CN1022414C - 新的环丁烷衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式(IV)所代表的环丁烷衍生物(其中B代表嘧啶碱基或嘌呤碱基，R4代表氢原子)，该衍生物可用作抗病毒剂或抗癌剂，通过使通式(V)的化合物(其中R4代表氢原子或保护基，X代表离去基团)与嘧啶碱或嘌呤碱在溶剂中反应，制得式(IV)化合物，如由此得到的化合物具有保护基团，则除去该保护基团。
Description
本发明涉及可用作如抗病毒剂、抗癌剂等药剂的环丁烷衍生物、用于制备该衍生物的中间体及该衍生物的制备方法。
已知许多与核酸有关的物质具有抗病毒或抗癌活性，其中一些已在临床上作为有效的药物使用。例如，Yidarabine[M.privat de Garilhe和J.de Rubber，C.R.Acad.Soc.D（巴黎）259，2725（1964）]、Aciclovir[G.B.Elion等，Proc.Natl.Acad.Sci.美国，74，5716（1977）]和Azidothymidine[H.Mitsuya等，Proc.Natl.Acad.Sci.美国，82，7096（1985）]是已知的抗病毒剂，5-氟尿嘧啶和阿糖胞苷是已知的抗癌剂。
但是，由于上述抗病毒剂的溶解性、口服吸收性较差并对新陈代谢有影响，其应用范围受到限制，而且服用方法也受到限制。此外，由于会发生如骨髓抑制（bone marrow suppression）的副作用，这些抗病毒剂会产生许多诸如难以长期服用之类的问题。另外，由于恶性病毒性疾病如获得性免疫缺损综合症（爱滋病）、成人T细胞性白血病（ATL）等有增加的趋势，需要研制新的具有优异效果的抗病毒剂。
另一方面，上述抗癌剂在适用性和副作用等方面同样存在许多未解决的问题。
本发明涉及由下述通式（Ⅳ）所示的环丁烷衍生物：
其中，B代表核酸碱基，R4代表氢原子或保护基团。
通式（Ⅳ）中的核酸碱基B可以是嘧啶碱基和嘌呤碱基，嘧啶碱基的实例包括下式代表的基团，
嘌呤碱基的实例包括下式代表的基团，
在上述式中，Y1代表氢原子或C1-4低级烷
基;Y2代表氢原子、卤原子或氨基;Y3代表氢原子或氨基;Y4代表氢原子或氨基。
在通式（Ⅳ）所代表的化合物中，优选那些其中的取代基的空间构型为取代基B和与其相邻的羟甲基为反式关系以及与B相邻的羟甲基和另一个羟甲基为反式关系的化合物，更优选那些空间构型为（1R，2R，3S）的化合物。
下面给出一些通式（Ⅳ）所代表的化合物的具体实例。在本说明书中，按下述方式表示化合物的相对空间构型，即将环丁烷环看做一个平面，在平面之下（一边）的取代基用α表示，在平面之上（另一边）的取代基用β表示。
1.（±）-9-[（1α，2α，3β）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-腺嘌呤
2.9-[（1S，2R，3S）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-腺嘌呤
3.9-[（1R，2R，3R）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-腺嘌呤
4.（±）-9-[（1α，2α，3β）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-鸟嘌呤
5.9-[（1S，2R，3S）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-鸟嘌呤
6.9-[（1R，2R，3R）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-鸟嘌呤
7.（±）-9-[（1β，2α，3β）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-腺嘌呤
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9.9-[（1S，2S，3R）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-腺嘌呤
10.（±）-9-[（1β，2α，3β）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-鸟嘌呤
11.9-[（1R，2R，3S）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-鸟嘌呤
12.9-[（1S，2S，3R）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-鸟嘌呤
13.（±）-2-氨基-2-[（1β，2α，3β）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-嘌呤
14.2-氨基-9-[（1R，2R，3S）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-嘌呤
15.2-氨基-9-[（1S，2S，3R）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-嘌呤
16.（±）-2-氨基-9-[（1β，2α，3β）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-氯嘌呤
17.2-氨基-9-[（1R，2R，3S）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-氯嘌呤
18.2-氨基-9-[（1S，2S，3R）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-6-氯嘌呤
19.（±）-2，6-二氨基-9-[（1β，2α，3β）-2，3-双（羟甲基）环丁烷-1-基]-嘌呤
20.2，6-二氨基-9-[（1R，2R，3S）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-嘌呤
21.2，6-二氨基-9-[（1S，2S，3R）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-嘌呤
22.（±）-9-[（1β，2α，3β）-2，3-双（羟甲基）环丁烷-1-基]-次黄嘌呤
23.9-[（1R，2R，3S）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-次黄嘌呤
24.9-[（1S，2S，3R）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-次黄嘌呤
25.（±）-1-[（1β，2α，3β）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-2，4-（1H，3H）-嘧啶二酮
26.1-[（1R，2R，3S）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮
27.1-[（1S，2S，3R）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮
28.（±）-1-[（1β，2α，3β）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-5-甲基-2，4-（1H，3H）-嘧啶二酮
29.1-[（1R，2R，3S）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-5-甲基-2，4-（1H，3H）-嘧啶二酮
30.1-[（1S，2S，3R）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-5-甲基-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮
31.（±）-4-氨基-1-[（1β，2α，3β）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-2（1H）-嘧啶酮
32.4-氨基-1-[（1R，2R，3S）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-2（1H）-嘧啶酮
33.4-氨基-1-[（1S，2S，3R）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-2（1H）-嘧啶酮
34.（±）-2-氨基-9-[（1β，2α，3β）-2，3-双-（乙酰氧基甲基）环丁烷-1-基]-嘌呤
35.2-氨基-9-[（1R，2R，3S）-2，3-双-（乙酰氧基甲基）环丁烷-1-基]-嘌呤
36.2-氨基-9-[（1S，2S，3R）-2，3-双-（乙酰氧基甲基）环丁烷-1-基]-嘌呤
在本发明的化合物中，通式（Ⅳ）所代表的化合物可通过下述方法制备：使通式（Ⅴ）所代表的化合物
（R4代表氢原子或保护基团，X代表离去基团）与核酸碱反应，得到下述通式（Ⅵ）所代表的化合物
（R4代表氢原子或保护基团，B1代表核酸碱），如果通式（Ⅵ）化合物上有保护基，还需用适当的保护基消去试剂消去保护基。
至于通式（Ⅴ）和（Ⅵ）中的保护基R4，可不加任何限制地使用任何通常被用作保护基的基团。保护基R4的实例包括酯型保护基如酰基（如乙酰基、苯甲酰基等）、氨基甲酰基（如二甲基氨基甲酰基、二苯基氨基甲酰基等）;醚型保护基如甲硅烷基（如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等）;（C1-C4）烷氧基-（C1-C4）烷基（如甲氧甲基等）;四氢吡喃基、苄基（如苄基、4-甲氧基苄基、三苯甲游基等）等。通式（Ⅴ）中的离去基团X的实例包括磺酰氧基如甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基等，以及卤原子如氯、溴、碘等。
核酸碱的实例包括嘧啶碱如尿嘧啶、胸腺嘧啶、胞嘧啶、5-氟尿嘧啶等，以及嘌呤碱如腺嘌呤、次黄嘌呤、鸟嘌呤、2-氨基-6-氯嘌呤、2-氨基嘌呤、2，6-二氨基嘌呤等。这些化合物可带有保护基。例如，下述式（Ⅻ）-（ⅩⅦ）化合物：
[在上述式中，R4的定义与上述相同;R5代表C1-C5低级烷基如苄基、丁基等，（C1-C5烷氧基）-（C1-C5烷基）基团如甲氧乙基等，或代表R4;R6代表氢原子、卤原子或NHR4;R7代表氢原子或NHR4;Y1代表氢原子、卤原子或C1-C5低级烷基]。
在通式（Ⅴ）所代表的化合物与核酸碱[例如上述通式（Ⅻ）-（ⅩⅦ）化合物]的反应中，推荐的通式（Ⅴ）化合物与通式（Ⅻ）-（ⅩⅦ）化合物的比为每1当量前者用约0.5-10当量（以大约1-5当量为更佳）的后者。该反应可在碱催化剂的存在下进行，也可在没有催化剂的存在下进行，碳酸钾、氢化锂、氢化钠等可作为碱催化剂。该反应在溶剂如N，N-二甲基甲酰胺（（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、六甲基磷酰胺（HMPA）等的存在下、于0℃至溶剂的回流温度（最好是室温至约170℃）下进行，以通式（Ⅻ）-（ⅩⅦ）化合物的量为基准计，推荐的碱催化剂的使用量为0-2当量，较好的是0.5-1.5当量，最好的是约0.8-1.2当量。
可根据保护基团的种类选择适当的保护基团消去试剂和保护基团消去方法从通式（Ⅵ）化合物中消去保护基团（包括烷基）。举例来说，碱如氢氧化钠、甲醇钠、氨等，酸如盐酸、硫酸等，氟化剂如氟化四丁铵等可用作保护基团消去试剂。至少保护基团消去方法，可采用例如氢解等方法。
在通式（Ⅳ）所代表的本发明化合物中，其中B为2，6-二氨基嘌呤基、2-氨基嘌呤基或2-氨基-6-卤嘌呤基的化合物还可通过下述通式（Ⅳa）所代表的化合物来制备：
在该反应式中，R4的定义与上述相同;X代表离去基团;Y2代表氢原子、卤原子或氨基。
举例来说，如反应式（Ⅰ）所示，通过制备通式（ⅩⅩ）所代表的化合物将通式（Ⅳa）所代表的鸟嘌呤衍生物的羟基保护起来，然后使通式（ⅩⅩ）化合物与卤化剂如三氯氧化磷等或磺酰剂如1，3，5-三甲基苯磺酰氯等反应，合成通式（ⅩⅪ）所代表的化合物，然后使由此得到的化合物（ⅩⅪ）在安瓿中与氨-甲醇一起加热，得到其中Y2为氨基的通式（Ⅳb）化合物。如果使用钯-碳催化剂将该化合物催化还原并随后消去保护基团，便可以得到其中Y2为氢原子的通式（Ⅳb）化合物。或者，通过从其中X为卤原子的通式（ⅩⅪ）化合物中消去保护基团，得到其中Y2为卤原子的通式（Ⅳb）化合物。
其中B为次黄嘌呤基的通式（Ⅳ）所代表的本发明化合物还可通过下述通式（Ⅳc）所代表的化合物来制备：
如反应式（2）所示，举例来说，通过用亚硝酸处理将通式（Ⅳc）所代表的腺嘌呤衍生物重氮化，然后水解或用水解酶如腺苷脱氨酶等处理，由此得到通式（Ⅳd）代表的化合物。
此外，可按下述方法合成通式（Ⅳ）化合物。如下述反应式（3）所示：
（在该反应式中，R4代表氢原子或保护基团，X代表离去基团，B代表核酸碱，B2代表可通过一步或几步反应转化为B的基团）用叠氮基化合物如叠氮化钠等处理通式（Ⅴ）化合物，然后用常规方法还原以合成通式（ⅩⅫ）所代表的胺衍生物，再根据已知的方法[R.Vince等，J.Med.Chem.，27，1358，（1984）;R.Vince等，J.Med.Chem.，30，2026（1987）;Y.F.Shealy和C.A.O′Dell，J.Heterocyclic Chem.，13，1015，（1976）;Y.F.Shealy等，J.Heterocyclic Chem.，18，383（1981）等]通过通式（ⅩⅩⅢ）所代表的中间体将通式（ⅩⅫ）化合物转化为通式（Ⅳ）化合物。
此外，还发现通式（Ⅲ）化合物在通式（Ⅴ）化合物或由通式（Ⅳ）所代表的本发明化合物的制备中是非常有用的。由于通式（Ⅲ）化合物可以旋光体的形式得到，也可得到以旋光体形式存在的通式（Ⅳ）化合物。
因此，如下述反应式（4）所示：
（在该反应式中，R1分别代表具有1-5个碳原子的烷基或芳烷基，或者两个R1连接在一起代表具有2-3个碳原子的环亚烷基;R2代表氢原子、具有1-5个碳原子的烷基、保护的羟烷基或保护的羧基;R3代表氢原子、具有1-5个碳原子的低级烷基、具有1-5个碳原子的低级烷氧基或芳烷氧基;A代表具有2-5个碳原子的直链或支链亚烷基;Y代表氧原子或硫原子;Z代表取代的或未取代的亚甲基、氧原子或硫原子）通式（Ⅰ）化合物和通式（Ⅱ）化合物在缩合催化剂的存在下反应，以高产率得到通式（Ⅲ）所代表的环丁烷化合物，根据催化剂的种类，该产物为外消旋的或具有旋光活性。至于用于该反应的缩合催化剂，举例来说，可为路易斯酸以及路易斯酸与等量或过量配位体的混合物，所述路易斯酸的实例包括钛化合物如四氯化钛、二氯二异丙氧基钛等;锡化合物如氯化亚锡、四氯化锡、三氟甲基磺酸锡等;以及铝化合物如氯化二甲基铝、氯化二乙基铝等。至于上述配位体，最好选用具有复杂立体结构的二醇。上述配位体的实例包括那些分子中具有不小于5员环（最好为5-8员环）的环且在环的两侧都有2个含羟基
基团的化合物，例如（2S，3S）-2，3-O-（1-苯基亚乙基）-1，1，4，4-四苯基-1，2，3，4-丁四醇（化合物A）、（2R，3R）-2，3-O-（1-苯基亚乙基）-1，1，4，4-四苯基-1，2，3，4-丁四醇（化合物B）、（2S，3S）-2，3-O-亚苄基-1，1，4，4-四苯基-1，2，3，4-丁四醇（化合物C）、（2R，3R）-2，3-O-亚苄基-1，1，4，4-四苯基-1，2，3，4-丁四醇（化合物D）、（2S，3S）-2，3-O-（1-苯基亚乙基）-1，1，4，4-四（4-甲氧苯基）-1，2，3，4-丁四醇（化合物E）、（2R，3R）-2，3-O-（1-苯基亚乙基）-1，1，4，4-四（4-甲氧苯基）-1，2，3，4-丁四醇（化合物F），上述化合物的外消旋体等。采用的通式（Ⅰ）化合物与通式（Ⅱ）化合物的比例为每1当量化合物（Ⅰ）使用0.1-5当量（优选0.5-2当量）的通式（Ⅱ）化合物。缩合催化剂的用量为每1当量通式（Ⅰ）化合物使用0.001-2当量（优选0.01-1.2当量）催化剂。有时可通过向反应体系中加入脱水剂如分子筛4A等使该反应更有效地进行。适用于该反应的溶剂的实例包括烃溶剂如戊烷、己烷、庚烷、石油醚、苯、甲苯、乙苯、三甲苯、三异丙苯等;卤代烃溶剂如Flon等。醚溶剂如乙醚、四氢呋喃等;乙腈;以及上述溶剂的混合物。推荐的反应温度为溶剂的冰点至其沸点，最好在-50℃至约30℃的范围。例如，通过使1当量通式（Ⅰ）化合物（其中R2为甲氧羰基、A为CH2CH2、Y为氧原子且Z为氧原子）与1.25当量通式（Ⅱ）化合物（其中R1为甲基且R3为氢原子）在缩合催化剂[0.05当量二氯二异丙氧基钛与0.055当量（2S，3S）-2，3-O-（1-苯基亚乙基）-1，1，4，4-四苯基-1，2，3，4-丁四醇（化合物A）的混合物]和分子筛4A的存在下，于由己烷和甲苯组成的溶剂混合物中在0℃反应温度下反应，可以高化学产率和高旋光产率得到（2S，3S）-3-甲氧羰基-1，1-双-（甲硫基）-2-（噁唑烷-2-酮-3-基）-羰基环丁烷。如果该反应在由二氯二异丙氧基钛和（2R，3R）-2，3-O-（1-苯基亚乙基）-1，1，4，4-四苯基-1，2，3，4-丁四醇（化合物B）组成的混合催化剂的存在下进行，可得到（2R，3R）-3-甲氧羰基-1，1-双-（甲硫基）-2-（噁唑烷-2-酮-3-基）-羰基环丁烷，此外，如果该反应在外消旋2，3，-O-（1-苯基亚乙基）-1，1，4，4-四苯基-1，2，3，4-丁四醇的存在下进行，得到（±）-（2α，3β）-3-甲氧羰基-1，1-双-（甲硫基）-2-噁唑烷-2-酮-3-基）-羰基环丁烷。
在本发明的化合物中，由R1、R2和R3代表的具有1-5个碳原子的烷基的实例包括甲基、乙基、丁基等;芳烷基的实例包括被芳环取代的烷基如苄基、4-甲氧苄基等;保护的羟烷基的实例包括苄氧甲基、乙氧甲基、叔丁基二苯基甲硅烷氧甲基等;保护的羧基的实例包括烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基等以及芳烷氧羰基如苄氧羰基等;具有1-5个碳原子的烷氧基的实例包括甲氧基、烯丙氧基等;芳烷氧基的实例包括苄氧基、4-甲氧苄氧基、叔丁基二苯基甲硅烷氧基等。
在本发明中，通式（Ⅲ）所代表的化合物的实例包括其中R1、R2、R3、A、Y和Z如下述表1所示的通式（Ⅲ）化合物。（表见文后）
其中，通式（Ⅱ）化合物中的两个R1基团可以相同或不同。
可根据下述反应式（5）所述的方法，例如用通式（Ⅲ）所代表的化合物（其中R2为保护的羧基且R3为氢原子）来制备通式（Ⅴ）所代表的化合物：
[在反应式（5）中，R1与通式（Ⅱ）中的定义相同，R10和R11分别代表氢原子、具有1-5个碳原子的烷基或芳烷基，R4代表氢原子或保护基团，X代表可消去基团]。
因此，在第一步中，通式（Ⅲ）所代表的化合物（其中R2为保护的羧基且R3为氢原子）在醇溶剂（如甲醇、乙醇等）中，在相应金属醇盐（如甲醇镁、乙醇钠等）的存在下，于-78℃至溶剂的沸点的温度（温度最好不超过室温）范围内反应，
或在醇溶剂（如甲醇、乙醇等）中，在酸（如盐酸、对甲苯磺酸等）或碱（如三乙胺、氢氧化钠等）的存在下溶剂分解，由此得到通式（Ⅶ）代表的相应的酯（其中R10和R11代表氢原子、具有1-5个碳原子的烷基或芳烷基）。或者，在酸（如盐酸、对甲苯磺酸等），或碱（如氢氧化钠、碳酸钾等）的存在下使通式（Ⅲ）化合物水解，由此得到其中R10和R11代表氢原子的通式（Ⅶ）羧酸。通过用金属氢化物（如氢化铝锂、氢化二（异丁基）铝、氢化硼钠、乙硼烷等）还原这里得到的通式（Ⅶ）所代表的化合物，可得到通式（Ⅷ）所代表的醇。然后，通过制备通式（Ⅸ）化合物来保护通式（Ⅷ）化合物的羟基，再在卤化剂（如碘、N-溴丁二酰亚胺、N-氯丁二酰亚胺、碘酰氯等）或重金属化合物（如硝酸银、氧化银、高氯酸银、氯化汞、氯化铜、氧化铜等）或这些化合物的混合物的存在下将通式（Ⅸ）化合物的二酮缩硫醇部分在含水溶剂中水解，得到通式（Ⅹ）所代表的酮化合物。
用金属-氢配合物（如氢化铝锂、氢化三（叔丁氧基）铝锂、氢化硼钠、氢化三（仲丁基）硼锂、氢化硼锂等）或金属氢化物（如氢化（二异丁基）铝、乙硼烷等）作还原剂，在溶剂如烃型溶剂（如戊烷、己烷、庚烷、石油醚、苯、甲苯、乙苯等）、卤代烃型溶剂（如二氯甲烷、氯仿等）、醚型溶剂（如乙醚、四氢呋喃等）、醇型溶剂（如甲醇、乙醇等）、水或上述溶剂的混合物中，于-100℃至50℃的温度（最好为-80℃至30℃）下将通式（Ⅹ）所代表的化合物还原，得到通式（Ⅺ）所代表的化合物。在该反应中，可通过选择还原剂的种类和反应条件优先得到一种立体异构体，例如，如果用空间位阻较小的还原剂按下述反应式（6）还原通式（Ⅹa）代表的2，3-反式环丁酮：
（在该反应式中，R4代表氢原子或保护基团），选择性生成通式（Ⅺb）代表的1，2-反式醇。但是，如果用空间位阻大的还原剂来进行还原，优先生成通式（Ⅺa）所代表的1，2-顺式醇。例如，如果用氢化三（叔丁氧基）铝锂或氢化硼钠（这两种还原剂的空间位阻都不是很大）还原（2S，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-1-环丁酮，选择性生成（1R，2S，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-环丁醇（离析产率分别为88%和80%），如果用氢化三（仲丁基）硼锂或氢化二（异丁基）铝（这两种还原剂的空间位阻都很大）还原上述化合物，优先生成（1S，2S，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅氧基甲基）-环丁醇（离析产率分别为75%和82%）。将得到的结果列于表2。（表见文后）
这里得到的立体异构体，即通式（Ⅺa）化合物和通式（Ⅺb）化合物，在离析后能容易地相互转化，例如，可用常用的氧化剂和氧化方法（例如金属氧化剂如铬酸/乙酸、铬酸/吡啶等，或二甲亚砜（DMSO）氧化法如DMSO-乙酐/乙酸、DMSO-草酰氯-三乙胺/二氯甲烷等）将通式（Ⅺa）化合物或（Ⅺb）化合物氧化成通式（Ⅹa）所代表的酮，然后再将氧化产物（Ⅹa）选择性还原，另外，举例来说，可通过Mitsunobu反应将通式（Ⅺa）化合物或通式（Ⅺb）化合物中的与羟基相连的1-碳原子的立体构型转化。现在，对上述方法中的Mitsunobu反应进行解释。通式（Ⅺa）或（Ⅺb）所代表的化合物在溶剂如烃型溶剂（如戊烷、己烷、庚烷、石油醚、苯、甲苯、乙苯等、）、卤代烃溶剂（如二氯甲烷、氯仿等）、醚型溶剂（如乙醚、四氢呋喃等）或上述溶剂的混合物中，于-100℃至50℃反应温度（最好为-50℃至30℃）下与三价磷化合物和三苯膦、亚磷酸三甲酯、亚磷酸三乙酯等，羧酸如乙酸、苯甲酸等，以及偶氮二甲酸酯如偶氮二甲酸二乙酯等反应生成酯。然后，用碱如碳酸钾、氢氧化钠、甲醇钠、氨等或酸如盐酸、硫酸等将上述酯水解，或用金属-氢配合物如氢化铝锂、氢化三（仲丁基）硼锂、氢化硼锂等或金属氢化物如氢化二（异丁基）铝、乙硼烷等将上述酯还原，通过该步处理，可得到通式（Ⅺb）所代表的化合物或通式（Ⅺa）所代表的化合物。例如，如果在苯中使（1R，2S，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-环
丁醇与三苯基膦、苯甲酸和偶氮二甲酸二乙酯反应，生成（1S，2S，3S）-1-苯甲酰基-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-环丁烷，然后在甲苯中用氢化二（异丁基）铝还原后者，可以消去苯甲酰基，得到（1S，2S，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-环丁醇。通过将由此得到的通式（Ⅺ）化合物中的仲羟基转化为离去基团，可得到通式（Ⅴ）所代表的化合物。
下述实验例将说明本发明的化合物具有很强的、普遍适用的抗病毒活性和抗癌活性。
实验例1
用下述方法检验本发明化合物对单纯性疱疹1型病毒（HSV-Ⅰ）和单纯性疱疹2型病毒（HSV-Ⅱ）（这两种病毒都属于DNA病毒）的抗病毒活性。
方法1：
用100-150PFU（斑块形成单位）的病毒感染6孔多孔板上的一层Vero细胞（从非洲绿猴的肾细胞得到）。于37℃吸附1小时后，覆盖一层含有各种浓度的样品的琼脂培养基（含1.5%琼脂的Eagle MEM培养基），于37℃在含5%（V/V）二氧化碳的保温箱内培养48小时。测量形成的斑块，由此确定50%抑制量（IC50）。
实验例2
用下述方法检验本发明化合物对属于DNA病毒的人体巨细胞病毒（HCMV）的抗病毒活性。
方法2：
按下述方法测定抗HCMV活性，用100PFU的HCMV（A0169株）感染于35mm皿上的一层人体胚胎成纤维细胞。吸附1小时后，覆盖一层含各种浓度的样品化合物的培养基（0.5%琼脂糖，2%牛胎血清），于37℃在含5%（V/V）二氧化碳的保温箱内培养10天。测量形成的斑块，由此确定50%抑制量（IC50）。
实验例3
用下述方法检验本发明化合物对属于DNA病毒的乙型肝炎病毒（HBV）的抗病毒活性。
方法3：
根据Dulbecco方法（Proc.Natl.Acad.Sci.美国，84，444（1987）），在10%牛胎血清、200微克/毫升G418、100微克/毫升青霉素和100微克/毫升链霉素的存在下，于37℃温度和5%CO2浓度下，在改性的Eagle培养基（GIBCO）中培养能够产生并释放活性乙型肝炎病毒的经培养的肝细胞株HB611。将培养液接种到6孔板上，每孔（35mm）有5×104个细胞。1-2天后，达到50%融合，加入预定量的样品化合物并继续培养。此后，继续培养15天，其中每隔3天用含有同样化学成分的新鲜培养基更新培养基。然后，除去培养基，于37℃用0.5ml溶胞缓冲液（10mM三羟甲基氨基甲烷（Tris）HCl，pH7.8/5mM乙二胺四乙酸钠，1%SDS/0.1mg/ml链霉蛋白酶K）处理细胞体1小时并将其溶解。将由此得到的DNA通过核糖核酸酶处理、苯酚-氯仿处理和乙醇沉淀来提纯。
然后，对5微克DNA进行HindⅢ处理，再根据Southern法以32P标记的乙型肝炎病毒DNA为探测剂分析DNA模型。
实验例4
用下述方法检验本发明化合物对属于DNA病毒的人体免疫缺陷病毒（HIV）的抗病毒活性。
方法4：
在一24孔盘上引入MT-4细胞（约50，000细胞/毫升），加入约100微克含预定量样品化合物的溶液。于37℃在含5%（V/V）二氧化碳的保温箱内培养2小时。然后，加入103-104感染单位的HIV并培养4天，再将一部分培养液置于载片上，用丙酮固定并用荧光抗体法测定病毒抗原的生长。
用爱滋病患者的血清作为荧光抗体法的初级抗体。用FITC（异硫氢酸荧光素）标记的人体IgG（免疫球蛋白G）作为二级抗体。
实验例5
用下述方法检验本发明化合物对人体子宫颈癌HeLa S3细胞、小鼠白血病L1210细胞和人体白血病P388细胞的抗癌活性。
方法5：
将HeLa S3细胞配制成悬浮液（7.5×103细胞/毫升）。将该悬浮液倒在-96孔平板上（0.2毫升/孔）。于37℃在含5%二氧化碳的保温箱内培养24小时后，加入10微升样品，再培养72小时。然后，从每个小孔中取出培养液，用甲醇固定，以0.1毫升/孔的量加入0.05%亚甲蓝/10mA-Tris-HCl（pH＝8.5）溶液，在室温下
染色30分钟。用吸气器从每个孔中取出染色后的液体，用纯水洗涤三次，然后以0.2毫升/孔的量加入3%HCl，密封得到的混合物，于室温下静置约24小时，从细胞中萃取色素。用Dynatic Microplate Reader测量每个孔在660nm的光吸收，根据下述方程计算在各种浓度下的生成抑制率（%）。将得到的结果标在对数座标纸上，由此可确定50%抑制浓度（IC50，微克/毫升）。
生长抑制率（%）＝（1-A1/A0）×100
其中，A1＝在处理组的吸收，
A0＝在对照组的吸收。
方法6：
将P388和L1210细胞倒入24孔板上，加入样品后，在37℃于含5%二氧化碳的保温箱内培养48小时。培养后，用coal tar counter测量细胞的数目。按下述方程计算处理组的生长抑制率（基于对照组），由此确定50%抑制浓度（IC50，微克/毫升）。得到的结果示于表3。（表见文后）
生长抑制率（%）＝[1-（NT-N0）/Nc-No]×100
其中，NT＝处理组的细胞数，
No＝开始培养时的细胞数，
Nc＝对照组的细胞数。
实验例6
在小鼠体内测定样品（化合物11）抗单纯性疱疹2型病毒（HSV-2）感染的活性。在Balb/C小鼠（6星期龄，雄性）腹膜内接种HSV-2株186，其量为每只小鼠4.8×105PFU/0.2ml。将样品与盐水混合，从感染6小时后起，每天按预定剂量口服（P.O.）或腹膜内注射（i.p.）一次，共计10天，接种后用20天监测死亡率，以存活时间的延长和存活数目来表征样品的功效。以Aciclovir（ACV：商售抗病毒剂）作对照样品。
将得到的结果示于表4。（表见文后）
为估价化合物11的体内活性，将其与ACV进行比较。不论通过何种途径给药，化合物11能更有效地减少用HSV感染的小鼠的死亡率（见表4）。对照组的小鼠平均存活时间为7.7天，在宽剂量化合物11（1.25-20mg/kg/天）范围内，在20天观察期内记录存活数目。还在经ACV处理后观察存活小鼠，但是，使用化合物11得到的存活数目和有效剂量范围均比使用ACV大的多。
由于具备很强的抗病毒活性，通式（Ⅳ）所代表的本发明化合物对控制一些病毒性疾病是有效的，这些病毒性疾病的实例如唇疱疹、生殖器疱疹、带状疱疹、疱疹病毒1和2（HSV-Ⅰ，Ⅱ）、水痘-带状疱疹病毒（VZV）、巨细胞病毒（CMV）和非洲淋巴细胞瘤病毒（EBV）单纯性感染、viral hapatitis、病毒性呼吸器官疾病、病毒性消化器官疾病、爱滋病、ATL等。此外，由于本发明化合物具有抗癌活性，它们可用作抗癌剂。
在以用上述方法制备的本发明化合物作抗病毒或抗癌药物时，对温血动物可以口服给药、静脉内给药或皮下给药，尽管剂量随症状、温血动物的年龄及给药方法等因素而改变，但剂量通常为0.1-500mg/kg/天，可将本发明化合物与适宜的赋形剂混合而制备成组合物后服用。至少组合物的剂型，可以是片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂、注射液、霜剂、栓剂等。
下面通过下述实施例具体说明本发明化合物的制备方法。
实施例1
（-）-（2S，3S）-3-甲氧羰基-1，1-双-（甲硫基）-2-（噁唑烷-2-酮-3-基）-羰基环丁烷的制备
实施例1-1
在氩气氛下，将80ml 1，3，5-三甲苯（TMB）加到二氯二异丙氧基钛（905mg，3.8mmol）和（2S，3S）-2，3-O-（1-苯基亚乙基）-1，1，4，4-四苯基-1，2，3，4-丁四醇（化合物A）（2.22g，4.2mmol）中，在室温下搅拌混合物30分钟，然后，向得到的溶液中加入粉状分子筛4A（3.2g），搅拌片刻后加入3-[（E）-3-（甲氧羰基）-丙烯酰基]-噁唑烷-2-酮（3.98g，20mmol），再将得到的悬浮液冷却至-15℃，然后，缓慢加入溶于20mlTMB中的1，1-双-（甲硫基）乙烯（3.61g，30mmol）溶液，在搅拌下，用3小时将整个混合物的温度升至0℃，向反应混合物中加入碳酸氢钠饱和水溶液，用硅藻土滤去无机物，用乙酸乙酯萃取有机物，用氯化钠饱和水溶液洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。用硅胶柱色谱（乙酸乙酯∶己烷＝1∶2，V/V）提纯残留物，得到（-）-
（2S，3S）-3-甲氧羰基-1，1-双-（甲硫基）-2-（噁唑烷-2-酮-3-基）-羰基环丁烷（3.94g，62%）。该化合物的光学纯度为86%ee（见实施例8）。
NMR（500MHzFT，CDCl3）δ：
2.01（3H，s），
2.10（3H，s）
2.54（1H，dd，J＝9.9，12.3Hz），
2.70（1H，dd，J＝7.9，12.3Hz），
3.86（1H，dt，Jd＝9.9Hz，Jt＝7.9Hz），
3.71（3H，s），
4.02（1H，ddd，J＝6.4，8.9，11.0Hz），
4.12（1H，ddd，J＝7.6，9.3，11.0Hz），
4.29-4.47（2H，m），
5.01（1H，d，J＝7.9Hz）。
IR（纯净）cm-1：1780，1730，1690。
实施例1-2
按与实施例1-1相似的方法，使3-[（E）-3-（甲氧羰基）-丙烯酰基]-噁唑烷-2-酮（3.98g，20mmol）、1，1-双-（甲硫基）乙烯（3.61g，30mmol）、二氯二异丙氧基钛（474mg，2.0mmol）、（2S，3S）-2，3-O-（1-苯基亚乙基）-1，1，4，4-四苯基-1，2，3，4-丁四醇（化合物A）（1.16g，2.2mmol）以及粉状分子筛4A（4g）于0℃下，在由甲苯（160ml）和己烷（120ml）组成的混合溶剂中反应40分钟，得到（-）-（2S，3S）-3-甲氧羰基-1，1-双-（甲硫基）-2-（噁唑烷-2-酮-3-基）-羰基环丁烷（6.13g，96%）[[α]＝-10.4°（C1.34，CH2Cl2）]。将其于二氯甲烷-异丙醚体系中重结晶，得到化合物（[α]D＝-11.1°（C1.15，CH2Cl2）），产率为5.30g（83%），用实施例8中所述的方法测定，该化合物的光学纯度为98%ee或更高。
实施例1-3
按与实施例1-1相似的方法，使3-[（E）-3-（甲氧羰基）-丙烯酰基]- 唑烷-2-酮（19.9g，100mmol）、1，1-双-（甲硫基）乙烯（15.03g，125mmol）、二氯二异丙氧基钛（1.18g，5.0mmol）、（2S，3S）-2，3-O-（1-苯基亚乙基）-1，1，4，4-四苯基-1，2，3，4-丁四醇（化合物A）（2.91g，5.5mmol）以及粉状分子筛4A（20g）于0℃下，在由甲苯（800ml）和己烷（600ml）组成的混合溶剂中反应5小时，得到（-）-（2S，3S）-3-甲氧羰基-1，1-双-（甲硫基）-2-（噁唑烷-2-酮-3-基）-羰基环丁烷（26.69g，84%）（[α]D＝-10.5°（C1.00，CH2Cl2））。
实施例2
（+）-（2R，3R）-甲氧羰基-1，1-双-（甲硫基）-2-（噁唑烷-2-酮-3-基）-羰基环丁烷的制备
在氩气氛下，将二氯二异丙氧基钛（125mg，0.53mmol）、（2R，3R）-2，3-O-（1-苯基亚乙基）-1，1，4，4-四苯基-1，2，3，4-丁四醇（化合物B）（305mg，0.58mmol）和甲苯（5ml）混合，在室温下搅拌1小时。取出得到的溶液的一部分（0.5ml，0.0053mmol）并加到粉状分子筛4A（100mg）中，加入甲苯（1.5ml）。向得到的悬浮液中加入3-[（E）-3-（甲氧羰基）-丙烯酰基]-噁唑烷-2-酮（107mg，0.534mmol）和石油醚（沸点约80℃）（PE）（2ml），将得到的混合物冷却至0℃。向该悬浮液中缓慢加入于PE（1.5ml）中的1，1-双-（甲硫基）乙烯（115mg，0.956mmol）溶液，在0℃下搅拌混合物3小时，然后，向上述反应混合物加入0.2M磷酸盐缓冲液（pH＝7），用硅藻土滤去无机物，再用乙酸乙酯萃取有机物，用氯化钠饱和水溶液洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，用硅胶薄层色谱（乙酸乙酯∶己烷＝1∶1，V/V）提纯残留物，得到（+）-（2R，3R）-3-甲氧羰基-1，1-双-（甲硫基）-2-噁唑烷-2-酮-3-基）-羰基环丁烷（162mg，95%）。该产物的化学纯度为98%ee（参见实施例9）。
该产物的NMR和IR数据与实施例1化合物的相同。
实施例3
（+）-（2R，3R）-3-甲氧羰基-1，1-双-（甲硫基）-2-（噁唑烷-2-酮-3-基）-羰基环丁烷的制备
下表（见文后）说明在制备该化合物（包括实施例2）条件下所得的结果，其它处理条件和方法与实施例1或2相同。
a）OXz为噁唑烷-2-酮-3-基基团。
b）TiCl2（异-PeO）2和化合物B的混合物（1.0∶1.1）。
c）光学纯度是通过化合物（Ⅶ）的双-MTPA酯的NMR测定的。
d）TMB＝1，3，5-三甲苯。
e）T-PE＝甲苯-石油醚。
实施例4
（+）-1，1-双-（甲硫基）-2-（噁唑烷-2-酮-3-基）-羰基环丁烷的制备
重复实施例2的反应，所不同的是用3-丙烯酰基-噁唑烷-2-酮代替3-[（E）-3-（甲氧羰基）丙烯酰基]-噁唑烷-2-酮，得到（+）-1，1-双-（甲硫基）-2-（噁唑烷-2-酮-3-基）-羰基环丁烷（82%）。该产物的光学纯度为88%ee（参见实施例10）。
NMR（500MHzFT，CDCl3）δ：
2.00（3H，s），
2.12（3H，s），
2.26-2.33（1H，m），
2.34-2.38（1H，m），
2.39-2.48（1H，m），
2.52-2.61（1H，m），
4.00-4.13（2H，m），
4.41（2H，t，J＝8.0Hz），
4.63（1H，m）。
实施例5
（-）-（2S，3S）-2，3-双-（甲氧羰基）-1，1-双-甲硫基）-环丁烷的制备
实施例5-1
在氩气氛下，将1M二甲氧基镁/甲醇（25ml，25mmol）加到实施例1-1中得到的（-）-（2S，3S）-3-甲氧羰基-1，1-双-（甲硫基）-2-（噁唑烷-2-酮-3-基）-羰基环丁烷（3.94g，12.3mmol）的甲醇溶液（25ml）中并在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，向浓缩液加入氯化铵饱和水溶液，用乙醚萃取。用氯化钠饱和水溶液洗涤乙醚萃取液，然后减压蒸除溶剂，用硅胶柱色谱（乙酸乙酯∶己烷＝1∶9，V/V）提纯残留物，得到（-）-（2S，3S）-2，3-双-（甲氧羰基）-1，1-双-（甲硫基）环丁烷（2.17g，67%）。该化合物的光学纯度为86%ee（参见实施例8）。
NMR（500MHzFT，CDCl3）δ：
2.01（3H，s），
2.12（3H，s），
2.47（1H，dd，J＝9.0，12.2Hz），
2.50（1H，dd，J＝9.4，12.2Hz），
3.63-3.75（2H，m），
3.69（3H，s），
3.72（3H，s），
IR（纯净）cm-1：1730。
实施例5-2
在氩气氛下，于0℃将（-）-（2S，3S）-3-甲氧羰基-1，1-双-（甲硫基）-2-（噁唑烷-2-酮-3-基）-羰基环丁烷（26.0g，81.4mmol）加到1M二甲氧基镁/甲醇（400ml，400mmol）中，在该温度下搅拌混合物15分钟，向反应混合物加入氯化铵饱和水溶液，用乙醚萃取，用氯化钠饱和水溶液洗涤萃取液后，减压蒸除溶剂。用硅胶柱色谱（乙酸乙酯∶己烷＝1∶9，V/V）提纯残留物，得到（-）-（2S，3S）-2，3-双-（甲氧羰基）-1，1-双-（甲硫基）环丁烷（20.73g，96%）。
实施例6
（+）-（2R，3R）-2，3-双-（甲氧羰基）-1，1-双-（甲硫基）-环丁烷的制备
重复实施例5-2的操作，所不同的是以实施例2得到的（+）-（2R，3R）-3-甲氧羰基-1，1-双-（甲硫基）-2-（噁唑烷-2-酮-3-基）-羰基环丁烷作原料，得到（+）-（2R，3R）-2，3-双-（甲氧羰基）-1，1-双-（甲硫基）-环丁烷，产率为95%，该化合物的光学纯度为98%ee（参见实施例9）。
该化合物的NMR和IR数据与实施例5化合物的相同。
实施例7
（+）-2-甲氧羰基-1，1-双-（甲硫基）-环丁烷的制备
重复实施例6的操作，所不同的是以实施例4
得到的（+）-1，1-双-（甲硫基）-2-（噁唑烷-2-酮-3-基）-羰基环丁烷为原料，得到（+）-2-甲氧羰基-1，1-双-（甲硫基）-环丁烷，产率为83%，该化合物的光学纯度为88%ee（参见实施例10）。
NMR（500MHzFT，CDCl3）δ：
1.97（3H，s），
2.07（3H，s），
2.18-2.30（3H，m），
2.49（1H，m），
3.37（1H，m），
3.67（3H，s）。
实施例8
（-）-（2S，3S）-2，3-双-（羟甲基）-1，1-双-（甲硫基）-环丁烷的制备
在氩气氛下，于0℃将实施例5-1制备的（-）-（2S，3S）-2，3-双-（甲氧羰基）-1，1-双-（甲硫基）环丁烷（1.96g，7.4mmol）的乙醚溶液（10ml）缓慢加到氢化铝锂（562mg，14.8mmol）在乙醚悬浮液中，将得到的混合物在0℃搅拌2小时，向反应混合物加入硫酸钠饱和水溶液以分解过量的还原剂，然后加入无水硫酸钠并搅拌片刻。然后，滤去无机物并用热异丙醇洗涤，合并滤液和洗涤液，减压蒸除溶剂，用硅胶柱色谱（乙酸乙酯∶己烷∶甲醇＝15∶20∶1，V/V/V）提纯残留物，得到（-）-（2S，3S）-2，3-双-（羟甲基）-1，1-双（甲硫基）-环丁烷（1.48g，96%）。
NMR（270MHzFT，CDCl3）δ：
2.02（1H，dd，J＝9.1，12.1Hz），
2.05（3H，s），
2.06（3H，s），
2.28（1H，dd，J＝8.1，12.1Hz），
2.47-2.68（2H，m），
3.26（2H，brs），
3.54（1H，dd，J＝8.8，10.3Hz），
3.67-3.77（2H，m），
3.83（1H，dd，J＝5.0，10.4Hz），
IR（纯净）cm-11：3350。
取出一部分上述化合物，用（R）-α-甲氧基-α-三氟甲基-苯基乙酰氯（（R）-MTPACl）和二甲氨基吡啶（DMAP）/吡啶（Pyr）通过常规方法将其转化为双-（R）-TMPA酯。
于500MHz进行核磁共振分析，在1，852、1，856、1，912和1，970ppm处观察到四个来自外消旋混合物的甲基信号，其中，于1，852和1，912ppm处的信号比其它的强，由此可测定光学纯度为86%ee。
可通过在乙酸乙酯-己烷体系中重结晶，将标题化合物（-）-（2S，3S）-2，3-双-（羟甲基）-1，1-双-（甲硫基）-环丁烷转化为具有100%光学纯度的晶体（[α]D＝-32.0°（C1.03，CH2Cl2））。
实施例9
（+）-（2R，3R）-2，3-双-（羟甲基）-1，1-双-（甲硫基）-环丁烷的制备
重复实施例8的操作，所不同的是以实施例6制备的（+）-（2R，3R）-2，3-双-（甲氧羰基）-1，1-双-（甲硫基）-环丁烷为原料，得到（+）-（2R，3R）-2，3-双-（羟甲基）-1，1-双-（甲硫基）-环丁烷，产率为70%。
该化合物的NMR和IR数据与实施例8化合物的相同。
取出一部分该化合物，用常规方法（（R）-MTPACl，DMAP/Pyr）将其转化为（R）-TMPA酯。
按照实施例8的方法研究产物的NMR，发现在1，856和1，970ppm处的信号比其它的强，光学纯度为98%ee。
除上述外，还将一部分标题化合物从乙酸乙酯-己烷体系中重结晶，得到无色晶体，通过其单晶X射线分析，证实其绝对空间构型为（2R，3R），正如标题所示。
实施例10
（+）-2-羟甲基-1，1-双-（甲硫基）-环丁烷的制备
重复实施例8的操作，所不同的是以实施例7制备的（+）-2-甲氧羰基-1，1-双-（甲硫基）-环丁烷为原料，得到（+）-2-羟甲基-1，1-双-（甲硫基）-环丁烷，产率为54%。
NMR（500MHzFT，CDCl3）δ：
1.92（1H，m），
2.05（3H，s），
2.07（3H，m），
2.12-2.32（4H，m），
2.68（1H，m），
3.73（1H，dd，J＝4.8，11.8Hz），
3.84（1H，dd，J＝7.5，11.8Hz）。
取出一部分该化合物，用常规方法（（R）-MTPACl，DMAP/Pyr）将其转化为（R）-MTPA酯。
于500MHz进行核磁共振分析，在1，696、1，927、1，930和1，955ppm处观察到四个来自外消旋混合物的甲基信号，其中，于1.927和1，955ppm处的信号比其它的强，由此可测定光学纯度为88%ee。
实施例11
（+）-（2S，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-1，1-双-（甲硫基）-环丁烷的制备
将（-）-（2S，3S）-2，3-双-（羟甲基）-1，1-双-（甲硫基）-环丁烷（1.37g，6.58mmol）、三乙胺（2.8ml，20mmol）、4-二甲氨甲基吡啶（催化量）和二甲基甲酰胺（DMF）（1ml）溶于二氯甲烷（25ml）中。然后，向得到的溶液中加入叔丁基二苯基甲硅烷基氯（4.52g，25mmol）并在室温下通宵搅拌。减压浓缩反应混合物后，将浓缩液溶于乙醚，用氯化钠饱和水溶液洗涤并用无水硫酸钠干燥，从乙醚溶液中蒸除溶剂后，用硅胶柱色谱（乙醚∶己烷＝1∶20，V/V）提纯残留物，得到（+）-（2S，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-1，1-双-（甲硫基）-环丁烷（4.50g，100%）
NMR（200MHzFT，CDCl3）δ：
0.99（9H，s），
1.02（9H，s），
2.06（6H，s），
2.09-2.25（2H，m），
2.85（1H，m），
3.52-3.73（3H，m），
3.90（1H，dd，J＝9.0，10.8Hz），
7.26-7.47（12H，m），
7.55-7.74（8H，m），
实施例12
（-）-（2R，3R）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-1，1-双-（甲硫基）环丁烷的制备
将叔丁基二苯基甲硅烷基氯（292mg，1.06mole）加到（+）-（2R，3R）-2，3-双-（羟甲基）-1，1-双-（甲硫基）-环丁烷（82mg，0.39mmol）、咪唑（106mg，1.55mmol）和4-二甲氨甲基吡啶（催化量）于DMF（4ml）中的溶液中，在室温下通宵搅拌得到的混合物。向反应混合物中加入2M磷酸盐缓冲液（pH＝7.0）后，用乙酸乙酯萃取。先后用水和氯化钠的饱和水溶液洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸除溶剂，用制备性硅胶薄层色谱（乙酸乙酯∶己烷＝1∶10，V/V）提纯残留物，得到（-）-（2R，3R）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-1，1-双-（甲硫基）-环丁烷（266mg，100%）。
该化合物的NMR和IR数据与实施例11化合物的相同。
实施例13
（+）-（2S，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-1-环丁酮的制备
将N-氯丁二酰亚胺（1.60g，12mmol）和硝酸银（2.29g，13.5mmol）溶于80%的乙腈水溶液（45ml）中，于25℃迅速加入于由乙腈（6ml）和二氯甲烷（1ml）组成的混合溶剂中的（+）-（2S，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-1，1-双-（甲硫基）-环丁烷（2.06g，3mmol）溶液，将得到的混合物搅拌10分钟。向反应混合物加入3ml亚硫酸钠饱和水溶液并搅拌1分钟，然后加入碳酸氢钠饱和水溶液（3ml）并搅拌1分钟，再加入氯化钠饱和水溶液（3ml）并搅拌1分钟。然后，向上述溶液加入60ml二氯甲烷和己烷的混合物（1∶1，V/V），用HyfloR（由Johns-Manville Co.制造）滤去不溶物，用无水硫酸钠干燥滤液后，减压蒸除溶剂，用硅胶柱色谱（乙醚∶己烷＝1∶10，V/V）提纯残留物，得到（+）-（2S，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-1-环丁酮（1.49g，82%）。
NMR（270MHzFT，CDCl3）δ：
1.02（9H，s），
1.04（9H，s），
2.74-3.05（2H，m），
3.29（1H，m），
3.69（1H，dd，J＝3.7，10.6Hz），
3.82（1H，dd，J＝4.8，10.3Hz），
3.88（1H，dd，J＝4.8，10.3Hz），
3.97（1H，dd，J＝4.0，10.6Hz），
7.32-7.44（12H，m），
7.62-7.68（8H，m），
IR（纯净）cm-1：1785。
实施例14
（-）-（2R，3R）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-1-环丁酮的制备
重复实施例13的操作，所不同的是以（-）-（2R，3R）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-1，1-双-（甲硫基）-环丁烷作原料，得到（-）-（2R，3R）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-1-环丁酮，产率为99%。
该化合物的NMR和IR数据与实施例13化合物的相同。
实施例15
2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-环丁醇的制备
实施例15-1
在氩气氛下，将氢化三-（叔丁氧基）-铝锂（1.27g，5.0mmol）加到四氢呋喃（THF）（10ml）中并冷却至-78℃，向该悬浮液加大于THF中的（+）-（2S，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-1-环丁酮（1.21g，2.0mmol）溶液，在搅拌下经数小时将混合物的温度缓慢升至室温，向反应混合物加入0.2M磷酸盐缓冲液以分解过量的还原剂，然后加入二氯甲烷并滤去无机物。用二氯甲烷萃取滤液，用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层，然后蒸除溶剂，分离出残留物并用硅胶柱色谱（乙酸乙酯∶己烷＝1∶9～1∶4，V1/V）提纯，得到（+）-（1S，2S，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧甲基）-环丁醇（0.104g，9%）：
NMR（200MHzFT，CDCl3）δ：
1.00（9H，2），
1.07（9H，s），
1.97-2.25（2H，m），
2.32（1H，m），
2.48（1H，m），
3.17（1H，d，J＝7.3Hz），
3.56（2H，d，J＝5.8Hz），
3.88（1H，dd，J＝5.6，11.4Hz），
3.98（1H，dd，J＝4.0，11.4Hz），
4.46（1H，m），
7.26-7.48（12H，m），
7.54-7.72（8H，m），
以及（+）-（1R，2S，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-环丁醇（1.068g，88%）：
NMR（200MHzFT，CDCl3）δ：
1.03（9H，s），
1.04（9H，s），
1.60-1.73（2H，m），
1.92（1H，m），
2.10-2.37（2H，m），
3.52-3.70（3H，m），
3.77（1H，dd，J＝4.5，10.4Hz），
4.03（1H，m），
7.27-7.46（12H，m），
7.56-7.69（8H，m）。
实施例15-2
在氩气氛下，于-78℃将1M氢化二异丁基铝/甲基（8.2ml，8.2mmol）缓慢加到于甲苯（70ml）中的（+）-（2S，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-1-环丁酮（4、12g，6.8mmol）溶液中，在上述温度下搅拌混合物10分钟，向反应混合物加入0.2M磷酸盐缓冲液（pH＝7）并搅拌片刻，然后加入过量的二氯甲烷并滤去无机物。用二氯甲烷萃取滤液，用无水硫酸钠干燥，然后蒸除溶剂。用硅胶柱色谱（乙酸乙酯∶己烷＝1∶9～1∶4，V/V）提纯残留物，得到（+）-（1S，2S，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-环丁醇（3.38g，82%）和（+）-（1R，2S，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-环丁醇（0.69g，17%）。
实施例15-3
（+）-（1R，2S，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-环丁醇向（+）-（1S，2S，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-环丁醇的转化
步骤1：
在氩气氛下，将偶氮二甲酸二乙酯（217微升，1.38mmol）加到于苯（10ml）中的（+）-
（1R，2S，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-环丁醇（700mg，1.15mmol）、苯甲酸（167mg，1.37mmol）和三苯膦（362mg，1.38mmol）溶液中，在室温下通宵搅拌得到的混合物，从反应混合物中蒸除挥发性组分后，用硅胶柱色谱法（乙醚∶己烷＝1∶10，V/V）提纯残留物，得到（+）-（1S，2S，3S）-1-苯甲酰基-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-环丁烷（791mg，97%）。
NMR（200MHzFT，CDCl3）δ：
0.97（9H，s），
1.06（9H，s），
2.23-2.40（2H，m），
2.45（1H，m），
2.85（1H，m），
3.71（2H，d，J＝5.4Hz），
3.83（1H，dd，J＝6.1，10.5Hz），
3.99（1H，dd，J＝7.3，10.5Hz），
5.48（1H，明显的q，J＝6.5Hz），
7.21-7.45（14H，m），
7.49-7.72（9H，m），
7.98（2H，d，J＝7.1Hz）。
步骤2：
在氩气氛下，于-78℃将1M氢化二异丁基铝/甲苯（2.6ml，2.6mmol）缓慢加到于甲苯（10ml）中的（+）-（1S，2S，3S）-1-苯甲酰基-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-环丁烷（790mg，1.1mmol）溶液中，在该温度下搅拌混合物30分钟，向反应混合物加入0.2M磷酸盐缓冲液（pH＝7）并搅拌片刻，然后加入过量的二氯甲烷并滤去无机物。用二氯甲烷萃取滤液，用无水硫酸钠干燥二氯甲烷层并从中蒸除溶剂，分离出残余物并用硅胶柱色谱（乙醚∶己烷＝1∶5，V/V）提纯，得到（+）-（1S，2S，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-环丁醇（644mg，95%）。
实施例16
（+）-（1R，2S，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-1-甲基磺酰氧基环丁烷的制备
于0℃下将甲磺酰氯（0.17ml，2.2mmol）加到于二氯甲烷中的（+）-（1R，2S，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-环丁醇（911mg，1.5mmol）和三乙胺（0.6ml，4.3mmol）溶液中，在0℃搅拌混合物15分钟，向反应混合物加入0.2M磷酸盐缓冲液并用乙醚萃取，用无水硫酸钠干燥萃取液，蒸除溶剂。用硅胶柱色谱法（乙酸乙酯∶己烷＝1∶6，V/V）提纯残留物，得到（+）-（1R，2S，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-1-甲基磺酰氧基环丁烷（1.034g，100%）。
NMR（200MHzFT，CDC3）δ：
1.04（9H，m），
1.05（9H，m），
2.07-2.23（2H，m），
2.43（1H，m），
2.64（2H，m），
2.91（3H，m），
3.52-3.65（3H，m），
3.76（1H，dd，J＝4.0，11.0Hz），
4.97（1H，m），
7.24-7.48（12H，m），
7.56-7.70（8H，m），
实施例17
（-）-9-[（1S，2R，3S）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-腺嘌呤（化合物2）的制备
步骤1：
（+）-9-[（1S，2R，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）环丁烷-1-基]-腺嘌呤的制备
向于DMF（6.5ml）中的腺嘌呤（177mg，1.3mmol）悬浮液中加入60%氢化钠（52mg，1.3mmol）。将混合物搅拌1小时后，向反应混合物中加入（+）-（1R，2S，3S）-2，3-双-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-1-甲基磺酰氧基环丁烷（450mg，0.65mmol）于DMF（1.5ml）中的溶液，于145℃搅拌6小时。冷却后，向混合物中加入0.2M磷酸盐缓冲液，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥萃取液，然后蒸去溶剂。分离出残留物，用硅胶柱色谱（二氯甲烷∶甲醇＝50∶1～30∶1，V/V）提纯，得到未反应的（+）-（1R，2S，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-1-甲基磺酰氧基环丁烷（100mg，回收20%）和（+）-9-[（1S，2R，3S）-2，3-双-
（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）环丁烷-1-基]-腺嘌呤（203mg，43%）。
NMR（400MHzFT，CD3OD）δ：
0.75（9H，s），
1.03（9H，s），
2.42-2.54（2H，m），
2.92-3.08（2H，m），
3.53（1H，dd，J＝4.0，11.0Hz），
3.68（1H，dd，J＝8.8，11.0HZ），
3.73-3.85（2H，m）
5.23（1H，m）
7.20-7.46（16H，m），
7.60-7.72（4H，m），
8.18（1H，s），
步骤2：
（-）-9-[（1S，2R，3S）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-腺嘌呤（化合物2）的制备
向步骤1中得到的（+）-9-[（1S，2R，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）环丁烷-1-基]-腺嘌呤（203mg，0.28mmol）的甲醇溶液（1ml）中加入4N盐酸/二噁烷（0.15ml，0.6mmol），在室温下通宵搅拌上述混合物，然后减压蒸除溶剂，加入水，除去乙醚可溶物之后，用0.1N氢氧化钠溶液中和，蒸除溶剂。将由此得到的粗产物用Sephadex LH-20柱色谱（甲醇∶水＝1∶1，V/V）提纯，然后用丙酮洗涤，得到（-）-9-[（1S，2S，3S）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1基]-腺嘌呤（化合物2）（26mg，37%）。
NMR（400MHzFT，CD3OD）δ：
2.43-2.57（2H，m），
2.78（1H，m），
3.03（1H，m），
3.41（1H，dd，J＝6.2，11.4Hz），
3.46（1H，dd，J＝7.3，11.4Hz），
3.74（2H，d，J＝6.2Hz），
5.25（1H，明显的q，J＝8.1Hz），
8.20（1H，s），
8.37（1H，s）。
UVλmax（H2O）nm：
pH1，258;pH7，260;pH13，260。
实施例18
（-）-9-[（1S，2R，3S）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-鸟嘌呤（化合物5）的制备
步骤1：
（-）-2-氨基-9-[（1S，2R，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）环丁烷-1-基]-6-（2-甲氧基乙氧基）-嘌呤的制备
将氢化锂（10mg，1.3mmol）加到2-氨基-6-（2-甲氧基乙氧基）-嘌呤（274mg，1.3mmol）于DMF（6.5ml）中的悬浮液中，搅拌混合物1小时。然后，向反应混合物中加入于DMF（1.5ml）中的（+）-（1R，2S，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-1-甲基磺酰氧基环丁烷（450mg，0.65mmol）溶液，于145℃搅拌6小时，冷却后，加入0.2M磷酸盐缓冲液和乙酸乙酯，滤去不溶物，再用乙酸乙酯萃取滤液。用无水硫酸钠干燥萃取液，滤去溶剂。用硅胶柱色谱（乙酸乙酯∶己烷＝5∶1～3∶1，V/V）提纯残留物，得到未反应的（+）-（1R，2S，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-1-甲基磺酰氧基环丁烷（157mg，回收35%）和（-）-2-氨基-9-[（1S，2R，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）环丁烷-1-基]-6-（2-甲氧基乙氧基）-嘌呤（160mg，31%）。
NMR（400MHzFT，CD3OD）δ：
0.79（9H，s），
1.03（9H，s），
2.38-2.40（2H，m），
2.92（1H，m），
2.98（1H，m），
3.54（1H，dd，J＝4.0，11.0Hz），
3.68（1H，dd，J＝8.8，11.0Hz），
3.72-3.85（4H，m），
4.56-4.67（2H，m），
5.18（1H，明显的q，J＝8.0Hz），
7.23-7.47（16H，m），
7.50-7.60（4H，m），
8.07（1H，s）。
步骤2：
（-）-9-[（1S，2S，3R）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-鸟嘌呤（化合物5）的制备
将2N盐酸（1ml）加到步骤1得到的（-）
-2-氨基-9-[（1S，2R，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）环丁烷-1-基]-6-（2-甲氧基乙氧基）-嘌呤（140mg，0.17mmol）中，回流加热混合物1小时，减压下从反应混合物中蒸除溶剂，加入水，除去乙醚可溶物。然后，用0.1N氢氧化钠溶液中和，蒸除溶剂，用HP-20柱色谱（水∶甲醇＝1∶0～1∶3，V/V）提纯残留物，用丙酮洗涤后得到（-）-9-[（1S，2R，3S）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-鸟嘌呤（化合物5）（15mg，32%）。
NMR（400MHzFT，CD3OD）δ：
2.36-2.55（2H，m），
2.72（1H，m），
2.90（1H，m），
3.45（2H，d，J＝7.0Hz），
3.70（2H，d，J＝6.2Hz），
5.05（1H，明显的q，J＝8.1Hz），
7.94（1H，s），
UVλmax（H2O）nm：
pH1，253，279（sh）;pH7，252，272（sh）;
pH13，257（sh），267。
实施例19
（+）-（1S，2S，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-1-甲基磺酰氧基环丁烷的制备
重复实施例16的操作，所不同的是以（+）-（1S，2S，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）环丁醇为原料，以定量产率得到（+）-（1S，2S，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-1-甲基磺酰氧基环丁烷。
NMR（200MHzFT，CDCl3）δ：
1.04（9H，s），
1.06（9H，s），
2.25-2.53（3H，m），
2.78（1H，m），
2.87（3H，s），
3.65（2H，d，J＝4.0Hz），
3.85（1H，dd，J＝6.3，10.5Hz），
3.93（1H，dd，J＝6.5，10.5Hz），
5.25（1H，m），
7.32-7.50（12H，m），
7.60-7.75（8H，m）。
通过从乙醚-己烷体系中重结晶，可得到晶状产物（[α]D＝+12.0°（C1.01，CH2Cl2））（光学纯度100%）。
实施例20
（-）-9-[（1R，2R，3S）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-腺嘌呤（化合物8）的制备
步骤1：
（+）-9-[（1R，2R，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）环丁烷-1-基]-腺嘌呤的制备
将60%氢化钠（30mg，0.75mmol）加到于DMF（4ml）中的腺嘌呤（100mg，0.74mmol）悬浮液中。搅拌混合物1小时后，向反应混合物加入于DMF（1.5ml）中的（+）-（1S，2S，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-1-甲基磺酰氧基环丁烷（254mg，0.37mmol）溶液，于145℃搅拌6小时，冷却后，加入0.2M磷酸盐缓冲液，用乙酸乙酯萃取混合物，用无水硫酸钠干燥萃取液，蒸除溶剂，用硅胶柱色谱（二氯甲烷∶甲醇＝30∶1，V/V）提纯残留物，得到（+）-9-[（1R，2R，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）环丁烷-1-基]-腺嘌呤（126mg，47%）。
NMR（200MHzFT，CDCl3）δ：
0.98（9H，s），
1.06（9H，s），
2.30-2.65（3H，m），
3.07（1H，m），
3.62-3.84（4H，m），
4.81（1H，m），
5.61（2H，brs），
7.20-7.52（12H，m），
7.52-7.75（8H，m），
7.85（1H，s），
8.33（1H，s）.
步骤2：
（-）-9-[（1R，2R，3S）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-腺嘌呤（化合物8）的制备
向步骤1得到的（+）-9-[（1R，2R，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）环丁烷-1-基]-腺嘌呤（118mg，0.16mmol）的甲醇溶液（2ml）加入4N盐酸/二噁烷（0.17ml，
0.65mmol），在室温下通宵搅拌混合物。减压下从反应混合物中蒸除溶剂后，加入水并除去乙醚可溶物，然后，用0.1N氢氧化钠水溶液中和，蒸除溶剂，将由此得到的粗产物用Sephadex HP-20柱色谱（水∶甲醇＝1∶0～1∶1，V/V）提纯，再用硅胶柱色谱（二氯甲烷∶乙醇＝5∶1，V/V）提纯，最后用Sephadx LH-20柱色谱（甲醇）提纯，得到（-）-9-[（1R，2R，3S）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-腺嘌呤（化合物8）（37mg，91%）。
NMR（200MHzFT，CD3OD）δ：
2.24（1H，m），
2.37（1H，明显的q，J＝9.5Hz），
2.62（1H，m），
2.88（1H，m），
3.65-3.74（4H，m），
4.71（1H，明显的q，J＝8.5Hz），
8.20（1H，s），
8.26（1H，s），
UVλmax（H2O）nm：
pH1，259;pH7，259;pH13，259。
HRMS（FAB）
计算：[C11H15N5O2+H]+;250，1304
实测：250，1305。
通过将该化合物从乙醚-甲醇体系中重结晶，可得到晶状产物（[α]D＝-44.7°（C0.98，吡啶）（光学纯度：98%或更高）。
通过采用相应的碱重复本实施例的操作，还可得到化合物No.26、No.29、No.32和No.35、No.26和No.32化合物的理化性质如下：
No.26
NMR（200MHzFT，CD3OD）δ：
2.30-2.46（2H，m），
2.38（1H，m），
2.57（1H，m），
3.51-3.71（4H，m），
4.54（1H，m），
5.69（1H，d，J＝8.0Hz），
7.80（1H，d，J＝8.0Hz），
UVλmax（H2O）nm：
pH1，268;pH7，268;pH13，267。
No.32
NMR（200MHzFT，CD3OD）δ：
1.78-2.14（2H，m），
2.20-2.54（2H，m），
3.50-3.76（4H，m），
4.50（1H，m），
5.91（1H，d，J＝7.4Hz），
7.78（1H，d，J＝7.4Hz），
UVλmax（H2O）nm：
pH1，284;pH7.273;pH13，274。
实施例21
（+）-9-[（1R，2R，3S）-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-鸟嘌呤（化合物11）的制备
步骤1：
（+）-2-氨基-9-[（1R，2R，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）环丁烷-1-基]-6-（2-甲氧基乙氧基）-嘌呤的制备
将氢化锂（6mg，0.75mmol）加到于DMF（4ml）中的2-氨基-6-（2-甲氧基乙氧基）-嘌呤（155mg，0.74mmol）悬浮液中，搅拌混合物1小时，然后，向反应混合物加入于DMF（1.5ml）中的（+）-（1S，2S，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-1-甲基磺酰氧基环丁烷（450mg，0.65mmol）溶液，在145℃搅拌6小时，冷却后，加入0.2M磷酸盐缓冲液和乙酸乙酯，滤去不溶物，用乙酸乙酯萃取滤液。用无水硫酸钠干燥萃取液，然后蒸除溶剂，用硅胶柱色谱（二氯甲烷∶乙酸乙酯＝10∶1，V/V）提纯残留物，得到（+）-2-氨基-9-[（1R，2R，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）环丁烷-1-基]-6-（2-甲氧基乙氧基）-嘌呤（88mg，30%）。
NMR（200MHzFT，CDCl3）δ：
1.01（9H，s），
1.05（9H，s），
2.25-2.60（3H，m），
2.92（1H，m），
3.44（3H，s），
3.60-3.94（6H，m），
4.50-4.90（5H，m），
7.15-7.55（12H，m），
7.55-7.80（8H，m），
7.67（1H，s）。
如以二甲基亚砜（DMSO）和六甲基磷酰胺（HMPA）作溶剂，分别于75℃和100℃下进行反应，得到与用DMF基本相同的结果。
步骤2：
（+）-9-[（1R，2R，3S）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-鸟嘌呤（化合物11）的制备
向步骤1得到的（+）-氨基-9-[（1R，2R，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）环丁烷-1-基]-6-（2-甲氧基乙氧基）-嘌呤（79mg，0.10mmol）的甲醇溶液（2ml）加入4N盐酸/二噁烷（0.1ml，0.4mmol）。在室温下通宵搅拌混合物，减压下从反应混合物中蒸除溶剂，然后加入水，除去乙醚可溶物，蒸除溶剂，加入2N盐酸（2ml），回流加热混合物1小时。用1M氢氧化钠水溶液中和反应混合物，然后用Sephadex HP-20柱色谱（水∶甲醇＝1∶0-1∶4，V/V）提纯，得到（+）-9-[（1R，2R，3S）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-鸟嘌呤（化合物11）（23mg，88%）。
NMR（200MHzFT，CD3CO）δ：
2.18（1H，m），
2.32（1H，明显的q，J＝10.0Hz），
2.50（1H，m），
2.79（1H，m），
3.62-3.74（4H，m），
4.54（1H，明显的q，J＝8.8Hz），
7.89（1H，s），
UVλmax（H2O）nm：
pH1，253，277（sh）;pH7，253，268（sh）;
pH13，256（sh），267。
HRMS（FAB）
计算：[C11H15N5O3+H]+;266，1253
实测：266，1251。
通过将该化合物从水中重结晶，可得到晶状产物（[α]D＝+26.5°（C0.99，0.1N NaOH））（光学纯度：98%或更高）。
通过用相应的碱重复本实施例的操作，可相似地得到化合物No.14、No.17、No.20和No.23。
实施例22
（1R，2R，3S）-1-氨基-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-环丁烷的制备
步骤1：
（1R，2R，3S）-1-叠氮基-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-环丁烷的制备
在氩气氛下，将叠氮化钠（975mg，15mmol）加到于DMF（6ml）中的（+）-（1S，2S，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-1-甲基磺酰氧基环丁烷（1.03g，1.5mmol）溶液中，于120℃搅拌混合物2小时，冷却后，用水稀释反应混合物并用乙醚萃取，将乙醚萃取液用水洗涤二次，再用氯化钠饱和水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥乙醚溶液，然后减压蒸除溶剂，用硅胶柱色谱（二氯甲烷∶己烷＝1∶4，V/V）提纯残留物，得到（1R，2R，3S）-1-叠氮基-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-环丁烷（992mg，定量产率）。
IR（纯净）cm-1：2100。
NMR（200MHzFT，CDCl3）δ：
1.03（9H，s），
1.05（9H，s），
1.91（1H，m），
2.02-2.29（2H，m），
2.44（1H，m），
3.51-3.65（4H，m），
3.71（1H，dd，J＝4.0Hz，10.8Hz），
7.31-7.44（12H，m），
7.57-7.67（8H，m）。
步骤2：
（1R，2R，3S）-1-氨基-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-环丁烷的制备
将步骤1得到的（1R，2R，2S）-1-叠氮基-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-环丁烷（992mg）溶于乙酸乙酯（2ml）中。加入10%钯-碳（100mg）后，于室温下在氮气氛下通宵搅拌混合物。滤去催化剂后，减压蒸除溶剂，用硅胶柱色谱（己烷∶乙酸乙酯∶三乙胺＝20∶10∶1，V/V/V）提纯残留物，得到（1R，2R，3S）-1-氨基-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-环丁烷（642mg，67%）。
NMR（200MHzFT，CDCl3）δ：
1.03（9H，s），
1.05（9H，s），
1.42（1H，m），
1.54（2H，brs可与D2O交换），
1.86-2.05（2H，m），
2.24（1H，m），
3.13（1H，m），
3.54-3.65（3H，m），
3.75（1H，dd，H＝4.1，10.6Hz），
7.27-7.46（12H，m），
7.58-7.69（8H，m）。
实施例23
1-[（1R，2R，3S）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-5-甲基-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮（化合物29）的制备
步骤1：
N-[[（1R，2R，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）环丁基]氨基羰基]-3-甲氧基-2-甲基丙烯酰胺的制备
在氩气氛下，将于无水苯（10ml）中的3-甲氧基-2-甲基丙烯酰氯（673mg，5mmol）和氰酸（1.50g，10mmol）的悬浮液回流加热1小时，然后在室温下静置。取出该混合物的上清液（2.6ml），于0℃下加到于无水苯（4ml）中的（1R，2R，3S）-1-氨基-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）-环丁烷（603mg，0.99mmol）溶液中，在该温度下通宵搅拌得到的混合物。然后，于减压下从反应混合物中蒸除溶剂，用硅胶柱色谱（己烷∶乙醚＝1∶1，V/V）提纯残留物，得到N-[[（1R，2R，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）环丁基]氨基羰基]-3-甲氧基-2-甲基丙烯酰胺粗产物（592mg）。
步骤2：
1-[（1R，2R，3S）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-5-甲基-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮（化合物29）的制备
将1M四丁基氟化铵/THF（2.4ml，2.4mmol）加到于甲醇（8ml）中的步骤1得到的N-[[（1R，2R，3S）-2，3-双-（叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基）环丁基]氨基羰基]-3-甲氧基-2-甲基丙烯酰胺（590mg）溶液中，在室温下通宵搅拌混合物。从反应混合物中蒸除溶剂后，加入水和乙醚，用水萃取六次。减压浓缩水萃取液，加入1M磷酸（10ml），回流加热混合物30分钟，用氢氧化钠水溶液中和反应混合物，用Sephadex HP-20（水-30%含水甲醇）提纯，再用Dowex 50W-X8（H型，水）提纯，用氢氧化钠溶液中和洗脱液后，再用Sephadex HP-20（水-30%含水甲醇）提纯，得到1-[（1R，2R，3S）-2，3-双（羟甲基）环丁烷-1-基]-5-甲基-2，4-（1H，3H，-嘧啶二酮（化合物29）（127mg，67%）。
NMR（200MHzFt，CD3OD）δ：
1.90（3H，d，J＝1.1Hz），
1.97-2.18（2H，m），
2.36（1H，m），
2.58（1H，m），
3.57-3.70（4H，m），
4.55（1H，m），
7.63（1H，d，J＝1.1Hz），
UVλmax（H2O）nm：
pH1，273;pH7，273;pH13，271。
实施例24
2-氨基-9-[（1R，2R，3S）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-6-氯嘌呤（化合物17）的制备
步骤1：
2-氨基-9-[（1R，2R，3S）-2，3-双-（乙酰氧基甲基）环丁烷-1-基]-6-氯嘌呤的制备
将吡啶（0.5ml）和乙酐（1ml）加到于无水二甲基甲酰胺（1.5ml）中的9-[（1R，2R，3S）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-鸟嘌呤（化合物11）（265mg，1.0mmol）悬浮液中，于75℃搅拌混合物30分钟。减压蒸除溶剂后，通过与甲苯一起共沸蒸馏数次除去残量溶剂，然后干燥残留物。由此得到9-[（1R，2R，3S）-2，3-双-（乙酰氧基甲基）环丁烷-1-基]-鸟嘌呤粗产物（350mg）。
将由此得到的9-[（1R，2R，3S）-2，3-双-（乙酰氧基甲基）环丁烷-1-基]-鸟嘌呤粗产物（350mg）与四乙基氯化铵（331mg，2.0mmol）一起溶于无水乙腈（2ml）中，然后加入N，N-二甲基苯胺（130ml，1.0mmol）和磷酰氯（0.57ml，6.0mmol）。于100℃回流加热混合物10分钟。
减压下从反应混合物中蒸除挥发性物质，向残留物加入碎冰和二氯甲烷，于0℃搅拌片刻，然后用碳酸氢钠饱和水溶液中和。在0℃下搅拌混合物片刻，然后用二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥二
氯甲烷萃取液，然后蒸除溶剂。用硅胶柱色谱（二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶1，V/V）提纯残留物，得到2-氨基-9-[（1R，2R，3S）-2，3-双-（乙酰氧基甲基）环丁烷-1-基]-6-氯嘌呤（335mg，91%）。
NMR（200MHzFT，CDCl3）δ：
2.02（3H，s），
2.11（3H，s），
2.18-2.73（3H，m），
3.09（1H，m），
4.25（4H，d，J＝5.9Hz），
4.59（1H，明显的q，J＝84Hz），
4.65（2H，br），
7.88（1H，s）。
步骤2：
2-氨基-9-[（1R，2R，3S）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-6-氯嘌呤（化合物17）的制备
将2-氨基-9-[（1R，2R，3S）-2，3-双-（乙酰氧基甲基）环丁烷-1-基]-6-氯嘌呤（98mg，0.27mmol）溶于甲醇（2ml），与碳酸钾（90mg，0.65mmol）混合并在0℃下搅拌30分钟，用1N盐酸中和反应混合物，然后用Sephadex HP-20（水-60%含水甲醇）提纯，得到2-氨基-9-[（1R，2R，3S）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-6-氯嘌呤（化合物17）（65mg，86%）。
NMR（200MHzFT，CD3OD）δ：
2.20（1H，m），
2.37（1H，m），
2.57（1H，m），
2.89（1H，m），
3.69（4H，d，J＝5.5Hz），
4.64（1H，明显的q，J＝8.8Hz），
8.19（1H，s）。
UVλmax（H2O）nm：
pH1，244（sh），313;pH7，248（sh），3.6;
pH13，248（sh），305。
实施例25
2-氨基-9-[（1R，2R，3S）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-嘌呤（化合物14）的制备
步骤1：
2-氨基-9-[（1R，2R，3S）-2，3-双-（乙酰氧基甲基）环丁烷-1-基]-嘌呤的制备
将2-氨基-9-[（1R，2R，3S）-2，3-双-（乙酰氧基甲基）环丁烷-1-基]-6-氯嘌呤（87mg，0.24mmol）溶于甲醇（2ml）。加入10%钯-碳（13mg）后，在氢气氛下于室温通宵搅拌。向反应混合物加入少量碳酸氢钾饱和水溶液，滤去催化剂，然后减压蒸除溶剂。用硅胶柱色谱（二氯甲烷∶甲醇＝20∶1，V/V）提纯残留物，得到2-氨基-9-[（1R，2R，3S）-2，3-双-（乙酰氧基甲基）环丁烷-1-基]-嘌呤（56mg，71%）。
NMR（200MHzFT，CDCl3）δ：
2.01（3H，s），
2.12（3H，s），
2.28-2.71（3H，m），
3.11（1H，m），
4.17-4.34（4H，m），
4.60（1H，明显的q，J＝8.6Hz），
5.11（2H，brs），
7.80（1H，s），
8.70（1H，s）。
步骤2：
2-氨基-9-[（1R，2R，3S）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-嘌呤（化合物14）的制备
将2-氨基-9-[（1R，2R，3S）-2，3-双-（乙酰氧基甲基）环丁烷-1-基]-氯嘌呤（40mg，0.12mmol）溶于甲醇（2ml），与碳酸钾（40mg，0.29mmol）混合并在0℃搅拌30分钟。用0.1N盐酸中和反应混合物后，用Sephadex HP-20（水-50%含水甲醇）提纯，得到2-氨基-9-[（1R，2R，3S）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-嘌呤（化合物14）（27mg，90%）。
NMR（200MHzFT，CD3OD）δ：
2.10-2.66（3H，m），
2.90（1H，m），
3.70（4H，d，J＝5.6hz），
4.65（1H，明显的q，J＝8.7Hz），
8.20（1H，s），
8.54（1H，s），
UVλmax（H2O）nm：
pH1，252（sh），312;pH7，244（sh），304;
pH13，244（sh），304。
实施例26
2，6-二氨基-9-[（1R，2R，3S）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-嘌呤（化合物20）的制备
将2-氨基-9-[（1R，2R，3S）-2，3-双-（乙酰氧基甲基）环丁烷-1-基]-氯嘌呤（87mg，0.24mmol）溶于甲醇（2ml）并冷却到-78℃，将由此得到的溶液用液态氨饱和，密封于安瓿中，于100℃加热12小时。减压下从反应混合物中蒸除挥发性物质后，将其溶于水中，用0.1N氢氧化钠溶液中和并用Sephadex HP-20（水-40%含水甲醇）提纯，得到2，6-二氨基-9-[（1R，2R，3S）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-嘌呤（化合物20）（41mg，82%）。
NMR（200MHzFT，CD3OD）δ：
2.19（1H，m），
2.31（1H，m），
2.54（1H，m），
2.75（1H，m），
3.61-3.74（4H，m），
4.49（1H，明显的q，J＝8.6Hz），
7.90（1H，s）。
UVλmax（H2O）nm：
pH1，253，291;pH7，255，280;
pH13，255，280。
实施例27
9-[（1R，2R，3S）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-次黄嘌呤（化合物23）的制备
将9-[（1R，2R，3S）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-腺嘌呤（化合物8）（25mg，0.10mmol）溶于水（2.5ml），与硝酸钠（138mg，2.0mmol）混合并冷却至0℃，加入乙酸（0.13ml）后，在室温下搅拌混合物1天，用1N氢氧化钠溶液中和反应混合物，然后用Sephadex HP-20（水-40%含水甲醇）提纯，得到9-[（1R，2R，3S）-2，3-双-（羟甲基）环丁烷-1-基]-次黄嘌呤（化合物23）（23mg，90%）。
NMR（200MHzFT，CD3OD）δ：
2.25（1H，m），
2.38（1H，m），
2.58（1H，m），
2.90（1H，m），
3.66-3.74（4H，m），
4.76（1H，明显的q，J＝8.5Hz），
8.04（1H，s），
8.20（1H，s）。
UVλmax（H2O）nm：
pH1，250;pH7，250;pH13，254。
表1
No R1R2R3A Y Z
13 Me COOMe H CH2CH2O O
14 Me COOBn H CH2CH2O O
15 Me H H CH2CH2O O
16 Me COOMe H CH2CH2S S
17 Me H OBn CH2CH2O O
表2
条件 产率（%）
试剂 溶剂 温度℃ Ⅺa Ⅺb
LiAl（OtBu）3H THF -78-RT 9 88
NaBH4THF-H2O RT 19 80
Li（sBu）3BH THF -78 75 23
（iBu）2AlH CH2Cl2-78 74 22
（iBu）2AlH 甲苯 -78 82 17
R4＝t-BuPh2Si（于Ⅹa，Ⅺa和Ⅺb）
表3
化合物 IC50（μg/ml）
编号 HSV-1 HSV-2 HIV HCMV HBV HeLaS3P388 L1210
8 7.3 8.9 0.03 12 0.024 14 0.58 1.1
11 0.03 0.13 0.3 0.4 0.86 19 1.6 8.1
表4
化合物 给药途径 剂量 平均存活时 存活数/总数
（mg/kg/天） 间（天）
对照组 7.7 0/10
20 20.0 10/10
10 20.0 10/10
i.p. 5 20.0 10/10
2.5 18.9 9/10
1.25 19.8 7/10
No.11
20 19.7 9/10
10 19.8 9/10
p.o. 5 18.9 8/10
2.5 14.7 4/10
1.25 12.4 2/10
100 5.4 2/10
50 16.1 5/10
i.p. 25 12.7 1/10
ACN 12.5 11.1 1/10
100 14.3 2/10
50 14.8 4/10
p.o.
25 11.1 0/10
12.5 9.3 0/10
编号 溶剂 催化剂 时间 产率 光学纯度c）
（当量） （h） （%） （%ee）
1 TMBd）1.0 0.5 89 93.2
2 TMB 0.1 0.5 99 94.0
3 T-PEe）1.0 3 78 98.3
4 T-PE 0.1 3 95 97.7
5 Et2O 1.0 18 45 -
Claims (6)
1、制备下述通式(Ⅳ)所代表的化合物的方法：
(其中B代表嘧啶碱基或嘌呤碱基，R4代表氢原子)，该方法包括使下述通式(Ⅴ)所代表的化合物：
(其中R4代表氢原子或保护基团，X代表离去基团)与嘧啶碱或嘌呤碱在溶剂中反应，如由此得到的化合物具有保护基团，则除去该保护基团。
2、根据权利要求1的方法，其中R4保护基团为酯型保护基团或醚型保护基团。
3、根据权利要求2的方法，其中所述酯型保护基团为乙酰基、苯甲酰基、二甲基氨基甲酰基或二苯基氨基甲酰基，所述醚型保护基团为叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、甲氧基甲基或苄基。
4、根据权利要求1的方法，其中所述离去基团为磺酰氧基或卤原子。
5、根据权利要求1的方法，其中所述嘧啶碱为尿嘧啶、胸腺嘧啶或胞嘧啶（这些化合物可带有保护基团），所述嘌呤碱为腺嘌呤、次黄嘌呤、鸟嘌呤、2-氨基-6-氯嘌呤、2-氨基嘌呤或2，6-二氨基嘌呤（这些化合物可带有保护基团）。
6、根据权利要求1的方法，其中所述反应是在溶剂中，于0℃至溶剂的回流温度的温度下进行的。
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