CN102238873A

CN102238873A - 有机化合物

Info

Publication number: CN102238873A
Application number: CN2009801483001A
Authority: CN
Inventors: P·李; L·P·文诺格勒
Original assignee: Intra Cellular Therapies Inc
Current assignee: Intra Cellular Therapies Inc
Priority date: 2008-12-06
Filing date: 2009-12-07
Publication date: 2011-11-09
Also published as: TN2011000244A1; CR20110311A; IL213316A0; EA201170768A1; DOP2011000171A; ZA201103630B; JP2012510991A; BRPI0922809A2; MX2011005935A; CA2740385A1; MA32939B1; KR20110098730A; US20120136013A1; ES2580759T3; PE20110834A1; CO6390080A2; JP5710492B2; US20150353556A1; US8927556B2; AU2009322899A1

Abstract

任选被取代的(5-或7-氨基)-3，4-二氢-(任选4-氧代、4-硫代或4-亚氨基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2(6H)-酮、式(I)的化合物、它们的制备方法、它们作为药物的用途和包含它们的药物组合物。

Description

有机化合物

本申请要求了于2008年12月6日提交的美国临时申请No.61/120,443和于2009年8月21日提交的美国临时申请No.61/235,888的优先权，将这两篇文献各自的内容整体引入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及任选被取代的(5-或7-氨基)-3，4-二氢-(任选4-氧代、4-硫代或4-亚氨基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2(6H)-酮，优选下述式I的化合物、它们的制备方法、它们作为药物的用途和包含它们的药物组合物。特别感兴趣的是可用作磷酸二酯酶1(PDE1)抑制剂、例如可用于治疗涉及多巴胺D1受体细胞内途径障碍的疾病如帕金森病、抑郁、发作性睡眠、认知功能的损害(例如在精神分裂症中)或者可通过增强的孕酮信号传导途径而被改善的障碍如雌性性功能障碍的新化合物。

发明背景

已经鉴定了十一族磷酸二酯酶(PDE)，但是仅I族的PDE、即Ca²⁺-钙调蛋白-依赖性磷酸二酯酶(CaM-PDE)已经被证明介导钙和环核苷酸(例如cAMP和cGMP)信号传导途径。三种已知的CaM-PDE基因、即PDE1A、PDE1B和PDE1C均在中枢神经系统组织中表达。PDE1A在整个脑中表达，在海马区的CA1至CA3层和小脑中的表达水平较高，在纹状体中的表达水平低。PDE1A还在肺和心脏中表达。PDE1B主要在纹状体、齿状回、嗅束和小脑中表达，其表达与具有高水平多巴胺能神经分布的脑区域相关。虽然PDE1B主要在中枢神经系统中表达，但是其可以在心脏中被检测到。PDE1C主要在嗅上皮、小脑颗粒细胞和纹状体中表达。PDE1C还在心脏和血管平滑肌中表达。

环核苷酸磷酸二酯酶通过使这些环核苷酸水解为它们各自的无活性5’-单磷酸(5’AMP和5’GMP)而降低细胞内cAMP和cGMP信号传导。CaM-PDE在介导脑细胞中、特别是称为基底核或纹状体的脑区域内的脑细胞中的信号转导方面起关键作用。例如，NMDA-型谷氨酸受体活化和/或多巴胺D2受体活化导致细胞内钙浓度增加，从而引起效应子如钙调蛋白依赖性激酶II(CaMKII)和钙调磷酸酶的活化以及CaM-PDE的活化，导致cAMP和cGMP降低。另一方面，多巴胺D1受体活化引起核苷酸环化酶活化，从而导致cAMP和cGMP增加。这些环核苷酸进而活化蛋白激酶A(PKA；cAMP-依赖性蛋白激酶)和/或蛋白激酶G(PKG；cGMP-依赖性蛋白激酶)，所述蛋白激酶磷酸化下游信号转导途径元件如DARPP-32(多巴胺和cAMP-调节的磷蛋白)和cAMP应答元件结合蛋白(CREB)。磷酸化的DARPP-32进而抑制蛋白磷酸酶-1(PP-1)的活性，从而增加底物蛋白如孕酮受体(PR)的磷酸化状态，导致诱导生理反应。在啮齿类动物中的研究已经表明通过多巴胺D1或孕酮受体的活化来诱导cAMP和cGMP合成增强与各种生理反应相关的孕酮信号传导，所述生理反应包括一些啮齿类动物中与交配感受性相关的脊柱前凸反应。参见Mani等人，Science(2000)287：1053，其内容引入本文作为参考。

因此，CaM-PDE可影响基底核(纹状体)中的多巴胺调节的和其它的细胞内信号传导途径，包括但不限于氧化氮、去甲肾上腺素能、神经降压肽、CCK、VIP、血清素、谷氨酸(例如NMDA受体、AMPA受体)、GABA、乙酰胆碱、腺苷(例如A2A受体)、大麻素受体、利尿钠肽(例如ANP、BNP、CNP)、DARPP-32和内啡肽细胞内信号传导途径。

磷酸二酯酶(PDE)活性、特别是磷酸二酯酶1(PDE1)活性在脑组织中作为运动活动以及学习和记忆的调节剂起作用。PDE1是调节细胞内信号传导途径的治疗靶点，优选在神经系统中，包括但不限于多巴胺D1受体、多巴胺D2受体、氧化氮、去甲肾上腺素能、神经降压肽、CCK、VIP、血清素、谷氨酸(例如NMDA受体、AMPA受体)、GABA、乙酰胆碱、腺苷(例如A2A受体)、大麻素受体、利尿钠肽(例如ANP、BNP、CNP)、内啡肽细胞内信号传导途径和孕酮信号传导途径。例如，PDE1B抑制应当通过保护cGMP和cAMP免受降解来增强多巴胺D1激动剂的作用，并且应当通过抑制PDE1活性类似地抑制多巴胺D2受体信号传导途径。细胞内钙水平的长期升高与各种疾病中的细胞死亡有关，特别是与神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿舞蹈病以及导致中风和心肌梗塞的循环系统障碍中的细胞死亡有关。因此，PDE1抑制剂有潜能可用于以多巴胺D1受体信号传导活性降低为特征的疾病，如帕金森病、多动腿综合征、抑郁、发作性睡眠和认知功能损害(cognitive impairment)。PDE1抑制剂还可用于可通过增强孕酮信号传导而被减轻的疾病如雌性性功能障碍。

因此，需要选择性地抑制PDE1活性、尤其是PDE1A或PDE1B活性的化合物。

发明概述

本发明提供了游离形式或盐形式的任选被取代的(5-或7-氨基)-3，4-二氢-(任选4-氧代、4-硫代或4-亚氨基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2(6H)-酮，优选式II、例如II-A和II-B的化合物：

式II-A 式II-B

其中

(i)Q是-C(＝S)-、-C(＝O)-、-C(＝N(R₇))-或-C(R₁₄)(R₁₅)-；

(ii)R₁是H或C_1-6烷基(例如甲基或乙基)；

(iii)R₂是

H，

C_1-6烷基(例如异丙基、异丁基、2-甲基丁基、2，2-二甲基丙基)，其中所述烷基任选被卤素(例如氟)或羟基取代(例如1-羟基丙-2-基、3-羟基-2-甲基丙基)，例如，R2可以是三氟甲基或2，2，2-三氟乙基，

N(R₁₄)(R₁₅)-C_1-6烷基(例如2-(二甲基氨基)乙基或2-氨基丙基)，

芳基C_0-6烷基(例如苯基或苄基)，

杂芳基C_0-6烷基(例如吡啶基甲基)，

C_1-6烷氧基芳基C_1-6烷基(例如4-甲氧基苄基)；

-G-J，其中：

G是单键或亚烷基(例如亚甲基)；

J是环烷基或杂环烷基(例如氧杂环丁烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-2-基)，其任选被一个或多个以下基团取代：C_1-6烷基(例如(1-甲基吡咯烷-2-基))、氨基(例如-NH₂)，

例如，-G-J可以是-C_0-4烷基-C_3-8环烷基(例如环戊基、环己基或环丙基甲基)，其任选被一个或多个C_1-6烷基、氨基(例如-NH₂)取代，例如2-氨基环戊基或2-氨基环己基，其中所述环烷基任选含有一个或多个选自N和O的杂原子(例如吡咯烷基，如吡咯烷-3-基或吡咯烷-2-基、1-甲基-吡咯烷-2-基、1-甲基-吡咯烷-3-基、1-甲基-吡咯烷-2-基-甲基或1-甲基-吡咯烷-3-基-甲基)；

(iv)R₃是

1)-D-E-F，其中：

D是单键、C_1-6亚烷基(例如亚甲基)或亚(芳基烷基)(例如对-亚苄基或-CH₂C₆H₄-)；

E是

单键，

C_1-4亚烷基(例如亚甲基)，

C_2-6亚炔基(例如亚乙炔基、丙-2-炔-1-亚基)、亚乙炔基、丙-2-炔-1-亚基)，

-C_0-4烷基亚芳基(例如亚苯基或-C₆H₄-、-亚苄基-或-CH₂C₆H₄-)，其中亚芳基任选被卤素(例如Cl或F)

取代，

亚杂芳基(例如亚吡啶基或亚嘧啶基)，

亚(氨基C_1-6烷基)(例如-CH₂N(H)-)，

氨基(例如-N(H)-)；

任选含有一个或多个选自N或O的杂原子的C_3-8亚环烷基(例如亚哌啶基)，

F是

H，

卤素(例如F、Br、Cl)，

C_1-6烷基(例如异丙基或异丁基)，

卤代C_1-6烷基(例如三氟甲基)，

芳基(例如苯基)，

任选含有至少一个选自N或O的原子的C_3-8环烷基(例如环戊基、环己基、哌啶基、吡咯烷基、四氢-2H-吡喃-4-基或吗啉基)，所述环烷基任选被C_1-6烷基(例如甲基或异丙基)取代，例如，1-甲基吡咯烷-2-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-2-基、1-甲基哌啶-2-基、1-乙基哌啶-2-基，

任选被C_1-6烷基取代的杂芳基(例如，吡啶基(例如吡啶-2-基)、嘧啶基(例如嘧啶-2-基)、噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑-4-基)、二唑基(例如，吡唑基(例如吡唑-1-基)或咪唑基(例如咪唑-1-基、4-甲基咪唑基、1-甲基咪唑-2-基)、三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基)、四唑基(例如四唑-5-基)、烷基

二唑基(例如5-甲基-1，2，4-

二唑)、吡唑基(例如吡唑-1-基)，其中所述杂芳基任选被卤素(例如氟)或卤代C_1-6烷基取代，例如，6-氟吡啶-2-基；

氨基(例如-NH₂)，

C_1-6烷氧基，

-O-卤代C_1-6烷基(例如-O-CF₃)，

C_1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基或-S(O)₂CH₃)，

-C(O)-R₁₃，

-N(R₁₄)(R₁₅)；或

2)被取代的杂芳基烷基，例如被卤代烷基取代；或者

3)与式I的吡咯并部分上的氮连接并且是式A的基团

式A

其中X、Y和Z独立地是N或C，R₈、R₉、R₁₁和R₁₂独立地是H或卤素(例如Cl或F)；且R₁₀是

卤素，

C_1-6烷基，

C_1-6烷氧基(例如甲氧基)，

C_3-8环烷基，

杂C_3-8环烷基(例如吡咯烷基)，

卤代C_1-6烷基(例如三氟甲基)，

芳基(例如苯基)，

杂芳基(例如吡啶基(例如吡啶-2-基)或例如噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑-4-基)、二唑基(例如咪唑基或吡唑基)、三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基)、四唑基(例如四唑-5-基)、烷基

二唑基(例如5-甲基-1，2，4-

二唑)、吡唑基(例如吡唑-1-基)，

C_1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，

芳基羰基(例如苯甲酰基)，

杂芳基羰基，

烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)，

氨基羰基；

其中芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被一个或多个以下基团取代：C_1-6烷基(例如甲基)、卤素(例如氯或氟)、卤代C_1-6烷基(例如三氟甲基)、羟基、羧基、-SH或者另外的芳基或杂芳基(例如联苯基或吡啶基苯基)；

R₁₀优选是苯基或吡啶基，例如2-吡啶基，其任选被前面所定义的取代基取代；

条件是当X、Y或X是氮时，R₈、R₉或R₁₀分别不存在；

(v)R₄和R₅独立地是

H，

C_1-6烷基(例如甲基、异丙基)，

C_3-8环烷基(例如环戊基)，

C_3-8杂环烷基(例如吡咯烷-3-基)，

芳基(例如苯基)或

杂芳基(例如吡啶-4-基、吡啶-2-基或吡唑-3-基)，其中所述芳基或杂芳基任选被以下基团取代：卤素(例如4-氟苯基)、羟基(例如4-羟基苯基)、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或另外的芳基(例如联苯-4-基甲基)；

(vi)R₆是H、C_1-6烷基(例如甲基)、羟基、C_1-6烷氧基、芳基氧基、-N(R₁₆)(R₁₇)、氧代(例如＝O)或C_3-8环烷基；

(vii)R₇是H、C_1-6烷基(例如甲基)或C_3-8环烷基，其中所述环烷基任选被一个或多个氧代基团取代(例如2，5-二氧代吡咯烷-1-基)；

(viii)R₁₃是-N(R₁₄)(R₁₅)、C_1-6烷基(例如甲基)、-OC_1-6烷基(例如-OCH₃)、卤代C_1-6烷基(三氟甲基)、芳基(例如苯基)或杂芳基；

且

(ix)R₁₄和R₁₅独立地是H或C_1-6烷基；

(x)R₁₆和R₁₇独立地是H、C_1-6烷基、芳基(例如苯基)、杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被卤素(例如氟)、C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代。

游离形式或盐形式的式I、例如式I-A和I-B的化合物：

式I-A 式I-B

其中

(i)Q是-C(＝S)-、-C(＝O)-、-C(＝N(R₆))-或-C(R₁₄)(R₁₅)-；

(ii)R₁是H或C_1-6烷基(例如甲基或乙基)；

(iii)R₂是

H，

C_1-6烷基(例如异丙基、异丁基、2-甲基丁基、2，2-二甲基丙基)，其中所述烷基任选被卤素(例如氟)或羟基取代

(例如1-羟基丙-2-基、3-羟基-2-甲基丙基)，

-C_0-4烷基-C_3-8环烷基(例如环戊基、环己基)，其任选被一个或多个氢基(例如-NH₂)取代，例如，2-氨基环戊基或2-氨基环己基)，其中所述环烷基任选含有一个或多个选自N和O的杂原子并且任选被C_1-6烷基取代(例如1-甲基-吡咯烷-2-基、1-甲基-吡咯烷-3-基、1-甲基-吡咯烷-2-基-甲基或1-甲基-吡咯烷-3-基-甲基)，

C_3-8杂环烷基(例如吡咯烷基，如吡咯烷-3-基或吡咯烷-2-基)，其任选被C_1-6烷基(例如甲基)取代，例如，1-甲基吡咯烷-3-基或1-甲基吡咯烷-2-基，

C_3-8环烷基-C_1-6烷基(例如环丙基甲基)，

卤代C_1-6烷基(例如三氟甲基、2，2，2-三氟乙基)，

-N(R₁₄)(R₁₅)-C_1-6烷基(例如2-(二甲基氨基)乙基、2-氨基丙基)，

羟基C_1-6烷基(例如(例如3-羟基-2-甲基丙基、1-羟基丙-2-基)，

芳基C_0-6烷基(例如苄基)，

杂芳基C_1-6烷基(例如吡啶基甲基)，

C_1-6烷氧基芳基C_1-6烷基(例如4-甲氧基苄基)；

-G-J，其中：

G是单键或亚烷基(例如亚甲基)；

J是环烷基或杂环烷基(例如氧杂环丁烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-2-基)，其任选被C_1-6烷基取代(例如(1-甲基吡咯烷-2-基))；

(iv)R₃是

1)-D-E-F，其中：

E是

单键，

C_1-4亚烷基(例如亚甲基)，

-C_0-4烷基亚芳基(例如亚苯基或-C₆H₄-、-亚苄基-或-CH₂C₆H₄-)，其中亚芳基任选被卤素(例如Cl或F)取代，

亚杂芳基(例如亚吡啶基或亚嘧啶基)，

亚(氨基C_1-6烷基)(例如-CH₂N(H)-)，

氨基(例如-N(H)-)；

F是

H，

卤素(例如F、Br、Cl)，

C_1-6烷基(例如异丙基或异丁基)，

卤代C_1-6烷基(例如三氟甲基)，

芳基(例如苯基)，

任选被C_1-6烷基取代的杂芳基，(例如吡啶基(例如吡啶-2-基)、嘧啶基(例如嘧啶-2-基)、噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑-4-基)、二唑基(例如吡唑基(例如吡唑-1-基)或咪唑基(例如咪唑-1-基、4-甲基咪唑基、1-甲基咪唑-2-基)、三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基)、四唑基(例如四唑-5-基)、烷基

二唑基(例如5-甲基-1，2，4-

氨基(例如-NH₂)，

C_1-6烷氧基，

-O-卤代C_1-6烷基(例如-O-CF₃)，

C_1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基或-S(O)₂CH₃)，

-C(O)-R₁₃，

-N(R₁₄)(R₁₅)；或

2)被取代的杂芳基烷基，例如被卤代烷基取代；或

3)与式I的吡咯并部分上的氮连接并且是式A的基团

式A

其中X、Y和Z独立地是N或C，R₈、R₉、R₁₁和R₁₂独立地是H或卤素(例如Cl或F)；且R₁₀是卤素、烷基、环烷基、卤代烷基(例如三氟甲基)、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶基(例如吡啶-2-基)或例如噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑-4-基)、二唑基、三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基)、四唑基(例如四唑-5-基)、烷基二唑基(例如5-甲基-1，2，4-

二唑)、吡唑基(例如吡唑-1-基)、烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)、芳基羰基(例如苯甲酰基)，或者杂芳基羰基、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)、氨基羰基；优选苯基或吡啶基，例如2-吡啶基；条件是当X、Y或X是氮时，R₈、R₉或R₁₀分别不存在；

(v)R₄和R₅独立地是

H，

C_1-6烷基(例如甲基、异丙基)，

C_3-8环烷基(例如环戊基)，

C_3-8杂环烷基(例如吡咯烷-3-基)，

芳基(例如苯基)或杂芳基(例如吡啶-4-基、吡啶-2-基或吡唑-3-基)，其中所述芳基或杂芳基任选被以下基团取代：

卤素(例如4-氟苯基)、羟基(例如4-羟基苯基)、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或另外的芳基(例如联苯-4-基甲基)；

(vi)R₆是H、C_1-6烷基(例如甲基)或C_3-8环烷基；

(vii)R₁₃是-N(R₁₄)(R₁₅)、C_1-6烷基(例如甲基)、-OC_1-6烷基(例如-OCH₃)、卤代C_1-6烷基(三氟甲基)、芳基(例如苯基)或杂芳基；

且

(viii)R₁₄和R₁₅独立地是H或C_1-6烷基。

在另一个实施方案中，式I的化合物是游离形式或盐形式的其中Q是C(＝O)或C(＝S)且R₆是H或C_1-6烷基的化合物。在另一个实施方案中，式II的化合物是游离形式或盐形式的其中Q是C(＝O)或C(＝S)且R₆是H、C_1-6烷基(例如甲基)、羟基、C_1-6烷氧基、芳基氧基、-N(R₁₆)(R₁₇)、氧代(例如＝O)或C_3-8环烷基的化合物。

本发明进一步提供了游离形式或盐形式的如下的式I(I-A和I-B)的化合物：

1.1式I，其中Q是-C(＝S)-；

1.2式I，其中Q是-C(＝N(R₆))-；

1.3式I，其中Q是-C(R₁₄)(R₁₅)-；

1.4式I或1.1-1.3中任意一个，其中R₃是-D-E-F；

1.5式1.4，D是单键、C_1-6亚烷基(例如亚甲基)或亚(芳基烷基)(例如亚苄基或-CH₂C₆H₄-)；

1.6式1.4，其中D是单键；

1.7式1.4，其中D是C_1-6亚烷基(例如亚甲基)；

1.8式1.4，其中D是亚甲基；

1.9式1.4，其中D是亚(芳基烷基)(例如亚苄基或-CH₂C₆H₄-)；

1.10式1.4，其中D是亚苄基或-CH₂C₆H₄-；

1.11式1.4-1.10中任意一个，其中E是单键、C_1-6亚烷基(例如亚甲基)、C_2-6亚炔基(例如亚乙炔基、丙-2-炔-1-亚基)、-C_0-4烷基亚芳基(例如亚苯基或-C₆H₄-、-亚苄基-或-CH₂C₆H₄-)，其中亚芳基任选被卤素(例如Cl或F)取代、亚杂芳基(例如亚吡啶基或亚嘧啶基)、亚(氨基C_1-6烷基)(例如-CH₂N(H)-)、氨基(例如-N(H)-)；任选含有一个或多个选自N或O的杂原子的C_3-8亚环烷基(例如亚哌啶基)；

1.12式1.4-1.10中任意一个，其中E是单键；

1.13式1.4-1.10中任意一个，其中E是C_1-6亚烷基(例如亚甲基)；

1.14式1.4-1.10中任意一个，其中E是C_2-6亚炔基(例如亚乙炔基、丙-2-炔-1-亚基)；

1.15式1.4-1.10中任意一个，其中E是亚甲基；

1.16式1.4-1.10中任意一个，其中E是亚乙炔基；

1.17式1.4-1.10中任意一个，其中E是丙-2-炔-1-亚基；

1.18式1.4-1.10中任意一个，其中E是-C_0-4烷基亚芳基(例如亚苯基或-C₆H₄-、-亚苄基-或-CH₂C₆H₄-)，其中亚芳基任选被卤素(例如Cl或F)取代；

1.19式1.4-1.10中任意一个，其中E是亚苯基或-C₆H₄-；

1.20式1.4-1.10中任意一个，其中E是亚杂芳基(例如亚吡啶基或亚嘧啶基)；

1.21式1.4-1.10中任意一个，其中E是亚吡啶基；

1.22式1.4-1.10中任意一个，其中E是亚嘧啶基；

1.23式1.4-1.10中任意一个，其中E是亚(氨基C_1-6烷基)(例如-CH₂N(H)-)；

1.24式1.4-1.10中任意一个，其中E是氨基(例如-N(H)-)；

1.25式1.4-1.10中任意一个，其中E是任选含有一个或多个选自N或O的杂原子的C_3-8亚环烷基(例如亚哌啶基)；

1.26式1.4-1.25中任意一个，其中F是H、卤素(例如F、Br、Cl)、C_1-6烷基(例如异丙基或异丁基)、卤代C_1-6烷基(例如三氟甲基)、芳基(例如苯基)、任选含有至少一个选自N或O的原子的C_3-8环烷基(例如环戊基、环己基、哌啶基、吡咯烷基、四氢-2H-吡喃-4-基或吗啉基)，所述环烷基任选被C_1-6烷基(例如甲基或异丙基)取代，例如，1-甲基吡咯烷-2-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、哌啶-2-基、1-甲基哌啶-2-基、1-乙基哌啶-2-基；任选被C_1-6烷基取代的杂芳基(例如吡啶基(例如吡啶-2-基)、嘧啶基(例如嘧啶-2-基)、噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑-4-基)、二唑基(例如吡唑基(例如吡唑-1-基)或咪唑基(例如咪唑-1-基、4-甲基咪唑基、1-甲基咪唑-2-基)、三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基)、四唑基(例如四唑-5-基)、烷基

二唑基(例如5-甲基-1，2，4-

二唑)、吡唑基(例如吡唑-1-基)，其中所述杂芳基任选被以下卤素(例如氟)或卤代C_1-6烷基取代，例如，6-氟吡啶-2-基；氨基(例如-NH₂)、C_1-6烷氧基、-O-卤代C_1-6烷基(例如-O-CF₃)、C_1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基或-S(O)₂CH₃)、C(O)-R₁₃或-N(R₁₄)(R₁₅)；

1.27式1.4-1.26中任意一个，其中F是H；

1.28式1.4-1.26中任意一个，其中F是卤素(例如F、Br、Cl)；

1.29式1.4-1.26中任意一个，其中F是氟或氯；

1.30式1.4-1.26中任意一个，其中F是C_1-6烷基(例如异丙基或异丁基)；

1.31式1.4-1.26中任意一个，其中F是异丙基；

1.32式1.4-1.26中任意一个，其中F是异丁基；

1.33式1.4-1.26中任意一个，其中F是卤代C_1-6烷基(例如三氟甲基)；

1.34式1.4-1.26中任意一个，其中F是三氟甲基；

1.35式1.4-1.26中任意一个，其中F是芳基(例如苯基)；

1.36式1.4-1.26中任意一个，其中F是苯基；

1.37式1.4-1.26中任意一个，其中F是任选含有至少一个选自N或O的原子的C_3-8环烷基(例如环戊基、环己基、哌啶基、吡咯烷基、四氢-2H-吡喃-4-基、吗啉基)；并且任选被C_1-6烷基(例如甲基或异丙基)取代，例如，1-甲基吡咯烷-2-基)，例如，1-甲基吡咯烷-2-基、吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-2-基、哌啶-2-基、1-甲基哌啶-2-基、1-乙基哌啶-2-基；

1.38式1.4-1.26中任意一个，其中F是环戊基或环己基；

1.39式1.4-1.26中任意一个，其中F是1-甲基吡咯烷-2-基；

1.40式1.4-1.26中任意一个，其中F是任选被C_1-6烷基取代的杂芳基(例如吡啶基(例如吡啶-2-基)、嘧啶基(例如嘧啶-2-基)、噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑-4-基)、二唑基(例如吡唑基(例如吡唑-1-基)或咪唑基(例如咪唑-1-基、4-甲基咪唑基、1-甲基咪唑-2-基)、三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基)、四唑基(例如四唑-5-基)、烷基二唑基(例如5-甲基-1，2，4-

二唑)、吡唑基(例如吡唑-1-基)，其中所述杂芳基任选被卤素(例如氟)或卤代C_1-6烷基取代；

1.41式1.4-1.26中任意一个，其中F是任选被卤素(例如氟)取代的吡啶-2-基；

1.42式1.4-1.26中任意一个，其中F是6-氟-吡啶-2-基；

1.43式1.4-1.26中任意一个，其中F是嘧啶基(例如嘧啶-2-基)；

1.44式1.4-1.26中任意一个，其中F是吡唑基(例如吡唑-1-基)；

1.45式1.4-1.26中任意一个，其中F是三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基)；

1.46式1.4-1.26中任意一个，其中F是二唑基(例如吡唑基(例如吡唑-1-基)或咪唑基(例如咪唑-1-基、4-甲基咪唑基、1-甲基咪唑-2-基)；

1.47式1.4-1.26中任意一个，其中F是C_1-6烷基-

二唑基(例如5-甲基-1，2，4-二唑基)；

1.48式1.4-1.26中任意一个，其中F是氨基(例如-NH₂)；

1.49式1.4-1.26中任意一个，其中F是C_1-6烷氧基；

1.50式1.4-1.26中任意一个，其中F是-O-卤代C_1-6烷基(例如-O-CF₃)；

1.51式1.1-1.26中任意一个，其中F是-C(O)-R₁₃；

1.52式1.1-1.26中任意一个，其中F是-N(R₁₄)(R₁₅)；

1.53式1.1-1.26中任意一个，其中F是C_1-6烷基磺酰基；

1.54式1.1-1.26中任意一个，其中F是甲基磺酰基或-S(O)₂CH₃；

1.55式I或1.1-1.25中任意一个，其中R3是被取代的杂芳基烷基，例如被卤代烷基取代；

1.56式I或1.1-1.25中任意一个，其中R₃是与式I的吡咯并部分上的氮连接并且是式A的基团

式A

其中X、Y和Z独立地是N或C，R₈、R₉、R₁₁和R₁₂独立地是H或卤素(例如Cl或F)；且R₁₀是卤素、烷基、环烷基、卤代烷基(例如三氟甲基)、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶基(例如吡啶-2-基)或例如噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑-4-基)、二唑基、三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基)、四唑基(例如四唑-5-基)、烷基

二唑基(例如5-甲基-1，2，4-

1.57式1.56，其中R₃是式A的基团，R₈、R₉、R₁₁和R₁₂各自是H且R₁₀是苯基；

1.58式1.56，其中R₃是式A的基团，R₈、R₉、R₁₁和R₁₂各自是H且R₁₀是吡啶基或噻二唑基；

1.59式1.56，其中R₃是式A的基团，R₈、R₉、R₁₁和R₁₂各自是H且R₁₀是任选被卤素(例如氟)取代的吡啶-2-基；

1.60式1.56，其中R₃是式A的基团且X、Y和Z均是C；

1.61式1.56，其中R₁₀是嘧啶基；

1.62式1.56，其中R₁₀是5-氟嘧啶基；

1.63式1.56，其中R₁₀是吡唑-1-基；

1.64式1.56，其中R₁₀是1，2，4-三唑-1-基；

1.65式1.56，其中R₁₀是氨基羰基；

1.66式1.56，其中R₁₀是甲基磺酰基；

1.67式1.56，其中R₁₀是5-甲基-1，2，4-

二唑-3-基；

1.68式1.56，其中R₁₀是5-氟嘧啶-2-基；

1.69式1.56，其中R₁₀是三氟甲基；

1.70式1.56，其中R₃是式A的基团，X和Z是C，且Y是N；

1.71式I或1.1-1.70中任意一个，其中R₂是H；C_1-6烷基(例如异丙基、异丁基、新戊基、2-甲基丁基、2，2-二甲基丙基)，其中所述烷基任选被卤素(例如氟)或羟基取代(例如1-羟基丙-2-基、3-羟基-2-甲基丙基)；-C_0-4烷基-C_3-8环烷基(例如环戊基、环己基)，其中所述环烷基任选含有一个或多个选自N和O的杂原子并且所述烷基环烷基任选被一个或多个以下基团取代：胺(例如-NH₂)，例如，2-氨基环戊基或2-氨基环己基)、C_1-6烷基(例如1-甲基-吡咯烷-2-基、1-甲基-吡咯烷-3-基、1-甲基-吡咯烷-2-基-甲基或1-甲基-吡咯烷-3-基-甲基)；C_3-8杂环烷基(例如吡咯烷基，例如吡咯烷-3-基)，其任选被C_1-6烷基(例如甲基)取代，例如，1-甲基吡咯烷-3-基；C_3-8环烷基-C_1-6烷基(例如环丙基甲基)；卤代C_1-6烷基(例如三氟甲基、2，2，2-三氟乙基)；-N(R₁₄)(R₁₅)-C_1-6烷基(例如2-(二甲基氨基)乙基、2-氨基丙基)；羟基C_1-6烷基(例如(例如3-羟基-2-甲基丙基、1-羟基丙-2-基)；芳基C_0-6烷基(例如苄基)；杂芳基C_1-6烷基(例如吡啶基甲基)；C_1-6烷氧基芳基C_1-6烷基(例如4-甲氧基苄基)；-G-J，其中：G是单键或亚烷基(例如亚甲基)，J是环烷基或杂环烷基(例如氧杂环丁烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-2-基)，其任选被C_1-6烷基取代(例如(1-甲基吡咯烷-2-基))；

1.72式1.69，其中R₂是H；

1.73式1.69，其中R₂是C_1-6烷基(例如异丙基、异丁基、新戊基、2-甲基丁基、2，2-二甲基丙基)，其中所述烷基任选被以下基团取代：卤素(例如三氟乙基)或羟基(例如1-羟基丙-2-基、3-羟基-2-甲基丙基)；

1.74式1.69，其中R₂是异丁基；

1.75式1.69，其中R₂是3-羟基-2-甲基丙基；

1.76式1.69，其中R₂是1-羟基丙-2-基；

1.77式1.69，其中R₂是-C_0-4烷基-C_3-8环烷基(例如环戊基、环己基)，其中所述环烷基任选含有一个或多个选自N和O的杂原子并且任选被一个或多个以下基团取代：氨基(例如-NH₂)，例如，2-氨基环戊基或2-氨基环己基)、C_1-6烷基(例如1-甲基-吡咯烷-2-基、1-甲基-吡咯烷-3-基、1-甲基-吡咯烷-2-基-甲基或1-甲基-吡咯烷-3-基-甲基)；

1.78式1.69，其中R₂是1-甲基-吡咯烷-2-基、1-甲基-吡咯烷-3-基、1-甲基-吡咯烷-2-基-甲基或1-甲基-吡咯烷-3-基-甲基；

1.79式1.69，其中R₂是C_3-8杂环烷基(例如吡咯烷基，如吡咯烷-3-基)，其任选被C_1-6烷基(例如甲基)取代，例如，1-甲基吡咯烷-3-基或1-甲基吡咯烷-2-基；

1.80式1.69，其中R₂是1-甲基吡咯烷-3-基；

1.81式1.69，其中R₂是C_3-8环烷基-C_1-6烷基(例如环丙基甲基)；

1.82式1.69，其中R₂是-N(R₁₄)(R₁₅)-C_1-6烷基(例如2-(二甲基氨基)乙基、2-氨基丙基)；

1.83式1.69，其中R₂是杂芳基C_1-6烷基(例如吡啶基甲基)，

1.84式1.69，其中R₂是C_1-6烷氧基芳基C_1-6烷基(例如4-甲氧基苄基；

1.85式1.69，其中R₂是芳基C_0-6烷基(例如苄基)；

1.86式1.69，其中R₂是环戊基或环己基；

1.87式I或1.1-1.70中任意一个，其中R₂是-G-J；G是单键或亚烷基(例如亚甲基)；且J是环烷基或杂环烷基(例如氧杂环丁烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-2-基)，其任选被C_1-6烷基取代(例如(1-甲基吡咯烷-2-基))；

1.88式1.87，其中G是亚烷基(例如亚甲基)；

1.89式1.87，其中G是亚甲基；

1.90式1.87，其中J是环烷基或杂环烷基(例如氧杂环丁烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-2-基)，其任选被烷基取代(例如1-甲基吡咯烷-2-基)；

1.91式1.87，其中J是氧杂环丁烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-2-基；

1.92式1.87，其中J是(1-甲基吡咯烷-2-基)；

1.93前式中任意一个，其中R₄和R₅独立地是H、C_1-6烷基(例如甲基、异丙基)、C_3-8环烷基(例如环戊基)、C_3-8杂环烷基(例如吡咯烷-3-基)，或者芳基(例如苯基)或杂芳基(例如吡啶-4-基、吡啶-2-基或吡唑-3-基)，其中所述芳基或杂芳基任选被以下基团取代：卤素(例如4-氟苯基)、羟基(例如4-羟基苯基)、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或另外的芳基(例如联苯-4-基甲基)；

1.94式1.93，其中R₄或R₅是H；

1.95式1.93，其中R₄或R₅是C_1-6烷基(例如甲基、异丙基)；

1.96式1.93，其中R₄或R₅是异丙基；

1.97式1.93，其中R₄或R₅是C_3-8环烷基(例如环戊基)；

1.98式1.93，其中R₄或R₅是C_3-8杂环烷基(例如吡咯烷-3-基)；

1.99式1.93，其中R₄或R₅是芳基(例如苯基)，其任选被以下基团取代：卤素(例如4-氟苯基)、羟基(例如4-羟基苯基)、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或另外的芳基(例如联苯-4-基甲基)；

1.100式1.93，其中R₄或R₅是4-羟基苯基；

1.101式1.93，其中R₄或R₅是4-氟苯基；

1.102式1.93，其中R₄或R₅是杂芳基(例如吡啶-4-基、吡啶-2-基或吡唑-3-基)，其任选被以下基团取代：卤素(例如4-氟苯基)、羟基(例如4-羟基苯基)、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或另外的芳基(例如联苯-4-基甲基)；

1.103式1.93，其中R₄或R₅是苯基；

1.104上式中任意一个，其中R₆是H、C_1-6烷基(例如甲基)或C_3-8环烷基；

1.105式1.104，其中R₆是H；

1.106式1.104，其中R₆是C_1-6烷基(例如甲基)；

1.107式1.104，其中R₆是甲基；

1.108上式中任意一个，其中R¹³是-N(R₁₄)(R₁₅)、C_1-6烷基(例如甲基)、-OC_1-6烷基(例如-OCH₃)、卤代C_1-6烷基、芳基(例如苯基)或杂芳基；

1.109式1.108，其中R¹³是-N(R₁₄)(R₁₅)(例如-NH₂)；

1.110式1.108，其中R¹³是C_1-6烷基(例如甲基)；

1.111式1.108，其中R¹³是-OC_1-6烷基(例如-OCH₃)；

1.112式1.108，其中R¹³是-OCH₃；

1.113式1.108，其中R¹³是卤代C_1-6烷基(例如三氟甲基)；

1.114式1.108，其中R¹³是三氟甲基；

1.115式1.108，其中R¹³是芳基(例如苯基)；

1.116式1.108，其中R¹³是杂芳基(例如吡啶基)；

1.117前式中任意一个，其中R₁₄和R₁₅独立地是H或C_1-6烷基(例如甲基)；

1.118式I或1.1-1.117中任意一个，其中R₁₄或R₁₅独立地是H；

1.119式I或1.1-1.117中任意一个，其中R₁₄或R₁₅是C_1-6烷基(例如甲基)；

1.120式I或1.1-1.117中任意一个，其中R₁₄或R₁₅是甲基；

1.121前式中任意一个，其中式I的化合物是

1.122前式中任意一个，其中式I的化合物是

1.123前式中任意一个，其中式I的R₃是4-甲氧基苄基；

1.124前式中任意一个，其中式I的R₃是4-(6-氟吡啶-2-基)苄基；

1.125前式中任意一个，其中式I的-N(R₄)(R₅)是苯基氨基、羟基苯基氨基或氟苯基氨基；

1.126前式中任意一个，其中式I的化合物选自：

1.127前式中任意一个，其中所述化合物抑制磷酸二酯酶-介导的(例如PDE1-介导的，尤其是PDE1B-介导的)cGMP水解，例如其在固定金属亲和微粒试剂PDE测定法中、例如实施例23中所述的该测定法中IC₅₀小于25μM、优选小于1μM、优选小于500nM、优选小于200nM。

在一个特定的实施方案中，本发明的化合物是游离形式或盐形式的式I的化合物，其中Q是C(＝O)或C(＝S)，R₆是H或C_1-6烷基。

在一个特定的实施方案中，本发明的化合物是游离形式或盐形式的式I的化合物，其中

(i)Q是-C(＝S)-、-C(＝O)-；

(ii)R₁是H或烷基(例如甲基)；

(iii)R₂是H、烷基(例如异丁基、2-甲基丁基、2，2-二甲基丙基)、环烷基(例如环戊基、环己基)、卤代烷基(例如三氟甲基、2，2，2-三氟乙基)、烷基氨基烷基(例如2-(二甲基氨基)乙基)、羟基烷基(例如3-羟基-2-甲基丙基)、芳基烷基(例如苄基)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)或烷氧基芳基烷基(例如4-甲氧基苄基)；

(iv)R₃是被取代的杂芳基烷基，例如被卤代烷基取代；

或者

R₃与式I的吡咯并部分上的氮连接并且是式A的基团

式A

其中X、Y和Z独立地是N或C，R₈、R₉、R₁₁和R₁₂独立地是H或卤素(例如Cl或F)；且R₁₀是卤素、烷基、环烷基、卤代烷基(例如三氟甲基)、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶基(例如吡啶-2-基)或例如噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑-4-基)、二唑基、三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基)、四唑基(例如四唑-5-基)、烷基二唑基(例如5-甲基-1，2，4-二唑)、吡唑基(例如吡唑-1-基)、烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)、芳基羰基(例如苯甲酰基)或杂芳基羰基、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)、氨基羰基；优选苯基或吡啶基，例如2-吡啶基；条件是当X、Y或X是氮时，R₈、R₉或R₁₀分别不存在；

(v)R₄是芳基(例如苯基)；

(vi)R₅是H、烷基、环烷基(例如环戊基)、杂芳基、芳基、对-苄基芳基(例如联苯-4-基甲基)；

(vii)R₆是H、C_1-6烷基(例如甲基)或C_3-8环烷基；

(viii)R₁₃是-N(R₁₄)(R₁₅)、C_1-6烷基(例如甲基)、-OC_1-6烷基(例如-OCH₃)、卤代C_1-6烷基(三氟甲基)、芳基(例如苯基)或杂芳基；且

(ix)R₁₄和R₁₅独立地是H或C_1-6烷基，

(在下文被称为式I(i)的化合物)。

在另一个实施方案中，本发明的化合物是游离形式或盐形式的式I的化合物，其中

(i)Q是-C(＝S)-、-C(＝O)-；

(ii)R₁是H或烷基(例如甲基)；

(iii)R₂是H、烷基(例如异丙基、异丁基、2-甲基丁基、2，2-二甲基丙基)、环烷基(例如环戊基、环己基)、卤代烷基(例如三氟甲基、2，2，2-三氟乙基)、烷基氨基烷基(例如2-(二甲基氨基)乙基)、羟基烷基(例如3-羟基-2-甲基丙基)、芳基烷基(例如苄基)、杂芳基烷基(例如吡啶基甲基)或烷氧基芳基烷基(例如4-甲氧基苄基)；

(iv)R₃是D-E-F，其中

1.D是单键、亚烷基(例如亚甲基)或亚(芳基烷基)(例如亚苄基或-CH₂C₆H₄-)；

2.E是亚烷基(例如亚甲基、亚乙炔基、丙-2-炔-1-亚基)、亚芳基(例如亚苯基或-C₆H₄-)、亚(烷基芳基)(例如-亚苄基-或-CH₂C₆H₄-)、亚(氨基烷基)(例如-CH₂N(H)-)或氨基(例如-N(H)-)；且

3.F是烷基(例如异丁基)、芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶-2-基、1，2，4-三唑基)、杂C_3-8环烷基(例如吡咯烷-1-基)、氨基(例如-NH₂)、C_1-6烷氧基或-O-卤代烷基(例如-O-CF₃)；

(v)R₄是芳基(例如苯基)、杂芳基(例如吡啶-4-基、吡啶-2-基或吡唑-3-基)或杂环烷基(例如吡咯烷-3-基)；和

(vii)R₆是H、C_1-6烷基(例如甲基)或C_3-8环烷基；

和

(x)R₁₄和R₁₅独立地是H或烷基，

其中除非另有特别规定，否则“烷”、“烷基”、“卤代烷基”或“烷氧基”是指C_1-6烷基，“环烷基”是指C_3-8环烷基；

(在下文被称为式I(ii)的化合物)。

在另一个实施方案中，本发明提供了游离形式或盐形式的如下的式II-A或II-B的化合物：

2.1式II-A或II-B，其中Q是-C(＝S)-、-C(＝O)-、-C(＝N(R₇))-或-C(R₁₄)(R₁₅)；

2.2式II-A或II-B，其中Q是-C(＝S)-；

2.3式II-A或II-B，其中Q是-C(＝O)；

2.4式II-A或II-B，其中Q是-C(＝N(R₇))-或-C(R₁₄)(R₁₅)-；

2.5式II-A或II-B或者2.1-2.4中任意一个，其中R₁是H或C_1-6烷基(例如甲基或乙基)；

2.6式II-A或II-B或者2.1-2.4中任意一个，其中R₁是C_1-6烷基(例如甲基或乙基)；

2.7式II-A或II-B或者2.1-2.46中任意一个，其中R₂是H，

芳基C_0-6烷基(例如苯基或苄基)，

杂芳基C_0-6烷基(例如吡啶基甲基)，

C_1-6烷氧基芳基C_1-6烷基(例如4-甲氧基苄基)；

-G-J，其中：

G是单键或亚烷基(例如亚甲基)；

例如，-G-J可以是-C_0-4烷基-C_3-8环烷基(例如环戊基、环己基或环丙基甲基)，其任选被一个或多个C_1-6烷基、氨基(例如-NH₂)取代，例如，2-氨基环戊基或2-氨基环己基，其中所述环烷基任选含有一个或多个选自N和O的杂原子(例如，吡咯烷基，如吡咯烷-3-基或吡咯烷-2-基、1-甲基-吡咯烷-2-基、1-甲基-吡咯烷-3-基、1-甲基-吡咯烷-2-基-甲基或1-甲基-吡咯烷-3-基-甲基)；

2.8式II-A或II-B或者2.1-2.7中任意一个，其中R₂是C_1-6烷基(例如异丙基、异丁基、2-甲基丁基、2，2-二甲基丙基)，其中所述烷基任选被卤素(例如氟)或羟基取代(例如1-羟基丙-2-基、3-羟基-2-甲基丙基)，例如，R₂可以是三氟甲基或2，2，2-三氟乙基；

2.9式II-A或II-B或者2.1-2.7中任意一个，其中R₂是C_1-6烷基(异丙基、异丁基、2-甲基丁基、2，2-二甲基丙基；

2.10式II-A或II-B或者2.1-2.9中任意一个，其中R₃是1)-D-E-F，其中：

E是

单键，

C_1-4亚烷基(例如亚甲基)，

亚杂芳基(例如亚吡啶基或亚嘧啶基)，

亚(氨基C_1-6烷基)(例如-CH₂N(H)-)，

氨基(例如-N(H)-)；

F是

H，

卤素(例如F、Br、Cl)，

C_1-6烷基(例如异丙基或异丁基)，

卤代C_1-6烷基(例如三氟甲基)，

芳基(例如苯基)，

任选被C_1-6烷基取代的杂芳基，(例如，吡啶基(例如吡啶-2-基)、嘧啶基(例如嘧啶-2-基)、噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑-4-基)、二唑基(例如吡唑基(例如吡唑-1-基)或咪唑基(例如咪唑-1-基、4-甲基咪唑基、1-甲基咪唑-2-基)、三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基)、四唑基(例如四唑-5-基)、烷基

二唑基(例如5-甲基-1，2，4-

氨基(例如-NH₂)，

C_1-6烷氧基，

-O-卤代C_1-6烷基(例如-O-CF₃)，

C_1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基或-S(O)₂CH₃)，

-C(O)-R₁₃，

-N(R₁₄)(R₁₅)；或

2)被取代的杂芳基烷基，例如被卤代烷基取代；或

3)与式I的吡咯并部分上的氮连接并且是式A的基团

式A

卤素，

C_1-6烷基，

C_1-6烷氧基(例如甲氧基)，

C_3-8环烷基，

杂C_3-8环烷基(例如吡咯烷基或哌啶基)，

卤代C_1-6烷基(例如三氟甲基)，

芳基(例如苯基)，

杂芳基(例如吡啶基(例如吡啶-2-基)或例如噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑-4-基)、二唑基、三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基)、四唑基(例如四唑-5-基)、烷基

二唑基(例如5-甲基-1，2，4-二唑)、吡唑基(例如吡唑-1-基)，

C_1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，

芳基羰基(例如苯甲酰基)，

杂芳基羰基，

烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)，

氨基羰基；

条件是当X、Y或X是氮时，R₈、R₉或R₁₀分别不存在；

2.11式II-A或II-B或者2.1-2.9中任意一个，其中R₃与式I的吡咯并部分上的氮连接并且是式A的基团

式A

卤素，

C_1-6烷基，

C_1-6烷氧基(例如甲氧基)，

C_3-8环烷基，

杂C_3-8环烷基(例如吡咯烷基或哌啶基)，

卤代C_1-6烷基(例如三氟甲基)，

芳基(例如苯基)，

二唑基(例如5-甲基-1，2，4-

二唑)、吡唑基(例如吡唑-1-基)，

C_1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，

芳基羰基(例如苯甲酰基)，

杂芳基羰基，

烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)，

氨基羰基；

条件是当X、Y或X是氮时，R₈、R₉或R₁₀分别不存在；

2.12式II-A或II-B或者2.1-2.9中任意一个，其中R₃与式I的吡咯并部分上的氮连接并且是式A的基团

式A

C_1-6烷氧基(例如甲氧基)，

C_3-8环烷基，

杂C_3-8环烷基(例如吡咯烷基或哌啶基)，

卤代C_1-6烷基(例如三氟甲基)，

芳基(例如苯基)，

二唑基(例如5-甲基-1，2，4-

二唑)、吡唑基(例如吡唑-1-基)，

R₁₀优选是苯基、吡啶基、哌啶基或吡咯烷基，其任选被前面所定义的取代基取代，例如任选被卤素或烷基取代；

条件是当X、Y或X是氮时，R₈、R₉或R₁₀分别不存在；

2.13式II-A或II-B或者2.1-2.12中任意一个，其中R₄和R₅独立地是

H，

C_1-6烷基(例如甲基、异丙基)，

C_3-8环烷基(例如环戊基)，

C_3-8杂环烷基(例如吡咯烷-3-基)，

芳基(例如苯基)或

杂芳基(例如吡啶-4-基、吡啶-2-基或吡唑-3-基)，其中所述芳基或杂芳基任选被以下基团取代：卤素(例如

4-氟苯基)、羟基(例如4-羟基苯基)、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或另外的芳基(例如联苯-4-基甲基)；

2.14式II-A或II-B或者2.1-2.13中任意一个，其中R₄是H，R₅是芳基(例如苯基)，其任选被以下基团取代：卤素(例如4-氟苯基)、羟基(例如4-羟基苯基)、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或另外的芳基(例如联苯-4-基甲基)；

2.15式II-A或II-B或者2.1-2.14中任意一个，其中R₆是H、C_1-6烷基(例如甲基)、羟基、C_1-6烷氧基、芳基氧基、-N(R₁₆)(R₁₇)、氧代(例如＝O)或C_3-8环烷基；

2.16式II-A或II-B或者2.1-2.14中任意一个，其中R₆是-N(R₁₆)(R₁₇)；

2.17式II-A或II-B或者2.1-2.16中任意一个，其中R₇是H、C_1-6烷基(例如甲基)或C_3-8环烷基，其中所述环烷基任选被一个或多个氧代基团取代(例如2，5-二氧代吡咯烷-1-基)；

2.18式II-A或II-B或者2.1-2.16中任意一个，其中R₇是H或C_1-6烷基(例如甲基)；

2.19式II-A或II-B或者2.1-2.18中任意一个，其中R₁₄和R₁₅独立地是H或C_1-6烷基；

2.20式II-A或II-B或者2.1-2.19中任意一个，其中R₁₆和R₁₇独立地是H、C_1-6烷基、芳基(例如苯基)、杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被卤素(例如氟)、C_1-6烷氧基(例如甲氧基)取代；

2.21式II-A或II-B或者2.1-2.19中任意一个，其中R₁₆是H，R₁₇是芳基(苯基)，其中所述芳基或杂芳基任选被卤素(例如氟)、C_1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，

2.22前式中任意一个，其中所述化合物选自下列任意化合物：

2.23前式中任意一个，其中所述化合物选自下列任意化合物：

2.24前式中任意一个，其中所述化合物抑制磷酸二酯酶-介导的(例如PDE1-介导的，尤其是PDE1A-介导的或PDE1B-介导的)cGMP水解，例如其在固定金属亲和微粒试剂PDE测定法中、例如实施例23中所述的该测定法中IC₅₀小于10μM、优选小于25μM、优选小于1μM、更优选小于500nM、优选小于200nM。

在另一个实施方案中，本发明提供了游离形式或盐形式的(任选被1-、3-、5-、6-和/或7-取代的)-吡咯并[3，4-d]嘧啶-(2，4-二酮或4-硫代-2-酮)。

在另一个实施方案中，本发明的化合物是游离形式或盐形式的式P-A或P-B的化合物：

式P-A 式P-B

其中

(i)X＝O或S

(ii)R₁是H或C_1-6烷基(例如甲基或乙基)；

(iii)R₂是

H，

C_1-6烷基(例如异丙基、异丁基、2-甲基丁基、2，2-二甲基丙基)，

-C_0-6烷基-C_3-9环烷基(例如环戊基、环己基或环丙基甲基)，其中所述环烷基任选被一个或多个选自C_1-4烷基和氨基(例如-NH₂)的基团取代，例如，2-氨基环戊基或2-氨基环己基)，

-C_0-6烷基-杂C_3-9环烷基(例如，吡咯烷基如吡咯烷-3-基或吡咯烷-2-基；氧杂环丁烷-2-基；四氢呋喃-2-基或四氢呋喃-2-基甲基)，其中所述杂环烷基任选被一个或多个C_1-6烷基(例如甲基)取代，例如，1-甲基吡咯烷-2-基或1-甲基吡咯烷-3-基，

卤代C_1-6烷基(例如三氟甲基、2，2，2-三氟乙基)，

C_0-6烷基氨基C_0-6烷基(例如2-(二甲基氨基)乙基、2-氨基丙基)，

羟基C_1-6烷基(例如3-羟基-2-甲基丙基或2-羟基-1-甲基乙基)，

芳基C_0-6烷基(例如苯基或苄基)，其中所述芳基任选被一个或多个C_1-6烷氧基取代，例如，4-甲氧基苄基，

杂芳基C_1-6烷基(例如吡啶基甲基)，

(iv)R₃是

a)氢，

b)-D-E-F，其中

D是单键、C_1-6亚烷基(例如亚甲基、亚乙炔基、丙-2-炔-1-亚基)或亚(芳基C_1-6烷基)(例如亚苄基或-CH₂C₆H₄-)；

E是

亚芳基(例如亚苯基或-C₆H₄-)，其中亚芳基任选被一个或多个卤素取代，

亚(芳基C_1-6烷基)(例如-亚苄基-或-CH₂C₆H₄-)，

亚(氨基C_1-6烷基)(例如-CH₂N(H)-)，

氨基(例如-N(H)-)，

亚杂芳基(例如吡啶-3-亚基)或亚杂C_3-9环烷基(例如哌啶-4-亚基)，其中亚杂芳基和亚杂环烷基独立地和任选地被一个或多个卤素取代；且

F是

氢，

C_1-6烷基(例如异丁基、异丙基)，

芳基(例如苯基)，其中所述芳基任选被一个或多个卤素和/或卤代C_1-6烷基取代，

杂芳基(例如三唑基、二唑基、

二唑基、吡啶基、嘧啶基)，其中所述杂芳基任选被一个或多个选自卤素(例如氟)、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基(例如三氟甲基)的基团取代，例如，吡啶-2-基、4，6-二甲基-吡啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、咪唑-1-基、4-甲基咪唑基、1-甲基咪唑-2-基、吡唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、5-甲基-1，2，4-

二唑-3-基或嘧啶-2-基，

杂C_3-9环烷基(例如哌啶基、吡咯烷基)，其中所述杂环烷基任选被一个或多个C_1-6烷基(例如甲基)取代，例如，吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-2-基、哌啶-2-基、1-甲基哌啶-2-基、1-乙基哌啶-2-基，

-N(R_a)(R_b)，其中R_a和R_b独立地是H或C_1-6烷基(例如-NH₂、二甲基氨基或异丙基氨基)，

氨基羰基(例如-C(O)NH₂)，

C_1-6烷氧基，

芳基羰基(例如苯甲酰基)，

杂芳基羰基，

C_1-6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)，

C_1-6烷基磺酰基(例如-S(O)₂-CH₃)，

卤素(例如氯或氟)，

卤代C_1-6烷基(例如-CF₃)，或

-O-卤代C_1-6烷基(例如-O-CF₃)，

c)R₃是杂芳基C_0-6烷基，其中杂芳基任选被一个或多个C_1-6卤代烷基取代；或

d)R₃是式A的基团

式A

其中X、Y和Z独立地是N或C，R₈、R₉、R₁₁和R₁₂独立地是H或卤素(例如Cl或F)；且

R₁₀是

氢，

卤素(例如氟或氯)，

C_1-6烷基，

C_3-9环烷基，

C_1-6卤代烷基(例如三氟甲基)，

杂芳基，其中所述杂芳基任选被一个或多个选自卤素(例如氟)、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基的基团取代，例如，吡啶基(例如吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、4，6-二甲基吡啶-2-基)、噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑-4-基)、二唑基(例如吡唑基，如吡唑-1-基)、三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基)、四唑基(例如四唑-5-基)、

二唑基(例如5-甲基-1，2，4-

二唑-3-基)，

C_1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，

芳基羰基(例如苯甲酰基)，

杂芳基羰基，

C_1-6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)，

氨基羰基(即，-C(O)NH₂)，

卤代C_1-6烷基，

-O-卤代C_1-6烷基(例如-O-CF₃)，

杂C_3-9环烷基-C_0-6烷基(例如哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷基甲基)，其中所述杂环烷基任选被一个或多个C_1-6烷基(例如甲基)取代，例如，吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-2-基、哌啶-2-基、1-甲基哌啶-2-基、1-乙基哌啶-2-基；

条件是当X、Y或Z是氮时，R₈、R₉或R₁₀分别不存在；

(v)R₄和R₅独立地选自

H，

C_1-6烷基(例如甲基或异丙基)，

C_3-9环烷基(例如环戊基)，

C_3-9杂环烷基(例如吡咯烷-3-基)，

杂芳基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基、吡唑-3-基)，芳基(例如苯基)或芳基C_1-6烷基(例如苄基)，其中芳基任选被一个或多个卤素(例如F或Cl)、羟基和/或另外的芳基取代，(例如对-苄基芳基，例如联苯-4-基甲基)；

(vi)R₆是H或C_1-6烷基(例如乙基)。

本发明提供了如下式P-A或P-B的化合物：

3.1.式P-A或P-B，其中R₁是H或C_1-6烷基(例如甲基或乙基)；

3.2.式P-A或P-B，其中R₁是H；

3.3.式P-A或P-B，其中R₁是C_1-6烷基(例如甲基或乙基)；

3.4.式P-A或P-B，其中R₁是甲基；

3.5.式P-A或P-B或者1.1-3.4中任意一个，其中R₂是H，

C_1-6烷基(例如异丙基、异丁基、2-甲基丁基、2，2-二甲基丙基)，-C_0-6烷基-C_3-9环烷基(例如环戊基、环己基或环丙基甲基)，其中所述环烷基任选被一个或多个选自C_1-4烷基和氨基(例如-NH₂)的基团取代，例如，2-氨基环戊基或2-氨基环己基)，

-C_0-6烷基-杂C_3-9环烷基(例如，吡咯烷基，如吡咯烷-3-基或吡咯烷-2-基；氧杂环丁烷-2-基；四氢呋喃-2-基或四氢呋喃-2-基甲基)，其中所述杂环烷基任选被一个或多个C_1-6烷基(例如甲基)取代，例如，1-甲基吡咯烷-2-基或1-甲基吡咯烷-3-基，

卤代C_1-6烷基(例如三氟甲基、2，2，2-三氟乙基)，C_0-6烷基氨基C_0-6烷基(例如2-(二甲基氨基)乙基、2-氨基丙基)，

羟基C_1-6烷基(例如3-羟基-2-甲基丙基或2-羟基-1-甲基乙基)，

芳基C_0-6烷基(例如苯基或苄基)，其中所述芳基任选被一个或多个C_1-6烷氧基取代，例如，4-甲氧基苄基，杂芳基C_1-6烷基(例如吡啶基甲基)；

3.6.式P-A或P-B或者1.1-3.5中任意一个，其中R₂是H；

3.7.式P-A或P-B或者1.1-3.5中任意一个，其中R₂是C_1-6烷基；

3.8.式3.7，其中R₂是异丙基、异丁基、2，2-二甲基丙基或2-甲基丁基；

3.9.式3.7，其中R₂是异丁基；

3.10.式3.7，其中R₂是2，2-二甲基丙基；

3.11.式P-A或P-B或者1.1-3.5中任意一个，其中R₂是羟基C_1-6烷基；

3.12.式3.11，其中R₂是2-羟基-1-甲基乙基；

3.13.式P-A或P-B或者1.1-3.5中任意一个，其中R₂是-C_0-6烷基-C_3-9环烷基(例如环戊基、环己基或环丙基甲基)，其中所述环烷基任选被一个或多个选自C_1-4烷基和氨基(例如-NH₂)的基团取代，例如，2-氨基环戊基或2-氨基环己基)；

3.14.式3.13，其中R₂是C_3-9环烷基-C_1-6烷基；

3.15.式3.13，其中R₂是环戊基、环己基或环丙基甲基；

3.16.式3.13，其中R₂是环丙基甲基；

3.17.式3.13，其中R₂是2-氨基环戊基；

3.18.式3.13，其中R₂是2-氨基环己基；

3.19.式P-A或P-B或者1.1-3.5中任意一个，其中R₂是卤代C_1-6烷基(例如三氟甲基、2，2，2-三氟乙基)；

3.20.式3.19，其中R₂是2，2，2-三氟乙基；

3.21.式P-A或P-B或者1.1-3.5中任意一个，其中R₂是-C_0-6烷基-杂C_3-9环烷基(例如，吡咯烷基，如吡咯烷-3-基或吡咯烷-2-基；氧杂环丁烷-2-基；四氢呋喃-2-基或四氢呋喃-2-基甲基)，其中所述杂环烷基任选被一个或多个C_1-6烷基(例如甲基)取代，例如，1-甲基吡咯烷-2-基或1-甲基吡咯烷-3-基；

3.22.式3.21，其中R₂是吡咯烷基(例如吡咯烷-3-基)；

3.23.式3.21，其中R₂是1-甲基吡咯烷-3-基；

3.24.式P-A或P-B或者1.1-3.5中任意一个，其中R₂是C_0-6烷基氨基C_0-6烷基(例如2-(二甲基氨基)乙基、2-氨基丙基)；

3.25.式3.24，其中R₂是2-(二甲基氨基)乙基；

3.26.式3.24，其中R₂是2-氨基丙基；

3.27.式P-A或P-B或者1.1-3.5中任意一个，其中R₂是芳基C_0-6烷基(例如苯基或苄基)，其中所述芳基任选被一个或多个C_1-6烷氧基取代，例如，4-甲氧基苄基；

3.28.式3.27，其中R₂是苄基；

3.29.式P-A或P-B或者1.1-3.5中任意一个，其中R₂是杂芳基C_1-6烷基(例如吡啶基甲基)；

3.30.式3.29，其中R₂是吡啶基甲基；

3.31.前式中任意一个，其中R₃是

a)氢，

b)-D-E-F，其中

E是

亚(芳基C_1-6烷基)(例如-亚苄基-或-CH₂C₆H₄-)，

亚(氨基C_1-6烷基)(例如-CH₂N(H)-)，

氨基(例如-N(H)-)，

F是

氢，

C_1-6烷基(例如异丁基、异丙基)，

杂芳基(例如三唑基、二唑基、

二唑基、吡啶基、嘧啶基)，其中所述杂芳基任选被一个或多个选自卤素(例如氟)、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基(例如三氟甲基)的基团的取代，例如，吡啶-2-基、4，6-二甲基-吡啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、咪唑-1-基、4-甲基咪唑基、1-甲基咪唑-2-基、吡唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、5-甲基-1，2，4-

二唑-3-基或嘧啶-2-基，

氨基羰基(例如-C(O)NH₂)，

C_1-6烷氧基，

芳基羰基(例如苯甲酰基)，

杂芳基羰基，

C_1-6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)，

C_1-6烷基磺酰基(例如-S(O)₂-CH₃)，

卤素(例如氯或氟)，

卤代C_1-6烷基(例如-CF₃)，或

-O-卤代C_1-6烷基(例如-O-CF₃)，

d)R₃是式A的基团

式A

R₁₀是

氢，

卤素(例如氟或氯)，

C_1-6烷基，

C_3-9环烷基，

C_1-6卤代烷基(例如三氟甲基)，

二唑基(例如5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)，

C_1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰匐，

芳基羰基(例如苯甲酰基)，

杂芳基羰基，

C_1-6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)，

氨基羰基(即，-C(O)NH₂)，

卤代C_1-6烷基，

-O-卤代C_1-6烷基(例如-O-CF₃)，

条件是当X、Y或Z是氮时，R₈、R₉或R₁₀分别不存在；

3.32.式3.31，其中R₃是-D-E-F且D、E和F如前面式P-A或P-B中所定义；

3.33.式3.31或3.32，其中D是单键、C_1-6亚烷基(例如亚甲基、亚乙炔基、丙-2-炔-1-亚基)或亚(芳基C_1-6烷基)(例如亚苄基或-CH₂C₆H₄-)；

3.34.式3.31或3.32，其中D是C_1-6亚烷基(例如亚甲基、亚乙炔基、丙-2-炔-1-亚基)；

3.35.式3.31或3.32，其中D是单键；

3.36.式3.31或3.32，其中D是亚(芳基C_1-6烷基)；

3.37.式3.31或3.32，其中D是亚苄基；

3.38.式P-A或P-B或者3.31-3.37中任意一个，其中E是亚芳基(例如亚苯基或-C₆H₄-)，其中亚芳基任选被一个或多个卤素取代，

亚(芳基C_1-6烷基)(例如-亚苄基-或-CH₂C₆H₄-)，

亚(氨基C_1-6烷基)(例如-CH₂N(H)-)，

氨基(例如-N(H)-)，

亚杂芳基(例如吡啶-3-亚基)或亚杂C_3-9环烷基(例如哌啶-4-亚基)，其中亚杂芳基和亚杂环烷基独立地和任选地被一个或多个卤素取代；

3.39.式P-A或P-B或者3.31-3.38中任意一个，其中E是亚(氨基C_1-6亚烷基)(例如-CH₂N(H)-)；

3.40.式P-A或P-B或者3.31-3.38中任意一个，其中E是亚芳基(例如亚苯基或-C₆H₄-)，其中亚芳基任选被一个或多个卤素取代；

3.41.式P-A或P-B或者3.31-3.38中任意一个，其中E是亚杂C_3-9环烷基(例如哌啶-4-亚基)，其中亚杂环烷基任选被一个或多个卤素取代；

3.42.式P-A或P-B或者3.31-3.38中任意一个，其中E是亚杂芳基(例如吡啶-3-亚基)，其中亚杂芳基任选被一个或多个卤素取代；

3.43.式P-A或P-B或者3.31-3.38中任意一个，其中E是亚(芳基C_1-6烷基)(例如亚苄基或-C₆H₄-)，其中亚(芳基烷基)任选被一个或多个卤素取代；

3.44.式P-A或P-B或者3.31-3.43中任意一个，其中F是氢，

C_1-6烷基(例如异丁基、异丙基)，

杂芳基(例如三唑基、二唑基、二唑基、吡啶基、嘧啶基)，其中所述杂芳基任选被一个或多个选自卤素(例如氟)、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基(例如三氟甲基)的基团取代，例如，吡啶-2-基、4，6-二甲基-吡啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、咪唑-1-基、4-甲基咪唑基、1-甲基咪唑-2-基、吡唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、5-甲基-1，2，4-

二唑-3-基或嘧啶-2-基，

杂C_3-9环烷基(例如哌啶基、吡咯烷基)，其中所述杂环烷基任选被一个或多个C_1-6烷基(例如甲基)取代，例如，吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-2-基、哌啶-2-基、1-甲基哌啶-2-基、1-乙基哌啶-2-基，-N(R_a)(R_b)，其中R_a和R_b独立地是H或C_1-6烷基(例如-NH₂、二甲基氨基或异丙基氨基)，

氨基羰基(例如-C(O)NH₂)，

C_1-6烷氧基，

芳基羰基(例如苯甲酰基)，

杂芳基羰基，

C_1-6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)，

C_1-6烷基磺酰基(例如-S(O)₂-CH₃)，

卤素(例如氯或氟)，

卤代C_1-6烷基(例如-CF₃)，或

-O-卤代C_1-6烷基(例如-O-CF₃)，

3.45.式3.44，其中F是芳基(例如苯基)，其中所述芳基任选被一个或多个卤素和/或卤代C_1-6烷基取代；

3.46.式3.44，其中F是苯基，其任选被一个或多个卤素和/或卤代C_1-6烷基取代；

3.47.式3.44，其中F是C_1-6烷氧基(例如甲氧基)；

3.48.式3.47，其中F是甲氧基；

3.49.式3.44，其中F是-O-卤代C_1-6烷基(例如-OCF₃)；

3.50.式3.44或3.49，其中F是-OCF₃；

3.51.式3.44，其中F是卤素(例如氯或氟)；

3.52.式3.44，其中F是-N(R_a)(R_b)，其中R_a和R_b独立地是H或C_1-6烷基(例如-NH₂、二甲基氨基或异丙基氨基)；

3.53.式3.44，其中F是杂C_3-9环烷基(例如哌啶基、吡咯烷基)，其中所述杂环烷基任选被一个或多个C_1-6烷基(例如甲基)取代，例如，吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-2-基、哌啶-2-基、1-甲基哌啶-2-基、1-乙基哌啶-2-基；

3.54.式3.44或3.53，其中F是吡咯烷-1-基；

3.55.式3.44或3.53，其中F是吡咯烷-2-基；

3.56.式3.44或3.53，其中F是1-甲基吡咯烷-2-基；

3.57.式3.44或3.53，其中F是哌啶-2-基；

3.58.式3.44或3.53，其中F是1-甲基哌啶-2-基；

3.59.式3.44或3.53，其中F是1-乙基哌啶-2-基；

3.60.式3.44，其中F是C_1-6烷基(例如异丁基、异丙基)；

3.61.式3.44或3.60，其中F是异丁基；

3.62.式3.44或3.60，其中F是异丙基；

3.63.式3.44，其中F是杂芳基(例如三唑基、二唑基、

二唑-3-基或嘧啶-2-基；

3.64.式3.44或3.63，其中F是吡啶基(例如吡啶-2-基)；

3.65.式3.44或3.63，其中F是吡啶基(例如吡啶-2-基)，其任选被一个或多个选自卤素(例如氟)、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基(例如三氟甲基)的基团取代；

3.66.式3.44或3.63，其中F是6-氟-吡啶-2-基；

3.67.式3.44或3.63，其中F是任选被C_1-6烷基取代的咪唑基；

3.68.式3.44或3.63，其中F是咪唑-1-基；

3.69.式3.44或3.63，其中F是4-甲基咪唑-1-基；

3.70.式3.44或3.63，其中F是1-甲基咪唑-2-基；

3.71.式3.44或3.63，其中F是1，2，4-三唑-1-基；

3.72.式3.44，其中F是氨基羰基(例如-C(O)NH₂)；

3.73.式3.44，其中F是芳基羰基(例如苯甲酰基)；

3.74.式3.44，其中F是杂芳基羰基；

3.75.式3.44，其中F是C_1-6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)；

3.76.式3.44，其中F是卤代C_1-6烷基(例如-CF₃)；

3.77.式3.44，其中F是卤素(例如氯或氟)；

3.78.式3.44，其中F是C_1-6烷基磺酰基(例如-S(O)₂-CH₃)；

3.79.式3.1-3.31中任意一个，其中R₃是H；

3.80.式3.1-3.31中任意一个，其中R₃是任选被C_1-6卤代烷基取代的杂芳基C_0-6烷基；

3.81.式3.1-3.31中任意一个，其中R₃是如上文式P-A或P-B中所述的式A的基团：

式A

R₁₀是

氢，

卤素(例如氟或氯)，

C_1-6烷基，

C_3-9环烷基，

C_1-6卤代烷基(例如三氟甲基)，

二唑基(例如5-甲基-1，2，4-

二唑-3-基)，

C_1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，

芳基羰基(例如苯甲酰基)，

杂芳基羰基，

C_1-6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)，

氨基羰基(即，-C(O)NH₂)，

卤代C_1-6烷基，

-O-卤代C_1-6烷基(例如-O-CF₃)，

杂C_3-9环烷基-C_0-6烷基(例如哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷基甲基)，其中所述杂环烷基任选被C_1-6烷基(例如甲基)取代，例如，吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-2-基、哌啶-2-基、1-甲基哌啶-2-基、1-乙基哌啶-2-基；

条件是当X、Y或Z是氮时，R₈、R₉或R₁₀分别不存在；

3.82.式3.81，其中式A的基团是苄基(即，X、Y和Z是碳)且R₁₀选自

氢，

卤素(例如氟或氯)，

C_1-6烷基，

C_3-9环烷基，

C_1-6卤代烷基(例如三氟甲基)，

二唑基(例如5-甲基-1，2，4-

二唑-3-基)，

C_1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，

芳基羰基(例如苯甲酰基)，

杂芳基羰基，

C_1-6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)，

氨基羰基(即，-C(O)NH₂)，

卤代C_1-6烷基，

-O-卤代C_1-6烷基(例如-O-CF₃)，

条件是当X、Y或Z是氮时，R₈、R₉或R₁₀分别不存在；

3.83.式3.81或3.82，其中R₁₀是芳基(例如苯基)，其中所述芳基任选被一个或多个卤素和/或卤代C_1-6烷基取代；

3.84.式3.81或3.82，其中R₁₀是杂芳基，其中所述杂芳基任选被一个或多个选自卤素(例如氟)、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基的基团取代，例如，吡啶基(例如吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、4，6-二甲基吡啶-2-基)、噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑-4-基)、二唑基(例如吡唑基，如吡唑-1-基)、三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基)、四唑基(例如四唑-5-基)、

二唑基(例如5-甲基-1，2，4-

二唑-3-基)；

3.85.式3.81或3.82，其中R₁₀是吡啶-2-基或吡啶-3-基，其任选被一个或多个选自卤素(例如氟)、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基的基团取代；

3.86.式3.81或3.82，其中R₁₀是6-氟-吡啶-2-基；

3.87.式3.81或3.82，其中R₁₀是4，6-二甲基吡啶-2-基；

3.88.式3.81或3.82，其中R₁₀是卤素(例如氟)；

3.89.式3.81或3.82，其中R₁₀是氢；

3.90.式3.81或3.82，其中R₁₀是C_1-6烷基；

3.91.式3.81或3.82，其中R₁₀是C_3-9环烷基；

3.92.式3.81或3.82，其中R₁₀是C_1-6卤代烷基(例如三氟甲基)，

3.93.式3.81或3.82，其中R₁₀是C_1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基；

3.94.式3.81或3.82，其中R₁₀是杂C_3-9环烷基-C_0-6烷基(例如哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷基甲基)，其中所述杂环烷基任选被一个或多个C_1-6烷基(例如甲基)取代，例如，吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-2-基、哌啶-2-基、1-甲基哌啶-2-基、1-乙基哌啶-2-基；

3.95.式3.81或3.82，其中R₁₀是吡咯烷-1-基或吡咯烷-2-基；

3.96.式3.81或3.82，其中R₁₀是1-甲基吡咯烷-2-基；

3.97.式3.81或3.82，其中R₁₀是哌啶-2-基；

3.98.式3.81或3.82，其中R₁₀是1-甲基哌啶-2-基；

3.99.式3.81或3.82，其中R₁₀是1-乙基哌啶-2-基；

3.100.式3.81或3.82，其中R₁₀是C_1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)；

3.101.式3.81或3.82，其中R₁₀是芳基羰基(例如苯甲酰基)；

3.102.式3.81或3.82，其中R₁₀是杂芳基羰基；

3.103.式3.81或3.82，其中R₁₀是C_1-6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)；

3.104.式3.81或3.82，其中R₁₀是氨基羰基(即，-C(O)NH₂)；

3.105.式3.81或3.82，其中R₁₀是卤代C_1-6烷基；

3.106.式3.81或3.82，其中R₁₀是-O-卤代C_1-6烷基(例如-O-CF₃)；

3.107.式3.81或3.82，其中R₁₀是-N(R_a)(R_b)，其中R_a和R_b独立地是H或C_1-6烷基(例如-NH₂、二甲基氨基或异丙基氨基)；

3.108.式3.81-3.107中任意一个，其中R₈、R₉、R₁₁和R₁₂独立地是H或卤素(例如Cl或F)；

3.109.式3.81-3.107，其中R₈、R₉、R₁₁和R₁₂是H；

3.110.式3.81-3.107，其中R₈、R₉、R₁₁和R₁₂独立地是卤素(例如Cl或F)；

3.111.式3.81-3.110中任意一个，其中X、Y和Z均是C；

3.112.式3.81、3.83-3.110中任意一个，其中X、Y和/或Z是N；

3.113.前式中任意一个，其中R₆是H或C_1-6烷基(例如乙基)；

3.114.式3.113，其中R₆是H；

3.115.式3.113，其中R₆是C_1-6烷基；

3.116.式3.113，其中乙基；

3.117.式1.1-3.116中任意一个，其中R₄和R₅独立地选自H，

C_1-6烷基(例如甲基或异丙基)，

C_3-9环烷基(例如环戊基)，

C_3-9杂环烷基(例如吡咯烷-3-基)，

杂芳基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基、吡唑-3-基)，

芳基(例如苯基)或芳基C_1-6烷基(例如苄基)，其中芳基任选被一个或多个卤素(例如F或Cl)、羟基和/或另外的芳基取代，(例如，对-苄基芳基，例如联苯-4-基甲基)；

3.118.式3.117，其中R₄或R₅是H；

3.119.式3.118，其中R₄或R₅是C_1-6烷基(例如甲基或异丙基)；

3.120.式3.119，其中R₄或R₅是C_3-9环烷基(例如环戊基)；

3.121.式3.120，其中R₄或R₅是C_3-9杂环烷基(例如吡咯烷-3-基)；

3.122.式3.121，其中R₄或R₅是杂芳基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基、吡唑-3-基)；

3.123.式3.122，其中R₄或R₅是芳基(例如苯基)或芳基C_1-6烷基(例如苄基)，其中芳基任选被一个或多个卤素(例如氟)、羟基和/或另外的芳基取代，(例如，对-苄基芳基，例如联苯-4-基甲基)；

3.124.式3.117，其中R₄是H，R₅是任选被卤素、羟基和/或另外的芳基取代的苯基；

3.125.前式中任意一个，其中X＝O或Sh；

3.126.式3.125，其中X＝O；

3.127.式3.125，其中X＝S；

3.128.式3.1-3.127中任意一个，其中所述化合物是式P-A的化合物；

3.129.式3.1-3.127中任意一个，其中所述化合物是式P-B的化合物；

3.130.前式中任意一个，其中所述化合物选自下列任意化合物：

3.131.前式中任意一个，其中所述化合物选自下列任意化合物：

3.132.前述任意一个的化合物，其中所述化合物抑制磷酸二酯酶-介导的(例如PDE1-介导的，尤其是PDE1B-介导的)cGMP水解，例如其在固定金属亲和微粒试剂PDE测定法中、例如实施例23中所述的该测定法中IC₅₀小于25μM、优选小于10μM、优选小于25μM、优选小于1μM、更优选小于500nM、优选小于200nM。

在另一个实施方案中，本发明的化合物是游离形式或盐形式的前面所述的式P-A或P-B的化合物，其中：

(i)X＝O；

(ii)R₁是C_1-6烷基(例如甲基或乙基)；

(iii)R₂是C_1-6烷基(例如异丙基、异丁基、2-甲基丁基、2，2-二甲基丙基)；

(iv)R₃是上文所述的式P-A和P-B中的式A的基团，其中X、Y、Z、R₈、R₉、R₁₁和R₁₂如前面所定义，且R₁₀是

C_1-6烷氧基(例如甲氧基)，

芳基(例如苯基)或杂芳基(例如吡啶基，如吡啶-2-基)或者其中所述芳基和杂芳基独立地和任选地被一个或多个卤素(例如氟)取代；

(v)R₄是芳基(例如苯基)，其任选被一个或多个卤素(例如F或Cl)、羟基和/或另外的芳基取代；

(vi)R₅是H；

(vii)R₆是H。

在另一个实施方案中，本发明的化合物是游离形式或盐形式的式P-A或P-B的化合物，其中：

(i)X＝O；

(ii)R₁是甲基；

(iv)R₃是上文所述的式P-A和P-B中的式A的基团，其中X、Y、Z是C，R₈、R₉、R₁₁和R₁₂如前面所定义且R₁₀是

或者

杂C_3-9环烷基-C_0-6烷基(例如哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷基甲基)，其中所述杂环烷基任选被一个或多个C_1-6烷基(例如甲基)取代，

例如，吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基、1-甲基吡咯烷-2-基、哌啶-2-基、1-甲基哌啶-2-基、1-乙基哌啶-2-基；

(v)R₄是任选被一个或多个卤素(例如F或Cl)、羟基和/或另外的芳基取代的苯基；

(vi)R₅是H；

(vii)R₆是H。

如果上下文没有特别说明或者无法从上下文清楚确定的话，本文的下述术语具有以下含义：

(a)本文所用的“烷基”是饱和或不饱和的烃基，优选是饱和的，优选具有1至6个碳原子，其可以是直链的或支链的，并且可以任选被单-、二-或三-取代，例如被卤素(例如氯或氟)、羟基或羧基单-、二-或三-取代。

(b)本文所用的“环烷基”是饱和或不饱和的非芳族烃基，优选是饱和的，优选包含3至8个碳原子，其中至少一些碳原子形成非芳族单环或二环或桥环结构，其可以任选被取代，例如被卤素(例如氯或氟)、羟基或羧基取代。其中环烷基任选含有一个或多个选自N和O和/或S的原子，所述环烷基还可以是杂环烷基。

(c)除非另有说明，否则“杂环烷基”是饱和或不饱和的非芳族烃基，优选是饱和的，优选包含3至9个碳原子，其中至少一些碳原子形成非芳族单环或二环或桥环结构，其中至少一个碳原子被N、O或S替换，所述杂环烷基可以任选被取代，例如被卤素(例如氯或氟)、羟基或羧基取代。

(d)本文所用的“芳基”是单环或二环芳族烃，优选是苯基，其任选被取代，例如被烷基(例如甲基)、卤素(例如氯或氟)、卤代烷基(例如三氟甲基)、羟基、羧基或者另外的芳基或杂芳基取代(例如联苯基或吡啶基苯基)。

(e)本文所用的“杂芳基”是其中构成芳族环的原子中的一个或多个是硫或氮而非碳的芳族基团，例如吡啶基或噻二唑基，其可以任选被取代，例如被烷基、卤素、卤代烷基、羟基或羧基取代。

(f)当E是亚苯基时，编号如下：

(g)当取代基以“亚”开头或以“亚基”结尾时，例如亚烷基、亚苯基或亚(芳基烷基)，所述取代基与两个其它取代基桥接或连接。因此，亚甲基是-CH₂-，亚苯基是-C₆H₄-，亚(芳基烷基)是-C₆H₄-CH₂-或-CH₂-C₆H₄-。

(h)为了便于提及，本发明的化合物的吡唑并嘧啶核上的原子按照下面给出的编号方式进行编号，另有说明的除外。

本发明的化合物可以以游离形式或盐形式、例如以酸加成盐形式存在。在本说明书中，除非另有说明，否则诸如“本发明的化合物”等表述应当理解为包括任意形式、例如游离形式或酸加成盐形式或者在化合物含有酸性取代基的情况下碱加成盐形式的化合物、例如式I或1.11.127中任意一个的化合物、式I(i)或I(ii)的化合物、式II、例如2.1-2.24中任意一个、式P-A或P-B或3.1-3.132中任意一个的化合物。本发明的化合物意欲用作药物，因而药学上可接受的盐是优选的。不适于药物用途的盐可用于例如分离或纯化游离的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，因此也包括在“本发明的化合物”内。

本发明的化合物在一些情况下还可以以前药形式存在。前药形式是在体内转化为本发明的化合物的化合物。例如，当本发明的化合物含有羟基或羧基取代基时，这些取代基可以形成生理学上可水解的和可接受的酯。本文所用的“生理学上可水解的和可接受的酯”意指在生理条件下可以水解生成酸(在本发明的化合物具有羟基取代基的情况下)或醇(在本发明的化合物具有羧基取代基的情况下)的本发明的化合物的酯，它们自身在待施用的剂量下是生理学上可耐受的。因此，当本发明的化合物含有羟基时(例如化合物-OH)，该化合物的酰基酯前药、即化合物-O-C(O)-C_1-4烷基可以在体内水解，一方面形成生理学上可水解的醇(化合物-OH)，另一方面形成酸(例如HOC(O)-C_1-4烷基)。或者，当本发明的化合物含有羧酸时(例如化合物-C(O)OH)，该化合物的酸酯前药、即化合物-C(O)O-C_1-4烷基可以水解形成化合物-C(O)OH和HO-C_1-4烷基。因此，正如应当理解的那样，该术语包括常规的药用前药形式。

本发明还提供了制备本发明的化合物的方法和使用本发明的化合物治疗下文给出的疾病和障碍(尤其是治疗以降低的多巴胺D1受体信号传导活性为特征的疾病如帕金森病、图雷特综合征、孤独症、脆性X染色体综合征、ADHD、多动腿综合征、抑郁、精神分裂症的认知功能损害、发作性睡眠以及可通过增强孕酮信号传导而被减轻的疾病如雌性性功能障碍)或者诸如精神病或青光眼等疾病或障碍)的方法。该列表不是穷举性的，可以包括下文所给出的其它疾病和障碍。

在另一个实施方案中，本发明还提供了药物组合物，其包含游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的化合物、例如式I或1.11.127中任意一个的化合物或者式I(i)或I(ii)的化合物以及与之混合的药学上可接受的载体。在另一个实施方案中，本发明还提供了药物组合物，其包含游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的化合物、例如式II或2.1-2.24中任意一个、式P-A或P-B、或3.1-3.132中任意一个的化合物以及与之混合的药学上可接受的载体。

发明详述

制备本发明的化合物的方法

本发明的化合物和它们的药学上可接受的盐可以采用本文所描述的和所举例的方法以及通过与之类似的方法和通过化学领域已知的方法来制备。这类方法包括但不限于下文所述的那些。如果不能通过商业途径获得，则用于这些方法的原料可以通过选自化学领域的操作采用类似于或相似于已知化合物的合成的技术来制备。具体地，用于本发明的化合物的中间体和原料可以采用PCT/US2007/070551中所述的方法和工艺制备。本文引用的所有参考文献均整体引入本文作为参考。

本发明的化合物包括它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体和外消旋物以及它们的多晶型物、水合物、溶剂合物和复合物。在本发明的范围内的一些个别化合物可以含有双键。在本发明中双键的描述意指包括双键的E和Z异构体。此外，本发明范围内的一些化合物可能含有一个或多个不对称中心。本发明包括任意旋光纯立体异构体以及立体异构体的任意组合的使用。

本发明的化合物还涵盖它们的稳定和不稳定的同位素。稳定的同位素是与相同种类(即元素)的丰富核素相比含有一个另外的中子的非放射性同位素。预期包含这类同位素的化合物的活性将被保留，并且这类化合物还将具有用于测量非同位素类似物的药动学的功用。例如，本发明的化合物的某个位置上的氢原子可以被氘(一种非放射性的稳定同位素)替换。已知的稳定同位素的实例包括但不限于氘、¹³C、¹⁵N、¹⁸O。或者，与相同种类(即元素)的丰富核素相比含有另外的中子并且是放射性的不稳定的同位素例如¹²³I、¹³¹I、¹²⁵I、¹¹C、¹⁸F可以替换I、C和F的相应的丰富种类。本发明的化合物的有用同位素的另一个实例是¹¹C同位素。这些放射性同位素可用于放射成像和/或本发明的化合物的药动学研究。

熔点是未经校正的，(dec)表示分解。温度以摄氏度(℃)给出；除非另有说明，否则操作在室温或环境温度下、即在18-25℃范围内的温度下进行。色谱法意指闪式硅胶色谱法；薄层色谱法(TLC)在硅胶板上进行。NMR数据是主要特征(diagnostic)质子的δ值，以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分率(ppm)给出。使用用于信号形状的常规缩写。偶合常数(J)以Hz给出。对于质谱法(MS)，报道分子的最低质量主要离子，其中同位素分裂导致多重质谱峰。溶剂混合物组成以体积百分比或体积比给出。在NMR谱复杂的情况下，仅报道特征信号。

术语和缩略语：

BuLi＝正丁基锂

Bu^tOH＝叔丁醇

CAN＝硝酸铈(IV)铵

DIPEA＝二异丙基乙基胺

DMF＝N，N-二甲基甲酰胺

DMSO＝二甲基亚砜

Et₂O＝乙醚

EtOAc＝乙酸乙酯

equiv.＝当量

h＝小时

HPLC＝高效液相色谱法

LDA＝二异丙基氨基锂

MeOH＝甲醇

NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺

NCS＝N-氯代琥珀酰亚胺

NaHCO₃＝碳酸氢钠

NH₄OH＝氢氧化铵

Pd₂(dba)₃＝三[二亚苄基丙酮]二钯(0)

PMB＝对甲氧基苄基

POCl₃＝三氯氧化磷

SOCl₂＝亚硫酰氯

TFA＝三氟乙酸

THF＝四氢呋喃。

下文举例说明了本发明的合成方法。除非另有说明，否则基团R的含义如上文式I中所给出的那样。

在本发明的一个方面，化合物(I)-A和(I)-B可通过使1-A和1-B的化合物分别与例如在溶剂如DMF中的R₃-X和碱如K₂CO₃或碳酸铯在室温下或在加热下反应来形成：

其中所有取代基均如前面所定义；X是离去基团如卤素、甲磺酸酯基(mesylate)或甲苯磺酸酯基(tosylate)。

或者，化合物(I)-A和(I)-B可以通过将1-C和1-D的化合物分别与例如R₄R₅NH在溶剂如DMF中或在无溶剂条件下在加热下反应来合成。可以首先将1-C或1-D与R₄NH₂反应，生成1-E或1-F，然后可以将1-E或1-F与R₅-X反应，生成(I)-A或(I)-B。

其中所有取代基均如前面所定义；X是离去基团如卤素基团。

化合物1-C、例如其中Q是C(＝O)且X是氯的化合物1-C可以通过例如使化合物1-G与氯化试剂如六氯乙烷在存在强碱或锂试剂如LiHMDS的情况下反应来制备。化合物1-D、例如其中Q是C(＝O)且X是氯基团的化合物1-D可以通过例如使化合物1-H与氯化试剂如NCS在溶剂如CCl4中反应来制备。有时，R₃可以是保护基团如对-甲氧基苄基(PMB)。在这种情况中，具有PMB取代基作为R₃的化合物1-C或1-D可以用试剂如TFA/TFMSA去保护，然后与不同的R₃-L在碱性条件下反应以便快速合成1-C或1-D类似物。

化合物(I)-G和(I)-H可以通过使(I)-I和(I)-J的化合物分别与例如在溶剂如DMF中的R₃-L和碱如K₂CO₃在室温下或在加热下反应来形成：

其中所有取代基均如前面所定义；L是离去基团如卤素基团。

(1，3-任选被取代的)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮母核、例如中间体2可以通过使(1，3-任选被取代的)-嘧啶-2，4-二酮例如中间体1例如与氢化钠和对-甲苯磺酰基甲基胩反应来制备。

或者，(1，3-任选被取代的)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮母核、例如其中Q是C(＝O)的中间体2可以通过使(1，3-任选被取代的)-嘧啶-2，4-二酮例如中间体1与强碱如氢化钠和试剂如TsCHR₆NC在溶剂如THF中反应来制备。或者，可以使中间体1与对-甲苯磺酰基甲基胩反应以构建吡咯环，取代基R₆可以在稍后的步骤中引入。

中间体3-A和3-B可以通过使化合物2-A和2-B与例如在溶剂如DMF中的R₃-X和碱如K₂CO₃或碳酸铯在室温下或在加热下反应来形成。

其中X是卤素例如Cl、Br或I的化合物4-A和4-B可通过卤化化合物3-A和3-B来形成。例如，化合物4-A可通过使化合物3-A与例如在溶剂如THF中的N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、六氯乙烷、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)或I₂和碱如LiHMDS、LDA或BuLi在室温或低温下反应来形成。化合物4-B可通过例如使化合物3-B与氯化试剂如NCS在溶剂如CCl₄中反应来制备。

然后，其中Q是C(＝O)的化合物(I)-A和(I)-B可通过使4-A和4-B的化合物分别与例如HN(R₄)(R₅)在升高的温度下反应来制备。可通过加入催化量的酸如三氯乙酸(TCA)来加速该反应。

或者，化合物5-A或5-B可通过以下方法形成：在碱性条件下经加热将4-A或4-B用R₄NH₂或R₅NH₂氨基化，生成IIIc或IVd，然后可以使IIIc或IVd与R₅-L或R₄-L在碱性条件下反应，生成化合物5-A或5-B。

其中所有取代基均如前面所定义；L是离去基团如卤素基团。

化合物5-A或5-B也可以由被保护的中间体6-A或6-B合成。在去保护后，可以使所得的中间体7-A或7-B与在溶剂如DMF中的R₂-L和碱如K₂CO₃在室温下或在加热下反应，生成化合物5-A或5-B。

其中所有取代基均如前面所定义；L是离去基团如卤素基团；P₂是保护基团如对-甲氧基苄基(PMB)。

然后，可以通过以下方法制备本发明的4-硫代的化合物、例如其中Q是C(＝S)的式(I)化合物：使化合物5-A或5-B与P₄S₁₀在微波小瓶中在存在碱如吡啶的情况下反应，将该混合物加热至升高的温度，例如在微波中加热至升高的温度，例如加热至约150℃。因此，本发明提供了制备如前所述的本发明的4-硫代化合物、例如其中Q是C(＝S)的式(I)化合物的方法，例如，其包括使式I的任选被取代的3，4-二氢-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2(6H)-酮与P₄S₁₀在存在碱例如吡啶的情况下反应和将该混合物加热至升高的温度，例如加热至＞50℃，例如加热至＞100℃，例如加热至＞150℃，例如，在微波中加热至约150℃。

可以进而通过使4-硫代衍生物与NH₂(R₆)或其中Q是C(＝N(R₇))的式II化合物在存在HgCl₂的情况下反应、例如在溶剂如THF中反应并将反应混合物加热至升高的温度、例如在微波中加热至升高的温度、例如加热至约110℃而由4-硫代衍生物(即，其中Q是X(＝S)的式(I)化合物)转化获得本发明的4-亚氨基化合物，例如其中Q是C(＝N(R₆))的式(I)化合物或其中Q是C(＝N(R₇))的式II化合物。本发明还提供了制备如前所述的本发明的4-亚氨基化合物、例如其中式I中的Q是C(＝N(R₆))的式I化合物或其中Q是C(＝N(R₇))的式II化合物的方法，例如，该方法包括使其中Q是C(＝S)的式I化合物与NH₂(R₆)或其中Q是C(＝N(R₇))的式II化合物在存在HgCl₂的情况下反应、例如在溶剂如THF中反应，和将混合物在微波中加热至例如＞50℃、例如＞75℃、例如＞100℃，例如，在微波中加热至约110℃。

本发明的化合物、例如其中Q是CH₂的式(I)化合物也可以通过使化合物5-A或5-B与还原剂、例如氢化二异丁基锂(DIBAL-H)、氢化铝锂、硼氢化钠、优选DIBAL-H反应来制备。因此，本发明提供了制备本发明的化合物、例如其中Q是CH₂的式I化合物的方法，其包括使化合物5-A或5-B与还原剂、例如氢化二异丁基锂(DIBAL-H)、氢化铝锂、硼氢化钠、优选DIBAL-H反应。

使用本发明的化合物的方法

本发明的化合物可用于治疗以cAMP和cGMP介导的途径的破坏或损害为特征的疾病，所述cAMP和cGMP介导的途径的破坏或损害例如是由环核苷酸合成诱导物如多巴胺和氧化氮(NO)抑制或水平降低造成的PDE1表达增加或cAMP和cGMP表达降低的结果。通过防止PDE1B致使cAMP和cGMP降解并由此增加cAMP和cGMP的细胞内水平，本发明的化合物增强了环核苷酸合成诱导物的活性。

本发明提供了治疗下述病症中任意一种或多种的方法：

(i)神经变性疾病，包括帕金森病、多动腿、震颤、运动障碍、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病和药物诱导的运动失调；

(ii)精神障碍，包括抑郁、注意力缺陷障碍、注意缺陷多动症、双相性精神障碍、焦虑、睡眠障碍例如发作性睡眠、认知功能损害、痴呆、图雷特综合征、孤独症、脆性X染色体综合征、精神兴奋剂戒断和药物成瘾；

(iii)循环和心血管障碍，包括脑血管疾病、中风、充血性心脏病、高血压、肺动脉高压和性功能障碍；

(iv)呼吸系统和炎性障碍，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病和变应性鼻炎，以及自身免疫性和炎性疾病；

(v)以在表达PDE1的细胞中cAMP和/或cGMP的低水平(或者cAMP和/或cGMP信号传导途径的抑制)为特征的任意疾病或病症；和/或

(vi)以降低的多巴胺D1受体信号传导活性为特征的任意疾病或病症，该方法包括给需要其的人或动物患者施用有效量的本发明的化合物、例如式I或1-1.127中任意一个所述的化合物或者包含本发明的化合物、例如式I或1-1.127中任意一个所述的化合物的组合物。在另一个方面，本发明提供了治疗上文所公开的病症的方法，该方法包括给需要其的人或动物患者施用治疗有效量的游离形式或药学上可接受的盐形式的上文所述的式II或2.1-2.24中任意一个、式P-A或P-B或3.1-3.132中任意一个的化合物。

在一个尤其优选的实施方案中，本发明提供了治疗或预防发作性睡眠的方法。在该实施方案中，PDE1抑制剂可以用作唯一的治疗剂，但是也可以与其它活性剂组合使用或共同施用。因此，本发明还包括治疗发作性睡眠的方法，该方法包括给需要其的人或动物患者同时、相继或并行施用治疗有效量的游离形式或药学上可接受的盐形式的下述物质：

(i)本发明的PDE1抑制剂，例如式I或1.1-1.127或I(i)或I(ii)中任意一个所述的化合物；和

(ii)促进觉醒或调控睡眠的化合物，例如选自(a)中枢神经系统刺激物-苯丙胺化合物和苯丙胺样化合物，例如哌甲酯、右苯丙胺、甲基苯丙胺(methamphetamine)和匹莫林；(b)莫达非尼，(c)抗抑郁药，例如三环抗抑郁药(包括丙米嗪、地昔帕明、氯米帕明和普罗替林)和选择性血清素再摄取抑制剂(包括氟西汀和舍曲林)；和/或(d)γ羟基丁酸或γ羟基丁酸盐(GHB)。

在另一个实施方案中，本发明提供了上文所述的治疗或预防发作性睡眠的方法，其中所述PDE1抑制剂是药物组合物的形式。在另一个实施方案中，上文所述的治疗或预防发作性睡眠的方法包括施用治疗有效量的游离形式或药学上可接受的盐形式的上文所述的式II或2.1-2.24中任意一个、式P-A或P-B或3.1-3.132中任意一个的化合物，所述化合物作为唯一的治疗剂或与其它活性剂组合用于共同施用

在另一个实施方案中，本发明还提供了治疗或预防可通过增强孕酮信号传导而被减轻的病症的方法，该方法包括给需要其的人或动物患者施用有效量的游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的化合物、例如式1-1.127或式I、I(i)或I(ii)中任意一个所述的化合物。本发明还提供了本文所公开的治疗方法，该方法包括施用治疗有效量的游离形式或药学上可接受的盐形式的上文所公开的式II或2.1-2.24中任意一个、式P-A或P-B或3.1-3.132中任意一个所述的化合物。可通过增强孕酮信号传导而被改善的疾病或病症包括但不限于雌性性功能障碍、继发闭经(例如运动性闭经、无排卵、绝经、绝经期症状、甲状腺功能减退症)、经前期综合征、早产、不孕例如反复流产导致的不孕、不规则月经周期、异常子宫出血、骨质疏松、自身免疫性疾病、多发性硬化、前列腺增大、前列腺癌和甲状腺功能减退症。例如，通过增强孕酮信号传导，PDE1抑制剂可以通过对子宫内层的作用而用于促进卵植入，并且可以用于帮助由于对妊娠的免疫应答或低孕酮功能而有流产倾向的女性维持妊娠。新的PDE1抑制剂、例如本文所述的新的PDE1抑制剂还可用于在绝经后女性中增强激素替代疗法的有效性，例如与雌激素/雌二醇/雌三醇和/或孕酮/孕激素类组合施用，以及用于雌激素-诱导的子宫内膜增生和癌。本发明的方法还可用于动物繁殖，例如以诱导待繁殖的非人雌性哺乳动物的性感受性和/或动情期。

在该实施方案中，PDE1抑制剂可以作为唯一的治疗剂用于前述的治疗或预防方法中，但是也可以与其它活性剂组合使用或共同施用，例如与激素替代疗法联用。因此，本发明还包括治疗可通过增强孕酮信号传导而被改善的障碍的方法，该方法包括给需要其的人或动物患者同时、相继或并行施用治疗有效量的游离形式或药学上可接受的盐形式的下述物质：

(i)PDE1抑制剂，例如式1.1-1.127中任意一个或式I的化合物，和

(ii)激素，例如选自雌激素和雌激素类似物(例如雌二醇、雌三醇、雌二醇酯)以及孕酮和孕酮类似物(例如孕激素类)。

在另一个实施方案中，本发明提供了如上所述的方法，其中PDE1抑制剂是游离形式或药学上可接受的盐形式的上文所述的式II或2.1-2.24中任意一个、式P-A或P-B或3.1-3.132中任意一个的化合物。

本发明还提供了增强或增加细胞或组织中多巴胺D1细胞内信号传导活性的方法，该方法包括使所述细胞或组织与足以抑制PDE1B活性的量的本发明的化合物接触。本发明还提供了增强或增加细胞或组织中多巴胺D1细胞内信号传导活性的方法，该方法包括使所述细胞或组织与足以抑制PDE1活性、例如PDE1A或PDE1B活性的量的游离形式或盐形式的上文所述的式II或2.1-2.24中任意一个、式P-A或P-B或3.1-3.132中任意一个的化合物接触。

本发明还提供增强或增加细胞或组织中孕酮信号传导活性的方法，该方法包括使所述细胞或组织与足以抑制PDE1B活性的量的本发明的化合物接触。

本发明还提供了在需要其的患者中治疗PDE1-相关性障碍、尤其是PDE1B-相关性障碍、多巴胺D1受体细胞内信号传导途径障碍或可通过增强孕酮信号传导途径而被减轻的障碍的方法，该方法包括给患者施用有效量的抑制PDE1B的本发明的化合物，其中PDE1B活性调节DARPP-32和/或GluR1 AMPA受体的磷酸化。类似地，本发明提供了在需要其的患者中治疗PDE1-相关性障碍、尤其是PDE1B-相关性障碍、多巴胺D1受体细胞内信号传导途径障碍或可通过增强孕酮信号传导途径而被减轻的障碍的方法，该方法包括给患者施用有效量的游离形式或药学上可接受的盐形式的上文所述的式II或2.1-2.24中任意一个、式P-A或P-B或3.1-3.132中任意一个的化合物。

在另一个方面，本发明还提供了治疗青光眼或升高的眼内压的方法，该方法包括给需要其的患者的眼局部施用在眼相容性载体中的治疗有效量的游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的I型磷酸二酯酶(PDE1)抑制剂。但是，治疗也可以包括全身疗法。全身疗法包括例如能直接到达血流的治疗或者口服施用方法。

本发明还提供了包含PDE1抑制剂的用于局部眼用的药物组合物；例如眼用溶液剂、混悬剂、乳膏剂或软膏剂，其包含游离形式或眼科可接受的盐形式的本发明的PDE1抑制剂以及与之组合或联合的眼科可接受的稀释剂或载体。

任选地，PDE1抑制剂可以与第二种可用于治疗青光眼或升高的眼内压的药物相继或同时施用。在施用两种活性剂的情况下，每种活性剂的治疗有效量可低于单一疗法中产生活性所需的量。因此，亚阈值量(即，低于单一疗法中产生功效所需的水平的量)可被认为是治疗有效的，并且也可以被称为有效量。实际上，施用具有不同作用机理和不同副作用性质的不同活性剂的优点可以是降低两种药物之一或二者的剂量和副作用以及增强或增加它们作为单一疗法的活性。

因此，本发明提供了治疗选自青光眼和升高的眼内压的病症的方法，该方法包括与有效量的、例如亚阈值量的游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的PDE1抑制剂并行、同时或相继给需要其的患者施用有效量的、例如亚阈值量的已知降低眼内压的活性剂，从而使得已知降低眼内压的活性剂的量和PDE1抑制剂的量组合对于治疗该病症是有效的。

在一个实施方案中，两种活性剂之一或二者局部施用于眼。因此，本发明提供了减少青光眼或升高的眼内压治疗的副作用的方法，该方法是通过与有效量的PDE1抑制剂并行、同时或相继施用降低剂量的已知降低眼内压的活性剂来进行的。但是，也可以采用局部施用以外的方法如全身治疗施用。

任选的用于与PDE1抑制剂组合使用的另外的一种或多种活性剂可以例如选自现有药物，典型地包括前列腺素、毛果芸香碱、肾上腺素的滴注或局部β阻滞剂治疗(例如用噻吗洛尔进行)以及全身施用的碳酸酐酶抑制剂如乙酰唑胺。也可以采用胆碱酯酶抑制剂如毒扁豆碱和乙膦硫胆碱(echothiopate)，它们具有与毛果芸香碱相似的作用。因此，目前用于治疗青光眼的药物包括例如：

1.前列腺素类似物如拉坦前列素(Xalatan)、比马前列素(Lumigan)和曲伏前列素(Travatan)，其增加房水的色素层-巩膜流出。比马前列素还增加小梁流出。

2.局部β-肾上腺素能受体拮抗剂如噻吗洛尔、左布诺洛尔(Betagan)和倍他洛尔，其减少睫状体的房水产生。

3.α₂-肾上腺素能激动剂如溴莫尼定(Alphagan)，其通过双重机制起作用，即减少房水产生和增加色素层-巩膜流出。

4.选择性较低的拟交感神经药如肾上腺素和地匹福林(Propine)增加房水通过小梁网和可能通过色素层巩膜流出途径的流出，这可能是通过β₂-激动剂作用产生的。

5.缩瞳剂(拟副交感神经药)如毛果芸香碱通过睫状肌的收缩起作用，使小梁网变紧和使房水流出增加。

6.碳酸酐酶抑制剂如多佐胺(Trusopt)、布林唑胺(Azopt)、乙酰唑胺(Diamox)通过抑制睫状体中的碳酸酐酶降低房水分泌。

7.毒扁豆碱也用于治疗青光眼和胃排空延迟。

例如，本发明提供了包含本发明的PDE1抑制剂和选自以下的活性剂的药物组合物：(i)前列腺素类、乌诺前列酮、拉坦前列素、曲伏前列素或比马前列素；(ii)α肾上腺素能激动剂如溴莫尼定、阿可乐定或地匹福林和(iii)毒蕈碱激动剂如毛果芸香碱。例如，本发明提供了眼用制剂，其包含游离形式或眼科可接受的盐形式的本发明的PDE-1抑制剂和比马前列素、abrimonidine、溴莫尼定、噻吗洛尔或其组合，以及与之组合或联合的眼科可接受的稀释剂或载体。但是，除了选择组合外，本领域普通技术人员可选择适宜的选择性受体亚型激动剂或拮抗剂。例如，对于α肾上腺素能激动剂，本领域普通技术人员可选择例如对α1肾上腺素能受体有选择性的激动剂或对α2肾上腺素能受体有选择性的激动剂如溴莫尼定。对于β-肾上腺素能受体拮抗剂，本领域普通技术人员可根据适宜的治疗应用选择对β₁或β₂或β₃有选择性的拮抗剂。本领域普通技术人员还可选择对特定受体亚型如M₁-M₅有选择性的毒蕈碱激动剂。

PDE1抑制剂可以以眼用组合物的形式施用，所述眼用组合物包括眼用溶液剂、乳膏剂或软膏剂。眼用组合物可以另外包括降低眼内压的活性剂。

在另一个实施例中，所公开的PDE-1抑制剂可以与亚阈值量的降低眼内压的活性剂组合，所述活性剂可以是比马前列素眼用溶液、酒石酸溴莫尼定眼用溶液或酒石酸溴莫尼定/马来酸噻吗洛尔眼用溶液。

除了上述方法，还已经令人惊奇地发现，PDE1抑制剂可用于治疗精神病，例如以精神病症状如幻觉、妄想狂样的或怪异的妄想或者言语和思维紊乱为特征的任意病症例如精神分裂症、分裂情感性障碍、精神分裂样障碍、精神病性精神障碍、妄想性障碍和躁狂，例如在急性躁狂发作和双相性精神障碍中。不意欲束缚于任何理论，据信典型和非典型抗精神病药如氯氮平主要在多巴胺D2受体上具有它们的拮抗活性。但是，PDE1抑制剂主要在多巴胺D1受体上起作用以增强信号传导。通过增强D1受体信号传导，PDE1抑制剂能增强各脑区域例如伏核神经元和前额皮质中的NMDA受体功能。这种功能增强可以例如在含有NR2B亚基的NMDA受体中看到，并且可以例如经由Src和蛋白激酶A家族的激酶的活化发生。

因此，本发明提供了治疗精神病例如精神分裂症、分裂情感性障碍、精神分裂样障碍、精神病性精神障碍、妄想性障碍和躁狂(例如在躁狂发作和双相性精神障碍中)的新方法，该方法包括给需要其的患者施用治疗有效量的游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的磷酸二酯酶-1(PDE1)抑制剂。

PDE1抑制剂可以作为唯一的治疗剂用于前述治疗或预防方法中，但是也可以与其它活性剂组合使用或共同施用。因此，本发明还包括治疗精神病例如精神分裂症、分裂情感性障碍、精神分裂样障碍、精神病性精神障碍、妄想性障碍或躁狂的方法，该方法包括给需要其的患者同时、相继或并行施用治疗有效量的：

(i)游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的PDE1抑制剂；和

(ii)游离形式或药学上可接受的盐形式的抗精神病药，例如典型抗精神病药，例如

丁酰苯类，例如氟哌啶醇(Haldol，Serenace)、氟哌利多(Droleptan)；

酚噻嗪类，例如氯丙嗪(Thorazine，Largactil)、氟奋乃静(Prolixin)、奋乃静(Trilafon)、丙氯拉嗪(Compazine)、硫利达嗪(Mellaril，Melleril)、三氟拉嗪(Stelazine)、美索达嗪、哌氰嗪、丙嗪、三氟丙嗪(Vesprin)、左美丙嗪(Nozinan)、异丙嗪(Phenergan)、匹莫齐特(Orap)；

噻吨类，例如氯普噻吨、三氟噻吨(Depixol，Fluanxol)、替沃噻吨(Navane)、珠氯噻醇(Clopixol，Acuphase)；

非典型抗精神病药，例如

氯氮平(Clozaril)、奥氮平(Zyprexa)、利培酮(Risperdal)、喹硫平(Seroquel)、齐拉西酮(Geodon)、氨磺必利(Solian)、帕潘立酮(Invega)、阿立哌唑(Abilify)、Bifeprunox；norclozapine。

在一个特定的实施方案中，本发明的化合物特别可用于治疗或预防精神分裂症。

游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的化合物特别可用于治疗帕金森病、精神分裂症、发作性睡眠、青光眼和雌性性功能障碍。

在另一个方面，本发明提供了延长或增强睫毛生长的方法，该方法是通过与有效量的游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的PDE1抑制剂并行、同时或相继给需要其的患者的眼施用有效量的前列腺素类似物例如比马前列素来进行的。

在另一个方面，本发明提供了治疗或预防创伤性脑损伤的方法，该方法包括给需要其的患者施用治疗有效量的游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的PDE1抑制剂。创伤性脑损伤(TBI)涵盖原发性损伤以及继发性损伤，既包括局灶性脑损伤，又包括弥散性脑损伤。继发性损伤是产生自离散的亚细胞过程(例如由活性氧类导致的毒性、谷氨酸受体的过刺激、钙的过度流入和炎性增量调节)的生物反应的多重的、平行的、相互作用的和相互依赖的级联，所述亚细胞过程由初始(原发性)损伤后的炎性应答和过程引起或被其加剧。异常的钙内稳态据信是灰质和白质二者中继发性损伤进展的关键因素。关于TBI的综述，参见Park等人，CMAJ(2008)178(9)：1163-1170，将其内容整体引入本文作为参考。研究已经证明，cAMP-PKA信号传导级联在TBI后被下调，在TBI后用PDE IV抑制剂如咯利普兰治疗来增加或恢复cAMP水平改善组织病理学结果并减少炎症。由于本发明的化合物是可用于调节cAMP和/或钙水平的PDE1抑制剂，认为这些化合物也可用于治疗TBI，例如在创伤性脑损伤后通过恢复cAMP水平和/或钙内稳态来治疗TBI。

本发明还提供了：

(i)用作药物、例如用于上文给出的任意方法或任意疾病或病症的治疗的本发明的化合物；

(ii)本发明的化合物在制备用于治疗上文给出的任意疾病或病症的药剂中的用途；

(iii)药物组合物，其包含本发明的化合物以及与之组合或联合的药学上可接受的稀释剂或载体；和

(iv)用于治疗上文给出的任意疾病或病症的药物组合物，其包含本发明的化合物以及与之组合或联合的药学上可接受的稀释剂或载体。

因此，本发明提供了本发明的化合物在制备用于治疗或预防下列疾病的药剂中的用途：帕金森病、多动腿、震颤、运动障碍、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病和药物诱导的运动失调；抑郁、注意力缺陷障碍、注意缺陷多动症、双相性精神障碍、焦虑、睡眠障碍、发作性睡眠、认知功能损害、痴呆、图雷特综合征、孤独症、脆性X染色体综合征、精神兴奋剂戒断和/或药物成瘾；脑血管疾病、中风、充血性心脏病、高血压、肺动脉高压和/或性功能障碍；哮喘、慢性阻塞性肺疾病和/或变应性鼻炎以及自身免疫性和炎性疾病；和/或雌性性功能障碍、运动性闭经、无排卵、绝经、绝经期症状、甲状腺功能减退症、经前期综合征、早产、不孕、不规则月经周期、异常子宫出血、骨质疏松、多发性硬化、前列腺增大、前列腺癌、甲状腺功能减退症、雌激素-诱导的子宫内膜增生或癌；和/或以在表达PDE1的细胞中cAMP和/或cGMP的低水平(或者cAMP和/或cGMP信号传导途径的抑制)为特征和/或以降低的多巴胺D1受体信号传导活性为特征的任意疾病或病症；和/或可通过增强孕酮信号传导而被改善的任意疾病或病症。

本发明还提供了游离形式或药学上可接受的盐形式的本发明的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗或预防：

a)青光眼或升高的眼内压，

b)精神病，例如以精神病症状如幻觉、妄想狂样的或怪异的妄想或者言语和思维紊乱为特征的任意病症，例如精神分裂症、分裂情感性障碍、精神分裂样障碍、精神病性精神障碍、妄想性障碍和躁狂，例如在急性躁狂发作和双相性精神障碍中，

c)创伤性脑损伤。

短语“本发明的化合物”或“本发明的PDE1抑制剂”涵盖本文所公开的任意和所有化合物、例如上文所述的式I或1.1-1.127中任意一个、式II-A、II-B或2.1-2.24中任意一个和式P-A或P-B或3.1-3.132中任意一个的化合物，所述化合物是游离形式或盐形式。

因此，措辞“治疗”应理解为包括疾病症状的预防和治疗或改善以及疾病病因的治疗。

对于治疗方法，措辞“有效量”意欲涵盖治疗特定疾病或障碍的治疗有效量。

术语“肺动脉高压”意欲涵盖肺动脉血压过高。

术语“患者，，包括人或非人(即动物)患者。在特定的实施方案中，本发明涵盖人和非人。在另一个实施方案中，本发明涵盖非人。在其它实施方案中，该术语涵盖人。

本公开物中所用的术语“包含”意欲是开放式的，不排除另外的未述及的要素或方法步骤。

本发明的化合物特别可用于治疗帕金森病、发作性睡眠和雌性性功能障碍。

本发明的化合物可用作唯一的治疗剂，但是也可以与其它活性剂组合使用或共同施用。例如，由于本发明的化合物增强D1激动剂如多巴胺的活性，它们可以与常规的多巴胺能用药如左旋多巴和左旋多巴辅助物(adjunct)(卡比多巴、COMT抑制剂、MAO-B抑制剂)、多巴胺激动剂和抗胆碱药同时、相继或并行施用，例如在患有帕金森病的患者的治疗中。另外，本发明的新的PDE1抑制剂、例如本文所述的本发明的新的PDE1抑制剂也可以与雌激素/雌二醇/雌三醇和/或孕酮/孕激素类组合施用以增强激素替代疗法或雌激素-诱导的子宫内膜增生或癌治疗的有效性。

实施本发明所用的剂量当然将根据例如待治疗的具体疾病或病症、所用的具体的本发明的化合物、施用模式和所需的疗法而改变。本发明的化合物可以通过任何合适的途径施用，包括口服、胃肠外、透皮或通过吸入施用，但是优选口服施用。一般而言，以约0.01至2.0mg/kg级别的剂量口服施用显示可获得令人满意的结果，例如对于治疗上文所给出的疾病而言。因此，在较大的哺乳动物例如人中，用于口服施用的适用的日剂量将在约0.75至150mg范围内，其可方便地每天一次施用或者以分剂量每天施用2至4次或者以缓释形式施用。因此，用于口服施用的单位剂型例如可以包含约0.2至75或150mg、例如约0.2或2.0至50、75或100mg本发明的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。

包含本发明的化合物的药物组合物可以采用盖仑制剂领域中已知的常规稀释剂或赋形剂和技术来制备。因此，口服剂型可以包括片剂、胶囊剂、溶液剂和混悬剂等。

实施例

下文举例说明了各种本发明的化合物的合成方法。其它本发明的化合物和它们的盐可以采用与下文所述类似的方法和/或通过与详述部分中所概述的那些类似的方法和通过化学领域已知的方法制得。本发明的化合物也可以用2009年8月21日提交的美国临时申请No.61/235,888中所公开的一般或特定合成方法来制备，将该申请的内容整体引入本文作为参考。

实施例1：

6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-1-异丁基-3-甲基-7-(苯基氨基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

1)1-异丁基-3-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮

将3-甲基尿嘧啶(3.0mg，23.8mmol)、异丁基碘(7mL，60mmol)和碳酸铯(11.6g，35.7mmol)在DMF(30mL)中的混悬液在室温下搅拌过周末。在真空下除去溶剂。将残余物用水处理，然后用二氯甲烷萃取四次。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后用用短硅胶柱过滤。将滤液浓缩至干，得到产物，为灰白色固体，将其不经进一步纯化即用于下面的反应。MS(ESI)m/z 183.1[M+H]⁺。

2)1-异丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

将氢化钠(95％，1.74g，69mmol)混悬于20mL无水THF中，然后在0℃下历经80分钟滴加1-异丁基-3-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(约23mmol)和对-甲苯磺酰基甲基胩(97％，7.0g，35mmol)在20mL无水THF中的混合物。在完全加入后，将该混合物在室温下搅拌1小时，然后将其小心用水淬灭。将该混合物用50mL饱和NaHCO₃稀释，然后用CH₂Cl₂萃取5次。将合并的有机相用盐水洗涤，然后用无水Na₂SO₄干燥。在过滤后，将滤液在减压下蒸发至干，得到产物，为淡棕色固体，将其不经进一步纯化即用于下面的反应。MS(ESI)m/z 222.2[M+H]⁺。

3)6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-1-异丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

将1-异丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(540mg，2.46mmol)、2-(4-(氯甲基)苯基)-6-氟吡啶(0.60g，2.7mmol)和碳酸铯(1.6g，4.9mmol)在无水DMF中的混悬液在室温下搅拌10分钟。将该混合物用200mL水稀释，然后用CH₂Cl₂萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，然后用无水Na₂SO₄干燥。在过滤后，将滤液真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，得到产物，为浅黄色固体(705mg，收率：71％)。MS(ESI)m/z407.2[M+H]+。

4)7-氯-6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-1-异丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

将6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-1-异丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(81mg，0.2mmol)溶解于CCl4和DMF(3/1，v/v)的混合物中，然后加入N-氯代琥珀酰亚胺(27mg，0.2mmol)。将反应混合物在Biotage微波中于100℃加热30分钟。在真空下除去溶剂，将残余物用半制备HPLC纯化，得到纯产物，为灰白色固体(50mg，收率70％)。MS(ESI)m/z 441.2[M+H]+。

5)7-氯-6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-1-异丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

将7-氯-6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-1-异丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(22mg，0.05mmol)溶解于无水CH2Cl2中，然后加入三氯乙酸(8.2mg，0.05mmol)，然后加入苯胺(14uL，0.15mmol)。将反应混合物在Biotage微波器中于100℃加热2小时。将混合物用半制备HPLC纯化，得到6mg产物，为浅黄色固体。MS(ESI)m/z 498.3[M+H]⁺。

实施例2：

6-(4-(6-氟吡啶-2-基)苄基)-3-甲基-1-新戊基-7-(苯基氨基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

该化合物的合成操作与实施例1类似，其中在步骤1中用新戊基碘代替异丁基碘。MS(ESI)m/z 416.2[M+H]⁺。

实施例3：

1-异丁基-6-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-7-(苯基氨基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

该化合物的合成操作与实施例1类似，其中在步骤3中用1-(氯甲基)-4-甲氧基苯代替2-(4-(氯甲基)苯基)-6-氟吡啶。MS(ESI)m/z 433.2[M+H]⁺。

实施例4：

7-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)-1-异丁基-3-甲基-6-(4-(吡啶-2-基)苄基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

1)1-异丁基-3-甲基-6-(4-(吡啶-2-基)苄基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

将1-异丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(100mg，0.45mmol)、2-(4-(溴甲基)苯基)吡啶(160mg，0.65mmol)和碳酸钾(120mg，0.87mmol)在无水DMF中的混悬液在室温下搅拌过夜。在常规后处理后，将所得粗品用半制备HPLC纯化，得到纯产物，为白色固体。MS(ESI)m/z389.2[M+H]⁺。

2)7-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)-1-异丁基-3-甲基-6-(4-(吡啶-2-基)苄基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

将1-异丁基-3-甲基-6-(4-(吡啶-2-基)苄基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(186mg，0.48mmol)溶解于CCl₄和DMF(3/1，v/v)的混合物中，然后加入N-氯代琥珀酰亚胺(67mg，0.51mmol)。将反应混合物在Biotage微波中于100℃加热30min。在真空下除去溶剂，将残余物用半制备HPLC纯化，得到纯产物，为白色固体(40mg，收率20％)。MS(ESI)m/z 486.2[M+H]⁺。

实施例5：

1-异丁基-6-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-(苯基氨基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

1)5-氯-1-异丁基-6-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

将1-异丁基-6-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(106mg，0.3mmol)和六氯乙烷(368mg，1.55mmol)溶解于无水THF中，然后滴加1.0M在THF中的LiHMDS(0.6mL，0.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭。将混合物用硅胶柱色谱纯化，得到60mg纯产物(收率：51％)。MS(ESI)m/z376.1[M+H]⁺。

2)1-异丁基-6-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-5-(苯基氨基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

将5-氯-1-异丁基-6-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(14mg，0.025mmol)放到Biotage微波管中，然后加入苯胺(0.5mL，5.4mmol)。将混合物在180℃下加热4h。将混合物用半制备HPLC纯化，得到13mg纯产物(收率：81％)。MS(ESI)m/z 433.2[M+H]⁺。

实施例6：

6-((4-吡啶-2-基)-苄基)-1-异丁基-3-甲基-5-(苯基氨基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

1)5-氯-1-异丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

向5-氯-1-异丁基-6-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(14mg，0.032mmol)在CH₂Cl₂(0.5mL)中的溶液中加入TFA(100μL)和TFMSA(50μL)。将混合物在室温下搅拌2h，然后小心用饱和NaHCO₃水溶液碱化，然后用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到粗品，将其不经进一步纯化即用于下一步。MS(ESI)m/z 256.1[M+H]⁺。

2)5-氯-1-异丁基-3-甲基-6-(4-(吡啶-2-基)苄基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

将粗品5-氯-1-异丁基-3-甲基-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(0.032mmol)、2-(4-(氯甲基)苯基)吡啶(9.7mg，0.048mmol)和碳酸铯(15.6mg，0.048mmol)在无水DMF中的混悬液在室温下搅拌3h，然后用饱和NaHCO₃水溶液稀释，然后用CH₂Cl₂萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得到粗品，将其不经进一步纯化即用于下一步。MS(ESI)m/z 423.1[M+H]⁺。

3)6-((4-吡啶-2-基)-苄基)-1-异丁基-3-甲基-5-(苯基氨基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

将粗品5-氯-1-异丁基-3-甲基-6-(4-(吡啶-2-基)苄基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(0.032mmol)放到Biotage微波管中，然后加入苯胺(0.2mL)。将混合物在150℃下加热1小时，然后用半制备HPLC纯化，得到7mg纯产物(总收率：46％)。MS(ESI)m/z 480.2[M+H]⁺。

实施例7：

1-异丁基-3-甲基-7-(苯基氨基)-6-(4-(吡啶-2-基)苄基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

该化合物的合成操作与实施例1类似，其中在步骤3中用2-(4-(氯甲基)苯基)吡啶代替2-(4-(氯甲基)苯基)-6-氟吡啶。MS(ESI)m/z 480.2[M+H]⁺。

实施例8：

7-(3-氟苯基氨基)-1-异丁基-3-甲基-6-(4-(吡啶-2-基)苄基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

该化合物的合成操作与实施例1类似，其中在步骤3中用2-(4-(氯甲基)苯基)吡啶代替2-(4-(氯甲基)苯基)-6-氟吡啶，在步骤5中用3-氟苯胺代替苯胺。MS(ESI)m/z 498.2[M+H]⁺。

实施例9：

1-异丁基-3-甲基-7-(甲基(苯基)氨基)-6-(4-(吡啶-2-基)苄基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

该化合物的合成操作与实施例1类似，其中在步骤3中用2-(4-(氯甲基)苯基)吡啶代替2-(4-(氯甲基)苯基)-6-氟吡啶，在步骤5中用N-甲基苯胺代替苯胺。MS(ESI)m/z 494.3[M+H]⁺。

实施例10：

6-(4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基)-1-异丁基-3-甲基-5-(苯基氨基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

该化合物的合成操作与实施例6类似，其中在步骤2中用1-(4-(溴甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑代替2-(4-(氯甲基)苯基)吡啶。MS(ESI)m/z 470.2[M+H]⁺。

实施例11：

1-异丁基-6-(4-甲氧基苄基)-3，7-二甲基-5-(苯基氨基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

1)1-异丁基-3，7-二甲基-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

将氢化钠(95％，116mg，4.6mmol)混悬于10mL无水THF中，然后在0℃下历经1小时滴加1-异丁基-3-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(300mg，1.65mmol)和1-(对-甲苯磺酰基)-乙基胩(413mg，1.98mmol)在5mL无水THF中的混合物。在完全加入后，将混合物在室温下搅拌3h，然后小心用水淬灭。将混合物用饱和NaHCO₃稀释，然后用CH₂Cl₂萃取五次。将合并的有机相用盐水洗涤，然后用无水Na₂SO₄干燥。在过滤后，将滤液在减压下蒸发至干，将残余物用碱性氧化铝柱色谱纯化，得到247mg产物(收率：64％)。MS(ESI)m/z 236.1[M+H]⁺。

2)1-异丁基-6-(4-甲氧基苄基)-3，7-二甲基-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

将1-异丁基-3，7-二甲基-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(78mg，0.33mmol)、1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(88μL，0.63mmol)和碳酸铯(344mg，1.06mmol)在无水DMF中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用30mL水稀释，然后用CH₂Cl₂萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，然后用无水Na₂SO₄干燥。在过滤后，将滤液真空浓缩。将残余物用碱性氧化铝柱色谱纯化，得到110mg产物(收率：93％)。MS(ESI)m/z 356.2[M+H]⁺。

3)5-氯-1-异丁基-6-(4-甲氧基苄基)-3，7-二甲基-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

将1-异丁基-6-(4-甲氧基苄基)-3，7-二甲基-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(103mg，0.29mmol)和六氯乙烷(400mg，1.7mmol)溶解于无水THF中，然后滴加1.0M在THF中的LiHMDS(1.4mL，1.4mmol)。

将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭。将混合物用硅胶柱色谱纯化，得到纯产物，为灰白色固体(收率：64％)。MS(ESI)m/z 390.2[M+H]⁺。

4)1-异丁基-6-(4-甲氧基苄基)-3，7-二甲基-5-(苯基氨基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

将5-氯-1-异丁基-6-(4-甲氧基苄基)-3，7-二甲基-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮(12mg，0.03mmol)放到Biotage微波管中，然后加入苯胺(0.22mL)。将混合物在150℃下加热3h，然后用半制备HPLC纯化，得到4mg纯产物。MS(ESI)m/z 447.3[M+H]⁺。

实施例12：

1-异丁基-3-甲基-6-(4-(1-甲基吡咯烷-2-基)苄基)-5-(苯基氨基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

该化合物的合成操作与实施例6类似，其中在步骤2中用2-(4-(溴甲基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替2-(4-(氯甲基)苯基)吡啶。将所得的2-(4-((5-氯-1-异丁基-3-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氢吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)甲基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯在室温下用TFA在CH₂Cl₂中去保护，得到5-氯-1-异丁基-3-甲基-6-(4-(吡咯烷-2-基)苄基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮，在室温下将其用37％甲醛水溶液和硼氢化钠在甲醇中N-甲基化，以良好的总收率得到5-氯-1-异丁基-3-甲基-6-(4-(1-甲基吡咯烷-2-基)苄基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮。用实施例6的步骤3所述的操作使所得中间体与苯胺反应，在HPLC纯化后得到纯产物。MS(ESI)m/z 486.3[M+H]⁺。

实施例13：

1-异丁基-3-甲基-5-(苯基氨基)-6-(4-(吡啶-4-基)苄基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

该化合物的合成操作与实施例6类似，其中在步骤2中用4-(4-(氯甲基)苯基)吡啶代替2-(4-(氯甲基)苯基)吡啶。MS(ESI)m/z 480.3[M+H]⁺。

实施例14：

6-(4-(1H-咪唑-1-基)苄基)-1-异丁基-3-甲基-5-(苯基氨基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

该化合物的合成操作与实施例6类似，其中在步骤2中用1-(4-(氯甲基)苯基)-1H-咪唑代替2-(4-(氯甲基)苯基)吡啶。MS(ESI)m/z 469.3[M+H]⁺。

实施例15：

7-(4-羟基苯基氨基)-1-异丁基-3-甲基-6-(4-(吡啶-2-基)苄基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

该化合物的合成操作与实施例1类似，其中在步骤3中用2-(4-(氯甲基)苯基)吡啶代替2-(4-(氯甲基)苯基)-6-氟吡啶，在步骤5中用4-氨基苯酚代替苯胺。MS(ESI)m/z 496.2[M+H]⁺。

实施例16：

1-异丁基-3-甲基-5-(甲基(苯基)氨基)-6-(4-(吡啶-2-基)苄基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

该化合物的合成操作与实施例6类似，其中在步骤3中用N-甲基苯胺代替苯胺。MS(ESI)m/z 494.3[M+H]⁺。

实施例17：

1-异丁基-3-甲基-5-(苯基氨基)-6-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

该化合物的合成操作与实施例6类似，其中在步骤2中用1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯代替2-(4-(氯甲基)苯基)吡啶。MS(ESI)m/z 471.2[M+H]⁺。

实施例18：

5-(4-氟苯基氨基)-1-异丁基-3-甲基-6-(4-(吡啶-2-基)苄基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

该化合物的合成操作与实施例6类似，其中在步骤3中用4-氟苯胺代替苯胺。MS(ESI)m/z 498.3[M+H]⁺。

实施例19：

1-异丁基-3-甲基-7-(苯基氨基)-6-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

该化合物的合成操作与实施例1类似，其中在步骤3中用1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯代替2-(4-(氯甲基)苯基)-6-氟吡啶。MS(ESI)m/z 471.2[M+H]⁺。

实施例20：

6-(4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苄基)-1-异丁基-3，7-二甲基-5-(苯基氨基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

该化合物的合成操作与实施例11类似，其中在步骤2中用1-(4-(溴甲基)苯基)-1H-1，2，4-三唑代替1-(氯甲基)-4-甲氧基苯，在步骤3中用NCS氯化方法代替六氯乙烷和LiHMIS方法。MS(ESI)m/z 484.3[M+H]⁺。

实施例21：

6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-1-异丁基-3-甲基-5-(苯基氨基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

该化合物的合成操作与实施例6类似，其中在步骤2中用1-(4-(溴甲基)苯基)-1H-吡唑代替2-(4-(氯甲基)苯基)吡啶。MS(ESI)m/z 469.3[M+H]⁺。

实施例22：

6-(4-(1H-咪唑-1-基)苄基)-1-异丁基-3-甲基-5-(甲基(苯基)氨基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2，4(3H，6H)-二酮

该化合物的合成操作与实施例6类似，其中在步骤2中用1-(4-(氯甲基)苯基)-1H-咪唑代替2-(4-(氯甲基)苯基)吡啶，在步骤3中用N-甲基苯胺代替苯胺。MS(ESI)m/z 483.3[M+H]⁺。

实施例23

使用IMAP磷酸二酯酶测定试剂盒体外测量PDE1B抑制

磷酸二酯酶1B(PDE1B)是将环鸟苷单磷酸(cGMP)转化为5′-鸟苷单磷酸(5′-GMP)的钙/钙调蛋白依赖性磷酸二酯酶。PDE1B还可以将修饰的cGMP底物、例如荧光分子cGMP-荧光素转化为相应的GMP-荧光素。由cGMP-荧光素生成GMP-荧光素可以采用例如IMAP(Molecular Devices，Sunnyvale，CA)固定金属亲和微粒试剂进行定量。

简言之，IMAP试剂以高亲和力与在GMP-荧光素中发现而未在cGMP-荧光素中发现的游离5’-磷酸结合。所得的GMP-荧光素-IMAP复合物相对于cGMP-荧光素而言是大的。在大的、缓慢倒转的复合物中结合的小的荧光团可以与未结合的荧光团区分开，因为它们发荧光时所发射的光子保留了与激发荧光所用的光子相同的极性。

在磷酸二酯酶测定法中，不能与IMAP结合并因而几乎不保留荧光偏振的cGMP-荧光素被转化为GMP-荧光素，当与IMAP结合时GMP-荧光素使得荧光偏振(Amp)产生大的增加。因此，以Amp的减小来检测磷酸二酯酶的抑制。

酶测定法

材料：除IMAP试剂(反应缓冲液，结合缓冲液，FL-GMP和IMAP小珠)外，所有化学物质均得自Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)，IMAP试剂得自分子Molecular Devices(Sunnyvale，CA)。

测定法：将3’，5’-环核苷酸特异性牛脑磷酸二酯酶(Sigma，St.Louis，MO)用50％甘油重构至2.5U/ml。于30℃、在pH 7.5下，1单位的酶每分钟将1.0μmol 3’，5’-cAMP水解为5’-AMP。将一份酶加入1999份反应缓冲液(30μM CaCl₂，10U/ml钙调蛋白(Sigma P2277)，10mM Tris-HCl pH 7.2，10mM MgCl₂，0.1％BSA，0.05％NaN₃)中，得到1.25mU/ml的终浓度。将99μl稀释的酶溶液加入平底96孔聚乙烯板的各孔中，向其中加入1μl溶于100％DMSO的供试化合物。将所选择的本发明的化合物与酶混合并于室温预孵育10分钟。

在384孔微量滴定板中，通过合并4份酶和抑制剂混合物与1份底物溶液(0.225μM)引发FL-GMP转化反应。将反应物于室温在暗处孵育15分钟。向384孔板的各孔中加入60μl结合试剂(IMAP小珠在补充有1∶1800消泡剂稀释液的结合缓冲液中的1∶400稀释液)停止反应。将板于室温孵育1小时以使得IMAP结合进行至完全，然后置于Envision多模式微量板读数器(PerkinElmer，Shelton，CT)中以测量荧光偏振(Amp)。

以Amp降低形式测得的GMP浓度的降低表示PDE活性的抑制。通过在0.0037nM至80,000nM范围内的8至16个浓度的化合物存在下测量酶活性、然后用药物浓度-AmP作图来测定IC₅₀值，其使得可以用非线性回归软件(XLFit；IDBS，Cambridge，MA)来估算IC₅₀值。

可以选择并在该测定法中测试本发明的化合物的PDE1抑制活性。本发明的实施例的化合物通常具有25μM的IC₅₀值，一些小于1μM，一些小于500nM，一些小于200nM，一些具有PDE1A活性，例如，显示实施例1-3、5和6具有小于200nM的IC₅₀。

实施例24

PDE1抑制剂对雌性大鼠性反应的影响

如Mani等人，Science(2000)287：1053中所述测量了PDE1抑制剂对雌性大鼠脊柱前凸反应的影响。将卵巢切除和插套管的野生型大鼠预先给予2μg雌激素，24小时后脑室内(icv)注射孕酮(2μg)、本发明的PDE1抑制剂(0.1mg、1.0mg或2.5mg)或芝麻油溶媒(对照)。测试这些大鼠在雄性大鼠存在下的脊柱前凸反应。用脊柱前凸商(LQ＝脊柱前凸次数/10次骑跨×100)对脊柱前凸反应进行定量。接受0.1mg本发明的化合物的预先给予雌激素的雌性大鼠的LQ可能与接受孕酮的预先给予雌激素的大鼠的LQ相似，并且高于接受溶媒的预先给予雌激素的大鼠的LQ。

Claims

1.游离形式或盐形式的任选被取代的(5-或7-氨基)-3，4-二氢-(任选4-氧代、4-硫代或4-亚氨基)-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2(6H)-酮。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式II-A或II-B的化合物：

式II-A 式II-B

其中

(i)Q是-C(＝S)-、-C(＝O)-、-C(＝N(R₇))-或-C(R₁₄)(R₁₅)-；

(ii)R₁是H或C_1-6烷基(例如甲基或乙基)；

(iii)R₂是

H，

芳基C_0-6烷基(例如苯基或苄基)，

杂芳基C_0-6烷基(例如吡啶基甲基)，

C_1-6烷氧基芳基C_1-6烷基(例如4-甲氧基苄基)；

-G-J，其中：

G是单键或亚烷基(例如亚甲基)；

例如，-G-J可以是-C_0-4烷基-C_3-8环烷基(例如环戊基、环己基或环丙基甲基)，其任选被一个或多个C_1-6烷基、氨基(例如-NH₂)取代，例如，2-氨基环戊基或2-氨基环己基，其中所述环烷基任选含有一个或多个选自N和O的杂原子(例如，吡咯烷基，

如吡咯烷-3-基或吡咯烷-2-基、1-甲基-吡咯烷-2-基、1-甲基-吡咯烷-3-基、1-甲基-吡咯烷-2-基-甲基或1-甲基-吡咯烷-3-基-甲基)；

(iv)R₃是

1)-D-E-F，其中：

E是

单键，

C_1-4亚烷基(例如亚甲基)，

亚杂芳基(例如亚吡啶基或亚嘧啶基)，

亚(氨基C_1-6烷基)(例如-CH₂N(H)-)，

氨基(例如-N(H)-)；

F是

H，

卤素(例如F、Br、Cl)，

C_1-6烷基(例如异丙基或异丁基)，

卤代C_1-6烷基(例如三氟甲基)，

芳基(例如苯基)，

二唑基(例如5-甲基-1，2，4-

氨基(例如-NH₂)，

C_1-6烷氧基，

-O-卤代C_1-6烷基(例如-O-CF₃)，

C_1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基或-S(O)₂CH₃)，

-C(O)-R₁₃，

-N(R₁₄)(R₁₅)；或

2)被取代的杂芳基烷基，例如被卤代烷基取代；或者

3)与式I的吡咯并部分上的氮连接并且是式A的基团

式A

卤素，

C_1-6烷基，

C_1-6烷氧基(例如甲氧基)，

C_3-8环烷基，

杂C_3-8环烷基(例如吡咯烷基或哌啶基)，

卤代C_1-6烷基(例如三氟甲基)，

芳基(例如苯基)，

杂芳基(例如吡啶基(例如吡啶-2-基)或例如噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑-4-基)、二唑基、三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基)、四唑基(例如四唑-5-基)、烷基二唑基(例如5-甲基-1，2，4-

二唑)、吡唑基(例如吡唑-1-基)，

C_1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，

芳基羰基(例如苯甲酰基)，

杂芳基羰基，

烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)，

氨基羰基；

其中芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基任选被一个或多个以下基团取代：C_1-6烷基(例如甲基)、卤素(例如氯或氟)、卤代C_1-6烷基(例如三氟甲基)、羟基、 -SH或者另外的芳基或杂芳基(例如联苯基或吡啶基苯基)；

条件是当X、Y或X是氮时，R₈、R₉或R₁₀分别不存在；

(v)R₄和R₅独立地是

H，

C_1-6烷基(例如甲基、异丙基)，

C_3-8环烷基(例如环戊基)，

C_3-8杂环烷基(例如吡咯烷-3-基)，

芳基(例如苯基)或

杂芳基(例如吡啶-4-基、吡啶-2-基或吡唑-3-基)，

其中所述芳基或杂芳基任选被以下基团取代：卤素(例如4-氟苯基)、羟基(例如4-羟基苯基)、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或另外的芳基(例如联苯-4-基甲基)；

且

(ix)R₁₄和R₁₅独立地是H或C_1-6烷基；

(x)R₁₆和R₁₇独立地是H、C_1-6烷基、芳基(例如苯基)、杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被卤素(例如氟)、C_1-6烷氧基(例如，甲氧基)取代，

所述化合物是游离形式或盐形式。

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物是式I-A或I-B 的化合物：

其中

(i)Q是-C(＝S)-、-C(＝O)-、-C(＝N(R₆))-或-C(R₁₄)(R₁₅)-；

(ii)R₁是H或C_1-6烷基(例如甲基或乙基)；

(iii)R₂是

H，

C_1-6烷基(例如异丙基、异丁基、2-甲基丁基、2，2-二甲基丙基)，其中所述烷基任选被卤素(例如氟)或羟基取代(例如1-羟基丙-2-基、3-羟基-2-甲基丙基)，

-C_0-4烷基-C_3-8环烷基(例如环戊基、环己基)，其任选被一个或多个氨基(例如-NH₂)取代，例如，2-氨基环戊基或2-氨基环己基)，其中所述环烷基任选含有一个或多个选自N和O的杂原子并且任选被C_1-6烷基取代(例如1-甲基-吡咯烷-2-基、1-甲基-吡咯烷-3-基、1-甲基-吡咯烷-2-基-甲基或1-甲基-吡咯烷-3-基-甲基)，

C_3-8环烷基-C_1-6烷基(例如环丙基甲基)，卤代C_1-6烷基(例如三氟甲基、2，2，2-三氟乙基)，-N(R₁₄)(R₁₅)-C_1-6烷基(例如2-(二甲基氨基)乙基、2-氨基丙基)，

羟基C_1-6烷基(例如(例如3-羟基-2-甲基丙基、1-羟基丙-2-基)，

芳基C_0-6烷基(例如苄基)，

杂芳基C_1-6烷基(例如吡啶基甲基)，

C_1-6烷氧基芳基C_1-6烷基(例如4-甲氧基苄基)；

-G-J，其中：

G是单键或亚烷基(例如亚甲基)；

(iv)R₃是

4)-D-E-F，其中：

E是

单键，

C_1-4亚烷基(例如亚甲基)，

亚杂芳基(例如亚吡啶基或亚嘧啶基)，

亚(氨基C_1-6烷基)(例如-CH₂N(H)-)，

氨基(例如-N(H)-)；

F是

H，

卤素(例如F、Br、Cl)，

C_1-6烷基(例如异丙基或异丁基)，

卤代C_1-6烷基(例如三氟甲基)，

芳基(例如苯基)，

二唑基(例如5-甲基-1，2，4- 二唑)、吡唑基(例如吡唑-1-基)，其中所述杂芳基任选被卤素(例如氟)或卤代C_1-6烷基取代，例如，6-氟吡啶-2-基；

氨基(例如-NH₂)，

C_1-6烷氧基，

-O-卤代C_1-6烷基(例如-O-CF₃)，

C_1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基或-S(O)₂CH₃)，

-C(O)-R₁₃，

-N(R₁₄)(R₁₅)；或

5)被取代的杂芳基烷基，例如被卤代烷基取代；或

6)与式I的吡咯并部分上的氮连接并且是式A的基团

式A

二唑基(例如5-甲基-1，2，4-

(v)R₄和R₅独立地是

H，

C_1-6烷基(例如甲基、异丙基)，

C_3-8环烷基(例如环戊基)，

C_3-8杂环烷基(例如吡咯烷-3-基)，

芳基(例如苯基)或杂芳基(例如吡啶-4-基、吡啶-2-基或吡唑-3-基)，其中所述芳基或杂芳基任选被以下基团取代：卤素(例如4-氟苯基)、羟基(例如4-羟基苯基)、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基或另外的芳基(例如联苯-4-基甲基)；

(vi)R₆是H、C_1-6烷基(例如甲基)或C_3-8环烷基；

(vii)R₁₃是-N(R₁₄)(R₁₅)、C_1-6烷基(例如甲基)、-OC_1-6烷基(例如 -OCH₃)、卤代C_1-6烷基(三氟甲基)、芳基(例如苯基)或杂芳基；

且

(viii)R₁₄和R₁₅独立地是H或C_1-6烷基，

所述化合物是游离形式或盐形式。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式P-A或P-B的化合物：

式P-A 式P-B

5

其中

(i)X＝O或S；

(ii)R₁是H或C_1-6烷基(例如甲基或乙基)；

(iii)R₂是

H，

卤代C_1-6烷基(例如三氟甲基、2，2，2-三氟乙基)，

羟基C_1-6烷基(例如3-羟基-2-甲基丙基或2-羟基-1-甲基乙基)，

杂芳基C_1-6烷基(例如吡啶基甲基)，

(iv)R₃是

a)氢，

b)-D-E-F，其中

E是

亚(芳基C_1-6烷基)(例如-亚苄基-或-CH₂C₆H₄-)，

亚(氨基C_1-6烷基)(例如-CH₂N(H)-)，

氨基(例如-N(H)-)，

F是

氢，

C_1-6烷基(例如异丁基、异丙基)，

杂芳基(例如三唑基、二唑基、

二唑基、吡啶基、嘧啶基)，其中所述杂芳基任选被一个或多个选自卤素(例如氟)、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基(例如三氟甲基)的基团取代，例如，吡啶-2-基、4，6-二甲基-吡啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、咪唑-1-基、4-甲基咪唑基、1-甲基咪唑-2-基、吡唑-1-基、1，2，4-三唑-1-基、5-甲基-1，2，4- 二唑-3-基或嘧啶-2-基，

氨基羰基(例如-C(O)NH₂)，

C_1-6烷氧基，

芳基羰基(例如苯甲酰基)，

杂芳基羰基，

C_1-6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)，

C_1-6烷基磺酰基(例如-S(O)₂-CH₃)，

卤素(例如氯或氟)，

卤代C_1-6烷基(例如-CF₃)，或

-O-卤代C_1-6烷基(例如-O-CF₃)，

d)R₃是式A的基团

式A

R₁₀是

氢，

卤素(例如氟或氯)，

C_1-6烷基，

C_3-9环烷基，

C_1-6卤代烷基(例如三氟甲基)，

杂芳基，其中所述杂芳基任选被一个或多个选自卤素(例如氟)、C_1-6烷基和卤代C_1-6烷基的基团取代，例如，吡啶基(例如吡啶-2-基、6-氟-吡啶-2-基、5-三氟甲基-吡啶-2-基、6-三氟甲基-吡啶-3-基、4，6-二甲基吡啶-2-基)、噻二唑基(例如1，2，3-噻二唑-4-基)、二唑基(例如吡唑基，如吡唑-1-基)、三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基)、四唑基(例如四唑-5-基)、二唑基(例如5-甲基-1，2，4-

二唑-3-基)，

C_1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，

芳基羰基(例如苯甲酰基)，

杂芳基羰基，

C_1-6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)，

氨基羰基(即，-C(O)NH₂)，

卤代C_1-6烷基，

-O-卤代C_1-6烷基(例如-O-CF₃)，

条件是当X、Y或Z是氮时，R₈、R₉或R₁₀分别不存在；

(v)R₄和R₅独立地选自

H，

C_1-6烷基(例如甲基或异丙基)，

C_3-9环烷基(例如环戊基)，

C_3-9杂环烷基(例如吡咯烷-3-基)，

(vi)R₆是H或C_1-6烷基(例如乙基)；

所述化合物是游离形式或盐形式。

5.根据权利要求1或2所述的化合物，其选自下列任意化合物：

所述化合物是游离形式或盐形式。

6.根据权利要求1或2所述的化合物，其选自下列任意化合物：

所述化合物是游离形式或盐形式。

7.根据权利要求1或4所述的化合物，其选自下列任意化合物：

所述化合物是游离形式或盐形式。

8.药物组合物，其包含游离形式或药学上可接受的盐形式的权利要求1-8中任意一项所述的化合物以及与之混合的药学上可接受的稀释剂或载体。

9.治疗以下病症中任意一种的方法：帕金森病、多动腿、震颤、运动障碍、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病和药物诱导的运动失调；抑郁、注意力缺陷障碍、注意缺陷多动症、双相性精神障碍、焦虑、睡眠障碍、发作性睡眠、认知功能损害、痴呆、图雷特综合征、孤独症、脆性X染色体综合征、精神兴奋剂戒断和/或药物成瘾；脑血管疾病、中风、充血性心脏病、高血压、肺动脉高压和/或性功能障碍；哮喘、慢性阻塞性肺疾病和/或变应性鼻炎，以及自身免疫性和炎性疾病；和/或雌性性功能障碍、运动性闭经、无排卵、绝经、绝经期症状、甲状腺功能减退症、经前期综合征、早产、不孕、不规则月经周期、异常子宫出血、骨质疏松、多发性硬化、前列腺增大、前列腺癌、甲状腺功能减退症、雌激素-诱导的子宫内膜增生或癌；和/或以在表达PDE1的细胞中cAMP和/或cGMP的低水平(或者cAMP和/或cGMP信号传导途径的抑制)为特征和/或以降低的多巴胺D1受体信号传导活性为特征的任意疾病或病症；和/或可通过增强孕酮信号传导而被改善的任意疾病或病症；该方法包括给需要该治疗的患者施用治疗有效量的游离形式或药学上可接受的盐形式的权利要求1-8中任意一项所述的化合物或权利要求9所述的药物组合物。

10.权利要求10的方法，其中所述病症是帕金森病。

11.权利要求10的方法，其中所述病症是认知功能损害。

12.权利要求10的方法，其中所述病症是发作性睡眠。

13.权利要求13的方法，其还包括给需要其的患者施用选自中枢神经系统刺激物、莫达非尼、抗抑郁药和γ羟基丁酸或γ羟基丁酸盐的一种或多种化合物。

14.权利要求10的方法，其中所述病症是雌性性功能障碍。

15.权利要求15的方法，其还包括给需要其的患者施用选自雌二醇、雌三醇、雌二醇酯、孕酮和孕激素类的一种或多种化合物。

16.治疗青光眼或升高的眼内压的方法，该方法包括给需要其的患者的眼局部施用在眼相容性载体中的治疗有效量的游离形式或药学上可接受的盐形式的权利要求1-8中任意一项所述的化合物。

17.治疗精神病、精神分裂症、分裂情感性障碍、精神分裂样障碍、精神病性精神障碍、妄想性障碍和躁狂、例如在急性躁狂发作和双相性精神障碍中的方法，该方法包括给需要其的患者施用治疗有效量的游离形式或药学上可接受的盐形式的权利要求1-8中任意一项所述的化合物。

18.治疗创伤性脑损伤的方法，该方法包括给需要其的患者施用游离形式或药学上可接受的盐形式的权利要求1-8中任意一项所述的化合物。

19.延长或增强睫毛生长的方法，该方法通过与有效量的游离形式或盐形式的权利要求1-8中任意一项所述的化合物并行、同时或相继施用有效量的前列腺素类似物例如比马前列素来进行。

20.游离形式或药学上可接受的盐形式的权利要求1-8中任意一项所述的化合物或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗或预防以下疾病的药剂中的用途：帕金森病、多动腿、震颤、运动障碍、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病和药物诱导的运动失调；抑郁、注意力缺陷障碍、注意缺陷多动症、双相性精神障碍、焦虑、睡眠障碍、发作性睡眠、认知功能损害、痴呆、图雷特综合征、孤独症、脆性X染色体综合征、精神兴奋剂戒断和/或药物成瘾；脑血管疾病、中风、充血性心脏病、高血压、肺动脉高压和/或性功能障碍；哮喘、慢性阻塞性肺疾病和/或变应性鼻炎，以及自身免疫性和炎性疾病；和/或雌性性功能障碍、运动性闭经、无排卵、绝经、绝经期症状、甲状腺功能减退症、经前期综合征、早产、不孕、不规则月经周期、异常子宫出血、骨质疏松、多发性硬化、前列腺增大、前列腺癌、甲状腺功能减退症、雌激素-诱导的子宫内膜增生或癌；和/或以在表达PDE1的细胞中cAMP和/或cGMP的低水平(或者cAMP和/或cGMP信号传导途径的抑制)为特征和/或以降低的多巴胺D1受体信号传导活性为特征的任意疾病或病症；和/或可通过增强孕酮信号传导而被改善的任意疾病或病症。

21.游离形式或药学上可接受的盐形式的权利要求1-8中任意一项所述的化合物或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗或预防选自以下的疾病或病症的药剂中的用途：

青光眼或升高的眼内压；

精神病、精神分裂症、分裂情感性障碍、精神分裂样障碍、精神病性精神障碍、妄想性障碍和躁狂，例如在急性躁狂发作和双相性精神障碍中；

创伤性脑损伤。

22.药物，其包含游离形式或药学上可接受的盐形式的权利要求1-8中任意一项所述的化合物和与之组合或联合的药学上可接受的稀释剂或载体，用于治疗选自以下的任意疾病或病症：

帕金森病、多动腿、震颤、运动障碍、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默病和药物诱导的运动失调；抑郁、注意力缺陷障碍、注意缺陷多动症、双相性精神障碍、焦虑、睡眠障碍、发作性睡眠、认知功能损害、痴呆、图雷特综合征、孤独症、脆性X染色体综合征、精神兴奋剂戒断和/或药物成瘾；脑血管疾病、中风、充血性心脏病、高血压、肺动脉高压和/或性功能障碍；哮喘、慢性阻塞性肺疾病和/或变应性鼻炎，以及自身免疫性和炎性疾病；和/或雌性性功能障碍、运动性闭经、无排卵、绝经、绝经期症状、甲状腺功能减退症、经前期综合征、早产、不孕、不规则月经周期、异常子宫出血、骨质疏松、多发性硬化、前列腺增大、前列腺癌、甲状腺功能减退症、雌激素-诱导的子宫内膜增生或癌；和/或以在表达PDE1的细胞中cAMP和/或cGMP的低水平(或者cAMP和/或cGMP信号传导途径的抑制)为特征和/或以降低的多巴胺D1受体信号传导活性为特征的任意疾病或病症；和/或可通过增强孕酮信号传导而被改善的任意疾病或病症；

青光眼或升高的眼内压；

精神病、精神分裂症、分裂情感性障碍、精神分裂样障碍、精神病性精神障碍、妄想性障碍和躁狂，例如在急性躁狂发作和双相性精神障碍中；和

创伤性脑损伤。