CN102293203A - 一种多杀菌素－聚乳酸微球悬浮剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种多杀菌素－聚乳酸微球悬浮剂及其制备方法，它是由多杀菌素－聚乳酸微球，润湿分散剂，增稠剂，防冻剂，消泡剂和水组成。该制剂稳定性好、农药利用效率高、环境友好，且制剂产品中基本不含有机溶剂，具有显著的经济和社会效益。

Description

一种多杀菌素-聚乳酸微球悬浮剂及其制备方法

技术领域

本发明属于农药领域，涉及一种农药，特别涉及一种多杀菌素－聚乳酸微球悬浮剂及其制备方法。

背景技术

农药是重要的农业生产资料，被广泛用于农业生产的全过程，是人类防治农林病、虫、草、鼠害以及仓储病虫鼠和病媒害虫的重要手段，可以预见，在相当长的一段时间内，农药在农业生产中仍然具有不可替代的重要作用。但长期大量地使用农药也可能会对人类或其他生物有毒害作用，某些农药由于在环境中难以被降解或缺乏科学的制剂而可能会对环境造成污染，另外还可能对植物产生药害以及有害生物可能会产生抗药性等。为了尽可能减小农药的负面影响并最大可能地发挥其在农业生产中的作用，研制开发出高效、低毒、低残留的农药及其制剂就成为当前农药研发领域的热门课题。由于开发新农药的周期长，工作量大，耗资不菲，因此对于农药剂型的研究就越来越受到广大新农药创制工作者的重视。我国目前所生产的农药产品中普遍存在剂型结构单一、制剂质量不高的特点，如乳油、可湿性粉剂、粉剂、颗粒剂这四种农药传统剂型。这些传统农药剂型的施药利用效率极其低下，极大的造成了环境污染，威胁生态平衡以及威胁人类健康。因此有人提出，未来的农药品种应该是绿色农药或绿色农药新剂型。

微球（microspheres）系指药物溶解和（或）分散在高分子材料中，形成骨架型微小球状实体，其粒径范围基本为1～250μm，目前主要应用于医药领域，广泛用于靶向制剂的制备、生物技术药物如多肽、蛋白质等药物制成缓、控释微球制剂等。将农药包囊成微囊或形成微小球状实体制成的农药制剂与一些常规剂型农药相比可以提高农药尤其是生物源农药的稳定性；若引入缓、控释技术，可提高农药的利用效率并节约农药用量；能掩盖农药的不良气味，抑制农药挥发，降低或掩盖了药物的易燃性，降低了接触毒性、吸入毒性和对农作物的药害，使药效稳定，对人、畜、鱼及其他动物安全；将农药微囊化或微球化再制成悬浮剂等水基化制剂，有利于保护生态环境；对某些易水解而难以加工成水乳或微乳剂的有机磷农药可加工成微囊或微球，扩大其使用范围，并实现其与其他农药或助剂混合而不发生化学反应，有利于农药的剂型加工；可以使液体药物固体化，方便贮存和运输等。

农药悬浮剂（suspension concentrate, SC）为水不溶固体农药或不相混溶液体农药在水或油中的分散体。而通常的农药混悬剂是指以水为分散介质的农药剂型，其优点是可以与水以任意比均匀混合分散，而且不受水质和水温的影响，不易污染环境，可直接或用自来水、河水或井水稀释后用于作物叶面喷雾的理想剂型，能在靶标上达到较大的均匀覆盖面积，在作物叶面上也有较高的黏着性以及展开性，使用方便。而对于杀虫剂来说悬浮剂的效果基本和乳油相近，对于某种除草剂用于防除同种作物的杂草时，悬浮剂的药效和持效期都比可湿性粉剂好。

多杀菌素，又名刺糖菌素，英文名称：spinosad，是90年代初期开发的一类大环内酯类化合物，是由土壤中的Saccharopolyspora属放线菌刺糖多孢菌（Saccharopolyspora spinosa）经有氧发酵后产生的胞内次级代谢产物。其主要活性成分是多杀菌素A组分（spinosyn A）和多杀菌素D组分（spinosyn D），二者的混合比例约为85 : 15，其结构如图1所示。多杀菌素同时具有生物农药的安全性和化学合成农药的快速效果，并且多杀菌素具有低毒、低残留、对昆虫天敌安全、自然分解快等优点，曾获得美国“总统绿色化学品挑战奖”。作为一种天然生成的广谱杀虫剂，多杀菌素对有害昆虫具有快速触杀及摄食毒性，是目前已发现的杀虫剂中对鳞翅目害虫选择性最高的化合物之一），也能有效地控制双翅目和缨翅目害虫等。多杀菌素通过刺激昆虫的神经系统，导致昆虫非功能性的肌肉收缩、衰竭，并伴随颤抖和麻痹，这种独特的作用结果是烟碱性乙酰胆碱受体（nAch-R）被持续激活引起乙酰胆碱（Ach）延长释放反应，使昆虫神经细胞去极化，引起中央神经系统广泛的超活化。多杀菌素同时也作用于γ－氨基丁酸（GABA）受体，改变GABA门控氯离子通道的功能，这有可能进一步提高其杀虫活性。迄今为止，尚未发现某类产品能以相同的作用方式作用于昆虫的神经系统，而且尚无有关多杀菌素交叉抗性的报道。

多杀菌素在环境中时主要通过光降解和微生物降解等最终变成碳、氢、氧、氮等自然组分，且降解迅速，土壤光降解半衰期为9～10 d，水光降解的半衰期小于1 d，叶面光降解的半衰期为1.6～16 d。目前在我国登记的多杀菌素主要用于棉花上的“催杀”（多杀菌素48%悬浮剂）和用于蔬菜上的“菜喜”（多杀菌素2.5%悬浮剂），剂型比较单一，且该剂型无法解决多杀菌素在田间施用时可迅速光降解或水解为非活性物质的问题。

生物可降解材料是指在适当的自然条件下通过环境中微生物等的生命活动能很快完全降解成低分子化合物并对环境无污染、且具有生产过程绿色的材料。聚乳酸（PLA）具有无毒、生物兼容以及在生物体内外可降解等特点，在土壤中掩埋3～6个月后可发生破碎，被微生物经过6～12个月的降解可转化为乳酸，最终变成二氧化碳和水。该材料目前已被广泛作为生物医用高分子材料如药物载体等加以应用，而其在药物缓、控释载体应用方面的一个重要方向是作为载药微球材料来实现药物有效的靶向控释作用，是美国食品药品管理局（FDA）已批准的可用于人体的生物可降解材料。

 

发明内容

本发明的目的在于提供一种多杀菌素－聚乳酸微球悬浮剂及其制备方法，制剂稳定性好、农药利用效率高、环境友好，且制剂产品中基本不含有机溶剂，解决了传统的悬浮剂无法解决的多杀菌素原药在田间施用时可迅速光降解或水解为非活性物质的问题，有效地提高了悬浮剂产品的稳定性。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明的多杀菌素－聚乳酸微球悬浮剂的原料组分及各组分的浓度为：多杀菌素－聚乳酸微球40～900 g/L，润湿分散剂5～60 g/L，增稠剂1～80 g/L，防冻剂0.8～50 g/L，消泡剂1～2.5 g/L，余量为水。所述的多杀菌素－聚乳酸微球是以聚乳酸为成球材料，二氯甲烷为溶剂，明胶为分散剂制备的含多杀菌素的质量分数为10%～33%，聚乳酸的质量分数为60%～90%的载药微球。所述的润湿分散剂是木质素磺酸盐、甲基萘磺酸钠的甲醛缩合物（分散剂MF）中的一种或两种与烷基酚甲醛树脂聚氧乙烯醚硫酸盐（SOPA）的混合物。所述的增稠剂是硅酸镁铝、黄原胶中的一种或两种的混合物。所述的防冻剂是乙二醇、丙三醇中的一种或两种混合物。所述的消泡剂是有机硅消泡剂。

该多杀菌素－聚乳酸微球悬浮剂的制备方法的制备方法的具体步骤如下：

（1）多杀菌素－聚乳酸微球的制备方法：于冰水浴中，按原料配比称取聚乳酸溶解于二氯甲烷，加入多杀菌素，搅拌至完全溶解，再加入明胶溶液，混合均匀，于高速分散机中以2000-4000 r/min剪切乳化0.2-1 min后，在30-40℃下以300-600 r/min的转速避光搅拌至无二氯甲烷气味，收集固形物并于30-60℃干燥0.5-1.5 h得多杀菌素－聚乳酸微球；所述的明胶溶液的浓度是10-15 mg/mL。

（2）悬浮剂的制备方法：按原料配比称取多杀菌素－聚乳酸微球，润湿分散剂，增稠剂，防冻剂，消泡剂和水，搅拌均匀即得质量分数为2.5-5%的多杀菌素－聚乳酸微球悬浮剂。

本发明的显著优点在于：制剂稳定性好、农药利用效率高、环境友好，且制剂产品中基本不含有机溶剂，解决了传统的悬浮剂无法解决的多杀菌素原药在田间施用时可迅速光降解或水解为非活性物质的问题，有效地提高了悬浮剂产品的稳定性。

 

附图说明

1是多杀菌素的化学结构式；

图2是多杀菌素－聚乳酸微球350倍和3500倍扫描电镜图像；

图3是多杀菌素存在形态对自然光降解的影响：◆表示干燥多杀菌素原药；▲表示干燥多杀菌素微球；■表示多杀菌素甲醇溶液。

 

具体实施方式

本发明的多杀菌素－聚乳酸微球悬浮剂的原料组分及各组分的浓度为：多杀菌素－聚乳酸微球40～900 g/L，润湿分散剂5～60 g/L，增稠剂1～80 g/L，防冻剂0.8～50 g/L，消泡剂1～2.5 g/L，余量为水。所述的多杀菌素－聚乳酸微球是以聚乳酸为成球材料，二氯甲烷为溶剂，明胶为分散剂制备的含多杀菌素的质量分数为10%～33%，聚乳酸的质量分数为60%～90%的载药微球。所述的润湿分散剂是木质素磺酸盐、分散剂MF中的一种或两种与SOPA的混合物。所述的增稠剂是硅酸镁铝、黄原胶中的一种或两种的混合物。所述的防冻剂是乙二醇、丙三醇中的一种或两种混合物。所述的消泡剂是有机硅消泡剂。

该多杀菌素－聚乳酸微球悬浮剂的制备方法的制备方法的具体步骤如下：

（1）多杀菌素－聚乳酸微球的制备方法：于冰水浴中，按原料配比称取聚乳酸溶解于二氯甲烷，加入多杀菌素，搅拌至完全溶解，再加入明胶溶液，混合均匀，于高速分散机中以2000-4000 r/min剪切乳化0.2-1 min后，在30-40℃下以300-600 r/min的转速避光搅拌至无二氯甲烷气味，收集固形物并于30-60 ℃干燥0.5-1.5 h得多杀菌素－聚乳酸微球；所述的明胶溶液的浓度是10-15 mg/mL。

（2）悬浮剂的制备方法：按原料配比称取多杀菌素－聚乳酸微球，润湿分散剂，增稠剂，防冻剂，消泡剂和水，搅拌均匀即得质量分数为2.5-5%的多杀菌素－聚乳酸微球悬浮剂。

本发明的多杀菌素－聚乳酸微球悬浮剂，采用先将多杀菌素原药与生物可降解材料——聚乳酸，通过O/W乳化－溶剂挥发法（也称溶剂蒸发法、液中干燥法或脱溶剂法等）制备了多杀菌素－聚乳酸微球。以载药量在31%左右的微球为例，可得到中位径（D ₅₀）为12.73 μm、跨距为1.4811、包封率为100.2%、包封产率为89.4%的多杀菌素微球，重复性良好。扫描电镜（SEM）观察结果（见图2）表明，所得微球为表面较光滑的实心小圆球。

先将在环境中易降解的多杀菌素制备成微球，再将其配制成悬浮剂，解决了传统的悬浮剂无法解决的多杀菌素原药在田间施用时可迅速光降解或水解为非活性物质的问题，有效地提高了悬浮剂产品的稳定性。使用微球悬浮剂对制剂稳定性的影响见图3。

选用的润湿分散剂为速泊（SOPA）和木质素磺酸盐的混合物；或速泊（SOPA）和分散剂MF的混合物；或速泊（SOPA）、木质素磺酸盐和分散剂MF三者的混合物。有效地解决了单用速泊（SOPA）、木质素磺酸盐或分散剂MF等可能出现的起泡性强、悬浮率较低、极易析水或分层等问题，有效地提高了悬浮剂产品的稳定性。具体影响见表1。

1  润湿分散剂对多杀菌素微球悬浮剂润湿分散性能的影响

在悬浮剂的配方中加入增稠剂，主要通过增加体系的黏度或利用某些增稠剂的触变性来增加体系的稳定性。不同种类的增稠剂因其黏度不同，因此加入体系中的量有一定的差别，有时虽然能使体系稳定不分层，但往往通常会影响悬浮剂的流动性和分散性，从而使产品不易包装和使用。本发明在综合考量了多种市面上常用的增稠剂后，选用了硅酸镁铝、黄原胶中的一种或两种的混合物，可得到流动性好，静置不分层，分散状况优良的产品。

本发明的多杀菌素－聚乳酸微球悬浮剂以小菜蛾为实验对象，室内毒理测定结果见表2。

表2  两种多杀菌素悬浮剂对小菜蛾2龄幼虫的毒力比较（48 h）

本发明的多杀菌素－聚乳酸微球悬浮剂分别于常温（25℃）、热贮（54±1）℃以及冷贮（0±1）℃两周后质量分析结果见表3。

表3  多杀菌素－聚乳酸微球悬浮剂质量分析结果

本发明所使用的各种化学原料为普通化学品，由市场购得。

为了充分公开本发明的一种多杀菌素－聚乳酸微球悬浮剂，以下结合实施例加以说明。

实施例1

将0.9 g PLA用10 mL二氯甲烷于冰水浴中溶解，加入0.45 g多杀菌素原药，搅拌至完全溶解。量取100 mL 12.5 mg/mL的明胶水溶液与上述溶液混合，于高速分散机中以2000 r/min剪切乳化1 min后，在30℃下以300 r/min的转速避光搅拌至无二氯甲烷气味，收集固形物并于30℃干燥1.5h得多杀菌素－聚乳酸微球。

取一定量制备且干燥的多杀菌素－聚乳酸微球粉末（微球约占悬浮剂总量的15%），将木质素磺酸钠、分散剂MF和速泊（SOPA）按照1 : 1 : 2的比例且总用量为50 mg/mL混合作为润湿分散剂，使用用量为30 mg/mL的硅酸镁铝作为增稠剂以及用量为50 mg/mL的乙二醇作为防冻剂，加入少量有机硅消泡剂及适量水搅拌均匀即得5%多杀菌素－聚乳酸微球悬浮剂。

每667平方米用5%多杀菌素－聚乳酸微球悬浮剂15～50 mL，兑水20～50 kg均匀喷雾，可防治十字花科作物小菜蛾、甜菜夜蛾、烟青虫及棉铃虫、蓟马等害虫。

实施例2

将0.9 g PLA用10 mL二氯甲烷于冰水浴中溶解，加入0.33 g多杀菌素原药，搅拌至完全溶解。量取100 mL 12.5 mg/mL的明胶水溶液与上述溶液混合，于高速分散机中以3000 r/min剪切乳化0.5min后，在40℃下以450 r/min的转速避光搅拌至无二氯甲烷气味，收集固形物并于40℃干燥1 h得多杀菌素－聚乳酸微球。

   取一定量制备且干燥的多杀菌素－聚乳酸微球粉末（微球约占悬浮剂总量的15%），将速泊（SOPA）与木质素磺酸钠按照1 : 1的比例且总用量为50 mg/mL混合作为润湿分散剂，使用用量为1.5 mg/mL的黄原胶作为增稠剂以及用量为50 mg/mL的丙三醇作为防冻剂，加入少量有机硅消泡剂及适量水搅拌均匀即得4%多杀菌素－聚乳酸微球悬浮剂。

实施例3

将0.9 g PLA用10 mL二氯甲烷于冰水浴中溶解，加入0.18 g多杀菌素原药，搅拌至完全溶解。量取100 mL 12.5 mg/mL的明胶水溶液与上述溶液混合，于高速分散机中以4000 r/min剪切乳化0.2min后，在35℃下以600 r/min的转速避光搅拌至无二氯甲烷气味，收集固形物并于60℃干燥0.5 h得多杀菌素－聚乳酸微球。

取一定量制备且干燥的多杀菌素－聚乳酸微球粉末（微球约占悬浮剂总量的15%），将速泊（SOPA）与分散剂MF按照1 : 1的比例且总用量为50 mg/mL混合作为润湿分散剂，使用用量为15 mg/mL的硅酸镁铝和0.5 mg/mL的黄原胶作为混合增稠剂以及用量为50 mg/mL的乙二醇：丙三醇（质量比为1：1）作为防冻剂，加入少量有机硅消泡剂及适量水搅拌均匀即得2.5%多杀菌素－聚乳酸微球悬浮剂。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (8)

1.一种多杀菌素－聚乳酸微球悬浮剂，其特征在于：其原料组分及各组分的浓度为：多杀菌素－聚乳酸微球40～900 g/L，润湿分散剂5～60 g/L，增稠剂1～80 g/L，防冻剂0.8～50 g/L，消泡剂1～2.5 g/L，余量为水。

2.根据权利要求1所述的多杀菌素－聚乳酸微球悬浮剂，其特征在于：所述的多杀菌素－聚乳酸微球是以聚乳酸为成球材料，二氯甲烷为溶剂，明胶为分散剂制备的含多杀菌素的质量分数为10%～33%，聚乳酸的质量分数为60%～90%的载药微球。

3.根据权利要求1所述的多杀菌素－聚乳酸微球悬浮剂，其特征在于：所述的润湿分散剂是木质素磺酸盐、甲基萘磺酸钠的甲醛缩合物中的一种或两种与烷基酚甲醛树脂聚氧乙烯醚硫酸盐的混合物。

4.根据权利要求1所述的多杀菌素－聚乳酸微球悬浮剂，其特征在于：所述的增稠剂是硅酸镁铝、黄原胶中的一种或两种的混合物。

5.根据权利要求1所述的多杀菌素－聚乳酸微球悬浮剂，其特征在于：所述的防冻剂是乙二醇、丙三醇中的一种或两种混合物。

6.根据权利要求1所述的多杀菌素－聚乳酸微球悬浮剂，其特征在于：所述的消泡剂是有机硅消泡剂。

7.一种如权利要求1所述的多杀菌素－聚乳酸微球悬浮剂的制备方法，其特征在于：所述的制备方法的具体步骤如下：

（1）多杀菌素－聚乳酸微球的制备方法：于冰水浴中，按原料配比称取聚乳酸溶解于二氯甲烷，加入多杀菌素，搅拌至完全溶解，再加入明胶溶液，混合均匀，于高速分散机中以2000-4000 r/min剪切乳化0.2-1 min后，在30-40℃下以300-600 r/min的转速避光搅拌至无二氯甲烷气味，收集固形物并于30-60℃干燥0.5-1.5 h得多杀菌素－聚乳酸微球；

（2）悬浮剂的制备方法：按原料配比称取多杀菌素－聚乳酸微球，润湿分散剂，增稠剂，防冻剂，消泡剂和水，搅拌均匀即得质量分数为2.5-5%的多杀菌素－聚乳酸微球悬浮剂。

8.根据权利要求7所述的多杀菌素－聚乳酸微球悬浮剂的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的明胶溶液的浓度是10-15 mg/mL。

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