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CN102309474A - 炔丙基半胱氨酸在制备治疗消化系统肿瘤药物中的用途 - Google Patents

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CN102309474A
CN102309474A CN2010102178250A CN201010217825A CN102309474A CN 102309474 A CN102309474 A CN 102309474A CN 2010102178250 A CN2010102178250 A CN 2010102178250A CN 201010217825 A CN201010217825 A CN 201010217825A CN 102309474 A CN102309474 A CN 102309474A
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cysteine
propargyl
gastric cancer
apoptosis
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Abstract

本发明属制药领域，涉及炔丙基半胱氨酸(SPRC，S-propargyl-cysteine)在制备治疗消化系统肿瘤药物中的用途。本发明采用一类广谱化疗药物紫杉醇为对照，通过体外胃癌和肝癌细胞培养实验，检测癌细胞的细胞活力，结果显示，本发明的SPRC可以降低细胞存活率，促进细胞凋亡，降低细胞增殖和迁移能力；可提高凋亡相关因子Bax和p53，降低抗凋亡因子Bcl-2的mRNA和蛋白表达水平，表明SPRC对胃癌和肝癌细胞有抑制作用。所述的SPRC可制成治疗药物应用于治疗胃癌和肝癌。

Description

炔丙基半胱氨酸在制备治疗消化系统肿瘤药物中的用途
技术领域
本发明属制药领域，涉及炔丙基半胱氨酸(SPRC，S-propargyl-cysteine)的药物新用途，具体涉及炔丙基半胱氨酸(SPRC)在制备治疗消化系统肿瘤药物中的用途。
背景技术
烯丙基半胱氨酸(SAC，S-allycysteine)是大蒜中的天然有机硫化合物，是成熟大蒜提取物(Aged garlic extract)中的主要有效成分，由S-alk(en)yl cysteine sulfoxides(ACSs)降解获得。已有文献报道该化合物具有抗肿瘤，抗细菌和抗真菌的特性。
炔丙基半胱氨酸(SPRC，S-propargyl-cysteine)与SAC(S-allycysteine)结构类似，具有相同的半胱氨酸结构。SPRC对心肌细胞缺氧损伤的保护作用已有报道，但目前尚未见有关炔丙基半胱氨酸(SPRC)抗肿瘤方面的报道，尤其是在治疗消化系统肿瘤药物的报道。
据报道，目前治疗消化系统肿瘤的药物常采用紫杉醇作为肿瘤治疗中的一类广谱化疗药物，临床治疗效果显示，所述的紫杉醇尤其对卵巢癌、乳腺癌、胃癌等显现出良好的治疗作用。
发明内容
本发明的目的是提供炔丙基半胱氨酸(SPRC，S-propargyl-cysteine)在制药中的新用途，具体涉及炔丙基半胱氨酸(SPRC)在制备治疗消化系统肿瘤药物中的用途。
本发明中，所述的消化系统肿瘤尤其涉及胃癌或肝癌。
本发明所述炔丙基半胱氨酸(SPRC)的分子式和结构如下式所示：
Figure BSA00000170291200021
本发明中，所述的炔丙基半胱氨酸(SPRC)可以通过下述合成路线合成：
L-半胱氨酸盐酸盐溶解在预冷的NH4OH(2M，240ml)溶液中，加入3-溴丙炔(14.5g，0.124mol)充分搅拌，混合溶液在0℃下搅拌2h后过滤，滤液减压蒸馏(＜40℃)浓缩到较少容量后再过滤。析出固体用乙醇反复洗涤后，真空蒸干，经2∶3体积比的水/乙醇重结晶得到白色针状晶体，经核磁共振检测氢谱结构确定。
得到白色针状晶体，经核磁共振检测氢谱结构确定。
本发明进行了SPRC抑制消化系统肿瘤细胞的体外实验，采用肿瘤治疗一类广谱化疗药物紫杉醇为对照，检测比较紫杉醇和SPRC对胃癌细胞(SGC)和肝癌细胞(HepG2)的细胞活力的影响。
本发明通过体外培养胃癌细胞(SGC-7901)和肝癌细胞(Hep G2)，用SPRC进行处理，结果显示，SPRC能降低胃癌和肝癌的的细胞活力，促进胃癌和肝癌细胞的凋亡，抑制胃癌和肝癌细胞的增殖和迁移能力，结果表明SPRC可作为治疗药物应用于治疗胃癌和肝癌。
本发明通过检测SPRC处理后的胃癌和肝癌细胞中的细胞周期调控因子Bax，p53，bcl-2的基因表达，结果显示，SPRC能明显提高促凋亡因子Bax和p53的mRNA和蛋白表达，明显降低抗凋亡因子bcl-2的mRNA和蛋白的表达。结果进一步表明，SPRC对胃癌和肝癌细胞有抑制作用，可制成治疗药物应用于胃癌和肝癌的治疗中。
为了便于理解，以下将通过具体的附图和实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例和附图仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本发明的范围内。
附图说明
图1是MTT法检测细胞活力图，显示SPRC对胃癌细胞(SGC)和肝癌细胞(HepG2)的细胞活力的影响；其中，Control是正常对照组，Pacli.L是紫杉醇脂质体组(西药对照)，SPRC 10e-5、SPRC 10e-6、SPRC 10e-7、SPRC 10e-8、SPRC 10e-9分别是SPRC的5个浓度(mol/L)处理组，*表示与正常组相比，p＜0.05。
图2是Hoechst染色观测细胞凋亡显示图，显示SPRC对胃癌细胞(SGC)和肝癌细胞(HepG2)的凋亡的影响。
图3是SPRC对HepG2，SGC-7901细胞增殖的抑制作用图，显示SPRC对胃癌细胞(SGC)和肝癌细胞(HepG2)增殖的影响。
图4是SPRC对SGC-7901、HepG2细胞迁移的抑制作用图，显示SPRC对胃癌细胞(SGC)和肝癌细胞(HepG2)迁移的影响。
其中，图2、图3、图4中标示为，S1是胃癌细胞的正常对照组，S2是SPRC处理的胃癌细胞组，S3是紫杉醇脂质体处理的胃癌细胞组；H1是肝癌细胞的正常对照组，H2是SPRC处理的肝癌细胞组，H3是紫杉醇脂质体处理的肝癌细胞组；Control是正常对照组，SPRC是SPRC处理组，*表示与正常组相比，p＜0.05。
图5是SPRC提高Bax，p53和降低bcl-2的mRNA表达图，显示SPRC对胃癌细胞(SGC)和肝癌细胞(HepG2)的Bax，p53和bcl-2mRNA表达的影响。
图6是SPRC提高Bax，p53和降低bcl-2的蛋白表达图，显示SPRC对胃癌细胞(SGC)和肝癌细胞(HepG2)的Bax，p53和bcl-2蛋白表达的影响。
其中，图5和图6中，Control是正常对照组，pacli.L 10e-5是10-5mol/L的紫杉醇脂质体处理组；SPRC 10e-5，SPRC 10e-6分别是SPRC的2个浓度(mol/L)处理组；*表示与正常组相比，p＜0.05；**表示与正常组相比，p＜0.01。
具体实施方式
实施例1细胞系和培养模式
人胃癌细胞系(SGC-7901)和人肝癌细胞系(HepG2)(购自中国上海生命科学研究院细胞库)。培养条件：分别在含10％胎牛血清和1-2％青链霉素(100U/ml)的RPMI 1640和DMEM培养基中培养SGC-7901和HepG2细胞，细胞置于37℃，5％CO2培养箱中培养。
实施例2SPRC降低细胞活力实验
以每孔103-104个SGC和HepG2细胞接种于96孔板中，每孔体积200ul。加入SPRC至终浓度分别至10-5、10-6、10-7、10-8和10-9mol/L。处理24小时后，MTT法检测细胞活力，西药对照组用10-5mol/L的紫杉醇脂质体做相应处理和MTT检测。结果如图1所示，10-5，10-6，10-7mol/L浓度的SPRC处理组的细胞活力均明显低于正常对照组，SPRC能抑制肝癌和胃癌细胞的细胞活力。
实施例3SPRC促进细胞凋亡实验
将SGC和HepG2细胞接种于培养皿中，用10-5mol/L SPRC处理24小时，并用10-5mol/L的紫杉醇脂质体做相应处理。Hoechst染色结果如图2所示，观测结果显示了SPRC处理过的SGC和HepG2细胞核浓缩及核碎裂等明显的细胞凋亡形态学特征。
实施例4SPRC抑制细胞增殖实验
通过单个细胞集落形成试验检测SPRC对SGC和HepG2细胞增殖的影响，将单细胞悬液接种于12孔板中，每孔150个细胞。培养24小时后，加入10-5和10-6mol/L的SPRC，继续培养6天。固定细胞并染色，统计多于50个细胞的细胞集落的数目。西药对照组用10-5mol/L的紫杉醇脂质体做相应处理。结果如图3所示，结果显示，SPRC处理组的SGC和HepG2细胞集落数较正常对照组明显降低，说明SPRC能降低SGC和HepG2的细胞增殖能力。
实施例5SPRC抑制细胞迁移实验
通过伤口愈合试验检测SPRC对细胞迁移的影响。用无菌10ul的枪尖在细胞培养皿中划线，用PBS洗3次，然后加上含有SPRC的培养基。12小时和24小时后分别记录伤口愈合情况。同时用10-5mol/L的紫杉醇脂质体做相同处理。结果如图4所示，SPRC处理组的SGC和HepG2细胞的12和24小时的迁移距离比正常对照组均明显降低，说明SPRC能降低SGC和HepG2的细胞迁移能力。
实施例6SPRC可提高Bax、p53和降低Bcl-2mRNA和蛋白水平的表达
收集经过SPRC处理过的SGC和HepG2细胞的总RNA和蛋白，用实时定量PCR和Western blotting方法检测Bax、p53和Bcl-2的mRNA和蛋白水平的表达情况。结果显示：SPRC处理组的Bax、p53mRNA和蛋白表达明显增加，Bcl-2的mRNA和蛋白表达明显下降(如图5和图6所示)。SPRC在mRNA和蛋白水平提高了促凋亡因子Bax和p53，降低了抗凋亡因子Bcl-2。

Claims (5)

1.炔丙基半胱氨酸在制备治疗消化系统肿瘤药物中的用途，所述的炔丙基半胱氨酸的分子式和结构如下式所示：
2.按权利要求1所述的用途，其特征是，所述的消化系统肿瘤是胃癌。
3.按权利要求1所述的用途，其特征是，所述的消化系统肿瘤是肝癌。
4.按权利要求1所述的用途，其特征是，所述炔丙基半胱氨酸通过抑制细胞活力，抑制细胞增殖和迁移、促进细胞凋亡、在mRNA和蛋白水平提高凋亡相关因子Bax和p53，降低抗凋亡因子Bcl-2的作用治疗胃癌。
5.按权利要求1所述的用途，其特征是，所述炔丙基半胱氨酸通过抑制细胞活力，抑制细胞增殖和迁移、促进细胞凋亡、在mRNA和蛋白水平提高凋亡相关因子Bax和p53，降低抗凋亡因子Bcl-2的作用治疗肝癌。
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