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CN102311380A - 哌啶-4-羧基酰胺类衍生物及制备方法和用途 - Google Patents

哌啶-4-羧基酰胺类衍生物及制备方法和用途 Download PDF

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CN102311380A
CN102311380A CN2010102757342A CN201010275734A CN102311380A CN 102311380 A CN102311380 A CN 102311380A CN 2010102757342 A CN2010102757342 A CN 2010102757342A CN 201010275734 A CN201010275734 A CN 201010275734A CN 102311380 A CN102311380 A CN 102311380A
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piperidinyl
chlorophenyl
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谢欣
胡永洲
翁志勇
魏巍
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Zhejiang University ZJU
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
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Zhejiang University ZJU
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
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Abstract

本发明提供一类1-(3-氨基丙基)哌啶-4-羧基酰胺类衍生物，是趋化因子受体CCR5的高活性拮抗剂，该类化合物有较好的抗HIV应用前景，因而具良好的商业价值，可在制备CCR5受体拮抗剂中的用途，尤其在制备治疗由CCR5介导的疾病如艾滋病，哮喘，类风湿性关节炎以及自身免疫性疾病的药物中应用；所述化合物具有以下结构通式：

Description

哌啶-4-羧基酰胺类衍生物及制备方法和用途
技术领域
本发明属药物化学领域，主要涉及具有CCR5拮抗活性的1-(3-氨基丙基)哌啶-4-羧基酰胺类衍生物或其可药用盐的制备方法，以及所述化合物在制备治疗由CCR5介导的如HIV感染、自身免疫性疾病等的药物中的用途。
背景技术
艾滋病(AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus，HIV)引起的一种致死性的免疫缺陷性疾病，是当今世界危害人类健康的重大疾病之一。尽管临床上广泛采用的由逆转录酶抑制剂与蛋白酶抑制剂所组成的高活性抗逆转录病毒疗法(Highly active antiretroviral therapy，HAART)在控制艾滋病方面起了重要的作用，但这种治疗方案虽能抑制病毒的复制，减缓艾滋病的发展，但不能完全杀灭病毒，因而免疫系统最终还要受到感染。另外，上述药物也暴露出许多不足之处，如毒副作用大、口服利用度低、成本高、耐药性等缺点，因此寻找新的高效、低毒以及新靶点的抗HIV药物是当务之急。
研究表明，TH细胞上的CD4分子对HIV-1的侵入必不可少，但仅有CD4仍不足以介导HIV与细胞的融合。进一步研究发现CCR5是HIV-1的协同受体，只有当细胞同时表达CD4和CCR5时，HIV-1才能进入细胞(Goto T，Nakai M，Ikuta K.Micron.1998，29，123-138)。研究还发现，当特殊人群的两个CCR5等位基因都发生32个碱基对缺失(CCR5-Δ32纯合子)时，这些人群对HIV-1感染有很强的抵抗作用，并不表现任何的免疫缺陷。若只有一个等位基因发生缺失的人(CCR5-Δ32杂合子)，也不易被HIV-1感染或感染后发病的进程明显慢于正常个体(Liu R，Paxton WA，Choe S.et al.Cell 1996，86，367-377；Proudfoot AEI，Power CA，Rommel C et al.Semin Immunol，2003，15，121-132；Hara BMO，Olson WC.Curr Opin Pharmcol.2002，2，523-528)。以上发现说明以CCR5为靶点的拮抗剂可有效地阻断HIV-1感染。
CCR5(chemokine receptor 5)是趋化因子受体的一种亚型，属于G蛋白偶联受体超家族(GPCR)。其中趋化因子包括RANTES、MIP-1α、以及MIP-1β是其天然配体。CCR5主要表达于淋巴细胞、单核/巨噬细胞等的细胞膜上。当CCR5与其特异性配体结合后，激活G蛋白并最终引起胞内Ca2+浓度上升及蛋白激酶C的活化，表现出白细胞的趋化性与炎症反应。
在HIV-1进入宿主细胞时，HIV-1上的gp120与CD4受体结合之后，gp120的构象发生改变，暴露出与协同受体的结合位点，继而与宿主细胞上的协同受体CCR5结合。该结合进一步导致跨膜糖蛋白gp41的构象发生改变，暴露出其疏水的N-末端肽序列并插入宿主细胞，完成膜融合，最终导致HIV-1的RNA进入宿主细胞。因此，CCR5拮抗剂可直接与CCR5结合，使CCR5构象发生改变，导致gp120与CCR5的亲和力降低，降低HIV-1的感染能力，从而起到了抗HIV的作用。
综上所述，开发具有结构新颖的CCR5拮抗剂作为潜在药物在抗HIV的药物领域中将发挥极其重要的作用。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一类结构新颖的具有拮抗CCR5(趋化因子受体5)活性的1-(3-氨基丙基)哌啶-4-羧基酰胺类衍生物，所述衍生物具有以下结构通式：
其中：
(1)R1为氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基；
(2)X为C1-6的烷基或者不存在；
(3)R2，R3以及R4各自独立为氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-10芳杂环基或者C4-7饱和杂环基以及无取代、单取代、二取代、三取代的苯基，苯环上的取代基为卤原子，羟基，乙酰基，氰基，含1-3个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基；
(4)Y为CO、SO2、SO、OCO；
根据本发明的一个优选实施方案，本发明涉及式(B)化合物：
Figure BSA00000261698300022
其中
(1)R1为氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基；
(2)R2，R4各自独立为氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-10芳杂环基或者C4-7饱和杂环基以及无取代、单取代、二取代、三取代的苯基，苯环上的取代基为卤原子，羟基，乙酰基，氰基，含1-3个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基；
(3)R4和R5相同或者不同，为氢，卤素或者甲基中的一种。
根据本发明式(B)优选下列化合物：
1-乙酰基-N-(3-氯苯基)-N-(3-(4-(苯基氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)哌啶-4-酰氨
1-乙酰基-N-(3-(4-(苯甲基氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)-N-(3-氯苯基)哌啶-4-酰氨
1-乙酰基-N-(3-氯苯基)-N-(3-(4-(苯乙基氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)哌啶-4-酰氨
1-乙酰基-N-(3-氯苯基)-N-(3-(4-(4-氟苯甲基氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)哌啶-4-酰氨
1-乙酰基-N-(3-氯苯基)-N-(3-(4-(乙基(4-氟苯甲基)氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)哌啶-4-酰氨
1-乙酰基-N-(3-(4-(4-氯苯甲基氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)-N-(3-氯苯基)哌啶-4-酰氨
1-乙酰基-N-(3-(4-(苯甲基(甲基)氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)-N-(3-氯苯基)哌啶-4-酰氨
1-乙酰基-N-(3-(4-(苯甲基(乙基)氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)-N-(3-氯苯基)哌啶-4-酰氨
1-乙酰基-N-(3-氯苯基)-N-(3-(4-(乙基(4-甲基苯甲基)氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)哌啶-4-酰氨
1-乙酰基-N-(3-(4-((4-氯苯甲基)(乙基)氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)-N-(3-氯苯基)哌啶-4-酰氨
1-乙酰基-N-(3-氯苯基)-N-(3-(4-(乙基(苯乙基)氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)哌啶-4-酰氨
1-乙酰基-N-(3-氯苯基)-N-(3-(4-((4-氰基苯甲基)(乙基)氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)哌啶-4-酰氨
1-乙酰基-N-(3-氯苯基)-N-(3-(4-(4-氰基苯甲基氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)哌啶-4-酰氨
本发明的第二个目的是提供具有上述式(B)化合物的制备方法：
(1)化合物I与1，3-溴氯丙烷、碳酸钾在极性溶剂(如乙腈，乙醇，甲醇，N，N-二甲基甲酰胺等)中回流反应8-15小时，过滤，滤液浓缩，经柱层析分离可得化合物II；
(2)化合物II与相应的酰氯在三乙胺存在的条件下，以二氯甲烷为溶剂，室温反应4-6小时，产物经柱层析分离可得化合物III；
(3)化合物IV与二碳酸二叔丁酯、碳酸钠在水溶液中室温反应12小时，萃取，浓缩得到经叔丁氧羰基保护的化合物V；
(4)所得的化合物V与相应的胺类化合物在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐存在条件下，以二氯甲烷为溶剂，室温反应得到化合物IV，反应时间为18-36小时，产物经柱层析分离可得化合物VI；
(5)化合物VI在酸性条件下(如盐酸溶液，三氟乙酸等)，室温反应1-3小时，脱保护基得到化合物VII；
(6)化合物VII与化合物III在极性溶剂(如乙腈，1，4-二氧六环，N，N-二甲基甲酰胺等)中，并加入碳酸钾和碘化钾，回流反应48-56小时，过滤，经柱层析可得化合物VIII。
Figure BSA00000261698300041
本发明的第三个目的是药物组合物，其中包含至少一种前述任何一项权利要求的式1化合物，和生理学上所耐受的载体。
本发明的第四个目的是提供了1-(3-氨基丙基)哌啶-4-羧基酰胺类衍生物或其药学上可接受的盐在制备CCR5受体拮抗剂中的用途。CCR5受体拮抗剂可治疗由CCR5介导的疾病，其中包括艾滋病，哮喘，类风湿性关节炎以及自身免疫性疾病。
本发明的有益之处是：提供了一种全新结构的化合物，都是趋化因子受体CCR5的高活性拮抗剂，表1显示：其中12个化合物对CCR5的拮抗达到了nM的水平，7个化合物达到10nM的水平，5个化合物达到100nM的水平。该类化合物有较好的抗HIV应用前景，因而具良好的商业价值，可在制备CCR5受体拮抗剂中的用途。
具体实施方式
本发明结合具体实施例作进一步的说明。以下的实施例是说明本发明的，而不是以任何方式限制本发明。
实施例1 3-氯-N-(3-氯丙基)-苯甲酰胺(II)
将化合物I  1.27g(10mmol)、1，3-溴氯丙烷1.57g(10mmol)、碳酸钾1.63g(12mmol)、乙腈20ml加入反应瓶中，回流反应8-15小时。反应结束，过滤，减压回收溶剂得粗品，柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)分离，得到黄色油状液体1.2g，收率：60％。
1HNMR(δ，CDCl3)：7.34-7.20(m，2H，Ar-H)，7.18-7.00(m，2H，Ar-H)，3.67-3.64(m，2H，CH2)，3.57-3.53(m，2H，CH2)，3.05-2.98(m，2H，CH2).ESI-MS m/z：204[M+H]+
实施例2 1-乙酰基-N-(3-氯苯基)-N-(3-氯丙基)哌啶-4-酰胺(IIIa)
将化合物II 1.02g(5mmol)、1-乙酰基哌啶-4-酰氯0.95g(5mmol)、三乙胺1mL(6.9mmol)、二氯甲烷15ml加入反应瓶中，室温下搅拌，反应4-6小时。反应结束，减压回收溶剂得粗品，柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯∶乙醇＝10∶1)分离，得棕黄色固体1.52g，收率：85％。M.p.115-117℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：7.31-6.98(m，4H，Ar-H)，4.55-4.50(m，1H，piperidine-H)，3.83-3.80(m，1H，piperidine-H)，3.76(t，J＝7.0Hz，2H，CH2)，3.54(t，J＝7.0Hz，2H，CH2)，2.94-2.81(m，1H，piperidine-H)，2.44-2.34(m，2H，piperidine-H)，2.06(s，3H，CH3)，2.10-2.06(m，2H，CH2)，1.87-1.62(m，4H，piperidine-H).ESI-MS m/z：357[M+H]+.
实施例3 N-(3-氯苯基)-N-(3-氯丙基)-4-氟苯甲酰胺(IIIb)
操作过程如例2，只是用对氟苯甲酰氯代替1-乙酰基哌啶-4-酰氯。得到棕黄色固体，收率：90％。M.p.85-88℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：7.27-7.08(m，4H，Ar-H)，7.03-6.93(m，2H，Ar-H)，6.89-6.75(m，2H，Ar-H)，4.04(t，.J＝7.0Hz，2H，CH2)，3.65(t，J＝7.0Hz，2H，CH2)，2.17-2.10(m，2H，CH2).ESI-MS m/z：326[M+H]+.
实施例4 1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-羧酸(V)
将化合物IV 2.59g(20mmol)、碳酸钠2.12g(20mmol)在0℃下加入到水中，然后将二碳酸二叔丁酯4.36g(20mmol)溶解在1，4-二氧六环中，慢慢滴加到水中。室温反应12小时。反应结束，萃取，减压回收溶剂得产物，为白色固体3.66g，收率：80％。M.p.145-149℃。文献值：M.p.146-147℃(Zlatoidsky P，MaliarT.Eur.J Med.Chem.1999，34，1023-1034.)
实施例5 叔丁基-4-(苯基氨基甲酰)哌啶-1-羧酸酯(VIa)
将化合物V 0.23g(1mmol)、苯胺0.093g(1mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐0.19g(1mmol)、二氯甲烷5ml加入反应瓶中，室温下搅拌反应18-36小时。反应结束，减压回收溶剂得粗品，柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯∶石油醚＝10∶1)分离，得淡黄色固体0.20g，收率：65％。M.p.155-158℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：7.35-7.06(m，5H，Ar-H)，6.63(s br，1H，NH)，4.18-4.13(m，2H，piperidine-H)，2.79-2.74(m，2H，piperidine-H)，2.36-2.33(m，1H，piperidine-H)，1.91-1.65(m，4H，piperidine-H)，1.43(s，9H，(CH3)3CO).ESI-MS m/z：305[M+H]+.
实施例6叔丁基-4-(苯甲基氨基甲酰)哌啶-1-羧酸酯(VIb)
操作过程如例5，只是用苄胺代替苯胺。得到黄色固体，收率：62％。M.p.88-92℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：7.33-7.10(m，5H，Ar-H)，6.40(s br，1H，NH)，4.52-4.48(m，2H，CH2)，4.16-4.10(m，2H，piperidine-H)，2.74-2.69(m，2H，piperidine-H)，2.22-2.18(m，1H，piperidine-H)，1.86-1.70(m，4H，piperidine-H)，1.40(s，9H，(CH3)3CO).ESI-MS m/z：319[M+H]+
实施例7叔丁基-4-(苯乙基氨基甲酰)哌啶-1-羧酸酯(VIc)
操作过程如例5，只是苯乙胺代替苯胺。得到白色固体，收率：73％。M.p.139-143℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：7.38-7.19(m，5H，Ar-H)，6.90(s br，1H，NH)，4.24-4.18(m，2H，piperidine-H)，3.41-3.35(m，2H，CH2)，2.84-2.79(m，2H，piperidine)，2.75-2.70(m，2H，CH2)，2.32-2.27(m，1H，piperidine-H)，1.87-1.70(m，4H，piperidine-H)，1.39(s，9H，(CH3)3CO).ESI-MS m/z：333[M+H]+.
实施例8叔丁基-4-(4-氟苯甲基氨基甲酰)哌啶-1-羧酸酯(VId)
操作过程如例5，只是用对氟苄胺代替苯胺。得到淡黄色固体，收率：59％。M.p.94-97℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：7.39-7.22(m，4H，Ar-H)，6.45(s br，1H，NH)，4.53-4.49(m，2H，CH2)，4.17-4.10(m，2H，piperidine-H)，2.70-2.65(m，2H，piperidine-H)，2.32-2.23(m，1H，piperidine-H)，1.89-1.71(m，4H，piperidine-H)，1.41(s，9H，(CH3)3CO).ESI-MS m/z：337[M+H]+.
实施例9叔丁基-4-(乙基(4-氟苯甲基)氨基甲酰)哌啶-1-羧酸酯(VIe)
操作过程如例5，只是用N-乙基对氟苄胺代替苯胺。得到黄色油状液体，收率：43％。
1HNMR(δ，CDCl3)：7.38-7.19(m，4H，Ar-H)，4.52-4.48(m，2H，CH2)，4.17-4.10(m，2H，piperidine-H)，3.40-3.30(m，2H，CH2)，2.75-2.68(m，2H，piperidine-H)，2.35-2.26(m，1H，piperidine-H)，1.89-1.72(m，4H，piperidine-H)，1.45(s，9H，(CH3)3CO)，1.10-0.95(m，3H，CH3).ESI-MS m/z：365[M+H]+.
实施例10叔丁基-4-(4-氯苯甲基氨基甲酰)哌啶-1-羧酸酯(VIf)
操作过程如例5，只是用对氯苄胺代替苯胺。得到白色固体，收率：88％。M.p.121-123℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：7.41-7.21(m，4H，Ar-H)，6.50(s br，1H，NH)，4.55-4.51(m，2H，CH2)，4.20-4.11(m，2H，piperidine-H)，2.70-2.62(m，2H，piperidine-H)，2.34-2.28(m，1H，piperidine-H)，1.90-1.71(m，4H，piperidine-H)，1.43(s，9H，(CH3)3CO).ESI-MS m/z：353[M+H]+.
实施例11叔丁基-4-(苯甲基(甲基)氨基甲酰)哌啶-1-羧酸酯(VIg)
操作过程如例5，只是用N-甲基苄胺代替苯胺。得到白色固体，收率：67％。M.p.57-62℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：7.45-7.21(m，5H，Ar-H)，4.53-4.49(m，2H，CH2)，4.16-4.11(m，2H，piperidine-H)，3.27(s，3H，CH3)，2.78-2.71(m，2H，piperidine-H)，2.22-2.19(m，1H，piperidine-H)，1.88-1.71(m，4H，piperidine-H)，1.41(s，9H，(CH3)3CO).ESI-MS m/z：333[M+H]+.
实施例12叔丁基-4-(苯甲基(乙基)氨基甲酰)哌啶-1-羧酸酯(VIh)
操作过程如例5，只是用N-乙基苄胺代替苯胺。得到淡黄色油状液体，收率：65％。
1HNMR(δ，CDCl3)：7.55-7.45(m，5H，Ar-H)，4.35-4.20(m，2H，CH2)，4.21-4.15(m，2H，piperidine-H)，2.79-2.74(m，2H，piperidine-H)，2.49-2.43(m，2H，CH2)，2.35-2.29(m，1H，piperidine-H)，1.92-1.71(m，4H，piperidine-H)，1.43(s，9H，(CH3)3CO)，1.03-0.96(m，3H，CH3).ESI-MS m/z：347[M+H]+.
实施例13叔丁基-4-(乙基(4-甲基苯甲基)氨基甲酰)哌啶-1-羧酸酯(VIi)
操作过程如例5，只是用N-乙基对甲基苄胺代替苯胺。得到淡黄色油状液体，收率：72％。
1HNMR(δ，CDCl3)：7.43-7.30(m，4H，Ar-H)，4.38-4.19(m，2H，CH2)，4.20-4.15(m，2H，piperidine-H)，2.79-2.73(m，2H，piperidine-H)，2.56-2.50(m，2H，CH2)，2.39-2.33(m，1H，piperidine-H)，2.21(s，3H，Ar-CH3)，1.95-1.72(m，4H，piperidine-H)，1.45(s，9H，(CH3)3CO)，1.03-0.97(m，3H，CH3).ESI-MS m/z：361[M+H]+.
实施例14叔丁基-4-((4-氯苯甲基)(乙基)氨基甲酰)哌啶-1-羧酸酯(VIj)
操作过程如例5，只是用N-乙基对氯苄胺代替苯胺。得到淡黄色油状液体，收率：74％。
1HNMR(δ，CDCl3)：7.40-7.29(m，4H，Ar-H)，4.35-4.17(m，2H，CH2)，4.19-4.13(m，2H，piperidine-H)，2.78-2.73(m，2H，piperidine-H)，2.59-2.52(m，2H，CH2)，2.39-2.30(m，1H，piperidine-H)，1.93-1.70(m，4H，piperidine-H)，1.44(s，9H，(CH3)3CO)，1.01-0.94(m，3H，CH3).ESI-MS m/z：381[M+H]+.
实施例15叔丁基-4-(乙基(苯乙基)氨基甲酰)哌啶-1-羧酸酯(VIk)
操作过程如例5，只是用N-乙基苯乙胺代替苯胺。得到淡黄色油状液体，收率：65％。
1HNMR(δ，CDCl3)：7.39-7.20(m，5H，Ar-H)，4.25-4.18(m，2H，piperidine-H)，3.43-3.36(m，2H，CH2)，2.85-2.79(m，2H，piperidine)，2.75-2.52(m，4H，CH2)，2.32-2.27(m，1H，piperidine-H)，1.89-1.70(m，4H，piperidine-H)，1.37(s，9H，(CH3)3CO)，1.03-0.98(m，3H，CH3).ESI-MS m/z：361[M+H]+.
实施例16叔丁基-4-((4-氰基苯甲基)(乙基)氨基甲酰)哌啶-1-羧酸酯(VIl)
操作过程如例5，只是用N-乙基对氰基苄胺代替苯胺。得到黄色油状液体，收率：73％。
1HNMR(δ，CDCl3)：7.59-7.46(m，4H，Ar-H)，4.34-4.17(m，2H，CH2)，4.19-4.13(m，2H，piperidine-H)，2.78-2.73(m，2H，piperidine-H)，2.56-2.51(m，2H，CH2)，2.34-2.27(m，1H，piperidine-H)，1.92-1.71(m，4H，piperidine-H)，1.43(s，9H，(CH3)3CO)，1.02-0.95(m，3H，CH3).ESI-MS m/z：372[M+H]+.
实施例17叔丁基-4-(4-氰基苯甲基氨基甲酰)哌啶-1-羧酸酯(VIm)
操作过程如例5，只是用对氰基苄胺代替苯胺。得到淡黄色固体，收率：67％。M.p.89-94℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：7.57-7.45(m，4H，Ar-H)，6.43(s br，1H，NH)，4.35-4.17(m，2H，CH2)，4.19-4.13(m，2H，piperidine-H)，2.78-2.73(m，2H，piperidine-H)，2.33-2.23(m，1H，piperidine-H)，1.90-1.71(m，4H，piperidine-H)，1.42(s，9H，(CH3)3CO).ESI-MS m/z：344[M+H]+.
实施例181-乙酰基-N-(3-氯苯基)-N-(3-(4-(苯基氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)哌啶-4-酰氨(VIIIa)
将化合物VIa 30mg(0.1mmol)溶解在乙酸乙酯1mL以及6N的盐酸1mL中，室温下搅拌1-3小时，反应结束以后，加入10％的氢氧化钠溶液5mL，萃取，得到化合物VIIa，直接用于下一步。
将化合物VIIa、化合物IIIa 36mg(0.1mmol)、碘化钾166mg(0.1mmol)、碳酸钾272mg(0.2mmol)、乙腈4ml加入反应瓶中，回流下搅拌反应48-56小时。反应结束，过滤，减压回收溶剂得粗品，柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯∶乙醇＝5∶1)分离，得黄色固体18mg，收率：34％。M.p.92-95℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：7.54-7.40(m，5H，Ar-H)，7.34-7.31(m，2H，Ar-H)，7.12-7.09(m，2H，Ar-H)，4.52(d，1H，J＝13.5Hz)，3.76(d，1H，J＝13.5Hz)，3.71-3.68(m，2H)，3.04(d，2H，J＝10.5Hz)，2.87-2.82(m，1H)，2.45-2.10(m，13H)，2.06(s，3H，CH3)，2.00-1.94(m，4H).ESI-MS m/z：525[M+H]+.
实施例19 1-(3-(N-(3-氯苯基)-4-氟苯甲酰氨基)丙基)-N-(苯基)哌啶-4-酰氨(VIIIb)
操作过程如例18，只是用化合物IIIb代替化合物IIIa，得到黄色固体，收率：45％。M.p.70-72℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：7.49-7.29(m，5H，Ar-H)，7.16-6.86(m，8H，Ar-H)，3.97-3.92(m，2H)，2.96(d，2H，J＝14.0Hz)，2.45-2.40(m，2H)，2.04-1.85(m，9H).ESI-MS m/z：494[M+H]+.
实施例20 1-乙酰基-N-(3-(4-(苯甲基氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)-N-(3-氯苯基)哌啶-4-酰氨(VIIIc)
操作过程如例18，只是用化合物VIb代替化合物VIa，用化合物VIIb代替化合物VIIa，得到棕色固体，收率：25％。M.p.89-92℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：7.42-7.36(m，2H，Ar-H)，7.34-7.24(m，6H，Ar-H)，7.14-7.10(m，1H，Ar-H)，6.03(s，1H，NH)，4.50(d，1H，J＝13.5Hz)，4.42(d，2H，J＝5.5Hz，CH2)，3.75(d，1H，J＝13.5Hz)，3.72-3.64(m，2H)，3.04-2.81(m，6H)，2.50-2.30(m，4H)，2.25-2.08(m，4H)，2.04(s，3H，CH3)，1.98-1.73(m，8H).ESI-MSm/z：539[M+H]+.
实施例21 1-乙酰基-N-(3-氯苯基)-N-(3-(4-(苯乙基氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)哌啶-4-酰氨(VIIId)
操作过程如例18，只是用化合物VIc代替化合物VIa，用化合物VIIc代替化合物VIIa，得到黄色固体，收率：46％。M.p.82-85℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：7.44-7.29(m，4H，Ar-H)，7.25-7.14(m，5H，Ar-H)，4.51(d，1H，J＝13.0Hz)，3.83-3.65(m，5H)，3.56-3.47(m，2H)，3.19-3.05(m，2H)，2.90-2.77(m，4H)，2.72-2.60(m，2H)，2.40-2.28(m，4H)，2.05(s，3H，CH3)，1.95-1.65(m，8H).ESI-MS m/z：553[M+H]+.
实施例22 1-乙酰基-N-(3-氯苯基)-N-(3-(4-(4-氟苯甲基氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)哌啶-4-酰氨(VIIIe)
操作过程如例18，只是用化合物VId代替化合物VIa，用化合物VIId代替化合物VIIa，得到黄色固体，收率：43％。M.p.75-78℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：7.44-7.41(m，2H，Ar-H)，7.25-7.19(m，4H，Ar-H)，7.03-6.99(m，2H，Ar-H)，4.51(d，1H，J＝13.5Hz)，4.38(d，2H，J＝6.0Hz)，3.78-3.66(m，4H)，3.22-3.10(m，2H)，2.86-2.81(m，1H)，2.67-2.63(m，1H)，2.62(s，2H，CH2)，2.45-2.30(m，5H)，2.18-2.10(m，2H)，2.05(s，3H，CH3)，1.92-1.60(m，6H).ESI-MSm/z：557[M+H]+.
实施例23 1-乙酰基-N-(3-氯苯基)-N-(3-(4-(乙基(4-氟苯甲基)氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)哌啶-4-酰氨(VIII)
操作过程如例18，只是用化合物VIe代替化合物VIa，用化合物VIIe代替化合物VIIa，得到棕色固体，收率：41％。M.p.48-52℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：7.47-7.42(m，2H，Ar-H)，7.18-7.13(m，3H，Ar-H)，7.08-6.99(m，3H，Ar-H)，4.58-4.48(m，4H)，4.04-3.82(m，2H)，3.78-3.64(m，4H)，3.59-3.50(m，1H)，3.43-3.18(m，6H)，3.10-2.75(m，6H)，2.38-2.17(m，5H)，2.06(s，3H，CH3)，1.10-0.96(m，3H，CH3).ESI-MS m/z：585[M+H]+.
实施例24 1-乙酰基-N-(3-(4-(4-氯苯甲基氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)-N-(3-氯苯基)哌啶-4-酰氨(VIIIg)
操作过程如例18，只是用化合物VIf代替化合物VIa，用化合物VIIf代替化合物VIIa，得到棕色固体，收率：45％。M.p.46-49℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：7.42-7.27(m，4H，Ar-H)，7.23-7.14(m，4H，Ar-H)，6.20(s，1H，NH)，4.49(d，1H，J＝12.5Hz)，4.41-4.35(m，2H)，3.78-3.66(m，4H)，3.04(d，2H，J＝10.0Hz)，2.86-2.81(m，1H)，2.58-2.19(m，10H)，2.04(s，3H，CH3)，1.98-1.74(m，6H).ESI-MS m/z：573[M+H]+.
实施例25 1-乙酰基-N-(3-(4-(苯甲基(甲基)氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)-N-(3-氯苯基)哌啶-4-酰氨(VIIIh)
操作过程如例18，只是用化合物VIg代替化合物VIa，用化合物VIIg代替化合物VIIa，得到黄色固体，收率：46％。M.p.50-54℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：7.47-7.29(m，6H，Ar-H)，7.23-7.12(m，3H，Ar-H)，4.59-4.51(m，4H)，4.17-4.03(m，2H)，3.82-3.63(m，5H)，3.47-3.32(m，4H)，3.15(s，3H，CH3)，2.62(s，2H，CH2)，2.36-2.29(m，4H)，2.05(s，3H，CH3)，1.95-1.73(m，5H).ESI-MS m/z：553[M+H]+.
实施例26 1-乙酰基-N-(3-(4-(苯甲基(乙基)氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)-N-(3-氯苯基)哌啶-4-酰氨(VIIIi)
操作过程如例18，只是用化合物VIh代替化合物VIa，用化合物VIIh代替化合物VIIa，得到黄色油状液体，收率：35％。
1HNMR(δ，CDCl3)：7.46-7.28(m，7H，Ar-H)，7.18-7.13(m，2H，Ar-H)，4.57-4.53(m，4H)，4.07-4.01(m，2H)，3.82-3.66(m，5H)，3.52-3.43(m，4H)，3.32-3.27(m，2H)，2.86-2.81(m，2H)，2.37-2.29(m，4H)，2.05(s，3H，CH3)，1.98-1.75(m，5H)，1.09-0.99(m，3H，CH3).ESI-MS m/z：567[M+H]+.
实施例27 1-乙酰基-N-(3-氯苯基)-N-(3-(4-(乙基(4-甲基苯甲基)氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)哌啶-4-酰氨(VIIIj)
操作过程如例18，只是用化合物VIi代替化合物VIa，用化合物VIIi代替化合物VIIa，得到黄色固体，收率：44％。M.p.50-56℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：7.45-7.41(m，2H，Ar-H)，7.25-7.23(m，1H，Ar-H)，7.17-7.02(m，5H，Ar-H)，4.56-4.48(m，4H)，4.24-4.11(m，2H)，3.78-3.67(m，4H)，3.43-3.39(m，1H)，3.30-3.16(m，3H)，2.86-2.50(m 6H)，2.37-2.34(m，3H)，2.32(s，3H，Ar-CH3)，2.05(s，3H，CH3)，1.99-1.70(m，5H)，1.13-1.02(m，3H，CH3).ESI-MSm/z：581[M+H]+.
实施例28 1-乙酰基-N-(3-(4-((4-氯苯甲基)(乙基)氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)-N-(3-氯苯基)哌啶-4-酰氨(VIIIk)
操作过程如例18，只是用化合物VIj代替化合物VIa，用化合物VIIj代替化合物VIIa，得到棕色固体，收率：39％。M.p.43-47℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：7.45-7.28(m，6H，Ar-H)，7.14-7.09(m，2H，Ar-H)，4.56-4.49(m，4H)，4.14-4.08(m，2H)，3.79-3.67(m，4H)，3.44-3.27(m，3H)，2.98-2.79(m，6H)，2.39-2.29(m，3H)，2.06(s，3H，CH3)，1.98-1.65(m，6H)，1.15-1.04(m，3H，CH3).ESI-MS m/z：601[M+H]+.
实施例29 1-乙酰基-N-(3-氯苯基)-N-(3-(4-(乙基(苯乙基)氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)哌啶-4-酰氨(VIIIl)
操作过程如例18，只是用化合物VIk代替化合物VIa，用化合物VIIk代替化合物VIIa，得到黄色油状液体，收率：32％。
1HNMR(δ，CDCl3)：7.44-7.28(m，4H，Ar-H)，7.25-7.14(m，5H，Ar-H)，4.56-4.53(m，1H)，3.80-3.62(m，4H)，3.56-3.41(m，3H)，3.20-3.11(m，3H)，2.86-2.80(m，3H)，2.78-2.61(m 2H)，2.40-2.25(m，4H)，2.20-2.06(m，4H)，2.07(s，3H，CH3)，1.96-1.62(m，6H)，1.16-1.08(m，3H，CH3).ESI-MS m/z：581[M+H]+.
实施例30 1-乙酰基-N-(3-氯苯基)-N-(3-(4-((4-氰基苯甲基)(乙基)氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)哌啶-4-酰氨(VIIIm)
操作过程如例18，只是用化合物VIl代替化合物VIa，用化合物VIIl代替化合物VIIa，得到黄色固体，收率：38％。M.p.42-46℃。
1HNMR(δ，CDCl3)：7.68-7.28(m，6H，Ar-H)，7.22-7.12(m，2H，Ar-H)，4.61-4.52(m，3H)，4.23-4.12(m，2H)，3.81-3.64(m，3H)，3.42-3.29(m，2H)，3.08-2.97(m，2H)，2.87-2.81(m，1H)，2.60-2.30(m，5H)，2.06(s，3H，CH3)，1.99-1.65(m，10H)，1.19-1.10(m，3H，CH3).ESI-MS m/z：592[M+H]+.
实施例31 1-乙酰基-N-(3-氯苯基)-N-(3-(4-(4-氰基苯甲基氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)哌啶-4-酰氨(VIIIn)
操作过程如例18，只是用化合物VIm代替化合物VIa，用化合物VIIm代替化合物VIIa，得到黄色油状液体，收率：35％。
1HNMR(δ，CDCl3)：7.63-7.30(m，8H，Ar-H)，4.53-4.45(m，3H)，3.80-3.48(m，5H)，3.33-3.29(m，1H)，3.12-3.08(m，1H)，2.97-2.82(m，2H)，2.40-2.07(m，7H)，2.05(s，3H，CH3)，1.98-1.63(m，7H).ESI-MS m/z：564[M+H]+.
实施例32生物学活性的测试
实验方法：
将稳定表达CCR5和Gα16的HEK293细胞接种于96孔Greiner平板中，培养24h后，去除培养基，每孔加入40μL含2μmol/L Fluo-4AM的Hank平衡盐溶液(HBSS：包含5.4mmol/L KCl，0.3mmol/L Na2HPO4，0.4mmol/L KH2PO4，4.2mmol/L NaHCO3，1.3mmol/L CaCl2，0.5mmol/LMgCl2，0.6mmol/L MgSO4，137mmol/L NaCl，5.6mmol/L D-glucose，and 250μmol/L sulfinpyrazone，pH 7.4)于培养箱中孵育45min。吸弃染料，加入50μL含待测化合物或者1％DMSO(阴性对照)的HBSS，室温孵育10min，然后用Flex Station 3微孔板检测仪读数。检测仪在指定时间点，可自动将25μL激动剂RANTES(终浓度3nmol/L)加入到反应体系中，同时用485nm的光激发并于525nm波段检测细胞内钙离子浓度变化引起的染料荧光强度的变化。
数据分析：
不同药物孵育后，细胞对CCR5激动剂RANTES的反应率由以下公式计算：
反应率％＝(D-B)/(S-B)*100％；
其中D为用待测药物孵育后，RANTES激起的钙流信号峰值；B为10μmol/L阳性对照药Maraviroc孵育后，RANTES激起的钙流信号峰值；S为阴性对照1％DMSO孵育后，RANTES激起的钙流信号峰值。
同一药物不同剂量的反应率以GraphPad Prism软件做非线性回归分析，得到剂量反应曲线并测得IC50值。数据以Mean±SEM表述，为三次独立实验结果，每次实验均为三复孔。
所得结果参见表1：
Figure BSA00000261698300131
Figure BSA00000261698300141
Figure BSA00000261698300151
本发明的化合物都是趋化因子受体CCR5的高活性拮抗剂，表1显示：其中12个化合物对CCR5的拮抗达到了nM的水平，7个化合物达到10nM的水平，5个化合物达到100nM的水平。该类化合物有较好的抗HIV应用前景，因而具良好的商业价值。

Claims (9)

1.1-(3-氨基丙基)哌啶-4-羧基酰胺类衍生物，具有以下结构通式：
Figure FSA00000261698200011
其中：
(1)R1为氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基氧基；
(2)X为C1-6的烷基或者不存在；
(3)R2，R3以及R4各自独立为氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-10芳杂环基或者C4-7饱和杂环基以及无取代、单取代、二取代、三取代的苯基，苯环上的取代基为卤原子，羟基，乙酰基，氰基，含1-3个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基；
(4)Y为CO、SO2、SO、OCO。
2.根据权利要求1所述的1-(3-氨基丙基)哌啶-4-羧基酰胺类衍生物，其特征在于，具有以下结构通式：
Figure FSA00000261698200012
其中：
(1)R1为氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基；
(2)R2，R4各自独立为氢原子、C1-6烷基、C3-8环烷基、C5-10芳杂环基或者C4-7饱和杂环基以及无取代、单取代、二取代、三取代的苯基，苯环上的取代基为卤原子，羟基，乙酰基，氰基，含1-3个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基；
(3)R4和R5相同或者不同，为氢，卤素或者甲基中的一种。
3.根据权利要求2所述的1-(3-氨基丙基)哌啶-4-羧基酰胺类衍生物，其特征在于，优选下列化合物：
1-乙酰基-N-(3-氯苯基)-N-(3-(4-(苯基氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)哌啶-4-酰氨；
1-乙酰基-N-(3-(4-(苯甲基氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)-N-(3-氯苯基)哌啶-4-酰氨；
1-乙酰基-N-(3-氯苯基)-N-(3-(4-(苯乙基氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)哌啶-4-酰氨；
1-乙酰基-N-(3-氯苯基)-N-(3-(4-(4-氟苯甲基氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)哌啶-4-酰氨；
1-乙酰基-N-(3-氯苯基)-N-(3-(4-(乙基(4-氟苯甲基)氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)哌啶-4-酰氨；
1-乙酰基-N-(3-(4-(4-氯苯甲基氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)-N-(3-氯苯基)哌啶-4-酰氨；
1-乙酰基-N-(3-(4-(苯甲基(甲基)氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)-N-(3-氯苯基)哌啶-4-酰氨；
1-乙酰基-N-(3-(4-(苯甲基(乙基)氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)-N-(3-氯苯基)哌啶-4-酰氨；
1-乙酰基-N-(3-氯苯基)-N-(3-(4-(乙基(4-甲基苯甲基)氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)哌啶-4-酰氨；
1-乙酰基-N-(3-(4-((4-氯苯甲基)(乙基)氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)-N-(3-氯苯基)哌啶-4-酰氨；
1-乙酰基-N-(3-氯苯基)-N-(3-(4-(乙基(苯乙基)氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)哌啶-4-酰氨；
1-乙酰基-N-(3-氯苯基)-N-(3-(4-((4-氰基苯甲基)(乙基)氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)哌啶-4-酰氨；
1-乙酰基-N-(3-氯苯基)-N-(3-(4-(4-氰基苯甲基氨基甲酰)哌啶基-1-基)丙基)哌啶-4-酰氨。
4.根据权利要求2或3所述化合物的制备方法，其特征在于，通过以下步骤实现：
(1)化合物I与1，3-溴氯丙烷、碳酸钾在极性溶剂(如乙腈，乙醇，甲醇，N，N-二甲基甲酰胺等)中回流反应8-15小时，过滤，滤液浓缩，经柱层析分离可得化合物II；
(2)化合物II与相应的酰氯在三乙胺存在的条件下，以二氯甲烷为溶剂，室温反应4-6小时，产物经柱层析分离可得化合物III；
(3)化合物IV与二碳酸二叔丁酯、碳酸钠在水溶液中室温反应12小时，萃取，浓缩得到经叔丁氧羰基保护的化合物V；
(4)所得的化合物V与相应的胺类化合物在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐存在条件下，以二氯甲烷为溶剂，室温反应得到化合物IV，反应时间为18-36小时，产物经柱层析分离可得化合物VI；
(5)化合物VI在酸性条件下，室温反应1-3小时，脱保护基得到化合物VII，；
(6)化合物VII与化合物III在极性溶剂中，并加入碳酸钾和碘化钾，回流反应48-56小时，过滤，经柱层析可得化合物VIII；
反应式：
Figure FSA00000261698200031
5.根据权利要求4所述化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述极性溶剂选用乙腈、乙醇、甲醇或N，N-二甲基甲酰胺；步骤(5)所述酸性条件选用盐酸溶液或三氟乙酸；步骤(6)所述极性溶剂选用乙腈、1，4-二氧六环或N，N-二甲基甲酰胺。
6.根据权利要求1-3任一所述化合物在制备趋化因子受体5拮抗剂中的应用。
7.根据权利要求1-3任一所述化合物在制备趋化因子受体5拮抗剂中的应用，其特征在于，所述化合物可接受的盐在制备趋化因子受体5拮抗剂中的应用。
8.根据权利要求6或7所述化合物在制备趋化因子受体5拮抗剂中的应用，其特征在于，在制备治疗由趋化因子受体5介导的HIV感染、自身免疫性疾病的药物中的应用。
9.根据权利要求6-8任一所述化合物在制备趋化因子受体5拮抗剂中的应用，其特征在于，所述化合物和生理学上所耐受的载体组合，在制备趋化因子受体5拮抗剂中的应用。
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