CN102304166A - 丹参酮衍生物，其药物组合物及其在制药中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供通式I所示的丹参酮衍生物，以其为活性成分的药物组合物，以及其在制备1型11-β-羟化类固醇脱氢酶(11β-HSD1)抑制剂中的应用，同时提供通式(I)化合物在制备治疗糖尿病、肥胖、老年痴呆和高血压疾病的药物中的应用。
Description
技术领域：
本发明属于药物技术领域，具体地说，涉及一类具有选择性抑制1型11-β-羟化类固醇脱氢酶(11β-HSD1)活性的丹参酮衍生物，其在治疗糖尿病、肥胖、老年痴呆和高血压药中的应用，以及上述化合物作为活性成分的药物组合物。
背景技术：
糖尿病(diabetes mellitus，DM)是由胰岛素缺失引发的慢性代谢疾病。据世界卫生组织统计，2000年全世界约有糖尿病患者1.71亿，预测到2025年这一数字将达2.99亿。目前我国约有糖尿病患者5000余万人，位居世界第二位。全国糖尿病患者年增长率为10％以上，平均每年净增加150万(墨文，开卷有益，求医问药，2009，1，8)。糖尿病已成为继心脑血管疾病和肿瘤之后第三大非传染性疾病，是目前严重危害人类健康的主要疾病之一。糖尿病主要分为两类，1型糖尿病和2型糖尿病。其中，2型糖尿病约占糖尿病总体人群的95％以上。2型糖尿病是一组发病机制仅部分获知的复杂代谢紊乱。其临床表征为胰岛素拮抗，过量肝糖生成，以及葡萄糖诱导的胰岛素在β细胞中分泌衰减。目前用于治疗2型糖尿病的口服药物都有各自的副作用和局限存在，且均无法长期有效的治疗糖尿病(Nathan，D.M.N.，Engl J Med.2002，347，1342.)(Ross，S.A.，Gulve，E.A.，Wang，M.H.，Chem. Rev.，2004，104，1255)。因此，迫切需要寻找新的、高效安全，通过多种通路治疗糖尿病患的药物。
11β-羟化类固醇脱氢酶(11β-HSD)是一种微粒体酶，催化具有生物活性的糖皮质激素(氢化可的松)与其非活性成分(可的松)之间的相互转化，调节局部糖皮质激素的活性，参与胰岛素抵抗、肥胖、糖尿病、老年痴呆和高血压等的病理生理过程。(Schwenger，P.，Bellosta，P.，Vietor，I.，Basilico，C.，Skolnik，E.Y.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1997，94，2869)11β-HSD存在两种同功酶，11β-HSD1和11β-HSD2。研究表明，抑制11β-HSD2会导致钠保持，高血压，干扰类固醇荷尔蒙代谢(Kershaw，E.E.，Morton，N.M.，Dhillon，H.，Ramage，L.，Seckl，J.R.，Flier，J.S.，Diabetes，2005，54，1023)。抑制11β-HSD1活性，可降低肝或脂肪中皮质醇的浓度，增加胰岛素的敏感性，减少肝糖异生和潜在的肥胖倾向，从而抑制糖尿病和代谢综合症的发生和发展(Kannisto，K.，Pietilainen，K.H.，Ehrenborg，E.，Rissanen，A.，Kaprio，J.，Hamsten，A.，Yki-Jarvinen，H.，J.Clin.Endocrinol.Metab.，2004，89，4414)(Masuzaki，H.，Paterson，J.，Shinyama，H.，Morton，N.M.，Mullins，J.J.，Seckl，J.R.，Flier，J.S.，Science 2001，294，2166)(Mullins，J.J.，Seckl，J.R.，J.Biol.Chem.，2001，276，41293)(Schuster，D.，Maurer，E.M.，Laggner，C.，Nashev，L.G.，Wilckens，T.，Langer，T.，Odermatt，A.，J.Med.Chem.，2006，49，3454)。因此，开发11β-HSD1的选择性抑制剂，以治疗2型糖尿病及与其相关的代谢综合症(肥胖，高血压等)受到广泛关注。
丹参为唇形科鼠尾草属植物丹参(Salvia miltiorrhiza Bge.)的干燥根及根茎，始载于神农本草经，以后历代本草均有收录。其味苦，性微寒，归心、肝二经。作为传统中药，丹参被广泛应用，有活血通经，清心除烦，排脓止痛之功效。丹参的脂溶性成分为松香烷型二萜琨类化合物，主要包括丹参酮类I，丹参酮IIA，丹参酮IIB和隐丹参酮。该类化合物药理作用广泛，在临床上用于治疗冠心病、动脉粥样硬化、心肌梗死等心血管疾病(薛明，史彦斌，崔颖，张彬，罗永江，周宗田，夏文江，赵荣财，天然药物研究与开发，2000，12，27-32)(丹参酮IIA在制药中的应用，秦引林，颜培玲，何龙其，公开号CN 1631364A)(丹参酮I衍生物及其在制药中的应用，秦引林，公开号CN 1837200A)(丹参酮衍生物及在制备醛糖还原酶抑制剂药物中的应用，杜志云，张焜，方岩雄，古练权，黄宝华，赵肃清，周丽华，郑杰，公开号CN 101012270A)(丹参酮IIA用于制备预防和治疗动脉粥样硬化的药物，古练权，刘培庆，李贵华，公开号CN1426782A)。但丹参酮衍生物作为1型11-β-羟化类固醇脱氢酶抑制剂及其在治疗糖尿病、肥胖病、高血压及其相关并发症上的应用还未见报道。
发明内容：
针对现有技术存在的上述不足，本发明的目的在于提供一类具有选择性抑制11β-HSD1活性的丹参酮衍生物，以及该类化合物通过抑制11β-HSD1在治疗糖尿病、肥胖、高血压及老年痴呆中的应用。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
具有结构通式为式I的丹参酮衍生物或其可药学上可接受的盐，
其中，R1，R2，R3，R4为氢或羟基或羰基或磺酸基或羧基，或苯磺酰胺基或咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、哌嗪及其衍生物，哌啶及其衍生物，吗啉及其衍生物，或C1-C10烷基、环烷基，芳香环，芳杂环或C1-C10氧醚基或C2-C10酰氧基团，或C1-C10羧基；
或是，当R1，与R2，之间为双键时，R1，R2为氢或羟基或磺酸基或苯磺酰胺基或咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、哌嗪及其衍生物，哌啶及其衍生物，吗啉及其衍生物，或C1-C10烷基、环烷基，芳香环，芳杂环或C1-C10氧醚基或C2-C10酰氧基团，或C2-C10羧基；
或是，当R3与R4之间为双键时，R3，R4为氢或羟基或磺酸基或苯磺酰胺基或咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、哌嗪及其衍生物，哌啶及其衍生物，吗啉及其衍生物，或C1-C10烷基、环烷基，芳香环，芳杂环或C1-C10氧醚基或C2-C10酰氧基团，或C2-C10羧基；
R5，R6为氢或羟基或羰基或磺酸基或羧基，或苯磺酰胺基或咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、哌嗪及其衍生物，哌啶及其衍生物，吗啉及其衍生物，或C1-C10烷基、环烷基，芳香环，芳杂环或C1-C10氧醚基或C2-C10酰氧基团，或C2-C10羧基；
或是当R5与R6之间有双键时，R2，R3为氢或磺酸基或羧基，或苯磺酰胺基或咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、哌嗪及其衍生物，哌啶及其衍生物，吗啉及其衍生物，或C1-C10烷基、环烷基，芳香环，芳杂环或C1-C10氧醚基或C2-C10酰氧基团，或C2-C10羧基衍生物。或是，当R4与R5之间有双键时，R4，R5为氢或磺酸基或羧基，或苯磺酰胺基或咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、哌嗪及其衍生物，哌啶及其衍生物，吗啉及其衍生物，或C1-C10烷基、环烷基，芳香环，芳杂环或C1-C10氧醚基或C2-C10酰氧基团，或C2-C10羧基；
X为氧或硫；
Y为碳，氧，硫，氮原子。
根据通式(I)的丹参酮衍生物，所述的化合物选自
本发明所述的丹参酮衍生物其药理学上容许的盐，可以列举例如与盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等无机酸，或者马来酸、富马酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸，己二酸，棕榈酸，单宁酸等有机酸，锂，钠、钾等碱金属，钙、镁等碱土金属，赖氨酸等碱性氨基酸成的盐。
本发明还提供了药物组合物，其中含有治疗有效量的上述通式(I)中的任一项化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
所述的药物组合物，作为适宜口服或注射给药的制剂形式。
本发明另外还提供了所述的式(I)化合物或其药理学上容许的盐或所述的化合物1-9在制备1型11-β-羟化类固醇脱氢酶11β-HSD1抑制剂中的应用。
还提供了所述的式(I)化合物或其药理学上容许的盐或所述的化合物1-9在制备治疗肥胖病的药物中的应用。
还提供了所述的式(I)化合物或其药理学上容许的盐或所述的化合物1-9在制备治疗老年痴呆的药物中的应用。
还提供了所述的式(I)化合物或其药理学上容许的盐或所述的化合物1-9在制备治疗高血压的药物中的应用。
本发明所述丹参酮衍生物作为11β-HSD1抑制剂用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有0.1％-99％，优选为0.5-95％的本发明的化合物，其余为药学上可接受的，对人和动物无毒和惰性的可药用载体。
上面所述的药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等，填充剂如淀粉、蔗糖等；黏合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂如甘油；崩解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇；吸附载体如高岭土和皂黏土；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和硬脂酸镁、以及聚乙二醇等。另外还可以在组合物中加入其它辅剂如甜味剂、香味剂等。
本发明化合物可以以组合物的形式通过口服、鼻吸入、直肠或肠胃外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等，制成液体制剂如水火油悬浮剂或其它液体制剂如糖浆等；用于肠胃外给药时，可将其制成注射用的溶液，水或油性悬浮剂等。本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使活性成分与一种或多种载体混合，然后将其制成需要的剂型。
本发明化合物的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等变化，其日剂量可以是0.01-10mg/kg体重，优选0.1-5mg/kg体重。可以一次或多次施用。
本发明的丹参酮衍生物可通过已有方法由丹参及其他鼠尾草属植物中提取分离得到，也可通过对植物中含量高的丹参酮I，丹参酮IIA，隐丹参酮等化合物结构修饰得到。
附图说明：
图1.丹参酮IIA和隐丹参酮对3T3-L1脂肪细胞中11β-HSD1的抑制活性
图2.丹参酮IIA和隐丹参酮单次口服给药后对C57小鼠肝脏11β-HSD1的抑制作用
图3.丹参酮IIA和隐丹参酮单次口服给药后对C57小鼠内脏脂肪11β-HSD1的抑制作用
具体实施方式：
为了更好的理解本发明的实质，下面结合附图，用本发明的实施例来进一步说明本发明的实质性内容，但并不以此来限定本发明。根据本发明的实质对本发明进行的改进都属于本发明的范围。
实施例1：
丹参酮衍生物(1-9)的分离提取：
丹参酮衍生物可通过已有方法由丹参及其他鼠尾草属植物中提取分离得到，也可通过对植物中含量高的丹参酮I，丹参酮IIA，隐丹参酮等化合物结构修饰得到。本申请中涉及的丹参酮衍生物1-9(见表1)由从三叶鼠尾早中分离得到：取干燥三叶鼠尾草(全草)样品19.5kg，粉碎后用100％丙酮(每次50升)在室温下冷浸三次，每次3天，提取液浓缩后用乙酸乙酯萃取三次(每次5升)，得乙酸乙酯部分785g。乙酸乙酯部分以丙酮溶解，900g100-200目硅胶拌样上硅胶柱(100-200目，2000g)，以Petroleum ether-Acetone为流动相梯度洗脱，用TLC进行检测，合并相同馏份，然后分别用MCI柱脱色，以90％的甲醇-水洗脱，得到五个部分。第二部分放置析出大量红色粉末(化合物1即丹参酮IIA，10.0g)，其母液以Petroleum ether-EtOAc或Petroleum ether-CHCl3-EtOAc为流动相反复上硅胶柱后再经Sephadex LH-20(CHCl3∶MeOH 1∶1)纯化，得到化合物9(30mg)，5(35mg)，3(5mg)，4(30mg)和6(5mg)。第三部分长期放置析出大量深红色粉末，再经反复洗涤得到化合物2即隐丹参酮(8.0g)，其母液经Rp-18反相柱层析(MeOH∶H2O，5∶5，6∶4，10∶0)划分为三个组分，组分1以Petroleum ether-EtOAc(95∶5，9∶1，85∶15，8∶2)为流动相上硅胶柱后再经SephadexLH-20(CHCl3∶MeOH 1∶1)，得到化合物7(320mg)，8(18mg)。
实施例2：
由实施例1得到的丹参酮衍生物(化合物1-9)体外抑制小鼠及人11β-HSD1和11β-HSD2活性作用评价。
1.试验方法：采用分子生物学方法，将购自NIH Mammalian Gene Collection(NIH MGC)的小鼠或人的11β-HSD1或2基因序列克隆至PcDNA3-VSVtag真核表达载体，经限制性酶切及DNA测序验证后转染于HEK293细胞，经G418(0.75g/L)筛选后获得稳定转染的混合细胞克隆。胰酶消化混合细胞克隆并以单细胞接种96孔培养板，同时给予条件性细胞培养液(HEK293细胞培养上清液)，经14-20天后获得单细胞增殖克隆。扩增后胰酶消化收集细胞，超声破碎后离心(4℃，1500rpm，10min)，上清液再次超速离心(4℃，100000g，1h)，磷酸盐缓冲液(40mM Na2HPO4，1mM EDTA，5％glycerol)重悬沉淀后获得的小鼠或人的11βHSD1或2纯化酶，-80℃冻存备用。甘草次酸(GA)作为阳性对照。
采用SPA(Scintillation proximity assay)即液闪接近测定技术，测定化合物对小鼠或人的11βHSD1或11βHSD2的抑制作用(Yang，H.Y.；Dou，W.；Lou，J.；Leng，Y.；Shen.J.H.Bioorg.Med.Chem.Lett.2008，1340-1345；Yang，H.Y.；Shen，Y.；Chen，J.H.；Jiang，Q.F.；Leng，Y.；Shen，J.H.Eur.J.Med.Chem.2009，44，1167-1171)，计算IC50值。
2.实验结果：测试结果显示，丹参酮衍生物具有显著抑制小鼠或人11β-HSD1的作用，IC50值范围在13.29nM-5.98uM之间。具体数据见表1。其中，丹参酮IIA(化合物1)和隐丹参酮(化合物2)对小鼠和人的11β-HSD1表现出显著抑制作用，IC50值分别为：13.29nM，17.78nM(人11β-HSD1)，43.89nM，58.59nM (鼠11β-HSD1)，与阳性对照GA相当。
对丹参酮IIA(1)和隐丹参酮(2)展开进一步的活性评价，结果显示，丹参酮IIA(1)和隐丹参酮(2)在对人，鼠11β-HSD1表现出显著抑制作用同时，对11β-HSD2表现出极优的选择性，IC50之比在207至75273之间(表2)。
表1丹参酮衍生物(1-9)对人和小鼠11β-HSD1的抑制作用
表2丹参酮IIA(化合物1)，隐丹参酮(化合物2)对人和小鼠11β-HSD1的抑制作用及选择性
实施例3：
3T3-L1脂肪细胞中丹参酮IIA及隐丹参酮对11β-HSD1的抑制活性的评价：
进一步评价丹参酮和隐丹参酮在分子水平上11β-HSD1的抑制作用。如附图1所示，阳性对照化合物MK544对3T3-L1脂肪细胞中的11β-HSD1具有显著的抑制作用，其IC50为0.269μM，丹参酮IIA和隐丹参酮对3T3-L1脂肪细胞中的11β-HSD1也均具有较为明显的抑制作用，其IC50分别为1.438和2.134μM。
实施例4：
丹参酮IIA和隐丹参酮单次口服给药后对C57小鼠肝脏和脂肪11β-HSD1的抑制作用：
1.实验方法：雄性C57小鼠单次口服给与300mg/kg Fst2或Fst6，分别于给药后2h、4h、8h和16h。处死动物，分离肝脏和内脏脂肪(本实验采用肠系膜脂肪)，采用SPA方法测定其11β-HSD1。
2.实验结果：结果显示(图2)，雄性C57小鼠单次口服给与300mg/kg丹参酮IIA或隐丹参酮2h后即可显著降低小鼠肝脏中11β-HSD1的活性，且该抑制作用可一直维持到给药后16h，其中，隐丹参酮对小鼠肝脏11β-HSD1的抑制作用略强于丹参酮IIA。丹参酮IIA和隐丹参酮单次口服给药后对小鼠脂肪的抑制作用明显较肝脏弱，且起效晚，仅于给药后8h时出现明显的抑制作用，而在给药后2、4h作用均不明显，隐丹参酮对脂肪11β-HSD1的抑制作用也略强于丹参酮IIA。
综上，本发明对一系列丹参酮衍生物进行了体外人、鼠模型上抑制11β-HSD1活性评价，结果显示该类化合物对人，鼠11β-HSD1表现出显著抑制作用(IC50值达到nM级别)，同时，对11β-HSD2表现出极优的选择性，IC50之比在207至75273之间。进一步细胞水平测试显示，丹参酮IIA及隐丹参酮在3T3-L1脂肪细胞中对11β-HSD1表现出较为明显的抑制作用，其IC50分别为1.438和2.134μM。
小鼠体内试验显示，雄性C57小鼠单次口服给与300mg/kg丹参酮IIA及隐丹参酮2h后即可显著降低小鼠肝脏中11β-HSD1的活性，且该抑制作用可一直维持到给药后16h。
基于丹参酮衍生物表现出的优异的体内外的11β-HSD1抑制活性，该类化合物可用于制备11β-HSD1抑制剂，以及制备通过抑制11β-HSD1治疗糖尿病、肥胖、老年痴呆和高血压药物。
本发明的特点和优异性在于，首次报道了一类新型的丹参酮衍生物11β-HSD1抑制剂，该类抑制剂，结构新颖，活性显著，在治疗多种与11β-HSD1紧密相关的疾病中均有很好的应用前景。本发明的优异性还在于，丹参酮衍生物在鼠尾草属植物中大量存在，且易于通过半合成、合成方式得到，本发明扩大了丹参酮衍生物的应用范围。
实施例5：
按实施例1的方法先制得丹参酮衍生物(化合物1-9)，按常规加注射用水，精滤，灌封灭菌制成注射液。
实施例6：
按实施例1的方法先制得丹参酮衍生物(化合物1-9)，将其溶于无菌注射用水中，搅拌使溶，用无菌抽滤漏斗过滤，再无菌精滤，分装于2安瓿中，低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。
实施例7：
将实施例1所得到的丹参酮衍生物(化合物1-9)与赋形剂重量比为9∶1的比例加入赋形剂，制成粉剂。
实施例8：
按实施例1的方法先制得丹参酮衍生物(化合物1-9)，按其与赋形剂重量比为1∶5-1∶10的比例加入赋形剂，制粒压片。
实施例9：
按实施例1的方法先制得丹参酮衍生物(化合物1-9)，按常规口服液制法制成口服液。
实施例10：
按实施例1的方法先制得丹参酮衍生物(化合物1-9)，按其与赋形剂重量比为5∶1的比例加入赋形剂，制成胶囊或颗粒剂或冲剂。
实施例11：
按实施例1的方法先制得丹参酮衍生物(化合物1-9)，按其与赋形剂重量比为3∶1的比例加入赋形剂，制成胶囊或颗粒剂或冲剂。
Claims (9)
1.一种具有结构通式为式I的丹参酮衍生物或其可药学上可接受的盐，
其中，R1，R2，R3，R4为氢或羟基或羰基或磺酸基或羧基，或苯磺酰胺基或咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、哌嗪及其衍生物，哌啶及其衍生物，吗啉及其衍生物，或C1-C10烷基、环烷基，芳香环，芳杂环或C1-C10氧醚基或C2-C10酰氧基团，或C1-C10羧基；
或是，当R1，与R2，之间为双键时，R1，R2为氢或羟基或磺酸基或苯磺酰胺基或咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、哌嗪及其衍生物，哌啶及其衍生物，吗啉及其衍生物，或C1-C10烷基、环烷基，芳香环，芳杂环或C1-C10氧醚基或C2-C10酰氧基团，或C2-C10羧基；
或是，当R3与R4之间为双键时，R3，R4为氢或羟基或磺酸基或苯磺酰胺基或咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、哌嗪及其衍生物，哌啶及其衍生物，吗啉及其衍生物，或C1-C10烷基、环烷基，芳香环，芳杂环或C1-C10氧醚基或C2-C10酰氧基团，或C2-C10羧基；
R5，R6为氢或羟基或羰基或磺酸基或羧基，或苯磺酰胺基或咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、哌嗪及其衍生物，哌啶及其衍生物，吗啉及其衍生物，或C1-C10烷基、环烷基，芳香环，芳杂环或C1-C10氧醚基或C2-C10酰氧基团，或C2-C10羧基；
或是当R5与R6之间有双键时，R2，R3为氢或磺酸基或羧基，或苯磺酰胺基或咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、哌嗪及其衍生物，哌啶及其衍生物，吗啉及其衍生物，或C1-C10烷基、环烷基，芳香环，芳杂环或C1-C10氧醚基或C2-C10酰氧基团，或C2-C10羧基衍生物。或是，当R4与R3之间有双键时，R4，R5为氢或磺酸基或羧基，或苯磺酰胺基或咪唑啉及其衍生物、咪唑及其衍生物、哌嗪及其衍生物，哌啶及其衍生物，吗啉及其衍生物，或C1-C10烷基、环烷基，芳香环，芳杂环或C1-C10氧醚基或C2-C10酰氧基团，或C2-C10羧基；
X为氧或硫；
Y为碳，氧，硫，氮原子。
2.根据权利要求1的丹参酮衍生物，所述的式(I)化合物选自
3.如权利要求1所述的药学上可接受的盐，包括但不限于无机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、氢溴酸，或者有机酸如马来酸、富马酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸，己二酸，棕榈酸，单宁酸，碱性氨基酸如锂，钠、钾碱金属，碱土金属钙、镁，赖氨酸成的盐。
4.药物组合物，其中含有治疗有效量的根据权利要求1-2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于作为适宜口服或注射给药的制剂形式。
6.权利要求1所述的式(I)化合物或其药理学上容许的盐或权利要求2所述的化合物在制备1型11-β-羟化类固醇脱氢酶11β-HSD1抑制剂中的应用。
7.权利要求1所述的(I)化合物或其药理学上容许的盐或权利要求2所述的化合物在制备治疗肥胖病的药物中的应用。
8.权利要求1所述的(I)化合物或其药理学上容许的盐或权利要求2所述的化合物在制备治疗老年痴呆病的药物中的应用。
9.权利要求1所述的(I)化合物或其药理学上容许的盐或权利要求2所述的化合物在制备治疗高血压病的药物中的应用。
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