[go: up one dir, main page]

SK10802002A3 - 1,3-Disubstituované pyrolidíny, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje - Google Patents

1,3-Disubstituované pyrolidíny, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje Download PDF

Info

Publication number
SK10802002A3
SK10802002A3 SK1080-2002A SK10802002A SK10802002A3 SK 10802002 A3 SK10802002 A3 SK 10802002A3 SK 10802002 A SK10802002 A SK 10802002A SK 10802002 A3 SK10802002 A3 SK 10802002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
alkyl
carbon atoms
free base
formula
Prior art date
Application number
SK1080-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Max Peter Seiler
Joachim Nozulak
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of SK10802002A3 publication Critical patent/SK10802002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nových 1,3-disubstituovaných pyrolidínov, ich prípravy, ich použitia ako liečiv a farmaceutických kompozícií, ktoré ich obsahujú.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález najmä poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca I
v ktorom
R° znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy,
R1 znamená atóm halogénu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkenyloxyskupinu obsahujúcu 2 až 5 uhlíkových atómov, trifluórmetylovú skupinu alebo trifluórmetoxyskupinu, a ak symbol A predstavuje skupinu všeobecného vzorca (b), (c), (f) alebo (g), môže tiež znamenať atóm vodíka,
R2 znamená atóm vodíka alebo má významy definované pre symbol R1, alebo ak je v orto- polohe vzhľadom na substituent R1, môže tiež tvoriť so symbolom R1 metyléndioxyskupinu, a
A znamená tetrahydropyrán-4-ylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca (a), (b), (c), (d), (e), (f) alebo (g)
v ktorých m má hodnoty 1 až 3,
X znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu CH=CH,
R3 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, trifluórmetylovú skupinu , alkylsulfonylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, benzyloxyskupinu, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy v alkylovej časti alebo dialkylkarbamoylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy v každej z alkylových častí,
R4 a R5 znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy,
R6 znamená atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy,
R7 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkylalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 uhlíkových atómov v cykloalkylovéj časti a až 4 uhlíkové atómy v alkylovej časti,
R8 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, aminoskupinu, alkanoylaminoskupinu obsahujúcu 2 až 5 uhlíkových atómov, benzoylaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, benzylsulfonylaminoskupinu, furylkarbonylaminoskupinu, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy v alkylovej časti alebo dialkylkarbamoylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy v každej z alkylových častí, a
R9 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylovú skupinu, alebo
R8 a R9 znamenajú spoločne skupinu -0- (CH2) m _0-, kde m má už uvedené hodnoty,
R10 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov v cykloalkylovéj časti a 1 až 4 uhlíkové atómy v alkylovej časti, alkylkarbonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy v alkylovej časti, cykloalkylkari· bonylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov v cykloalkylovéj časti, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy v alkoxylovej časti, benzylovú skupinu, benzyloxykarbonylovú skupinu, benzoylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, fenylsulfonylovú skupinu, benzylkarbonylovú skupinu, benzylsulfonylovú skupinu 2-furylkarbonylaminoskupinu alebo N-alkyl-N- (2-furylkarbonyl)aminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy v alkylovej časti, a znamená atóm vodíka alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, vo forme volnej bázy alebo adičnej soli s kyselinou.
I
Vďaka 'prítomnosti asymetrického(ých) uhlíkového(ých) atómu (ov) v zlúčeninách všeobecného vzorca I a ich soliach sa tieto zlúčeniny môžu vyskytovať v opticky aktívnych formách alebo vo forme zmesí optických izomérov, napr. vo forme racemických zmesí. Všetky optické izoméry a ich zmesi včítane racemických zmesí tvoria súčasť predkladaného vynálezu.
Atómom halogénu je atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu, výhodne atóm fluóru a atóm chlóru.
Akékoľvek alkylové skupiny a alkoxyskupiny sú skupiny s rozvetveným alebo priamym reťazcom. Sú nimi výhodne metylová skupina alebo metoxyskupina.
Podľa ďalšieho uskutočnenia predkladaný vynález poskytuje spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I a ich solí, pri ktorom sa alkyluje zlúčenina všeobecného vzorca II
(II) , v ktorom majú symboly R1 a R2 významy definované už skôr, a výsledná zlúčenina sa izoluje vo forme volnej bázy alebo adičnej soli s kyselinou.
Alkyláciu možno uskutočňovať bežnými spôsobmi, napríklad pomocou vhodnej zlúčeniny vzorca
Y-CHR°-A, v ktorom symboly R° a A majú významy uvedené skôr, a
Y znamená atóm jódu, atóm brómu, atóm chlóru, mezyloxyskupinu alebo tozyloxyskupinu,
I v prítomnosti bázy a v inertnom rozpúšťadle, výhodne pri zvýšenej teploty, napr. ako je opísané v príklade 1. Alternatívne možno použiť zlúčeninu vzorca
R°-CO-A, v ktorej majú symboly R° a A významy uvedené už skôr, napr. ako je opísané v príklade 4 (redukčná alkylácia) . Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorej znamená symbol R° atóm vodíka, možno alkyláciu uskutočniť tiež pomocou acylácie použitím kyseliny A-COOH, kde symbol A má významy uvedené skôr, a následnej redukcie, napr. ako je opísané v príklade 2.
Na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorej predstavuje symbol A skupinu všeobecného vzorca (c) alebo (e) , možno substituent R7 alebo R10 vhodne zaviesť po alkylácii alebo
acylácii/redukcii zlúčeniny všeobecného vzorca II, napr. opisuje v príklade 3. ako sa
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých symbol A má
významy, ktoré už boli uvedené, avšak je voľnou formou
redukovateľných funkčných skupín (ďalej A'), možno získať tiež. redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca III
v ktorom majú definované, získané
R1, R2 á A' významy už skôr kruhu dikarboxylovéj kyseliny symboly R°, uzavretím všeobecného vzorca IV
v ktorom majú symboly R1 a R2 významy už skôr definované, s amínom vzorca H2N-CHR°-A', v ktorom majú symboly R° a A' významy definované už skôr.
Spracovanie reakčných zmesí získaných už skôr .uvedenými postupmi a purifikáciou takto získaných zlúčenín možno uskutočniť známymi spôsobmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I v opticky čistej forme možno získať z príslušných racemátov dobre známymi spôsobmi, alebo použitím opticky čistých východiskových látok, napr. ako sa opisuje v príkladoch 2 až 5.
Adičné soli s kyselinou možno vytvoriť známymi spôsobmi z volných báz a naopak.
Východiskové látky všeobecných vzorcov II, IV, Y-CHR°-A a H2N-CHR°-A sú známe alebo ich možno získať zo známych zlúčenín, pomocou bežných postupov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinou, ďalej nazývané ako činidlá podľa vynálezu, vykazujú pri testovaní in vitro a na zvieratách cenné farmakologické vlastnosti, a sú preto použiteľné ako liečivá.
Pri väzbových analýzach vykazujú činidlá podľa vynálezu vysokú afinitu na podtype a2 adrenoreceptorov, so selektivitou k 0í2c, ako sa ukazuje pri rádioligandove j väzbovej analýze s použitím 3H-RX821002 ako ligandu a membrán z buniek CHO KÍ exprimujúcich rekombinantné ľudské adrenoreceptory podtypu a2.
Pri tejto analýze vykazujú činidlá podlá vynálezu hodnoty pKd vo výške približne 6 až približne 10.
Pri pokusoch s antagonistami in vitro s použitím analýz používajúcich reporterové gény kódujúce luciferázy na' základe cAMP, založených na transfekovaných bunkách CHO Kl stabilne exprimujúcich rekombinantné ludské a2-adrenoreceptory, v prítomnosti a2-antagonistov UK 14,304 alebo noradrenalínu, sa činidlá podľa vynálezu chovajú ako kompetitívne antagonisty oí2-receptorov s .hodnotami pKB vo výške približne 6 až približne 9.
In vivo inhibujú činidlá podľa . vynálezu u potkanov katalepsiu vyvolanú loxapínom (porov. Kalkman H.O. a kol., Br. J. Pharmacol. 124, str. 1550 až 1556, 1998), a to v dávkach približne 0,3 až približne 30 mg/kg s.c.
Činidlá podľa vynálezu inhibujú u potkanov lokomóciu indukovanú amfetamínom, a to v dávkach približne 0,3 až približne 30 mg/kg s.c. Lokomócia (aktivita chôdze) sa stanoví ako počet po sebe idúcich infračervených prerušení vo vhodnom zariadení počas časového úseku 15 minút nasledujúceho priamo s.c. injekciou amfetamínu (1 mg/kg) alebo rozpúšťadla (fyziologický roztok) v čase t = -30 minút.
Vzhladom k už uvedenému sú'činidlá podľa,vynálezu použiteľné í
ako antipsychotiká na liečenie schizofrénie, na liečenie depresie (včítane bipolárnych porúch) a všeobecnejšie na liečenie akéhokolvek stavu spojeného s nedostatkom noradrenalínu . v centrálnom alebo periférnom nervovom systéme, ktorý je kompenzovaný α-antagonistami prostredníctvom blokády presynaptických a2-receptorov, ako sú poruchy vnímania a vedomia, Parkinsonova choroba, zneužitie liekov, poruchy pozornosti spôsobené hyperaktivitou, glaukóm, diabetes a poruchy erekcie.
Vhodná dávka sa u skôr uvedených indikácií bude samozrejme líšiť napríklad v závislosti od použitej zlúčeniny, pacientovi, spôsobe podávania a povahe a závažnosti stavu, ktorý sa má liečiť. Ukázalo sa však, že uspokojivé výsledky u zvierat možno všeobecne dosiahnuť pri dennej dávke pohybujúcej sa približne v rozmedzí od 0,1 do 100, výhodne približne od 0,5 do 100 mg/kg telesnej hmotnosti zvieraťa. U väčších cicavcov, napríklad u ludí, sa indikovaná denná dávka pohybuje približne od 1 do 500, výhodne od 1 do 300 mg, činidla podľa vynálezu, vhodne podávaného, napríklad v oddelených dávkach až štyri krát denne alebo vo forme s nepretržitým uvoľňovaním.
Činidlá podľa vynálezu možno podávať ľubovoľnou bežnou cestou, výhodne orálne, napríklad vo forme tabliet alebo kapsúl, alebo parenterálne, napríklad vo forme injikovatelných roztokov alebo suspenzií.
V súlade s už uvedeným poskytuje predkladaný vynález tiež činidlo podľa vynálezu na použitie ako liečivo, napríklad na liečenie schizofrénie.
Predkladaný vynález ďalej poskytuje farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu činidlo podlá vynálezu v spojení s aspoň jedným farmaceutickým nosičom alebo riedidlom. Tieto kompozície možno pripraviť bežnými spôsobmi. Jednotkové dávkovacie formy obsahujú napríklad približne od 0,25 do 150, výhodge približne od 0,25 do 25 mg, zlúčeniny podlá vynálezu.
Pri všetkých už uvedených indikáciách sú vhodnými zlúčeninami (R)-l-izopropyl-5-[3-(2-metoxyfenyl)pyrolidín-l-ylmetyl]-1H-pyridín-2-ón, (R)-1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-6-ylmetyl)) -3-(2-metoxyfenyl)pyrolidín a ( + ) - l-izopropyl-5-[3-(2-fluórfenyl)pyrolidín-l-ylmetyl ]-lŕí-pyridín-2-ón. Pri skôr uvedenom teste katalepsie indukované loxapínom vykazujú tieto zlúčeniny pri 0,3 až 3 mg/kg s. c. dlho trvajúcu inhibíciu katalepsie závislú na dávke. Orálna dávka 10 mg/kg má za účinok podobnú inhibíciu ako dávka 3 mg/kg s.c. Pri už uvedenom teste lokomócie vyvolanej amfetamínom tieto zlúčeniny znižujú lokomóciu v závislosti od dávky, a to pri dávke 0,1, 0,3 a 1 mg/kg s.c. prvej uvedenej zlúčeniny a 1, 3 a 10 mg/kg s.c. druhej zlúčeniny.
Výhodnými indikáciami sú schizofrénia a depresia.
Predkladaný vynález okrem toho poskytuje použitie činidla podľa vynálezu na prípravu liečiva na liečenie akéhokolvek stavu uvedeného skôr.
Ďalšie uskutočnenie predkladaného vynálezu poskytuje spôsob liečenia ľubovoľného stavu uvedeného už skôr u pacienta, ktorý takéto liečenie vyžaduje, ktorý zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva činidla podľa vynálezu takémuto pacientovi.
Nasledujúce príklady uskutočnenia vynálezu slúžia na ilustráciu predkladaného vynálezu. Teploty sú udávané v stupňoch Celzia a sú nekorigované.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
1- (1,4-dioxaspiro[4,5]dec-8-ylmetyl)-3-(2-metoxyfenyl)pyrolidín i ' ' 1 g 3-(2-metoxyfenyl)pyrolidínu sa rozpustí v 60 ml dioxánu a pridá sa 0,85 g Nal, nasleduje 1,2 ml N,N-dietylizopropylamínu a 1,5 g 8-brómmetyl-l,4-dioxaspiro[4,5]dekánu, rozpustených v 5 ml dioxánu. Reakčná zmes sa mieša pri 80°C po celú noc, odparí sa a odparok sa extrahuje zmesou etylacetátu a 2 N Na2CC>3, a následne vodným roztokom NaCl. Zmiešané suché a odparené organické . fázy získané v podobe olejovitého odparku, ktorý sa purifikuje pomocou flash chromatografie na silikagéli s použitím terc-butylmetyléteru ako rozpúšťadlového systému, poskytujú pro10 dukt v podobe oleja:
MS (EI) : M+ = 331;
NMR (DMSO, t.j. dimetylsulfoxid): 1,1 (2H, m), 1,45 (3H, m), 1,6 až 1,8 (5H, m), 2,15 (1H, m), 2,25 (2H, m), 2,4 (1H, t), 2,6 (2H, m), 2,8 (1H, t), 3,6 (1H, t), 3,75 (3H, s), 3,85 (4H, s), 6,9 (2H, dd), 7,15 (1H, t), 7,3 (1H, d).
Príklad 2 ( + ) - 5- [3 - (2-metoxy f enyl) pyrolidín-l-ylmetyl ] -líí-pyridín-2-ón
K suspenzii 6,7 g LiAlH4 v 200ml tetrahydrofuránu (THF) sa pri 0°C pridá 10,5 g (-)-5-[3-(2-metoxyfenyl)pyrolidín-l-karbonyl]-lH-pyridín-2-ónu rozpusteného v 100 ml THF. Teplota reakčnej zmesi sa nechá vystúpiť na teplotu miestnosti, medzitým čo sa pokračuje v miešaní počas 17 hodín. Následne sa reakčná zmes hydrolyzuje roztokom a filtruje. Filtrát sa odparí a rozextrahuje medzi CH2CI2 a IN Na2CO3, potom nasleduje vodný roztok NaCI. Zmiešané organické fázy sa sušia a odparia a výsledný olej sa purifikuje pomocou flash chromatografie na silikagéli s použitím CH2Cl2/metanolu 9/1 ako rozpúšťadlového systému, pričom sa získa produkt v podobe oleja:
[aD 25] = +31,4° (c = 1,0, EtOH, t.j. etanol);
‘ MS (EI): M+ = 284; '
NMR (DMSO): 1,75 (1H, m), 2,15 (1H, m) , 2,4 (1H, t), 2,6
(2H, m), 2,8 (1H, t) , 3,3 až 3,4 (2H, m), 3,6 (1H, m) , 3,75 (3H,
s) , 6,3 (1H, d), 6,85 až 6,95 (2H, m), 7 ,15 (1H, t), 7,2 (1H,
s), 7,25 (1H, d), 7,45 (1H, dd), 11,4 (1H, s) .
Východiskový (-)-5-(3-(2-metoxyfenyl)pyro1idín-1-karbonyl]-lH-pyridín-2-ón sa pripraví nasledovne:
V 300 ml N,N-dimetylformamidu (DMF) sa suspenduje 6,26 g kyseliny .6-hydroxynikotínove j a pridá sa 9,3 g N, N'-dicyklohexylkarbodiimidu, potom 6,1 g 1-hydroxybenztriazolu. Po 30 minútach miešania pri teplote miestnosti sa k výslednému roztoku pridá 8,0 g (-)-3-(2-metoxyfenyl)pyrolidínu rozpusteného v '45 ml N,N-dimetylformamidu a v miešaní sa pokračuje po celú noc. Dicyklohexylmočovina sa odfiltruje výsledný filtrát sa odparí a odparok sa rozextrahuje medzi etylacetát a 2N HCl, nasleduje premytie vodným roztokom NaCl. Zmiešané organické fázy sa sušia a výsledný odparok sa ,purifikuje pomocou flash chromatografie na silikagéli s použitím CH2Cl2/metanol (MeOH)/koncentrovaný vodný NH4OH 95/4,5/0,5 ako rozpúšťadlového systému, 'Získa sa produkt v podobe bielej peny:
[aD 25] = -34,7° (c = 1,0, etanol);
MS (Cl): MH+ = 299;
NMR (DMSO): 2,05 (1H, m), 2,15 (1H, m), 3,45 až 3,9 (8H, m), 6,35 (1H, d), 6,9 až 7,05 (2H, m), 7,25 (2H, m), 7,65 (1H, dd) , 7,75 (1H, s), 11,9 (1H, s).
Príklad 3 (+)-l-Izopropyl-5-[3-(2-metoxyfenyl)pyrolidín-1-ylmetyl]-lH-pyridín-2-ón a (+)-2-izopropoxy-5-[3-(2-metoxyfenyl)pyrolidín-1-ylmetyl]-IH-pyridín
V 170 ml toluénu sa rozpustí 9,75 g (+)-5-[3-(2-metoxyfenyl)pyrolidín-l-ylmetyl]-lH-pyridín-2-ónu (príklad 2). K roztoku, ktorý sa mieša pri 100°C po celú noc sa pridá 14,2 g Na2CO3, a potom 6,9 ml izopropyljodidu. Následne sa pridá ďalších 3,4 g izopropyljodidu a pokračuje sa v miešaní počas ďalších 17 hodín. Reakčný roztok sa extrahuje vodou a zmiešané organické fázy sa sušia a odparia za vzniku olejovitého odparku, ktorý sa puri12 fikuje pomocou flash chromatografie na silikagéli s použitím
CH2Cl2/metanol/koncentrovaný vodný NH4OH 95/4,5/0,5 ako rozpúšťadlového systému, získa sa (+)-l-izopropyl-5-[3-(2-metoxyfenyl)pyrolidín-l-ylmetyl] -lŕŕ-pyridín-2-ónu:
[cťD 25] = +19,7° '(c = 1,0, EtOH);
MS (Cl): MH+ = 327;
NMR (DMSO, 120°: 1: 1,3 (6H, d), 1,95 (1H, m) , 2,3 (1H, m) ,
2,7 až 3,4 (4H, m) , 3,6-3,8 (3H, m), 3,8 (3H, s) , 5,0 (1H, q) /
6,35 (1H, d), 6, 9 až 7,0 (2H, m), 7,2 (1H, r t) , 7,3 (1H, m) , 7,4
(1H, m), 7,6 (1H, m) a (+)-2-izopropoxy-5-[3-(2-metoxyfenyl)pyrolidín-l-ylmetyl]-lŕí-pyridínu:
[aD 25] = +22,8° (c = 1,0, EtOH);
MS (EI) : MH+ = 32 6;
NMR (DMSO): 1,3 (6H, d), 1,75 (1H, m) , 2 ,15 (1H, m)', 2,4
1H, t) , 2,65 (2H, m) , 2,8 (1H, t), 3,5 až 3, 65 (3H, m) , 3,75
3H, S) , 5,2 (1H, m) , 6,7 (1H, d), 6,85 až 6, 95 (2H, m), 7,15
(1H, t), 7,3 (1H, d), 7,6 (1H, m), 8,05 (1H, s).
Príklad 4 ! ' ‘ ‘ ' , 1 . 1 (+)-1-(2,3-dihydrobenz[1,4]dioxín-6-metyi-3-(metoxyfenyl)pyrolidín
1,77 g (-)-3-(2-metoxyfenyl)pyrolidínu, nasledovaných 1,8 g 2,3-dihydrobenz[1,4]dioxín-6-karbaldehydu sa rozpustí v 40 ml metanolu (MeOH). Pridá sa 1,26 g NaCNBH3 a reakčná zmes sa počas 3 hodín mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa rozextrahuje medzi etylacetát a vodu. Organické fázy sa zmiešajú, sušia a odparia a výsledný olejovitý odparok sa purifikuje pomocou flash chromatografie na silikagéli s použitím zmesi etylacetát/hexán 1/9 ako rozpúšťadlového systému. Získa sa produkt v podobe oleja, ktorý sa premení na hydrochloridovú sol:
Teplota topenia: 201 až 202°C;
i ‘ , [CÍD 20] = +9,7° (c = 1,0, MeOH);
MS (ES) : MH+ = 32 6;
NMR (DMSO/NaOD): 1,7 (1H, . m) , 2,15 (1H, m) , 2,35 (1H, q),
2,6 až 2,7 (2H, m), 2,8 (1H, t) , 3, 45 (1H, q) / 3,55 (1H, q),
3,75 (3H, s), 4,2 (4H, s) , 6, 75 až 6, 95 (5H, m) , 7,15 (1H, t),
7,25 (1H, d). '
Príklad 5 (-)-2-[1-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxín-6-ylmetyl)pyrolidín-3-y1]fenol
450 mg (-)-2-pyrolidín-3-yl-fenolu, nasledovaných 520 mg 2,3-dihydrobenz[1,4]dioxín-6-karbaldehydu sa rozpustí v 10. ml metanolu (MeOH). Potom sa upraví pH na hodnotu 5,5 pridaním kyseliny octovej a reakčný roztok sa mieša počas 2 hodín predtým, než sa po častiach pridá 443 mg NaCNNBHa. V miešaní sa pokračuje po'celú noc, následne sa odparí rozpúšťadlo a odparok sa purifikuje pomocou flash chromatografie na silikagéli s použitím zmesi CH2Cl2/etanol/koncentrovan.ý vodný NH4OH 95/4,5/.0,5 ako rozpúšťadlového systému získa sa produkt v podobe oleja:
[aD 20] = -35,6° (c = 0,75, EtOH);
MS (El) : M+ = 311;
NMR (DMSO): 1,7 (1H, m), 2,2 až 2,4 (2H, m) , 2,6 (1H, t),
2,75 (1H, dd) 2,95 (1H, t), 3,4 (1H, m) , 3,6 (2H, q) , 4 ,25 (4H,
s), 6,65 (1H, t), 6,7 (1H, d), 6,75 až 6, 85 (3H, m) , 6, 95 až
7,05 (2Η, m) .
Východiskový (-)-5-[3-(2-metoxyfenyl)pyrolidín-l-karbonyl]-ltf-pyridín-2-ón sa pripraví nasledovne:
500 mg (-)-3-(2-metoxyfenyl)pyrolidínu sa rozpustí v 12 ml CH2CI2, pri 0°C sa po kvapkách pridá 8,5 ml IM roztoku BBr3 v CH2CI2 a v miešaní sa pokračuje po celú noc. Reakčná zmes sa naleje na IN roztok Na2CO3, extrahuje pomocou CH2C12 a organické fázy sa premyjú solankou, sušia, odparia a purifikujú pomocou flash chromatografie na silikagéli s použitím zmesi CH2Cl2/etanol/koncentrovaný vodný NH4OH 88/10,8/1,2, pričom sa získa produkt v podobe oleja:
MS (EI) : M+ = 163;
NMR (DMSO, 120°; ): 1,85 (1H, m) , 2,2 (1H, m) , 2,8 (2H,
široký), 2,95 až 3,05 (2H, m), 2,2 až 2,4 (2H, m) , 3,5 (1H, m) ,
6,7 (1H, t), 6,8 (1H, d), 7,05 (1H, m), 7,1 (1H, dd).
Príklad 6
1-benzyl-3-(5-chlór-2-metoxyfenyl)pyrolidín
730 mg l-benzyl-3-(5-chlór-2-metoxyfenyl)pyrolín-2-5-diónu sa rozpustí v 2 ml acetylchloridu a mieša sa pri teplote miestnosti počas 24 hodín. Acetylchlorid sa odparí, odparok sa suší a pridá k suspenzii 295 mg L1AIH4 v 15 ml éteru. Reakčná · zmes sa mieša počas 30 minút, hydrolyzuje, filtruje a extrahuje medzi CH2CI2 a 2N Na2CO3, nasleduje premytie vodným roztokom NaCI. Zmiešané suché a odparené organické fázy poskytnú ako výťažok olej, ktorý sa purifikuje pomocou flash chromatografie s použitím zmesi etylacetát/hexán 1/1 za získania produktu bezfarebného oleja:
MS (Cl) : MH = 302;
NMR (DMSO): 1,7 (1H, m), 2,2 (1H, m), 2,4 až 2,8 (5H, m), 3,6 (2H, q), 3,75 (3H, s), 6,95 (1H, d), 7,15 až 7,35 (7H, m).
Východiskový l-benzyl-3-(5-chlór-2-metoxyfenyl)pyrolín-2,5-dión sa.pripraví nasledovne:
1,0 g kyseliny 2-(5-chlór-2-metoxyfenyl)jantárovej sa suspenduje v 50 ml xylénu, pridá sa 0,47 ml benzylamínu a zmes sa zahrieva pod spätným chladičom počas 8 hodín so separáciou vody. Rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa spracuje v etylacetáte a extrahuje pomocou 2N HCI, potom nasleduje 2N NaOH a vodný roztok NaCl. Organická vrstva sa suší, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Suchý odparok sa purifikuje pomocou flash chromatografie na silikagéli s použitím zmesi terc-butylmetyléter/hexán 1/1 pričom sa získa amorfný produkt:
MS (EI) : M+ = 329;
NMR (DMSO): 2,65 (1H, dd), 3,1 (1H , dd), 3,45 (3H, s), 4,2
(1H, dd), 4,6 (2H, s), 7,0 (1H, d), 7,25 až 7,4 (7H, m) .
Nasledujúce zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom majú
symboly R°, R1, R2 a A významy uvedené v tabuľke, sa pripravia analogicky ako príklad 1. Zlúčeniny označené v stĺpci „Pozn. písmenom „A sa výhodne pripravia analogicky ako príklad 2, zlúčeniny označené písmenom „B sa výhodne pripravia analogicky ako príklad 4 .alebo 5, a zlúčeniny označené písmenom, „C sa výhodne pripravia analogicky ako príklad 3.
Pr. R° R1 R2 A [aD] MS Poz.
7 H OMe H a; R3=p-OH, R4=H + /- 284 (MH’/FAB)
8 n II II a; R3=R4=H + /- 268 (MH’/FAB) 1
9 II II II a; R3=o-C1, R4=H + /- 301 (M7E1)
10 II O-CH- (CH3) 2 II a; R3=R4=H + /- 295 (M7EI)
11 H o-ch2-ch=ch2 II II + /- 293 (Μ7ΕΙ)
12 II OMe II a; R3=m-OMe, R4=H + /- 298 (MH7FAB)
13 II fl II a; R3=p-C (CH3) 3; r4=h + /- 323 (M’/EI)
14 II II II d; R8=R9=H + /- 273 (M’/EI)
15 II II II b; m=l,R5=H + /- 311 (M’/EI)
16 Me II II a; R3=R4=H + /- 281 (M’/EI)
17 H II II a; R3=3-OMe, R4=5-OMe, + /- 327 (M’/EI) A
18 II II II d; R8=benzylsulfonylamino, R9=H, + /- 456 (M’/EI)
19 II II II d; R3=OMe, R9=H + /- 303 (M’/EI)
20 II II II e; Rlo= + /- 375 (MH’/ES)
-COOH(CH3) 3
21 II II II e;R10= benzoyl +/- 379 (MH’/ES)
22 II II II d; R8=OH, + /- 303 (M’/EI)
R9=Me,
Pr. R° R1 R2 A [OfD] MS Poz.
23 n n II d; R8=OH, R9=fenyl, + /- 366 (MH’/ES)
24 n II II d; R8=benzoyl-amino, R9=H r9=h + /- 393 (MH’/ES)
25 u II II d; Rs=-NHCOMe, r9=h + /- 331 (MH’/ES)
26 II II lf a; R3=p-CH2OH, ' r4=h + /- 298 (MH’/ES) A
27 II II II . a; R3=p-F, R4=H + /- ' .285 (M’/EI)
28 II II II a; R3=/n-NHSO2-Me, R“=H + /- 361 (MH’/ES)
29 II II II a; R3=p-CON (CH3) 2 R=H + /- 338 (M’/EI)
30 lf II 5-F a; R3=R4=H + /- 285 (M’/EI) 2
31 II II 5-Me II + /- 281 (M’/EI) 3
32 II II 5-OMe II + /- 297 (M’/EI)
33 fl II 4-OMe II + /- 297 (M’/EI)
34 II II 3r0Me II + /- 297 (M’/EI)
35 II II H d; R8=-NHCO-2- furyl, R9=H + /- 382 (M’/EI)
36 II II lf f; Rn=H + /- 268 (M’/EI) A
37 II II II c; R°=H, R7=Me + /- 298 (M’/EI) A
38 II II II d; r8=r9=r +10,3°(c= 1/EtOH) 309 (M’/EI)
Pr. R° R1 R: A [aD] MS Poz.
39 U II 6-OMe a; R3=R4=H +/- 297 (M’/EI)
40 n 11 H c; R6=H, R =cyklopro- pylmetyl +19,3°(c= 1/EtOH) 339 (MH7ES) A
41 1» II 3-Me a; R3=R=H + /- 282 (MH7ES)
42 n n H a; R3=3-OMe, R4=4-OMe +25,0°(c= 0,5/EtOH) 328 (MH7CI)
43 II n II c; R6=H, R7=propyl -18,4°(c= 0,9/EtOH) 327 (MH7ES) A
44 II 11 II a; R3= /n-CON(CH3)2 r4=h +19,3°(c= 1/EtOH) 338 (M7EI)
45 II -o-ch2-o- a; R3=R4=H + /- 281 (MVEI)
46 11 OMe H tetrahydropy- rán-4-yl +11,4°(c= 1/EtOH) 275 (M7EI) A
47 11 11 11 g; X=O, X-obsahujúci kruh v 2,3 + /- 309 (M7EI) B
48 II 11 II g; X=O, X-obsahuj úci kruh v 3,4 +20,2°(c— 0,4/EtOH) 326 (MH7CI)
49 11 II II b; m=3, R5=H +24,5°(c= 1/EtOH) 340
50 H II II g; X=CH=CH, X-obsahuj úci kruh v 3,4 +11,7°(c= 0,5/EtOH) 320 (MH7ES)
51 tr H II b; m=2, R5=H + /- 296 (MH7ES) B
52 11 Me II II + /- 309 (Μ7ΕΙ) B
Pr. R° R1 R2 A [aD] MS Poz.
53 II H 4-OMe c; R6=H, R7=í zopropyl + /- 326 (M7EI) C
54 II II 4-CI II + /- 331 (MH7ES) C
55 ff OMe 5-F II +14,5°(c= 1/EtOH) 345 (MH7ES) C
56 n II 6-OMe b; m=2, R5=H + /- 356 (MH+/ES) B
57 II ocf3 H II + /- 380 (MH7ES) B
58 II cf3 H II + /- 364 (MH7ES) B
59 II H 4-CF3 II + /- 363 (M7EI) B
60 II OMe 3-Me c; R6=H, R7=izopropyl + /- 341 (MH’/ES) C
61 II II 5-Me b; m=2, R5=H + /- 340 (MH7ES) 4,B
62 II H 4-F c; R6=H, R7=izopropyl +32,0°(c= 1/EtOH) 315 (MH7ES) C
63 II F • H II ' + /- 315 (MH7EI) C
Me = metylová skupina l:teplota topenia = 138°C 2:teplota topenia = 142 až 3:teplota topenia = 146 až 4:teplota topenia = 164 až (hydrogenfumarát)
144 °C(hydrogenfumarát) 149°C(hydrogenfumarát) 149°C(hydrochlorid)

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca I v ktorom
    R° znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1· až 4 uhlíkové atómy,
    R1 znamená alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkenyloxyskupinu obsahujúcu 2 až 5 uhlíkových atómov, a môže tiež znamenať atóm halogénu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, trifluórmetylovú skupinu alebo trifluórmetoxyskupinu, pokiaľ symbol A predstavuje skupinu všeobecného vzorca (b), , (c), (e), (f) alebo (g), môže tiež znamenať atóm vodíka, pokial symbol A predstavuje skupinu všeobecného vzorca (c), (f) alebo (g), alebo pokiaľ symbol A predstavuje skupinu všeobecného vzorca (b) a R2 neznamená atóm vodíka,
    R2 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkenyloxyskupinu obsahujúcu 2 až 5 uhlíkových atómov, trifluórmetylovú skupinu alebo trifluórmetoxyskupinu alebo pokial je v orto- polohe voči substituentu R1, môže tiež tvoriť so symbolom R1 metyléndioxyskupinu, a
    A znamená tetrahydropyrán-4-ylovú skupinu alebo skupinu všeobecného vzorca (a), (b), (c), (d), (e), (f) alebo (g) v ktorých m má hodnoty 1 až 3,
    X znamená atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu CH=CH,
    R3 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, hydroxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, trifluórmetylovú skupinu, alkylsulfonylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, benzyloxyskupinu, karbamoylovú skupinu, älkylkarbamoylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy v alkylovej časti alebo dialkylkarbamoylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy v každej z alkylových častí,
    R4 a R5 znamenajú atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až '4 uhlíkové atómy alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy,
    R6 znamená atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy,
    R7 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkylalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 7 uhlíkových atómov v cykloalkylovéj časti a 1 až 4 uhlíkové atómy v alkylovej časti,
    R8 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, aminoskupinu, alkanoylaminoskupinu obsahujúcu 2 až 5 uhlíkových atómoy, benzoylaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, benzylsulfonylaminoskupinu, furylkarbonylaminoskupinu, karbamoylovú skupinu, alkylkarbamoylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy v alkylovej časti alebo dialkylkarbamoylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy v každej z alkylových častí, a
    R9 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo fenylovú skupinu, alebo
    R8 a R9 znamenajú spoločne skupinu -0-(CH2) m-0-, kde m má hodnoty uvedené skôr,
    R10 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov v cykloalkylovéj časti a 1 až 4, uhlíkové atómy v alkylovej časti, alkylkarbamoylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy v alkylovej časti, cykloalkylkarbonylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 .uhlíkových atómov v cykloalkylovéj časti, alkoxykarbonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy v alkoxylovej čast;i, benzylovú skupŕnu, benzyloxykarbonylovú skupinu, benzoylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, fenylsulfonylovú skupinu, benzylkarbonylovú skupinu, benzylsulfonylovú skupinu 2-furylkarbonylaminoskupinu alebo N-alkyl-N-(2-furylkarbonyl)aminoskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy v alkylovej časti, a
    R11 znamená atóm vodíka alebo alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, vo forme voľnej bázy alebo adičnej soli s kyselinou.
  2. 2. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde A znamená skupinu všeobecného vzorca (c) , vo . forme voľnej bázy alebo adičnej soli s kyselinou.
  3. 3. (+)-1-Izopropyl-5-[3-(2-metoxyfenyl)pyrolidín-1-ylmetyl]-lŕŕ-pyridín-2-ón vo forme voľnej bázy alebo adičnej soli s ) kyselinou.
  4. 4. (+)-1-Izopropyl-5-[3-(2-fluórfenyl)pyrolidín-l-ylmetyl]-líŕ-pyridin-2-ón vo forme voľnej bázy alebo adičnej soli s kyselinou.
  5. 5. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa pri ňom alkyluje zlúčenina všeobecného vzorca II v ktorom majú symboly R1 a R2 významy definované už skôr, a výsledná zlúčenina sa izoluje vo forme voľnej bázy alebo adičnej soli s kyselinou.
  6. 6. Zlúčenina podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 4 vo forme voľnej bázy alebo farmaceutický prijatelnej adičnej soli s kyselinou na použitie ako liečivo.
  7. 7. Zlúčenina podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 4 vo forme voľnej bázy alebo farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou na použitie na liečenie akéhokolvek stavu citlivého na antagonisty oí2-adrenoreceptorov.
  8. 8. Farmaceutická kompozícia, vyznač.ujúca sa tým,
    I že obsahuje zlúčeninu podlá lubovolného z nárokov 1 až 4 vo forme volnej bázy alebo farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou, spoločne s farmaceutickým nosičom alebo riedidlom.
  9. 9. Použitie zlúčeniny podľa lubovolnéhq z nárokov 1 až 4 vo forme volnej bázy alebo farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou ako liečiva na liečenie akéhokolvek stavu citlivého na antagonisty 0ŕ2-adrénoreceptorov.
  10. 10. Použitie zlúčeniny podlá lubovolného z nárokov 1 až 4 vo forme volnej bázy alebo farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou na prípravu liečiva na liečenie akéhokolvek stavu citlivého na antagonisty a2-adrenoreceptorov.
  11. 11. Spôsob liečenia akéhokolvek stavu citlivého na antagonisty a2-adrenoreceptorov u pacienta, ktorý také liečenie vyžaduje, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa ľubovoľného z nárokov 1 až 4 vo forme voľnej bázy alebo farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou takémuto pacientovi. ..
SK1080-2002A 2000-01-28 2001-01-26 1,3-Disubstituované pyrolidíny, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje SK10802002A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0002100.6A GB0002100D0 (en) 2000-01-28 2000-01-28 Organic compounds
PCT/EP2001/000861 WO2001055132A1 (en) 2000-01-28 2001-01-26 1,3-disubstituted pyrrolidines as alpha-2-adrenoceptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK10802002A3 true SK10802002A3 (sk) 2003-01-09

Family

ID=9884609

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1080-2002A SK10802002A3 (sk) 2000-01-28 2001-01-26 1,3-Disubstituované pyrolidíny, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje

Country Status (28)

Country Link
US (1) US7012085B2 (sk)
EP (1) EP1257547B1 (sk)
JP (1) JP2003523353A (sk)
KR (1) KR20020069375A (sk)
CN (2) CN1305847C (sk)
AR (1) AR029463A1 (sk)
AT (1) ATE384715T1 (sk)
AU (1) AU768844B2 (sk)
BR (1) BR0107888A (sk)
CA (1) CA2398794C (sk)
CO (1) CO5261521A1 (sk)
CZ (1) CZ20022581A3 (sk)
DE (1) DE60132558T2 (sk)
ES (1) ES2296763T3 (sk)
GB (1) GB0002100D0 (sk)
HU (1) HUP0203836A3 (sk)
IL (1) IL150550A0 (sk)
MX (1) MXPA02007318A (sk)
MY (1) MY128639A (sk)
NO (1) NO20023485L (sk)
NZ (1) NZ520342A (sk)
PE (1) PE20011068A1 (sk)
PL (1) PL202473B1 (sk)
PT (1) PT1257547E (sk)
RU (1) RU2002121646A (sk)
SK (1) SK10802002A3 (sk)
WO (1) WO2001055132A1 (sk)
ZA (1) ZA200205991B (sk)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0002100D0 (en) * 2000-01-28 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
US6436972B1 (en) * 2000-04-10 2002-08-20 Dalhousie University Pyridones and their use as modulators of serine hydrolase enzymes
US20060058364A1 (en) * 2002-03-29 2006-03-16 Antti Haapalinna Treatment of dependence and dependence related withdrawal symptoms
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
JP2008037850A (ja) * 2006-08-10 2008-02-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 新規置換ピペリジン誘導体
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
RU2336901C1 (ru) * 2007-08-10 2008-10-27 Владимир Павлович Чехонин Противоопухолевое средство на основе иммунолипосомальной биологической конструкции, способ его получения и векторной доставки в центральную нервную систему при опухолевом процессе
BRPI0816767B8 (pt) 2007-09-14 2021-05-25 Addex Pharmaceuticals Sa composto 4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2h,1'h-[1,4']bipiridi¬nil-2'-onas 1',3'-dissubstituídas, composição farmacêutica e uso dos mesmos
US8273900B2 (en) * 2008-08-07 2012-09-25 Novartis Ag Organic compounds
JP5547194B2 (ja) 2008-09-02 2014-07-09 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としての３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル誘導体
CN102232074B (zh) 2008-11-28 2014-12-03 奥梅-杨森制药有限公司 作为代谢性谷氨酸盐受体调节剂的吲哚和苯并噁嗪衍生物
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
BRPI1010831A2 (pt) 2009-05-12 2016-04-05 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e seu como moduladores alostéricos positivos de receptores de mglur2
SG176021A1 (en) 2009-05-12 2011-12-29 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
PT2649069E (pt) 2010-11-08 2015-11-20 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e sua utilização como moduladores alostéricos positivos de recetores mglur2
AU2011328203B2 (en) 2010-11-08 2015-03-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
CN103261195B (zh) 2010-11-08 2015-09-02 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
GB2503187A (en) * 2011-09-15 2013-12-25 Univ Sussex Composition for use in the treatment of neurodevelopmental disorders
WO2014080290A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
US9765039B2 (en) 2012-11-21 2017-09-19 Zenith Epigenetics Ltd. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
WO2014096965A2 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Rvx Therapeutics Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
US9636328B2 (en) 2013-06-21 2017-05-02 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
ES2806135T3 (es) 2013-06-21 2021-02-16 Zenith Epigenetics Ltd Nuevos inhibidores de bromodominios bicíclicos
CA2919948C (en) 2013-07-31 2020-07-21 Zenith Epigenetics Corp. Novel quinazolinones as bromodomain inhibitors
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
HUE045610T2 (hu) 2014-01-21 2020-01-28 Janssen Pharmaceutica Nv 2-es altípusú metabotróp glutamáterg receptor pozitív allosztérikus modulátorait vagy ortosztérikus agonistáit tartalmazó kombinációk és alkalmazásuk
PH12021552653A1 (en) 2014-01-21 2023-07-17 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
WO2016087942A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Corp. Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
WO2016087936A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Corp. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
HK1245248B (en) 2014-12-11 2020-05-15 恒翼生物医药(上海)股份有限公司 Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors
US10231953B2 (en) 2014-12-17 2019-03-19 Zenith Epigenetics Ltd. Inhibitors of bromodomains

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI95572C (fi) 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
US5185364A (en) 1988-01-15 1993-02-09 Abbott Laboratories Aminomethyl-chroman and -thiochroman compounds
CA2105666C (en) * 1991-04-17 2006-02-14 Kjell Anders Ivan Svensson New centrally acting substituted phenylazacycloalkanes
GB9113031D0 (en) 1991-06-17 1991-08-07 Smithkline Beecham Plc Compounds
FR2687146B1 (fr) * 1992-02-12 1994-04-01 Adir Cie Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
ATE243196T1 (de) 1994-03-09 2003-07-15 Novo Nordisk As Piperidine und pyrrolidine
SE9802546D0 (sv) * 1998-07-15 1998-07-15 Ross Nicholas Waters Medicinal product and method for treatment and prevention of dyskinesia
IT1303737B1 (it) 1998-11-11 2001-02-23 Smithkline Beecham Spa Derivati fenilpiperidinici procedimento per la loro preparazione eloro uso come ligandi del recettore orl-1.
GB0002100D0 (en) * 2000-01-28 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
AR029463A1 (es) 2003-07-02
CN1305847C (zh) 2007-03-21
US20030008874A1 (en) 2003-01-09
PL202473B1 (pl) 2009-06-30
CN1636977A (zh) 2005-07-13
CA2398794C (en) 2009-12-08
CN1178935C (zh) 2004-12-08
RU2002121646A (ru) 2004-01-10
BR0107888A (pt) 2002-11-05
EP1257547A1 (en) 2002-11-20
NO20023485D0 (no) 2002-07-22
EP1257547B1 (en) 2008-01-23
IL150550A0 (en) 2003-02-12
PL356265A1 (en) 2004-06-28
ATE384715T1 (de) 2008-02-15
US7012085B2 (en) 2006-03-14
HUP0203836A2 (hu) 2003-03-28
AU768844B2 (en) 2004-01-08
PT1257547E (pt) 2008-04-23
CN1396920A (zh) 2003-02-12
NZ520342A (en) 2004-08-27
CZ20022581A3 (cs) 2002-10-16
ZA200205991B (en) 2003-10-07
WO2001055132A1 (en) 2001-08-02
ES2296763T3 (es) 2008-05-01
NO20023485L (no) 2002-09-03
GB0002100D0 (en) 2000-03-22
PE20011068A1 (es) 2001-11-15
DE60132558D1 (de) 2008-03-13
AU2850101A (en) 2001-08-07
CA2398794A1 (en) 2001-08-02
CO5261521A1 (es) 2003-03-31
MXPA02007318A (es) 2002-12-13
MY128639A (en) 2007-02-28
KR20020069375A (ko) 2002-08-31
DE60132558T2 (de) 2009-02-19
JP2003523353A (ja) 2003-08-05
HUP0203836A3 (en) 2005-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK10802002A3 (sk) 1,3-Disubstituované pyrolidíny, spôsob ich prípravy, ich použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje
SE462429B (sv) Antipsykotiska 1-fluorfenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)-piperazinderivat, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition
CZ362599A3 (cs) Indazolamidové sloučeniny jako serotoninergní přípravky
DE69207301T2 (de) Substituierte 3-Piperazinylalkyl 2,3-Dihydro-4H-1,3-Benzoxazin-4-One, deren Herstellung und Verwendung in Heilkunde
SK93198A3 (en) Quinoline-2-(1h)-one derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same
ES2202348T3 (es) Derivados del azabicicloheptano n-substituidos, como por ejemplo neurolepticos.
KR19980703192A (ko) 티아졸 유도체
CS214796B2 (en) Method of making the new derivatives of 4-amino-2-piperidinochinazoline
KR20070046879A (ko) 5-ｈｔ7 수용체 안타고니스트
CZ112699A3 (cs) Deriváty N-(2-benzothiazolyl)-1-piperidinethanaminu, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky, které je obsahují
DE602005006018T2 (de) Arylpiperazinderivate und deren verwendung als für den dopamin-d3-rezeptor selektive liganden
KR101386318B1 (ko) 히스타민 ｈ3 수용체의 길항제로서의 이소퀴놀린 및 벤조［ｈ］이소퀴놀린 유도체, 그의 제조 및 치료 용도
KR20070046878A (ko) 5-ｈｔ7 수용체 안타고니스트
JPH0688972B2 (ja) 新規ピロリドン誘導体、その製造方法とこれを含む薬剤組成物
CA2166470C (en) Pharmacologically active enantiomers
US8222419B2 (en) Oxepin derivative
DE69204117T2 (de) Antipsychotisch wirkende Benzodioxanderivate.
JPH0733744A (ja) インダゾール誘導体およびその塩
JPH11180979A (ja) 環状アミン誘導体
JPH037229A (ja) 脳神経機能改善剤
EP1207159B1 (en) Aromaheterocyclic derivatives as dopamine D4 receptor antagonists
KR20010072407A (ko) Ｎ-치환 아자비시클로헵탄 유도체, 그의 제조 및 용도