CN102448939A - 烟酰胺衍生物、其制备以及其作为抗癌药物的治疗用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的烟酰胺衍生物、包含其的组合物、以及它们的治疗用途，具体而言，作为抗癌药物的用途。本发明还涉及制备所述化合物的方法并涉及一些中间体产物。
Description
技术领域
本发明涉及烟酰胺衍生物、包含其的组合物、以及它们的治疗用途，具体而言，作为抗癌药物的用途。本发明还涉及制备这些化合物的方法并涉及一些中间体。
背景技术
国际申请WO 2005/051366描述了通式(A)的化合物：
其中Z表示苯基或者茚满基，但不是吡啶基。
国际申请WO 2007/016538描述了通式(B)的化合物：
其中Q可表示R13-NR12-C(＝O)-基团，R13可能为2-、3-或者4-吡啶基，R4和R5表示氢原子、烷基、烷氧基、-OH、-CF3或者-CN基团。这些化合物用于治疗肥胖症。
发明内容
在本发明的上下文中采用的定义：
●卤素原子理解为是指：氟、氯、溴或者碘原子；
●烷基理解为是指：通过从烷烃除去一个氢原子得到的饱和脂族烃基含有1至6个碳原子(优选1至4个碳原子)。所述烷基可以是直链或者支链的。可提及的实例有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2，2-二甲基丙基或者己基；
●烷氧基理解为是指：-O-烷基，其中烷基如上所定义；
●环烷基理解为是指：包含3～8个碳原子的环状烷基，所有碳原子均包含在该环状结构中。可提及的实例有环丙基、环丁基、环戊基或者环己基；
●杂环烷基理解为是指：包含至少一个杂原子(O、S、N)的环烷基，所述杂原子包含在该环中并且与碳原子相连形成该环。可提及的实例有吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(C1-C4烷基)哌嗪基、氮杂环庚基、硫吗啉基、1-氧代硫吗啉基或者1，1-二氧代硫吗啉基。
根据第一方面，本发明的主题是式(I)的化合物：
其中：
●Z和Z’表示N或者CH；
●x是值为1或2的整数，表示与中心苯环相连的氟原子的数目；
●L表示-CH＝CH-或者-(CH2)nNH-基团，在-(CH2)nNH-中NH与C＝O相连，n是值为0、1或2的整数；
●R1表示氢原子、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或者苯基；
●R’1表示氢原子或者(C1-C6)烷基；
●R2表示：
-(C3-C6)环烷基；
-(C1-C6)烷基，任选地取代有：
○一个或多个羟基或者(C1-C4)烷氧基；
○-NRaRb基团，其中Ra和Rb彼此独立地表示氢原子或者(C1-C6)烷基，或者Ra和Rb与它们相连的氮原子一起形成(C4-C6)杂环烷基，所述(C4-C6)杂环烷基任选地在环中包含-S(O)q-基团或者-NH-或-N(C1-C4烷基)-基团并且任选地取代有一个或多个取代基，当存在多个所述取代基时，所述取代基彼此相同或不同，并且选自-OH、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基的基团，其中q＝0、1或者2；
●R3表示吡啶环的至少一个取代基，其选自氢原子、氟原子、(C1-C4)烷基或者-NRcRd基团，其中Rc和Rd表示氢原子或者(C1-C4)烷基。
R1表示氢原子、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基(例如环丙基)或苯基。R’1表示氢原子或者(C1-C6)烷基。更具体而言，R’1表示氢原子。R1和/或R’1可选自表I中所述的那些。
R2表示：
-(C3-C6)环烷基，例如环丙基或者环戊基；
-(C1-C6)烷基，任选地取代有：
○一个或多个-OH或者(C1-C4)烷氧基，例如甲氧基；
-NRaRb基团，其中Ra和Rb彼此独立地表示氢原子或者(C1-C6)烷基，或者Ra和Rb与它们相连的氮原子一起形成(C4-C6)杂环烷基，所述(C4-C6)杂环烷基任选地在环中包含-S(O)q-基团或者-NH-或-N(C1-C4烷基)-基团，其中q＝0、1或者2。优选q＝1或者2。
由Ra和Rb形成的杂环烷基可例如有吡咯烷基
哌啶基
哌嗪基
或N-(C1-C4烷基)哌嗪基
(具体为N-甲基哌嗪基)、氮杂环庚基
硫吗啉基
1-氧代硫吗啉基
或者1，1-二氧代硫吗啉基
由Ra和Rb形成的杂环烷基可任选地取代有一个或多个取代基，当存在多个取代基时，取代基可相同或不同，所述取代基选自：-OH；(C1-C4)烷氧基，例如甲氧基；或者(C1-C4)烷基，例如甲基。因此，取代的杂环烷基可以是3-羟基哌啶基
或4-羟基哌啶基
4-甲氧基哌啶基
顺-3，5-二甲基哌啶基
或顺-2，6-二甲基哌啶基
R2可选自表I中所述的那些。
吡啶环可包含1～4个R3取代基，所述R3取代基选自氢原子、氟原子、(C1-C4)烷基或者-NRcRd基团，其中Rc和Rd表示氢原子或者(C1-C4)烷基。R3可选自表I中所述的那些。优选地，R3在吡啶环的5和/或6位上。优选地，R3取代基的数目等于1和/或R3在吡啶环的5或6位上，如下所示：
R3还更优选位于6位。优选地，R3表示氢原子或者-NH2。
L表示-CH＝CH-或者-(CH2)nNH-基团，在-(CH2)nNH-中NH与C＝O相连，n是值为0、1或2的整数。优选地，n等于1。L可以是表I中所述的那些L基团之一。当L表示-CH＝CH-基团时，优选E异构体而不是Z异构体。
Z和Z’表示N或者CH。例如，Z和Z’可分别表示N和CH、分别表示CH和CH或分别表示N和N：
x是值为1或2的整数，表示与中心苯环相连的氟原子的数目。更具体而言，x的值为1。
优选的是下式(I’)的亚组：
其中R1、R’1、R2、R3和x如上所定义。
优选的是下式(I”)的亚组：
其中R1表示(C1-C4)烷基；R2表示(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷基任选地取代有-NRaRb基团，其中Ra和Rb与它们相连的氮原子一起形成(C4-C6)杂环烷基，所述(C4-C6)杂环烷基任选地在环中包含-S(O)q-基团或者-NH-或-N(C1-C4烷基)-基团，其中q＝0、1或者2；R3和x如上所定义。更具体而言，x的值为1。还更具体，x的值为1，以及氟原子位于3位。
在作为本发明主题的化合物中，值得提及的是表I中的那些。
包括实施例中给出的化合物在内的本发明化合物可以以碱或者与酸的加成盐的形式存在。所述加成盐也属于本发明范围内。这些盐有利地用可药用酸制备，但是其它酸的盐(例如在制备或者分离所述化合物中使用的盐)也属于本发明的范围内。根据本发明的化合物也可以以水合物或者溶剂化物的形式存在，即与一个或多个水分子或与溶剂结合或者缔合的形式存在。所述水合物和溶剂化物也属于本发明的范围。
本发明化合物可包含一个或多个不对称碳原子。它们因此可以以对映异构体或者非对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体以及它们的混合物也属于本发明的范围。
根据本发明，包含胺或者氮原子的本发明化合物的N-氧化物也属于本发明的范围。
根据第二方面，本发明的主题是制备本发明化合物和一些反应中间体的方法。
其中L＝-(CH2)nNH-的式(I)或(I’)化合物的制备
这些化合物可以根据下面方案1-3中的一种方案制备。
方案1
方案1
进行P1与P2的苏楚基类型偶合。Hal表示卤素原子(氯、溴、碘)。所述偶合在碱性媒介中在钯(呈(0)或者(II)氧化态)络合物存在下进行。所述络合物例如有Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2、PdCl2(dppf)或者双[二(叔丁基)(4-二甲基氨基苯基)膦]二氯化钯(II)。最常用的络合物是钯(0)络合物。所述碱可以例如是K2CO3、NaHCO3、Et3N、K3PO4、Ba(OH)2、NaOH、KF、CsF、Cs2CO3等。该偶合可以在醚类溶剂和醇类的混合物(例如二甲氧基乙烷(DME)/乙醇混合物)中进行；它也可在甲苯/水混合物中进行。温度在50～120℃之间。在一些情形中，反应时间可以是漫长的(参见实施例1.3.)。
苏楚基偶合在可采用的操作条件和钯络合物的具体细节参见：N.Miyaura and A.Suzuki，Chem.Rev.1995，95，2457-2483；A.Suzuki in″Metal-catalyzed cross-coupling reactions″；Diederich，F.and Stang，P.J.，Editors，Wiley-VCH；Weinhein，Germany，1998，chap.2，49-97；Littke，A.and Fu，G.，Angew.Chem.Int.Ed.，1999，38，3387-3388以及Chemler，S.R.Angew.Chem.Int.Ed.，2001，40，4544-4568。
K和K’表示氢原子、烷基或者芳基，K和K’任选地彼此相连与硼原子和两个氧原子一起形成任选地取代有至少一个(C1-C4)烷基的5至7元环，或者所述5至7元环任选地在其两个相邻碳原子上与苯基稠合。例如，可使用下组中的一种：
方案2
根据方案2，在P1与P3之间进行苏楚基偶合(参见上面)获得P4，然后P4与P5在可能引入“C＝O”单元(例如光气、三光气或者N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯DSC)的试剂存在下反应。优选在碱例如三乙胺的存在下和在-5℃至环境温度之间的温度进行可能引入“C＝O”的反应。溶剂可以是THF。参见实施例1.4。
方案3
根据方案3，式(I)的化合物通过酰胺化反应获得，始于P6和胺R2NH2或者该胺的盐例如盐酸盐(参见实施例3.2)。酰胺化有利地在酸活化剂(也称为偶合剂)的存在下进行，所述酸活化剂例如(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(或者BOP，CAS号56602-33-6，另参见B.Castro and J.R.Dormoy，Tetrahedron Letters，1975，16，1219)。该反应优选在碱(例如三乙胺)存在下在环境温度在溶剂例如四氢呋喃(THF)或者二甲基甲酰胺(DMF)中进行。
P6就其而言根据与方案1类似的方案通过P2与下式的化合物P8之间的苏楚基类型偶合反应获得：
P
1
的制备
方案4
P8通过用式R1R’1NH的胺对酸P7单取代而获得。在脂族胺的情形下，该反应可在环境温度和在质子溶剂(例如醇或水)或者非质子溶剂(例如THF)中进行。在苯胺情形下，加入强碱例如LiHMDS(((CH3)3Si)2NLi)，该反应在加热条件下进行。在Z＝N且Z’＝CH的情形下但是也可适用于其它Z/Z’组合，单取代描述于FR 2917412的第14和15页中。还可参见实施例1.1。
Z＝N，Z’＝CH：P7是2，6-二卤代烟酸，例如2，6-二氯烟酸，其可商购(参见实施例1.1)；
Z＝N，Z’＝N：P7是2，4-二卤代嘧啶羧酸，例如2，4-二氯嘧啶羧酸，其可商购(CAS号37131-89-8)；
Z＝CH，Z’＝CH：P7是2，4-二卤代苯甲酸，例如2，4-二氯苯甲酸，其可商购(CAS号50-84-0)。
在Z和Z’均表示N且Hal表示氯原子的情形下，P8也可由商购化合物2，4-二氯-5-嘧啶羧酸乙酯获得：
方案5
方案5使用酯官能团，随后转化为酸官能团，方案5也适用于Z＝N和Z’＝CH的情形：参见Chem.Pharm.Bull.，2000，48(12)，1847-1853中的条件(表1和2的反应)。
P1通过使用胺R2NH2或者该胺的盐例如盐酸盐对酸P8进行酰胺化制得。该酰胺化可在酸活化剂(也称为偶合剂)例如(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(或者BOP，CAS号56602-33-6，也可参见Castro，B.andDormoy，J.R.，Tetrahedron Letters，1975，16，1219)存在下有利地进行。该反应优选在碱(例如三乙胺)的存在下在环境温度下在溶剂例如四氢呋喃(THF)或者二甲基甲酰胺(DMF)中进行。参见实施例1.2。
P
3
的制备
其中K和K’形成下面基团的化合物P3可商购，或者可根据氟化的溴苯胺和双(频哪基)二硼之间的偶合反应制备，其描述于WO2007/064931的第150-151页的方案2中：3-F(4-氨基-3-氟苯基硼酸频哪醇酯，CAS号819058-34-9，Boron Molecular Inc.，PO Box 12592，ResearchTriangle Park，NC 27709)；2-F(4-氨基-2-氟苯基硼酸频哪醇酯，CAS号819057-45-9，Boron Molecular，描述于WO 2007/064931的第185页)；2-F，5-F(CAS号939807-75-7，该化合物描述于WO 2007/064931的第184页)；3-F，5-F(CAS号939968-08-8，描述于WO 2007/064931的第182页)。
其中K和K’表示氢原子的化合物P3可通过Tetrahedron Letters，2003，44，7719-7722中所述的反应由氟化的溴苯胺制备。
P
2
的制备
化合物P2根据上述反应由化合物P3和P5制得，该反应在使得可能引入“C＝O”单元的试剂的存在下进行。
化合物R
2
NH
2
胺R2NH2是可商购的产品或者在公开出版物中已有描述的产品；例如：
●1-(2-氨基乙基)哌啶：CAS号27578-60-5，描述于Justus Liebigs Annalender Chemie，1950，566，210-44中，ACROS有售；
●1-哌啶丙胺：CAS号3529-08-6，描述于Bioorganic & Med.Chem.Lett.，2006，16(7)，1938-1940中；
●1-哌啶丁胺：CAS号74247-30-6，描述于Bioorganic & Med.Chem.Lett.，2006，16(7)，1938-1940中；
●1-(2-氨基乙基)-哌啶-4-醇：CAS号129999-60-6，描述于J.Med.Chem.，2005，48(21)，6690-6695和WO 2005/061453的第17页(ref.Ex.10)中；
●1-(2-氨基乙基)-哌啶-3-醇：CAS号847499-95-0，描述于J.Med.Chem.，2005，48(21)，6690-6695和WO 2005/061453的第16页(ref.Ex.8)中；
●2-(4-甲氧基-1-哌啶基)乙基胺：CAS号911300-69-1，描述于J.Med.Chem.，2007，50(20)，4818-4831中；
●吡咯烷乙胺：CAS号7154-73-6，描述于Anales de Quimica，1974，70(9-10)，733-737中，International Laboratory Ltd，1067 Sneath Ln，SanBruno，CA94066，USA有售；
●1-哌嗪乙胺：CAS号140-31-8，描述于EP 151232中；
●氮杂环庚-1-基乙基胺：CAS号51388-00-2，描述于Anales de Quimica，1974，70(9-10)，733-737中；
●2-(1，1-二氧代硫吗啉-4-基)乙基胺：CAS号89937-52-0，Intern.Lab.Ltd有售；
●N-(2-氨基乙基)硫吗啉-1-氧化物：CAS号1017791-77-3，Sinova Inc.，3 Bethesda Metro Center，Suite 700，Bethesda，MD，20814，USA有售。
在方案6中描述了制备其中R2表示取代有-NRaRb基团的(C1-C6)烷基的化合物的方法，所述-NRaRb基团中Ra和Rb与它们相连的氮原子一起形成(C4-C6)杂环烷基，该(C4-C6)杂环烷基任选地在环中包含-S(O)q-基团或者-NH-或-N(C1-C4烷基)-基团，其中q＝0、1或者2，方案6受到Bioorg.Med.Chem.，2007，15，365-373方案3或者Bioorg.Med.Chem.Lett.，2008，18，1378-1381方案2的启发：
方案6
在方案6’中描述了另一方法，其受到Bioorg.Med.Chem.Lett.，2006，16，1938-1940图2的启发：
方案6’
化合物P
5
P5是可以商购的或者根据本领域技术人员已知的方法制备。例如可以使用氰基化合物的氢化来获得其中n＝1的P5：
方案7
氢化条件可以是WO 00/46179实施例19和20或者Synlett.，2001，10，1623-1625中所述的那些。
化合物3-吡啶甲胺(CAS号3731-52-0)、3-(2-氨基乙基)吡啶(CAS号20173-24-4)、2-氨基-5-氨基甲基吡啶(CAS号156973-09-0)、2-甲基-5-氨基甲基吡啶(CAS号56622-54-9)、3-甲基-5-氨基甲基吡啶(CAS号771574-45-9)、2-(叔丁氧羰基-氨基)-5-(氨基甲基)吡啶(CAS号187237-37-2)和2，5-二氨基吡啶(CAS号4318-76-7)是商购产品。2-氨基-5-氨基甲基吡啶也可根据EP0607804制备。5-氨基甲基-2-(二甲基氨基)吡啶(CAS号354824-17-2)可商购或者可根据J.Agr.Food Chem.，2008，56(1)，204-212制备。2-氨基-3-甲基-5-氨基甲基吡啶(CAS号187163-76-4)可通过化合物6-氨基-5-甲基-3-氰基吡啶(CAS号183428-91-3)的催化氢化获得，其中胺官能团通过叔丁氧羰基双重保护。6-甲基氨基-3-氰基吡啶(CAS号261715-36-0)的催化氢化可获得2-甲基氨基-5-氨基甲基吡啶。
5-氨基甲基-2-(二甲基氨基)吡啶(CAS号779324-37-7)和盐酸盐形式的5-氨基甲基-2-(二甲基氨基)吡啶(CAS号354824-17-2)的制备还描述在WO2007/044449第106页(Ex.207和208)。
其中L＝-CH＝CH-的式(I)化合物的制备
这些化合物通过P4与酸P10或者源于P10的酰卤P’10之间的酰胺化反应获得。使用P10的酰胺化可在酸活化剂例如BOP的存在下有利地进行。
P10可商购或者根据本领域技术人员已知的方法制备。例如，反式-3-(吡啶-3-基)丙烯酸由Sigma-Aldrich出售。(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸(CAS号234098-57-8；化合物E：CAS号167837-43-6)在J.Med.Chem.，2002，45(15)，3246-3256(参见方案4)中有描述。P10可根据J.Med.Chem.，2002，45(15)，3246-3256的教导由溴苯胺和丙烯酸制备。还可利用下面方法制备：溴苯胺和丙烯酸烷基酯的偶合，然后酯官能团可皂化形成酸官能团(关于这点，参见描述在US 2008269220的[483]段或者EP1726580的[354]段中的可用于制备(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酸的方法)。
P10还可根据J.Org.Chem.，1998，63，8785-8789由相应的β-甲酰基吡啶制备，或者根据J.Med.Chem.，1989，32(3)，583-93由2-氯-5-硝基吡啶制备。酰卤P’10通过本领域技术人员已知的反应由酸P10和酰化试剂例如SOCl2或者(COCl)2获得。
这些化合物也可根据下面方案8制备：
方案8
根据方案8，P4与丙烯酰氯在碱例如三乙胺存在下在0℃与环境温度之间的温度下反应来产生P11。溶剂可以是二氯甲烷(DCM)(参见实施例4.1)。
然后P11与P12(Hal表示卤素原子)在钯络合物例如Pd(OAc)2、三(邻甲苯基)膦和碱例如二异丙基乙基胺的存在下反应。溶剂例如可以是丙腈。反应温度在环境温度与溶剂的回流温度之间。
伯胺或仲胺官能团的保护
可能在至少一个步骤中需要使用保护基(PG)来保护一个或多个化学官能团，具体是伯胺或者仲胺官能团。例如，当Ra和Rb均表示氢原子时，就R2NH2而言，方案3的酰胺化使用化合物NH2-(C1-C6)烷基-NH-PG，其中PG优选表示BOC(即叔丁氧羰基)。类似地，当Ra和Rb形成的杂环烷基表示哌嗪基时，其-NH-官能团可使用下面化合物R2NH2 
有利地进行保护，其中PG优选表示BOC。类似地，当R3表示-NH2或者-NHRc基团时，胺官能团可通过一种或两种保护基有利地进行保护，所述保护基优选BOC或者FMOC(9-芴基甲氧基羰基氨基)。例如，可以使用以下化合物P5：
或者以下化合物P10或者P’10：
化学官能团随后通过脱保护(最终或者中间)步骤获得，其条件取决于被保护官能团的性质和所使用的保护基。可参考“Protective Groups in OrganicSynthesis”by T.Greene，Wiley，4th ed.，ISBN＝978-0-471-69754-1，尤其是第7章关于胺官能团的保护基。在用BOC保护-NH2或者-NH-官能团的情形中，脱保护步骤在使用例如HCl或三氟乙酸(TFA)的酸性介质中进行。因此，如果合适的话，得到相关的盐(盐酸盐或者三氟乙酸盐)。
盐的制备
本发明化合物的盐在上述脱保护步骤获得，或者通过使呈碱形式的化合物与酸接触来获得。
在前述的方案中，当未描述起始化合物和反应物的制备方法时，它们是可商购的，或者在文献中有描述，或者可根据文献中的方法或本领域技术人员已知的方法制备。本领域技术人员还可从下述实施例中给出的操作条件中得到启发。
N-氧化物的制备
包含胺或者氮原子的化合物的N-氧化物根据本领域技术人员已知的方法通过胺与有机过酸例如过乙酸、三氟过乙酸、过甲酸、过苯甲酸或者过苯甲酸的衍生物例如3-氯过苯甲酸在0℃和90℃之间的温度优选在低于50℃的温度下反应制备.
根据第3方面，本发明涉及药物组合物，其包含如上所定义的化合物以及可药用赋形剂。赋形剂根据期望的药物剂型和给药方法选自本领域技术人员已知的常规赋形剂。给药方法可以是例如口服给药或者静脉内给药。
根据第4方面，本发明的主题是包含如上所定义的化合物的药物以及如上所定义的化合物在制备药物中的用途。其可用于治疗病症，具体是癌症。所述药物(以及本发明化合物)可以与一种或多种抗癌药组合给药。该治疗可以同时、分别或者先后进行给药。该治疗将由医生根据患者和待治疗的肿瘤进行调整。
根据第5方面，本发明还涉及治疗上面指出的病理学的方法，其包括向患者给予有效剂量的本发明化合物或者其盐或水合物或溶剂化物，所述盐是可药用的。
[实施例]
以下实施例举例说明一些本发明化合物的制备。实施例中给出的化合物编号是指下表中给出的化合物编号，在下表中举例说明一些本发明化合物的化学结构和物理性质。
在实施例中采用下面的简称：
AcOEt：乙酸乙酯
MeOH：甲醇
DIPEA：二异丙基乙基胺
通过偶联HPLC-UV-MS(液相色谱、紫外光(UV)检测和质量检测)分析化合物。所用的装置包括装备Agilent二极管阵列检测器和装备Waters ZQ单四级杆质谱仪或者Waters Quattro-Micro三重四级杆质谱仪的Agilent色谱序列。
通过偶联HPLC-UV-MS(液相色谱、紫外光(UV)检测和质量检测)分析化合物。所用的装置包括装备二极管阵列检测器(Agilent HP1110或者WatersAcquity UPLC)和装备四级杆质谱仪(Waters ZQ、QM或者SQD)的色谱序列。
质谱条件
液相色谱/质谱仪(LC/MS)谱以正电喷雾(ESI)模式记录，从而观察到由被分析化合物的质子化产生的离子(MH+)或者由与其它阳离子例如Na+、K+等加合而成的离子。HPLC条件选自下面方法中的一种：
TFA：三氟乙酸
NMR条件
1H NMR谱在Bruker Avance 250/Bruker Avance 400或者Bruker Avance II500光谱仪上记录。d6-DMSO(2.50ppm)的中心峰用作内标。采用了以下简称：s：单峰；d：双峰；dd：裂分的双峰；t：三重峰；q：四重峰；m：未解析的宽峰/多重峰；br.s：宽信号。
实施例1：6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基
-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺(根据方案2制备的化合物1)
1.1.6-氯-2-(乙基氨基)烟酸
将26.1g(0.136mol)的2，6-二氯烟酸和180ml的70％乙胺水溶液混合在圆底烧瓶中。在环境温度(AT)下搅拌该混合物5天。减压(RP)蒸发。将残留物吸收在100ml水中。用冰浴冷却溶液，用5N HCl溶液酸化至pH 3。滤出沉淀，用冷水洗涤，在60℃于P2O5上真空干燥。得到24.93g(91.4％)白色固体。M.p.＝157-159℃。
1.2.6-氯-2-乙基氨基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺
在圆底烧瓶中将5.0g(24.92mmol)的6-氯-2-(乙基氨基)烟酸溶于300ml的THF中。先后加入10.41ml(74.77mmol)三乙胺、7.08ml(49.84mmol)的1-(2-氨基乙基)哌啶和11.02g(24.92mmol)的BOP。在环境温度下搅拌混合物15小时。蒸发溶剂，将残留物吸收在乙酸乙酯中。有机相先后用水和饱和NaCl溶液洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤，蒸发。残留物通过快速色谱纯化(1至10％二氯甲烷-MeOH梯度)。获得7.5g产物(产率：96.8％)。LCMS：M+310，rt(保留时间)＝1.01min.
1.3.6-(4-氨基-3-氟苯基)-2-乙基氨基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺
在1升三口烧瓶中引入5g(16.1mmol)的6-氯-2-乙基氨基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺。加入4-氨基-3-氟苯基硼酸频哪醇酯(1.1当量，4.2g)、300ml的1，2-二甲氧基乙烷、60ml乙醇和120ml饱和NaHCO3溶液。鼓氩气15分钟，然后加入Pd(PPh)4(0.1当量，1.86g)。将混合物加热回流(～100℃)16小时。浓缩混合物，将残留物吸收在二氯甲烷中，有机相用H2O洗涤两次，然后用H2O/NaCl洗涤，用硫酸钠进行干燥，然后浓缩。产物在400g硅胶的柱上进行快速色谱：99/1至90/10二氯甲烷/甲醇梯度。得到4.8g的6-(4-氨基-3-氟苯基)-2-乙基氨基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺(产率＝78％)。LCMS(TFA3)：MH+386，rt＝0.90min.
1.4.6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基-N-[2-(哌
啶-1-基)乙基]烟酰胺
在1升圆底烧瓶中，将3.5g(9.1mmol)的6-(4-氨基-3-氟苯基)-2-乙基氨基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺溶于300ml无水THF中。加入DMAP(1.2当量，1.33g)和N，N’-二琥珀酰亚胺基碳酸酯([74124-79-1]，1.2当量，2.8g)。将混合物在环境温度下搅拌5小时。然后加入三乙胺(3当量，3.8ml)和2-[二(叔丁氧羰基)氨基]-5-(氨基甲基)吡啶(1.2当量，3.53g)，将混合物在环境温度下搅拌过夜。浓缩混合物。将残留物吸收在二氯甲烷中，有机相用H2O洗涤两次，然后用H2O/NaCl洗涤，然后干燥并浓缩。残留物在硅胶上进行快速色谱纯化：95/5至79/20二氯甲烷/MeOH梯度+1％的20％NH4OH。浓缩后，将如此得到的级分吸收在200ml二氯甲烷中，然后在冷的条件下加入35ml(50当量)的TFA。将混合物在环境温度下搅拌直至“二(叔丁氧羰基)氨基”产物消失。浓缩混合物，然后将残留物吸收在10％Na2CO3溶液中。有机相用二氯甲烷进行萃取，然后浓缩。残留物在热的条件下从乙酸乙酯中结晶。滤出产物，用乙酸乙酯淋洗，然后烘箱中干燥。得到3g的6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺(产率＝63％)。LCMS(TFA3)：MH+535，rt＝0.79min；1H NMR(250MHz，d6-DMSO)δppm 1.22(t，3H)，1.29-1.68(m，6H)，2.26-2.47(m，6H)，3.28-3.42(m，2H)，3.43-3.62(m，2H)，4.13(d，2H)，5.83(s，2H)，6.44(d，1H)，6.97(t，1H)，7.16(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.79-8.07(m，4H)，8.28(t，1H)，8.33-8.46(m，2H)，8.49(s，1H).M.p.(熔点)＝175-177℃.
实施例2：6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基
-N-(2-羟基乙基)烟酰胺(根据方案1制备的化合物8)
2.1.6-氯-2-(乙基氨基)-N-(2-羟基乙基)烟酰胺
将0.5g(2.49mmol)的6-氯-2-(乙基氨基)烟酸溶于30ml的THF中。加入1.04ml(0.76mmol)三乙胺、0.304g(4.98mmol)的2-羟基乙基胺和1.10g(2.49mmol)的BOP。将混合物在环境温度下搅拌70小时。蒸发容积，将残留物吸收在乙酸乙酯中；有机相用水洗涤，然后用饱和NaCl溶液洗涤。用Na2SO4进行干燥，然后过滤，蒸发。残留物通过快速色谱纯化(DCM/MeOH1-5％)。得到600mg(产率＝99％)。LCMS(TFA3)：MH+244，rt＝1.03min.
2.2.{5-[({[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]氨基
甲酰基}氨基)甲基]吡啶-2-基}亚胺二碳酸二叔丁酯
将5.0g(21.09mmol)的2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯胺和3.09g(25.31mmol)的DMAP(4-二甲基氨基吡啶)溶于500ml的THF中。加入6.48g(23.31mmol)的DSC，将混合物在环境温度下搅拌18小时。加入8.81ml(63.27mmol)三乙胺和8.18g(23.31mmol)的[5-(氨基甲基)吡啶-2-基]亚胺二碳酸二叔丁酯。将混合物在环境温度下搅拌5小时。蒸发溶剂，将残留物吸收在二氯甲烷中。有机相先后用水和饱和NaCl溶液洗涤。用硫酸钠进行干燥，然后过滤，蒸发。残留物通过快速色谱纯化。得到12g包含50/50的频哪醇酯/硼酸混合物的产物。LCMS(LS)MH+587，rt＝6.17min，MH+505，rt＝4.97min.
2.3.[5-({[(4-{6-(乙基氨基)-5-[(2-羟基乙基)氨基甲酰基]吡啶-2-基}-2-氟
苯基)氨基甲酰基]氨基}甲基)吡啶-2-基]亚胺二碳酸二叔丁酯
在三口烧瓶中加入0.3g(1.23mmol)的在2.1步骤得到的化合物、0.794g(1.35mmol)的在2.2步骤得到的化合物、15ml饱和NaHCO3溶液、38ml的DME和7ml乙醇。混合物用氩气脱气，然后加入0.142g(0.12mmol)的Pd(PPh3)4。将混合物加热回流6h。蒸发溶剂，残留物吸收在二氯甲烷中。有机相先后用水和饱和NaCl溶液洗涤。用硫酸钠进行干燥，然后过滤，蒸发。残留物通过快速色谱纯化(DCM/MeOH 0-15％)。得到600mg(产率＝73％)。LCMS(TFA3)：MH+668，rt＝1.44min.
2.4.6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基-N-(2-羟
基乙基)烟酰胺
将0.6g(0.9mmol)的在2.3步骤得到的化合物溶于20ml二氯甲烷中。用冰浴冷却溶液，加入2.08ml(27mmol)的TFA。将混合物在环境温度下搅拌18h。蒸发溶剂，残留物吸收在Na2CO3溶液中。滤出产物，用水淋洗，用P2O5在烘箱中干燥。得到200mg(产率＝47.6％)。LCMS(TFA3)：MH+468，rt＝0.72min；1H NMR(250MHz，d6-DMSO)δppm 1.22(t，3H)，3.31(s，2H)，3.43-3.62(m，4H)，4.13(d，2H)，4.71(t，1H)，5.83(s，2H)，6.44(d，1H)，6.97(t，1H)，7.16(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.78-7.98(m，3H)，8.01(d，1H)，8.28(t，1H)，8.34-8.47(m，2H)，8.49(d，1H)。
实施例3：6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-N-[2-(氮杂环
庚-1-基)乙基]-2-(乙基氨基)烟酰胺(根据方案3制备的化合物15)
3.1.6-(4-{[({6-[双(叔丁氧羰基)氨基]吡啶-3-基}甲基)氨基甲酰基]氨
基}-3-氟苯基)-2-(乙基氨基)烟酸
在三口烧瓶中加入1.2g(5.98mmol)的6-氯-2-(乙基氨基)烟酸、3.86g(6.58mmol)的{5-[({[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)甲基]吡啶-2-基}亚胺二碳酸二叔丁酯、80ml的DME、15ml乙醇和40ml饱和NaHCO3溶液。混合物用氩气脱气，然后加热回流18h。蒸发溶剂，残留物吸收在水中。滤出产物，用水淋洗，用P2O5在烘箱中干燥。通过快速色谱纯化：二氯甲烷/MeOH 1-20％。得到1.8g的单(叔丁氧羰基)化合物和二(叔丁氧羰基)化合物的混合物。LCMS(LS)MH+525，rt＝4.60min，MH+625，rt＝5.59min.
3.2.6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-N-[2-(氮杂环庚-1-基)
乙基]-2-(乙基氨基)烟酰胺
将0.2g(0.32mmol)的在3.1步骤得到的化合物溶于30ml的THF中。加入0.115g(0.64mmol)的2-(氮杂环庚-1-基)乙胺盐酸盐、0.18ml(0.13mmol)三乙胺和0.142g(0.32mmol)的BOP。将混合物在环境温度下搅拌18h。蒸发溶剂，将残留物吸收在二氯甲烷中，有机相先后用水和饱和NaCl溶液洗涤。用硫酸钠进行干燥，然后过滤，蒸发。残留物通过快速色谱纯化：二氯甲烷/MeOH 0-10％。得到0.250g的单(叔丁氧羰基)和二(叔丁氧羰基)混合物。将该产物溶于15ml of二氯甲烷中，用冰浴冷却溶液，加入0.5ml的TFA。将混合物在环境温度下搅拌18h。蒸发溶剂，残留物吸收在Na2CO3溶液中。滤出沉淀，用水洗涤，用P2O5在烘箱中干燥。得到0.13g(产率＝74％)。LCMS(TFA3)MH+549，rt＝0.85min；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)
ppm 1.22(t，3H)，1.56(m，8H)，2.67(m，6H)，3.32(m，2H)，3.45-3.63(m，2H)，4.13(d，2H)，5.84(s，2H)，6.43(d，1H)，6.97(t，1H)，7.15(d，1H)，7.34(d，1H)，7.83-8.00(m，4H)，8.27(t，1H)，8.35(t，1H)，8.41(t，1H)，8.49(s，1H)。
实施例4：6-{4-[(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰氨基]-3-氟苯基}-2-乙基
氨基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺(根据方案8制备的化合物43)
4.1.6-(4-丙烯酰氨基-3-氟苯基)-2-乙基氨基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰
胺
将0.385g(1mmol)的在1.3步骤得到的化合物溶于20ml of二氯甲烷中。加入0.28ml(2mmol)三乙胺和0.111g(1.1mmol)的DMAP，然后加入0.2ml(2.2mmol)丙烯酰氯。将混合物在环境温度下搅拌18小时。蒸发溶剂，残留物吸收在二氯甲烷中。有机相先后用Na2CO3溶液和饱和NaCl溶液洗涤。用硫酸钠进行干燥，过滤，然后蒸发滤液。残留物通过快速色谱纯化(95/5/0.2二氯甲烷/CH3OH/20％NH4OH)。得到0.195g(44.4％)。
LCMS(TFA3)MH+440，rt＝2.44min.
4.2.6-{4-[(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰氨基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基
-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺
将0.187g(0.43mmol)的在4.1步骤得到的化合物溶于15ml丙腈中。加入0.074g(0.43mmol)的2-氨基-5-溴吡啶和0.11ml(0.64mmol)的DIPEA。混合物用氩气脱气30分钟，然后加入0.01g(0.04mmol)的Pd(OAc)2和0.022g(0.07mmol)的三(邻甲苯基)膦。使混合物回流3小时。在返回环境温度后，用二氯甲烷稀释混合物，过滤通过Whatman过滤器。蒸发滤液，残留物通过快速色谱纯化：85/15/0.2二氯甲烷/CH3OH/20％NH4OH。得到0.120g(53％)。
实施例5：
将0.25g(0.65mmol)的在1.3步骤得到的化合物溶于20ml of二氯甲烷中，加入0.27ml(1.95mmol)三乙胺。冰浴冷却反应介质，滴加0.163g(0.97mmol)的(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰氯。在环境温度下搅拌18小时。有机溶液用10％NaOH溶液洗涤，用Na2SO4进行干燥，过滤，蒸发滤液。残留物通过快速色谱纯化：SiO2，C18，CH3OH/H2O 50/50-90/10。得到0.035g(10.4％)。
实施例6：6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基
-N-[2-(1-氧化哌啶-1-基)乙基]烟酰胺(化合物45)
6.1.{5-[3-(4-{6-乙基氨基-5-[2-(1-氧化哌啶-1-基)乙基氨基甲酰基]吡啶
-2-基}-2-氟苯基)脲基甲基]吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯
将0.35g(0.55mmol)的[5-(3-{4-[6-乙基氨基-5-(2-(哌啶-1-基)乙基氨基甲酰基)吡啶-2-基]-2-氟苯基}脲基甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯混悬于35ml二氯甲烷和10ml三氯甲烷中。冰浴冷却混悬液，加入0.105g(0.61mmol)间-氯过苯甲酸。混合物在冷的条件下搅拌0.5小时，然后在环境温度下搅拌2小时。有机相先后用NaHCO3溶液、水和饱和NaCl溶液洗涤。用Na2SO4进行干燥，过滤，蒸发。残留物通过快速色谱在中性Al2O3上纯化：二氯甲烷/CH3OH-98/2至92/8。得到0.340g(94.7％)。LCMS(TFA3)MH+651，rt＝2.07min.
6.2.6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基
-N-[2-(1-氧化哌啶-1-基)乙基]烟酰胺
将0.328g(0.5mmol)的在6.1步骤得到的化合物溶于20ml二氯甲烷中。冰浴冷却溶液，加入0.85ml(11.1mmol)的TFA。混合物在环境温度下搅拌44小时。蒸发，将残留物吸收在10％Na2CO3溶液中并用二氯甲烷萃取。有机相用Na2SO4进行干燥，过滤，蒸发。残留物通过快速色谱在Al2O3上纯化：二氯甲烷/CH3OH-95/5至88/12。得到0.213g(76.9％)。
表1中的化合物的
1
H NMR
化学位移δ以ppm给出。
化合物2：(400MHz)1.22(t，3H)，1.35-1.81(m，6H)，2.54-3.16(m，6H)，3.45-3.57(m，4H)，4.13(d，2H)，5.88(s，2H)，6.44(d，1H)，7.02-7.14(m，2H)，7.35(dd，1H)，7.85-7.92(m，2H)，7.98(d，1H)，8.16(dd，1H)，8.35(t，1H)，8.61(br.s.，1H)，8.75(s，1H).
化合物3：(250MHz)1.22(t，3H)，1.32-1.60(m，6H)，2.40-2.65(m，6H)，3.29-3.46(m，2H)，3.58(m，2H)，4.13(d，2H)，5.84(s，2H)，6.44(d，1H)，7.03(t，1H)，7.35(dd，1H)，7.88(d，1H)，8.00-8.19(m，2H)，8.25-8.39(m，1H)，8.50-8.63(m，2H)，8.68(s，1H)，8.75(t，1H).
化合物4：(250MHz)1.22(t，3H)，1.32-1.60(m，6H)，2.40-2.65(m，6H)，3.29-3.46(m，2H)，3.58(m，2H)，4.13(d，2H)，5.84(s，2H)，6.44(d，1H)，7.03(t，1H)，7.35(dd，1H)，7.88(d，1H)，8.00-8.19(m，2H)，8.25-8.39(m，1H)，8.50-8.63(m，2H)，8.68(s，1H)，8.75(t，1H).
化合物5：(250MHz)1.28-1.65(m，6H)，2.32-2.47(m，6H)，3.35-3.52(m，2H)，4.13(d，2H)，5.84(s，2H)，6.44(d，1H)，7.02(t，2H)，7.26-7.52(m，4H)，7.75(d，2H)，7.82-8.04(m，3H)，8.16(d，1H)，8.34(t，1H)，8.53(s，1H)，8.69(t，1H)，11.06(s，1H).
化合物6：(250MHz)0.97(d，6H)，1.21(t，3H)，1.57(br.s.，1H)，2.58-2.87(m，3H)，3.23-3.34(m，2H)，3.43-3.61(m，2H)，4.13(d，2H)，5.84(s，2H)，6.44(d，1H)，6.99(t，1H)，7.16(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.80-8.10(m，4H)，8.28(t，1H)，8.34-8.48(m，2H)，8.51(d，1H).
化合物7：(250MHz)1.22(t，3H)，2.66(t，2H)，2.89-3.17(m，8H)，3.31-3.42(m，2H)，3.45-3.61(m，2H)，4.13(d，2H)，5.84(s，2H)，6.44(d，1H)，6.98(t，1H)，7.17(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.83-8.03(m，4H)，8.28(t，1H)，8.34-8.46(m，2H)，8.50(d，1H).
化合物9：(250MHz)0.49-0.60(m，2H)，0.77-0.94(m，2H)，1.29-1.57(m，6H)，2.28-2.48(m，6H)，2.99-3.11(m，1H)，3.31-3.42(m，2H)，4.13(d，2H)，5.83(s，2H)，6.44(d，1H)，7.03(t，1H)，7.36(dd，1H)，7.88(d，1H)，8.05-8.23(m，2H)，8.28-8.38(m，1H)，8.50-8.64(m，2H)，8.69(s，1H)，8.77(d，1H).
化合物10：(250MHz)1.27-1.70(m，6H)，2.49-2.87(m，6H)，3.40-3.58(m，2H)，4.14(d，2H)，5.84(s，2H)，6.44(d，1H)，7.07(t，1H)，7.15(t，1H)，7.36(dd，1H)，7.40-7.50(m，2H)，7.77(d，2H)，7.88(d，1H)，8.03(dd，1H)，8.13(dd，1H)，8.38(t，1H)，8.63(d，1H)，8.81-9.04(m，2H)，11.15(s，1H).
化合物11：(250MHz)1.20(t，3H)，1.29-1.66(m，6H)，2.11-2.47(m，6H)，3.25-3.40(m，2H)，3.42-3.62(m，2H)，4.11(d，2H)，5.76(s，2H)，6.43(d，1H)，6.61(br.s.，1H)，6.97(d，1H)，7.12(d，1H)，7.35(d，1H)，7.62(d，1H)，7.77-8.05(m，3H)，8.28-8.48(m，2H)，8.91(s，1H).
化合物12：(250MHz)1.22(t，3H)，1.57-1.86(m，4H)，2.43-2.52(m，4H)，2.57(t，2H)，3.29-3.43(m，2H)，3.43-3.60(m，2H)，4.13(d，2H)，5.83(s，2H)，6.44(d，1H)，6.99(t，1H)，7.15(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.80-8.04(m，4H)，8.28(t，1H)，8.35-8.48(m，2H)，8.51(br.s.，1H).
化合物13：(250MHz)1.22(t，3H)，2.75(d，3H)，3.43-3.66(m，2H)，4.13(d，2H)，5.83(s，2H)，6.44(d，1H)，6.98(t，1H)，7.15(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.82-8.04(m，4H)，8.28(t，1H)，8.35-8.62(m，3H).
化合物14：(250MHz)1.22(t，3H)，3.27(s，3H)，3.35-3.62(m，6H)，4.13(d，2H)，5.83(s，2H)，6.44(d，1H)，6.97(t，1H)，7.15(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.82-8.07(m，4H)，8.28(t，1H)，8.50(br.s.，3H).
化合物16：(400MHz)1.22(t，3H)，2.56(t，2H)，2.66-2.75(m，4H)，2.82-3.04(m，4H)，3.34-3.41(m，2H)，3.45-3.60(m，2H)，4.13(d，2H)，5.87(s，2H)，6.44(d，1H)，6.99(t，1H)，7.15(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.82-7.99(m，4H)，8.27(t，1H)，8.34-8.47(m，2H)，8.50(d，1H).
化合物17：(250MHz)1.22(t，3H)，1.29-1.62(m，6H)，2.04(s，3H)，2.29-2.47(m，6H)，3.30-3.41(m，2H)，3.44-3.60(m，2H)，4.13(d，2H)，5.62(s，2H)，6.96(t，1H)，7.16(d，1H)，7.22(s，1H)，7.76(s，1H)，7.82-8.06(m，3H)，8.28(t，1H)，8.33-8.46(m，2H)，8.48(d，1H).
化合物18：(250MHz)0.32-0.57(m，1H)，0.78(d，6H)，1.18(t，3H)，1.35-1.70(m，5H)，2.39(t，2H)，2.79(d，2H)，3.22-3.38(m，2H)，3.41-3.56(m，2H)，4.09(d，2H)，5.78(s，2H)，6.39(d，1H)，6.92(t，1H)，7.11(d，1H)，7.30(dd，1H)，7.74-7.98(m，4H)，8.23(t，1H)，8.28-8.42(m，2H)，8.44(d，1H).
化合物19：(250MHz)1.11(d，6H)，1.02-1.32(m，3H)，1.21(t，3H)，1.39-1.73(m，3H)，2.37-2.51(m，2H)，2.59-2.78(m，2H)，3.11-3.29(m，2H)，3.42-3.59(m，2H)，4.13(d，2H)，5.83(s，2H)，6.44(d，1H)，6.97(t，1H)，7.16(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.83-8.01(m，4H)，8.28(t，1H)，8.35-8.59(m，3H).
化合物20：(250MHz)0.94-1.13(m，4H)，1.22(t，3H)，1.30-1.68(m，6H)，2.41-2.65(m，6H)，3.31-3.68(m，4H)，5.70(s，2H)，6.43(d，1H)，6.67(br.s.，1H)，7.16(d，1H)，7.29(d，1H)，7.73-8.07(m，4H)，8.19-8.34(m，1H)，8.42(br.s.，2H)，8.54(s，1H).
化合物21：(250MHz)1.13(t，3H)，1.27-1.69(m，6H)，2.16-2.47(m，6H)，3.32-3.43(m，4H)，4.11(d，2H)，5.81(s，2H)，6.43(d，1H)，6.61-6.82(m，2H)，7.23(d，2H)，7.35(d，1H)，7.87(s，1H)，7.92(d，1H)，8.27(br.s.，1H)，8.41(br.s.，1H)，9.03(s，1H).
化合物22：(250MHz)1.19(t，3H)，1.30-1.64(m，6H)，2.31-2.50(m，6H)，3.32-3.42(m，2H)，3.41-3.58(m，2H)，4.13(d，2H)，5.84(s，2H)，6.44(d，1H)，6.89-7.06(m，2H)，7.35(dd，1H)，7.70-7.83(m，1H)，7.88(d，1H)，7.96(d，1H)，8.09(t，1H)，8.35(t，1H)，8.43(t，1H)，8.67(d，1H).
化合物23：(250MHz)1.22(t，3H)，1.33-1.68(m，6H)，2.52-2.92(m，6H)，3.15-3.27(m，2H)，3.34-3.50(m，2H)，4.12(d，2H)，5.83(s，2H)，6.44(d，1H)，6.80-6.90(m，2H)，6.94(t，1H)，7.35(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.52-7.66(m，2H)，7.78-7.93(m，2H)，8.13-8.37(m，2H)，8.43(d，1H).
化合物24：(250MHz)0.39-0.51(m，2H)，0.51-0.59(m，2H)，0.59-0.75(m，2H)，0.75-0.90(m，2H)，2.68-2.86(m，1H)，2.86-3.09(m，1H)，4.13(d，2H)，5.83(s，2H)，6.44(d，1H)，6.98(t，1H)，7.21(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.83-8.13(m，4H)，8.29(t，1H)，8.38-8.65(m，3H).
化合物25：(250MHz)0.35-0.55(m，2H)，0.69-0.84(m，2H)，1.41-2.01(m，8H)，2.85-3.05(m，1H)，4.13(d，2H)，4.13-4.26(m，1H)，5.83(s，2H)，6.44(d，1H)，6.98(t，1H)，7.22(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.84-8.08(m，4H)，8.22-8.37(m，2H)，8.44-8.57(m，2H)
化合物26：(250MHz)0.37-0.55(m，2H)，0.71-0.83(m，2H)，0.89(t，3H)，1.18-1.41(m，2H)，1.41-1.63(m，2H)，2.84-3.05(m，1H)，3.21(q，2H)，4.13(d，2H)，5.86(s，2H)，6.45(d，1H)，6.98(t，1H)，7.23(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.83-8.09(m，4H)，8.29(t，1H)，8.39-8.68(m，3H)
化合物27：(250MHz)1.22(t，3H)，1.29-1.58(m，6H)，2.28-2.47(m，6H)，3.30-3.41(m，2H)，3.43-3.62(m，2H)，4.37(d，2H)，7.16(d，1H)，7.23(t，1H)，7.39(dd，1H)，7.69-7.79(m，1H)，7.82-8.03(m，3H)，8.26(t，1H)，8.31-8.46(m，2H)，8.49(dd，1H)，8.56(d，1H)，8.64(d，1H).
化合物28：(250MHz)1.22(t，3)，1.23-1.6(m，6)，2.30-2.50(m，6)，2.75(d，3)，3.34(m，2)，3.52(五重峰，2)，4.13(d，2)，6.39(q，1)，6.43(d，1)，6.98(t，1)，7.16(d，1)，7.37(dd，1)，7.80-8.02(m，4)，8.28(t，1)，8.37(t，1)，8.41(t，1)，8.49(d，1).
化合物29：(250MHz)1.22(t，3H)，1.29-1.60(m，6H)，2.31-2.47(m，6H)，3.00(s，6H)，3.26-3.42(m，2H)，3.45-3.60(m，2H)，4.18(d，2H)，6.64(d，1H)，7.01(s，1H)，7.16(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.81-8.01(m，3H)，8.06(d，1H)，8.28(t，1H)，8.33-8.46(m，2H)，8.51(d，1H)
化合物30：(250MHz)1.22(t，3H)，1.30-1.63(m，6H)，2.29-2.47(m，6H)，3.29-3.40(m，2H)，3.44-3.63(m，2H)，4.22(d，2H)，5.32(s，2H)，6.86(s，1H)，7.03-7.22(m，2H)，7.71(s，1H)，7.79-8.02(m，4H)，8.28(t，1H)，8.33-8.51(m，2H)，8.58(s，1H)
化合物31：(500MHz)1.23(t，3H)，1.34-1.43(m，2H)，1.45-1.57(m，4H)，2.31-2.49(m，6H)，3.31-3.39(m，2H)，3.46-3.59(m，2H)，4.43(d，2H)，7.17(d，1H)，7.27(t，1H)，7.62-7.76(m，1H)，7.88(dd，1H)，7.91-8.02(m，2H)，8.24(t，1H)，8.38(t，1H)，8.42(t，1H)，8.46(s，1H)，8.49(d，1H)，8.69(d，1H)
化合物32：(400MHz)1.22(t，3H)，1.33-1.61(m，6H)，2.31(s，3H)，2.51(s，6H)，3.34-3.43(m，2H)，3.46-3.60(m，2H)，4.34(d，2H)，7.16(d，1H)，7.21(t，1H)，7.54(s，1H)，7.87(d，1H)，7.90-8.05(m，2H)，8.21-8.29(m，1H)，8.29-8.37(m，2H)，8.37-8.49(m，2H)，8.62(d，1H)
化合物33：(250MHz)1.22(t，3H)，1.31-1.59(m，6H)，2.22-2.47(m，6H)，3.29-3.41(m，2H)，3.53(m，2H)，5.67(s，2H)，6.45(d，1H)，7.17(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.80-8.05(m，4H)，8.27(t，1H)，8.41(d，2H)，8.70(br.s.，2H).
化合物34：(400MHz)1.22(t，3H)，1.40(d，2H)，1.53(quin，4H)，2.41-2.60(m，6H)，2.45(s，3H)，3.34-3.42(m，2H)，3.47-3.57(m，2H)，4.32(d，2H)，7.11-7.21(m，2H)，7.23(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.87(d，1H)，7.90-8.03(m，2H)，8.25(t，1H)，8.41(s，3H)，8.60(d，1H)
化合物35：(400MHz)1.22(t，3H)，1.32-1.45(m，2H)，1.64-1.78(m，2H)，2.06(t，2H)，2.43(t，2H)，2.64-2.77(m，2H)，3.32(s，2H)，3.37-3.48(m，1H)，3.48-3.57(m，2H)，4.13(d，2H)，4.52(d，1H)，5.83(s，2H)，6.43(d，1H)，6.97(t，1H)，7.15(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.86(d，2H)，7.89-7.99(m，2H)，8.27(t，1H)，8.33-8.45(m，2H)，8.49(d，1H)
化合物36：(250MHz)0.94-1.15(m，1H)，1.22(t，3H)，1.30-1.52(m，1H)，1.52-1.69(m，1H)，1.69-1.97(m，3H)，2.44(t，2H)，2.62-2.77(m，1H)，2.85(dd，1H)，3.28-3.39(m，2H)，3.39-3.62(m，3H)，4.13(d，2H)，4.56(d，1H)，5.83(s，2H)，6.44(d，1H)，6.99(t，1H)，7.16(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.82-8.03(m，4H)，8.28(t，1H)，8.33-8.46(m，2H)，8.51(d，1H)
化合物37：(400MHz)0.99(d，12)，1.22(t，3)，2.51(m，2)，2.99(m，2)，3.19(q，2)，3.53(五重峰，2)，4.13(d，2)，5.83(s，2)，6.43(d，1)，6.97(t，1)，7.15(d，1)，7.34(dd，1)，7.80-8.00(未解析的宽峰，4)；8.27(t，1)，8.37(t，1)，8.42-8.54(未解析的宽峰，2)
化合物38：(400MH
)1.22(t，3)，1.40(m，2)，1.82(m，2)，2.12(t，2)，2.44(t，2)，2.72(m，2)，3.15(sep，1)，3.22(s，3)，3.32(m，2)，3.52(五重峰，2)，4.15(d，2)，5.84(s，2)，6.43(d，1)，6.97(t，1)，7.15(d，1)，7.34(dd，1)，7.80-8.00(m，4)，8.27(t，1)，8.37(t，1)，8.40(t，1)，8.49(d，1).
化合物39：(250MHz)1.22(t，3H)，1.30-1.57(m，6H)，1.66(t，2H)，2.18-2.41(m，6H)，3.16-3.29(m，2H)，3.40-3.60(m，2H)，4.13(d，2H)，5.83(s，2H)，6.44(d，1H)，6.97(t，1H)，7.15(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.81-8.03(m，4H)，8.28(t，1H)，8.36-8.58(m，3H).
化合物40：(400MHz)1.22(t，3)，1.30-1.59(m，10)，2.23(t，2)，2.28(br.s.，4)，3.23(q，2)；3.52(五重峰，2)，4.13(d，2)，5.83(s，2)，6.43(d，1)，6.99(t，1)，7.14(d，1)，7.34(dd，1)，7.82-8.00(m，4)，8.26(t，1)，8.43(m，2)，8.51(br.s.1).
化合物41：(400MHz)1.22(t，3H)，2.14(s，3H)，2.18-2.49(m，10H)，3.31-3.39(m，2H)，3.44-3.58(m，2H)，4.13(d，2H)，5.83(s，2H)，6.43(d，1H)，6.97(t，1H)，7.15(d，1H)，7.34(dd，1H)，7.81-7.89(m，2H)，7.89-7.98(m，2H)，8.27(t，1H)，8.32-8.45(m，2H)，8.49(d，1H)
化合物42：(250MHz)1.22(t，3H)，2.02(br.s.，1H)，2.27-2.38(m，4H)，2.41(t，2H)，2.62-2.74(m，4H)，3.22-3.41(m，2H)，3.44-3.59(m，2H)，4.13(d，2H)，5.83(s，2H)，6.44(d，1H)，7.00(t，1H)，7.16(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.82-8.02(m，4H)，8.28(t，1H)，8.33-8.46(m，2H)，8.51(d，1H)
化合物43： 1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δppm 1.24(t，3H)，1.35-1.44(m，2H)，1.51(quin，4H)，2.33-2.50(m，6H)，3.33-3.41(m，2H)，3.50-3.59(m，2H)，6.48-6.56(m，3H)，6.86(d，1H)，7.22(d，1H)，7.49(d，1H)，7.66(dd，1H)，7.90-8.06(m，3H)，8.16(d，1H)，8.31(t，1H)，8.41(q，2H)，9.88(s，1H).
化合物44： 1H NMR(250MHz，d6-DMSO)δppm 1.23(t，3H)，1.31-1.64(m，6H)，2.23-2.47(m，6H)，3.29-3.41(m，2H)，3.46-3.65(m，2H)，7.21(s，1H)，7.26(d，1H)，7.51(dd，1H)，7.69(d，1H)，7.93-8.13(m，4H)，8.31(t，1H)，8.37-8.47(m，2H)，8.62(d，1H)，8.85(d，1H)，10.17(s，1H).
化合物45： 1H NMR(250MHz，d6-DMSO)δppm 1.22(t，7H)，1.96-2.26(m，2H)，3.16(d，4H)，3.40(t，2H)，3.52(ddt，2H)，3.71(d，2H)，4.13(d，2H)，5.83(s，2H)，6.44(d，1H)，7.07(t，1H)，7.13(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.73(d，1H)，7.80-7.96(m，3H)，8.28(t，1H)，8.55(br.s.，2H)，11.05(br.s.，1H)
表I的化合物具有以下化学名称(由Autonom
软件获得)：
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺(化合物1)
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-2，5-二氟苯基}-2-乙基氨基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺(化合物2)
■2-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-4-(乙基氨基)嘧啶-5-羧酸[2-(哌啶-1-基)乙基]酰胺(化合物3)
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-环丙基氨基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺(化合物4)
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-苯基氨基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺(化合物5)
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基-N-[2-(异丙基氨基)乙基]烟酰胺(化合物6)
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-N-[2-(1，1-二氧代硫吗啉-4-基)乙基]-2-(乙基氨基)烟酰胺(化合物7)
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基-N-(2-羟基-乙基)烟酰胺(化合物8)
■2-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-4-(环丙基氨基)嘧啶-5-羧酸[2-(哌啶-1-基)乙基]酰胺(化合物9)
■2-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-4-(苯基氨基)嘧啶-5-羧酸[2-(哌啶-1-基)乙基]酰胺(化合物10)
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-2-氟苯基}-2-乙基氨基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺(化合物11)
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]烟酰胺(化合物12)
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基-N-甲基-烟酰胺(化合物13)
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基-N-(2-甲氧基-乙基)烟酰胺(化合物14)
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-N-[2-(氮杂环庚-1-基)乙基]-2-(乙基氨基)烟酰胺(化合物15)
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基-N-[2-(1-氧代-硫吗啉-4-基)乙基]烟酰胺(化合物16)
■6-{4-[3-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺(化合物17)
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-N-[2-(顺-3，5-二甲基哌啶-1-基)乙基]-2-(乙基氨基)烟酰胺(化合物18)
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-N-[2-(顺-2，6-二甲基哌啶-1-基)乙基]-2-(乙基氨基)烟酰胺(化合物19)
■6-(4-{3-[2-(6-氨基吡啶-3-基)乙基]脲基}-3-氟苯基)-2-乙基氨基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺(化合物20)
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-2，6-二氟苯基}-2-乙基氨基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺(化合物21)
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-2，3-二氟苯基}-2-乙基氨基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺(化合物22)
■4′-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-乙基氨基-3′-氟联苯-4-羧酸[2-(哌啶-1-基)乙基]酰胺(化合物23)
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-N-环丙基-2-(环丙基氨基)烟酰胺(化合物24)
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-N-环戊基-2-(环丙基氨基)烟酰胺(化合物25)
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-N-丁基-2-(环丙基氨基)烟酰胺(化合物26)
■2-乙基氨基-6-{3-氟-4-[3-(吡啶-3-基甲基)脲基]苯基}-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺(化合物27)
■2-乙基氨基-6-{3-氟-4-[3-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基甲基)脲基]苯基}-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺(化合物28)
■6-{4-[3-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺(化合物29)
■6-{4-[3-(5-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺(化合物30)
■2-乙基氨基-6-{3-氟-4-[3-(5-氟吡啶-3-基甲基)脲基]苯基}-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺(化合物31)
■2-乙基氨基-6-{3-氟-4-[3-(5-甲基吡啶-3-基甲基)脲基]苯基}-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺(化合物32)
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基)脲基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺(化合物33)
■2-乙基氨基-6-{3-氟-4-[3-(6-甲基吡啶-3-基甲基)脲基]苯基}-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺(化合物34)
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基-N-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)乙基]烟酰胺(化合物35)
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基-N-[2-(3-羟基-哌啶-1-基)乙基]烟酰胺(化合物36)
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-(乙基氨基)烟酰胺(化合物37)
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基-N-[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)乙基]烟酰胺(化合物38)
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基-N-[3-(哌啶-1-基)丙基]烟酰胺(化合物39)
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基-N-[4-(哌啶-1-基)丁基]烟酰胺(化合物40)
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]烟酰胺(化合物41)
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基-N-[2-(哌嗪-1-基)乙基]烟酰胺(化合物42)
■6-{4-[(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰氨基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺(化合物43)
■2-乙基氨基-6-{3-氟-4-[(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰氨基]苯基}-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺(化合物44)
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基-N-[2-(1-氧基-哌啶-1-基)乙基]烟酰胺(化合物45)
对表I中所述化合物进行药理学试验，使其可能确定抗癌活性。它们在在HCT116肿瘤系(ATCC-CCL247)上进行体外试验。根据Fujishita T.et al.，Oncology，2003，64(4)，399-406，在使用3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)-2H-四唑(MTS)的试验中测定细胞增殖和存活力。在该试验中，在孵育测试化合物72小时后测量活细胞的线粒体将MTS转化为有色化合物的能力。导致细胞增殖和存活力的50％损失的化合物浓度表示为IC50。
发现表I的化合物针对HCT116系具有IC50＜1000nM(1μM)。一些化合物(对于实施例1、5、11、19和27)甚至表现＜1nM的活性。
Claims (23)
1.式(I)的化合物：
其中：
●Z和Z’表示N或者CH；
●x是值为1或2的整数，表示与中心苯环相连的氟原子的数目；
●L表示-CH＝CH-或-(CH2)nNH-基团，-(CH2)nNH-中NH与C＝O相连，
n是值为0、1或2的整数；
●R1表示氢原子、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或苯基；
●R’1表示氢原子或(C1-C6)烷基；
●R2表示：
-(C3-C6)环烷基；
-(C1-C6)烷基，任选地取代有：
○一个或多个羟基或者(C1-C4)烷氧基；
○-NRaRb基团，其中Ra和Rb彼此独立地表示氢原子或(C1-C6)烷基，或者Ra和Rb与它们相连的氮原子一起形成(C4-C6)杂环烷基，所述(C4-C6)杂环烷基任选地在环中包含-S(O)q-基团或者-NH-或-N(C1-C4烷基)-基团并且任选地取代有一个或多个取代基，当存在多个所述取代基时，所述取代基彼此相同或不同，并且选自-OH、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷基的基团，其中q＝0、1或者2；
●R3表示吡啶环的至少一个取代基，其选自氢原子、氟原子、(C1-C4)烷基或者-NRcRd基团，其中Rc和Rd表示氢原子或者(C1-C4)烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1表示环丙基或者苯基或者(C1-C6)烷基，以及R’1表示氢原子。
3.根据权利要求1的化合物，其中R’1表示氢原子。
4.根据权利要求1～3中任一项的化合物，其中R2表示：
-环丙基或者环戊基；
-(C1-C6)烷基，任选地取代有：
○一个或多个-OH或者(C1-C4)烷氧基；
○吡咯烷基
哌啶基
哌嗪基
N-(C1-C4烷基)哌嗪基
氮杂环庚基
硫吗啉基
1-氧代硫吗啉基
1，1-二氧代硫吗啉基
3-羟基哌啶基
4-羟基哌啶基
4-甲氧基哌啶基
顺-3，5-二甲基哌啶基
或顺-2，6-二甲基哌啶基
基团。
5.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R3在吡啶环的5和/或6位上。
6.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R3取代基的数目等于1和/或R3在吡啶环的5或6位上。
7.根据权利要求1～6中任一项的化合物，其中R3是-NH2。
8.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中n等于1或者L表示呈E或Z型的-CH＝CH-基团。
9.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中Z和Z’分别表示N和CH、分别表示CH和CH或分别表示N和N。
10.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中x的值为1。
11.根据权利要求1的化合物，其具有下式(I”)：
其中
R1表示(C1-C4)烷基，
R2表示(C1-C6)烷基，所述(C1-C6)烷基任选地取代有-NRaRb基团，其中Ra和Rb与它们相连的氮原子一起形成(C4-C6)杂环烷基，所述(C4-C6)杂环烷基任选地在环中包含-S(O)q-基团或者-NH-或-N(C1-C4烷基)-基团，其中q＝0、1或者2，
x是值为1或2的整数，表示与中心苯环相连的氟原子数目，以及
R3如权利要求1和5至7中任一项所定义。
12.根据权利要求11的化合物，其中所述(C4-C6)杂环烷基选自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-(C1-C4烷基)哌嗪基、氮杂环庚基、硫吗啉基、1-氧代硫吗啉基、1，1-二氧代硫吗啉基、3-羟基哌啶基、4-羟基哌啶基、4-甲氧基哌啶基、顺-3，5-二甲基哌啶基或者顺-2，6-二甲基哌啶基。
13.根据权利要求1～12中任一项的化合物，其中x的值为1，并且所述氟原子在3位上。
14.根据前述权利要求中任一项的化合物，呈碱或者与酸的加成盐的形式或者呈水合物或者溶剂化物的形式。
15.根据权利要求1的化合物，选自以下中的一种：
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-2，5-二氟苯基}-2-乙基氨基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺
■2-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-4-(乙基氨基)嘧啶-5-羧酸[2-(哌啶-1-基)乙基]酰胺
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-环丙基氨基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-苯基氨基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基-N-[2-(异丙基氨基)乙基]烟酰胺
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-N-[2-(1，1-二氧代硫吗啉-4-基)乙基]-2-(乙基氨基)烟酰胺
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基-N-(2-羟基-乙基)烟酰胺
■2-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-4-(环丙基氨基)嘧啶-5-羧酸[2-(哌啶-1-基)乙基]酰胺
■2-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-4-(苯基氨基)嘧啶-5-羧酸[2-(哌啶-1-基)乙基]酰胺
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-2-氟苯基}-2-乙基氨基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基-N-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]烟酰胺
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基-N-甲基-烟酰胺
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基-N-(2-甲氧基-乙基)烟酰胺
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-N-[2-(氮杂环庚-1-基)乙基]-2-(乙基氨基)烟酰胺
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基-N-[2-(1-氧代-硫吗啉-4-基)乙基]烟酰胺
■6-{4-[3-(6-氨基-5-甲基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-N-[2-(顺-3，5-二甲基哌啶-1-基)乙基]-2-(乙基氨基)烟酰胺
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-N-[2-(顺-2，6-二甲基哌啶-1-基)乙基]-2-(乙基氨基)烟酰胺
■6-(4-{3-[2-(6-氨基吡啶-3-基)乙基]脲基}-3-氟苯基)-2-乙基氨基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-2，6-二氟苯基}-2-乙基氨基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-2，3-二氟苯基}-2-乙基氨基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺
■4′-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-乙基氨基-3′-氟联苯-4-羧酸[2-(哌啶-1-基)乙基]酰胺
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-N-环丙基-2-(环丙基氨基)烟酰胺
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-N-环戊基-2-(环丙基氨基)烟酰胺
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-N-丁基-2-(环丙基氨基)烟酰胺
■2-乙基氨基-6-{3-氟-4-[3-(吡啶-3-基甲基)脲基]苯基}-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺
■2-乙基氨基-6-{3-氟-4-[3-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基甲基)脲基]苯基}-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺
■6-{4-[3-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺
■6-{4-[3-(5-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺
■2-乙基氨基-6-{3-氟-4-[3-(5-氟吡啶-3-基甲基)脲基]苯基}-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺
■2-乙基氨基-6-{3-氟-4-[3-(5-甲基吡啶-3-基甲基)脲基]苯基}-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基)脲基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺
■2-乙基氨基-6-{3-氟-4-[3-(6-甲基吡啶-3-基甲基)脲基]苯基}-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基-N-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)乙基]烟酰胺
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基-N-[2-(3-羟基-哌啶-1-基)乙基]烟酰胺
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-N-[2-(二异丙基氨基)乙基]-2-(乙基氨基)烟酰胺
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基-N-[2-(4-甲氧基-哌啶-1-基)乙基]烟酰胺
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基-N-[3-(哌啶-1-基)丙基]烟酰胺
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基-N-[4-(哌啶-1-基)丁基]烟酰胺
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]烟酰胺
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基-N-[2-(哌嗪-1-基)乙基]烟酰胺
■6-{4-[(E)-3-(6-氨基吡啶-3-基)丙烯酰氨基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺
■2-乙基氨基-6-{3-氟-4-[(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酰氨基]苯基}-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]烟酰胺
■6-{4-[3-(6-氨基吡啶-3-基甲基)脲基]-3-氟苯基}-2-乙基氨基-N-[2-(1-氧基-哌啶-1-基)乙基]烟酰胺
呈碱或者与酸的加成盐的形式或者呈水合物或者溶剂化物的形式。
16.下式的化合物：
其中L表示-CH＝CH-或者-(CH2)n-NH-基团，在-(CH2)n-NH-基团中的NH与C＝O相连；R3如权利要求1和5至7中任一项所定义；K和K’表示氢原子、烷基或者芳基，K和K’任选地彼此相连与硼原子和两个氧原子一起形成任选地取代有至少一个(C1-C4)烷基的5至7元环，或者所述5至7元环任选地在其两个相邻碳原子上与苯基稠合。
17.根据权利要求13的化合物，其特征在于-B(OK)(OK’)表示下组中的一种：
18.下式的化合物，
或者下式的化合物
其中R1、R’1、R2、R3、Z、Z’和x如权利要求1至10中任一项所定义。
19.药物，其特征在于其包含根据权利要求1～15中任一项的化合物。
20.药物组合物，其特征在于包含根据权利要求1～15中任一项的化合物和至少一种可药用赋形剂。
21.根据权利要求1～15中任一项的化合物，其作为抗癌药。
22.根据权利要求1～15中任一项的化合物在制造用于治疗或者预防癌症的药物中的用途。
23.选自下列的一种化合物作为中间体在制备权利要求1～15中任一项所定义的化合物中的用途：
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