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CN102438612A - 腈衍生物及其药学用途与组合物 - Google Patents

腈衍生物及其药学用途与组合物 Download PDF

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CN102438612A CN2010800223902A CN201080022390A CN102438612A CN 102438612 A CN102438612 A CN 102438612A CN 2010800223902 A CN2010800223902 A CN 2010800223902A CN 201080022390 A CN201080022390 A CN 201080022390A CN 102438612 A CN102438612 A CN 102438612A
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Abstract

公开腈衍生物及包含腈衍生物的药物组合物。该药物组合物包含式I化合物

Description

腈衍生物及其药学用途与组合物
技术领域
本发明涉及腈衍生物及包含腈衍生物的药物组合物。本发明还涉及此化合物的药学上可接受的盐，制备此化合物的方法，用于制备此化合物的中间体和此化合物于治疗高增殖疾病、发炎疾病和病毒与细菌感染的用途。
背景技术
前述衍生物及其药学上可接受的盐具有下列性质的一或多者：AKT抑制、细胞周期高增殖的抑制、癌细胞的细胞凋亡的细胞周期特定诱发、LTB4活性的抑制，及于实验动物显示肿瘤尺寸显著降低的抗血管生成活性。因此，此化合物是用于治疗哺乳动物的广范围的异常，其包括但不限于包含高增殖疾病，诸如，头部及颈部的癌症(包含胶质瘤)、抗药性肺癌、人类的动情激素依赖性或非依赖性的癌症、非小细胞肺癌和结肠癌。动情激素依赖性的癌症的非限制性例子是乳癌及卵巢癌。因其抑制LTB4活性，此化合物可用于治疗发炎疾病，诸如，过敏、气喘和关节炎，且因其AKT抑制及细胞素活化，此化合物也可用于治疗毒病及细菌感染。现今具有重大兴趣发现用于前述疾病的新颖治疗。
经取代的异硫脲化合物的盐于Miller等人的JACS，Vol.62，2099-2103(1940)；Shapiro等人的Radiation Research，Vol.7，No.1，22-34(1957)；King等人的Biochemistry，Vol.17，No.8，1499-1506(1978)；Bauer及Welsh的J.Org.Chem.Vol.26，No.5，1443-1445(1961)；Southan等人的Br.J.Pharmacol.，Vol.114，510-516(1995)；及Gerber等人的Organic Synthesis，Vol.77，186(2000)中提及。
发明概述
在特别实施例，本发明涉及一种用于治疗高增殖疾病(包括但不限于包含哺乳动物(包括但不限于包含人类)的癌症、发炎疾病和病毒与细菌感染)的药物组合物，包含抗高增殖疾病、抗发炎、抗病毒或抗细菌的有效量的式I化合物
Figure BPA00001464250200021
其中，Z选自硫、铜、银、金和铂，或Z选自ClO2、BrO2和IO2的含卤素的部分；
其中，n是0或1至8的整数，且m是0或1至8的整数；
R1、R2及R3独立地选自氢、CH2-环己基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中，该烷基、烯基及炔基基团的烷基部分可为线性、支化及环状和线性、支化及环状的烷基、烯基及炔基部分的组合，且该基团可以被选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、O-正丙基、O-异丙基、O-正丁基和O-叔丁基的基团取代；或
R1及R2与和其直接附接的氮及与氮附接的碳一起形成如下所示的五元或更多元环，其中，p是1至7的整数
Figure BPA00001464250200022
其中，虚线表示任选的双键，前提条件是当具有此双键时，R3是不存在，且与双键相邻的CH2基团具有一个氢，而非二个氢，
或R2及R3与和其附接的氮一起形成如下所示的三元或更多元环，其中，p是1至7的整数
Figure BPA00001464250200031
W是不存在，或W选自
-CH2-、-CH2-CH2-、反-CH＝CH-、顺-CH＝CH-、-C≡C-，或-CHR4-CHR5-、反-CR4＝CR5-、顺-CR4＝CR5-，其中，R4及R5独立地选自CH2-环己基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C1-C6烷基醚(也称为C1-C6烷基-O-)；或W是二取代的部分，其中，术语二取代用以指W是如何附接至(CH2)m及(CH2)n基团，其选自由下述所组成的二取代的部分所组成的组(a)如下化学式所示般的1，2-、1，3-，或1，4-二取代的六元环，其可为饱和或具一、二或三个双键的不饱和；1，2-或1，3-二取代的五元环，其可为饱和或具一或二个双键的不饱和；1，2-或1，3-二取代的四元环，其可为饱和或具一或二个双键的不饱和；或1，2-二取代的三元环，其可为饱和及具一个双键的不饱和，其中，该二取代的环上的取代基是与式I中的W附接的基团
Figure BPA00001464250200032
其中，虚线指示任选的双键；
(b)以下化学式所示般的1，2-、1，3-，或1，4-二取代的六元环，其可为饱和或具一、二或三个双键的不饱和；1，2-或1，3-二取代的五元环，其可为饱和或具一或二个双键的不饱和；1，2-或1，3-二取代的四元环，其可为饱和或具一或二个双键的不饱和；或1，2-二取代的三元环，其可为饱和及具一个双键的不饱和，其中，该二取代的环上的取代基是与式I中的W附接的基团，且该二取代的环可具有如于下化学式中所示的另外取代基R6、R7、R8和R9
Figure BPA00001464250200041
其中，虚线表示任选的双键；其中，R6、R7、R8及R9独立地选自氢、CH2-环己基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，或C1-C6烷基醚；六元环可为饱和或具有一、二，或三个双键，五及四元环可为饱和或具有一或二个双键，且三元环可为饱和或具有一个双键；其中，Y是氮、氧，或硫；(c)选自1，2-、1，3-、1，4-、1，5-、1，6-，或1，7-二取代的饱和及不饱和的九元环的环，其具有一个或多个双键，且环位置是如下所示的第一环中所示般编号，该环选自如下所示的第二至第十三个环，其中，该二取代的环上的取代基是与式I中的W附接的基团，且该二取代的环可具有如下化学式中所示的另外取代基R6、R7、R8、R9及R10
Figure BPA00001464250200042
其中，虚线表示任选的双键；
其中，R6、R7、R8、R9和R10独立地选自氢、-CH2-环己基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，或C1-C6烷基醚，其中，Y是氮、氧，或硫；
(d)选自具有一个或多个双键的1，2-、1，3-、1，4-、1，5-、1，6-、1，7-，或1，8-二取代的饱和及不饱和的萘环的环，且环位置是如下所示的第一环内所示般编号，该环选自如下所示的第二至第六的环，其中，该经取代的环上的取代基是附接至式I中的W的基团，且该二取代的环可具有如下列化学式中所示的另外取代基R6、R7、R8、R9、R10及R11
Figure BPA00001464250200051
其中，虚线表示任选的双键；其中，R6、R7、R8、R9、R10及R11独立地选自氢、-CH2-环己基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，或C1-C6烷基醚；其中，Y是氮、氧，或硫；及
(e)选自具有一个或多个双键的1，2-、1，3-、1，4-、1，5-、1，6-、1，7-、，8-、1，9-、1，10-、2，5-、3，5-、4，5-，或5，10-二取代的饱和及不饱和的蒽环，且环位置是如下所示的第一环内所示般编号，该环选自如下所示的第二至第九环，其中，该二取代的环上的取代基是附接至式I中的W的基团，且该二取代的环可具有如下化学式所示般的另外取代基R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12及R13
Figure BPA00001464250200061
其中，虚线表示任选的双键；
其中，R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13独立地选自氢、-CH2-环己基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，或C1-C6烷基醚；其中，Y是氮、氧，或硫；
或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体。
在一实施例，R1、R2及R3独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、-CH2-环丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、-CH2-环丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、环戊基、-CH2-环戊基、正己基、仲己基、环己基、CH2-环己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)，1-丙炔基，其可载负一个或多个选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、O-正丙基、O-异丙基、O-正丁基和O-叔丁基的取代基。
在本发明的一实施例，式I化合物是式II的化合物
其中，n、m、W、Z、R1、R2和R3是如上所定义，且X是药学上可接受的酸。在一实施例，酸是HCl。在另一实施例，酸是HBr。
在本发明的实施例，Z是硫、铜、银、金，或铂。在本发明的另一实施例，Z是硫。在本发明的另一实施例，Z是铜。在本发明的另一实施例，Z是金。在本发明的另一实施例，Z是如上所定义的含卤素的部分。在本发明的另一实施例，R1、R2及R3每一者是氢。在本发明的特别化合物，Z是铜，R1、R2及R3每一者是氢，m是1，n是1，且W是CH2。
在本发明的实施例，R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、-CH2-环丙基、乙烯基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、-CH2-环丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、环戊基、-CH2-环戊基、正己基、仲己基、环己基、-CH2-环己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)和1-丙炔基，其可载负一个或多个选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、O-正丙基、O-异丙基、O-正丁基和O-叔丁基的取代基。
在本发明的实施例，W是烯丙基或乙烯基。
本发明的实施例涉及一种用于治疗哺乳动物的包括但不限于包含癌症、发炎疾病和病毒及细菌感染的高增殖疾病的药物组合物，包含抗高增殖疾病、抗发炎、抗病毒或抗细菌的有效量的4-异硫脲基丁腈(也称为S-(3-氰基丙基)异硫脲或S-(γ-氰基丙基)异硫脲)，或其药学上可接受的盐，及药学上可接受的载体。在特别实施例，此组合物包含4-异硫脲基丁腈的氢氯酸加成盐，其也称为“凯维特林”(Kevetrin)。此盐具有下列化学式
Figure BPA00001464250200071
在另一实施例，此组合物包含4-异硫脲基丁腈的氢溴酸盐。
在另一实施例，本发明涉及一种用于治疗哺乳动物的包括但不限于包含癌症、发炎疾病，及病毒及细菌感染的高增殖疾病的药物组合物，包含抗高增殖疾病、抗病毒或抗细菌的有效量的选自S-(2-氰基乙基)异硫脲、S-(4-氰基丁基)异硫脲、S-(5-氰基戊基)异硫脲或其药学上可接受的盐的化合物，及药学上可接受的载体。
在另一实施例，本发明涉及一种用于治疗哺乳动物的包括但不限于包含癌症、发炎疾病，及病毒及细菌感染的高增殖疾病的药物组合物，包含一抗高增殖疾病、抗发炎、抗病毒或抗细菌的有效量的选自S-(4-氰基甲基苯基)甲基异硫脲盐酸盐、S-2(4-[2-氰基乙基]苯基)乙基异硫脲甲磺酸盐、S-(2-氰基甲基苯基)甲基异硫脲盐酸盐、S-(6-氰基甲基吡啶-2-基)甲基异硫脲盐酸盐、S-(3-氰基甲基苯基)甲基异硫脲盐酸盐、S-(1-氰基甲基萘-2-基))甲基异硫脲盐酸盐或其不同的药学上可接受的盐的化合物，及药学上可接受的载体。在另一实施例，此药物组合物包含选自如下所示的实施例11中所述般制备的化合物或其不同的药学上可接受的盐或其游离碱的化合物，及药学上可接受的载体。
在本发明的实施例，此药物组合物不含有S-氰基甲基异硫脲HBr。在本发明的另一实施例，此药物组合物不含有S-氰基甲基异硫脲HCl或S-氰基甲基异硫脲HBr。在本发明的另一实施例，此药物组合物不含有S-氰基甲基异硫脲的药学上可接受的盐。在本发明的另一实施例，此药物组合物不含有呈游离碱或呈盐的S-氰基甲基异硫脲。
在本发明的实施例，此药物组合物不含有S-(2-氰基乙基)异硫脲HCl、S-氰基甲基异硫脲HBr，及S-氰基甲基异硫脲HCl。在本发明的另一实施例，此药物组合物不含有S-(2-氰基乙基)异硫脲HCl、S-(2-氰基乙基)异硫脲HBr、S-氰基甲基异硫脲HCl，或S-氰基甲基异硫脲HBr。在本发明的另一实施例，此药物组合物不含有S-(2-氰基乙基)异硫脲及S-氰基甲基异硫脲的药学上可接受的盐。在本发明的另一实施例，此药物组合物不含有呈游离碱或呈盐的S-(2-氰基乙基)异硫脲，且不含有呈游离碱或呈盐的S-氰基甲基异硫脲。
在本发明的另一实施例，此药物组合物不含有S-(氰基甲基)异硫脲HCl、S-(氰基甲基)异硫脲HBr、S-(2-氰基乙基)异硫脲HCl、S-(2-氰基乙基)异硫脲HBr、S-(2-氰基乙基)异硫脲对-甲苯磺酸盐、S-(3-氰基丙基)异硫脲HCl、S-(3-氰基丙基)异硫脲苦味酸盐，及S-对-氰基苯甲基异硫脲HCl。在本发明的另一实施例，此药物组合物也不含有S-(3-氰基丙基)异硫脲或S-对-氰基苯甲基异硫脲的氢溴酸盐。
在本发明的另一实施例，此药物组合物不含有S-(氰基甲基)异硫脲、S-(2-氰基乙基)异硫脲、S-(3-氰基丙基)异硫脲，或S-对-氰基苯甲基异硫脲的药学上可接受的盐。在本发明的另一实施例，此化合物非选自S-(氰基甲基)异硫脲、S-(2-氰基乙基)异硫脲、S-(3-氰基丙基)异硫脲，及S-对-氰基苯甲基异硫脲，及其药学上可接受的盐。
式I化合物的药学上可接受的盐包含其酸加成及盐盐(包含二盐)。适合的酸加成盐是自形成非毒性盐的酸形成。例子包含乙酸盐、天冬门氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、福马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、蔗糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐，及三氟乙酸盐。适合的碱盐是自形成非毒性盐的碱形成。例子包含铝、精氨酸、苄星、钙、胆碱、二乙基胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、氯丁三醇及锌盐。适合盐的检阅，见“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use”，Stahl及Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
式I化合物的药学上可接受的盐可藉由式I化合物的溶液与适合的期望酸或碱混合在一起而轻易制备。此盐可自溶液沈淀且藉由过滤收集，或可藉由蒸发溶剂而回收。盐内的离子化程度可从完全离子化至几乎非离子化而变化。
式I化合物及其药学上可接受的盐(其后也称为活性化合物)可以非溶剂合及水合的型式存在。活性化合物(包含呈盐、游离盐、游离酸及中性化合物的型式者)可形成水合物及其它溶剂合物。术语‘溶剂合物’于此使用是描述包含本发明的化合物及一或多种药学上可接受的溶剂分子(例如，乙醇)的分子络合物。术语‘水合物’是于该溶剂是水时使用。药学上可接受的溶剂合物包含水合物及其它溶剂合物，其中，结晶化的溶剂可经同位素取代，例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。活性化合物可以晶笼化合物或其它络合物存在。一般，溶剂合、水合等型式是相等于非溶剂合、非水合/无水等型式，且此间请求的化合物、组合物及用途是意欲包含此型式，与在本发明范围内的如下讨论的异构物、结晶及非结晶的型式及同位素标计的化合物。
含有一个或多个非对称碳原子的式I化合物可以二或更多种立体异构物存在。若式I化合物含有烯基或烯撑基基团或环烯基基团，顺/反(或Z/E)异构物是可能。若化合物含有，例如，酮或肟基团或芳香族部分，互变异构物的异构性(‘互变异构性’)会发生。其依循单一化合物可存在多在一种的异构性。式I化合物若形成其中对抗离子是光学活性的酸加成或碱盐也可以异构物存在，例如，D-乳酸盐或L-赖氨酸，或外消旋，例如，DL-酒石酸盐或DL-精氨酸。
立体异构物的混合物可藉由本领域技术人员所知的传统技术分离。见，例如，“Stereochemistry of Organic Compounds”，E.L..Eliel (Wiley，NewYork，1994)。
顺/反异构物可藉由本领域技术人员所知的传统技术分离，例如，色谱分析术及分段结晶。
一般，本发明的镜像异构纯化合物可被制备且可依据技艺已知的方法隔离，例如，自适合的光学纯前体手性合成及外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)的解析。例如，外消旋物(或外消旋前体)可使用手性高压液相色谱分析术(HPLC)分离。另外，外消旋物(或外消旋前体)可与适合的光学活性化合物(例如，醇)反应，或于其间式I化合物含有酸性或碱性部分，是与酸或碱(诸如，酒石酸或1-苯基乙基胺)反应。形成的非镜像异构物混合物可藉由色谱分析术或分段结晶或二者分离，且非镜像异构物的一或二者可藉由本领域技术人员所知的手段转化成相对应的纯镜像异构物。
本发明的手性化合物(及其手性前体)可使用于树脂上的以一非对称的静止相及由含有0至50％异丙醇，典型上是2至20％，及0至5％的烷基胺，典型上是0.1％的二乙基胺的烃(典型上是庚烷或己烷)所组成的流动相的色谱分析术(典型上是HPLC)而以镜像异构物丰富化的型式获得。洗提液的浓缩提供丰富化的混合物。
在固态，本发明的化合物可以结晶或非结晶的型式存在。
本发明包含所有药学上可接受的以同位素标记的此间请求的式I化合物，其中，一个或多个原子是以具有相同原子数，但不同于通常于自然中发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代。
适于包含在本发明化合物内的同位素的例子包含氢(诸如，2H及3H)、碳(诸如，11C、13C及14C)、氯(诸如，36Cl)、氟(诸如，18F)、碘(诸如，123I及125I)、氮(诸如，13N及15N)、氧(诸如，15O、17O及18O)、磷(诸如，32P)，及硫(诸如，35S)的同位素。某些以同位素标记的式I化合物，例如，并纳放射性同位素者，可用于药物及/或基材组织分布研究。放射性同位素氚(即，3H)，及碳-14(即，14C)基于其轻易并纳及现有的检测手段)而是特别有用于此目的。以较重的同位素(诸如，氘，即，2H)取代可提供自较大代谢稳定性产生的某些治疗优点，例如，增加活体内的半衰期或降低剂量需求，因此，于某些情况是较佳。以发射质子的同位素(诸如，11C、18F、15O及13N)取代可用于检测基材受体占据的质子断层扫瞄(PET)研究。
以同位素标记的式I化合物一般可藉由本领域技术人员所知的传统技术或藉由与伴随的实施例中所述者类似的方法使用适当的以同位素标记的试剂替代先前使用的未经标记的试剂而制备。
本发明也涉及一种用于治疗细胞高增殖的药物组合物，包含抗高增殖有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。在另一实施例，本发明涉及一种用于治疗癌症的药物组合物，包含抗癌症有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。在另一实施例，本发明涉及一种用于治疗癌症的药物组合物，包含诱发细胞凋亡的有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。在其它实施例，一或多种自如上讨论的药物组合物排除的化合物也可自此段落中所提及的药物组合物排除。
本发明也涉及用于治疗细胞高增殖(包括但不限于包含癌症)的呈剂量单位形式的药物组合物，包含抗高增殖或抗癌的有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。在其它实施例，一或多种自如上讨论的药物组合物排除的化合物也可自前述药物组合物排除。
本发明也涉及用于治疗细胞高增殖(包括但不限于包含癌症)的胃肠外的药物组合物，包含抗高增殖或抗癌的有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐及适于胃肠外的施用的药学上可接受的载体。此药学产物可藉由使期望量的产物溶于杀菌的等渗溶液而获得，其可经由任何期望途径轻易施用。在其它实施例，一或多种自如上讨论的药物组合物排除的化合物也可自前述药物组合物排除。
本发明也涉及一种治疗哺乳动物(包含人类)的高增殖疾病(包括但不限于包含癌症、发炎疾病，及病毒及细菌感染)的方法，包含对需此治疗的患者施用抗高增殖疾病、抗发炎、抗毒病或抗细菌的有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在实施例，此化合物选自S-(3-氰基丙基)异硫脲、S-(2-氰基乙基)异硫脲、S-(4-氰基丁基)异硫脲、S-(5-氰基戊基)异硫脲、S-(4-氰基甲基苯基)甲基异硫脲、S-2(4-[2-氰基乙基]苯基)乙基异硫脲、S-(2-氰基甲基苯基)甲基异硫脲、S-(6-氰基甲基吡啶-2-基)甲基异硫脲、S-(3-氰基甲基苯基)甲基异硫脲，及S-(1-氰基甲基萘-2-基))甲基异硫脲及其药学上可接受的盐。在另一实施例，此化合物是S-(3-氰基丙基)异硫脲盐酸盐。在另一实施例，此化合物选自如下的实施例11所述般制备的化合物，或其不同的药学上可接受的盐或其游离碱。
本发明也涉及一种治疗高增殖的方法，包含对需要此治疗的患者施用抗高增殖有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在另一实施例，本发明涉及一种治疗癌症的方法，包含对需要此治疗的患者施用抗癌症有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在另一实施例，本发明涉及一种治疗癌症的方法，包含对需要此治疗的患者施用诱发细胞凋亡的有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在其它实施例，一或多种自如上讨论的药物组合物排除的化合物也可自此段落中提及的方法排除。
本发明也涉及一种治疗需此治疗的哺乳动物的头部及颈部癌症、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、抗型的肺及任何女性癌症、卵巢癌、乳癌或结肠癌的方法，包含对该哺乳动物施用抗癌有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。在本发明的一实施例，此癌症选自头部及颈部的癌症、非小细胞的肺癌、卵巢癌、乳癌及结肠癌。在本发明的一实施例，头部癌症是胶质瘤。
本发明也涉及一种治疗需要此治疗的哺乳动物的响应诱发细胞凋亡的高增殖疾病的方法，包含对其需要的该哺乳动物个别、同步、同时、依序或接时间顺序交错地施用一定量的活性化合物，其是式I化合物或其药学上可接受的盐，及一定量的至少第二化合物或放射，该第二化合物选自化疗抗癌剂及靶向特异性抗癌剂的抗癌剂，其中，此量的活性化合物及该第二化合物或放射造成治疗效果。在本发明的一实施例，该第二化合物选自(i)烷基化/氨基甲酰基化的试剂；(ii)铂衍生物；(iii)抗有丝分裂的试剂/微管素抑制剂；(iv)拓朴异构酶抑制剂；(v)嘧啶拮抗剂；(vi)嘌呤拮抗剂；(vii)叶酸拮抗剂；及(viii)经注射的放射活性材料所组成的组。在本发明的一实施例，该靶向特异性抗癌剂选自(i)激酶抑制剂；(ii)蛋白质降解酶抑制剂；(iii)组织蛋白去乙酰酶抑制剂；(iv)热休克蛋白90抑制剂；(v)血管标靶剂(VAT)抗血管生成的药物，及KDR酪氨酸激酶抑制剂；(vi)单株抗体与单株抗体的突变体及共轭物及抗体片断；(vii)寡聚核苷酸为主的治疗；(viii)Toll样受体/TLR 9激动剂、TLR 7激动剂及其类似物，或TLR 7/8激动剂与作为TLR 7/8激动剂的免疫刺激RNA；(ix)蛋白酶抑制剂；(x)荷尔蒙治疗；(xi)博莱霉素；(xii)类视色素；(xiii)DNA甲基转化酶抑制剂；(xiv)阿拉诺新；(xv)细胞素；(xvi)干扰素；及(xvii)死亡受体激动剂所组成的组。在本发明的一实施例，该式I化合物或其药学上可接受的盐是与抗癌有效量的放射线个别、同步、同时、依序或接时间顺序交错地施用。由前述清楚地是于此间使用时，术语“有效量”包含当以其本身施用时有效的活性化合物的量与当与另一治疗剂结合施用时有效的活性化合物的量。
可藉由本发明的方法治疗的高增殖疾病包括但不限于包含乳房、膀胱、骨骼、脑部、中枢及外围神经系统、结肠、内分泌腺、食道、子宫内膜、生殖细胞、头部及颈部、肾脏、肝脏、肺脏、喉头及下咽、间皮癌、肉瘤、卵巢、胰脏、前列腺、直肠、小肠、软组织、睪丸、胃、皮肤、输尿管、阴道及外阴部的癌症；遗传性癌症、视网膜母细胞瘤及威尔姆氏肿瘤；白血病、淋巴癌、非何杰金氏症、慢性及急性的骨髓性白血病、急性淋巴母红胞白血病、何杰金氏症、多发性骨髓瘤及T-细胞淋巴癌；骨髓发育不良症候群、浆细胞瘤、肿瘤伴生症候群、未知原发癌、抗药性癌症及AIDS相关的恶性病，且此疾病是藉由对需要此治疗的哺乳动物施用抗高增殖或抗癌的有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐而治疗。在本发明的实施例，高增殖疾病选自头部及颈部的癌症、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、抗型肺部及任何女性的癌症、乳癌、卵巢癌及结肠癌所组成的组。
本发明也涉及如上定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，前提条件是此化合物不是
S-(氰基甲基)异硫脲HCl、S-(氰基甲基)异硫脲HBr、S-(2-氰基乙基)异硫脲HCl、S-(2-氰基乙基)异硫脲HBr、S-(2-氰基乙基)异硫脲对-甲苯磺酸盐、S-(3-氰基丙基)异硫脲HCl、S-(3-氰基丙基)异硫脲苦味酸盐，及S-对-氰基苯甲基异硫脲HCl。在本发明的另一实施例，此化合物也不是S-(3-氰基丙基)异硫脲或S-对-氰基苯甲基异硫脲的氢溴酸盐。
在本发明的另一实施例，化合物不是S-(氰基甲基)异硫脲、S-(2-氰基乙基)异硫脲、S-(3-氰基丙基)异硫脲，或S-对-氰基苯甲基异硫脲的药学上可接受的盐。在本发明的另一实施例，此化合物不选自S-(氰基甲基)异硫脲、S-(2-氰基乙基)异硫脲、S-(3-氰基丙基)异硫脲，及S-对-氰基苯甲基异硫脲及其药学上可接受的盐。
需注意S-氰基甲基异硫脲也称为甲基异硫，氰基甲基酯；S-(2-氰基乙基)异硫脲也称为甲基异硫，氰基乙基酯；S-(3-氰基丙基)异硫脲也称为甲基异硫，氰基丙基酯；且S-对-氰基苯甲基异硫脲也称为甲基异硫，(4-氰基苯基)甲基酯。
在本发明的一实施例，此化合物选自S-(4-氰基丁基)异硫脲及S-(5-氰基戊基)异硫脲及其药学上可接受的盐。在本发明的另一实施例，此化合物选自S-(4-氰基甲基苯基)甲基异硫脲盐酸盐、S-2(4-[2-氰基乙基]苯基)乙基异硫脲甲磺酸盐、S-(2-氰基甲基苯基)甲基异硫脲盐酸盐、S-(6-氰基甲基吡啶-2-基)甲基异硫脲盐酸盐、S-(3-氰基甲基苯基)甲基异硫脲盐酸盐、S-(1-氰基甲基萘-2-基))甲基异硫脲盐酸盐或其不同的药学上可接受的盐。在另一实施例，此化合物选自如下所示的实施例11所述般制备的化合物或其不同的药学上可接受的盐或其游离碱。
本发明也涉及一种制备式I化合物的盐酸盐酸加成盐的方法，其中，Z是硫，包含使如下化学式的硫脲或硫脲衍生物
Figure BPA00001464250200141
其中，R1、R2及R3是如上对于式I所定义，与化学式NC-(CH2)n-W-(CH2)mCl的适当腈衍生物，其中，n、m，及W是如上对于式I化合物所定义，于水或水/醇溶剂中或于极性溶剂中，于回流温度反应提供式I化合物，其中，Z是硫，且如果需要，制备游离碱或不同的酸加成盐。在本发明的实施例，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇的醇及前述醇的一或多种与水的混合物。
本发明也涉及一种制备式I化合物的盐酸盐酸加成盐的方法，其中，Z选自铜、银、金、铂，选自ClO2、BrO2及IO2的含卤素的部分，包含使化学式NC-(CH2)n-W-(CH2)mCl的化合物，其中，n、m，及W是如上对于式I化合物所定义，与个别的金属或含卤素的部分的盐反应形成中间化合物，然后，使中间化合物与如下化学式的硫脲或硫脲衍生物反应
Figure BPA00001464250200151
其中，R1、R2及R3是如上对于式I所定义，而提供式I化合物，其中，Z是铜、银、金、铂，选自ClO2、BrO2及IO2的含卤素的部分，其中，中间物的形成及酸加成盐的形成是于水或水/醇的溶剂中或于极性溶剂中于回流温度进行，且如果需要，制备游离碱或不同的酸加成盐。在本发明的实施例，溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇的醇及前述醇的一或多种与水的混合物。本发明也涉及式I化合物的氢溴酸盐酸加成盐及式I化合物甲磺酸盐的制备。氢溴酸盐酸加成盐是藉由于上述方法中以含溴的起始物取代而制备。甲磺酸盐是藉由于上述方法中以甲磺酸盐起始物取代。本发明的二盐可藉由使用单盐作为起始物而相似地制备。若游离碱具有二酸性中心，其可形成此单盐。
附图简述
第1图显示凯维特林细胞毒性的时间依赖性。人类癌细胞被暴露于不同浓度的凯维特林5、10、20、30，或45分钟或1、2、6、24，或120小时。以IC50表示的细胞存活率是对使用MTT分析测量的凯维特林暴露时间绘图。
第2图显示凯维特林及顺铂的活性光谱。凯维特林及顺铂对指示的肿瘤细胞株的存活率的影响是于连续暴露于凯维特林持续三倍增时间后使用MTT分析测量。指示的值是如下设计算：log(IC50个别细胞株-IC50平均)。负值指示细胞株是比平均更具敏感性，而正值指示细胞株是比平均更具抗性。测试的所有细胞株的平均IC50对于凯维特林是4.9x 10-7M，且对于顺铂是2.1x 10-6M。
第3图显示小鼠由于凯维特林的重量改变。于第0天以100或200mg/kg的凯维特林IV治疗后的小鼠的动物重量被显示。
第4图显示凯维特林或紫杉醇于乳腺癌的功效。载负MDA-MB-231人类乳癌的小鼠于第7、9，及11天以200mg/kg的凯维特林IV治疗，其与于第7、9、11及13天以22mg/kg的紫杉醇IV比较。
第5图显示凯维特林或5-FU于结肠癌的功效。载负HT-29肿瘤的裸小鼠于第7、9及11天以200mg/kg的凯维特林IV或5-FU治疗。
第6图显示凯维特林或顺铂于前列腺癌的功效。载负PC-3肿瘤的裸小鼠于第7、9、11天以200mg/kg的凯维特林IV，或于第7天以10mg/kg的顺铂治疗。
第7图显示凯维特林或紫杉醇于人类的P-糖蛋白介导的抗性结肠癌的功效。载负HCT-15肿瘤的裸小鼠于第7、9、11或22天以200mg/kg的凯维特林IV，或于肿瘤后第7、9、11及13天以22mg/kg的紫杉醇治疗。
第8图显示于A549多重抗药性人类肺癌于8、9及11天的凯维特林200mg/kg及于第7、9、11及13天以22mg/kg的紫杉醇的功效。
第9图显示于NCI-H1975多重抗药性的人类肺癌的于第7、9及11天的凯维特林200mg/kg及于第7、9、11及13天以22mg/kg的紫杉醇的功效。
发明详述
其中Z是硫的用在本发明的化合物是藉由使硫脲与化学式NC-(CH2)n-W-(CH2)mCl的适当腈衍生物，其中，n、m，及W是如上对于式I化合物所定义，于水中反应而制备。等量的硫脲及腈添加至10x体积的水或水/醇溶剂或极性溶剂，且于周围压力加热至回流约4小时。用于制备水及醇的混合物或作为极性溶剂的适合醇的非限制性例子包含甲醇、乙醇及异丙醇。使反应混合物蒸发产生期望产物。此产物藉由自乙醇或另一适合溶剂，例如，异丙醇或甲醇或前述醇的与丙酮的混合物，再结晶而纯化。结晶物料藉由过滤收集，且于高真空下干燥。其中Z选自铜、银、金及铂或Z选自ClO2、BrO2，及IO2的含卤素的部分的式I化合物是相似地制备。
其中于W部分内的Y是硫、氧或氮的式I化合物是藉由选择适当的腈衍生物而制备，其中，硫、氧或氮是于W部分内的环上的期望位置。
本领域技术人员会知道如何自如上讨论者选择条件或对其作改良以便制造感兴趣的特定化合物。
依患者的疾病或状况而定，术语“治疗”于此间使用时可包含治愈性、缓和性及预防性的治疗的一或多者。活性化合物于治疗患者时可与放射线或与其它抗高增殖化合物，诸如，环磷酰胺、顺铂、卡铂、紫杉醇，及尔必得舒(Erbitux)与其它核准的抗高增殖化合物的一或多者，结合地或依序地，一起施用。依患者的特定的异常及状况而定，此治疗可比单独的化合物或单独的放射线更有效。对于抗高增殖、抗发炎、抗细菌或抗病毒的用途的每一活性化合物的施用的精确剂量会依包括但不限于包含欲被治疗的患者型式及疾病状态型式、患者的年龄，及施用途径的数种因素而改变。
对于人类患者的施用，活性化合物的每天总剂量被预期是于每公斤体重为1毫克至300毫克的范围，其是依施用模式而定。例如，口服施用可能需每公斤体重为100毫克至300毫克的每天总剂量，而静脉内的剂量可能仅需每公斤体重为20毫克至200毫克。每天总剂量可以单一或分割的药剂施用。对于具有约70公斤重的人类对象，此剂量对于口服施用是约1400毫克至21000毫克，且对于静脉内施用是约140毫克至1400毫克。医师能轻易对重量落于此范围外的对象(诸如，婴儿及老年人)决定剂量。兽医能轻易决定其它哺乳动物的剂量。
在一实施例，本发明包含施用包含每公斤体重为200毫克的活性化合物的静脉内溶液或悬浮液。对于上述的治疗用途，施用的剂量当然会因使用的化合物、施用模式、期望的治疗及指示的异常而改变。每天总剂量可以单一或分割的药剂施用。本发明也包含持续释放的组合物。
药物组合物可，例如，以锭剂、胶囊、药丸、粉末、持续释放的配方物、溶液、悬浮液的适于口服施用，以杀菌溶液、悬浮液或乳化液的胃肠外的注射物，以软膏或乳霜的局部施用，或以栓剂的直肠施用的型式。药物组合物可以适于单一施用精确剂量的单元剂量型式。药物组合物会包含传统的药剂载体或赋形剂及活性化合物。此外，其可包含其它医药或药学试剂、载体、佐剂等。
示例的胃肠外的施用型式包含于杀菌水溶液(例如，丙二醇或右旋糖溶液)内的活性化合物的溶液或悬浮液。此药剂型式如果需要可被适当缓冲。
适合的药学载体包含惰性稀释剂或填料、水及各种有机溶剂。药物组合物如果需要可含有另外的成份，诸如，加味剂、结合剂、赋形剂等。因此，对于口服施用，含有各种赋形剂(诸如，柠檬酸)的锭剂可与各种崩解剂(诸如，淀粉、藻酸及某些络合物硅酸盐)及与结合剂(诸如，蔗糖、明胶及阿拉伯胶)一起使用。另外，润滑剂(诸如，硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石)通常可用于锭剂目的。相似型式的固体组合物也可以软及硬填充的明胶胶囊使用。此组合物的有用组份包含乳糖或奶糖及高分子量聚乙二醇。当水性悬浮液或酏剂对于口服施用是期望时，其内的活性化合物可与各种甜化或加味的试剂、藉色物料或染料及，如果需要，乳化剂或悬浮剂，与稀释剂(诸如，水、乙醇、丙二醇、甘油，或其等的组合物)组合。
制备具特定含量的活性化合物的各种药物组合物的方法是本领域技术人员已知或明显。例如，见Remington′s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Company，Easter，Pa.，第15版(1975)。
此间所示的剂量范围仅是例示，且非意欲限制请求的组合物的范围或实施。例如，药剂可以药物动力学或药效学的参数(其可包含诸如毒性作用及/或实验室值的临床作用)为基准而调整。因此，本发明包含本领域技术人员决定的患者个体内的剂量累增。决定用于施用化疗剂的适当剂量及方案是相关技艺已知，且被了解是在一旦提供此间公开的教示时是被本领域技术人员所包含。
本发明的药物组合物可以散装、以单一单元药剂，或以多数个单一单元药剂制备、包装，或出售。于此使用时，″单元药剂″是个别量的包含预定量的活性化合物的药物组合物。活性化合物的量一般是等于施用至一患者的活性化合物的剂量，或此一剂量的一方便分率，诸如，此一剂量的一半或三分的一。
本发明的药物组合物内的活性化合物、药学上可接受的载体，及任何另外成份的相对量可依被治疗的患者的特性、尺寸，及状况而改变，且进一步依组合物欲被施用的途径而定。举例而言，组合物可包含0.1％与100％(w/w)间的活性成份。
除活性化合物外，本发明的药物组合物可进一步包含一或更多的如上讨论的另外的治疗有效的化合物。
于此间使用时，药物组合物的″胃肠外的施用″包含特征在在一患者的组织的身体上的破裂且药物组合物的施用是经由此组织的裂口的任何施用途径。胃肠外的施用因而包括但不限于包含藉由注射此组合物、藉由经手术切开而施用此组合物、藉由经由组织渗透的非手术的伤口施用此组合物等而施用药物组合物。因此，活性化合物可直接施用至血液流内，于肌肉内，或于内部器官内。胃肠外的施用的适合手段包含静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、脑室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内及皮下，与肾脏透析输注技术。用于此胃肠外的施用的适合装置包含针(包含微针)注射器、无针注射器，及输注装置。
胃肠外的配方物典型上是水溶液，其可含有某些赋形剂，诸如，盐、碳水化物及缓冲剂(较佳是3至9的pH)，但对于某些应用，其可更适合地配制为杀菌的非水性溶液或欲与适合载体(诸如，杀菌的无热原的水)结合使用的干燥型式。
在杀菌条件下，例如，藉由冷冻干燥制备胃肠外的配方物可使用本领域技术人员所知的标准药学技术完成。
适于胃肠外的施用的药物组合物的配制物包含与药学上可接受的载体(诸如，杀菌的水或杀菌的等渗盐水)组合的活性成份。此配制物可以适于药丸施用或用于连续施用的型式制备、包装或出售。可注射的配制物可以单元药剂型式制备、包装，或出售，诸如，以安瓿或以含有防腐剂的多剂容器。用于胃肠外的施用的配制物包括但不限于包含如下所讨论的于油质或水性载体内的悬浮液、溶液、乳化液、糊料，及可植入的持续释放或生物可降解的配制物。此配制物可进一步包含一或多种另外成份，其包括但不限于包含悬浮、稳定化，或分散的试剂。于用于胃肠外的施用的配制物的实施例，活性成份是以干燥(即，粉未或颗粒)型式提供，以供于胃肠外的施用经重组的组合物前与适合载体(例如，杀菌的无热原的水)重新组合。
药物组合物可以杀菌的可注射的水性或油性的悬浮液或溶液的型式制备、包装，或出售。此悬浮液或溶液可依据已知技艺配制，且除活性成份外，可包含另外成份，诸如，此间所述的分散剂、湿化剂，或悬浮剂。此杀菌的可注射配方物可使用无毒性的胃肠外的可接受的稀释剂或溶剂(诸如，水或1，3-丁二醇)制备。其它可接受的稀释剂及溶剂包括但不限于包含林格氏溶液、等渗氯化钠溶液，及固定油(诸如，合成的单或二糖)。可使用的其它可胃肠外施用的配方物包含含有以微结晶型式、于微脂体制备物，或以成份可降解的聚合物系统的组份的活性成份者。用于持续释放或植入的组合物可包含药学上可接受的聚合物或疏水性材料，诸如，乳化液、离子交换树脂、难溶性聚合物，或难溶性盐。
活性化合物是细胞高增殖的抑制剂，或是癌细胞的细胞凋亡的细胞周期特定诱发剂，或是二者。因此，此化合物是用于治疗高增殖的疾病及异常，诸如，癌症，且用于治疗回应诱发细胞凋亡的疾病及异常，诸如，癌症。藉由具有细胞周期特定作用模式，与标准的化疗药物标靶基本细胞方法(如，DNA复制或以基本细胞分子(如，DNA)干扰)相比，此化合物具有更高的治疗指数。因此，例如，此间讨论的活性化合物被预期可用于治疗标靶式癌症治疗。此活性化合物也可有效对抗血管新生。
在本发明的内容，高增殖及类似用辞是用于描述异常或不规则，或异常及不规则的细胞生长，如癌症的疾病的标记。细胞增殖的抑制及类似用辞于此是用以表示与未与化合物接触的细胞相比，此化合物延缓与此化合物接触的细胞的生长及/或杀死此细胞的能力。最佳地，此细胞增殖的抑制是100％，意指所有细胞的增殖被停止及/或细胞进行计划性的细胞死亡。于某些实施例，被接触的细胞是肿瘤细胞。肿瘤细胞是定义为具有异常细胞增殖的细胞。良性肿瘤是描述为于活体内不能形成侵略性的转移性肿瘤的细胞高增殖。相反地，恶性肿瘤是描述为具不同的细胞及生化异常的细胞，例如，能形成肿瘤转移。恶性肿瘤细胞的后天功能异常(也定义为“癌症的记号”)是复制可能性(“高增殖”)、生长信号的自给自足、对抗生长信号的不敏感、对细胞凋亡的规避、持续的血管新生，及组织入侵与转移。
细胞凋亡的诱发剂及类似用辞于此间是用以识别执行与此化合物接触的细胞的计划性细胞死亡的化合物。细胞凋亡是以接触的细胞内的复杂生化事件定义，诸如，半胱氨酸特定蛋白酶(“caspases”)的活化及染色质的片断化。与此化合物接触的细胞内的细胞凋亡的诱发可能无需与细胞增殖的抑制结合。较佳地，细胞增殖的抑制及/或细胞凋亡的诱发对于具异常细胞生长(高增殖)的细胞是具特定性。因此，与具异常细胞生长的细胞相比，正常增殖或停滞的细胞对于此化合物的增殖抑制或细胞凋亡的诱发是较不敏感或甚至不敏感。最后，细胞毒性是以更普遍的意义用以识别藉由各种机构杀死细胞的化合物，包含以细胞周期依赖性或细胞周期独立的方式诱发细胞凋亡/计划性的细胞死亡。
细胞周期特定性及类似用辞于此是用以识别仅于主动通过细胞周期的一特定阶段的连续增殖性细胞内，而非于静止未分裂的细胞，诱发细胞凋亡的化合物。连续增殖的细胞是诸如癌症的疾病的典型，且是细胞分裂周期的所有阶段，即，G(“准备”)1、S(“DNA合成”)、G2及M(“有丝分裂”)阶段，的特征。
AKT(也称为蛋白激酶B(PKB))及其基因家族产物已被识别为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。Testa等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，2001，98，10983-10985；Lawlor等人，J.Cell Sci.，2001，114，2903-2910；Duan，Circ.Res.，2000，86，15-23。PKB于细胞增殖、细胞凋亡及对胰岛素的响应扮演重要角色。因此，PKB的调节于肿瘤生成、异常细胞增殖及糖尿病的治疗是感兴趣的。在本发明的内容，高增殖及类似用辞是用以描述异常/不规则的细胞生长，如癌症的疾病的标记。
PKB分析
用于评估PKB活性的激酶分析包含活性PKB酶、PPKB特定基材，及以P33-标记的ATP。二型式的PKBa酶被使用，全长度的PKBα及普列克底物区域(胺基酸1-117)被删除的PKBα的激酶区域。二PKB酶皆可得自Upstate Cell Signaling Solutions(目录编号14-276及14-341)。使用的PKB基材是如Obata等人的J.Biol.Chem.2000，275，36108-36115所述的合成肽(ARKRERTYSFGHHA)。磷酸化的基材藉由一磷纤维素膜过滤板(Millipore)捕集且藉由Wallac Microbeta液态闪烁计数器(Perkin Elmer)测量。
细胞内的PKB活性是于PTEN无效人类乳部肿瘤细胞株MDA-MB-468分析。PKB基材FKHRL1、GSK3a/b，及Tuberin的磷酸化状态是藉由使用磷特定性抗体(Cell signaling technology)藉由免疫分析测量。
PKB抑制对细胞存活率的功效是在一范围的人类肿瘤细胞株测量，其包括但不限于包含MDA-MB-468、MDA-MB-231、U87-MG、LN-229、PC-3、DU145。细胞是于规则生长基质治疗72小时，且细胞存活率是藉由AlamarBlue(Biosource，UK)测量。
下列非限制性例子例示活性化合物的制备。
1H核磁共振(NMR，Mercury-300)光谱是与提议的结构一致。特征化学位移(δ)是以四甲基硅烷的低磁场的每百万的份数提供，使用传统缩写指定主要波峰：例如，s，单重；d，双重；t，三重；q，四重；m，多重；br，宽。质谱(m/z)是于Agilent 1100型的质谱仪使用电喷洒离子化(ESI)或大气压化学离子化(APCI)记录。下列缩写被用在一般溶剂：CDCl3氘氯仿；D6-DMSO氘二甲基亚砜；CD3OD氘甲醇。
实施例1
S-(3-氰基丙基)异硫脲盐酸盐(也称为凯维特林)
γ-氯丁腈(5.0克，48.3毫摩尔)及硫脲(4.04克，53.1毫摩尔)于40毫升的水中混合。混合物加热回流3至4小时。反应混合物被蒸发，且添加20毫升的乙醇，然后，也蒸发。重复三次。其后，添加10毫升的甲醇及30毫升的丙酮，且混合物被搅拌一小时。结晶物料被过滤，且产物于高真空下干燥隔夜产生5.44克(30.3毫摩尔，产率62.7％)的产物，呈白色结晶，熔点134-135℃，具大于97％的纯度。1H NMR(300MHz，d6DMSO)δ1.89(m，2H)，2.63(t，2H，J＝7.2Hz)，3.23(t，2H，J＝7.2Hz)，3.38(s，3H)。
13C NMR(75MHz)δ15.3，25.0，28.8，119.8，169.7。
化学式：C5H10ClN3S
精确质量：179.03
分子量：179.67
m/e：179.03(100.0％)，181.03(32.1％)，180.03(7.4％)，181.02(4.5％)，182.03(2.0％)，183.02(1.5％).C，33.42；H，5.61；Cl，19.73；N，23.39；S，17.85
分析计算：33.42 5.61 23.39 17.85
发现：33.44 5.48 23.40 18.31
实施例2
S-(2-氰基乙基)异硫脲盐酸盐
Figure BPA00001464250200231
3-氯丙腈(4.32克，48.3毫摩尔)及硫脲(4.04克，53.1毫摩尔)于40毫升的水中混合。混合物加热回流3至4小时。反应混合物被蒸发，且添加20毫升的乙醇，然后，也蒸发。此重复三次。其后，添加10毫升的甲醇及30毫升的丙酮，且混合物被搅拌一小时。结晶物料被过滤，且产物于高真空下干燥隔夜获得S-(2-氰基乙基)异硫脲盐酸盐。
实施例3
S-(4-氰基丁基)异硫脲盐酸盐
Figure BPA00001464250200232
5-氯戊腈(5.68克，48.3毫摩尔)及硫脲(4.04克，53.1毫摩尔)于40毫升的水中混合。混合物加热回流3至4小时。反应混合物被蒸发，且添加20毫升的乙醇，然后，也蒸发。此重复三次。其后，添加10毫升的甲醇及30毫升的丙酮，且混合物被搅拌一小时。结晶物料被过滤，且产物于高真空下干燥隔夜产生S-(4-氰基丁基)异硫脲盐酸盐。
实施例4
S-(5-氰基戊基)异硫脲盐酸盐
Figure BPA00001464250200241
6-氯己腈(6.36克，48.3毫摩尔)及硫脲(4.04克，53.1毫摩尔)于40毫升的水中混合。混合物加热回流3至4小时。反应混合物被蒸发，且添加20毫升的乙醇，然后，也蒸发。此重复三次。其后，添加10毫升的甲醇及30毫升的丙酮，且混合物被搅拌一小时。结晶物料被过滤，且产物于高真空下干燥隔夜产生S-(5-氰基戊基)异硫脲盐酸盐。
实施例5
S-(4-氰基甲基苯基)甲基异硫脲盐酸盐
Figure BPA00001464250200242
4-氯甲基苯基乙腈(200毫克，1.21毫摩尔)及硫脲(101毫克，1.33毫摩尔)于1毫升的甲醇内混合。混合物加热回流3至4小时。反应混合物被蒸发。其后，添加1毫升的甲醇及4毫升的丙酮，且混合物被搅拌一小时。结晶物料被过滤，且产物于高真空下干燥隔夜产生219毫克(0.91毫摩尔，产率75％)的产物，呈灰白色结晶，具有大于95％的纯度。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ4.03(s，2H)，4.50(s，2H)，7.35(d，2H，J＝8.23Hz)，7.45(d，2H，J＝8.23Hz)，9.22(s，4H)。(M+H)206.00
化学式：C10H12ClN3S
精确质量：241.04(205.07)
分子量：241.74
m/e：241.04(100.0％)，243.04(36.6％)，242.05(11.0％)，244.04(4.6％)，242.04(1.9％)，245.04(1.5％)
实施例6
S-2(4-[2-氰基乙基]苯基)乙基异硫脲甲磺酸盐
Figure BPA00001464250200251
甲磺酸盐(200毫克，0.79毫摩尔)及硫脲(66毫克，0.87毫摩尔)于1毫升的甲醇内混合。混合物加热回流3至4小时。反应混合物被蒸发。其后，添加1毫升的甲醇及4毫升的丙酮，且混合物被搅拌一小时。结晶物料被过滤，且产物于高真空下干燥隔夜产生203毫克(0.62毫摩尔，产率78％)的产物，呈灰白色结晶，具有大于95％的纯度。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ2.35(s，3H)，2.80(m，2H)，2.85(m，2H)，2.91(t，2H，J＝7.4)，3.42(t，3H，J＝7.4)，7.24(s，4H)，9.04(s，4H)。(M+H)234.07
化学式：C13H19N3O3S2
精确质量：329.09(233.10)
分子量：329.44
m/e：329.09(100.0％)，330.09(16.0％)，331.08(9.1％)，331.09(1.9％)，332.09(1.4％)，330.08(1.1％)
实施例7
S-(2-氰基甲基苯基)甲基异硫脲盐酸盐
Figure BPA00001464250200261
2-氯甲基苯基乙腈(200毫克，1.21毫摩尔)及硫脲(101毫克，1.33毫摩尔)于1毫升的甲醇内混合。混合物加热回流3至4小时。反应混合物被蒸发。其后，添加1毫升的甲醇及4毫升的丙酮，且混合物被搅拌一小时。结晶物料被过滤，且产物于高真空下干燥隔夜产生231毫克(0.95毫摩尔，产率79％)的产物，呈灰白色结晶，具有大于95％的纯度。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ4.14(s，2H)，4.56(s，2H)，7.37(m，2H)，7.45(m，2H)，9.23(s，4H)。(M+H)205.97
化学式：C10H12ClN3S
精确质量：241.04(205.07)
分子量：241.74
m/e：241.04(100.0％)，243.04(36.6％)，242.05(11.0％)，244.04(4.6％)，242.04(1.9％)，245.04(1.5％)
实施例8
S-(6-氰基甲基吡啶-2-基)甲基异硫脲盐酸盐
Figure BPA00001464250200262
6-氯甲基-2-吡啶基乙腈(200毫克，1.20毫摩尔)及硫脲(101毫克，1.32毫摩尔)于1毫升的甲醇内混合。混合物加热回流3至4小时。反应混合物被蒸发。其后，添加1毫升的甲醇及4毫升的丙酮，且混合物被搅拌一小时。结晶物料被过滤，且产物于高真空下干燥隔夜产生216毫克(0.89毫摩尔，产率74％)的产物，呈灰白色结晶，具有大于95％的纯度。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ4.29(s，2H)，4.64(s，2H)，7.41(d，1H，J＝7.78)，7.51(d，1H，J＝7.78)，7.91(t，1H，J＝7.78)，9.46(s，4H)。(M+H)207.00
化学式：C9H11ClN4S
精确质量：242.04(206.06)
分子量：242.73
m/e：242.04(100.0％)，244.04(36.7％)，243.04(12.0％)，245.04(3.9％)，246.03(1.5％)
实施例9
S-(3-氰基甲基苯基)甲基异硫脲盐酸盐
Figure BPA00001464250200271
3-溴甲基苯基乙腈(200毫克，0.95毫摩尔)及硫脲(80毫克，1.05毫摩尔)于1毫升的甲醇内混合。混合物加热回流3至4小时。反应混合物被蒸发。其后，添加1毫升的甲醇及4毫升的丙酮，且混合物被搅拌一小时。结晶物料被过滤，且产物于高真空下干燥隔夜产生215毫克(0.75毫摩尔，产率79％)的产物，呈灰白色结晶，具有大于95％的纯度。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ4.08(s，2H)，4.53(s，2H)，7.31(m，2H)，7.40(m，2H)，9.25(s，4H)。(M+H)206.00
化学式：C10H12BrN3S
精确质量：284.99(205.07)
分子量：286.19
m/e：286.99(100.0％)，284.99(98.1％)，287.99(12.7％)，286.00(10.7％)，288.99(4.5％)，285.99(1.9％)
实施例10
S-(1-氰基甲基萘-2-基))甲基异硫脲盐酸盐
Figure BPA00001464250200281
2-溴甲基-1-萘基乙腈(200毫克，0.77毫摩尔)及硫脲(64毫克，0.85毫摩尔)于1毫升的甲醇内混合。混合物加热回流3至4小时。反应混合物被蒸发。其后，添加1毫升的甲醇及4毫升的丙酮，且混合物被搅拌一小时。结晶物料被过滤，且产物于高真空下干燥隔夜产生215毫克(0.64毫摩尔，产率83％)的产物，呈灰白色结晶，具有大于95％的纯度。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ4.57(s，2H)，4.83(s，2H)，7.63(m，2H)，7.72(m，1H)，8.05(m，2H)，8.2(d，1H，J＝8.24)，9.1(s，2H)，9.28(s，2H)。(M+H)256.00。
化学式：C14H14BrN3S
精确质量：335.01(255.08)
分子量：336.25
m/e：335.01(100.0％)，337.01(97.6％)，336.01(17.1％)，338.01(16.4％)，337.00(4.5％)，339.00(4.4％)，339.01(1.4％)，338.00(1.1％)，337.02(1.1％)
实施例11
下述是显示制备本发明化合物的化学反应。如所例示，此化合物可以类似于实施例1者的方式藉由使适当的腈衍生物与硫脲反应而制备。硫脲可以其中于氮原子上的四个取代基的一、二或三者是非氢的衍生物替代，以提供其它的式I化合物。
Figure BPA00001464250200311
Figure BPA00001464250200321
Figure BPA00001464250200331
于此实施例所述的反应，n及m是0，或独立地是1至8的整数，且R1、R2、R3，及R4可为，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、-CH2-环丙基、乙烯基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、-CH2-环丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、环戊基、-CH2-环戊基、正己基、仲己基、环己基、-CH2-环己基部分等，其再次地可载负一个或多个取代基。R1、R2、R3，及R4也可是烯基及炔基。烯基基团包括但不限于包含乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。代表性的炔基基团包括但不限于包含乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)，及1-丙炔基。
如上所述般制备的盐酸盐可藉由已知方法转化成相对应的游离碱或其它药学上可接受的盐。其它药学上可接受的盐也可藉由以适当起始物料(例如，含溴的腈，而非含氯的腈)取代如上反应的每一者中的腈而制备。
实施例12-凯维特林效率研究
化学品、细胞及基质
凯维特林是如实施例1所述般合成。顺铂、长春新碱、5-FU及紫杉醇是购自Sigma Scientific。H460及H522肺癌细胞；HT-29、SW-620，及Colo205，及HCT-15结肠癌细胞；OvCar-3，及SKOv-3卵巢癌细胞；DU-145及PC-3前列腺癌细胞；与SNB-19及U-25胶质瘤细胞，HT-1080纤维肉瘤及SW-480结肠癌细胞是购自American Type Culture Collection(ATCC)(Rockville，MD)。A2780卵巢癌细胞及其抗顺铂的变体A2780/CP1及A2780/CP2是在内部产生及特性化。结肠HCT-116结肠癌细胞及其p53-/-及p21-/-亚株是由Central Research Institute，Salem，Ohio的Dr.Gangadharan慷慨提供，而以染色体3补充的HCT-116是自Rajiv GandhiCenter for Cancer Research(Rohini，Delhi，India)获得。除其它指示者外，基质及其它试剂是购自Becton Dickinson。Bio Whittaker制造的基准式培养基质(RPMI-1640)是经由0.22μm Millex-GV过滤单元(Millipore)杀菌。制得的基质是于黑暗中于5℃以小的等分样本贮存。基准式培养基质是以10％牛血清(FCS-于560C热钝化30分钟)补充以供其作为培养基质，且有丝分裂素，即，脂多醣(LPS；10-50μg/mL)，被添加以使细胞增殖。
生长抑制分析
细胞毒性是藉由最大耐受滴定(MTT)分析决定。简言的，细胞是于24-孔的组织培养盘以10,000-15,000个细胞/孔播种且培养隔夜。然后，呈指数成长的细胞暴露于不同药物浓度三至四个代时间。细胞存活率是藉由使细胞于37℃暴露于MTT四唑氮盐4小时而决定，且甲籫颗粒的形成于560nm藉由微量盘判读机测量。与未经治疗的对照组比较的抑制50％细胞生长的浓度是自为剂量的函数的生存而绘制的曲线决定。所有数值是至少三独立实验(每一者是重复为的)的平均。
细胞增殖分析
MTT溶液(10μL)添加至所有孔的经48小时培养的淋巴细胞，且于37℃培养4小时。二组培养物被制备；LPS仅添加至一组。于此期间，甲籫结晶于每一孔的底部形成。用过的基质与培养细胞的悬浮液一起藉由吸取移除。然后，酸化的异丙醇(100μL的于无水异丙醇内的0.1N HCl)添加至所有孔，且充份混合以溶解暗蓝色结晶。于室温数分钟后，盘是使用具双波长测量系统(测试波长540nm，参考波长630nm)的盘式分析器读取。盘是于添加酸化异丙醇的1小时内读取。细胞增殖是以一刺激指数计算：
其中，A540＝于540nm的吸收率
p53的免疫定位
为决定p53(造成细胞增残的蛋白质)的定位，免疫细胞化学被实行。简言的，HCT-116细胞(ATCC)附接于载玻片隔夜，且暴露于等渗浓度的凯维特林(300ng/ml)，或顺铂(11μg/ml)持续6小时。在药物暴露后，细胞是以3.7％的甲醛固定，以0.25％Triton X-100渗透化，且以1％BSA(BovineSerum Albumin)阻绝。然后，细胞以抗-p53多株抗体(Sc-6243；Santa CruzBiotechnology，California)培养1小时，其后以二级抗兔FITC-共轭抗体(Amersham Life Sciences，U.K.)培养。盖玻片置于Vectashield(VectorLaboratories Vector，U.K.)，且以装设适当滤光器及雷射共轭焦扫瞄系统LSM 510的荧光显微镜Axiovert 100M使用一平面Apochromat x63物镜(Zeiss)分析。
蛋白质印迹分析
蛋白质印迹分析被实施。整体细胞溶解物是自以等渗浓度的Kevitren(300ng/ml)或顺铂(11μg/ml)处理6小时的细胞制备。蛋白质(50μg/通道)是于4-12％的聚丙烯酰胺SDS凝胶上分离，且转移至PolyScreen膜(Millipore，Bedford，MA)。p53、p21，及β-肌动蛋白的存在是个别藉由抗-p53抗体(Sc-6243；Santa Cruz Biotechnology)、抗-p21抗体(Sc-3976；Santa CruzBiotechnology)，及抗肌动蛋白抗体(Sc-1616；Santa Cruz Biotechnology)显示，其后，以过氧化酶共轭的二级抗体(Jackson ImmunoResearch，WestGrove，PA)培养，且藉由强化的化学发光(New England Nuclear，Hebron，CT)检测。
凯维特林对人类肿瘤细胞株的存活率的影响
凯维特林对10种不同的人类肿瘤细胞(包含肺、结肠、乳房、卵巢、前列腺、肉瘤、胶质瘤，及白血病的癌症)的影响是使用如上所述的细胞增殖分析决定。细胞存活率是于连续暴露于凯维特林三个倍增时间后测量。指示的凯维特林浓度是相对应于平均IC50。结果是如下所示。一般，凯维特林对于人类上波来源的肿瘤细胞具有效活性。凯维特林的细胞毒性功效对于非小细胞肺、结肠及卵巢的癌症是最显著，且具范围从11至68ng/ml的IC50。有趣地，凯维特林对恶性胶质瘤细胞也显示有效活性(IC50～30ng/ml)。
10种不同的人类肿瘤细胞株的凯维特林的细胞毒性
  细胞种类   细胞株   IC50浓度
  结肠癌   Colo 205   6μg/ml
  鳞状细胞癌   SCC 15   12μg/ml
  结肠癌   HCT-116   21μg/ml
  结肠癌   HT-29   29μg/ml
  前列腺癌   LnCap   52μg/ml
  卵巢癌   SKOV-3   58μg/ml
  结肠癌   SW-480   62μg/ml
  前列腺癌   DU-145   64μg/ml
  鳞状细胞癌   SCC-61   64μg/ml
  乳癌   MCF-7   68μg/ml
凯维特林细胞毒性的时间依赖性
为决定暴露时间对凯维特林的细胞毒性效果的影响，DU-145、HCT-116，或HT-29癌细胞被暴露于不同浓度的凯维特林持续5、10、20、30，或45分钟，或1、2、6、24，或120小时。凯维特林的明确的时间依赖性的细胞毒性效果是对所有三个细胞株观察，且较长暴露时间是与增加的细胞毒性有关。结果显示于第1图。时间依赖性对于≤30-45分钟的暴露时间是特别具戏剧性。相反地，使药物暴露时间扩展超过24小时对于细胞毒性无影响。
凯维特林及顺铂的活性范围
凯维特林及顺铂对指示的肿瘤细胞株的存活率的影响是于连续暴露于凯维特林三个倍增时间后使用MTT分析测量，且结果是显示于第2图。指示的值是如下般计算：log(IC50个别细胞株-IC50平均)。负值指示细胞株是比平均更具敏感性，而正值指示细胞株是比平均更具抗性。对有测试细胞株的平均IC50对于凯维特林是4.9x 10-7M，且对于顺铂是2.1x 10-6M。思考MTT分析结果，第2图中的顺铂及凯维特林对10种不同的人类肿瘤细胞的活性范围的比较显示此二药物间的明确差异。凯维特林对于肺、头及颈、乳房、卵巢，及结肠细胞株的活性是比顺铂更显著。有趣地，与顺铂一般是在一特定肿瘤瘤细胞型式内展现异质响应)相反，凯维特林对所有的被测试的头及颈、非小细胞肺、卵巢、结肠，及胶质瘤细胞株显示活性。凯维特林与顺铂间的差异对于三个头及颈癌细胞株是特别引人注目，其间，凯维特林对所有细胞株显示活性，而顺铂对此三细胞株的一具活性。惊人地，凯维特林对于白血病(其对于不同于对于顺铂所观察者的烷基化试剂具敏感性)具有受限制的活性。
于载负人类肿瘤异种移植物的裸小鼠内的凯维特林的于活体内的效率研究
动物及动物看护
小鼠是维持于12小时光线/12小时黑暗的周期，且室温是18-26℃且相对湿度是30-70％。动物的食物及水是无限制地提供。于此驯化期间，每一动物每天至少观察一次任何异常或感染性疾病的发展。仅被决定适用的动物被指派于此研究。任何被认为不适用于此研究的动物是以来自相同供货商的相似年龄及重量的动物替换。当肿瘤质量平均达到约100mm3，小鼠被随机化且依肿瘤尺寸而分组。
人类肿瘤细胞株
MDA-MB-231人类乳癌(HTB-26)、HT-29结肠癌(HTB-38)、PC-3前列腺癌(CRL-1435)、HCT-15抗P-糖蛋白的结肠癌是购自American TypeCulture Collection(Rockville，MD)。
MDA-MB-231细胞株最初是自具乳腺癌的51岁高加索妇女的肋膜积液分离出来。此细胞于性质似乎形态上是上皮。
HT-29细胞株最初是于1964自具结肠腺癌的44岁高加索妇女分离出来。此细胞于性质似乎形态上是上皮。
PC-3细胞株最初是自具IV期转移性前列腺癌的62岁高加索男性的癌症骨转移分离出来。此细胞株展现低酸性磷酸酶及睪丸酮-5-α还原酶活性，且于性质似乎形态上是上皮。
HCT-15母细胞株最初是自具Dukes C型结肠腺癌的男性分离出来。此细胞于性质似乎形态上是上皮。
A549及NCI-H1975多重抗药性人类肺癌株是来自Dana Farber CancerInstitute，Boston，MA的赠品。
测试系统
细胞是于10％FBS RPMI基质培养。细胞是于第5继代获得以进一步扩大此效率研究。裸小鼠(Nu/Nu)，公(20至24克)及母(19至22克)，是自Charles River Laboratories于6至8周大购买。此小鼠于研究开始是未经实验，且以打耳洞识别。小鼠留置五天以适应其新环境。小鼠是于每一小鼠的右侧腹以皮下方式植入于RPMI∶Matrigel的50∶50混合物内的人类肿瘤细胞。当肿瘤达100mm3的中值体积时开始服药。
生活观察及测量
观察小鼠每天的任何不利影响。小鼠的体重是于治疗前及于治疗期间及的后每隔一天取得。若动物变不健康，此动物的治疗被停止。若无复原，此动物被牺牲掉。展现多于15％的重量丧失的任何动物被认为是不健康。展现多于20％的重量丧失的任何动物被认为被牺牲掉。于肿瘤位置上展现持续性皮肤溃疡的任何动物被牺牲掉。小鼠肿瘤尺寸测量是于治疗前及于治疗期间及的后每隔一天进行。相同科学家于整个研究负责进行肿瘤测量。
终结程序
一旦载体组的肿瘤达1000mm3，所有组的所有动物以CO2窒息牺牲掉。牺牲时，肿瘤被移除及称重。
研究程序
裸小鼠是于每一小鼠的右侧腹以皮下方式植入于RPMI∶Matrigel的50∶50混合物内的5x106个肿瘤细胞。当肿瘤达100mm3的中值体积时(一般是于移植后第14天前达到)开始服药，且实行8天。治疗结束后实施尸体解剖41天。
物料
凯维特林是如实施例1所述般制备。其被贮存于周围温度(或≤-20℃)且对光线进行防护。为施用至测试动物，凯维特林是悬浮于磷酸盐缓冲的盐水(PBS)(杀菌，pH＝7.4)。使用前，PBS贮存于周围温度。每一悬浮液制备后，于≤-20℃贮存，且对光线进行防护。
服药
服药程序是于小鼠被随机分组的日。药剂是如下段落中所讨论般于肿瘤移植后第7、9及11天施用。每一药剂是经由尾巴静脉施用。
由于凯维特林的重量丧失
当凯维特林经静脉内(IV)施用至载负肿瘤的动物，由于施用此化合物的重量丧失是于可接受的限制内。于第7、9，及11天以静脉内施用100mg/kg造成体重的6.8％的重量丧失，且相同程序的200mg/kg造成9.3％的重量丧失。此二浓度皆可用以建立凯维特林的效率。此结果是描述于第3图。
于MDA-MB-231人类乳癌的与第7、9、11及13天的22mg/kg的紫杉醇IV相比的于7、9及11天的200mg/kg的凯维特林IV的效率
动物是以皮下方式植入人类乳癌MDA-MB-231，且化合物是根据此程序以静脉内注射。施用凯维特林的动物显示比以紫杉醇治疗的动物更大的效率。肿瘤生长比以紫杉醇治疗的动物延迟多12天，且比未治疗的对照组多32天。结果是描述于第4图。
于HT-29结肠癌的与第7至12天的5-FU相比的于7、9及11天的200mg/kg的凯维特林IV的效率
动物是以皮下方式植入人类结肠癌HT-29，且化合物是根据此程序以静脉内注射。施用凯维特林的动物显示比以5-FU治疗的动物更大的效率。肿瘤生长比以5-FU治疗的动物延迟多10天，且比未治疗的对照组多33天。结果是描述于第5图。
于PC-3人类前列腺癌的与第7天的10mg/kg的顺铂相比的于7、9及11天的200mg/kg的凯维特林IV的效率
动物是以皮下方式植入人类前列腺癌PC-3，且凯维特林根据此程序是以静脉内注射且顺铂是以腹腔注射。施用凯维特林的动物显示比以顺铂治疗的动物更大的效率。肿瘤生长比以顺铂治疗的动物延迟多8天，且比未治疗的对照组多34天。结果是描述于第6图。
于具糖蛋白调节的抗性的HCT-15人类结肠癌的与于第7、9、11及13天的22mg/kg的紫杉醇相比的于第7、9及11天的200mg/kg的凯维特林的效率
动物是以皮下方式植入人类结肠癌HCT-15，抗P-糖蛋白细胞模式，且化合物根据此程序是以静脉内注射。紫杉醇对此癌症具极小功效，而施用凯维特林的动物于此动物显示功效。肿瘤生长比以紫杉醇治疗及未治疗的对照组延迟多15天。结果是描述于第7图。
于A549多重抗药性人类肺癌的与第7、9、11及13天的22mg/kg的紫杉醇相比的第7、9及11天的凯维特林200mg/kg的效率
动物是以皮下方式植入多重抗药性人类肺癌，且化合物根据此程序是以静脉内注射。紫杉醇对此癌症不具功效，而施用凯维特林的动物于此动物显示有效的功效。肿瘤生长比未治疗的对照组延迟多约26天。结果是描述于第8图。
于NCl-H1975多重抗药性人类肺癌的与第7、9、11及13天的22mg/kg的紫杉醇相比的第7、9及11天的凯维特林200mg/kg的效率
动物是以皮下方式植入另一多重抗药性人类肺癌，且化合物根据此程序是以静脉内注射。紫杉醇对此癌症具有限的功效，而施用凯维特林的动物于此动物显示有效的功效。肿瘤生长对于以紫杉醇治疗的动物是延迟约9天，且比未治疗的对照组延迟多约24天。结果是描述于第9图。
本申请案中引述的所有文献(包括但不限于包含书籍及期刊文章)每一者在此被全部并入以供参考的用。
虽然本发明已于上参考公开的实施例作说明，但本领域技术人员会轻易了解详细的特别实验仅是例示本发明。需了解各种改良可于未偏离本发明的精神而为的。因此，本发明仅受所附权利要求限制。

Claims (42)

1.一种用于治疗哺乳动物的高增殖疾病、发炎疾病、病毒感染或细菌感染的药物组合物，包含抗高增殖疾病、抗发炎、抗病毒或抗细菌的有效量的式I化合物
Figure FPA00001464250100011
其中，Z选自硫、铜、银、金和铂，或Z选自CIO2、BrO2和IO2的含卤素的部分；
其中，n是0或1至8的整数，且m是0或1至8的整数；
R1、R2及R3独立地选自氢、CH2-环己基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中，该烷基、烯基和炔基基团的烷基部分可为线性、支化和环状，及线性、支化及环状的烷基、烯基和炔基部分的组合，且该基团可以被选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、O-正丙基、O-异丙基、O-正丁基和O-叔丁基的基团取代；或
R1及R2与和其直接附接的氮和与氮附接的碳一起形成如下所示的五元或更多元环，其中，p是1至7的整数
Figure FPA00001464250100012
其中，虚线表示任选的双键，前提条件是当具有该双键时，R3不存在，且与该双键相邻的CH2基团具有一个氢而非二个氢，
或R2及R3与和其附接的氮一起形成如下所示的三元或更多元环，其中，p是1至7的整数
Figure FPA00001464250100021
W不存在，或W选自
-CH2-、-CH2-CH2-、反-CH＝CH-、顺-CH＝CH-、-C≡C-，或-CHR4-CHR5-、反-CR4＝CR5-、顺-CR4＝CR5-，其中，R4及R5独立地选自CH2-环己基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C1-C6烷基醚(也称为C1-C6烷基-O-)；或
W是二取代的部分，其中，术语二取代用以指出W是如何附接至(CH2)m及(CH2)n基团，其选自由下述所组成的二取代的部分所组成的组：
(a)如下列化学式所示的1，2-、1，3-，或1，4-二取代的六元环，其可为饱和或具一、二或三个双键的不饱和；1，2-或1，3-二取代的五元环，其可为饱和或具一或二个双键的不饱和；1，2-或1，3-二取代的四元环，其可为饱和或具一或二个双键的不饱和；或1，2-二取代的三元环，其可为饱和及具一个双键的不饱和，其中，该二取代的环上的取代基是与式I中的W附接的基团
Figure FPA00001464250100022
其中，虚线指示任选的双键；
(b)如下列化学式所示的1，2-、1，3-，或1，4-二取代的六元环，其可为饱和或具一、二或三个双键的不饱和；1，2-或1，3-二取代的五元环，其可为饱和或具一或二个双键的不饱和；1，2-或1，3-二取代的四元环，其可为饱和或具一或二个双键的不饱和；或1，2-二取代的三元环，其可为饱和及具一个双键的不饱和，其中，该二取代的环上的取代基是与式I中的W附接的基团，且该二取代的环可具有如下列化学式中所示的额外取代基R6、R7、R8和R9
Figure FPA00001464250100031
其中，虚线表示任选的双键；其中，R6、R7、R8及R9独立地选自氢、CH2-环己基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，或C1-C6烷基醚；六元环可为饱和或具有一、二，或三个双键，五及四元环可为饱和或具有一或二个双键，且三元环可为饱和或具有一个双键；其中，Y是氮、氧，或硫；
(c)选自1，2-、1，3-、1，4-、1，5-、1，6-，或1，7-二取代的饱和及不饱和的九元环的环，其具有一个或多个双键，且环位置是如下所示的第一环所示而编号，该环选自如下所示的第二至第十三个环，其中，该二取代的环上的取代基是与式I中的W附接的基团，且该二取代的环可具有如下化学式中所示的额外取代基R6、R7、R8、R9及R10
Figure FPA00001464250100041
其中，虚线表示任选的双键；
其中，R6、R7、R8、R9和R10独立地选自氢、-CH2-环己基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，或C1-C6烷基醚，其中，Y是氮、氧，或硫；
(d)选自具有一个或多个双键的1，2-、1，3-、1，4-、1，5-、1，6-、1，7-，或1，8-二取代的饱和及不饱和的萘环的环，且环位置是如下所示的第一环所示而编号，该环选自如下所示的第二至第六环，其中，该二取代的环上的取代基是附接至式I中的W的基团，且该二取代的环可具有如下列化学式中所示的额外取代基R6、R7、R8、R9、R10及R11
Figure FPA00001464250100042
其中，虚线表示任选的双键；其中，R6、R7、R8、R9、R10及R11独立地选自氢、-CH2-环己基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，或C1-C6烷基醚；其中，Y是氮、氧，或硫；及
(e)选自具有一个或多个双键的1，2-、1，3-、1，4-、1，5-、1，6-、1，7-、1，8-、1，9-、1，10-、2，5-、3，5-、4，5-，或5，10-二取代的饱和及不饱和的蒽环的环，且环位置是如下所示的第一环所示而编号，该环选自如下所示的第二至第九环，其中，该二取代的环上的取代基是附接至式I中的W的基团，且该二取代的环可具有如下化学式所示的额外取代基R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12及R13
Figure FPA00001464250100051
其中，虚线表示任选的双键；
其中，R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13独立地选自氢、-CH2-环己基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，或C1-C6烷基醚；其中，Y是氮、氧，或硫；
或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中，Z是硫。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中，该式I化合物是式II的化合物
其中，n、m、W、Z、R1、R2和R3如权利要求1中所定义，且X是药学上可接受的酸。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其中，该药学上可接受的酸是HCl或HBr。
5.如权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，前提条件是该组合物不含有S-氰基甲基异硫脲HBr。
6.如权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中，该化合物是S-(3-氰基丙基)异硫脲或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中，该化合物是S-(3-氰基丙基)异硫脲盐酸盐。
8.如权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，包含选自S-(2-氰基乙基)异硫脲、S-(4-氰基丁基)异硫脲、S-(5-氰基戊基)异硫脲、S-(4-氰基甲基苯基)甲基异硫脲、S-2(4-[2-氰基乙基]苯基)乙基异硫脲、S-(2-氰基甲基苯基)甲基异硫脲、S-(6-氰基甲基吡啶-2-基)甲基异硫脲、S-(3-氰基甲基苯基)甲基异硫脲、S-(1-氰基甲基萘-2-基))甲基异硫脲的化合物，及其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
9.如权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中，该高增殖疾病是细胞高增殖，且该组合物包含抗高增殖有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
10.如权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中，该高增殖疾病是癌症，且该组合物包含抗癌症有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
11.如权利要求1至8及10中任一项所述的药物组合物，其中，该高增殖疾病是癌症，且该组合物包含诱发细胞凋亡有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
12.如权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，其中，该组合物是剂量单位形式。
13.一种如权利要求1至12中任一项所述的胃肠外药物组合物。
14.如权利要求1至13中任一项所述的药物组合物，其中，该哺乳动物是人类。
15.一种治疗高增殖疾病、发炎疾病、病毒感染或细菌感染的方法，包括向需要这种治疗的患者施用抗高增殖疾病、抗发炎疾病、抗病毒感染或抗细菌感染有效量的式I化合物，
Figure FPA00001464250100071
其中，Z选自硫、铜、银、金和铂，或Z选自ClO2、BrO2和IO2的含卤素的部分；
其中，n是0或1至8的整数，且m是0或1至8的整数；
R1、R2及R3独立地选自氢、-CH2-环己基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中，该烷基、烯基及炔基基团的烷基部分可为线性、支化及环状，及线性、支化及环状的烷基、烯基及炔基部分的组合，且该基团可以选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、O-正丙基、O-异丙基、O-正丁基和O-叔丁基的基团取代；或
R1及R2与和其直接附接的氮及与氮附接的碳一起形成如下所示的五元或更多元环，其中，p是1至7的整数
Figure FPA00001464250100072
其中，虚线表示任选的双键，前提条件是当具有此双键时，R3不存在，且与该双键相邻的CH2基团具有一个氢，而非二个氢，
或R2及R3与和其附接的氮一起形成如下所示的三元或更多元环，其中，p是1至7的整数
Figure FPA00001464250100081
W不存在，或W选自
-CH2-、-CH2-CH2-、反-CH＝CH-、顺-CH＝CH-、-C≡C-，或-CHR4-CHR5-、反-CR4＝CR5-、顺-CR4＝CR5-，其中，R4及R5独立地选自-CH2-环己基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C1-C6烷基醚(也称为C1-C6烷基-O-)；或
W是二取代的部分，其中，术语二取代用以指出W是如何附接至(CH2)m及(CH2)n基团，其选自由下述所组成的二取代的部分所组成的组
(a)如下列化学式所示的1，2-、1，3-，或1，4-二取代的六元环，其可为饱和或具一、二或三个双键的不饱和；1，2-或1，3-二取代的五元环，其可为饱和或具一或二个双键的不饱和；1，2-或1，3-二取代的四元环，其可为饱和或具一或二个双键的不饱和；或1，2-二取代的三元环，其可为饱和及具一个双键的不饱和，其中，该二取代的环上的取代基是与式I中的W附接的基团
Figure FPA00001464250100082
其中，虚线指示任选的双键；
(b)如下列化学式所示的1，2-、1，3-，或1，4-二取代的六元环，其可为饱和或具一、二或三个双键的不饱和；1，2-或1，3-二取代的五元环，其可为饱和或具一或二个双键的不饱和；1，2-或1，3-二取代的四元环，其可为饱和或具一或二个双键的不饱和；或1，2-二取代的三元环，其可为饱和及具一个双键的不饱和，其中，该二取代的环上的取代基是与式I中的W附接的基团，且该二取代的环可具有如下化学式中所示的额外取代基R6、R7、R8和R9
其中，虚线指示任选的双键；其中，R6、R7、R8及R9独立地选自氢、-CH2-环己基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，或C1-C6烷基醚；六元环可为饱和或具有一、二，或三个双键，五及四元环可为饱和或具有一或二个双键，且三元环可为饱和或具有一个双键；其中，Y是氮、氧，或硫；
(c)选自1，2-、1，3-、1，4-、1，5-、1，6-，或1，7-二取代的饱和及不饱和的九元环的环，其具有一个或多个双键，且环位置是如下列所示的第一环中所示而编号，该环选自如下列所示的第二至第十三个环，其中，该二取代的环上的取代基是与式I中的W附接的基团，且该二取代的环可具有如下列化学式中所示的额外取代基R6、R7、R8、R9及R10
Figure FPA00001464250100092
其中，虚线指示任选的双键；
其中，R6、R7、R8、R9和R10独立地选自氢、-CH2-环己基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，或C1-C6烷基醚，其中，Y是氮、氧，或硫；
(d)选自具有一个或多个双键的1，2-、1，3-、1，4-、1，5-、1，6-、1，7-，或1，8-二取代的饱和及不饱和的萘环的环，且环位置是如下列所示的第一环内所示而编号，该环选自如下列所示的第二至第六的环，其中，该二取代的环上的取代基是附接至式I中的W的基团，且该二取代的环可具有如下列化学式中所示的额外取代基R6、R7、R8、R9、R10及R11
其中，虚线指示任选的双键；其中，R6、R7、R8、R9、R10及R11独立地选自氢、-CH2-环己基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，或C1-C6烷基醚；其中，Y是氮、氧，或硫；及
(e)选自具有一个或多个双键的1，2-、1，3-、1，4-、1，5-、1，6-、1，7-、1，8-、1，9-、1，10-、2，5-、3，5-、4，5-，或5，10-二取代的饱和及不饱和的蒽环的环，且环位置是如下列所示的第一环内所示而编号，该环选自如下列所示的第二至第九环，其中，该二取代的环上的取代基是附接至式I中的W的基团，且该二取代的环可具有如下列化学式所示的额外取代基R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12及R13
其中，虚线指示任选的双键；
其中，R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13独立地选自氢、-CH2-环己基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，或C1-C6烷基醚；其中，Y是氮、氧，或硫；
或其药学上可接受的盐。
16.如权利要求15所述的方法，其中，该高增殖疾病是细胞高度增殖，且施用抗高增殖有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
17.如权利要求15所述的方法，其中，该高增殖疾病是癌症，且施用抗癌症有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
18.如权利要求15或17所述的方法，其中，该高增殖疾病是癌症，且施用诱发细胞凋亡有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
19.如权利要求15所述的方法，其中，该高增殖疾病选自由乳房、膀胱、骨骼、脑部、中枢及外围神经系统、结肠、内分泌腺、食道、子宫内膜、生殖细胞、头部及颈部、肾脏、肝脏、肺脏、喉头及下咽、间皮癌、肉瘤、卵巢、胰脏、前列腺、直肠、小肠、软组织、睾丸、胃、皮肤、输尿管、阴道及外阴部的癌症；遗传性癌症、视网膜母细胞瘤及威尔姆氏肿瘤；白血病、淋巴癌、非何杰金氏症、慢性及急性的骨髓性白血病、急性淋巴母细胞白血病、何杰金氏症、多发性骨髓瘤及T-细胞淋巴癌；骨髓发育不良症候群、浆细胞瘤、肿瘤伴生症候群、未知原发癌、抗药性癌症及AIDS相关的恶性病所组成的组，且该疾病通过下列方式来治疗：向需要这种治疗的哺乳动物施用抗高增殖疾病有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
20.如权利要求15所述的方法，其中，该高增殖疾病选自由头部及颈部癌症、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、抗型的肺及任何女性癌症、卵巢癌和结肠癌所组成组的癌症，且该疾病通过下列方式来治疗：向需要这种治疗的哺乳动物施用抗癌症有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
21.如权利要求19所述的方法，其中，该高增殖疾病选自由头部及颈部癌症、非小细胞肺癌、卵巢癌和结肠癌所组成的组。
22.如权利要求19所述的方法，其中，该头癌是神经胶质瘤。
23.如权利要求15至22中任一项所述的方法，其中，该患者是人类。
24.一种治疗权利要求15所述的抗高增殖疾病的方法，其中，该疾病是回应哺乳动物患者的细胞凋亡的诱发，包括向需要的患者个别地、同步地、同时地、依序地或时间顺序交错地施用一定量的活性化合物和一定量的至少一种第二化合物或放射，所述活性化合物是权利要求20中定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，该第二化合物选自由化疗抗癌剂及靶向特异性抗癌剂所组成组的抗癌剂，其中，该活性化合物及该第二化合物或放射的量造成治疗效果。
25.如权利要求24所述的方法，其中，该第二化合物选自由(i)烷基化/氨基甲酰基化的试剂；(ii)铂衍生物；(iii)抗有丝分裂的试剂/微管素抑制剂；(iv)拓朴异构酶抑制剂；(v)嘧啶拮抗剂；(vi)嘌呤拮抗剂；(vii)叶酸拮抗剂；及(viii)经注射的放射活性材料所组成的组。
26.如权利要求24所述的方法，其中，该靶向特异性抗癌剂选自由(i)激酶抑制剂；(ii)蛋白质降解酶抑制剂；(iii)组织蛋白去乙酰酶抑制剂；(iv)热休克蛋白90抑制剂；(v)血管标靶剂(VAT)抗血管生成的药物和KDR酪氨酸激酶抑制剂；(vi)单株抗体与单株抗体的突变体及共轭物及抗体片断；(vii)寡聚核苷酸为主的治疗剂；(viii)Toll样受体/TLR 9激动剂、TLR 7激动剂及其类似物，或TLR 7/8激动剂与作为TLR 7/8激动剂的免疫刺激RNA；(ix)蛋白酶抑制剂；(x)荷尔蒙治疗剂；(xi)博莱霉素；(xii)类视色素；(xiii)DNA甲基转化酶抑制剂；(xiv)阿拉诺新；(xv)细胞激素；(xvi)干扰素；及(xvii)死亡受体激动剂所组成的组。
27.如权利要求24所述的方法，其中，该式I化合物或其药学上可接受的盐与抗癌症有效量的放射个别地、同步地、同时地、依序地或时间顺序交错地施用。
28.如权利要求15至27中任一项所述的方法，其中，Z是硫。
29.如权利要求15至28中任一项所述的方法，其中，该化合物是S-(3-氰基丙基)异硫脲或其药学上可接受的盐。
30.如权利要求15至29中任一项所述的方法，其中，该化合物是S-(3-氰基丙基)异硫脲盐酸盐。
31.如权利要求15至28中任一项所述的方法，其中，该化合物选自S-(2-氰基乙基)异硫脲、S-(4-氰基丁基)异硫脲、S-(5-氰基戊基)异硫脲、S-(4-氰基甲基苯基)甲基异硫脲、S-2(4-[2-氰基乙基]苯基)乙基异硫脲、S-(2-氰基甲基苯基)甲基异硫脲、S-(6-氰基甲基吡啶-2-基)甲基异硫脲、S-(3-氰基甲基苯基)甲基异硫脲、S-(1-氰基甲基萘-2-基))甲基异硫脲，及其药学上可接受的盐。
32.一种式I化合物，
Figure FPA00001464250100131
其中，Z选自硫、铜、银、金和铂，或Z选自ClO2、BrO2和IO2的含卤素的部分；
其中，n是0或1至8的整数，且m是0或1至8的整数；
R1、R2及R3独立地选自氢、-CH2-环己基、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基，其中，该烷基、烯基及炔基基团的烷基部分可为线性、支化及环状，及线性、支化及环状的烷基、烯基及炔基部分的组合，且该基团可以被选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、O-正丙基、O-异丙基、O-正丁基和O-叔丁基的基团取代；或
R1及R2与和其直接附接的氮及与氮附接的碳一起形成如下所示的五元或更多元环，其中，p是1至7的整数
Figure FPA00001464250100141
其中，虚线表示任选的双键，前提条件是当具有此双键时，R3是不存在，且与该双键相邻的CH2基团具有一个氢，而非二个氢，
或R2及R3与和其附接的氮一起形成如下所示的三元或更多元环，其中，p是1至7的整数
Figure FPA00001464250100142
W不存在，或W选自
-CH2-、-CH2-CH2-、反-CH＝CH-、顺-CH＝CH-、-C≡C-，或-CHR4-CHR5-、反-CR4＝CR5-、顺-CR4＝CR5-，其中，R4及R5独立地选自-CH2-环己基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C1-C6烷基醚(也称为C1-C6烷基-O-)；或
W是二取代的部分，其中，术语二取代用以指出W是如何附接至(CH2)m及(CH2)n基团，其选自由下述所组成的二取代的部分所组成的组
(a)如下列化学式所示的1，2-、1，3-，或1，4-二取代的六元环，其可为饱和或具一、二或三个双键的不饱和；1，2-或1，3-二取代的五元环，其可为饱和或具一或二个双键的不饱和；1，2-或1，3-二取代的四元环，其可为饱和或具一或二个双键的不饱和；或1，2-二取代的三元环，其可为饱和及具一个双键的不饱和，其中，该二取代的环上的取代基是与式I中的W附接的基团
Figure FPA00001464250100151
其中，虚线指示任选的双键；
(b)如下列化学式所示的1，2-、1，3-，或1，4-二取代的六元环，其可为饱和或具一、二或三个双键的不饱和；1，2-或1，3-二取代的五元环，其可为饱和或具一或二个双键的不饱和；1，2-或1，3-二取代的四元环，其可为饱和或具一或二个双键的不饱和；或1，2-二取代的三元环，其可为饱和及具一个双键的不饱和，其中，该二取代的环上的取代基是与式I中的W附接的基团，且该二取代的环可具有如下列化学式中所示的额外取代基R6、R7、R8和R9
Figure FPA00001464250100152
其中，虚线指示任选的双键；其中，R6、R7、R8及R9独立地选自氢、-CH2-环己基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，或C1-C6烷基醚；六元环可为饱和或具有一、二，或三个双键，五及四元环可为饱和或具有一或二个双键，且三元环可为饱和或具有一个双键；其中，Y是氮、氧，或硫；
(c)选自1，2-、1，3-、1，4-、1，5-、1，6-，或1，7-二取代的饱和及不饱和的九元环的环，其具有一个或多个双键，且环位置是如下列所示的第一环中所示而编号，该环选自如下所示的第二至第十三个环，其中，该二取代的环上的取代基是与式I中的W附接的基团，且该二取代的环可具有如下列化学式中所示的额外取代基R6、R7、R8、R9及R10
Figure FPA00001464250100161
其中，虚线指示任选的双键；
其中，R6、R7、R8、R9和R10独立地选自氢、-CH2-环己基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，或C1-C6烷基醚，其中，Y是氮、氧，或硫；
(d)选自具有一个或多个双键的1，2-、1，3-、1，4-、1，5-、1，6-、1，7-，或1，8-二取代的饱和及不饱和的萘环的环，且环位置是如下列所示的第一环内所示而编号，该环选自如下所示的第二至第六的环，其中，该二取代的环上的取代基是附接至式I中的W的基团，且该二取代的环可具有如下列化学式中所示的额外取代基R6、R7、R8、R9、R10及R11
Figure FPA00001464250100171
其中，虚线指示任选的双键；其中，R6、R7、R8、R9、R10及R11独立地选自氢、-CH2-环己基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，或C1-C6烷基醚；其中，Y是氮、氧，或硫；及
(e)选自具有一个或多个双键的1，2-、1，3-、1，4-、1，5-、1，6-、1，7-、1，8-、1，9-、1，10-、2，5-、3，5-、4，5-，或5，10-二取代的饱和及不饱和的蒽环的环，且环位置是如下所示的第一环内所示而编号，该环选自如下列所示的第二至第九环，其中，该二取代的环上的取代基是附接至式I中的W的基团，且该二取代的环可具有如下列化学式所示的额外取代基R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12及R13
其中，虚线指示任选的双键；
其中，R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13独立地选自氢、-CH2-环己基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，或C1-C6烷基醚；其中，Y是氮、氧，或硫；
或其药学上可接受的盐，前提条件是该化合物不是S-(氰基甲基)异硫脲HCl、S-(氰基甲基)异硫脲HBr、S-(2-氰基乙基)异硫脲HCl、S-(2-氰基乙基)异硫脲HBr、S-(2-氰基乙基)异硫脲对-甲苯磺酸盐、S-(3-氰基丙基)异硫脲HCl、S-(3-氰基丙基)异硫脲苦味酸盐，或S-对-氰基苯甲基异硫脲HCl。
33.如权利要求32所述的化合物，其中，Z是硫。
34.如权利要求32所述的化合物，前提条件是该化合物不是S-(3-氰基丙基)异硫脲或S-对-氰基苯甲基异硫脲的氢溴酸盐。
35.如权利要求32所述的化合物，前提条件是该化合物不是S-(氰基甲基)异硫脲、S-(2-氰基乙基)异硫脲、S-(3-氰基丙基)异硫脲，或S-对-氰基苯甲基异硫脲的药学上可接受的盐。
36.如权利要求32所述的化合物或其药学上可接受的盐，前提条件是该化合物不选自S-(氰基甲基)异硫脲、S-(2-氰基乙基)异硫脲、S-(3-氰基丙基)异硫脲和S-对-氰基苯甲基异硫脲，及其药学上可接受的盐。
37.如权利要求32所述的化合物，选自S-(4-氰基丁基)异硫脲、S-(5-氰基戊基)异硫脲、S-(4-氰基甲基苯基)甲基异硫脲、S-2(4-[2-氰基乙基]苯基)乙基异硫脲、S-(2-氰基甲基苯基)甲基异硫脲、S-(6-氰基甲基吡啶-2-基)甲基异硫脲、S-(3-氰基甲基苯基)甲基异硫脲和S-(1-氰基甲基萘-2-基))甲基异硫脲，及其药学上可接受的盐。
38.如权利要求32所述的化合物，其中，该式I化合物选自下列化合物
Figure FPA00001464250100191
Figure FPA00001464250100201
及其药学上可接受的盐，其中，n及m是0或独立地是1至8的整数，且R1、R2、R3和R4可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、-CH2-环丙基、乙烯基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、-CH2-环丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、环戊基、-CH2-环戊基、正己基、仲己基、环己基和-CH2-环己基部分，其可载负一个或多个如权利要求35所定义的取代基，且R1、R2、R3和R4也可是烯基及炔基，其中，该烯基基团是乙烯基、丙烯基、丁烯基，或1-甲基-2-丁烯-1-基；且该炔基基团是乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)，或1-丙炔基。
39.一种用于治疗哺乳动物的高增殖疾病、发炎疾病、病毒感染或细菌感染的药物组合物，包含抗高增殖疾病、抗发炎、抗病毒或抗细菌的有效量的如权利要求38项的化合物及药学上可接受的载体。
40.如权利要求39所述的药物组合物，其中，该高增殖疾病是癌症，且该组合物包含诱发细胞凋亡量的该化合物。
41.一种治疗哺乳动物的高增殖疾病、发炎疾病、病毒感染或细菌感染的方法，包括向需要的患者施用抗高增殖疾病、抗发炎、抗病毒或抗细菌的有效量的如权利要求38项的化合物的这种治疗。
42.如权利要求41所述的方法，其中，该高增殖疾病是癌症，且该药物以诱发细胞凋亡的量施用。
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