H   F   NCH3   间位  CH3(X对位)
  731.   1   H   H   F   NCH3   邻位  Cl(X对位)
  732.   1   H   H   F   NCH3   邻位  Cl(OCHF2对位)
  733.   1   H   H   F   NCH3   邻位  F(X对位)
  734.   1   H   H   F   NCH3   邻位  F(OCHF2对位)
  735.   1   H   H   F   NCH3   间位  OCHF2(X对位)
  736.   1   CH3   H   F   NCH3   邻位  H
  737.   1   CH3   H   F   NCH3   间位  H
  738.   1   CH3   H   F   NCH3   对位  H
  739.   1   CH3   H   F   NCH3   邻位  CH3(X对位)
  740.   1   CH3   H   F   NCH3   邻位  CH3(OCHF2对位)
  741.   1   CH3   H   F   NCH3   间位  OCH3(X对位)
  742.   1   CH3   H   F   NCH3   间位  OCH3(OCHF2对位)
  743.   1   CH3   H   F   NCH3   间位  CH3(X对位)
  744.   1   CH3   H   F   NCH3   邻位  Cl(X对位)
  745.   1   CH3   H   F   NCH3   邻位  Cl(OCHF2对位)
  746.   1   CH3   H   F   NCH3   邻位  F(X对位)
  747   1   CH3   H   F   NCH3   邻位  F(OCHF2对位)
  748.   1   CH3   H   F   NCH3   间位  OCHF2(X对位)
  749.   1   H   H   F   NCH2CH3   邻位  H
  750.   1   H   H   F   NCH2CH3   间位  H
  751.   1   H   H   F   NCH2CH3   对位  H
  752.   1   H   H   F   NCH2CH3   邻位  CH3(X对位)
  753.   1   H   H   F   NCH2CH3   邻位  CH3(OCHF2对位)
  754.   1   H   H   F   NCH2CH3   间位  OCH3(X对位)
  编号  n   R1   R2   R3   X   OCHF2 *  R5
  755.  1   H   H   F   NCH2CH3   间位  OCH3(OCHF2对位)
  756.  1   H   H   F   NCH2CH3   间位  CH3(X对位)
  757.  1   CH3   H   F   NCH2CH3   邻位  H
  758.  1   CH3   H   F   NCH2CH3   间位  H
  759.  1   CH3   H   F   NCH2CH3   对位  H
  760.  1   CH3   H   F   NCH2CH3   邻位  CH3(X对位)
  761.  1   CH3   H   F   NCH2CH3   邻位  CH3(OCHF2对位)
  762.  1   CH3   H   F   NCH2CH3   间位  OCH3(X对位)
  763.  1   CH3   H   F   NCH2CH3   间位  OCH3(OCHF2对位)
  764.  1   CH3   H   F   NCH2CH3   间位  CH3(X对位)
  765.  1   H   H   F   N(CH2)2CH3   邻位  H
  766.  1   H   H   F   N(CH2)2CH3   间位  H
  767.  1   H   H   F   N(CH2)2CH3   对位  H
  768.  1   H   H   F   N(CH2)2CH3   邻位  CH3(X对位)
  769.  1   H   H   F   N(CH2)2CH3   邻位  CH3(OCHF2对位)
  770.  1   H   H   F   N(CH2)2CH3   间位  OCH3(X对位)
  771.  1   H   H   F   N(CH2)2CH3   间位  OCH3(OCHF2对位)
  772.  1   H   H   F   N(CH2)2CH3   间位  CH3(X对位)
  773.  1   CH3   H   F   N(CH2)2CH3   邻位  H
  774.  1   CH3   H   F   N(CH2)2CH3   间位  H
  775.  1   CH3   H   F   N(CH2)2CH3   对位  H
  776.  1   CH3   H   F   N(CH2)2CH3   邻位  CH3(X对位)
  777.  1   CH3   H   F   N(CH2)2CH3   邻位  CH3(OCHF2对位)
  778.  1   CH3   H   F   N(CH2)2CH3   间位  OCH3(X对位)
  779.  1   CH3   H   F   N(CH2)2CH3   间位  OCH3(OCHF2对位)
  780.  1   CH3   H   F   N(CH2)2CH3   间位  CH3(X对位)
  781.  1   H   H   F   N(CH2)-环丙基   邻位  H
  782.  1   H   H   F   N(CH2)-环丙基   间位  H
  783.  1   H   H   F   N(CH2)-环丙基   对位  H
  784.  1   H   H   F   N(CH2)-环丙基   邻位  CH3(X对位)
  785.  1   H   H   F   N(CH2)-环丙基   邻位  CH3(OCHF2对位)
  786.  1   H   H   F   N(CH2)-环丙基   间位  OCH3(X对位)
  787.  1   H   H   F   N(CH2)-环丙基   间位  OCH3(OCHF2对位)
  788.  1   H   H   F   N(CH2)-环丙基   间位  CH3(X对位)
  789.  1   CH3   H   F   N(CH2)-环丙基   邻位  H
  790.  1   CH3   H   F   N(CH2)-环丙基   间位  H
  编号   n   R1   R2   R3   X   OCHF2 *  R5
  791.   1   CH3   H   F   N(CH2)-环丙基   对位  H
  792.   1   CH3   H   F   N(CH2)-环丙基   邻位  CH3(X对位)
  793.   1   CH3   H   F   N(CH2)-环丙基   邻位  CH3(OCHF2对位)
  794.   1   CH3   H   F   N(CH2)-环丙基   间位  OCH3(X对位)
  795.   1   CH3   H   F   N(CH2)-环丙基   间位  OCH3(OCHF2对位)
  796   1   CH3   H   F   N(CH2)-环丙基   间位  CH3(X对位)
  797   1   H   H   F   键   邻位  H
  798.   1   H   H   F   键   间位  H
  799.   1   H   H   F   键   对位  H
  800.   1   H   H   F   键   邻位  CH3(X对位)
  801.   1   H   H   F   键   邻位  CH3(OCHF2对位)
  802.   1   H   H   F   键   间位  OCH3(X对位)
  803.   1   H   H   F   键   间位  OCH3(OCHF2对位)
  804.   1   H   H   F   键   间位  CH3(X对位)
  805.   1   CH3   H   F   键   邻位  H
  806.   1   CH3   H   F   键   间位  H
  807.   1   CH3   H   F   键   对位  H
  808.   1   CH3   H   F   键   邻位  CH3(X对位)
  809.   1   CH3   H   F   键   邻位  CH3(OCHF2对位)
  810.   1   CH3   H   F   键   间位  OCH3(X对位)
  811.   1   CH3   H   F   键   间位  OCH3(OCHF2对位)
  812.   1   CH3   H   F   键   间位  CH3(X对位)
  813.   2   H   H   F   NH   邻位  H
  814.   2   H   H   F   NH   间位  H
  815.   2   H   H   F   NH   对位  H
  816.   2   H   H   F   NH   邻位  CH3(NH对位)
  817.   2   H   H   F   NH   邻位  CH3(OCHF2对位)
  818.   2   H   H   F   NH   间位  OCH3(NH对位)
  819.   2   H   H   F   NH   间位  OCH3(OCHF2对位)
  820.   2   H   H   F   NH   间位  CH3(NH对位)
  821.   2   H   H   F   NH   邻位  Cl(NH对位)
  822.   2   H   H   F   NH   邻位  Cl(OCHF2对位)
  823.   2   H   H   F   NH   邻位  F(NH对位)
  824.   2   H   H   F   NH   邻位  F(OCHF2对位)
  825.   2   H   H   F   NH   间位  OCHF2(NH对位)
  826.   2   CH3   H   F   NH   邻位  H
  编号   n   R1   R2   R3   X   OCHF2 *  R5
  827.   2   CH3   H   F   NH   间位  H
  828.   2   CH3   H   F   NH   对位  H
  829.   2   CH3   H   F   NH   邻位  CH3(NH对位)
  830.   2   CH3   H   F   NH   邻位  CH3(OCHF2对位)
  831.   2   CH3   H   F   NH   间位  OCH3(NH对位)
  832.   2   CH3   H   F   NH   间位  OCH3(OCHF2对位)
  833.   2   CH3   H   F   NH   间位  CH3(NH对位)
  834.   2   CH3   H   F   NH   邻位  Cl(NH对位)
  835.   2   CH3   H   F   NH   邻位  Cl(OCHF2对位)
  836.   2   CH3   H   F   NH   邻位  F(NH对位)
  837.   2   CH3   H   F   NH   邻位  F(OCHF2对位)
  838   2   CH3   H   F   NH   间位  OCHF2(NH对位)
  839.   2   H   H   F   NCH3   邻位  H
  840.   2   H   H   F   NCH3   间位  H
  841.   2   H   H   F   NCH3   对位  H
  842.   2   H   H   F   NCH3   邻位  CH3(X对位)
  843.   2   H   H   F   NCH3   邻位  CH3(OCHF2对位)
  844.   2   H   H   F   NCH3   间位  OCH3(X对位)
  845.   2   H   H   F   NCH3   间位  OCH3(OCHF2对位)
  846.   2   H   H   F   NCH3   间位  CH3(X对位)
  847.   2   H   H   F   NCH3   邻位  Cl(X对位)
  848.   2   H   H   F   NCH3   邻位  Cl(OCHF2对位)
  849.   2   H   H   F   NCH3   邻位  F(X对位)
  850.   2   H   H   F   NCH3   邻位  F(OCHF2对位)
  851.   2   H   H   F   NCH3   间位  OCHF2(X对位)
  852.   2   CH3   H   F   NCH3   邻位  H
  853.   2   CH3   H   F   NCH3   间位  H
  854.   2   CH3   H   F   NCH3   对位  H
  855.   2   CH3   H   F   NCH3   邻位  CH3(X对位)
  856.   2   CH3   H   F   NCH3   邻位  CH3(OCHF2对位)
  857.   2   CH3   H   F   NCH3   间位  OCH3(X对位)
  858.   2   CH3   H   F   NCH3   间位  OCH3(OCHF2对位)
  859.   2   CH3   H   F   NCH3   间位  CH3(X对位)
  860.   2   CH3   H   F   NH   邻位  Cl(X对位)
  861.   2   CH3   H   F   NH   邻位  Cl(OCHF2对位)
  862.   2   CH3   H   F   NH   邻位  F(X对位)
  编号  n   R1   R2   R3   X   OCHF2 *  R5
  863.  2   CH3   H   F   NH   邻位  F(OCHF2对位)
  864.  2   CH3   H   F   NH   间位  OCHF2(X对位)
  865.  2   H   H   F   NCH2CH3   邻位  H
  866.  2   H   H   F   NCH2CH3   间位  H
  867.  2   H   H   F   NCH2CH3   对位  H
  868.  2   H   H   F   NCH2CH3   邻位  CH3(X对位)
  869.  2   H   H   F   NCH2CH3   邻位  CH3(OCHF2对位)
  870.  2   H   H   F   NCH2CH3   间位  OCH3(X对位)
  871.  2   H   H   F   NCH2CH3   间位  OCH3(OCHF2对位)
  872.  2   H   H   F   NCH2CH3   间位  CH3(X对位)
  873.  2   CH3   H   F   NCH2CH3   邻位  H
  874.  2   CH3   H   F   NCH2CH3   间位  H
  875.  2   CH3   H   F   NCH2CH3   对位  H
  876.  2   CH3   H   F   NCH2CH3   邻位  CH3(X对位)
  877.  2   CH3   H   F   NCH2CH3   邻位  CH3(OCHF2对位)
  878.  2   CH3   H   F   NCH2CH3   间位  OCH3(X对位)
  879.  2   CH3   H   F   NCH2CH3   间位  OCH3(OCHF2对位)
  880.  2   CH3   H   F   NCH2CH3   间位  CH3(X对位)
  881.  2   H   H   F   N(CH2)2CH3   邻位  H
  882.  2   H   H   F   N(CH2)2CH3   间位  H
  883.  2   H   H   F   N(CH2)2CH3   对位  H
  884.  2   H   H   F   N(CH2)2CH3   邻位  CH3(X对位)
  885.  2   H   H   F   N(CH2)2CH3   邻位  CH3(OCHF2对位)
  886.  2   H   H   F   N(CH2)2CH3   间位  OCH3(X对位)
  887.  2   H   H   F   N(CH2)2CH3   间位  OCH3(OCHF2对位)
  888.  2   H   H   F   N(CH2)2CH3   间位  CH3(X对位)
  889.  2   CH3   H   F   N(CH2)2CH3   邻位  H
  890.  2   CH3   H   F   N(CH2)2CH3   间位  H
  891.  2   CH3   H   F   N(CH2)2CH3   对位  H
  892.  2   CH3   H   F   N(CH2)2CH3   邻位  CH3(X对位)
  893.  2   CH3   H   F   N(CH2)2CH3   邻位  CH3(OCHF2对位)
  894.  2   CH3   H   F   N(CH2)2CH3   间位  OCH3(X对位)
  895.  2   CH3   H   F   N(CH2)2CH3   间位  OCH3(OCHF2对位)
  896.  2   CH3   H   F   N(CH2)2CH3   间位  CH3(X对位)
  897.  2   H   H   F   N(CH2)-环丙基   邻位  H
  898.  2   H   H   F   N(CH2)-环丙基   间位  H
  编号   n   R1   R2   R3   X   OCHF2 *  R5
  899.   2   H   H   F   N(CH2)-环丙基   对位  H
  900.   2   H   H   F   N(CH2)-环丙基   邻位  CH3(X对位)
  901.   2   H   H   F   N(CH2)-环丙基   邻位  CH3(OCHF2对位)
  902.   2   H   H   F   N(CH2)-环丙基   间位  OCH3(X对位)
  903   2   H   H   F   N(CH2)-环丙基   间位  OCH3(OCHF2对位)
  904.   2   H   H   F   N(CH2)-环丙基   间位  CH3(X对位)
  905.   2   CH3   H   F   N(CH2)-环丙基   邻位  H
  906.   2   CH3   H   F   N(CH2)-环丙基   间位  H
  907.   2   CH3   H   F   N(CH2)-环丙基   对位  H
  908.   2   CH3   H   F   N(CH2)-环丙基   邻位  CH3(X对位)
  909.   2   CH3   H   F   N(CH2)-环丙基   邻位  CH3(OCHF2对位)
  910.   2   CH3   H   F   N(CH2)-环丙基   间位  OCH3(X对位)
  911.   2   CH3   H   F   N(CH2)-环丙基   间位  OCH3(OCHF2对位)
  912.   2   CH3   H   F   N(CH2)-环丙基   间位  CH3(X对位)
  913.   2   H   H   F   键   邻位  H
  914.   2   H   H   F   键   间位  H
  915.   2   H   H   F   键   对位  H
  916.   2   H   H   F   键   邻位  CH3(X对位)
  917.   2   H   H   F   键   邻位  CH3(OCHF2对位)
  918.   2   H   H   F   键   间位  OCH3(X对位)
  919.   2   H   H   F   键   间位  OCH3(OCHF2对位)
  920   2   H   H   F   键   间位  CH3(X对位)
  921.   2   CH3   H   F   键   邻位  H
  922.   2   CH3   H   F   键   间位  H
  923.   2   CH3   H   F   键   对位  H
  924.   2   CH3   H   F   键   邻位  CH3(X对位)
  925.   2   CH3   H   F   键   邻位  CH3(OCHF2对位)
  926.   2   CH3   H   F   键   间位  OCH3(X对位)
  927.   2   CH3   H   F   键   间位  OCH3(OCHF2对位)
  928.   2   CH3   H   F   键   间位  CH3(X对位)
*OCHF2相对X的位置
本发明化合物的实例为式I′的化合物、其药理学上耐受的盐和N-氧化物，其中R5和R6为氢，并且X、R1、R2、R3、R4和n的含义以
及X的位置在下表B中给出：
Figure BPA00001496712400431
表B
Figure BPA00001496712400432
Figure BPA00001496712400441
Figure BPA00001496712400451
Figure BPA00001496712400461
Figure BPA00001496712400471
表C
其他实例为式I的化合物，其中R6为氢，n、R1、R3、X和R5如表A的各行所定义，其中R2为甲基而不是氢(化合物1061-1988)及其生理学上耐受的酸加成盐或N-氧化物。
表D
其他实例为式I′的化合物，其中R5和R6为氢，n、R1、R3和X如表B的各行所定义，其中R2为甲基而不是氢(化合物1989-2120)及其生理学上耐受的酸加成盐或N-氧化物。
本发明的化合物I和I′与文献已知的方法类似地制备。如下提供得到本发明化合物的重要方法：使1-(哌嗪-1-基)或1-(高哌嗪-1-基)化合物II(其中R3为例如甲基或甲氧基)与氯磺酸反应，随后如流程1所述，中间体磺酰氯与苯胺衍生物IV反应，或者如流程1a所述，中间体磺酰氯与2，2-二氟苯并[1，3]二氧杂环戊烷衍生物IVa反应。
在流程1和1a中，n、R2和R3如本文所定义。Ra为氮保护基团或甲基。合适的N-保护基团例如描述于P.J.Kocienski“ProtectingGroups(保护基团)”，第2版，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 2000，第186-237页以及其中引用的文献。N-保护基团的优选的实例为例如，氧基羰基，例如C1-C6-烷氧基羰基，例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基和Boc(叔丁氧基羰基)和其他氧基羰基例如苄氧基羰基(Cbz)、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)和2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)或2-丙烯基(烯丙基)。对于引入磺酰氯基团，特别优选三氟乙酰基作为哌嗪或高哌嗪氮的保护基团。X1为亲核可置换的离去基团，特别是卤素原子，尤其是，氯或溴。
其中X为键的本发明的砜化合物可根据流程2和3来制备，由化合物VII(其本身可通过Sandmeyer反应由苯胺化合物VI制备，其中NH2基团转化为基团X2，基团X2可例如为碘或溴)与苯硫酚化合物VIIIa反应，随后用合适的氧化剂(例如过硫酸氢钾制剂或过酸)氧化硫化物(流程2)，或者通过化合物VII与亚磺酸衍生物VIIIb的盐(通常为钠盐)反应，而不再需要氧化步骤(流程3；例如，Synlett，2003，361Cacchi等人)。
在流程2和3中，n、R2和R3如本文所定义。Ra为氮保护基团或甲基。
Figure BPA00001496712400481
Figure BPA00001496712400491
式(IX)的化合物可通过亚磺酸盐VIIIb与化合物VII的钯-催化的反应来制备，其中X2为溴或碘。合适的钯催化剂为三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(Pd2(dba)3)。砜(IX)通常在Xantphos(一种刚性双齿配位体)存在下制备。该反应也通常在正四丁基氯化铵存在下进行。亚磺酸盐化合物VIIIb市售可得，或者可例如由相应的磺酰氯通过与亚硫酸钠在碱性条件下反应来制备。
化合物VIIa(其中R3如上定义)也可由合适的苯胺化合物通过与适当保护的双(2-氯乙基)-胺反应来制备，其中Ra可例如为对甲苯基-磺酰基。
式V和Va的化合物为新颖的，因此也形成本发明的一部分，其中Ra为氮保护基团，特别是三氟乙酰基、C1-C6-烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基和Boc(叔丁氧基羰基)。
其中Ra为甲基的式V的化合物对应于其中R1为甲基的化合物I。其中Ra为甲基的式Va的化合物对应于其中R1为甲基的化合物I′。
在流程1和1a中所述的反应分别在常规用于制备芳基磺酰胺化合物或芳基磺酸酯的反应条件下进行，并且描述于，例如，J.March，Advanced Organic Chemistry，第3版，John Wiley&Sons，New York，1985，第444页和其中引用的文献，European J.Org.Chem.2002(13)，第2094-2108页，Tetrahedron 2001，57(27)第5885-5895页，Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters，2000，10(8)，第835-838页和Synthesis2000(1)，第103-108页。
反应常规在惰性溶剂中发生，溶剂例如醚，例如二乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃；卤代烃，例如二氯甲烷；脂族或脂环族烃，例如戊烷、己烷或环己烷；或芳族烃，例如甲苯、二甲苯、异丙基苯等；或上述溶剂的混合物。化合物III与化合物IV(或化合物IVa)的反应常规在辅助碱存在下进行。合适的碱为无机碱，例如碳酸钠或碳酸钾或者碳酸氢钠或碳酸氢钾；和有机碱，例如三烷基胺，例如三乙胺，或吡啶化合物，例如吡啶、二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶等。后者化合物可同时用作溶剂。辅助碱常规以基于胺化合物II的至少等摩尔量使用。
化合物III分别与化合物IV或Iva的反应分别得到化合物V或Va，在Ra为N-保护基团的情况下，将化合物V或Va脱保护得到其中R1为氢的通式I或I′的化合物。可通过标准方法实现化合物V或Va各自的脱保护，例如，通过在P.J.Kocienski“Protecting Groups”，第2版，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 2000，第186-237页和其中引用的文献中所述的方法。
随后可使用常规方法使这些化合物与甲基化试剂(例如甲基碘或硫酸二甲酯)反应，分别得到其中R1为甲基的式I或I′的化合物。该甲基化反应所需的反应条件例如公开于WO 02/083652；Tetrahedron2000，56(38)第7553-7560页和Synlett.2000(4)，第475-480页。
对于分别制备其中R1为甲基的式I或I′的化合物，同样可使式I或I′的化合物(其中R1为氢)与甲醛在还原剂存在下反应，从某种意义上说，为还原性胺化。合适的还原剂为硼氢化物，例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或硼烷吡啶。还原性胺化通常在有机溶剂中进行，例如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃或乙腈。
化合物V或Va与烷基化试剂反应分别得到式V′或V′a的化合物，其中n、Ra、R2和R3如上定义。在式V′或V′a的化合物中，磺酰胺氢分别被C1-C4烷基、C3-C4环烷基或C3-C4环烷基-CH2-置换。
可使化合物V或Va与甲基化试剂(例如甲基碘或硫酸二甲酯)反应，分别得到式Vc或Vd的化合物，其中n、Ra、R2和R3如上定义。
Figure BPA00001496712400511
如果式Vc或Vd中的Ra为N-保护基团，那么将化合物Vc或Vd分别脱保护，得到通式I的化合物，其中R1为氢。化合物Vc或Vd的脱保护可通过标准方法实现，例如，通过在P.J.Kocienski“ProtectingGroups”，第2版，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 2000，第186-237页和其中引用的文献中所述的方法。
其中Ra为甲基的化合物V和IX最好通过其中Ra为氢的化合物V和IX与甲醛在上述还原条件下反应来制备。
通式VI的化合物本身为已知的，或者可采用流程4所示的方式来制备。
在流程4中，n、Ra、R2和R3如本文所定义。
在流程4的步骤i)中，化合物X在标准条件下经过硝化，从而得到化合物XI。反应条件可例如来自US 6,599,904或本申请的指导性实施例。
在流程4的步骤ii)中，保护化合物XI的NH-基团是通过如上定义的常规的N-保护基团，或通过经由甲基化试剂(例如甲基溴、甲基碘或硫酸二甲酯)引入甲基。向化合物XI中引入N-保护基团可通过标准方法来实现，例如，通过在P.J.Kocienski“Protecting Groups”，第2版，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 2000，第186-237页和其中引用的文献中所述的方法。化合物XI的甲基化同样通过有机化学的标准方法实现。
在步骤iii)中，将化合物XII中的硝基还原为NH2基团，以得到化合物VI。步骤iii)所需的反应条件相应于在文献(例如参见，J.March，Advanced Organic Chemistry，第3版，J.Wiley&Sons，New-York，1985，第1183页和该参考文献中所引用的文献)中详尽描述的用于使芳族硝基还原的常规条件。还原可例如通过使硝基化合物XII与金属(例如铁、锌或锡)在酸性反应条件下反应来实现，即，使用新生态氢，或使用氢化物络合物例如氢化铝锂或硼氢化钠，优选在镍或钴的过渡金属化合物例如NiCl2(P(苯基)3)2或CoCl2存在下，(参见Ono等人，Chem.Ind.(London)，1983第480页)，或使用NaBH2S3(参见Lalancette等人，Can.J.Chem.49，1971，第2990页)，取决于给定的试剂，可在物质中或在溶剂或稀释剂中进行这些还原。备选地，XII到VI的还原可在过渡金属催化剂存在下使用氢来进行，例如，在基于铂、钯、镍、钌或铑的催化剂存在下使用氢。催化剂可含有元素形式的或过渡金属的盐或氧化物的络合物形式的过渡金属，出于改变活性的目的，可使用常规共配位体，例如，有机膦化合物，例如三苯基膦、三环己基膦或三正丁基膦或亚磷酸酯。催化剂的常规用量为0.001-1mol/mol化合物XII，以催化剂金属进行计算。在优选的变体中，与在Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters，2002，12(15)，第1917-1919页和J.Med.Chem.2002，45(21)，第4679-4688页中所述的方法类似，使用氯化锡(II)进行还原。XII与氯化锡(II)的反应优选在惰性有机溶剂中进行，优选醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇。
如果没有另外说明，上述反应通常在介于室温与所采用的溶剂的沸点之间的温度，在溶剂中进行。备选地，可使用微波将反应所需的活化能引入到反应混合物中，这在某种程度上证实是有价值的，特别是在通过过渡金属催化的反应的情况下(关于使用微波的反应，参见Tetrahedron 2001，57，第9199页以下、第9225页以下，一般方式参见“Microwave in Organic Synthesis”，André Loupy(编辑)，Wiley-VCH 2002)。
化合物I和I′的酸加成盐采用常规方式，通过将游离碱与相应的酸混合的方式来制备，适当时在有机溶剂的溶液中，有机溶剂例如乙腈、低级醇(例如甲醇、乙醇或丙醇)、醚(例如二乙醚、甲基叔丁基醚或二异丙基醚)、酮(例如丙酮或甲基乙基酮)、酯(例如乙酸乙酯)、其混合物以及其与水的混合物。
本发明的化合物可为包括部分激动剂活性的5-HT6受体激动剂，或者包括反向激动剂活性的5-HT6受体拮抗剂。
本发明的式I和I′的化合物及其盐和N-氧化物对5-HT6受体具有出人意料的高亲和力。本发明化合物对5-HT6受体的高亲和力反映在体外受体结合常数(Ki(5-HT6)值)非常低，通常小于500、100或50nM(nmol/l)，优选小于10nM，特别是小于5nM。3H-LSD的置换可例如用于确定对5-HT6受体的结合亲和力的受体结合研究。
此外，式I和I′的化合物及其盐和N-氧化物为高选择性的5-HT6受体配体，由于它们对其他受体(例如多巴胺受体、肾上腺素能受体、毒蕈碱性受体、组胺受体、阿片制剂受体，特别是多巴胺D2、α1-肾上腺素能和组胺H1受体)的亲和力低，与其他选择性较低的5-HT6配体相比，引起的副作用较少。
例如本发明化合物的5-HT6/D2、5-HT6/α1-肾上腺素能或5-HT6/H1选择性，即，受体结合常数的比率Ki(D2)/Ki(5-HT6)、Ki(α1-肾上腺素能)/Ki(5-HT6)或Ki(H1)/Ki(5-HT6)通常为至少25，优选至少50，还更好是至少100。
[3H]SCH23390或[125I]螺环哌啶酮的置换可例如用于进行对D1、D2和D4受体的受体结合研究。
此外，比起其他已知的5-HT6受体配体，本发明的化合物由于它们的结构特征而更易于显示增强的大脑渗透。
由于它们的结合特征，本发明的化合物可用于治疗响应5-HT6受体配体(或对用5-HT6受体配体的治疗敏感)的疾病，即，它们有效用于治疗其中对5-HT6受体施加影响(调节)导致改进临床图像或待治愈疾病的那些医学病症或疾病。这些疾病的实例为中枢神经系统病症或疾病。
中枢神经系统的病症或疾病应理解为是指影响脊髓和尤其大脑的病症。在本发明的含义内，术语“病症”表示通常被视为病理病症或功能并且可以特定的体征、症状和/或功能障碍显示其自身的紊乱和/或异常。虽然根据本发明的治疗可指向单个的病症，即，异常或病理病症，但是在起因上可彼此关联的若干异常也可组合成型(pattern)，即可根据本发明治疗的综合征。
可根据本发明治疗的病症特别是响应5-HT6受体的调节的病症。它们包括认知功能障碍，例如记忆、认知和学习缺陷(尤其与阿尔茨海默病相关的)；年龄相关的认知减退和轻度认知减退；注意力缺陷病症/多动综合征；人格障碍，例如精神分裂症(特别是与精神分裂症相关的认知缺陷)；情感障碍，例如抑郁、焦虑和强迫性神经障碍；运动障碍，例如帕金森病和癫痫；偏头痛；睡眠障碍(包括生理节律失常)；进食障碍，例如食欲缺乏和食欲过盛；某些胃肠病症，例如过敏性肠综合征；与神经变性相关的疾病，例如中风、脊柱或头部创伤和颅脑损伤(例如脑积水)；成瘾疾病(包括例如药瘾)和肥胖。
成瘾疾病包括由精神调节物质(包括某些药物，例如镇静剂、抗焦虑剂(anxiolytica)、安眠药或麻醉剂)的滥用引起的精神病症和行为障碍(下文中称为药瘾)，以及其他成瘾疾病，例如赌博成瘾(gaming或gambling；未在别处分类的冲动控制病症)。成瘾物质的实例为：阿片样物质(例如，吗啡、海洛因和可待因)、可卡因；尼古丁；乙醇；与GABA氯化物途径络合物相互作用的物质、镇静剂、安眠药和镇定剂，例如苯二氮杂
Figure BPA00001496712400551
类；LSD；大麻素类；精神运动兴奋剂，例如3，4-亚甲基二氧基-N-甲基苯丙胺(摇头丸)；苯丙胺和苯丙胺样物质，例如哌甲酯和其他兴奋剂包括咖啡因。特别考虑的成瘾物质为阿片样物质、可卡因、苯丙胺或苯丙胺样物质、致幻剂、NMDA-受体拮抗剂如苯环利定和相关cyclidines、右美沙芬(dextrometorphan)、右啡烷、伊博格碱、酮亚胺和替来他明、大麻、尼古丁和乙醇。其他成瘾疾病包括赌博(gaming或gambling)，包括问题赌博(强迫性赌博、赌徒症(ludomania))、计算机或视频游戏瘾和互联网瘾。
关于治疗成瘾疾病，特别优选那些本身不具有任何精神调节作用的本发明化合物。还可在使用大鼠的测试中观察到这一点，在给予这些大鼠可根据本发明使用的化合物后，降低它们自身给予精神调节物质，例如可卡因或乙醇。
根据本发明的另一方面，本发明的化合物适用于治疗其起因可至少部分归因于5-HT6受体的反常活性的病症。
根据本发明的另一方面，所述治疗特别针对以下病症，所述病症在适宜的药物治疗的意义中可受优选外源性给予的结合配偶体(配体)与5-HT6受体结合的影响。
可使用本发明的化合物治疗的疾病通常表征为进行性发展，即，上述病症随时间过程变化；通常，严重性增加并且病症可能彼此合并，或者除了已经存在的那些以外可能出现其他病症。
本发明的化合物可用于治疗多种与中枢神经系统的病症相关的体征、症状和/或功能障碍，特别是上述病症。这些体征、症状和/或功能障碍包括，例如，与现实的扰乱关系、缺少满足常规社会规范或生活需求的洞察力和能力、性情变化、个体本能(例如饥饿、睡眠、渴感等)和心境改变、观察及结合能力障碍、人格改变、特别是情绪不稳定、幻觉、自我障碍、注意力分散、矛盾心理、孤独症、人格解体和假知觉、妄想观念、单调重复言语(chanting speech)、缺乏联带运动、小跨步步态、躯干及四肢姿势屈曲、震颤、缺乏面部表情、言语单调、抑郁、情感淡漠、受阻的自发性及决定性、缺乏联想能力、焦虑、神经兴奋、口吃、社会恐惧症、惊恐障碍、依赖性相关的戒断症状、手形综合征(maniform syndrome)、兴奋及意识错乱状态、病理性心境恶劣、运动障碍综合征及抽搐障碍(例如亨廷顿舞蹈病和吉累斯·德拉图雷特综合征(Gilles-de-la-Tourette′ssyndrome))、眩晕综合征(例如外周性体位性眩晕、旋转性眩晕和摆动性眩晕)、忧郁症、癔症和疑病症等。
在本发明的含义内，治疗还包括预防性治疗(预防)，特别是作为复发预防或阶段预防，以及急性或慢性体征、症状和/或功能障碍的治疗。治疗可为症状定向的，例如作为症状抑制。可在短期内实现、在中期内定向或者可为长期治疗，例如在维持治疗的情况中。
本发明的化合物优选适用于治疗中枢神经系统疾病，更优选用于治疗认知功能障碍，特别是用于治疗与精神分裂症或阿尔茨海默病相关的认知功能障碍。
根据本发明的另一方面，本发明的化合物特别适用于治疗由精神调节物质(例如药物、麻醉剂、尼古丁或乙醇)的滥用引起的成瘾疾病，包括精神病症及其相关行为障碍。本发明的化合物同样特别适用于治疗不是由治疗精神病的物质的滥用引起的成瘾疾病，例如赌博(gaming或gambling)，包括赌博问题(强迫性赌博、赌徒症)、计算机或视频游戏瘾和互联网瘾。关于成瘾疾病，本发明的化合物可用于在成瘾期间的治疗，也可用于预防复发成瘾。
根据本发明的另一方面，式(I)和式(I)′的化合物、其盐和N-氧化物特别适用于治疗营养性病症，例如肥胖，以及与此相关的疾病，例如心血管疾病、消化性疾病、呼吸系统疾病、癌症或2型糖尿病。
在治疗的上下文中，根据本发明使用所述化合物涉及一种方法。在该方法中，将有效量的一种或多种化合物(通常根据药学实践和兽医实践配制)给予待治疗的个体，优选哺乳动物，特别是人、生产性动物或家畜。是否进行这种治疗以及采用哪种形式发生取决于个体情况，并且经过医疗评价(诊断)，该评价考虑存在的体征、症状和/或功能障碍、发展特定体征、症状和/或功能障碍的风险以及其他因素。
通常，通过每日单次或重复给药进行治疗，适当的情况下，与其他活性化合物或含有活性化合物的制剂共同或者交替给予进行治疗，使得在口服给药的情况下，优选将约0.1-1000mg/kg体重的日剂量，或者在胃肠外给药的情况下，将约0.1-100mg/kg体重的日剂量供应至待治疗的个体。
本发明还涉及用于治疗个体的药物组合物的生产，所述个体优选哺乳动物，特别是人、生产性动物或家畜。因此，式I或I′的化合物、其盐和/或N-氧化物常规以药物组合物形式给予，所述组合物包含药学上可接受的赋形剂以及至少一种本发明的化合物，适当的情况下，以及其他活性化合物。这些组合物可例如口服、直肠、经皮、皮下、静脉内、肌内或鼻内给药。
合适的药物制剂的实例为固体药物形式，例如散剂、颗粒剂、片剂特别是膜片剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、糖衣片剂、胶囊剂例如硬明胶胶囊剂和软明胶胶囊剂、栓剂或阴道药物形式；半固体药物形式，例如软膏、霜剂、水凝胶、糊剂或膏药；以及液体药物形式，例如溶液剂、乳液剂特别是水包油型乳液剂、混悬剂例如洗剂、注射制剂和输注制剂、以及滴眼液和滴耳液。植入释放装置也可用于给予本发明的抑制剂。此外，也可使用脂质体或微球。
当生产组合物时，任选将本发明的化合物与一种或多种赋形剂混合，或者用一种或多种赋形剂稀释。赋形剂可为固体、半固体或液体材料，其用作活性化合物的溶媒、载体或介质。
合适的赋形剂列于专业药物专著。此外，制剂可包含药学上可接受的载体或常规辅助物质，例如助流剂；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂；抗氧化剂；抗刺激剂；螯合剂；包衣助剂；乳化稳定剂；成膜剂；凝胶形成剂；遮味剂；味道矫正剂；树脂；水胶体；溶剂；增溶剂；中和剂；扩散加速剂；颜料；季铵化合物；加脂剂(refatting agent)和超脂剂(overfating agent)；用于软膏、霜剂或油剂的原料；聚硅氧烷衍生物；铺展助剂；稳定剂；杀菌剂；栓剂基质；片剂助剂，例如粘合剂、填料、助流剂、崩解剂或包衣；抛射剂；干燥剂；遮光剂；增稠剂；蜡；增塑剂和白色矿物油。关于这方面的配制基于专业知识，例如，在Fiedler，H.P.，Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetikund angrenzende Gebiete[Encyclopedia of auxiliary substances forpharmacy，cosmetics and related fields(用于药物、化妆品和相关领域的辅助物质的百科全书)]，第4版，Aulendorf：ECV-Editio-Kantor-Verlag，1996中所述的。
以下实施例用于说明本发明，而不是要限制本发明的范围。
各化合物通过质子-NMR在d6-二甲基亚砜或d-氯仿中使用400MHz或500MHz NMR仪器(Bruker AVANCE)表征，或通过通常通过HPLC-MS在快速梯度中在C18-材料(电喷雾-电离(ESI)模式)上记录的质谱表征，或通过熔点表征。
核磁共振光谱性质(NMR)涉及化学位移(δ)，用百万分之一(ppm)来表示。在1H NMR光谱中的位移的相对面积对应于在分子中的具体官能类型的氢原子数。考虑多重性，位移的性质表示为单峰(s)、宽单峰(s br.)、双峰(d)、宽双峰(d br.)、三重峰(t)、宽三重峰(t br.)、四重峰(q)、五重峰(quint.)和多重峰(m)。
I.中间体化合物V和IX的制备
I.1中间体化合物V的制备
制备实施例1：N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌嗪-1-基]-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400591
1.1 2，2，2-三氟-1-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-乙酮
Figure BPA00001496712400592
将29.9g 2，2，2-三氟乙酸酐(104mmol)溶解于150mL二氯甲烷中，冷却至-20℃，逐滴加入溶解于150mL二氯甲烷中的20g 1-邻-甲苯基哌嗪-1，4-二鎓氯化物(80mmol)。于室温下搅拌16小时后，加入400mL冰水，将有机相分离，用水洗涤两次，使用1％碳酸氢钠水溶液将pH调节至中性。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，将溶剂蒸发，得到21.5g冷却时结晶的产物。
1.2 4-甲基-3-[4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌嗪-1-基]-苯磺酰氯
在-5℃下，向2g 2，2，2-三氟-1-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-基)-乙酮(7.35mmol)在5mL二氯甲烷中的溶液中缓慢加入19.7g氯磺酸(169mmol)。在-5℃下搅拌2小时后，将反应混合物继续搅拌16小时，从而缓慢升温至室温。冷却至0℃后，将反应混合物缓慢加入到水/冰混合物中。水相用二氯甲烷萃取5次，合并的有机相用碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤，将溶剂蒸发，得到2.2g白色固体状的产物。
1.3 N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌 嗪-1-基]-苯磺酰胺
将0.429g 3-(二氟甲氧基)-苯胺(2.7mmol)溶解于5mL吡啶中。于室温下缓慢加入1g 4-甲基-3-[4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌嗪-1-基]-苯磺酰氯(2.7mmol)。于室温下搅拌16小时后，在加入甲苯后将反应混合物蒸发数次。将残余物溶解于二氯甲烷中，用5％氯化铵水溶液洗涤数次。随后有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，将溶剂蒸发。粗产物通过硅胶色谱使用二氯甲烷/甲醇(0-5％)纯化，得到0.63g产物。
对于各中间体化合物V′或V′a的制备，即各式V或V′的化合物，其中磺酰胺氢(R4＝H)被C1-C4烷基、C3-C4环烷基或C3-C4环烷基-CH2-置换(各化合物V或V′中，R4＝C1-C4烷基、C3-C4环烷基或C3-C4环烷基-CH2-)，其中R4为例如甲基，相应的三氟乙酰基必须通过在碱性条件下反应被除去，接着被二碳酸叔丁酯再保护，该Boc-保护的中间体V与氢化钠和烷基化剂(例如R4为甲基的情况下，甲基碘)反应。N-甲基化的衍生物可随后在标准酸性条件下在哌嗪或高哌嗪部分处脱保护，得到终产物。
制备实施例2：N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(2，2，2-三氟- 乙酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400602
该化合物可如制备实施例1所述，由市售的1-邻-甲苯基-[1，4]二氮杂环庚烷起始来制备。
1.2中间体化合物IX的制备
制备实施例3：1-[5-(3-二氟甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-苯基]-4-(甲 苯-4-磺酰基)-哌嗪
Figure BPA00001496712400611
3.1 1-(5-碘-2-甲基-苯基)-4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪
Figure BPA00001496712400612
将9.97g N，N-双(2-氯乙基)-4-甲基苯磺酰胺(30.3mmol)和5.03g碘化钾(30.3mmol)在75mL环己醇中于80℃下搅拌1小时。加入7.7g碳酸钠(72.7mmol)和5.65g 5-碘-2-甲基-苯胺(24.2mmol)后，于160℃下继续搅拌8小时。于室温下，将混合物过滤，用二氯甲烷洗涤，将滤液蒸发至干。将残余物溶解于二氯甲烷中，过滤，将溶剂蒸发。剩余的残余物用正庚烷研磨，将结晶产物滤除，用正庚烷洗涤数次，真空干燥，得到10.7g产物。
3.2 1-[5-(3-二氟甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-苯基]-4-(甲苯-4-磺 酰基)-哌嗪
Figure BPA00001496712400613
将0.521g 1-(5-碘-2-甲基-苯基)-4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪(1.14mmol)、0.315g 3-(二氟甲氧基)苯亚磺酸钠(1.37mmol)、0.558g碳酸铯(1.713mmol)、0.026g Pd(dba)3(0.029mmol)、0.033g Xantphos(0.059mmol)和0.381g四丁基氯化铵(1.37mmol)在10mL甲苯中搅拌8小时。将反应混合物过滤，将溶剂蒸发。粗产物通过硅胶色谱使用甲苯/甲醇20∶1(2.5％三乙胺)纯化，将含有产物的流分合并，将溶剂蒸发，得到0.386g产物。
II.化合物I的制备
实施例1：
盐酸N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400621
将0.63g N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌嗪-1-基]-苯磺酰胺(1.28mmol)溶解于90mL甲醇中，加入2.77mL 6N氢氧化钠水溶液(16.6mmol)，将反应物于67℃下搅拌10分钟。加入150mL水，水层用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，将溶剂蒸发。通过加入HCl在二乙醚中将残余物转化为盐酸盐。蒸发至干，接着在水中溶解剩余的白色固体，将水相冻干，得到0.535g产物。
ESI-MS：398.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]10.45(s，1H)，9.0(宽，2H)，7.3-7.45(m，3H)，7.25(m，1H)，7.15(t，1H)，6.95(d，1H)，6.9(s，1H)，6.85(d，1H)，3.25(宽，4H)，3.0(宽，4H)，2.25(s，3H).
实施例2：
盐酸3-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400631
通过N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基]-苯磺酰胺与氢氧化钠水溶液反应，如实施例1所述得到产物。
ESI-MS：412.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]10.5(s，1H)，9.55(s，宽，2H)，7.45(s，1H)，7.0-7.4(数个m，4H)，7.0(d，1H)，6.95(s，1H)，6.8(d，1H)，4.0(s，宽，2H)，3.2(宽，6H)，3.0(m，2H)，2.25(s，3H).
实施例3
盐酸1-[5-(3-二氟甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-苯基]-哌嗪
Figure BPA00001496712400632
将0.75g 4-羟基-苯甲酸(7.06mmol)和2.485mL在乙酸中(72.4mmol)的32％HBr在搅拌下混合，将悬浮液冷却至0℃。加入溶解于5mL乙酸中的0.379g 1-[5-(3-二氟甲氧基-苯磺酰基)-2-甲基-苯基]-4-(甲苯-4-磺酰基)-哌嗪(0.706mmol)，将反应混合物搅拌16小时。加入另外的在乙酸中的30当量HBr，搅拌18小时，将反应物缓慢加入到冰水中。通过加入氨水将pH调节至中性条件，水层用二氯甲烷萃取三次，合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤，将溶剂蒸发。粗产物通过硅胶色谱使用甲苯/甲醇5∶1(2.5％三乙胺)纯化，将溶剂蒸发，将残余物再次溶解于少量的乙酸乙酯中。通过加入2N在二乙醚中的盐酸，将盐酸盐沉淀，得到0.059g产物。
ESI-MS：383.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.5(s宽，2H)，7.8(d，1H)，7.7(s，1H)，7.65(m，1H)，7.6(d，1H)，7.5(m，2H)，7.45(d，1H)，7.4(t，1H)，3.2(宽，4H)，3.1(宽，4H)，2.3(s，3H).
实施例4-49的化合物可采用与上述制备类似的方式来制备。
实施例4
盐酸N-(2-二氟甲氧基-苯基)-N-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400641
ESI-MS：412.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]6.9-7.5(数个m，9H)，3.5(宽，8H)，3.1(s，3H)，2.75(s，3H).
实施例5
盐酸N-(2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400651
ESI-MS：412.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]11.4(宽，1H)，9.9(s，1H)，7.4(s，1H)，7.05-7.35(数个m，6H)，6.95(t，1H)，3.45(宽，2H)，3.2(宽，2H)，3.1(宽，4H)，2.8(s，3H)，2.3(s，3H).
实施例6
盐酸N-(3-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
ESI-MS：412.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.7(宽，3H)，7.45(s，1H)，7.38(d，1H)，7.32(d，1H)，7.15(d，1H)，7.05(t，1H)，6.95(s，1H)，6.9(d，1H)，3.2(宽，4H)，3.0(宽，4H)，2.25(s，3H)，2.05(s，3H).
实施例7
盐酸N-(4-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400661
ESI-MS：398.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]10.35(宽，1H)，9.55(宽，2H)，7.25-7.45(数个m，3H)，7.15(t，1H)，7.15(d，2H)，7.05(d，2H)，3.2(宽，4H)，3.05(宽，4H)，2.25(s，3H).
实施例8
盐酸N-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400662
ESI-MS：412.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.6(宽，1H)，7.25-7.45(数个m，3H)，7.2(d，1H)，7.1(m，1H)，6.9(d，1H)，3.2(宽，4H)，3.05(宽，4H)，2.3(宽，3H).
实施例9
盐酸N-环丙基甲基-N-(2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
ESI-MS：452.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.55(宽，2H)，7.05-7.5(数个m，7H)，7.1(t，1H)，3.35(m，2H)，3.2(宽，4H)，3.05(宽，4H)，2.3(宽，3H)，0.75(m，1H)，0.3(m，2H)，-0.05(m，2H).
实施例10
盐酸N-环丙基甲基-N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
ESI-MS：452.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.6(宽，2H)，6.8-7.55(数个m，8H)，3.4(m宽，2H)，3.2(宽，4H)，3.05(宽，4H)，2.35(宽，3H)，0.75(m宽，1H)，0.35(m宽，2H)，0.0(m宽，2H).
实施例11
盐酸N-(2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-哌嗪-1-基-N-丙基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400681
ESI-MS：440.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.55(宽，2H)，7.4(m，2H)，7.3(d，1H)，7.25(d，2H)，7.1(t，1H)，7.1(m，2H)，3.4(m，2H)，3.2(宽，4H)，3.05(宽，4H)，2.3(s，3H)，1.3(m，2H)，0.8(t，3H).
实施例12
盐酸N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-哌嗪-1-基-N-丙基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400682
ESI-MS：440.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.4(宽，2H)，7.4(m，2H)，7.3(t，1H)，7.25(d，1H)，7.15(d，1H)，6.95(s，1H)，6.95(d，1H)，6.85(s，1H)，3.45(t，2H)，3.2(宽，4H)，3.0(宽，4H)，2.35(s，3H)，1.3(m，2H)，0.8(t，3H).
实施例13
盐酸N-(3-二氟甲氧基-苯基)-N-乙基-4-甲基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400691
ESI-MS：426.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.35(宽，2H)，7.4(m，2H)，7.25(t，1H)，7.25(d，1H)，7.2(d，1H)，7.0(s，1H)，6.95(d，1H)，6.85(s，1H)，3.55(m，2H)，3.2(宽，4H)，3.0(宽，4H)，2.35(s，3H)，0.95(t，3H).
实施例14
盐酸N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4，N-二甲基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
ESI-MS：412.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.5(宽，2H)，7.4(m，2H)，7.3(t，1H)，7.2(d，1H)，7.1(d，1H)，7.0(d，1H)，6.95(s，1H)，6.9(s，1H)，3.55(m，2H)，3.2(宽，4H)，3.1(s，3H)，2.95(宽，4H)，2.35(s，3H).
实施例15
盐酸N-(2-二氟甲氧基-苯基)-N-乙基-4-甲基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400701
ESI-MS：426.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.55(宽，2H)，7.4(m，2H)，7.35(d，1H)，7.25(m，2H)，7.15(t，1H)，7.15(d，1H)，7.1(d，1H)，3.5(m，2H)，3.2(宽，4H)，3.05(宽，4H)，2.35(s，3H)，0.95(t，3H).
实施例16
盐酸N-(2-二氟甲氧基-苯基)-N-甲基-4-甲基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400702
ESI-MS：412.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.7(宽，2H)，7.4(m，2H)，7.3(d，1H)，7.2(m，2H)，7.1(t，1H)，7.1(m，2H)，3.2(宽，4H)，3.05(宽，4H)，3.05(s，3H)，2.3(s，3H).
实施例17
盐酸N-(2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400711
ESI-MS：398.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.85(s，1H)，9.1(宽，2H)，7.3-7.4(m，3H)，7.25(d，1H)，7.1-7.2(m，3H)，6.9(t，1H)，3.25(宽，4H)，3.0(宽，4H)，2.3(s，3H).
实施例18
盐酸N-(3-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400721
ESI-MS：428.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]7.3(d，1H)，7.2(s，1H)，7.1(d，1H)，7.0(d，1H)，6.8-7.2(t，1H)，6.9(s，1H)，6.8(d，1H)，3.8(s，3H)，2.8(s，8H，2.1(s，3H).
实施例19
盐酸N-(4-二氟甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400722
ESI-MS：414.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]10.25(s，1H)，9.5(宽，2H)，7.35(d，1H)，7.25(d，1H)，7.15(d，2H)，7.15(t，1H)，7.05(m，3H)，3.8(s，3H)，3.2(宽，8H).
实施例20
盐酸3-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-N-(2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400731
ESI-MS：412.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.8(s，1H)，9.4(s宽，2H)，7.4(s，1H)，7.2-7.3(m，3H)，7.1-7.2(m，3H)，6.9(t，1H)，3.25(m，6H)，3.0(m，2H)，2.3(s，3H)，2.0(m，2H).
实施例21
盐酸3-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-N-(3-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-4-甲基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400732
ESI-MS：426.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]10.3(s，1H)，9.4(s宽，2H)，7.4(s，1H)，7.3(m，2H)，7.15(d，1H)，7.05(t，1H)，6.95(m，1H)，6.85(m，1H)，3.2-3.3(m，6H)，3.0(m，2H)，2.3(s，3H)，2.1(s，3H)，2.05(m，2H).
实施例22
盐酸N-(2-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400741
ESI-MS：412.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.6(宽，3H)，7.4(s，1H)，7.3(m，2H)，7.1(d，1H)，6.9-7.0(m，2H)，6.9(t，1H)，3.2(宽，4H)，3.05(宽，4H)，2.3(s，3H)，2.25(s，3H).
实施例23
盐酸N-(2-二氟甲氧基-5-甲基-苯基)-4-甲基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
ESI-MS：412.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.4-9.9(宽，3H)，7.4(s，1H)，7.3(m，2H)，7.1(s，1H)，6.9-7.0(m，2H)，6.85(t，1H)，3.2(宽，4H)，3.05(宽，4H)，2.3(s，3H)，2.2(s，3H).
实施例24
盐酸N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400752
ESI-MS：414.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]10.5(s，1H)，9.6(s宽，2H)，7.4(d，1H)，7.3(s，1H)，7.25(m，1H)，7.15(t，1H)，7.1(d，1H)，7.0(m，1H)，6.95(s，1H)，6.8(d，1H)，3.8(s，3H)，3.1-3.2(宽，8H).
实施例25
盐酸N-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
ESI-MS：444.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]10.05(s，1H)，9.3(s宽，2H)，7.35(d，1H)，7.25(s，1H)，6.8-7.1(数个m，5H)，3.8(s，1H)，3.7(s，3H)，3.2(s宽，4H)，3.15(s宽，4H).
实施例26
盐酸N-(2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400762
ESI-MS：414.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.8(s，1H)，9.7(s宽，2H)，7.35(d，1H)，7.3(s，1H)，7.25(d，1H)，7.1-7.2(数个m，3H)，7.05(d，1H)，7.0(t，1H)，3.8(s，3H)，3.2(宽，8H).
实施例27
盐酸N-(2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲氧基-N-甲基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400771
27.1 4-(5-(N-(2-(二氟甲氧基)苯基)氨磺酰)-2-甲氧基苯基)哌嗪 -1-甲酸叔丁酯
将1g N-(2-(二氟甲氧基)苯基)-4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺(2.419mmol)溶解于15mL四氢呋喃中。加入0.674mL三乙胺(4.84mmol)，接着加入在2mL四氢呋喃中的0.528g二碳酸二叔丁酯(2.419mmol)。将反应混合物于室温下搅拌16小时。在溶剂蒸发后，将残余物溶解于二氯甲烷中，用5％柠檬酸水溶液洗涤。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，将溶剂蒸发。含有约25％的双-boc衍生物的粗产物无需进一步纯化而用于下一步骤(1.2g)。
27.2 4-(5-(N-(2-(二氟甲氧基)苯基)甲基-氨磺酰)-2-甲氧基苯基) 哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将0.15g 4-(5-(N-(2-(二氟甲氧基)苯基)氨磺酰)-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.219mmol)溶解于5mL二甲基甲酰胺中。加入11.4mg氢化钠(0.285mmol，60％)，将反应物于50℃下搅拌20分钟。于室温下，加入0.018mL甲基碘(0.285mmol)。于室温下继续搅拌16小时，接着加入另外的0.018mL甲基碘，搅拌16小时。将溶剂蒸发，将残余物溶解于二氯甲烷中，用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，将溶剂蒸发。通过硅胶色谱(Redisep NP-柱)使用环己烷/乙酸乙酯(0-50％)纯化，得到0.104g标题化合物。
ESI-MS：528.2[M+H]+
27.3盐酸N-(2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲氧基-N-甲基-3-哌嗪-1-基 -苯磺酰胺
将0.104g 4-(5-(N-(2-(二氟甲氧基)苯基)甲基-氨磺酰)-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.197mmol)溶解于5mL二氯甲烷中。于室温下，加入0.296mL 2N盐酸水溶液(0.591mmol)，将反应物于室温下搅拌16小时，再于35℃下搅拌2小时。加入甲醇后，继续搅拌1小时，随后将溶剂蒸发，将残余物与二乙醚一起共蒸馏数次，以除去残余的盐酸。将剩余的固体溶解于水(pH 4)中，用二氯甲烷萃取数次，将水层冻干，得到0.08g标题化合物。
ESI-MS：428.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.3(s宽2H)，7.45(m，1H)，7.4(m，1H)，7.25(m，2H)，7.2(d，1H)，7.1(d，1H)，7.1(t，1H)，7.0(s，1H)，3.9(s，3H)，3.2(s宽，4H)，3.15(s宽，4H)，3.05(s，3H).
实施例9、10、11、12、13、14、15、16、28、29、30、31、32、33、34、36、39和43如实施例27所述来制备，使用甲基碘、乙基碘、丙基溴、异丙基溴或环丙基-亚甲基-溴中作为烷基化试剂。
实施例28
盐酸N-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-N-甲基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400781
ESI-MS：458.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.7(s宽，2H)，9.05(s宽，1H)，7.2(m，1H)，7.25(m，2H)，7.05(t，1H)，6.95(m，1H)，6.9(s，1H)，6.8(s，1H)，3.9(s，3H)，3.85(s，3H)，3.2(宽，8H)，3.05(s，3H).
实施例29
盐酸N-(3-二氟甲氧基-苯基)-N-乙基-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400791
ESI-MS：442.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.5(s宽，2H)，7.4(m，1H)，7.25(t，1H)，7.25(m，1H)，7.1-7.2(数个m，2H)，6.9(d，1H)，6.8(s，2H)，3.85(s，3H)，3.5(m，2H)，3.2(s宽，4H)，3.15(s宽，4H)，0.9(t，3H).
实施例30
盐酸N-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基-苯基)-N-乙基-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400801
ESI-MS：472.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.3(s宽，2H)，7.25(d，1H)，7.1-7.2(m，2H)，7.0(t，1H)，6.95(m，1H)，6.9(s，1H)，6.8(s，1H)，3.9(s，3H)，3.85(s，3H)，3.5(m，2H)，3.2(s宽，4H)，3.15(s宽，4H)，0.95(t，3H).
实施例31
盐酸N-(2-二氟甲氧基-苯基)-N-乙基-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400802
ESI-MS：442.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.5(s，宽，2H)，7.45(m，1H)，7.35(m，1H)，7.2-7.3(m，2H)，7.2(m，1H)，7.15(t，1H)，7.1(d，1H)，7.0(s，1H)，3.9(s，3H)，3.5(m，2H)，3.1-3.25(s宽，8H)，0.95(t，3H).
实施例32
盐酸N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-甲氧基-N-甲基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400811
ESI-MS：428.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.6(s宽，2H)，9.0(s，宽，1H)，7.4(m，1H)，7.3(t，1H)，7.25(m，1H)，7.1-7.2(m，2H)，7.0(d，1H)，6.95(s，1H)，6.7(s，1H)，3.9(s，3H)，3.2(s宽，4H)，3.1(s宽，4H)，2.5(m，3H).
实施例33
盐酸N-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-N-丙基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400821
ESI-MS：486.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.3(s宽，2H)，7.25(d，1H)，7.15(m，2H)，7.0(t，1H)，6.95(d，1H)，6.85(d，1H)，6.75(s，1H)，3.9(s，3H)，3.8(s，3H)，3.4(t，2H)，3.2(宽，4H)，3.1(宽，4H)，1.8(m，2H)，0.8(t，3H).
实施例34
盐酸N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-N-丙基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400822
ESI-MS：456.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.55(s宽，2H)，7.4(m，1H)，7.25(d，2H)，7.15(m，2H)，6.95(d，1H)，6.85(s，1H)，6.8(s，1H)，3.85(s，3H)，3.45(t，2H)，3.2(宽，4H)，3.1(宽，4H)，1.8(m，2H)，0.8(t，3H).
实施例35
盐酸N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰胺
ESI-MS：428.1[M+H]+
1H-NMR(CDCl3，400Hz)：δ[ppm]7.45(d，1H)，7.2(m，2H)，6.8-7.0(数个m，4H)，6.45(t，1H)，3.9(s，3H)，3.0(s，4H)，2.6(s，4H)，2.35(s，3H).
实施例36
盐酸N-(2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-N-丙基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400832
ESI-MS：456.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.0(宽，2H)，7.45(m，1H)，7.35(m，1H)，6.9-7.3(数个m，6H)，3.9(s，3H)，3.4(t，2H)，3.2(宽，4H)，3.15(宽，4H)，1.3(m，2H)，0.8(t，3H).
实施例37
盐酸N-(2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰胺
ESI-MS：428.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]10.5(s宽，1H)，9.7(s，1H)，7.4(d，1H)，7.3(m，2H)，7.05-7.2(数个m，4H)，6.95(t，1H)，3.85(s，3H)，3.45(m，4H)，3.2(m，2H)，2.95(m，2H)，2.8(d，3H).
实施例38
盐酸N-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400851
ESI-MS：458.1[M+H]+
1H-NMR(CDCl3，400Hz)：δ[ppm]7.35(m，2H)，7.0(m，1H)，6.9(s，1H)，6.8(m，2H)，6.5(t，1H)，3.9(s，3H)，3.8(s，3H)，3.2(宽，4H)，2.8(宽，4H)，2.5(s，宽，3H).
实施例39
盐酸N-(2-二氟甲氧基-苯基)-N-异丙基-4-甲基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400852
ESI-MS：440.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.6(s宽，2H)，6.95-7.55(数个m，8H)，4.3(m，1H)，3.2(宽，4H)，3.1(宽，4H)，2.3(s，3H)，1.0(d，3H)，0.9(d，3H).
实施例40
盐酸N-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
ESI-MS：428.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]10.4(s，1H)，9.6(s宽，2H)，7.35(d，1H)，7.25(s，1H)，7.2(d，1H)，7.1(m，2H)，6.9(d，1H)，3.85(s，3H)，3.2(宽，8H).
实施例41
盐酸N-(2-二氟甲氧基-苯基)-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400862
ESI-MS：384.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.9(s，1H)，9.75(s宽，2H)，7.4(m，2H)，7.25(m，2H)，7.1-7.2(m，4H)，6.95(t，1H)，3.4(宽，4H)，3.15(宽，4H)，
实施例42
盐酸N-(2-二氟甲氧基-苯基)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400871
ESI-MS：398.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]11.45(s宽，1H)，9.9(s宽，1H)，7.35-7.45(m，2H)，7.25(m，2H)，7.1-7.2(m，4H)，7.0(t，1H)，3.0-3.9(宽，8H)，2.75(s，3H).
实施例43
盐酸N-(2-二氟甲氧基-苯基)-N-甲基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400872
ESI-MS：398.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.5(s宽，2H)，7.5(m，1H)，7.45(m，1H)，7.3(m，1H)，7.2(m，2H)，7.1(m，3H)，7.05(t，1H)，3.4(宽，4H)，3.2(宽，4H)，3.1(s，3H).
实施例44
盐酸N-(2-二氟甲氧基-苯基)-N-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400881
ESI-MS：412.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]11.5(宽，1H)，7.55(m，1H)，7.5(m，1H)，7.45(d，1H)，7.25(m，2H)，7.05-7.2(数个m，4H)，3.4(宽，8H)，3.1(s，3H)，2.8(s，3H).
实施例45
盐酸1-[3-(3-二氟甲氧基-苯磺酰基)-苯基]-哌嗪
ESI-MS：369.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.6(s宽，2H)，7.85(d，1H)，7.75(s，1H)，7.7(m，1H)，7.45-7.55(数个m，3H)，7.4(t，1H)，7.4(d，1H)，7.3(m，1H)，3.5(s宽，4H)，3.15(s宽，4H).
实施例46
盐酸1-[3-(3-二氟甲氧基-苯磺酰基)-苯基]-4-甲基-哌嗪
Figure BPA00001496712400891
ESI-MS：383.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]7.85(d，1H)，7.8(s，1H)，7.7(m，1H)，7.45-7.55(数个m，3H)，7.4(d，1H)，7.4(t，1H)，7.3(d，1H)，3.95(d，2H)，3.65(d，2H)，3.25(m，2H)，3.15(m，2H)，2.8(d，3H).
实施例47
盐酸1-[5-(3-二氟甲氧基-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪
ESI-MS：399.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.5(s宽，2H)，7.8(d，1H)，7.7(s，1H)，7.65(m，2H)，7.45(d，1H)，7.4(t，1H)，7.4(m，1H)，7.2(d，1H)，3.85(s，3H)，3.25(s宽，4H)，3.2(s宽，4H).
实施例48
盐酸1-[5-(3-二氟甲氧基-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-哌嗪
Figure BPA00001496712400901
ESI-MS：413.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]7.8(d，1H)，7.75(s，1H)，7.65(m，2H)，7.5(d，1H)，7.4(t，1H)，7.4(s，1H)，7.2(d，1H)，3.85(s，3H)，3.55(m，2H)，3.45(m，2H)，3.05-3.2(m，4H)，2.8(s，3H).
实施例49
盐酸1-[5-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基-苯磺酰基)-2-甲氧基-苯基]-哌嗪
ESI-MS：429.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.55(s宽，2H)，7.85(d，1H)，7.7(s，1H)，7.6(d，1H)，7.3(m，2H)，7.2(t，1H)，7.17(d，1H)，3.9(s，3H)，3.85(s，3H)，3.25(s宽，4H)，3.2(s宽，4H).
实施例50
盐酸N-(2-二氟甲氧基-5-甲基-苯基)-4-乙氧基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400911
ESI-MS：442,1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.7(宽，1H)，9.0(宽，2H)，7.35(d，1H)，7.27(s，1H)，7.1(s，1H)，7.05(d，1H)，6.95(m，2H)，6.85(t，1H)，4.1(q，2H)，3.2(宽，4H)，3.15(宽，4H)，2.2(s，3H)，1.35(t，3H).
实施例51
盐酸N-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400912
ESI-MS：494[M+H]+
实施例52
盐酸N-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400913
ESI-MS：464.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]10.6(宽，1H)，9,6(宽，2H)，7.3-7.45(m，3H)，6.9-7.3(数个m，5H)，3.2(宽，4H)，3.05(宽，2H)，2.3.
实施例53
盐酸N-(5-氯-2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400921
ESI-MS：462[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]10.5(宽，1H)，10.05(宽，1H)，7.4(d，1H)，7.35(s，1H)，7.32(s，1H)，7.23(d，1H)，7.18(d，1H)，7.1(d，1H)，7.0(t，1H)，3.85(s，3H)，3.5(宽，4H)，3.2(宽，2H)，3.0(宽，2H)，2.8(s，3H).
实施例54
N-(2-二氟甲氧基-5-甲基-苯基)-4-乙基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400922
ESI-MS：440.1[M+H]+
实施例55
盐酸N-(5-二氟甲氧基-2-甲基-苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400931
ESI-MS：442.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]10.6(宽，1H)，9.6(宽，1H)，7.35(d，1H)，7.05-7.25(数个m，4H)，6.9(d，1H)，6.8(s，1H)，3.85(s，3H)，3.1-3.7(宽，8H)，3.4(s，3H)，2.0(s，3H).
实施例56
盐酸N-(5-氯-2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400932
ESI-MS：446.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]10.4(非常宽，2H)，7.48(s，1H)，7.4(m，2H)，7.33(s，1H)，7.23(d，1H)，7.18(d，1H)，6.98(t，1H)，2.95-3.7(宽，8H)，2.9(s，3H)，2.3(s，3H).
实施例57
盐酸N-(5-氯-2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400941
ESI-MS：448.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]10.05(s，1H)，9.1(宽，2H)，7.4(d，1H)，7.32(m，2H)，7.22(d，1H)，7.17(d，1H)，7.10(d，1H)，7.0(t，1H)，3.85(s，3H)，3.2(宽，4H)，3.15(宽，4H).
实施例58
盐酸N-(5-二氟甲氧基-2-甲基-苯基)-4-甲基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400942
ESI-MS：412.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]7.2-7.4(数个m，3H)，7.15(d，1H)，7.1(t，1H)，6.88(d，1H)，6.82(s，1H)，3.1(宽，4H)，2.9(宽，4H)，2.3(s，3H)，1.95(s，3H).
实施例59
盐酸N-(5-二氟甲氧基-2-甲基-苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400951
ESI-MS：428.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.65-9.8(宽，3H)，7.3(d，1H)，7.2(s，1H)，7.18(d，1H)，7.12(t，1H)，7.1(d，1H)，6.9(d，1H)，6.75(s，1H)，3.8(s，3H)，3.15(宽，8H)，1.95(s，3H).
实施例60
盐酸N-(3，4-双-二氟甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400952
ESI-MS：480.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]10.55(s，1H)，9.5(s，2H)，7.43(d，1H)，7.25(m，2H)，6.9-7.15(m，5H)，3.9(s，3H)，3.2(宽，8H).
实施例61
盐酸N-(5-氯-2-二氟甲氧基-苯基)-4-乙基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
ESI-MS：446[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]10.25(宽，1H)，9.55(宽，2H)，7.5(s，1H)，7.4(m，2H)，7.3(s，1H)，7.25(d，1H)，7.2(d，1H)，7.0(t，1H)，3.25(宽，4H)，3.05(宽，4H)，2.7(q，2H)，1.2(t，3H).
实施例62
盐酸N-(2-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-4-乙基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400962
ESI-MS：426.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.5(宽，2H)，7.3-7.4(m，3H)，7.1(d，1H)，6.97(d，1H)，6.93(s，1H)，6.9(t，1H)，3.2(宽，4H)，3.0(宽，4H)，2.68(q，2H)，2.25(s，3H)，1.18(t，3H).
实施例63
盐酸N-(2-二氟甲氧基-5-甲基-苯基)-4-甲基-3-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400971
ESI-MS：426.2[M+H]+
1H-NMR(甲醇-d4，400Hz)：δ[ppm]7.3-7.45(m，4H)，6.9-7.05(m，2H)，6.4(t，1H)，2.7-3.7(数个m，7H)，2.4(s，3H)，2.3(s，3H)，1.4(d，3H).
实施例64
盐酸N-(2-二氟甲氧基-5-甲基-苯基)-4-甲基-3-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400972
ESI-MS：426.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.85(s，1H)，9.65(宽，1H)，9.4(宽，1H)，7.4(s，1H)，7.35(s，2H)，7.1(s，1H)，6.95-7.0(m，2H)，7.0(t，1H)，3.4(宽，3H)，3.1(m，2H)，2.95(m，1H)，2.8(m，1H)，2.3(s，3H)，2.22(s，3H)，1.3(d，3H).
实施例65
盐酸N-(2-二氟甲氧基-5-甲基-苯基)-4-乙基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
ESI-MS：426.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.85(宽，1H)，9.6(宽，2H)，7.45(s，1H)，7.4(m，2H)，7.1(s，1H)，6.95-7.0(m，2H)，6.85(t，1H)，3.22(宽，4H)，3.02(宽，4H)，2.68(q，2H)，2.2(s，3H)，1.15(t，3H).
实施例66
盐酸N-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰胺
ESI-MS：442.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]10.1(宽，1H)，7.33(d，1H)，7.28(d，1H)，7.08-7.15(m，2H)，7.05(d，1H)，6.8(d，1H)，3.8(s，3H)，2.9(宽，4H)，2.45(宽，4H)，2.2(s，3H).
实施例67
盐酸N-(2-二氟甲氧基-5-甲基-苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712400991
将0.429g N-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯基)-4-甲氧基-3-(哌嗪-1-基)苯磺酰胺(1.004mmol)溶解于5mL二氯甲烷中。加入0.086mL乙酸(1.505mmol)和0.319g三乙酰氧基硼氢化钠(3.01mmol)。搅拌10分钟后，加入0.083mL甲醛水溶液(3.01mmol)，将反应物于室温下搅拌72小时。将溶剂蒸发，将残余物通过制备硅胶色谱(Super Flash柱(Interchim))使用二氯甲烷(+0.1％三乙胺)和甲醇梯度作为洗脱液纯化。将含有产物的流分合并，将溶剂蒸发，通过加入在二乙醚中的盐酸将产物转化为盐酸盐，随后蒸发至干(得到0.169g产物)。
ESI-MS：442.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.6(宽，1H)，7.3(d，1H)，7.2(s，1H)，7.1(s，1H)，6.9-7.05(数个m，3H)，6.8(t，1H)，3.8(s，3H)，2.9(宽，4H)，2.45(宽，4H)，2.2(两个s，6H).
实施例68
盐酸N-(3-二氟甲氧基-苯基)-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
ESI-MS：384.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]10.6(s，1H)，9.85(宽，1H)，9.45(宽，2H)，7.4(m，2H)，7.2-7.35(m，3H)，7.2(t，1H)，7.0(m，1H)，6.95(s，1H)，6.85(d，1H)，3.15-3.65(宽，8H).
实施例69
盐酸N-(2-二氟甲氧基-4-氟-苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712401001
ESI-MS：446.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]10.85(宽，1H)，9.75(s，1H)，7.2-7.35(m，3H)，7.0-7.1(m，3H)，7.07(t，1H)，3.85(s，3H)，3.5(m，4H)，3.18(m，2H)，3.02(m，2H)，2.85(s，3H).
实施例70
盐酸N-(2-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712401002
ESI-MS：442.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]1.12(宽，1H)，9.6(s，1H)，7.3(m，2H)，7.12(d，1H)，7.05(d，1H)，6.9-7.0(数个m，2H)，6.92(t，1H)，3.8(s，3H)，3.45(m，4H)，3.17(m，2H)，3.05(m，2H)，2.8(s，3H)，2.25(s，3H).
实施例71
盐酸N-(5-氯-2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712401011
ESI-MS：432.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]10.3(s，1H)，9.75(宽，2H)，7.15-7.5(数个m，6H)，7.05(t，1H)，3.2(宽，4H)，3.07(宽，4H)，2.3(s，3H).
实施例72
盐酸N-(2-二氟甲氧基-5-甲基-苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712401012
ESI-MS：428.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]463,9306  1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：d[ppm]9.7(宽，1H)，9.6(宽，2H)，7.35(d，1H)，7.3(s，1H)，7.1(s，1H)，7.05(d，1H)，6.9-7.0(m，2H)，6.85(t，1H)，3.8(s，3H)，3.1-3.25(宽，8H)2.2(s，3H).
实施例73
盐酸N-(2-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
ESI-MS：428.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]7.3(d，1H)，7.2(s，1H)，7.15(d，1H)，6.95(d，1H)，6.9(d，1H)，6.85(t，1H)，3.8(s，3H)，2.8-2.95(宽，8H)2.2(s，3H).
实施例74
盐酸N-(2-二氟甲氧基-4-氟-苯基)-4-甲基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712401022
ESI-MS：416.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]7.15-7.35(数个m，4H)，7.1(t，1H)，6.8-6.95(m，2H)，3.0(宽，4H)，2.85(宽，4H)，2.2(s，3H).
实施例75
盐酸N-(3-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712401031
ESI-MS：426.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]11.35(宽，1H)，10.4(s，1H)，7.4(s，1H)，7.35(m，2H)，7.15(d，1H)，7.1(t，1H)，7.0(s，1H)，6.9(m，1H)，3.5(宽，2H)，3.2(宽，2H)，3.1(宽，4H)，2.8(s，3H)，2.3(s，3H)，2.1(s，3H).
实施例76
N-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712401032
ESI-MS：428.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.4(宽，1H)，7.4(m，1H)，7.37(m，2H)，7.03(d，1H)，6.9(t，1H)，6.87(s，1H)，6.65(d，1H)，3.7(s，3H)，3.25(宽，4H)，3.0(宽，4H)，2.25(s，3H).
实施例77
N-(5-二氟甲氧基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰胺三氟乙酸酯
Figure BPA00001496712401041
ESI-MS：442.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.6(s，1H)，7.3-7.45(m，3H)，7.07(d，1H)，7.05(t，1H)，6.95(m，2H)，3.55(s，3H)，3.55(宽，2H)，3.2(宽，4H)，2.9(宽，2H)，2.9(s，3H)，2.3(s，3H).
实施例78
N-(2-二氟甲氧基-5-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰胺三氟乙酸酯
Figure BPA00001496712401042
ESI-MS：442.1[M+H]+
1H-NMR(CDCl3，400Hz)：δ[ppm]7.5(d，1H)，7.37(s，1H)，7.2(d，1H)，6.93(m，2H)，6.6(d，1H)，6.2(t，1H)，3.8(s，3H)，3.67(m，2H)，3.2(m，2H)，3.1(m，2H)，3.0(m，2H)，2.9(s，3H)，23(s，3H).
实施例79
N-(2-二氟甲氧基-4-氟-苯基)-4-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰胺三氟乙酸酯
Figure BPA00001496712401051
ESI-MS：430.1[M+H]+
1H-NMR(CDCl3，400Hz)：δ[ppm]7.63(m，1H)，7.38(m，2H)，6.95(m，1H)，6.85(s，1H)，6.78(d，1H)，6.27(t，1H)，3.7(m，2H)，3.25(m，2H)，2.95-3.2(宽，4H)，2.9(s，3H)，2.3(s，3H).
实施例80
N-(5-二氟甲氧基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺三氟乙酸酯
Figure BPA00001496712401052
ESI-MS：428.1[M+H]+
1H-NMR(CDCl3，400Hz)：δ[ppm]9.8(宽，2H)，7.52(d，1H)，7.38(s，2H)，7.1(s，1H)，6.8(m，1H)，6.7(m，1H)，6.45(t，1H)，3.7(s，3H)，3.35(宽，4H)，3.1(宽，4H)，2.3(s，3H).
实施例81
盐酸N-(2-二氟甲氧基-5-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712401061
ESI-MS：428.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.7(宽，2H)，7.45(s，1H)，7.35(m，2H)，7.05(d，1H)，6.8(d，1H)，6.8(t，1H)，6.7(d，1H)，3.65(s，3H)，3.2(宽，4H)，3.05(宽，4H)，2.3(s，3H).
实施例82
盐酸N-(2-二氟甲氧基-4-氟-苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712401062
ESI-MS：432.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]7.15-7.35(数个m，3H)，6.9-7.05(数个m，3H)，6.85-7.15(t，1H)，3.8(s，3H)，3.05(m，4H)，3.0(m，4H).
实施例83
盐酸N-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712401071
ESI-MS：428.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]7.35(d，1H)，7.15-7.2(m，2H)，7.05(s，1H)，7.0(d，1H)，6.85(d，1H)，3.8(s，3H)，2.85-3.0(宽，8H).
实施例84
盐酸N-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-甲基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712401072
ESI-MS：412,1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]10.4(s，1H)，9.25(宽，2H)，7.4(s，1H)，7.35(m，2H)，7.28(d，1H)，7.15(m，1H)，6.88(d，1H)，3.25(宽，4H)，3.05(宽，4H)，2.3(s，3H).
实施例85
盐酸N-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712401081
ESI-MS：428.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]8.8-10.4(非常宽，3H)，7.3-7.4(m，3H)，7.03(d，1H)，6.95(t，1H)，6.85-7.0(m，2H)，3.75(s，3H)，3.2(宽，4H)，3.05(宽，4H)，2.25(s，3H).
实施例86
盐酸N-(3-二氟甲氧基-4-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712401082
ESI-MS：443.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]11.3(非常宽，1H)，10.15(s，1H)，7.4(s，1H)，7.3(m，2H)，7.05(d，1H)，6.95(m，2H)，6.95(t，1H)，3.7(s，3H)，3.05-3.5(宽，8H)，2.8(s，3H)，2.25(s，3H).
实施例87
盐酸N-(4-二氟甲氧基-3-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712401091
ESI-MS：427.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]10.3(s宽，1H)，7.3-7.4(m，3H)，7.15(d，1H)，7.0(t，1H)，6.95(s，1H)，6.88(m，1H)，3.4(宽，4H)，3.1(宽，4H)，2.8(s，3H)，2.25(s，3H)，2.1(s，3H).
实施例88
盐酸N-(4-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712401092
ESI-MS：413.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]10.25(s宽，1H)，7.3-7.4(m，3H)，7.1(dd，2H)，7.05(dd，2H)，7.05(t，1H)，3.4(宽，4H)，3.1(宽，4H)，2.75(s，3H)，2.3(s，3H).
实施例89
盐酸N-(3-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712401101
ESI-MS：442.2[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]10.2(s宽，1H)，7.4(d，1H)，7.3(s，2H)，7.15(d，1H)，7.08(m，1H)，7.03(t，1H)，6.95(s，1H)，6.9(d，1H)，3.8(s，3H)，3.0-3.6(宽，8H)，2.8(s，3H)，2.1(s，3H).
实施例90
N-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712401102
ESI-MS：458.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]7.42(d，1H)，7.27(s，1H)，7.05(m，2H)，6.9(d，1H)，6.9(t，1H)，6.7(d，1H)，3.8(s，3H)，3.7(s，3H)，3.1(宽，4H)，2.9(宽，4H)，2.5(s，3H).
实施例91
盐酸N-(2-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712401111
ESI-MS：427.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]11.3(宽，1H)，9.7(s宽，1H)，7.4(s，1H)，7.25-7.35(m，2H)，7.1(d，1H)，6.97(d，1H)，6.95(s，1H)，6.9(t，1H)，3.0-3.5(宽，8H)，2.8(s，3H)，2.3(s，3H)，2.25(s，3H).
实施例92
盐酸N-(2-二氟甲氧基-5-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰胺
ESI-MS：427.5[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]11.3(宽，1H)，9.8(s宽，1H)，7.4(s，1H)，7.32(s，2H)，7.1(s，1H)，7.0(m，2H)，6.85(t，1H)，6.9(t，1H)，3.0-3.5(宽，8H)，2.8(s，3H)，2.3(s，3H)，2.2(s，3H).
实施例93
盐酸N-(4-二氟甲氧基-3-甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712401121
ESI-MS：444.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]8.4(宽，1H)，7.42(m，1H)，7.24(s，1H)，7.0-7.15(m，2H)，6.85-7.0(m，2H)，6.7(m，1H)，3.8(s，3H)，3.7(s，3H)，3.0(宽，8H).
实施例94
盐酸N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712401122
ESI-MS：412.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]10.5(s宽，1H)，7.2-7.4(数个m，3H)，7.15(t，1H)，7.0(d，1H)，6.92(s，1H)，6.82(d，1H)，3.0-3.5(宽，8H)，2.8(s，3H)，2.25(s，3H).
实施例95
盐酸N-(4-二氟甲氧基-苯基)-4-甲氧基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712401131
ESI-MS：428.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]11.3(宽，1H)，10.2(s，1H)，7.38(d，1H)，7.3(s，1H)，7.15(dd，2H)，7.07(m，3H)，7.1(t，1H)，3.8(s，3H)，3.4(宽，4H)，3.1(宽，4H)，2.8(s，3H).
实施例96
盐酸3-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712401132
ESI-MS：412.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]10.53(s，1H)，9.55(s，2H)，7.45(s，1H)，7.2-7.4(m，3H)，7.15(t，1H)，7.0(d，1H)，6.95(s，1H)，6.8(d，1H)，3.25(宽，6H)，3.05(m，2H)，2.25(s，3H)，2.05(宽，2H).
实施例97
盐酸3-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-N-(2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712401133
ESI-MS：412.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.8(s，1H)，9.4(s，2H)，7.4(s，1H)，7.2-7.35(m，3H)，7.1-7.2(m，3H)，6.9(t，1H)，3.25(宽，6H)，3.05(m，2H)，2.3(s，3H)，2.05(宽，2H).
实施例98
盐酸3-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基-N-(3-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-4-甲基-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712401141
ESI-MS：426.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]10.3(s，1H)，9.45(s，2H)，7.4(s，1H)，7.3(s，2H)，7.15(d，1H)，7.05(t，1H)，6.95(s，1H)，6.87(d，1H)，3.25(宽，6H)，3.05(m，2H)，2.3(s，3H)，2.1(s，3H)，2.05(宽，2H).
实施例99
盐酸N-(3-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-4-甲基-3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712401142
ESI-MS：440.2[M+H]+
实施例100
盐酸N-(2-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712401151
ESI-MS：426.1[M+H]+
1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)：δ[ppm]9.5-11.0(非常宽，2H)，7.4(s，1H)，7.2-7.35(m，3H)，7.1-7.2(m，3H)，6.93(t，1H)，3.4(宽，6H)，3.05(m，2H)，2.8(s，3H)，2.3(s，3H)，2.15(宽，2H).
实施例101
盐酸N-(3-二氟甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-苯磺酰胺
Figure BPA00001496712401152
ESI-MS：426.2[M+H]+
实施例102
N-(5-二氟甲氧基-2-甲基苯基)-4-二氟甲氧基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺
实施例103
N-(5-二氟甲氧基-2-甲基苯基)-4-二氟甲氧基-N-甲基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺
Figure BPA00001496712401162
实施例104
N-(5-二氟甲氧基-2-甲基苯基)-4-氟-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺
Figure BPA00001496712401163
实施例105
N-(5-二氟甲氧基-2-甲基苯基)-4-氟-N-甲基-3-哌嗪-1-基苯磺酰胺
Figure BPA00001496712401171
III.生物学研究
与以下克隆的人受体结合的放射性配体的置换
1.通过超声处理和差速离心分离来制备膜
将来自表达相应的受体(5-HT6、α1-肾上腺素能、多巴胺D2或组胺H1受体)的稳定的克隆细胞系的细胞用PBS(w/o Ca++，Mg++)洗涤，并在含有0.02％EDTA的PBS中采集。通过在4℃下500g离心10分钟来收集细胞，用PBS洗涤，离心(500g，10分钟，4℃)。将沉淀在-80℃下储存待用。对于膜制备，将解冻的细胞沉淀重悬于冰冷的蔗糖缓冲液(0.25M蔗糖，10mM Hepes(pH 7.4)，1mM苯基甲基磺酰氟(PMSF)在DMSO中，5μg/ml胃蛋白酶抑制剂-A，3mM EDTA，0.025％杆菌肽)中，并使用Branson Sonifier W-250均化(设定：定时器4；输出控制3；工作循环常数；2-3个循环)。借助显微镜检查细胞破裂。于4℃下，将剩余的完整的细胞于1.000g下离心10分钟。随后于4℃下将蔗糖缓冲液上清液在60.000g下离心1小时(BeckmanUltrazentrifuge XL 80)。通过10ml血清学移液管移液将沉淀重悬于30ml冰冷的Tris缓冲液(20mM TRIS(pH 7.4)，5μg/ml Pepstatin A，0.1mM PMSF，3mM EDTA)中，并于4℃、60.000g下离心1小时。通过血清学移液管挤压，在小体积的冰冷的Tris缓冲液(参见上文)中进行最后的重悬，接着用Branson Sonifier W-250(设定：定时器1；输出控制3；工作循环常数；1个循环)超声处理。测定蛋白浓度(BCA-Kit；Pierce)，并将等分试样储存于-80℃下或储存于液氮中用于长期储存。
2.受体结合实验
在不同浓度的试验化合物(10-5M至10-9M，十倍连续稀释，一式两份测定)存在下，所有的受体结合实验在总体积为200μl的相应测定缓冲液中进行。通过在聚乙烯亚胺(PEI 0.1％或0.3％)预先浸泡的带有Tomtec MachIII U 96孔-板采集器的Packard Unifilter Plates(GF/C或GF/B)上过滤，终止测定。在干燥室中将板于55℃下干燥2小时后，加入闪烁混合物(BetaPlate Scint；PerkinElmer)。加入闪烁混合物后2小时，在Microbeta Trilux中测定放射性活性。使用Statistical AnalysisSystem(SAS)通过迭代非线性回归分析来分析得自液体闪烁计数的数据，SAS类似于Munson和Rodbard(Analytical Biochemistry 107，220-239(1980))所述的“LIGAND”。
a)5-HT6受体结合测定
将稳定表达h-5-HT6受体(NCBI参考序列XM 001435)的HEK293细胞在补充25mM HEPES、10％胎牛血清和1-2mM谷氨酰胺的RPMI1640培养基中培养。如部分1所述进行膜制备。对于这些膜，通过饱和结合实验测定，对于[3H]-LSD(麦角酸二乙酰胺；Amersham，TRK1038)，KD为1.95。在测定当天，将膜解冻，在测定缓冲液(50mMTris-HCl，5mM CaCl2，0.1％抗坏血酸，10μM帕吉林，pH 7.4)中稀释至浓度为8μg蛋白/测定，并通过温和涡旋进行均化。对于抑制研究，在不同浓度的试验化合物存在下，在测定缓冲液中温育1nM[3H]-麦角酸二乙酰胺。用1μM美赛西平(methiothepin)限制非特异性结合。结合反应于室温下进行3.5小时。在温育期间，将板在板振荡器上以100rpm振荡，并通过在Packard Unifilter GF/C(0.1％PEI)板上过滤终止，接着是使用冰冷的50mM Tris-HCl、5mM CaCl2的2个洗涤循环。
a)多巴胺D2受体结合测定
将稳定表达多巴胺D2受体(NCBI参考序列NM_000795)的HEK293细胞在补充25mM HEPES、10％胎牛血清和1-2mM谷氨酰胺的RPMI1640培养基中培养。如部分1所述进行膜制备。对于这些膜，通过饱和结合实验测定，对于[125I]-碘螺环哌啶酮(PerkinElmer LifeSciences，NEX284)，KD为0.22nM。在测定当天，将膜解冻，在测定缓冲液(50mM Tris-HCl，120mM NaCl，5mM MgCl2，5mM KCl，1.5mM CaCl2，pH 7.4)中稀释至浓度为15μg蛋白/测定，并通过温和涡旋进行均化。对于抑制研究，在不同浓度的试验化合物存在下，在测定缓冲液中温育0.01nM[125I]-碘螺环哌啶酮(PerkinElmer LifeSciences，NEX284)。用1μM氟哌啶醇限制非特异性结合。于室温下进行结合反应1小时，并通过在Packard Unifilter GF/B(0.1％PEI)板上过滤终止，接着是使用冰冷的7％聚乙二醇溶液的6个洗涤循环。
b)α1-肾上腺素能受体结合测定
将稳定表达α1-肾上腺素能受体(NCBI参考序列NM_033303)的CHO-K1细胞在补充25mM HEPES、10％胎牛血清和1-2mM谷氨酰胺的RPMI1640培养基中培养。如部分1所述进行膜制备。对于这些膜，通过饱和结合实验测定，对于[3H]-哌唑嗪(PerkinElmer LifeSciences，NET823)，KD为0.12nM。在测定当天，将膜解冻，在测定缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4)中稀释至浓度为4μg蛋白/测定，并通过温和涡旋进行均化。对于抑制研究，在不同浓度的试验化合物存在下，在测定缓冲液中温育0.1nM[3H]-哌唑嗪(PerkinElmer LifeSciences，NET823)。用1μM酚妥拉明限制非特异性结合。于室温下进行结合反应1小时，并通过在Packard Unifilter GF/C(0.1％PEI)板上过滤终止，接着是使用冰冷的测定缓冲液的3个洗涤循环。
c)H1受体结合测定
将稳定表达组胺H1受体(Euroscreen-ES-390-C，NCBI参考序列NM_000861)的CHO-K1细胞在补充25mM HEPES、10％胎牛血清和1-2mM谷氨酰胺的RPMI1640培养基中培养。如部分1所述进行膜制备。对于这些膜，通过饱和结合实验测定，对于[3H]-吡拉明(PerkinElmerLife Sciences，NET594)，KD为0.83nM。在测定当天，将膜解冻，在测定缓冲液(50mM Na2HPO4，50mM KH2PO4，pH 7.4)中稀释至浓度为6μg蛋白/测定，并通过温和涡旋进行均化。对于抑制研究，在不同浓度的试验化合物存在下，在测定缓冲液中温育1nM[3H]-吡拉明(PerkinElmer Life Sciences，NET594)。用1μM吡拉明限制非特异性结合。于室温下进行结合反应50分钟，并通过在Packard Unifilter GF/C(0.3％PEI)板上过滤终止，接着是使用冰冷的测定缓冲液的2个洗涤循环。
3.数据分析
使用Statistical Analysis System(SAS)通过迭代非线性回归分析来分析得自液体闪烁计数的数据，SAS类似于Munson和Rodbard(Anal.Biochem.1980，107，220-239)所述的“LIGAND”。根据Feldman(Anal.Biochem.1972，48，317-338)所述公式进行拟合。IC50、nH和Ki值用几何平均值来表示。对于对试验化合物具有低亲和力的受体，其中最高试验化合物浓度抑制少于30％的特异性放射性配体结合时，根据Cheng和Prusoff的方程(Biochem.Pharmacol.1973，22，2099-2108)确定Ki-值，并用大于(＞)来表示。
如本文之前所述，受体结合研究的结果分别用受体结合常数Ki(5-HT6)、Ki(D2)、Ki(α1-肾上腺素能)和Ki(H1)表示，并在表I中给出。
在这些试验中，本发明的化合物对5-HT6受体表现出非常良好的亲和力(Ki＜500nM或＜100nM或＜50nM或＜20nM，通常＜10nM)。此外，与对D2、α1-肾上腺素能或H1受体的亲和力相比，那些化合物与5-HT6受体选择性结合。这些化合物表现出对D2、α1-肾上腺素能或H1受体的亲和力极小(Ki＞500nM或＞1000nM，通常＞10000nM)。
实施例1：Ki(5HT6)＜10nM
实施例5：Ki(5HT6)＜50nM
实施例6：Ki(5HT6)＜50nM
实施例7：Ki(5HT6)＜50nM
实施例8：Ki(5HT6)＜500nM
实施例9：Ki(5HT6)＜500nM
实施例10：Ki(5HT6)＜50nM
实施例11：Ki(5HT6)＜500nM
实施例12：Ki(5HT6)＜50nM
实施例13：Ki(5HT6)＜50nM
实施例14：Ki(5HT6)＜100nM
实施例15：Ki(5HT6)＜500nM
实施例16：Ki(5HT6)＜500nM
实施例17：Ki(5HT6)＜10nM
实施例18：Ki(5HT6)＜10nM
实施例24：Ki(5HT6)＜10nM
实施例25：Ki(5HT6)＜10nM
实施例26：Ki(5HT6)＜10nM
实施例27：Ki(5HT6)＜50nM
实施例28：Ki(5HT6)＜50nM
实施例29：Ki(5HT6)＜10nM
实施例30：Ki(5HT6)＜10nM
实施例31：Ki(5HT6)＜50nM
实施例32：Ki(5HT6)＜10nM
实施例33：Ki(5HT6)＜10nM
实施例34：Ki(5HT6)＜10nM
实施例35：Ki(5HT6)＜10nM
实施例36：Ki(5HT6)＜10nM
实施例37：Ki(5HT6)＜10nM
实施例38：Ki(5HT6)＜10nM
实施例39：Ki(5HT6)＜500nM
实施例40：Ki(5HT6)＜50nM
实施例41：Ki(5HT6)＜10nM
实施例42：Ki(5HT6)＜10nM
实施例43：Ki(5HT6)＜500nM
实施例45：Ki(5HT6)＜10nM
实施例46：Ki(5HT6)＜10nM
实施例47：Ki(5HT6)＜10nM
实施例48：Ki(5HT6)＜10nM
实施例49：Ki(5HT6)＜10nM
实施例51：Ki(5HT6)＜10nM
实施例52：Ki(5HT6)＜50nM
实施例53：Ki(5HT6)＜10nM
实施例54：Ki(5HT6)＜10nM
实施例55：Ki(5HT6)＜10nM
实施例56：Ki(5HT6)＜50nM
实施例57：Ki(5HT6)＜10nM
实施例58：Ki(5HT6)＜10nM
实施例59：Ki(5HT6)＜10nM
实施例60：Ki(5HT6)＜10nM
实施例61：Ki(5HT6)＜10nM
实施例62：Ki(5HT6)＜10nM
实施例63：Ki(5HT6)＜10nM
实施例64：Ki(5HT6)＜10nM
实施例65：Ki(5HT6)＜10nM
实施例66：Ki(5HT6)＜10nM
实施例67：Ki(5HT6)＜10nM
实施例68：Ki(5HT6)＜10nM
实施例69：Ki(5HT6)＜10nM
实施例70：Ki(5HT6)＜10nM
实施例71：Ki(5HT6)＜10nM
实施例72：Ki(5HT6)＜10nM
实施例73：Ki(5HT6)＜10nM
实施例74：Ki(5HT6)＜50nM
实施例75：Ki(5HT6)＜50nM
实施例76：Ki(5HT6)＜50nM
实施例77：Ki(5HT6)＜50nM
实施例78：Ki(5HT6)＜50nM
实施例79：Ki(5HT6)＜50nM
实施例80：Ki(5HT6)＜50nM
实施例81：Ki(5HT6)＜50nM
实施例82：Ki(5HT6)＜10nM
实施例83：Ki(5HT6)＜10nM
实施例84：Ki(5HT6)＜50nM
实施例85：Ki(5HT6)＜500nM
实施例86：Ki(5HT6)＜500nM
实施例87：Ki(5HT6)＜50nM
实施例88：Ki(5HT6)＜500nM
实施例89：Ki(5HT6)＜10nM
实施例90：Ki(5HT6)＜50nM
实施例91：Ki(5HT6)＜50nM
实施例92：Ki(5HT6)＜10nM
实施例93：Ki(5HT6)＜10nM
实施例94：Ki(5HT6)＜10nM
实施例95：Ki(5HT6)＜10nM
实施例96：Ki(5HT6)＜50nM
实施例97：Ki(5HT6)＜10nM
实施例98：Ki(5HT6)＜50nM
实施例99：Ki(5HT6)＜500nM
实施例100：Ki(5HT6)＜10nM
实施例101：Ki(5HT6)＜10nM
3.代谢稳定性的确定
通过分析微粒体半衰期在以下测定中确定本发明化合物的代谢稳定性。如下温育0.5μM浓度的试验物质：
将0.5μM试验物质和不同物种的肝微粒体(0.25mg蛋白/ml)一起在微量滴定板中的0.05M磷酸钾缓冲液(pH 7.40)中于37℃下预温育5分钟。通过加入NADPH(1mg/mL)开始反应。在0、5、10、15、20和30分钟后取出等分试样，用相同体积的乙腈反应停止，并冷却。通过液相色谱-质谱分析测定剩余的试验化合物浓度。使用试验化合物耗尽的消除速率常数来计算固有清除率值。

Claims (37)

1.式(I)或(I′)的N-苯基-(哌嗪基或高哌嗪基)-苯磺酰胺或苯磺酰基-苯基-(哌嗪或高哌嗪)或者其生理学上耐受的酸加成盐或N-氧化物：
其中，
X为键或基团N-R4；
R1为氢或甲基；
R2为氢或甲基；
R3为氢、C1-C3烷基、氟、C1-C2烷氧基或氟化C1-C2烷氧基；
R4为氢、C1-C4烷基、C3-C4环烷基或C3-C4环烷基-CH2-；
R5为氢、氟、氯、C1-C2烷基、氟化C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或氟化C1-C2烷氧基；
R6为氢、氟或氯；和
n为1或2。
2.权利要求1的化合物，其中R5为氢、氟、C1-C2烷基、氟化C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或氟化C1-C2烷氧基。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1为氢。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2为氢。
5.权利要求1-32中任一项的化合物，其中R2为甲基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中X为基团N-R4。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中n为1。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R3为甲基或甲氧基。
9.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R3为氢或氟。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R4为氢、C1-C4烷基或环丙基甲基。
11.权利要求10的化合物，其中R4为氢。
12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R5为氢。
13.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R5为甲基、甲氧基或二氟甲氧基。
14.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R5为氯或氟。
15.权利要求1-14中任一项的化合物，其中R6为氢。
16.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R5和R6为氢，R3选自C1-C2烷基和C1-C2烷氧基，并且R4选自氢、C1-C4烷基或环丙基甲基。
17.权利要求1的化合物，其中
X为键或基团N-R4；
R1为氢或甲基；
R2为氢；
R3为氢、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基；
R4为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基甲基；
R5为氢、甲基或甲氧基；
R6为氢；和
n为1或2。
18.权利要求17的化合物，其中R3为甲基。
19.权利要求17或18的化合物，其中R5为氢。
20.权利要求17、18或19的化合物，其中R4为氢。
21.权利要求17、18、19或20的化合物，其中R1为氢。
22.权利要求17、18、19、20或21的化合物，其中X为基团N-R4。
23.权利要求17、18、19、20、21或22的化合物，其中n为1。
24.权利要求1-23中任一项的化合物，其中式I中的OCHF2-基团位于苯环上相对X的邻位。
25.权利要求1-23中任一项的化合物，其中式I中的OCHF2-基团位于苯环上相对X的间位。
26.权利要求1-23中任一项的化合物，其中式I中的OCHF2-基团位于苯环上相对X的对位。
27.权利要求1-26中任一项的化合物，所述化合物用于治疗。
28.一种药物组合物，所述组合物包含至少一种权利要求1-26中任一项的化合物，任选以及至少一种生理学上可接受的载体或辅助物质。
29.权利要求1-26中任一项的化合物，所述化合物用于治疗选自中枢神经系统疾病、成瘾疾病或肥胖的病症。
30.一种治疗选自中枢神经系统疾病、成瘾疾病或肥胖的病症的方法，所述方法包括将有效量的至少一种权利要求1-26中任一项的化合物给予有需要的受试者。
31.权利要求30的方法，其中所述病症为中枢神经系统疾病。
32.权利要求31的方法，其中所述中枢神经系统疾病为认知功能障碍。
33.权利要求32的方法，其中所述认知功能障碍与阿尔茨海默病有关。
34.权利要求32的方法，其中所述认知功能障碍与精神分裂症有关。
35.权利要求30的方法，其中所述病症为成瘾疾病。
36.权利要求30的方法，其中所述病症为肥胖。
37.权利要求1-26中任一项的化合物在制备用于治疗权利要求30-36中任一项所限定的病症的药物中的用途。
CN201080030335.8A 2009-04-30 2010-04-29 适用于治疗响应血清素5-ht6受体的调节的病症的n-苯基-(哌嗪基或高哌嗪基)-苯磺酰胺或苯磺酰基-苯基-(哌嗪或高哌嗪)化合物 Expired - Fee Related CN102459197B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17405409P 2009-04-30 2009-04-30
US61/174054 2009-04-30
PCT/EP2010/055789 WO2010125134A1 (en) 2009-04-30 2010-04-29 N-phenyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)-benzenesulfonamide or benzenesulfonyl-phenyl-(piperazine or homopiperazine) compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-ht6 receptor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102459197A true CN102459197A (zh) 2012-05-16
CN102459197B CN102459197B (zh) 2015-08-19

Family

ID=42236832

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201080030335.8A Expired - Fee Related CN102459197B (zh) 2009-04-30 2010-04-29 适用于治疗响应血清素5-ht6受体的调节的病症的n-苯基-(哌嗪基或高哌嗪基)-苯磺酰胺或苯磺酰基-苯基-(哌嗪或高哌嗪)化合物

Country Status (26)

Country Link
US (1) US8076326B2 (zh)
EP (1) EP2432769B1 (zh)
JP (1) JP5718898B2 (zh)
KR (1) KR20120016639A (zh)
CN (1) CN102459197B (zh)
AR (1) AR076507A1 (zh)
AU (1) AU2010243585B2 (zh)
BR (1) BRPI1011875A2 (zh)
CA (1) CA2759482A1 (zh)
CL (1) CL2011002653A1 (zh)
CO (1) CO6450637A2 (zh)
CR (1) CR20110604A (zh)
DO (1) DOP2011000326A (zh)
EC (1) ECSP11011468A (zh)
ES (1) ES2536779T3 (zh)
IL (1) IL215642A (zh)
MX (1) MX2011011520A (zh)
NZ (1) NZ595698A (zh)
PE (1) PE20120881A1 (zh)
RU (1) RU2535200C2 (zh)
SG (1) SG175187A1 (zh)
TW (1) TWI465438B (zh)
UA (1) UA107080C2 (zh)
UY (1) UY32604A (zh)
WO (1) WO2010125134A1 (zh)
ZA (1) ZA201107569B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104903291A (zh) * 2012-12-10 2015-09-09 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为RORc调节剂的苄基磺酰胺衍生物
WO2015158313A1 (en) * 2014-04-19 2015-10-22 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Sulfonamide derivatives and pharmaceutical applications thereof
CN105121404A (zh) * 2013-03-15 2015-12-02 豪夫迈·罗氏有限公司 作为RORc调节剂的芳基磺酰胺和氨基磺酸衍生物

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2300437B1 (en) 2008-06-05 2013-11-20 Glaxo Group Limited Benzpyrazol derivatives as inhibitors of pi3 kinases
ES2526966T3 (es) 2008-06-05 2015-01-19 Glaxo Group Limited Compuestos novedosos
WO2009147190A1 (en) 2008-06-05 2009-12-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2010102958A1 (en) 2009-03-09 2010-09-16 Glaxo Group Limited 4-oxadiazol-2 -yl- indazoles as inhibitors of p13 kinases
US8343959B2 (en) * 2009-04-30 2013-01-01 Abbott Gmbh & Co. Kg N-phenyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)-benzenesulfonamide or benzenesulfonyl-phenyl-(piperazine or homopiperazine) compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-HT6 receptor
PL2899191T3 (pl) 2009-04-30 2018-01-31 Glaxo Group Ltd Indazole podstawione oksazolem jako inhibitory kinazy PI3
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
WO2012059432A1 (en) * 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg N-phenyl-(homo)piperazinyl-benzenesulfonyl or benzenesulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the 5-ht6 receptor
US20140120036A1 (en) * 2012-01-06 2014-05-01 Abbvie Inc. Radiolabeled 5-ht6 ligands
WO2015090233A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Aromatic heterocyclic compounds and their application in pharmaceuticals
CA3235739A1 (en) * 2021-10-20 2023-04-27 Yousef Najajreh Allosteric inhibitor compounds for overcoming cancer resistance

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1261883A (zh) * 1997-07-11 2000-08-02 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 新化合物
CN1541210A (zh) * 2001-08-10 2004-10-27 - 具有5－ht6受体亲和性的芳基磺酰基衍生物

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DZ2376A1 (fr) 1996-12-19 2002-12-28 Smithkline Beecham Plc Dérivés de sulfonamides nouveaux procédé pour leurpréparation et compositions pharmaceutiques les c ontenant.
GB9818914D0 (en) 1998-08-28 1998-10-21 Smithkline Beecham Plc Use
GB9818916D0 (en) 1998-08-28 1998-10-21 Smithkline Beecham Plc Use
SE0002739D0 (sv) 2000-07-21 2000-07-21 Pharmacia & Upjohn Ab New use
PL366619A1 (en) 2001-05-11 2005-02-07 Biovitrum Ab Novel, arylsusfonamide compounds for the treatment of obesity, type ii diabetes and cns-disorders
US7144883B2 (en) * 2001-06-11 2006-12-05 Biovitrum Ab Bicyclic sulfonamide compounds
WO2003072548A1 (en) * 2002-02-22 2003-09-04 Pharmacia & Upjohn Company Pyridyl sulfone derivatives as 5-ht receptor antagonists
GB0305575D0 (en) 2003-03-11 2003-04-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PE20060574A1 (es) 2004-07-28 2006-06-24 Glaxo Group Ltd Derivados de arilpiperazina sulfonamida como agonistas de los receptores de secretagogos de la hormona del crecimiento (ghs)
GB0419192D0 (en) * 2004-08-27 2004-09-29 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CN101448803A (zh) * 2006-03-17 2009-06-03 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作5-ht6调节剂的四氢萘
CN101421234A (zh) * 2006-04-19 2009-04-29 艾博特股份有限两合公司 适于治疗对5-羟色胺5ht6受体调节有反应的病症的杂环芳基砜
WO2008087123A2 (en) 2007-01-16 2008-07-24 Solvay Pharmaceuticals B.V. Use of 5-ht6 antagonists to prevent relapse into addiction

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1261883A (zh) * 1997-07-11 2000-08-02 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 新化合物
CN1541210A (zh) * 2001-08-10 2004-10-27 - 具有5－ht6受体亲和性的芳基磺酰基衍生物

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104903291A (zh) * 2012-12-10 2015-09-09 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为RORc调节剂的苄基磺酰胺衍生物
CN105121404A (zh) * 2013-03-15 2015-12-02 豪夫迈·罗氏有限公司 作为RORc调节剂的芳基磺酰胺和氨基磺酸衍生物
WO2015158313A1 (en) * 2014-04-19 2015-10-22 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Sulfonamide derivatives and pharmaceutical applications thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU2010243585B2 (en) 2014-08-07
UY32604A (es) 2010-12-31
CA2759482A1 (en) 2010-11-04
JP5718898B2 (ja) 2015-05-13
SG175187A1 (en) 2011-11-28
ECSP11011468A (es) 2011-12-30
WO2010125134A1 (en) 2010-11-04
RU2535200C2 (ru) 2014-12-10
AR076507A1 (es) 2011-06-15
TW201043606A (en) 2010-12-16
ZA201107569B (en) 2013-04-24
US20100280014A1 (en) 2010-11-04
BRPI1011875A2 (pt) 2018-06-19
TWI465438B (zh) 2014-12-21
IL215642A (en) 2015-09-24
CR20110604A (es) 2012-05-28
RU2011148583A (ru) 2013-06-10
IL215642A0 (en) 2012-01-31
PE20120881A1 (es) 2012-08-24
EP2432769B1 (en) 2015-04-01
JP2012525354A (ja) 2012-10-22
HK1163104A1 (zh) 2012-09-07
CL2011002653A1 (es) 2012-06-15
EP2432769A1 (en) 2012-03-28
UA107080C2 (uk) 2014-11-25
KR20120016639A (ko) 2012-02-24
US8076326B2 (en) 2011-12-13
NZ595698A (en) 2014-01-31
MX2011011520A (es) 2012-06-19
ES2536779T3 (es) 2015-05-28
DOP2011000326A (es) 2011-11-15
CN102459197B (zh) 2015-08-19
AU2010243585A1 (en) 2011-11-17
CO6450637A2 (es) 2012-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5718898B2 (ja) セロトニン５−ｈｔ６受容体の調節に応答する障害を処置するのに好適なｎ−フェニル−（ピペラジニルまたはホモピペラジニル）−ベンゼンスルホンアミドまたはベンゼンスルホニル−フェニル−（ピペラジンまたはホモピペラジン）化合物
US8343959B2 (en) N-phenyl-(piperazinyl or homopiperazinyl)-benzenesulfonamide or benzenesulfonyl-phenyl-(piperazine or homopiperazine) compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-HT6 receptor
US8183237B2 (en) Benzenesulfonanilide compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-HT6 receptor
US7790727B2 (en) Benzenesulfonanilide compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-HT6 receptor
US8362010B2 (en) Benzenesulfonanilide compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-HT6 receptor
HK1163104B (zh) 適合治療對調節血清素5-ht6受體應答的病症的n-苯基-(哌嗪基或高哌嗪基)-苯磺酰胺或苯磺酰基-苯基-(哌嗪或高哌嗪)化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: ABBVIE GERMANY GMBH + CO. KG

Free format text: FORMER OWNER: ABBOTT GMBH. + CO. KG

Effective date: 20130913

Owner name: ABBVIE COMPANY

Free format text: FORMER OWNER: ABBOTT GMBH + CO KG

Effective date: 20130913

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20130913

Address after: Illinois State

Applicant after: ABBVIE company

Applicant after: ABBVIE Deutschland GmbH & Co. KG

Address before: Wiesbaden

Applicant before: Abbott GmbH. & Co. Kg

Applicant before: Abbott GmbH. & Co. Kg

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150819

Termination date: 20170429

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee