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CN102227421A - 抗增殖化合物 - Google Patents

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CN102227421A
CN102227421A CN2009801476559A CN200980147655A CN102227421A CN 102227421 A CN102227421 A CN 102227421A CN 2009801476559 A CN2009801476559 A CN 2009801476559A CN 200980147655 A CN200980147655 A CN 200980147655A CN 102227421 A CN102227421 A CN 102227421A
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CN
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methyl
triazol
nicotinamide
pyridin
trifluoromethyl
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Pending
Application number
CN2009801476559A
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English (en)
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斯蒂芬.斯图里尔
彼得.艾特迈耶
安德烈亚斯.曼托里迪斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40019293&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN102227421(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
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Abstract

本发明涉及新的通式(1)化合物，其中基团R1至R3、X1、X2、X3和L1如权利要求1中所定义，其适用于治疗特征为过度或异常细胞增殖的疾病，以及其在该治疗中的用途。

Description

抗增殖化合物
本发明涉及新的通式(1)化合物
Figure BDA0000064728140000011
其中基团R1至R3、X1、X2、X3、Q及L1具有权利要求书与说明书中给出的定义，以及其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体和混合物，和所有这些形式的盐，以及其作为药物的用途。
发明背景
WO 2005/090333与US 2006/0100204中公开了被苯基取代的含氮五元环杂芳香化合物，其用于抑制细胞因子生成，并因此用于治疗炎性疾病，WO 2008/003770中公开了其能够抑制信号酶(signal enzyme)，并因此用于治疗特征为过度或异常细胞增殖的疾病。抑制细胞因子的其他被苯基-和吡啶基-取代的五元环杂芳香化合物公开于WO 2007/075896中，并且具有相同活性的被吡啶基取代的三唑化合物公开于WO 2008/021388中。
本发明的目的在于发现新的活性物质，其可用于预防和/或治疗特征为过度或异常细胞增殖的疾病。
发明详述
现已令人惊讶地发现，通式(1)化合物(其中基团R1至R3、X1、X2、X3、Q及L1具有下文给出的定义)可作为参与控制细胞增殖的特异性信号酶的抑制剂。因此，本发明的化合物可用于例如治疗与这些信号酶的活性相关且特征为过度或异常细胞增殖的疾病。
因此，本发明涉及通式(1)化合物
Figure BDA0000064728140000021
其中
R1表示任选被一个或多个相同或不同的Rb和/或Rc取代的5-或6-元单环或9-或10-元双环杂芳基，其具有烷基部分结构(i)
其中直接结合至Q的环为杂芳香环；
R2为任选被一个或多个相同或不同的Rb和/或Rc取代的以下基团：C6-10芳基和5-12元杂芳基；
R3选自氢、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-5环烷基和卤素；
X1、X2和X3各自彼此独立地选自氮和CR4，
其中环A上的原子X1、X2和X3中的至少一个且不超过两个为氮原子，且每个R4彼此独立地选自氢、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-5环烷基和卤素；
Q选自
Figure BDA0000064728140000023
其中在上述五元环杂芳基中，一至三个环上的氢原子可彼此独立地被C1-6烷基取代；
L1选自(R2)-C(O)NH-和(R2)-NHC(O)-；
每个Rb为适合取代基，且彼此独立地选自-ORc、-SRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-NRgNRcRc、卤素、-CN、-NO2、-N3、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(O)NRgNRcRc、-C(O)NRgORc、-C(NRg)Rc、-N＝CRcRc、-C(NRg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NRg)NRgNRcRc、-C(NORg)Rc、-C(NORg)NRcRc、-C(NNRgRg)Rc、-OS(O)Rc、-OS(O)ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)2NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)Rc、-OC(NRg)NRcRc、-ONRgC(O)Rc、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)2NRcRc、-NRgC(O)Rc、-NRgC(O)ORc、-NRgC(O)NRcRc、-NRgC(O)NRgNRcRc、-NRgC(NRg)Rc、-N＝CRcNRcRc、-NRgC(NRg)ORc、-NRgC(NRg)NRcRc、-NRgC(NORg)Rc、-NRgS(O)Rc、-NRgS(O)ORc、-NRgS(O)2Rc、-NRgS(O)2ORc、-NRgS(O)2NRcRc、-NRgNRgC(O)Rc、-NRgNRgC(O)NRcRc、-NRgNRgC(NRg)Rc和-N(ORg)C(O)Rc以及二价取代基＝O、＝S、＝NRg、＝NORg、＝NNRgRg和＝NNRgC(O)NRgRg，其中这些二价取代基仅可为非芳香环体系中的取代基；
每个Rc彼此独立地表示氢或选自任选被一个或多个相同或不同的Rd和/或Re取代的以下基团：C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5-12元杂芳基和3-14元杂环烷基；
每个Rd为适合取代基，且彼此独立地选自-ORe、-SRe、-NReRe、-ONReRe、-N(ORe)Re、-N(Rg)NReRe、卤素、-CN、-NO2、-N3、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRe、-C(O)NRgNReRe、-C(O)NRgORe、-C(NRg)Re、-N＝CReRe、-C(NRg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NRg)NRgNReRe、-C(NORg)Re、-C(NORg)NReRe、-C(NNRgRg)Re、-OS(O)Re、-OS(O)ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)2NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)Re、-OC(NRg)NReRe、-ONRgC(O)Re、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)2NReRe、-NRgC(O)Re、-NRgC(O)ORe、-NRgC(O)NReRe、-NRgC(O)NRgNReRe、-NRgC(NRg)Re、-N＝CReNReRe、-NRgC(NRg)ORe、-NRgC(NRg)NReRe、-NRgC(NRg)SRe、-NRgC(NORg)Re、-NRgS(O)Re、-NRgS(O)ORe、-NRgS(O)2Re、-NRgS(O)2ORe、-NRgS(O)2NReRe、-NRgNRgC(O)Re、-NRgNRgC(O)NReRe、-NRgNRgC(NRg)Re和-N(ORg)C(O)Re以及二价取代基＝O、＝S、＝NRg、＝NORg、＝NNRgRg和＝NNRgC(O)NRgRg，其中这些二价取代基仅可为非芳香环体系中的取代基；
每个Re彼此独立地表示氢或选自任选被一个或多个相同或不同的Rf和/或Rg取代的以下基团：C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5-12元杂芳基和3-14元杂环烷基；
每个Rf为适合取代基，且彼此独立地选自：ORg、-SRg、-NRgRg、-ONRgRg、-N(ORg)Rg、-N(Rh)NRgRg、卤素、-CN、-NO2、-N3、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRg、-C(O)NRhNRgRg、-C(O)NRhORg、-C(NRh)Rg、-N＝CRgRg、-C(NRh)ORg  、-C(NRh)NRgRg  、-C(NRh)NRhNRgRg  、-C(NORh)Rg、-C(NORh)NRgRg、-C(NNRhRh)Rg、-OS(O)Rg、-OS(O)ORg、-OS(O)NRgRg、-OS(O)2Rg、-OS(O)2ORg、-OS(O)2NRgRg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)NRgRg、-OC(NRh)Rg、-OC(NRh)NRgRg、-ONRhC(O)Rg、-S(O)Rg、-S(O)ORg、-S(O)NRgRg、-S(O)2Rg、-S(O)2ORg、-S(O)2NRgRg、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)ORg、-NRhC(O)NRgRg、-NRhC(O)NRhNRgRg、-NRhC(NRh)Rg、-N＝CRgNRgRg、-NRhC(NRh)ORg、-NRhC(NRh)NRgRg、-NRhC(NORh)Rg、-NRhS(O)Rg、-NRhS(O)ORg、-NRhS(O)2Rg、-NRhS(O)2ORg、-NRhS(O)2NRgRg、-NRhNRhC(O)Rg、-NRhNRhC(O)NRgRg、-NRhNRhC(NRh)Rg和-N(ORh)C(O)Rg以及二价取代基＝O、＝S、＝NRh、＝NORh、＝NNRhRh和＝NNRhC(O)NRhRh，其中这些二价取代基仅可为非芳香环体系中的取代基；
每个Rg彼此独立地表示氢或选自任选被一个或多个相同或不同的Rh取代的以下基团：C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5-12元杂芳基和3-14元杂环烷基；
每个Rh彼此独立地选自氢、C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5-12元杂芳基和3-14元杂环烷基；
同时化合物(1)还可任选以其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式存在，或者以上述所有形式的药理学上可接受的盐的形式存在。
在一方面(A1)，本发明涉及化合物(1)，其中
Q选自
Figure BDA0000064728140000041
在另一方面(A2)，本发明涉及化合物(1)，其中
Q表示
Figure BDA0000064728140000051
本发明还涉及通式(1)化合物，
Figure BDA0000064728140000052
其中
R1为任选被一个或多个相同或不同的Rb和/或Rc取代的5-10元杂芳基；
R2为任选被一个或多个相同或不同的Rb和/或Rc取代的以下基团：C6-10芳基和5-12元杂芳基；
R3选自氢、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-5环烷基和卤素；
X1、X2和X3各自彼此独立地选自氮和CR4，
其中原子X1、X2和X3中的至少一个且不超过两个为氮原子，且每个R4彼此独立地选自氢、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-5环烷基和卤素；
Q为任选被C1-6烷基取代的五元杂芳香基团，其具有一至三个彼此独立地选自氮、氧及硫的杂原子，
其中环A与R1连结至Q时彼此呈1，3位置排列，且环A与Q通过碳-碳键连接；
L1选自(R2)-C(O)NH-和(R2)-NHC(O)-；
每个Rb为适合取代基，且彼此独立地选自-ORc、-SRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-NRgNRcRc、卤素、-CN、-NO2、-N3、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(O)NRgNRcRc、-C(O)NRgORc、-C(NRg)Rc、-N＝CRcRc、-C(NRg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NRg)NRgNRcRc、-C(NORg)Rc、-C(NORg)NRcRc、-C(NNRgRg)Rc、-OS(O)Rc、-OS(O)ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)2NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)Rc、-OC(NRg)NRcRc、-ONRgC(O)Rc、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)2NRcRc、-NRgC(O)Rc、-NRgC(O)ORc、-NRgC(O)NRcRc、-NRgC(O)NRgNRcRc、-NRgC(NRg)Rc、-N＝CRcNRcRc、-NRgC(NRg)ORc、-NRgC(NRg)NRcRc、-NRgC(NORg)Rc、-NRgS(O)Rc、-NRgS(O)ORc、-NRgS(O)2Rc、-NRgS(O)2ORc、-NRgS(O)2NRcRc、-NRgNRgC(O)Rc、-NRgNRgC(O)NRcRc、-NRgNRgC(NRg)Rc和-N(ORg)C(O)Rc以及二价取代基＝O、＝S、＝NRg、＝NORg、＝NNRgRg及＝NNRgC(O)NRgRg，其中这些二价取代基仅可为非芳香环体系中的取代基；
每个Rc彼此独立地表示氢或选自任选被一个或多个相同或不同的Rd和/或Re取代的以下基团：C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5-12元杂芳基和3-14元杂环烷基；
每个Rd为适合取代基，且彼此独立地选自-ORe、-SRe、-NReRe、-ONReRe、-N(ORe)Re、-N(Rg)NReRe、卤素、-CN、-NO2、-N3、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRe、-C(O)NRgNReRe、-C(O)NRgORe、-C(NRg)Re、-N＝CReRe、-C(NRg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NRg)NRgNReRe、-C(NORg)Re、-C(NORg)NReRe、-C(NNRgRg)Re、-OS(O)Re、-OS(O)ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2Re，-OS(O)2ORe、-OS(O)2NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)Re、-OC(NRg)NReRe、-ONRgC(O)Re、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)2NReRe、-NRgC(O)Re、-NRgC(O)ORe、-NRgC(O)NReRe、-NRgC(O)NRgNReRe、-NRgC(NRg)Re、-N＝CReNReRe、-NRgC(NRg)ORe、-NRgC(NRg)NReRe、-NRgC(NRg)SRe、-NRgC(NORg)Re、-NRgS(O)Re、-NRgS(O)ORe、-NRgS(O)2Re、-NRgS(O)2ORe、-NRgS(O)2NReRe、-NRgNRgC(O)Re、-NRgNRgC(O)NReRe、-NRgNRgC(NRg)Re和-N(ORg)C(O)Re以及二价取代基＝O、＝S、＝NRg、＝NORg、＝NNRgRg和＝NNRgC(O)NRgRg，其中这些二价取代基仅可为非芳香环体系中的取代基；
每个Re彼此独立地表示氢或选自任选被一个或多个相同或不同的Rf和/或Rg取代的以下基团：C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5-12元杂芳基和3-14元杂环烷基；
每个Rf为适合取代基，且彼此独立地选自-ORg、-SRg、-NRgRg、-ONRgRg、-N(ORg)Rg、-N(Rh)NRgRg、卤素、-CN、-NO2、-N3、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRg、-C(O)NRhNRgRg、-C(O)NRhORg、-C(NRh)Rg、-N＝CRgRg、-C(NRh)ORg、-C(NRh)NRgRg、-C(NRh)NRhNRgRg、-C(NORh)Rg、-C(NORh)NRgRg、-C(NNRhRh)Rg、-OS(O)Rg、-OS(O)ORg、-OS(O)NRgRg、-OS(O)2Rg、-OS(O)2ORg、-OS(O)2NRgRg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)NRgRg、-OC(NRh)Rg、-OC(NRh)NRgRg、-ONRhC(O)Rg、-S(O)Rg、-S(O)ORg、-S(O)NRgRg、-S(O)2Rg、-S(O)2ORg、-S(O)2NRgRg、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)ORg、-NRhC(O)NRgRg、-NRhC(O)NRhNRgRg、-NRhC(NRh)Rg、-N＝CRgNRgRg、-NRhC(NRh)ORg、-NRhC(NRh)NRgRg、-NRhC(NORh)Rg、-NRhS(O)Rg、-NRhS(O)ORg、-NRhS(O)2Rg、-NRhS(O)2ORg、-NRhS(O)2NRgRg、-NRhNRhC(O)Rg、-NRhNRhC(O)NRgRg、-NRhNRhC(NRh)Rg和-N(ORh)C(O)Rg以及二价取代基＝O、＝S、＝NRh、＝NORh、＝NNRhRh和＝NNRhC(O)NRhRh，其中这些二价取代基仅可为非芳香环体系中的取代基：
每个Rg彼此独立地表示氢或选自任选被一个或多个相同或不同的Rh取代的以下基团：C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5-12元杂芳基和3-14元杂环烷基；
每个Rh彼此独立地选自氢、C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5-12元杂芳基和3-14元杂环烷基；
其中化合物(1)还可任选以其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式存在，或者以上述所有形式的药理学上可接受的盐的形式存在。
在另一方面(A3)，本发明涉及化合物(1)，其中Q为任选被C1-6烷基取代的含氮杂芳香基团。
在另一方面(A4)，本发明涉及化合物(1)，其中Q为任选被C1-6烷基取代的三唑、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、
Figure BDA0000064728140000071
唑、异
Figure BDA0000064728140000072
唑或
Figure BDA0000064728140000073
二唑。
在另一方面(A5)，本发明涉及化合物(1)，其中
Q选自
Figure BDA0000064728140000081
在另一方面(A6)，本发明涉及化合物(1)，其中
Q表示
Figure BDA0000064728140000082
在另一方面(B1)，本发明涉及化合物(1)，其中
R1为任选被一个或多个相同或不同的Rb和/或Rc取代的5-或6-元单环或9或10-元双环杂芳基，且
Rb与Rc均如前文定义。
在另一方面(B2)，本发明涉及化合物(1)，其中
R1为杂芳基，其选自吡啶基、吡唑基、噻唑基、嘧啶基和咪唑基，并任选被一个或多个相同或不同的Rb和/或Rc取代，且
Rb与Rc均如前文定义。
在另一方面(B3)，本发明涉及化合物(1)，其中
R1为任选被一个或多个相同或不同的Rb和/或Rc取代的杂芳基，其具有烷基部分结构(i)
Figure BDA0000064728140000091
其中直接结合至Q的环为杂芳香环，且
Rb与Rc均如前文定义。
在另一方面(B4)，本发明涉及化合物(1)，其中
R1为被一个或多个相同或不同的Rb2和/或Rc2取代的杂芳基；
每个Rb2为适合取代基，且彼此独立地选自卤素、-ORc2、-NRc2Rc2、-SRc2、-C(O)Rc2、-S(O)2Rc2、-S(O)Rc2、-C(O)ORc2、-NHC(O)Rc2、-C(O)NRc2Rc2、-NHC(O)ORc2、-CN、-NO2和卤素以及二价取代基＝O，其中此二价取代基仅可为非芳香环体系中的取代基；
每个Rc2彼此独立地表示氢或选自任选被一个或多个相同或不同的Rd2和/或Re2取代的以下基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5-12元杂芳基和3-14元杂环烷基：
每个Rd2为适合取代基，且彼此独立地选自-ORe2、-NRe2Re2、卤素和-C(O)ORe2；
每个Re2彼此独立地表示氢或选自任选被一个或多个相同或不同的Rf2和/或Rg2取代的以下基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基和3-14元杂环烷基；
每个Rf2为适合取代基，且彼此独立地选自-ORg2、-CN、-C(O)NRg2Rg2和卤素；
每个Rg2彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基和C6-10芳基。
在另一方面(B5)，本发明涉及化合物(1)，其中
R1为含有至少一个不为氢的取代基的杂芳基。
在另一方面(B6)，本发明涉及化合物(1)，其中
R1为含有至少一个含氮取代基的杂芳基。
在另一方面(B7)，本发明涉及化合物(1)，其中
R1为
Figure BDA0000064728140000101
其任选被一个或多个相同或不同的Rb和/或Rc取代，其中Rb与Rc均如前文定义。
在另一方面(B8)，本发明涉及化合物(1)，其中
R1为
Figure BDA0000064728140000102
在位置5(*)上被一个Rb或Rc取代，其中Rb与Rc均如前文定义。
在另一方面(B9)，本发明涉及化合物(1)，其中
R1表示
R10选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基，
其中在任何可能的情况下，上述基团可任选被一个或多个相同或不同的以下取代基取代：-OH、-OC1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-OC3-6环烷基、C3-6环烷基、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)及-C(O)N(C1-6烷基)2。
在另一方面(B10)，本发明涉及化合物(1)，其中
R1表示
Figure BDA0000064728140000111
R10选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、3-6元杂环烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2和C3-6环烷基，
其中在任何可能的情况下，上述基团可任选被一个或多个相同或不同的以下取代基取代：-OH、-OC1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-OC3-6环烷基、C3-6环烷基、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)和-C(O)N(C1-6烷基)2。
在另一方面(B11)，本发明涉及化合物(1)，其中
R1表示
Figure BDA0000064728140000112
R10选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基，
其中在任何可能的情况下，上述基团可任选被一个或多个相同或不同的以下取代基取代：-OH、-OC1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-OC3-6环烷基、C3-6环烷基、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)和-C(O)N(C1-6烷基)2。
在另一方面(B12)，本发明涉及化合物(1)，其中
R1表示
在另一方面(B13)，本发明涉及化合物(1)，其中
R1表示
Figure BDA0000064728140000122
在另一方面(B14)，本发明涉及化合物(1)，其中
R1表示
Figure BDA0000064728140000123
在另一方面(B15)，本发明涉及化合物(1)，其中
R1选自
Figure BDA0000064728140000124
Figure BDA0000064728140000131
Figure BDA0000064728140000141
Figure BDA0000064728140000151
Figure BDA0000064728140000161
在另一方面(C1)，本发明涉及化合物(1)，其中
R3表示氟、氯、溴或甲基。
在另一方面(D1)，本发明涉及化合物(1)，其中
X1表示氮，X2表示CR4-1，和X3表示CR4-2，且R4-1与R4-2彼此独立选自氢、氟、氯及甲基，且基团R4-1与R4-2的至少一个表示氢。
在另一方面(D2)，本发明涉及化合物(1)，其中
X1表示氮，X2表示CH，且X3表示CH。
在另一方面(E1)，本发明涉及化合物(1)，其中
R2为任选被一个或多个相同或不同的Rb和/或Rc取代的苯基或5-6元杂芳基，
且Rb与Rc均如前文定义。
在另一方面(E2)，本发明涉及化合物(1)，其中
R2为任选被一个或多个相同或不同的Rb和/或Rc取代的5-6元杂芳基，
且Rb与Rc均如前文定义。
在另一方面(E3)，本发明涉及化合物(1)，其中
R2为任选被一个或多个相同或不同的Rb和/或Rc取代的异
Figure BDA0000064728140000171
唑基，
且Rb与Rc均如前文定义。
在另一方面(E4)，本发明涉及化合物(1)，其中
R2为任选被一个或多个相同或不同的Rb和/或Rc取代的吡啶基，
且Rb与Rc均如前文定义。
在另一方面(E5)，本发明涉及化合物(1)，其中
R2为
Figure BDA0000064728140000172
任选被一个或多个相同或不同的Rb和/或Rc取代，
且Rb与Rc均如前文定义。
在另一方面(E6)，本发明涉及化合物(1)，其中
R2为
Figure BDA0000064728140000173
任选被一个或多个相同或不同的Rb和/或Rc取代，
且Rb与Rc均如前文定义。
在另一方面(E7)，本发明涉及化合物(1)，其中
R2为
Figure BDA0000064728140000174
在另一方面(E8)，本发明涉及化合物(1)，其中
R2为
Figure BDA0000064728140000181
在另一方面(E9)，本发明涉及化合物(1)，其中
R2为选自以下基团的杂芳基：呋喃基、噻吩基、吡咯基、
Figure BDA0000064728140000182
唑基、噻唑基、三唑基、异
Figure BDA0000064728140000183
唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基，且其任选被一或两个取代基取代，该取代基彼此独立选自C3-7环烷基、苯基、4-7元杂环烷基、甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、1-甲基丙基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、异戊基、新戊基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、叔-丁氧基、三氟甲氧基，
在另一方面(E10)，本发明涉及化合物(1)，其中
R2为任选被一个或多个相同或不同的Rb和/或Rc取代的苯基，
且Rb与Rc均如前文定义。
在另一方面(E11)，本发明涉及化合物(1)，其中
R2表示苯基
Figure BDA0000064728140000186
R5选自氢、C1-6烷基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基、C3-7环烷基和3-7元杂环烷基，所有上述基团任选被C1-6烷基、-CN或-OH取代；
R6选自氢、C1-6烷基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基、-CN、-OH、卤素、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中后两种基团任选在其烷基部分中被取代基-N(C1-6烷基)2取代；
R7选自：氢、-OC1-6烷基、卤素、-NHS(O)2C1-6烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NHC1-6烷基、-S(O)2N(C1-6烷基)2，
Figure BDA0000064728140000191
R9选自氢与C1-6烷基；
Rc1为氢或任选被一个或多个相同或不同的Rd1和/或Re1取代的C1-6烷基和3-14元杂环烷基；
每个Rd1为适合取代基，且彼此独立地选自-ORe1、-NRe1Re1和卤素；
每个Re1彼此独立地表示氢或选自任选被一个或多个相同或不同的Rf1和/或Rg1取代的以下基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5-12元杂芳基和3-14元杂环烷基；
每个Rf1为适合取代基，且彼此独立地选自-ORg1、-NRg1Rg1和卤素以及二价取代基＝O，该二价取代基仅可为非芳香环体系中的取代基；
每个Rg1彼此独立地表示氢或选自任选被一个或多个相同或不同的Rh1取代的以下基团：C1-6烷基、C3-10环烷基、5-12元杂芳基和3-14元杂环烷基；
每个Rh1彼此独立地选自C1-6烷基以及二价取代基＝O，该二价取代基仅可为非芳香环体系中的取代基；
或
基团-NR9Rc1表示含氮的3-14元杂环烷基或5-12元杂芳基，其任选被一个或多个相同或不同的选自Rd1与Re1的基团取代；
基团-NR9Re1表示含氮的3-14元杂环烷基或5-12元杂芳基，其任选被一个或多个相同或不同的选自Rf1与Rg1的基团取代；
基团-NR9Rg1表示含氮的3-14元杂环烷基或5-12元杂芳基，其任选被一个或多个相同或不同的基团Rh1取代；
R8选自氢、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-CN、卤素、5-12元杂芳基和3-14元杂环烷基。
在另一方面(E12)，本发明涉及具有结构方面E11的化合物(1)，其中基团R5至R8中至少一个不为氢。
在另一方面(E13)，本发明涉及具有结构方面E11的化合物(1)，其中
R5选自
Figure BDA0000064728140000201
在另一方面(E14)，本发明涉及化合物(1)，其中
R2选自
Figure BDA0000064728140000211
且R’表示与连结单元L1的结合位置。
在另一方面(E15)，本发明涉及化合物(1)，其中
R2选自
Figure BDA0000064728140000212
Figure BDA0000064728140000221
Figure BDA0000064728140000231
Figure BDA0000064728140000251
Figure BDA0000064728140000261
Figure BDA0000064728140000281
且R’表示与连结单元L1的结合位置。
在另一方面(F1)，本发明涉及化合物(1)，其中
L1表示(R2)-NHC(O)-。
在另一方面(F2)，本发明涉及化合物(1)，其中
L1表示(R2)-C(O)NH-。
若需要，可将上述所有的A至F的本发明化合物(1)中不同分子部分彼此重新排列形成组合ABCDEF，从而获得优选化合物(1)。每一组合ABCDEF代表并定义本发明化合物的个别实施方式或一般部分量(generic partial amout)。由此组合定义的每个个别实施例或部分量均明确包括在本发明中且为本发明的目的。
在另一方面，本发明涉及通式(1)化合物或其药理学上可接受的盐，其作为药物。
在另一方面，本发明涉及药物制剂，其含有作为活性物质的一种或多种通式(1)的化合物或其药理学上可接受的盐，其任选与常规赋形剂和/或载体组合。
在另一方面中，本发明涉及通式(1)化合物用于治疗和/或预防癌症、感染、炎症及自身免疫性疾病。
在另一方面中，本发明涉及通式(1)化合物用于治疗和/或预防癌症。
在另一方面中，本发明涉及药物制剂，其包含通式(1)化合物，其中化合物(1)还可任选呈其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式，或呈上述所有形式各自的药学上可接受的盐形式；及至少一种不同于式(1)的其它细胞增殖抑制性或细胞毒性活性物质。
定义
除非另有说明，否则本文将使用以下定义。
使用前缀Cx-y(其中x及y各自表示自然数(x＜y))表示在直接连接中涉及并提及的链状或环状结构或链状与环状结构的组合可由总数最大为y且最小为x的碳原子组成。
关于含有一个或多个杂原子的基团(杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基)中的成员数的信息是指所有环成员或链成员的总原子数或所有环及链成员的总原子数。
烷基由饱和烃链与不饱和烃链的亚群组成，其中后者可进一步细分为含双键的烃链(烯基)及含叁键的烃链(炔基)。
烯基含有至少一个双键，炔基含有至少一个叁键。若烃链同时具有至少一个双键及至少一个叁键，则根据定义其属于炔基亚群。所有上述亚群可进一步细分为直链(非支链)及支链。若烷基被取代，其可彼此独立地在所有含氢的碳原子上被单取代或多取代。
个别亚群的实例列举如下：
直链(非支链)或支链的饱和烃链：
甲基、乙基、正-丙基、异丙基(1-甲基乙基)、正-丁基、1-甲基丙基、异丁基(2-甲基丙基)、仲-丁基(1-甲基丙基)、叔-丁基(1，1-二甲基乙基)、正-戊基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、异戊基(3-甲基丁基)、新戊基(2，2-二甲基-丙基)、正-己基、2，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-甲基-戊基、3-甲基戊基、正-庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2，2，3-三甲基丁基、3-乙基戊基、正-辛基、正-壬基、正-癸基等。
直链(非支链)或支链的烯基：
乙烯基(vinyl)(乙烯基(ethenyl))、丙-1-烯基、烯丙基(丙-2-烯基)、异丙烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基-丙-2-烯基、2-甲基-丙-1-烯基、1-甲基-丙-2-烯基、1-甲基-丙-1-烯基、1-亚甲基丙基、戊-1-烯基、戊-2-烯基、戊-3-烯基、戊-4-烯基、3-甲基-丁-3-烯基、3-甲基-丁-2-烯基、3-甲基-丁-1-烯基、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基、己-5-烯基、2，3-二甲基-丁-3-烯基、2，3-二甲基-丁-2-烯基、2-亚甲基-3-甲基丁基、2，3-二甲基-丁-1-烯基、己-1，3-二烯基、己-1，4-二烯基、戊-1，4-二烯基、戊-1，3-二烯基、丁-1，3-二烯基、2，3-二甲基丁-1，3-二烯基等。
直链(非支链)或支链的炔基：
乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、1-甲基-丙-2-炔基等。
除非另有说明，否则术语丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等是指具有相应碳原子数的饱和烃基，包括所有异构体形式。
除非另有说明，否则术语丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等是指具有相应碳原子数及一个双键的不饱和烃基，包括所有异构体形式，且若适和还包括(Z)/(E)-异构体。
除非另有说明，否则术语丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、庚二烯基、辛二烯基、壬二烯基、癸二烯基等是指具有相应碳原子数及两个双键的不饱和烃基，包括所有异构体形式，且若适和还包括(Z)/(E)-异构体。
除非另有说明，否则术语丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等是指具有相应碳原子数及一个叁键的不饱和烃基，包括所有异构体形式。
由上文所定义的烷基及其亚群还可衍生出术语亚烷基。亚烷基与烷基不同，其为二价且需要两个结合配体。形式上可通过从烷基移除一个氢原子得到第二价键。对应基团例如为-CH3和-CH2-、-CH2CH3和-CH2CH2-或＞CHCH3等。所有烷基的亚群均具有对应的亚烷基。
杂原子是指氧、氮和硫原子。
术语杂烷基是指通过以下方式由上文最广泛含义所定义的烷基衍生的基团：在烃链中用-OH、-SH或-NH2基团彼此独立地替代一个或多个-CH3基团；用-O-、-S-或-NH-基团彼此独立地替代一个或多个-CH2-基团；用＞N基团替代一个或多个＞CH-基团；用＝N基团替代一个或多个＝CH-基团；用＝NH基团替代一个或多个＝CH2基团；或用≡N基团替代一个或多个≡CH基团，其中在一个杂烷基中总共可存在不超过三个杂原子，其中在两个氧原子之间或在两个硫原子之间或在一个氧原子与一个硫原子之间必须存在至少一个碳原子且整个基团必须具有化学稳定性。
作为烷基间接定义/衍生的直接结果，杂烷基为由含杂原子的饱和烃链、杂烯基及杂炔基等亚群所组成，且其可进一步细分为直链(非支链)及支链的。若杂烷基被取代，则其可彼此独立地在所有含氢的氧、硫、氮和/或碳原子上被单取代或多取代。自身作为取代基团的杂烷基可经碳原子及经杂原子二者连接至分子上。
以下列举实例：
二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基(1-二甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基)、二甲基氨基丙基(1-二甲基氨基丙基、2-二甲基氨基丙基、3-二甲基氨基丙基)、二乙基氨基甲基、二乙基氨基乙基(1-二乙基氨基乙基、2-二乙基氨基乙基)、二乙基氨基丙基(1-二乙基氨基丙基、2-二乙基氨基-丙基、3-二乙基氨基丙基)、二异丙基氨基乙基(1-二异丙基氨基乙基、2-二异丙基氨基乙基)、双-2-甲氧基乙基氨基、[2-(二甲基氨基-乙基)-乙基-氨基]-甲基、3-[2-(二甲基氨基-乙基)-乙基-氨基]-丙基、羟基甲基、2-羟基-乙基、3-羟丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基等。
还可由上文所定义的杂烷基及其亚群衍生出术语杂亚烷基。杂亚烷基与杂烷基不同，其为二价且需要两个结合配体。形式上可通过从杂烷基移除一个氢原子得到第二价键。对应的基团例如-CH2NH2和-CH2NH-或＞CHNH2、-NHCH3及＞NCH3或-NHCH2-、-CH2OCH3和-CH2OCH2-或＞CHOCH3等。所有杂烷基亚群均具有对应的杂亚烷基。
卤代烷基通过以下方式衍生自上文最广泛含义定义的烷基：用相同或不同的卤素原子彼此独立地替代烃链中的一个或多个氢原子。作为烷基间接定义/衍生的直接结果，卤代烷基由饱和卤化烃(hydrohalogen)链、卤代烯基及卤代炔基亚群构成，且其可进一步细分为直链(非支链)及支链的。若卤代烷基被取代，则其可彼此独立地在所有含氢的碳原子上被单取代或多取代。
典型的实例列举如下：
-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF＝CF2、-CCl＝CH2、-CBr＝CH2、-CI＝CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3、-CHFCH2CF3等。
还可由上文所定义的卤代烷基及其亚群衍生出术语卤代亚烷基。卤代亚烷基不同于卤代烷基，其为二价且需要两个结合配体。形式上可通过从卤代烷基移除一个氢原子得到第二价键。对应基团例如-CH2F和-CHF-、-CHFCH2F和-CHFCHF-或＞CFCH2F等。所有卤代烷基亚群均具有对应的卤代亚烷基。
卤素包括氟、氯、溴和/或碘原子。
环烷基由单环烃环、双环烃环及螺烃环亚群组成，其中各亚群可进一步细分为饱和烃基及不饱和烃基(环烯基)。不饱和是指在环体系中存在至少一个双键但不形成芳香系统。在双环烃环中，两个环的连接方式使其共享至少两个碳原子。在螺烃环中，两个环共享一个碳原子(螺原子)。若环烷基被取代，则其可彼此独立地在所有含氢的碳原子上被单取代或多取代。自身作为取代基的环烷基可经环体系的任一适合位置连接至分子上。
以实例方式列举以下各亚群：
单环饱和烃环：
环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
单环不饱和烃环：
环丙-1-烯基、环丙-2-烯基、环丁-1-烯基、环丁-2-烯基、环戊-1-烯基、环戊-2-烯基、环戊-3-烯基、环己-1-烯基、环己-2-烯基、环己-3-烯基、环庚-1-烯基、环庚-2-烯基、环庚-3-烯基、环庚-4-烯基、环丁-1，3-二烯基、环戊-1，4-二烯基、环戊-1，3-二烯基、环戊-2，4-二烯基、环己-1，3-二烯基、环己-1，5-二烯基、环己-2，4-二烯基、环己-1，4-二烯基、环己-2，5-二烯基等。
双环烃环(饱和及不饱和)：
双环[2.2.0]己基、双环[3.2.0]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[4.3.0]壬基(八氢茚基)、双环[4.4.0]癸基(十氢萘)、双环[2.2.1]庚基(降冰片烷基)、双环[2.2.1]庚-2，5-二烯基(降冰片-2，5-二烯基)、双环[2.2.1]庚-2-烯基(降冰片烯基)、双环[4.1.0]庚基(降蒈基)、双环[3.1.1]庚基(蒎基)等。
螺烃环(饱和及不饱和)：
螺[2.5]辛基、螺[3.3]庚基、螺[4.5]癸-2-烯基等。
若使环烷基的自由价饱和，则获得脂环族环(alicyclic ring)。
由上文所定义的环烷基及其亚群还可衍生出术语亚环烷基。亚环烷基不同于环烷基，其为二价且需要两个结合配体。形式上可通过从环烷基移除一个氢原子得到第二价键。
对应基团例如环己基及
Figure BDA0000064728140000321
环戊烯基及
Figure BDA0000064728140000331
等。
所有环烷基亚群均具有对应的亚环烷基。
环烷基烷基是指上文所定义的所述烷基与环烷基的组合，二者均具有其最广泛含义。或者还可将环烷基烷基视作环烷基与亚烷基的组合。形式上，环烷基烷基通过首先使作为取代基的烷基直接与分子相连，随后用环烷基取代而获得。烷基与环烷基可通过在两个基团中适合此目的的碳原子连接。烷基(亚烷基)与环烷基各自的亚群还可包括于该两种基团的组合中。
芳基表示具有至少一个芳香环的单-、二-或三环碳环。若芳基被取代，在各情况下该取代可为所有含氢碳原子上彼此独立的单取代或多取代。芳基自身可作为取代基经环体系的任一适合位置与该分子连接。
典型的实例列举如下：
苯基、萘基、二氢茚基(2，3-二氢茚基)、1，2，3，4-四氢萘基、芴基等。
若使芳基的自由价饱和，则获得芳香基团。
由上文所定义的芳基还可衍生出术语亚芳基。亚芳基不同于芳基，其为二价且需要两个结合配体。形式上可通过从芳基移除一个氢原子得到第二价键。对应基团例如苯基及
Figure BDA0000064728140000332
萘基及
Figure BDA0000064728140000333
等。所有芳基亚群均具有对应的亚芳基。
芳基烷基表示上文所定义的烷基与芳基的组合，该定义在每一情况下均具有其最广泛含义。或者，还可将芳基烷基视为芳基与亚烷基的组合。形式上，芳基烷基通过首先使作为取代基的烷基与分子直接连接，并用芳基对其进行取代而获得。烷基与芳基可通过在二个基团中适合此目的的任何碳原子连接。烷基(亚烷基)与芳基各自的亚群还可包括于该两种基团的组合中。
典型的实例列举如下：
苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、苯乙烯基、苯基烯丙基等。
杂芳基表示单环芳香环或具有至少一个芳香环的多环，其与相应芳基或环烷基相比并非含一个或多个碳原子，而是含有一个或多个彼此独立地选自氮、硫及氧的相同或不同的杂原子，其中所得基团必须化学上稳定。杂芳基存在的前提为杂原子及芳香系统，但其不必一定为杂芳香系统。因此根据定义，2，3-二氢-1H-吲哚-6-基
可为杂芳基。
若杂芳基被取代，则在各情况下该取代可为所有含氢的碳原子和/或氮原子上彼此独立的单取代或多取代。自身作为取代基的杂芳基可经环体系中任一适合位置(碳及氮二者)与分子相连接。
典型的实例列举如下：
单环杂芳基：
呋喃基、噻吩基、吡咯基、
Figure BDA0000064728140000342
唑基、噻唑基、异
Figure BDA0000064728140000343
唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、
Figure BDA0000064728140000344
二唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡啶基-N-氧化物、吡咯基-N-氧化物、嘧啶基-N-氧化物、哒嗪基-N-氧化物、吡嗪基-N-氧化物、咪唑基-N-氧化物、异
Figure BDA0000064728140000345
唑基-N-氧化物、
Figure BDA0000064728140000346
唑基-N-氧化物、噻唑基-N-氧化物、
Figure BDA0000064728140000347
二唑基-N-氧化物、噻二唑基-N-氧化物、三唑基-N-氧化物、四唑基-N-氧化物等。
多环杂芳基：
吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并
Figure BDA0000064728140000348
唑基、苯并噻唑基、苯并异
Figure BDA0000064728140000349
唑基、二氢吲哚、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、喹喔啉基、噌啉基(cinnolinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、喹唑啉基、苯并三嗪基、吲嗪基、
Figure BDA00000647281400003410
唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、二氮杂萘基、二氢吲哚基、异色满基、色满基、四氢异喹啉基、异二氢吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并
Figure BDA00000647281400003411
唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢-噻吩基、嘌呤基、苯并二氧杂环戊烯基、吩
Figure BDA00000647281400003412
嗪基、吩噻嗪基、蝶啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氢苯并异
Figure BDA00000647281400003413
嗪基、苯并异
Figure BDA00000647281400003414
嗪基、苯并
Figure BDA00000647281400003415
嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、香豆素基、异香豆素基、色酮基、色满酮基、四氢喹啉基、二氢喹啉基、二氢喹啉酮基、二氢异喹啉酮基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异吲哚酮基、苯并二氧杂环己烯基、苯并
Figure BDA0000064728140000351
唑酮基、喹啉基-N-氧化物、吲哚基-N-氧化物、二氢吲哚基-N-氧化物、异喹啉基-N-氧化物、喹唑啉基-N-氧化物、喹喔啉基-N-氧化物、酞嗪基-N-氧化物、吲嗪基-N-氧化物、吲唑基-N-氧化物、苯并噻唑基-N-氧化物、苯并咪唑基-N-氧化物、苯并噻喃基-S-氧化物及苯并噻喃基-S，S-二氧化物等。
若使杂芳基的自由价饱和，则获得杂芳香基团。
由上文所定义的杂芳基还可衍生出术语杂亚芳基。杂亚芳基不同于杂芳基，其为二价且需要两个结合配体。形式上可通过从杂芳基移除一个氢原子得到第二价键。
对应基团例如吡咯基及
Figure BDA0000064728140000352
2，3-二氢-1H-吲哚基及
Figure BDA0000064728140000353
Figure BDA0000064728140000354
等。
所有杂芳基亚群均具有对应的杂亚芳基。
杂芳基烷基表示如上文所定义的所述烷基与杂芳基的组合，其均具有其最广泛的含义。或者还可将杂芳基烷基视作杂芳基与亚烷基的组合。形式上杂芳基烷基通过首先将作为取代基的烷基与分子直接连接，然后用杂芳基对其进行取代而获得。烷基与杂芳基的连接可在烷基侧经适合此目的的任何碳原子来达成，且可在杂芳基侧经适合此目的的任何碳或氮原子来达成。烷基(亚烷基)与杂芳基的各自亚群还可包括于该两基团的组合中。
术语杂环烷基是指衍生自上文所定义的环烷基的基团，若烃环中一个或多个-CH2-基团彼此独立地经-O-、-S-或-NH-基团替代，或一个或多个＝CH-基团经＝N-基团替代，且总共不超过5个杂原子可能存在，在两个氧原子之间及在两个硫原子之间或在一个氧原子与一个硫原子之间必须存在至少一个碳原子且整个基团必须化学上稳定。杂原子可同时以所有可能的氧化阶段(硫→亚砜-SO-、砜-SO2-；氮→N-氧化物)存在。根据其由环烷基间接定义/衍生即可明了，杂环烷基由单环杂环、双环杂环及螺杂环等亚群所组成，其中各亚群还可进一步细分为饱和及不饱和(杂环烯基)。术语不饱和是指在所述环体系中存在至少一个双键，但无芳香系统形成。在双环杂环中，两个环的连接方式使得其共有至少两个原子。在螺杂环中，两个环共享一个碳原子(螺原子)。若杂环烷基被取代，则在各情况下该取代可为所有含氢的碳原子和/或氮原子上彼此独立的单取代或多取代。自身作为取代基的杂环烷基可经环体系的任一适合位置与分子连接。
个别亚群的典型的实例列举如下。
单环杂环(饱和及不饱和)：
四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、噻唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、氧杂环丙烷基(oxiranyl)、氮杂环丙烷基(aziridinyl)、氮杂环丁烷基、1，4-二氧杂环己烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、硫吗啉基、高吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基、高硫吗啉基、硫吗啉基-S-氧化物、硫吗啉基-S，S-二氧化物、1，3-二氧戊环基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、[1，4]-氧氮杂环庚烷基、四氢噻吩基、高硫吗啉基-S，S-二氧化物、
Figure BDA0000064728140000361
唑烷酮基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基-S-氧化物、四氢噻吩基-S，S-二氧化物、高硫吗啉基-S-氧化物、2，3-二氢氮杂环丁二烯(dihydroazet)、2H-吡咯基、4H-吡喃基、1，4-二氢吡啶基等。
双环杂环(饱和及不饱和)：
8-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[5.1.0]辛基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基、3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛基、2，5-二氮杂-双环-[2.2.1]庚基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛基、3，9-二氮杂-双环[4.2.1]壬基、2，6-二氮杂-双环[3.2.2]壬基等。
螺杂环(饱和及不饱和)：
1，4-二氧杂-螺[4.5]癸基、1-氧杂-3.8-二氮杂-螺[4.5]癸基、2，6-二氮杂-螺[3.3]庚基、2，7-二氮杂-螺[4.4]壬基、2，6-二氮杂-螺[3.4]辛基、3，9-二氮杂-螺[5.5]十一烷基、2，8-二氮杂-螺[4.5]癸基等。
若使杂环烷基的自由价饱和，则获得杂环。
由上文所定义的杂环烷基还可衍生出术语亚杂环烷基。
亚杂环烷基不同于杂环烷基，其为二价且需要两个结合配体。形式上可通过从杂环烷基移除一个氢原子得到第二价键。对应基团例如哌啶基及
Figure BDA0000064728140000371
2，3-二氢-1H-吡咯基及
Figure BDA0000064728140000372
Figure BDA0000064728140000373
等。所有杂环烷基亚群均具有对应的亚杂环烷基。
杂环烷基烷基表示上文所定义的所述烷基与杂环烷基的组合，其均具有其最广泛含义。或者还可将杂环烷基烷基视作杂环烷基与亚烷基的组合。形式上，杂环烷基通过首先将作为取代基的烷基与分子直接连接，然后用杂环烷基对其进行取代而获得。烷基与杂环烷基的连接可在烷基侧经适合此目的的任何碳原子来达成，且可在杂环烷基侧经适合此目的的任何碳或氮原子来达成。烷基与杂环烷基各自的相应亚群还可包括于该两种基团的组合中。
被取代是指直接键结至所述原子的氢原子被另一原子或另一原子基团(取代基)替代。根据起始条件(氢原子数)可在一个原子处发生单-或多取代。
二价取代基如＝S、＝NR、＝NOR、＝NNRR、＝NN(R)C(O)NRR、＝N2等仅可为碳原子处的取代基，而二价取代基＝O还可为硫的取代基。一般而言，二价取代基的取代仅可出现在环体系中且需要交换两个成对的(geminal)氢原子，即取代前与饱和的同一碳原子连接的氢原子。因此二价取代基的取代仅可能出现在环体系中的-CH2-基团或硫原子处。
除此以外，术语“适合取代基”表示既具有适合价态且能够使系统具有化学稳定性的取代基。
下文阐述某些缩写表述及其对应结构：
Figure BDA0000064728140000374
Figure BDA0000064728140000381
例如在序列A-B-C中，如果成员B对应于结构-N＝，则此应理解为以下两种情况：A＝N-C及A-N＝C。
例如在序列
Figure BDA0000064728140000382
中，如果成员A对应于结构＞C＝，
则此应理解为
Figure BDA0000064728140000383
例如在下图中，
Figure BDA0000064728140000384
虚线表示环体系可经碳1或2连接至分子上，即等效于以下各图：
Figure BDA0000064728140000385
在部分结构(i)中
Figure BDA0000064728140000386
其中环体系全部为根据前述定义的杂芳基，且其中(在双环基团的情况下)直接结合至Q的环为杂芳香环，原子1、2(各情况下为不饱和碳)和3(不饱和氮)是固定的。此环经原子1与3经过至少两个其它原子的连结而完成。
具有烷基部分结构(i)的环体系的实例为
其中所述的环体系还可任选被一个或多个相同或不同的取代基Rb和/或Rc取代。
在以下的示例图中
Figure BDA0000064728140000392
例如，字母A具有环指示的功能，以更容易地描述该环与其他环的连结。
对于二价基团而言，如果该二价基团与其相邻基团结合的价态至关重要，在任何需要明确说明之处于括号中给出对应的结合配体，如下式所示：
Figure BDA0000064728140000393
或(R2)-C(O)NH-或(R2)-NHC(O)-；
基团或取代基通常选自具有相应基团名称(例如Ra、Rb等)的备选基团/取代基。若在分子的不同部分中重复使用此类基团来定义本发明化合物，则应牢记，每次使用均视为彼此完全独立。
缩写列表
Figure BDA0000064728140000394
Figure BDA0000064728140000401
Figure BDA0000064728140000411
根据以下详细实施例即可了解本发明的特征及优点，这些实施例旨在通过示例方式阐述本发明，而非限制本发明的范围：
本发明化合物的制备
概述
除非另有说明，否则所有反应均在市售装置中使用化学实验室中的常用方法来实施。将对空气和/或湿气敏感的起始材料储存于保护气体中，且其相应的反应及操作也在保护气体(氮或氩)中进行。
本发明化合物根据CAS规则使用Autonom软件(Beilstein)命名。
微波反应在密封容器(优选2、5或20mL)中于Biotage制造的引发器/反应器或CEM制造的Explorer中实施，优选伴随搅拌。
色谱法
对于制备型中压色谱(MPLC)而言，采用Millipore制备的硅胶(名称：Granula Silica Si-60A 35-70μm，正相)或Macherey Nagel制备的C-18RP-硅胶(RP-相，名称：Polygoprep 100-50C18)。自动化正相色谱还可在Isco制造的CombiFlash Companion XL装置以及CombiFlash Foxy 200级分收集器上进行。为此，采用市售RediSepRf(120g硅胶)单向柱。薄层色谱在玻璃上于由Merck制造的即制型硅胶60TLC板(含有荧光指示剂F-254)上进行。
本发明实施例化合物的制备型高效色谱(HPLC)使用由Waters(名称：XTerra Prep.MS C18，5μm，30×100mm或XTerra Prep.MS C18，5μm，50×100mm OBD或Symmetrie C18，5μm，19×100mm或Sunfire C18 OBD，19×100mm，5μm或Sunfire Prep C 10μm OBD 50×150mm或X-Bridge Prep C18 5μm OBD19×50mm)、Agilent(名称：Zorbax SB-C8 5μm PrepHT 21.2×50mm)及Phenomenex(名称：Gemini C18 5μm AXIA 21.2×50mm或Gemini C18 10μm50×150mm)制造的柱。使用不同梯度的H2O/乙腈或H2O/MeOH洗脱化合物，其中将0.1％HCOOH添加至水中。
本发明实施例化合物的制备型正相高效色谱(HPLC)使用由Macherey&Nagel(名称：Nucleosil，50-7，40×250mm)及VDSoptilab(名称：Kromasil 100NH2，10μm，50×250mm)制造的柱。使用不同梯度的DCM/MeOH洗脱化合物，其中将0.1％NH3添加至MeOH中。
中间体化合物的分析型HPLC(反应控制)使用由Agilent(名称：ZorbaxSB-C8，5μm，21.2×50mm或Zorbax SB-C8 3.5μm 2.1×50mm)及Phenomenex(名称：Gemini C18 3μm 2×30mm)制造的柱。各种情况下的分析型设备还配备有质量检测器。
HPLC-质谱/UV-光谱测定
使用HPLC-MS装置(具有质量检测器的高效液相色谱)获得表征本发明实施例化合物的保留时间/MS-ESI+。在进样峰洗脱出的化合物设定其保留时间tRet.＝0.00。
HPLC-MS方法1
HPLC：Agilent 1100Series
MS：Agilent LC/MSD SL
柱：Waters，Xterra MS C18，2.5μm，2.1x30mm，部件号186000592
洗脱液：A：H2O(0.1％HCOOH)；B：乙腈(HPLC级)
检测：MS：正负模式
质量范围：20-900m/z
流速1.10mL/分钟
柱温：40℃
梯度：0.00分钟：5％洗脱液B
0.00-2.50分钟：5％→95％洗脱液B
2.50-2.80分钟：95％洗脱液B
2.81-3.10分钟：95％→5％洗脱液B
本发明化合物使用下文所述的合成方法制备，其中通式的取代基具有上文所述的含义。这些方法旨在例示本发明，而并非将本发明的主题及所保护的化合物的范围限定于所述实施例。如果未说明起始化合物的制备，则其市售购得或可通过与已知化合物或本文所述方法类似的方式制备。文献中所述的物质根据已公开的合成方法制备。
反应方案A
Figure BDA0000064728140000441
类型I的实施例化合物：
具有N-连接的三唑环的本发明化合物(类型I)可例如通过反应方案A中所示的合成路线(合成方法1-3)之一制备。
自杂芳香的、经保护的氨基酸酯ED-1开始，在脱除氨基保护基(对于Boc为例如TFA或HCl)，在盐酸溶液中用亚硝酸钠重氮化，以及将所形成重氮盐与叠氮化钠反应后，获得叠氮化物中间体A-1。
将其在铜催化的1，3-偶极环加成反应(合成方法1)中与杂芳基炔ED-2反应，且按此方式，制备被R1取代的三唑环(A-2)。最后，使所获得的酯A-2皂化，得到游离酸A-3(例如乙酯，使用LiOH或NaOH)，且使用氨基成份ED-3进行酰胺偶合。
或者(合成方法2)，自叠氮化物A-1开始，首先进行皂化反应和酰胺偶合得到叠氮化物A-6，然后最终通过与炔烃ED-2的1，3-偶极环加成反应而获得实施例化合物I。
自ED-1开始，还可首先进行皂化反应得到游离酸A-4，然后与ED-3进行酰胺偶合得到酰胺A-5(合成方法3)，接着经中间体A-6形成三唑环而完成反应顺序(sequence)。
实施例I-1至I-207的合成
a)合成A-Ia的方法
Figure BDA0000064728140000451
将酯ED-1a(743mg，2.65mmol)悬浮于12.5N盐酸水溶液(2.5mL)中，并在室温搅拌混合物2小时。加入13mL H2O，将混合物冷却至0℃，向其中缓慢加入冷却的NaNO2水溶液(219mg，3.18mmol，在3.5mL H2O中)，并将混合物搅拌30分钟。在0℃加入NaN3水溶液(209mg，31.8mmol，在3.5mL H2O中)，并将混合物再搅拌30分钟。用水稀释，并用DCM萃取三次(每次30mL)。将合并的有机相在MgSO4上干燥，过滤并蒸干。由此获得的叠氮化物A-1a(HPLC-MS：tRet.＝1.42分钟；MS(M+H)+＝207)可直接进一步反应，无需任何其它清洗步骤。
类似合成A-1a的方法，其他叠氮化物A-1可由其相应的起始物ED-1获得。
b)合成A-2a的方法
Figure BDA0000064728140000452
将1，5-二甲基-4-三甲基硅烷基乙炔基-1H-吡唑ED-2a(760mg，3.95mmol)置于MeOH(10mL)中，并在RT与KF(374mg，6.43mmol)一起搅拌过夜，以脱除三甲基硅烷基。然后，添加A-1a(546mg，2.65mmol)、抗坏血酸钠(577mg，2.91mmol，在2mL H2O中)和1.2mL 0.8M的CuSO4水溶液，并将混合物在室温搅拌过夜。使用旋转蒸发器将反应混合物蒸干，溶于H2O中，并用DCM萃取三次。将合并的有机相在MgSO4上干燥，过滤并蒸干。将残余物溶于少量DMF中，并通过制备型HPLC纯化。冷冻干燥A-2a的含有产物的级分。
类似合成A-2a的方法，其他中间体A-2可由其相应的成份A-1与ED-2获得。
c)合成A-3a的方法
Figure BDA0000064728140000461
将A-2a(530mg，1.70mmol)溶于H2O(3mL)与MeOH(1.5mL)中，与1.0M氢氧化钠溶液(6.0mL)混合，并在40℃搅拌2小时。用盐酸中和混合物，并使用旋转蒸发器蒸干。将残余物溶于少量DMF中，且通过制备型HPLC纯化。冷冻干燥A-3a的含有产物的级分(HPLC-MS：tRet.：0.36分钟；MS(M+H)+＝299)。
类似该方法，其他游离酸A-3可由其相应的酯A-2获得。
d)合成实施例化合物I-1的方法(方法A：使用GHOSEZ试剂活化)
Figure BDA0000064728140000462
将A-3a(55.8mg，0.19mmol)置于DCM(3mL)中，与1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺(43μL，0.19mmol)混合，并在室温搅拌过夜。加入已溶于DCM与DIPEA(79μL，0.46mmol)中的5-叔-丁基-异
Figure BDA0000064728140000471
唑-3-基胺ED-3a(25.5mg，0.18mmol)，且将混合物在室温搅拌3小时。然后，使用旋转蒸发器将其蒸干，将残余物溶于少量DMF中，并通过制备型HPLC纯化。冷冻干燥I-1的含有产物的级分(HPLC-MS：tRet.＝1.47分钟；MS(M+H)+＝421)。
e)合成实施例化合物I-4的方法(方法B：使用HATU活化)
Figure BDA0000064728140000472
将A-3a(75.2mg，0.25mmol)置于THF(3mL)中，与HATU(112mg，0.35mmol)和DIPEA(50μL，0.30mmol)混合，并在室温搅拌30分钟。然后，加入5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基胺ED-3b(47.1mg，0.31mmol)，并将混合物在室温放置过夜，且于50℃再搅拌24小时。接着，使用旋转蒸发器将其蒸干，将残余物溶于少量DMF中，并通过制备型HPLC纯化。冷冻干燥I-4的含有产物的级分(HPLC-MS：tRet.＝1.38分钟；MS(M+H)+＝434)。
f)合成实施例化合物I-56与I-61的方法
按反应方法d)中所述活化A-3a(1.30g，3.05mmol)，并与ED-3c(1.00g，3.07mmol)反应。冷冻干燥I-56的含有产物的级分(HPLC-MS：tRet.＝2.02分钟；MS(M+H)+＝534/536)。
将I-56(75mg，0.14mmol)与NaOtBu(55mg，0.56mmol)、Pd2(dba)3(25mg，0.03mmol)和联苯-2-基-二-叔-丁基-膦烷(phosphane)(19mg，0.06mmol)置于1，4-二
Figure BDA0000064728140000481
烷(2mL)中，与吗啉(50μL，0.57mmol)混合，并在45℃和氩气下，于密封小玻瓶中搅拌过夜。然后，将反应混合物过滤，用DMF与H2O稀释，并通过制备型HPLC纯化。冷冻干燥I-61的含有产物的级分(HPLC-MS：tRet.＝1.86分钟；MS(M+H)+＝541)。
g)合成实施例化合物I-126与I-97的方法
Figure BDA0000064728140000482
在保护气体中，将3-溴-5-三氟甲基-4-甲基-硝基苯(1.01g，3.55mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔-丁酯(1.38g，4.45mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(434mg，0.53mmol)和K2CO3(1.61g，11.6mmol)置于1，4-二
Figure BDA0000064728140000483
烷(10mL)和H2O(3mL)中，并在100℃搅拌1.5小时。冷却后，将反应混合物以DCM与H2O稀释，并移除水相。将有机相经过硅胶过滤，使用旋转蒸发器蒸干，将残余物溶于EtOAc中，并用饱和NaCl溶液洗涤。将有机相在MgSO4上干燥，过滤，和使用旋转蒸发器蒸干。由此获得的中间化合物(HPLC-MS：tRet.＝2.34分钟)可进一步使用，无需进行任何其它纯化步骤。
将所获得的中间体化合物(1.30g，2.36mmol)置于EtOH(15mL)中，与NH4Cl溶液(67mg，1.26mmol，在20mL H2O中)混合，并加热至75℃。分批加入Fe屑(1.36g，24.4mmol)，并将混合物在75℃搅拌30分钟。将反应混合物经过玻璃纤维滤器过滤，用MeOH洗涤，并使用旋转蒸发器蒸干滤液。由此获得的ED-3d可进一步使用，无需进行任何其它纯化步骤。
Figure BDA0000064728140000491
将A-3a(839mg，2.35mmol)与ED-3d(609mg，2.04mmol)置于THF(8mL)中，并与NEt3(1.6mL，11.5mmol)混合。加入丙基膦酸环酐(3.1mL，50％的DMF溶液，5.31mmol)，并将混合物在室温搅拌2.5小时。使用旋转蒸发器蒸干反应混合物，将残余物溶于少量DMF中，并通过制备型HPLC纯化。冷冻干燥仍然被Boc-保护的实施例化合物I-126的含有产物的级分(HPLC-MS：tRet.＝2.20分钟：MS(M+H)+＝635)。
将仍然被Boc-保护的实施例化合物(241mg，0.38mmol)置于1，4-二
Figure BDA0000064728140000492
烷(5mL)中，与浓HCl(1mL)混合，并在室温搅拌2小时。使用旋转蒸发器蒸干反应混合物，将残余物溶于少量DMF与H2O中，并通过制备型HPLC纯化。冷冻干燥I-126的含有产物的级分(HPLC-MS：tRet.＝1.79分钟；MS(M+H)+＝537)。
Figure BDA0000064728140000493
将I-126(75mg，0.14mmol)置于DCM(1.5mL)中，与AcOH(40μL，0.70mmol)和乙醛(16μL，0.28mmol)混合，并搅拌30分钟。然后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(51mg，0.24mmol)，并将混合物在室温搅拌2天。使用旋转蒸发器蒸干反应混合物，将残余物溶于少量MeOH与H2O中，并通过制备型HPLC纯化。冷冻干燥I-97的含有产物的级分(HPLC-MS：tRet.＝1.98分钟；MS(M+H)+＝565)。
h)合成A-6a的方法
Figure BDA0000064728140000501
将A-1a(1.49g，7.08mmol)溶于水(1mL)与EtOH(7.5mL)中，与氢氧化钠溶液(8M，3.5mL)混合，并在40℃搅拌2小时。蒸干反应混合物，将仍然潮湿的残余物溶于盐酸中并过滤。将滤液再一次蒸干，溶于少量DMF中，并通过制备型HPLC纯化。冻干干燥游离羧酸的含有产物的级分。
将游离烟酸(nicotinic acid)(75mg，0.42mmol)置于DCM(2.5mL)中，与1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺(145μL，1.10mmol)混合，并在室温搅拌3.5小时。加入苯胺ED-3e(104mg，0.43mmol)和DIPEA(108μL，0.63mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时。蒸干反应混合物，溶于少量DMF中，并通过制备型HPLC纯化。冷冻干燥A-6a的含有产物的级分(HPLC-MS：tRet.＝2.10分钟；MS(M+H)+＝405)冻干。
类似该方法，其他叠氮化物A-6可由其相应的叠氮化物A-1获得。
i)合成实施例化合物I-15的方法
Figure BDA0000064728140000502
将ED-2b(66.2mg，0.26mmol)溶于MeOH(3mL)中，与KF(29.4mg，0.51mmol)混合，并在30℃搅拌3小时。然后，加入A-6a(71.0mg，0.18mmol)、0.8M CuSO4水溶液(22μL，0.02mmol)和抗坏血酸钠(36.3mg，0.18mmol)，并将混合物于40℃再搅拌4天。使用旋转蒸发器蒸干反应混合物，将残余物溶于少量DMF中，并通过制备型HPLC纯化。冷冻干燥I-15的含有产物的级分(HPLC-MS：tRet.＝1.84分钟；MS(M+H)+＝571)。
j)合成A-4a的方法
Figure BDA0000064728140000511
将ED-1a(28.4g，101mmol)溶于MeOH(120mL)与H2O(100mL)中，与氢氧化钠溶液(80mL，2M的H2O溶液)混合，并在120℃搅拌8小时。然后，使用旋转蒸发器除去挥发性成份，并用盐酸(2N)将残余物缓慢酸化至pH 4，此段时间内，烷基部分量的A-4a(HPLC-MS：tRet.＝0.34分钟；MS(M+H)+＝253)以固体沉淀，将其通过过滤分离。将滤液用EtOAc萃取三次，在MgSO4上干燥，过滤，并使用旋转蒸发器蒸干，同时分离出另外的产物A-4a。
k)合成A-5a的方法
Figure BDA0000064728140000512
将丙基膦酸环酐(52.5mL，50％的EtOAc溶液)缓慢滴加至A-4a(14.7g，58.4mmol)、ED-3a(9.06g，62.7mmol)和NEt3(27mL，195mmol)的THF(159mL)溶液中，并将混合物在室温搅拌过夜。过滤反应混合物，随后使用旋转蒸发器将滤液蒸干，并将残余物与H2O混合，此段时间内，A-5a(HPLC-MS：tRet.＝1.83分钟；MS(M+H)+＝375)以固体沉淀，将其滤出，并进一步使用，无需任何其它纯化步骤。
l)合成A-6b的方法
Figure BDA0000064728140000521
将A-5a(20.5g，54.8mmol)置于12.5N盐酸(15mL)中，并在室温搅拌过夜，以脱除Boc保护基。然后，将反应混合物冷却至0℃，向其中缓慢滴加预先冷却的NaNO2(4.88g，70.8mmol)的H2O溶液，并将混合物再搅拌90分钟。接着，在0℃缓慢加入已溶于H2O中的NaN3(4.39g，66.9mmol)，并将反应混合物搅拌30分钟。用H2O稀释，形成沉淀物，将其滤出，并溶于DCM中。将有机相用H2O萃取两次，并使用旋转蒸发器蒸干。用少量异丙醇对A-6b(HPLC-MS：tRet.＝1.70分钟；MS(M+H)+＝301)重结晶，将其纯化。
类似方法k)和I)，其他叠氮化物A-6可由其相应的羧酸A-4与胺ED-3，通过酰胺A-5作为中间化合物而获得。
m)合成实施例化合物I-34的方法
Figure BDA0000064728140000522
将5-溴-吡啶-3-甲醛(1.48g，7.71mmol)与das BESTMANN-OHIRA试剂(2.03g，10.6mmol)置于MeOH(20mL)中，与K2CO3(1.16g，8.37mmol)混合，并在室温搅拌12小时。然后，使用旋转蒸发器蒸干反应混合物，将残余物溶于DCM中，并用H2O萃取三次。将有机相在MgSO4上干燥，过滤，并使用旋转蒸发器蒸干。获得的ED-2c(HPLC-MS：tRet.＝1.37分钟)可进一步使用，无需任何其它纯化步骤。
将ED-2c(1.67g，9.15mmol)置于MeOH(40mL)中，首先与A-6b(2.00g，6.66mmol)混合，5分钟后，连续地与抗坏血酸钠水溶液(6.0mL，1M)和CuSO4水溶液(14mL，0.1M)混合，且在45℃搅拌48小时。然后，使用旋转蒸发器蒸干反应混合物，将残余物溶于H2O中，并滤出所形成的沉淀物。将固体与饱和EDTA溶液一起搅拌，再次过滤，并获得I-34(HPLC-MS：tRet.＝1.79分钟；MS(M+H)+＝482/484)。将一些固体溶于DMF中，并通过制备型HPLC纯化，以进一步纯化。冷冻干燥I-34的含有产物的级分。
n)合成实施例化合物I-39的方法
Figure BDA0000064728140000531
在保护气体下，将I-34(66mg，0.14mmol)、NaOtBu(65mg，0.65mmol)、联苯-2-基-二-叔-丁基-膦烷(16mg，0.06mmol)和Pd2(dba)3(35mg，0.04mmol)置于1，4-二
Figure BDA0000064728140000532
烷(2mL)中，与N-甲基哌嗪(60mg，0.60mmol)混合，并在45℃于密封反应容器中搅拌过夜。然后，将反应混合物用H2O与DMF稀释，并通过制备型HPLC纯化。冷冻干燥I-39的含有产物的级分(HPLC-MS：tRet.＝1.62分钟；MS(M+H)+＝502)。
o)合成实施例化合物I-187的方法
将5-溴烟酸(3.44g，17.0mmol)置于THF(40mL)中，与CDI(3.00g，18.5mmol)混合，并在50℃搅拌2小时。然后用冰冷却，将反应混合物倾倒入NaBH4水溶液(600mg，15.9mmol，在100mL H2O中)中，在室温搅拌3天，并用DCM萃取七次。将合并的有机相在Na2SO4上干燥，过滤，并使用旋转蒸发器蒸干。由此获得的(5-溴-吡啶-3-基)-甲醇(HPLC-MS：tRet.＝0.21分钟；MS(M+H)+＝188/190)可进一步使用，无需进行任何其它纯化步骤。
在保护气体下，将(5-溴-吡啶-3-基)-甲醇(3.00g，16.0mmol)置于THF(60mL)与NEt3(6mL)中，与CuI(100mg，0.53mmol)、(PPh3)2Cl2(430mg，0.61mmol)、PPh3(180mg，0.69mmol)和TMS-乙炔(2.9mL，20.9mmol)混合，并在80℃搅拌1小时。使用旋转蒸发器蒸干反应混合物，并通过正相色谱纯化(DCM/MeOH；90∶10)。使用旋转蒸发器将ED-2d的含有产物的级分蒸干(HPLC-MS：tRet.＝1.81分钟；MS(M+H)+＝206)。
Figure BDA0000064728140000541
将ED-2d(1.00g，3.30mmol)置于MeOH(20mL)中，与KF(310mg，5.33mmol)混合，并在室温搅拌2小时。然后，连续加入A-6b(300mg，1.00mmol)在MeOH(20mL)中的溶液、抗坏血酸钠水溶液(2.5mL，1M)和CuSO4水溶液(788μL，0.8M)，并将混合物于50℃搅拌4小时。使用旋转蒸发器除去MeOH，并将残余物与H2O混合。滤出得到的羟基甲基化合物沉淀物，在真空干燥器中干燥，无需进行任何其它纯化步骤即可进一步使用。
将羟基甲基化合物的粗产物(1.4g，3.23mmol)置于DCM(30mL)与DMF(3mL)中，与SOCl2(3.0mL)混合，并回流1小时。然后，使用旋转蒸发器蒸干反应混合物，溶于DCM/MeOH中，滤除产物所形成的沉淀物，并通过正相色谱(DCM/MeOH；梯度自100∶0至40∶60)纯化。使用旋转蒸发器将氯甲基化合物的含有产物的级分(HPLC-MS：tRet.＝1.68分钟；MS(M+H)+＝452)蒸干，该化合物最初作为另外的中间体产物获得。
将所获得的氯甲基化合物(80.0mg，0.18mmol)置于DCM(3mL)与DMF(1mL)中，与二甲胺(17mg，0.35mmol)混合，并在50℃搅拌过夜。然后，使用旋转蒸发器蒸干反应混合物，并通过制备型HPLC纯化。冷冻干燥I-187的含有产物的级分(HPLC-MS：tRet.＝1.57分钟；MS(M+H)+＝461)。
类似于上述合成实施例化合物I-1、I-4、I-56、I-61、I-97和I-126的反应方法a)至g)(合成方法1)，或合成实施例化合物I-15的a)、h)和i)(合成方法2)，或合成实施例化合物I-34、I-39和I-187的j)至o)(合成方法3)，下表1(实施例I-1至I-207)中类型I的其他实施例化合物或可比较的其它实施例可通过其相应的前体而获得，这些前体或可市购获得，或可通过文献中已知的方法制备。
表1
实施例化合物I-1至I-207
Figure BDA0000064728140000552
Figure BDA0000064728140000561
Figure BDA0000064728140000571
Figure BDA0000064728140000581
Figure BDA0000064728140000591
Figure BDA0000064728140000601
Figure BDA0000064728140000621
Figure BDA0000064728140000631
Figure BDA0000064728140000641
Figure BDA0000064728140000651
Figure BDA0000064728140000661
Figure BDA0000064728140000681
Figure BDA0000064728140000691
Figure BDA0000064728140000701
Figure BDA0000064728140000711
Figure BDA0000064728140000731
Figure BDA0000064728140000741
Figure BDA0000064728140000751
Figure BDA0000064728140000761
Figure BDA0000064728140000771
Figure BDA0000064728140000781
Figure BDA0000064728140000791
Figure BDA0000064728140000801
Figure BDA0000064728140000811
Figure BDA0000064728140000821
反应方案B
Figure BDA0000064728140000831
类型II的实施例化合物：
具有N-连接的吡咯、吡唑或咪唑环的化合物(类型II)可例如通过反应方案B中所示的合成路线(合成方法1和2)之一制备。
所使用的起始物同样为杂芳香的、被保护的氨基酸酯ED-1。氨基保护基被脱除后，然后在碘化铜与碘化钾存在下，在硫酸亚硝酸钠溶液中将其转化成碘化物Z-1(SANDMEYER反应)。
然后，碘化物Z-1可首先被皂化(合成方法1)，接着以使用铜催的ULLMANN反应的方式被吡咯、咪唑或吡唑取代，从而获得酸B-1。使用例如溴、碘、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺或文献中已知的其它卤化试剂进行选择性卤化反应，然后与杂芳基硼酸R1B(OH)2或杂芳基硼酸衍生物R1B(OR”)2(ED-4)进行钯催化的SUZUKI交叉偶合反应，获得游离酸B-2。若需要，羧酸酯-C(O)OR’的皂化反应还可仅在类ULLMANN取代、卤化反应和SUZUKI反应之后进行，因为这三种转化还可用酯进行。最后，类型II的化合物通过与成分ED-3的酰胺偶合而获得。
或者(合成方法2)，改变反应顺序，首先在Z-1的皂化反应后直接与氨基成分ED-3进行酰胺偶合得到碘化物B-3。以类似合成方法1的方式进行类ULLMANN取代以获得B-4，随后通过选择性卤化反应和SUZUKI反应也可获得类型II的化合物。
反应方案C
Figure BDA0000064728140000841
类型III的实施例化合物：
具有C-连接的三唑环的化合物(类型III)可例如通过反应方案C中所示的合成路线(合成方法1和2)之一制备。
自碘化物Z-1(参考反应方案B)开始，首先除去酯官能团(合成方法1)，然后与三甲基硅烷基乙炔和CuI进行钯催化的SONOGASHIRA交叉偶合反应，获得炔烃C-1。接着进行C-1与杂芳基叠氮化物ED-5之间的铜催化的1，3-偶极环加成反应，从而形成C-连接的三唑环。与根据反应方案A的形成N-连接三唑环相比，引入基团的“1，3-偶极”与“亲偶极”的反应性正好相反。与胺ED-3的酰胺偶合最终得到化合物III。若需要，合成方法1的皂化反应还可在此酰胺偶合之前进行，因为使用酯官能团的所有转化是相似的。根据合成方法2，实施例化合物III还可通过与合成方法1中不同的反应顺序制备。
反应方案D
Figure BDA0000064728140000851
类型IV的实施例化合物：
具有C-连接的吡咯、吡唑或咪唑环的化合物(类型IV)可例如通过反应方案D中所示的合成路线(合成方法1和2)之一制备。
自碘化物Z-1开始，在皂化反应之后与硼酸衍生物Z-3进行钯催化的交叉偶合反应(合成方法1)，获得中间体D-1。最后经过酰胺化反应，获得最终化合物IV。若需要，所述的皂化反应还可正好在此酰胺化反应之前进行。此顺序中所需要的成份Z-3是事先制备的，其自吡咯、咪唑或吡唑开始，与其相应的杂芳基卤化物ED-6进行铜催化的交叉偶合反应，随后使用例如溴、碘、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺或文献中已知的其它卤化试剂在杂芳基上进行卤化，最后与双-频哪醇硼烷进行钯催化的交叉偶合反应。
对于合成方法2，重新排列合成方法1的反应步骤的顺序，且化合物IV经中间体C-3(参考反应方案C)获得。
反应方案E
Figure BDA0000064728140000861
类型V、VI-A和VI-B的实施例化合物：
在各情况下，具有经4-位的C-连接的咪唑环(类型V)或具有经4-或2-位的C-连接的噻唑环(类型VI-A与类型VI-B)化合物可通过碘化物Z-1的环化反应获得(反应方案E)。为合成类型V与VI-A的实施例化合物(部份1)，在第一个反应步骤中在CuCN存在下通过iPrMgCl将碘化物Z-1金属化，然后与氯乙酰氯反应，获得α-氯代酮E-1。
E-1与杂芳基脒ED-7反应得到咪唑中间体E-2(合成方法1)，而与杂芳基硫代酰胺(thioamide)ED-8反应产生噻唑中间体E-3(合成方法2)。E-2与E-3均可在皂化反应之后进行酰胺化，形成最终化合物。
为合成类型VI-B的实施例化合物(部份2)，在第一个反应步骤中将碘化物Z-1皂化，然后使用钯催化反应(例如经由与双-频哪醇硼烷反应)，转化成硼酸衍生物E-4。通过两个连续的钯催化的SUZUKI反应，首先使用2，4-二溴噻唑引入噻唑环(中间体E-5)，然后通过硼酸或硼酸衍生物ED-4引入基团R1(中间体E-6)。最后通过与胺ED-3进行酰胺连接，从而获得类型VI-B的最终化合物。若需要，所述的皂化反应还可正好在此酰胺化反应之前进行。
反应方案F
类型VII的实施例化合物(反应方案F，部份1)：
具有经2-位上C-连接的咪唑环的化合物(类型VII)可通过碘化物Z-1的环化反应而获得。后者在第一个反应步骤中被CuCN取代，形成腈F-1，并通过氨解转化成脒F-2。咪唑环通过与杂芳基-α-溴甲基酮ED-9反应形成，最后使中间体F-3皂化和酰胺化。与根据反应方案E在4位上经C-连接的咪唑环(类型V)的合成相比，引入的基团“α-卤代酮”与“脒”的反应性正好相反。
类型VIII-A的实施例化合物(反应方案F，部份2)：
由硼酸衍生物E-4可获得具有经2-位上C-连接的噻唑环的化合物，(参考反应方案E)。通过两个连续的钯催化的SUZUKI反应，首先使用2，5-二溴噻唑引入噻唑环(中间体F-4)，然后经硼酸或硼酸衍生物ED-4引入基团R1(中间体F-5)。最后与胺ED-3进行酰胺连接，获得类型VIII-A的最终化合物。若需要，合成E-4所述的皂化反应还可正好在此酰胺化反应之前进行(参考反应方案E)。
类型VIII-B的实施例化合物(反应方案F，部份3)：
由硼酸或硼酸衍生物E-4可获得具有经5-位上C-连接的噻唑环的化合物(类型VIII-B)。
首先，在第一个钯催化的SUZUKI交叉偶合反应中，将硼酸或硼酸衍生物ED-4与2，5-二溴噻唑反应以引入R1。在与硼酸衍生物E-4的另一个SUZUKI反应中，获得羧酸F-6，然后与胺ED-3进行酰胺偶合使其转化成类型VIII-B的最终化合物。
反应方案G
类型IX的实施例化合物：
具有经5-位上C-连接的吡唑环的化合物(类型IX)可通过炔C-4的环化反应而获得(参考反应方案C)，其使用甲苯磺酰腙进行环加成反应。甲苯磺酰腙由其相应的杂芳基醛ED-10与甲苯磺酰肼原位产生。
或者，所述的环加成反应还可在炔C-1上进行。在此情况下，必须使用胺ED-3进行酰胺化反应。
反应方案H
Figure BDA0000064728140000901
类型X的实施例化合物：
具有经3-位上C-连接的2，4-二唑环的化合物(类型X)可通过腈F-1的环化反应而获得(参考反应方案F)。在第一个步骤中，F-1被皂化，且游离酸用胺ED-3进行酰胺化(H-1)。随后加入羟胺得到中间体H-2，接着使用杂芳基羧酸ED-11使其环化，获得化合物X。
类型XI的实施例化合物：
具有经5-位上C-连接的2，4-二唑环的化合物(类型XI)可通过羧酸ED-12的环化反应而获得，其通过与杂芳基羟基脒ED-13进行缩合。将由此获得的中间体H-3进行皂化和酰胺化，得到化合物XI。
反应方案I
类型XII的实施例化合物：
具有N-连接的三唑环的本发明化合物(类型XII)可例如通过反应方案I中所示的合成路线(合成方法1和2)之一制备。与类型I的化合物相比，类型XII的化合物具有反向的(inverted)酰胺键。
自硝基羧酸ED-14开始，首先使用DPPA与叔-丁醇，以及碱(例如N-甲基吗啉)在CURTIUS反应中进行转化得到Boc-保护的苯胺Z-4。
使用例如TFA或HCl脱去Boc保护基，在亚硝酸钠的盐酸溶液中进行重氮化反应，将重氮盐与叠氮化钠反应后，获得叠氮化物I-1(合成方法1)。通过与炔ED-2的铜催化的1，3-偶极环加成反应合成三唑环，然后将所获得的中间体I-2还原成苯胺I-3。硝基可使用文献中已知的方法还原，例如在钯/活性炭的存在下使用氢气或者在氯化铵的存在下使用铁。最后，用羧酸ED-15将苯胺I-3酰胺化。
对于合成方法2，将合成方法1中的反应步骤改变顺序。
实施例XII-1至XII-78的合成
a)合成I-1a的方法
Figure BDA0000064728140000921
将ED-14a(1.01g，5.52mmol)置于tBuOH(50mL)中，与DPPA(1.8mL，8.35mmol)和NMM(724μL，6.59mmol)混合，并回流15小时。冷却后，加入饱和氯化钠溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取数次。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，并使用旋转蒸发器蒸干。将残余物溶于一些水中，并冷冻干燥。由此获得的Z-4a(HPLC-MS：tRet.＝1.73分钟；MS(M+H)+＝254)无需进一步纯化直接使用。
将Z-4a(1.25g，4.94mmol)置于DCM(15mL)中，与TFA(7mL)混合，并将混合物在室温搅拌2小时。将混合物用DCM(20mL)稀释，并用H2O(2×40mL)与2N盐酸(3×40mL)萃取。用氢氧化钠溶液将合并的水相调成碱性，并用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，并蒸干。将残余物(730mg，4.77mmol)置于2N盐酸(25mL)中，冷却至0℃，并与NaNO2溶液(395mg，5.72mmol，在2mL H2O中)逐滴混合。30分钟后，在0℃加入NaN3(341mg，5.25mmol，溶于2mL H2O中)，并将混合物再搅拌30分钟。将反应混合物用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相在MgSO4上干燥，过滤，并蒸干。所获得的叠氮化物I-1a(HPLC-MS：tRet.＝1.30分钟)无需进一步纯化直接使用。
类似合成I-1a的方法，其他叠氮化物I-1由其相应的起始物ED-13获得。
b)合成I-2a的方法
将1，5-二甲基-4-三甲基硅烷基乙炔基-1H-吡唑ED-2a(1.65g，8.61mmol)置于MeOH(20mL)中，并在室温与K2CO3(1.22g，8.85mmol)一起搅拌1.5小时，以脱除三甲基硅烷基。然后，加入I-1a(854mg，4.77mmol)、抗坏血酸钠(594mg，3.00mmol，在2mL H2O中)和2.2mL 0.8M的CuSO4水溶液，并将混合物于室温搅拌过夜。使用旋转蒸发器蒸干反应混合物，溶于H2O中，并以乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相在MgSO4上干燥，过滤，并蒸干。将残余物溶于少量DMF与水中，此段时间内，部份I-2a沉淀，将其滤出。将母液通过正相色谱纯化。蒸干I-2a的含有产物的级分(HPLC-MS：tRet.＝1.35分钟；MS(M+H)+＝300)。
类似合成I-2a的方法，其他中间体I-2由其相应的成份I-1与ED-2获得。
c)合成I-3a的方法
Figure BDA0000064728140000932
将I-2a(485mg，1.62mmol)溶于MeOH(10mL)中，与Pd/C(10％，186mg，1.75mmol)混合，并在50PSI下，于氢化高压釜中氢化3小时。滤出催化剂，蒸干母液，使其溶于少量2N盐酸中，并且冷冻干燥。由此获得的I-3a(HPLC-MS：tRet.＝0.99分钟；MS(M+H)+＝270)可进一步使用，无需进行任何其它纯化步骤。
类似该方法，其他的苯胺I-3还可由其相应的硝基化合物I-2还原获得。
d)合成实施例化合物XII-1的方法
Figure BDA0000064728140000941
将苯甲酸ED-15a(56.6mg，0.20mmol)置于THF中，与HATU(73.7mg，0.23mmol)和DIPEA(88μL，0.52mmol)混合，并在室温搅拌30分钟。然后，加入I-3a(50.0mg，0.16mmol)，并将混合物于50℃搅拌3天。使用旋转蒸发器蒸干反应混合物，将残余物溶于少量DMF与H2O中，并通过制备型HPLC纯化。合并和冷冻干燥XII-1的含有产物的级分(HPLC-MS：tRet.＝1.79分钟；MS(M+H)+＝540)，并冷冻干燥。
e)合成I-5a的方法
Figure BDA0000064728140000942
将Z-4a(1.79g，7.07mmol)置于MeOH(80mL)中，与Pd/C(188mg，10％)混合，并在室温于4巴氢气压力下氢化2小时。滤出催化剂，并使用旋转蒸发器蒸干滤液。将残余物溶于少量MeCN与H2O中，并冷冻干燥。获得I-4a(HPLC-MS：tRet.＝1.20分钟；MS(M+H)+＝224)，无需进行任何进一步纯化直接使用。
将I-4a(1.51g，6.76mmol)与ED-15b(1.52g，7.31mmol)置于THF(20mL)中，并与NEt3(3.0mL)混合。然后，滴加丙基膦酸环酐(5.9mL，50％的EtOAc溶液)，并将混合物在室温搅拌2小时。然后，使用旋转蒸发器将其蒸干，将残余物溶于H2O中，并用DCM萃取三次。将合并的有机相在MgSO4上干燥，过滤，并使用旋转蒸发器蒸干。由此获得的I-5a(HPLC-MS：tRet.＝1.93分钟；MS(M+H)+＝412)可进一步使用，无需进行任何其它纯化步骤。
类似该方法，其它酰胺I-5还可由其相应的氨基吡啶I-4通过用其它羧酸ED-15进行酰胺化反应而获得。
f)合成I-6a的方法
Figure BDA0000064728140000951
将I-5a(3.36g，6.78mmol)在50℃，于12.5N盐酸(10mL)中搅拌过夜。冷却后，将反应混合物与H2O(10mL)混合，用氢氧化钠溶液(8N)中和，并用DCM萃取三次。将合并的有机相在MgSO4上干燥，过滤，并使用旋转蒸发器蒸干。将残余物(HPLC-MS：tRet.＝1.43分钟；MS(M+H)+＝312)溶于少量H2O与MeCN中，并冷冻干燥。
将由此获得的游离胺(1.60g，5.15mmol)置于1，4-二
Figure BDA0000064728140000952
烷(20mL)中，与TMS-N3(0.7mL，8.60mmol)和亚硝酸叔-丁酯(3.0mL，25.3mmol)连续地混合，并在室温搅拌过夜。然后，将混合物用DCM稀释，并用饱和NaHCO3溶液洗涤三次。将有机相在MgSO4上干燥，过滤，并使用旋转蒸发器蒸干。由此获得的I-6a可进一步使用，无需进行任何其它纯化步骤。
类似该方法，其他叠氮化物I-6还可由被保护的氨基吡啶I-5获得。
g)合成ED-2f的方法
Figure BDA0000064728140000961
将3-溴-5-氟-吡啶(4.26g，23.5mmol)与异丙基哌嗪(7.58g，59.1mmol)置于n-BuOH(16mL)中，并在100℃搅拌6天。冷却后，用0.1N盐酸将反应混合物酸化，并用EtOAc萃取三次。用氢氧化钠溶液将水相调整至pH 10，并用DCM萃取三次。将合并的有机相在MgSO4上干燥，过滤，并使用旋转蒸发器蒸干。将残余物溶于少量DCM中，并加入至4g已在DCM中预先溶胀的聚合物结合的异氰酸酯(由Argonaut制造，物件号为800260)内，并将混合物在室温搅拌2小时。然后，滤出聚合物树脂，将混合物用DCM洗涤，并使用旋转蒸发器蒸干。由此获得的被取代的3-溴-吡啶(HPLC-MS：tRet.＝1.59分钟；MS(M+H)+＝284)可进一步使用，无需进行任何其它纯化步骤。
在保护气体下，将所获得的被取代的3-溴-吡啶(3.88g，8.18mmol)、CuI(124mg，0.65mmol)和(PPh3)2PdCl2(95.0mg，0.14mmol)置于二异丙基胺(5mL)中，与TMS-乙炔(1.5mL，10.6mmol)混合，并在100℃于微波中搅拌30分钟。冷却后，将反应混合物用1N盐酸稀释，并用DCM萃取三次。将酸性水相调整至pH 9，并用DCM萃取三次。将合并的有机相在MgSO4上干燥，过滤，并使用旋转蒸发器蒸干。将残余物通过正相色谱纯化。蒸干ED-2f的含有产物的级分(HPLC-MS：tRet.＝2.13分钟；MS(M+H)+＝203)，并在高真空下干燥。
类似该方法，其他TMS-保护的乙炔ED-2由3-溴-5-氟-吡啶获得。
h)合成实施例化合物XII-42的方法
Figure BDA0000064728140000971
将ED-2f(140mg，0.46mmol)置于MeOH(10mL)中，与KF(60mg，1.03mmol)混合，并在室温搅拌过夜。然后，加入I-6a(132mg，0.31mmol)，将混合物搅拌5分钟，连续加入抗坏血酸钠水溶液(180μL，1M)与CuSO4水溶液(150μL，1M)，并将混合物于45℃搅拌48小时。接着，用1N氢氧化钠溶液使其呈碱性，并用EtOAc萃取三次。将合并的有机相在MgSO4上干燥，过滤，并使用旋转蒸发器蒸干。将残余物溶于少量DMF与H2O中，并通过制备型HPLC纯化。合并XII-42的含有产物的级分(HPLC-MS：tRet.＝1.92分钟；MS(M+H)+＝567)，并冷冻干燥。
类似于合成实施例化合物XII-1的上述反应方法a)至d)(合成方法1)，或合成实施例化合物XII-42的e)至h)(合成方法2)，以下实施例XII-2至XII-41以及XII-43至XII-78(表2)或可比较的其它实施例可由相应的前体获得，这些前体或可市购获得，或可通过文献中已知的方法制备。
表2
Figure BDA0000064728140000972
实施例化合物XII-1至XII-78
Figure BDA0000064728140000981
Figure BDA0000064728140000991
Figure BDA0000064728140001001
Figure BDA0000064728140001011
Figure BDA0000064728140001021
Figure BDA0000064728140001041
Figure BDA0000064728140001051
Figure BDA0000064728140001061
Figure BDA0000064728140001071
Figure BDA0000064728140001081
反应方案J
Figure BDA0000064728140001091
类型XIII的实施例化合物：
具有N-连接的吡咯、吡唑或咪唑环的化合物(类型XIII)可例如使用反应方案J中所示的合成路线(合成方法1和2)之一制备。与类型II的化合物相比，类型XIII的化合物具有反向的酰胺键。
自Boc-保护的硝基苯胺Z-4(参考反应方案I)开始，首先通过移去保护基、重氮化反应和SANDMEYER反应将其转化成碘化物Z-5。
然后，碘化物Z-5可使用铜催化反应被吡咯、咪唑或吡唑以类ULLMANN的方式取代(合成方法1)，获得硝基化合物J-1。使用例如溴、碘、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺或文献中已知的其它卤化试剂进行选择性卤化反应，随后与杂芳基硼酸或其衍生物ED-4进行钯催化的SUZUKI交叉偶合反应，得到中间体J-2，其最后经还原，并用酸ED-15酰胺化，得到最终化合物XIII。
对于合成方法2，将合成方法I中的反应步骤以不同顺序进行。
反应方案K
Figure BDA0000064728140001101
类型XIV的实施例化合物：
具有C-连接的三唑环的化合物(类型XIV)可例如通过反应方案K中所示的合成路线(合成方法1和2)之一制备。与类型III的化合物相比，类型XIV的化合物具有反向的酰胺键。
自碘化物Z-5(参考反应方案J)开始，首先(合成方法1)用三甲基硅烷基乙炔和CuI进行钯催化的SONOGASHIRA交叉偶合反应，获得炔烃K-1。随后进行K-1与杂芳基叠氮化物ED-5之间铜催化的1，3-偶极环加成反应，由此合成C-连接的三唑环。与反应方案A或I的N-连接三唑环的合成相比，引入基团的″1，3-偶极″与″亲偶极″的反应性完全相反。还原反应后，最后用酸ED-14进行酰胺偶合得到化合物XIV。
与合成方法1相比，在合成方法2中实施例化合物XIV可通过改变反应顺序的次序而制备。
反应方案L
Figure BDA0000064728140001111
类型XV的实施例化合物：
具有C-连接的吡咯、吡唑或咪唑环的化合物(类型XV)可例如使用反应方案L中所示的合成路线(合成方法1和2)之一制备。与类型IV的化合物相比，类型XV的化合物具有反向的酰胺键。
自碘化物Z-5(参考反应方案J)开始，首先(合成方法1)用硼酸衍生物Z-3(参考反应方案D)进行钯催化的SUZUKI交叉偶合反应，获得硝基化合物L-1。通过硝基的还原反应并随后用酸ED-15进行酰胺偶合将其转化为类型XV的实施例化合物。
与合成方法1相比，在合成方法2中实施例化合物XV可通过改变反应顺序的次序而制备。
反应方案M
类型XVI与XVII-A的实施例化合物(反应方案M，部份1)：
各情况下，具有经4-位上C-连接的咪唑环(类型XVI)或C-连接的噻唑环(类型XVII-A)的化合物可由碘化物Z-5获得。与类型V、VI-A和VI-B的化合物(参考反应方案E)相比，类型XVI与XVII-A具有反向的酰胺键。
首先，将碘化物Z-5还原，且所获得的氨基通过两个Boc-保护基保护。于CuCN存在下通过iPrMgCl将由此获得的碘化物Z-6金属化，然后与氯乙酰氯反应，得到α-氯代酮M-1。M-1与杂芳基脒ED-7进行反应得到咪唑中间体M-2(合成方法1)，而与杂芳基硫代酰胺ED-8进行反应得到噻唑中间体M-3(合成方法2)。M-2与M-3均可在皂化反应之后接着进行酰胺化，得到最终化合物。
类型XVII-B的实施例化合物(反应方案M，部份2)：
具有经2-位上C-连接的噻唑环的化合物(类型XVII-B)可得自羧酸ED-14。与类型VI-B的化合物相比，类型XVII-B的化合物具有反向的酰胺键。
首先，通过酰胺偶合和与LAWESSON试剂反应将羧酸ED-14转化为硫代酰胺M-4。用α-溴代酮ED-9进行环化反应，随后进行硝基还原反应，最后用羧酸ED-15进行酰胺偶合，得到类型XVII-B的最终化合物。
反应方案N
Figure BDA0000064728140001141
与类型VII、VIII-A和VIII-B的化合物(参考反应方案F)相比，类型XVIII、IXX-A和IXX-B的化合物具有反向的酰胺键。
类型XVIII的实施例化合物(反应方案N，部份1)：
具有经2-位上C-连接的咪唑环的化合物(类型XVIII)可通过碘化物Z-5的环化反应获得。与类型VII的化合物相比，类型XVIII的化合物具有反向的酰胺键。
碘化物Z-5在第一个反应步骤中被CuCN取代，得到腈N-1，并通过氨解转化成脒N-2。通过与杂芳基-α-溴代甲基酮ED-9进行反应形成咪唑环，最后将中间体N-3还原和进行酰胺化。
类型IXX-A的实施例化合物(反应方案N，部份2)：
自碘化物Z-5开始还可获得具有经2-位上C-连接的噻唑环的化合物(类型IXX-A)。通过以下方式进行合成：首先自Z-5制备硼酸衍生物N-4，例如通过与双-频哪醇硼烷在钯催化下进行反应，然后将其在钯催化下与2，4-二溴噻唑或2，5-二溴噻唑进行SUZUKI交叉偶合反应，获得中间体N-5。然后通过与硼酸或硼酸衍生物ED-4的进一步SUZUKI反应引入基团R1(中间体N-6)，在还原反应以及与ED-15进行酰胺化反应后，最后获得最终化合物。
类型IXX-B的实施例化合物(反应方案N，部份3)：
自硼酸或硼酸衍生物N-4开始可获得具有经5-位上C-连接的噻唑环的化合物(类型IXX-B)。首先，在第一个钯催化的SUZUKI交叉偶合反应中，将硼酸或硼酸衍生物ED-4与2，5-二溴噻唑反应，引入R1。在与硼酸衍生物N-4的另一个SUZUKI反应中，获得硝基化合物N-7，然后通过还原反应以及最后与羧酸ED-15进行酰胺偶合，将其转化成类型IXX-B的最终化合物。
反应方案O
Figure BDA0000064728140001151
类型XX的实施例化合物：
具有经5-位上C-连接的吡唑环的化合物(类型XX)可通过炔K-4的环化反应而获得(参考反应方案K)，其与甲苯磺酰腙进行环加成反应。甲苯磺酰腙由其相应的杂芳基醛ED-10与甲苯磺酰肼原位制备。与类型IX的化合物相比，类型XX的化合物具有反向的酰胺键。
反应方案P
类型XXI的实施例化合物：
具有经3-位上C-连接的2，4-
Figure BDA0000064728140001162
二唑环的化合物(类型XXI)可通过腈N-1的环化反应而获得(参考反应方案N)。在第一个步骤中，N-1中的硝基被还原，且游离氨基用羧酸ED-15进行酰胺化(O-1)。随后将羟胺加入至中间体O-2中，使其与杂芳基羧酸ED-11进行环化，得到化合物XXI。与类型X的化合物相比，类型XXI的化合物具有反向的酰胺键。
类型XXII的实施例化合物：
具有经5-位上C-连接的2，4-
Figure BDA0000064728140001163
二唑环的化合物(类型XXII)可通过羧酸ED-14的环化反应而获得，方式是将其与杂芳基羟基脒ED-13进行反应。将由此获得的中间体O-3还原，并与羧酸ED-15进行酰胺化，得到化合物XXII。与类型XI的化合物相比，类型XXII具有反向的酰胺键。
反应方案Q
类型XXIII的实施例化合物：
具有经3-位上C-连接的1，2-异
Figure BDA0000064728140001172
唑环的化合物(类型XXIII)可通过二酯ED-16的环化反应而获得，方式是首先将其单皂化，然后将其与胺ED-3进行酰胺化。接着，将得到的酯Q-1在还原-氧化反应顺序中转化为醛Q-2，然后用羟基胺将其转化成肟Q-3，接着通过与炔ED-2进行1，3-偶极环加成反应得到最终化合物XXIII。为确保在二酯ED-16中，只有羧酸酯-COOR′被选择性地皂化，基团R′与R′″必须具有与皂化反应条件相应的正交反应性(orthogonal reactivity)(例如-COOR′以碱性方式皂化，-COOR′″以酸性方式皂化)。
类型XXIV的实施例化合物：
具有经3-位上C-连接的1，2-异
Figure BDA0000064728140001173
唑环与反向的酰胺键的化合物(类型XXIV)可通过羧酸ED-14的环化反应获得，方式是首先将酸官能团酯化，将硝基还原，然后与羧酸ED-15进行酰胺化。接着，将由此获得的酯Q-4在还原-氧化反应顺序中转变成醛Q-5，然后用羟基胺将其转化成肟Q-6，接着通过与炔ED-2进行1，3-偶极环加成反应得到最终化合物XXIV。
反应方案R
Figure BDA0000064728140001181
类型XXV与XXVI的实施例化合物：
具有经5-位上C-连接的1，2-异
Figure BDA0000064728140001182
唑环的化合物(类型XXV)可通过炔C-4与肟ED-17的1，3-偶极环加成反应获得。具有反向的酰胺键的相应化合物(类型XXVI)可以以相同方式由炔K-4获得。
关于反应方案A至R和所有类型的实施例化合物(I至XXVI)的其它参考内容：
对于酰胺偶合反应，使用文献中已知的活化羧酸的方法。因此，例如，可使用例如SOCl2、草酰氯/DMF或GHOSEZ试剂(1-氯-N，N，2-三甲基丙烯基胺)将酸转化成酰氯，使其与相应的胺反应，并加入辅助碱，例如TEA、DIPEA、吡啶或其它常用有机碱，得到酰胺。或者，可使用特殊偶合试剂，例如HATU、TBTU、DCC、EDC、PyBOP、CDI和其它文献中已知的试剂将羧酸活化，并按前述与胺和辅助碱反应，得到酰胺。
本发明的化合物I至XXVI的基团R1与基团R2均可在未示于方案中的其它反应步骤中进行修饰，以获得其它的本发明化合物I至XXVI。这些反应步骤可为取代、烷基化、酰化或加成反应。这些修饰的实施例为本发明的化合物I-35至I-41(表1)，其由本发明的化合物I-34通过BUCHWALD-HARTWIG反应制备。
合成本发明化合物所需的许多代表性起始物质ED-1至ED-17可市购获得，或使用公知方法常规制备。此外，其可根据或类似下文所引用的文献制备。
杂芳基炔ED-2可使用文献中已知的方法通过以下方式由其相应的卤化物制备：在碘化铜(I)存在下，与三甲基硅烷基乙炔进行钯催化的SONOGASHIRA交叉偶合反应。由此形成的三甲基硅烷基保护的炔通过用K2CO3或KF脱除三甲基硅烷基在原位反应，得到末端炔类。或者，炔ED-2还可通过BESTMANN-OHIRA反应，由其相应的杂芳基醛R1CHO(ED-10)制备。对于所需的醛ED-10可根据文献中已知的方法合成，例如通过其相应的杂芳香基团的VILSMAIER-HAACK甲酰基化。
在SUZUKI反应中使用的杂芳基硼酸或硼酸衍生物ED-4由其相应的杂芳基卤化物ED-6制备，其通过杂芳香基团的卤化反应获得。
杂芳基叠氮化物ED-5由杂芳基胺R1-NH2通过盐酸重氮化以及用叠氮化钠取代获得。
杂芳基脒ED-7可通过杂芳基腈R1-CN的PINNER反应获得，而杂芳基硫代酰胺ED-8可通过杂芳基羧酸的酰胺化以及与LAWESSON试剂反应获得。
杂芳基溴代甲基酮ED-9可通过以下方式由杂芳基卤化物ED-6获得：用镁进行金属化反应，并与溴乙酰氯或溴进行酰化反应，或者可通过以下方式由杂芳基羧酸ED-11获得：用N，O-二甲基羟基胺进行WEINREB酰胺化反应，随后与甲基锂或甲基-GRIGNARD化合物进行反应，最后选择性地进行α-溴化。
杂芳基羟基脒ED-13通过将羟基胺加入至杂芳基腈R1-CN中而制备。
杂芳基肟ED-17由醛ED-10与羟基胺获得。
再者，关于其它起始物质的合成或环化反应的方法，可参考以下公开文献：WO 2004/050642、WO 2005/056535、WO 2005/090333、WO 2005/115991、US 2006/100204、WO 2008/003770、WO 2009/003999、WO 2009/003998、WO 2008/089034、WO 2007/056016、WO 2007/075896、WO 2008/021388、WO 2005/023761。
可通过单皂化反应和随后的CURTIUS降解将六元环状杂芳基成份ED-16(二酯)转化为成份ED-12或ED-1：
Figure BDA0000064728140001201
以下实施例旨在阐述本发明化合物的生物活性，并非将本发明限定于所述实施例中。
通式(1)化合物的特征在于其在治疗领域具有多种可能的应用。尤其应提及其在抑制具体信号酶中的应用，特别是对培养的人类肿瘤细胞增殖的抑制效应以及对如内皮细胞等其它细胞增殖的抑制效应。
激酶测试B-Raf(V600E)
在连续稀释中将10μL测试物质溶液置于多孔板中。选择连续稀释使得通常应包括2μM至0.119nM或0.017nM的浓度范围。若需要，可将2μM的初始浓度改变为50μM、10μM或0.4μM或0.2857μM，且相应地进行进一步稀释。DMSO的最终浓度为5％。用移液管加入10μL B-Raf(V600E)-激酶溶液(于20mM Tris-HCl pH 7.5、0.1mM EDTA、0.1mM EGTA、0.286mM原钒酸钠、10％甘油、1mg/mL牛血清白蛋白、1mM二硫苏糖醇中含有0.5ng B-Raf(V600E)-激酶)并在室温将混合物振荡培育1小时。通过加入20μL ATP溶液[最终浓度：250μM ATP，30mM Tris-HCl pH 7.5，0.02％Brij，0.2mM原钒酸钠，10mM乙酸镁，0.1mM EGTA与磷酸酶的混合剂(Sigma，编号P2850，制造商推荐的稀释液)，0.1mM EGTA]及10μL MEK1溶液[含有50ng生物素化MEK1(根据标准操作由纯化MEK1的制备，例如使用Z-Link磺基-NHS-LC-生物素试剂，Pierce，编号21335)开始进行激酶反应，且在RT及恒定振荡下进行60分钟。通过加入12μL 100mM EDTA溶液来终止反应，且继续再培育5分钟。将55μL反应溶液转移至经链亲和素包被的板(例如Streptawell HighBond，Roche，编号11989685001)中，并在室温缓慢振荡1小时，以使生物素化的MEK1与板结合。除去液体后，用200μL 1xPBS及100μL一抗与经铕标记的二抗[抗磷酸-MEK(Ser217/221)，CellSignaling，编号9121及Eu-N1标记的山羊抗兔抗体，Perkin Elmer，编号AD0105]的溶液将板洗涤五次，在Delfia分析缓冲液(Perkin Elmer，编号1244-111)中以1∶2000稀释一抗，并将二抗稀释至0.4-0.5μg/mL。在室温振荡1小时后倒出溶液并用200μL Delfia洗涤缓冲液(Perkin Elmer，编号4010-0010/编号1244-114)洗涤五次。加入200μL增强溶液(Perkin Elmer，编号4001-0010/编号1244-105)，之后在室温将混合物振荡10分钟，随后在WallaCVictor中使用程序“Delfia Timeresolved Fluorescence(Europium)”进行测量。使用软件程序(GraphPadPrizm)由所述剂量-活性曲线中获得IC50值。
大部份类型I至XXVI的实施例化合物在所述B-Raf(V600E)抑制试验中显示出良好至极好的抑制作用，即IC50值低于5μM，一般低于1μM。
为证实不同结构单元的本发明化合物具有抑制活性，表3显示了在2μM浓度下的实施例化合物的％CTL值(例外情况予以标示)。数值100％表示没有抑制，而数值0％表示全部抑制。％CTL值表示在加入抑制化合物后，溶剂DMSO中酶的残留活性，与之相关的是未加入化合物时溶剂DMSO中酶的活性(对照组)。使用上述的B-Raf(V600E)-激酶试验测得这些数值。
  #   ％CTL
  I-1   7.6
  I-2   8.0
  I-3   8.7
  I-4   1.7
  I-6   2.1
  I-7   2.0
  I-8   1.6
  I-9   1.4
  I-10   1.1
  I-12   1.8
  I-13   2.3
  I-14   1.4
  I-15   1.4
  I-16   2.0*
  I-18   2.4
  I-20   1.9
  I-21   2.2
  I-23   5.9
  I-24   1.0
  I-25   2.2
  I-26   1.4
  I-27   3.3
  I-29   2.5
  I-30   6.9
  I-32   1.5
  I-33   1.4
  I-34   1.5
  I-35   1.7
  I-36   1.8
  I-37   2.5
  I-38   2.4
  I-39   1.5
  I-40   1.4
  I-41   1.1
  I-42   1.6
  I-43   1.1
  I-44   3.3
  I-45   3.2
  I-46   6.1
  I-47   2.0
  I-48   1.7
  I-49   6.2
  I-50   2.2
  #   ％CTL
  I-51   4.0
  I-52   1.6
  I-53   1.4
  I-54   1.2
  I-55   1.2
  I-56   1.4
  I-57   2.3
  I-58   5.5
  I-59   13.4
  I-60   7.2
  I-61   8.1
  I-62   2.8
  I-63   4.6
  I-64   6.6
  I-65   7.1
  I-66   6.4
  I-67   2.9
  I-68   4.7
  I-69   2.8
  I-70   10.4
  I-71   5.5
  I-72   5.1
  I-73   1.7
  I-74   9.0
  I-75   7.3
  I-76   2.0***
  I-77   1.9
  I-78   2.8
  I-79   3.6
  I-80   1.9
  I-81   1.2
  I-82   1.6
  I-83   1.1
  I-84   2.4
  I-85   1.1
  I-86   1.4
  I-87   1.7
  I-88   1.3
  I-89   1.5
  I-90   2.1
  I-91   2.5
  I-92   2.5
  I-93   3.5
  #   ％CTL
  I-94   3.5
  I-95   3.1
  I-96   3.4
  I-97   3.3
  I-98   3.0
  I-99   1.9
  I-100   3.0
  I-101   1.3***
  I-102   4.6
  I-103   3.8
  I-104   2.1
  I-105   2.0***
  I-106   1.3
  I-107   1.6
  I-108   1.7
  I-109   1.8
  I-110   1.3
  I-111   1.8
  I-112   2.0
  I-113   2.9
  I-114   15.6**
  I-115   1.9
  I-116   3.1
  I-117   3.1
  I-118   2.6
  I-119   1.8
  I-120   1.7
  I-121   2.3***
  I-122   1.8
  I-123   5.8
  I-124   1.9
  I-125   1.2
  I-126   5.7
  I-127   6.1
  I-128   5.3
  I-130   2.2
  I-131   2.2
  I-132   1.0
  I-134   2.6
  I-135   2.6
  I-136   2.5
  I-137   2.5
  I-138   2.5
  #  ％CTL
  I-139  2.5
  I-140  2.2
  I-141  2.1
  I-142  1.5
  I-143  2.2
  I-144  1.9
  I-145  2.2
  I-146  2.0
  I-147  3.1
  I-148  4.0
  I-149  2.1
  I-150  4.1
  I-151  4.5
  I-152  2.4
  I-153  1.8
  I-154  2.9
  I-155  2.6
  I-164  9.9
  I-165  8.9
  I-166  7.9
  I-167  7.9
  I-168  9.8
  I-169  8.4
  I-170  7.5
  I-171  7.7
  I-172  8.0
  I-173  2.4
  I-174  8.1
  I-175  8.1
  I-176  6.7
  I-177  1.9
  I-178  2.3
  I-179  2.6
  I-180  2.9
  I-181  2.3
  I-182  2.1
  I-183  1.8
  I-184  2.5
  I-185  1.7
  I-186  1.5
  I-187  4.1
  I-188  1.5
  I-189  3.8
  #   ％CTL
  I-190   4.1
  I-191   3.0
  I-192   1.9
  I-193   3.6
  I-194   2.1
  I-195   0.8
  I-196   1.0
  I-197   1.0
  I-198   1.7
  I-199   1.6
  I-200   1.0
  I-201   1.6
  I-202   1.6
  I-204   1.0
  I-205   0.8
  I-206   0.9
  XII-1   4.4
  XII-2   4.6
  XII-3   4.7
  XII-5   1.8
  XII-6   4.7
  XII-7   4.7
  XII-8   6.4
  XII-9   6.6
  XII-10   2.5
  XII-11   1.5***
  XII-12   5.2
  XII-13   0.9
  XII-14   0.9*
  XII-15   0.8
  XII-16   0.7
  XII-17   0.9
  XII-18   2.1
  XII-19   6.5
  XII-20   1.6
  XII-21   1.5
  XII-22   3.4
  XII-23   7.2
  XII-24   3.8
  XII-25   3.9
  XII-26   2.2
  XII-27   2.4
  XII-28   2.0
  #   ％CTL
  XII-29   1.6
  XII-30   1.8
  XII-31   1.9
  XII-32   2.9
  XII-33   1.7
  XII-34   0.8
  XII-35   1.7
  XII-36   1.3
  XII-37   2.3
  XII-38   2.1
  XII-39   2.5
  XII-40   3.0*
  XII-41   3.1
  XII-42   4.3
  XII-43   2.1
  XII-44   1.9
  XII-45   2.9
  XII-46   1.8
  XII-47   4.0
  XII-48   2.4
  XII-49   2.3
  XII-50   6.8
  XII-51   2.3
  XII-52   7.0
  XII-53   7.0
  XII-54   10.8
  XII-55   1.8
  XII-57   0.9
  XII-63   3.8
  XII-64   0.9
  XII-65   0.9
*在0.29μM下的测量值
**在1.02μM下的测量值
***在1.43μM下的测量值
测量对培养的人黑色素瘤细胞(SK-MEL-28，B-RAFV600E突变)增殖的抑制
为测量培养的人类肿瘤细胞的增殖，在MEM培养基中培养黑色素瘤细胞系SK-MEL-28[American Type Culture Collection)(ATCC)]的细胞，该培养基中补充有10％胎牛血清、2％碳酸氢钠、1mM丙酮酸钠、1％非必需氨基酸(例如，来自Cambrex，编号BE13-114E)及2mM谷氨酰胺。以2500个细胞/孔的密度将SK-MEL28细胞置于配有MEM培养基(见上文)的96孔平底皿中，并在培育器中培育过夜(在37℃及5％CO2下)。以不同浓度向细胞中加入活性物质，浓度范围包括50μM至3.2nM。若需要，可将50μM的初始浓度改变为10μM或2μM且相应地进行进一步稀释(至0.6nM或0.12nM)。在另外培育72小时的时间后，将20μL AlamarBlue试剂(Serotec Ltd.公司，编号BUF012B)加入至各孔中，且将细胞再培育3-6小时。在荧光光谱仪(例如Gemini，Moleculardevices)中测定AlamarBlue试剂的颜色变化。使用软件程序(GraphPadPrizm)计算EC50值。
大多数的I至XXVI型的实施例化合物在细胞内SK-MEL-28测试中显示良好至极好的活性，即I和XII型(表3)的实施例化合物显示小于10μM，一般小于3μM的EC50值。
测量对培养的人黑色素瘤细胞(A375，B-RAFV600E突变)增殖的抑制
为测量培养的人类肿瘤细胞的增殖，在DMEM培养基中培养黑色素瘤细胞系A375[ATCC]的细胞，该培养基补充有10％胎牛血清及2％碳酸氢钠。根据针对SK-MEL28细胞所述的操作(见上文)，用A375细胞测试受试物质，但以5000个细胞/孔对其进行接种。
大多数I至XXVI型实施例化合物在A375测试中显示良好至极好的活性，即I和XII型(表3)的实施例化合物显示小于10μM，一般小于3μM的EC50值。
所述活性物质的特征在于其对不具有B-RAF突变的细胞系的抗增殖效应显著降低，即EC50值一般比B-RAF突变细胞系的EC50值高十倍。
所述活性物质的细胞选择性表现为以下事实：磷酸-ERK减少的EC50值与B-RAF突变细胞系中抗增殖活性的EC50值相关。
测量培养的人黑色素瘤细胞(SK-MEL-28，B-RAFV600E突变)中磷酸-ERK信号的减少
为测量培养的人类肿瘤细胞中磷酸-ERK信号的减少，在MEM培养基中培养黑色素瘤细胞系SK-MEL-28[ATCC]的细胞，该培养基配有10％胎牛血清、2％碳酸氢钠、1mM丙酮酸钠、1％非必需氨基酸(例如来自Cambrex，编号BE13-114E)及2mM谷氨酰胺。以7500个细胞/孔的密度将SK-MEL28细胞置于补充有MEM培养基(见上文)的96孔平底皿中，并在培育器中培育过夜(在37℃及5％CO2下)。以不同浓度向细胞中加入活性物质，浓度范围包括10μM至2.4nM。若需要，可将10μM的初始浓度改变为50μM或2.5μM，且相应地进行进一步稀释(至12.2nM或0.6nM)。再培养2小时后，用4％甲醛固定细胞，并用在PBS中的0.1％Triton X-100使其具有可渗透性。通过与溶于TBS-T中的5％脱脂奶粉一起培育来减少非特异性抗体结合。
用小鼠单克隆抗二磷酸化ERK1/2抗体(来自Sigma，编号M8159)检测磷酸化的ERK。在用存于PBS中的0.1％Tween 20洗涤后，通过二抗(与过氧化物酶偶合的多克隆兔抗小鼠IgG，来自DAKO，编号P0161)检测已结合的一抗。在进一步洗涤后，加入底物(TMB过氧化物酶底物溶液，来自BenderMedSystems，编号BMS406)。在数分钟后，用1M磷酸终止颜色反应。用来自Molecular Devices的Spectra max Plus读数器在450nm下测量颜色。使用软件程序(GraphPadPrizm)计算EC50值。
本发明化合物为B-RAF-激酶抑制剂。如通过在DNA染色后进行FACS或Cellomics Array Scan分析所证明，本发明化合物取得的增殖抑制主要通过阻止进入DNA合成期来达成。经处理的细胞停滞在细胞周期的G1期。
因此，还可用其它肿瘤细胞测试本发明化合物。例如，所述化合物对结肠癌细胞系(例如Colo205)有效，可用于此适应症及其它适应症中。这表明本发明化合物可用于治疗不同类型的肿瘤。
根据其生物学特性，本发明通式(1)化合物、其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其混合物及所有上述形式的盐均可适用于与细胞过度或异常增殖有关的疾病。
所述疾病包括例如：病毒感染(例如，HIV及卡波西肉瘤)；炎症及自身免疫性疾病(例如，结肠炎、关节炎、阿尔兹海默氏病、肾小球肾炎及伤口愈合)；细菌、真菌和/或寄生感染；白血病、淋巴瘤及实体肿瘤(例如，癌及肉瘤)、皮肤疾病(例如牛皮癣)；与细胞(例如成纤维细胞、肝细胞、骨及骨髓细胞、软骨或平滑肌细胞或上皮细胞(例如子宫内膜增生))数量增加有关的增生疾病；骨病及心血管疾病(例如再狭窄及肥大)。其还适用于保护增殖细胞(例如毛细胞、肠细胞、血细胞及祖细胞)免受由辐射、UV处理和/或细胞增殖抑制处理引起的DNA损伤。
例如，可用本发明化合物治疗以下(但不限于)癌症：脑瘤，例如听神经瘤、星形细胞瘤(例如纤维状细胞性星形细胞瘤、原纤维性星形细胞瘤、原浆性星形细胞瘤、饲肥星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤及胶质母细胞瘤)、脑淋巴瘤、脑转移、垂体肿瘤(例如催乳素瘤、产生HGH(人生长激素)的肿瘤及产生ACTH(促肾上腺皮质激素)的肿瘤)、颅咽管瘤、髓母细胞瘤、脑膜瘤及少突神经胶质瘤；神经肿瘤(赘瘤)，例如植物神经系统肿瘤(例如成交感神经细胞瘤、神经节瘤、神经节细胞瘤(嗜铬细胞瘤(pheochromocytoma)，副神经节瘤(chromaffinoma))及颈动脉球肿瘤)、外周神经系统的肿瘤(例如截断神经瘤、神经纤维瘤、神经鞘瘤(neurinoma)(神经鞘瘤(neurilemmoma)，神经鞘瘤(Schwannoma))及恶性神经鞘瘤)、以及中枢神经系统肿瘤(例如脑瘤及骨髓肿瘤)；肠癌，例如直肠癌、结肠癌、肛门癌、小肠癌及十二指肠癌；眼睑肿瘤，例如基底细胞癌(basalioma)或基底细胞癌(basal cell carcinoma)；胰腺癌或胰腺癌症；膀胱癌或膀胱癌症；肺癌(支气管癌)，例如小细胞支气管癌(燕麦细胞癌)及非小细胞支气管癌，例如扁平上皮癌、腺癌及大细胞支气管癌；乳腺癌，例如乳房癌(例如浸润性腺管癌)、胶体癌、小叶浸润性癌、小管癌、囊性腺样癌及乳头状癌；非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma)(NHL)，例如伯基特氏(Burkitt′s)淋巴瘤、低度恶性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及蕈样肉芽肿病；子宫癌或子宫内膜癌或子宫体癌；CUP综合征(原发部位不明的癌)；卵巢癌或卵巢癌症，例如粘液样癌、子宫内膜癌或浆液性癌；胆囊癌；胆管癌，例如肝门胆管肿瘤(Klatskin tumor)；睾丸癌，例如精原细胞瘤及非精原细胞瘤；淋巴瘤(淋巴肉瘤)，例如恶性淋巴瘤、霍奇金病(Hodgkin′sdisease)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如慢性淋巴管白血病)、白血性网状内皮组织增殖、免疫细胞瘤、浆细胞瘤(多发性骨髓瘤)、免疫母细胞瘤，伯基特淋巴瘤、T-区蕈样真菌病、大细胞间变性成淋巴细胞瘤及成淋巴细胞瘤；喉癌，例如声带肿瘤、声门上肿瘤、声门肿瘤及声门下喉部肿瘤；骨癌，例如骨软骨瘤、软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨瘤、骨样骨瘤、骨母细胞瘤、嗜酸细胞肉芽肿、巨细胞肿瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、尤因肉瘤(Ewing′sarcoma)、网状细胞肉瘤、浆细胞瘤、骨纤维异样增生症、青少年骨囊肿及动脉瘤骨囊肿；头颈肿瘤，例如位于唇、舌、口底、口腔、牙龈、上颚、唾液腺、咽、鼻腔、鼻旁窦、喉及中耳的肿瘤；肝癌，例如肝细胞癌(livercell carcinoma或hepatocellular carcinoma，HCC)；白血病，例如急性白血病(例如急性淋巴管/成淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓细胞样白血病(AML))；慢性白血病，例如慢性淋巴管白血病(CLL)、慢性髓细胞样白血病(CML)；胃癌或胃癌症，例如乳头状腺癌、小管腺癌及粘液腺癌、印戒细胞癌、腺鳞状癌、小细胞癌及未分化癌；黑素瘤，例如浅表扩散性黑素瘤、结节性黑素瘤、黑痣黑素瘤及肢端着色斑性黑素瘤；肾癌，例如肾细胞癌或肾上腺样瘤或肾上腺样瘤(Grawitz′s tumor)；食管癌或食管癌症；阴茎癌；前列腺癌；喉癌或咽癌，例如鼻咽癌、口咽癌及下咽癌；视网膜母细胞瘤，例如阴道癌或阴道癌症；扁平上皮癌、腺癌、原位癌(in situ carcinomas)、恶性黑素瘤及肉瘤；甲状腺癌，例如乳头状癌、滤胞癌及甲状腺髓样癌，以及退形性癌；脊髓瘤、皮肤的表皮样癌及扁平上皮癌；胸腺瘤，尿道癌及外阴癌。
新化合物可用于预防、短期或长期治疗上述疾病，且任选还可与放射疗法或其它“现有”化合物组合使用，例如细胞生长抑制物质或细胞毒性物质、细胞增殖抑制剂、抗血管生成物质、类固醇或抗体。
通式(1)化合物可单独使用或与本发明其它活性物质组合使用，任选还可与其它药理活性物质组合使用。
可与本发明化合物组合给药的化学治疗药剂包括(但不限于)激素、激素类似物及抗激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、氟维司群、乙酸甲地孕酮、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、氨鲁米特、醋酸环丙孕酮、非那雄胺、醋酸布舍瑞林、氟氢可的松、氟甲睾酮、甲羟孕酮、奥曲肽)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、利阿唑、伏氯唑、依西美坦、阿他美坦)、LHRH激动剂及拮抗剂(例如醋酸性瑞林、亮丙瑞林(luprolide))、生长因子抑制剂(生长因子为例如“血小板衍生生长因子”及“肝细胞生长因子”，抑制剂为例如“生长因子”抗体、“生长因子受体”抗体及酪氨酸激酶抑制剂，例如西妥昔单抗、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼及曲妥珠单抗)；抗代谢药(例如抗叶酸剂，例如胺甲喋呤、雷替曲塞；嘧啶类似物，例如5-氟尿嘧啶、卡培他滨及吉西他滨；嘌呤及腺苷类似物，例如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、克拉屈滨及喷司他丁、阿糖胞苷、氟达拉滨)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环抗生素，例如多柔比星、柔红霉素、表柔比星及伊达比星、丝裂霉素-C、博莱霉素、放线菌素D、普卡霉素、链佐星)；铂衍生物(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂)；烷基化试剂(例如雌莫司汀、双氯乙基甲胺(meclorethamine)、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、达卡巴嗪、环磷酰胺、异环磷酰胺、替莫唑胺、亚硝基脲(例如卡莫司汀及洛莫司汀、噻替哌)；抗有丝分裂试剂(例如长春花生物碱例如长春碱、长春地辛(vindesin)、长春瑞滨(vinorelbin)及长春新碱；及紫杉烷，例如紫杉醇、多西紫杉醇)；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷及凡毕复、替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康、伊立替康、米托蒽醌)及各种化学治疗药剂，例如胺磷汀、阿那格雷、氯膦酸盐、非尔司亭、干扰素α、亚叶酸钙、利妥昔单抗、丙卡巴肼、左旋咪唑、美司钠、米托坦、帕米膦酸盐及卟菲尔钠。
适宜制剂包括(例如)片剂、胶囊、栓剂、溶液(特别是注射(皮下注射、静脉注射、肌内注射)及输注用溶液)酏剂、乳液或可分散粉剂。药物活性化合物的含量应占全部组合物的0.1-90重量％、优选0.5-50重量％，即足以达成下述剂量范围的量。若需要，每天可分若干次给予指定剂量。
可通过将活性物质与已知赋形剂混合来获得适宜片剂，所述赋形剂例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或乳糖；崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉或明胶；润滑剂，例如硬脂酸镁或滑石粉，和/或延迟释放剂，例如羧甲基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素或聚乙酸乙烯酯。片剂还可包含若干层。
因此，可通过用常用于片剂包衣的物质(例如可力酮(collidone)或虫胶、阿拉伯胶、滑石粉、二氧化钛或糖)对以类似于片剂的方式得到的片芯进行包衣以制备包衣片剂。为达成延时释放或防止出现不相容性，片芯还可由多层组成。同样，片剂包衣可由多层组成以达成延迟释放，其中可使用上述用于片剂的赋形剂。
含有本发明活性物质或其组合的糖浆或酏剂可另外含有甜味剂(例如糖精、环氨酸盐、甘油或糖)及增味剂，例如调味剂(例如香草醛或柑橘提取物)。其还可含有悬浮液佐剂或增稠剂(例如羧甲基纤维素钠)，润湿剂(例如脂肪醇与环氧乙烷的缩合产物)或防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)。
注射及输注用溶液按常规方式通过(例如)加入等渗剂、防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)或稳定剂(例如乙二胺四乙酸的碱金属盐)来制备，其中任选使用乳化剂和/或分散剂，其中(例如)若使用水作为稀释剂，则可任选使用有机溶剂作为溶合剂(solvating agent)或溶解助剂，并将所述溶液转移至注射瓶或安瓿或输注瓶中。
含有一种或多种活性物质或活性物质组合的胶囊可通过(例如)将活性物质与惰性载体(例如乳糖或山梨醇)混合，并将其装入明胶胶囊中来制备。
适宜栓剂可通过(例如)将其与出于此目的提供的载体(例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合来制备。
可用赋形剂包括(例如)水；可药用有机溶剂，例如石蜡(例如石油馏分)、植物油(例如花生油或芝麻油)、一元或多元醇(例如乙醇或甘油)；载体，例如天然矿物粉末(例如高岭土、粘土、滑石粉、白垩)、合成矿物粉末(例如高分散硅酸及硅酸盐)、糖(例如蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化剂(例如木素、亚硫酸盐废液(spent sulphite liquors)、甲基纤维素、淀粉及聚乙烯吡咯烷酮)及润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸及月桂基硫酸钠)。
所述制剂通过常规方法给药，优选通过口服或经皮途径给药，更优选通过口服给药。对于口服给药而言，片剂除上述载体外当然还可含有添加剂，例如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸二钙，以及各种添加剂，例如淀粉(优选马铃薯淀粉)、明胶及如此类。此外，压片制程中可同时使用润滑剂，例如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石粉。在水性悬浮液的情况下，除上述赋形剂外活性物质可与各种增味剂或着色剂组合。
对于非经肠使用而言，可使用活性物质与适宜液体载体的溶液。
静脉内使用的剂量介于1至1000mg/小时之间，优选介于5至500mg/小时之间。
然而，根据体重、给药途径、个体对药物的反应、药物制剂的性质及药物给药时间或间隔，有时可能需要偏离指定量。因此，在某些情况下，可能使用低于上述最低剂量的量即已足够，而在其它情况下可能不得不超出上述剂量的上限。当大量给药时，可适当地将其分成许多较小剂量在一天中不同时间给药。
下文的制剂实施例旨在说明本发明而非限制其范围：
药物制剂的实施例：
Figure BDA0000064728140001301
将精细研磨的活性物质、乳糖及部分玉米淀粉混合在一起。筛分混合物，然后用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液将其润湿，捏合，湿法造粒并干燥。将颗粒、剩余的玉米淀粉及硬脂酸镁过筛并将其混合。压制混合物以产生适宜形状及大小的片剂。
Figure BDA0000064728140001302
将精细研磨的活性物质、部分玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素及聚乙烯吡咯烷酮混合，将混合物过筛，并将其与剩余玉米淀粉及水一起处理以形成颗粒，干燥并筛分该颗粒。加入羧甲基淀粉钠及硬脂酸镁并将其混合，压制该混合物以形成适宜尺寸的片剂。
C)安瓿溶液
式(1)活性物质       50mg
氯化钠              50mg
注射用水            5mL
将活性物质溶于水中，其pH为水自身的pH或任选为pH 5.5至6.5，并加入氯化钠使其等渗。过滤所获得溶液使其不含致热原，并在无菌条件下将滤液转移至安瓿中，然后将其灭菌并通过熔化将安瓿密封。安瓿含有5mg、25mg及50mg活性物质。

Claims (18)

1.通式(1)化合物
Figure FDA0000064728130000011
其中R1表示任选被一个或多个相同或不同的Rb和/或Rc取代的5-或6-元单环或9-或10-元双环杂芳基，其具有烷基部分结构(i)
Figure FDA0000064728130000012
其中直接结合至Q的环为杂芳香环；
R2为任选被一个或多个相同或不同的Rb和/或Rc取代的以下基团：C6-10芳基和5-12元杂芳基；
R3选自氢、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-5环烷基和卤素；
X1、X2和X3各自彼此独立地选自氮和CR4，
其中环A上的原子X1、X2和X3中的至少一个且不超过两个为氮原子，且每个R4彼此独立地选自氢、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-5环烷基和卤素；
Q选自
其中在上述五元环杂芳基中，一至三个环上的氢原子可彼此独立地被C1-6烷基取代；
L1选自(R2)-C(O)NH-与(R2)-NHC(O)-；
每个Rb为适合取代基，且彼此独立地选自-ORc、-SRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-NRgNRcRc、卤素、-CN、-NO2、-N3、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(O)NRgNRcRc、-C(O)NRgORc、-C(NRg)Rc、-N＝CRcRc、-C(NRg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NRg)NRgNRcRc、-C(NORg)Rc、-C(NORg)NRcRc、-C(NNRgRg)Rc、-OS(O)Rc、-OS(O)ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)2NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)Rc、-OC(NRg)NRcRc、-ONRgC(O)Rc、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)2NRcRc、-NRgC(O)Rc、-NRgC(O)ORc、-NRgC(O)NRcRc、-NRgC(O)NRgNRcRc、-NRgC(NRg)Rc、-N＝CRcNRcRc、-NRgC(NRg)ORc、-NRgC(NRg)NRcRc、-NRgC(NORg)Rc、-NRgS(O)Rc、-NRgS(O)ORc、-NRgS(O)2Rc、-NRgS(O)2ORc、-NRgS(O)2NRcRc、-NRgNRgC(O)Rc、-NRgNRgC(O)NRcRc、-NRgNRgC(NRg)Rc和-N(ORg)C(O)Rc以及二价取代基＝O、＝S、＝NRg、＝NORg、＝NNRgRg和＝NNRgC(O)NRgRg，其中这些二价取代基仅可为非芳香环体系中的取代基；
每个Rc彼此独立地表示氢或选自任选被一个或多个相同或不同的Rd和/或Re取代的以下基团：C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5-12元杂芳基和3-14元杂环烷基；
每个Rd为适合取代基，且彼此独立地选自-ORe、-SRe、-NReRe、-ONReRe、-N(ORe)Re、-N(Rg)NReRe、卤素、-CN、-NO2、-N3、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRe、-C(O)NRgNReRe、-C(O)NRgORe、-C(NRg)Re、-N＝CReRe、-C(NRg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NRg)NRgNReRe、-C(NORg)Re、-C(NORg)NReRe、-C(NNRgRg)Re、-OS(O)Re、-OS(O)ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)2NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)Re、-OC(NRg)NReRe、-ONRgC(O)Re、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)2NReRe、-NRgC(O)Re、-NRgC(O)ORe、-NRgC(O)NReRe、-NRgC(O)NRgNReRe、-NRgC(NRg)Re、-N＝CReNReRe、-NRgC(NRg)ORe、-NRgC(NRg)NReRe、-NRgC(NRg)SRe、-NRgC(NORg)Re、-NRgS(O)Re、-NRgS(O)ORe、-NRgS(O)2Re、-NRgS(O)2ORe、-NRgS(O)2NReRe、-NRgNRgC(O)Re、-NRgNRgC(O)NReRe、-NRgNRgC(NRg)Re和-N(ORg)C(O)Re以及二价取代基＝O、＝S、＝NRg、＝NORg、＝NNRgRg和＝NNRgC(O)NRgRg，其中这些二价取代基仅可为非芳香环体系中的取代基；
每个Re彼此独立地表示氢或选自任选被一个或多个相同或不同的Rf和/或Rg取代的以下基团：C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5-12元杂芳基和3-14元杂环烷基；
每个Rf为适合取代基，且彼此独立地选自：ORg、-SRg、-NRgRg、-ONRgRg、-N(ORg)Rg、-N(Rh)NRgRg、卤素、-CN、-NO2、-N3、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRg、-C(O)NRhNRgRg、-C(O)NRhORg、-C(NRh)Rg、-N＝CRgRg、-C(NRh)ORg、-C(NRh)NRgRg、-C(NRh)NRhNRgRg、-C(NORh)Rg、-C(NORh)NRgRg、-C(NNRhRh)Rg、-OS(O)Rg、-OS(O)ORg、-OS(O)NRgRg、-OS(O)2Rg、-OS(O)2ORg、-OS(O)2NRgRg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)NRgRg、-OC(NRh)Rg、-OC(NRh)NRgRg、-ONRhC(O)Rg、-S(O)Rg、-S(O)ORg、-S(O)NRgRg、-S(O)2Rg、-S(O)2ORg、-S(O)2NRgRg、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)ORg、-NRhC(O)NRgRg、-NRhC(O)NRhNRgRg、-NRhC(NRh)Rg、-N＝CRgNRgRg、-NRhC(NRh)ORg、-NRhC(NRh)NRgRg、-NRhC(NORh)Rg、-NRhS(O)Rg、-NRhS(O)ORg、-NRhS(O)2Rg、-NRhS(O)2ORg、-NRhS(O)2NRgRg、-NRhNRhC(O)Rg、-NRhNRhC(O)NRgRg、-NRhNRhC(NRh)Rg和-N(ORh)C(O)Rg以及二价取代基＝O、＝S、＝NRh、＝NORh、＝NNRhRh和＝NNRhC(O)NRhRh，其中这些二价取代基仅可为非芳香环体系中的取代基；
每个Rg彼此独立地表示氢或选自任选被一个或多个相同或不同的Rh取代的以下基团：C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5-12元杂芳基和3-14元杂环烷基；
每个Rh彼此独立地选自氢、C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5-12元杂芳基和3-14元杂环烷基；
同时化合物(1)还可任选以其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式存在，或者以上述所有形式的药理学上可接受的盐的形式存在。
2.通式(1)化合物
Figure FDA0000064728130000041
其中R1为任选被一个或多个相同或不同的Rb和/或Rc取代的5-10元杂芳基；
R2为任选被一个或多个相同或不同的Rb和/或Rc取代的以下基团：C6-10芳基和5-12元杂芳基；
R3选自氢、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-5环烷基和卤素；
X1、X2和X3各自彼此独立地选自氮和CR4，
其中原子X1、X2和X3中至少一个且不超过两个为氮原子，且每个R4彼此独立地选自氢、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、C3-5环烷基和卤素；
Q为任选被C1-6烷基取代的五元杂芳香基团，其具有一至三个彼此独立地选自氮、氧及硫的杂原子，
其中环A与R1连结至Q时彼此呈1，3位置排列，且环A与Q通过碳-碳键连接；
L1选自(R2)-C(O)NH-和(R2)-NHC(O)-；
每个Rb为适合取代基，且彼此独立地选自-ORc、-SRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-NRgNRcRc、卤素、-CN、-NO2、-N3、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-C(O)NRgNRcRc、-C(O)NRgORc、-C(NRg)Rc、-N＝CRcRc、-C(NRg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NRg)NRgNRcRc、-C(NORg)Rc、-C(NORg)NRcRc、-C(NNRgRg)Rc、-OS(O)Rc、-OS(O)ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)2NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)Rc、-OC(NRg)NRcRc、-ONRgC(O)Rc、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)2NRcRc、-NRgC(O)Rc、-NRgC(O)ORc、-NRgC(O)NRcRc、-NRgC(O)NRgNRcRc、-NRgC(NRg)Rc、-N＝CRcNRcRc、-NRgC(NRg)ORc、-NRgC(NRg)NRcRc、-NRgC(NORg)Rc、-NRgS(O)Rc、-NRgS(O)ORc、-NRgS(O)2Rc、-NRgS(O)2ORc、-NRgS(O)2NRcRc、-NRgNRgC(O)Rc、-NRgNRgC(O)NRcRc、-NRgNRgC(NRg)Rc和-N(ORg)C(O)Rc以及二价取代基＝O、＝S、＝NRg、＝NORg、＝NNRgRg及＝NNRgC(O)NRgRg，其中这些二价取代基仅可为非芳香环体系中的取代基；
每个Rc彼此独立地表示氢或选自任选被一个或多个相同或不同的Rd和/或Re取代的以下基团：C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5-12元杂芳基和3-14元杂环烷基；
每个Rd为适合取代基，且彼此独立地选自-ORe、-SRe、-NReRe、-ONReRe、-N(ORe)Re、-N(Rg)NReRe、卤素、-CN、-NO2、-N3、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRe、-C(O)NRgNReRe、-C(O)NRgORe、-C(NRg)Re、-N＝CReRe、-C(NRg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NRg)NRgNReRe、-C(NORg)Re、-C(NORg)NReRe、-C(NNRgRg)Re、-OS(O)Re、-OS(O)ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2Re，-OS(O)2ORe、-OS(O)2NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)Re、-OC(NRg)NReRe、-ONRgC(O)Re、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)2NReRe、-NRgC(O)Re、-NRgC(O)ORe、-NRgC(O)NReRe、-NRgC(O)NRgNReRe、-NRgC(NRg)Re、-N＝CReNReRe、-NRgC(NRg)ORe、-NRgC(NRg)NReRe、-NRgC(NRg)SRe、-NRgC(NORg)Re、-NRgS(O)Re、-NRgS(O)ORe、-NRgS(O)2Re、-NRgS(O)2ORe、-NRgS(O)2NReRe、-NRgNRgC(O)Re、-NRgNRgC(O)NReRe、-NRgNRgC(NRg)Re和-N(ORg)C(O)Re以及二价取代基＝O、＝S、＝NRg、＝NORg、＝NNRgRg和＝NNRgC(O)NRgRg，其中这些二价取代基仅可为非芳香环体系中的取代基；
每个Re彼此独立地表示氢或选自任选被一个或多个相同或不同的Rf和/或Rg取代的以下基团：C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5-12元杂芳基和3-14元杂环烷基；
每个Rf为适合取代基，且彼此独立地选自-ORg、-SRg、-NRgRg、-ONRgRg、-N(ORg)Rg、-N(Rh)NRgRg、卤素、-CN、-NO2、-N3、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRg、-C(O)NRhNRgRg、-C(O)NRhORg、-C(NRh)Rg、-N＝CRgRg、-C(NRh)ORg、-C(NRh)NRgRg、-C(NRh)NRhNRgRg、-C(NORh)Rg、-C(NORh)NRgRg、-C(NNRhRh)Rg、-OS(O)Rg、-OS(O)ORg、-OS(O)NRgRg、-OS(O)2Rg、-OS(O)2ORg、-OS(O)2NRgRg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)NRgRg、-OC(NRh)Rg、-OC(NRh)NRgRg、-ONRhC(O)Rg、-S(O)Rg、-S(O)ORg、-S(O)NRgRg、-S(O)2Rg、-S(O)2ORg、-S(O)2NRgRg、-NRhC(O)Rg、-NRhC(O)ORg、-NRhC(O)NRgRg、-NRhC(O)NRhNRgRg、-NRhC(NRh)Rg、-N＝CRgNRgRg、-NRhC(NRh)ORg、-NRhC(NRh)NRgRg、-NRhC(NORh)Rg、-NRhS(O)Rg、-NRhS(O)ORg、-NRhS(O)2Rg、-NRhS(O)2ORg、-NRhS(O)2NRgRg、-NRhNRhC(O)Rg、-NRhNRhC(O)NRgRg、-NRhNRhC(NRh)Rg和-N(ORh)C(O)Rg以及二价取代基＝O、＝S、＝NRh、＝NORh、＝NNRhRh和＝NNRhC(O)NRhRh，其中这些二价取代基仅可为非芳香环体系中的取代基；
每个Rg彼此独立地表示氢或选自任选被一个或多个相同或不同的Rh取代的以下基团：C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5-12元杂芳基和3-14元杂环烷基；
每个Rh彼此独立地选自氢、C1-6烷基、2-6元杂烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5-12元杂芳基和3-14元杂环烷基；
其中化合物(1)还可任选以其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式存在，或者以上述所有形式的药理学上可接受的盐的形式存在。
3.权利要求2的化合物，其中
Q选自
4.权利要求2或3的化合物，其中
R1为任选被一个或多个相同或不同的Rb和/或Rc取代的5-或6-元单环或9或10-元双环杂芳基，且
Rb和Rc如权利要求2中所定义。
5.权利要求1或2或4的化合物，
其中R1为被一个或多个相同或不同的Rb2和/或Rc2取代的杂芳基；
每个Rb2为适合取代基，且彼此独立地选自卤素、-ORc2、-NRc2Rc2、-SRc2、-C(O)Rc2、-S(O)2Rc2、-S(O)Rc2、-C(O)ORc2、-NHC(O)Rc2、-C(O)NRc2Rc2、-NHC(O)ORc2、-CN、-NO2和卤素以及二价取代基＝O，其中该二价取代基仅可为非芳香环体系中的取代基；
每个Rc2彼此独立地表示氢或选自任选被一个或多个相同或不同的Rd2和/或Re2取代的以下基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5-12元杂芳基和3-14元杂环烷基；
每个Rd2为适合取代基，且彼此独立地选自-ORe2、-NRe2Re2、卤素和-C(O)ORe2；
每个Re2彼此独立地表示氢或选自任选被一个或多个相同或不同的Rf2和/或Rg2取代的以下基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基和3-14元杂环烷基；
每个Rf2为适合取代基，且彼此独立地选自-ORg2、-CN、-C(O)NRg2Rg2和卤素；
每个Rg2彼此独立地选自氢、C1-6烷基、C3-10环烷基和C6-10芳基。
6.权利要求5的化合物，其中
R1表示
Figure FDA0000064728130000081
R10选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-6环烷基，
在任何可能的情况下，上述基团可任选被一个或多个相同或不同的以下取代基取代：-OH、-OC1-6烷基、-C1-6卤代烷基、-OC3-6环烷基、C3-6环烷基、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)和-C(O)N(C1-6烷基)2。
7.权利要求5的化合物，其中R1表示
Figure FDA0000064728130000082
8.权利要求1至7中任一项的化合物，其中
X1表示氮，X2表示CR4-1，且X3表示CR4-2，且
R4-1和R4-2各自彼此独立地选自氢、氟、氯和甲基，且基团R4-1与R4-2中至少一个表示氢。
9.权利要求1至8中任一项的化合物，其中
R2为任选被一个或多个相同或不同的Rb和/或Rc取代的以下基团：苯基5-6元杂芳基，
且Rb与Rc如权利要求1中所定义。
10.权利要求9的化合物，
其中R2为杂芳基，其选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、
Figure FDA0000064728130000091
唑基、噻唑基、三唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、二唑基、噻二唑基、吡啶基和嘧啶基，且任选被一或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自C3-7环烷基、苯基、4-7元杂环烷基、甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、1-甲基丙基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、异戊基、新戊基、三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、叔-丁氧基、三氟甲氧基，
Figure FDA0000064728130000094
11.权利要求9的化合物，其中
R2表示苯基
Figure FDA0000064728130000095
R5选自氢、C1-6烷基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基、C3-7环烷基和3-7元杂环烷基，上述所有基团任选被C1-6烷基、-CN或-OH取代；
R6选自氢、C1-6烷基、-OC1-6烷基、C1-6卤代烷基、-OC1-6卤代烷基、-CN、-OH、卤素、-NHC1-6烷基和-N(C1-6烷基)2，其中后两种基团任选在其烷基部分中被取代基-N(C1-6烷基)2取代；
R7选自氢、-OC1-6烷基、卤素、-NHS(O)2C1-6烷基、-S(O)2NH2、-S(O)2NHC1-6烷基、-S(O)2N(C1-6烷基)2，
Figure FDA0000064728130000101
R9选自氢和C1-6烷基；
Rc1表示氢或选自任选被一个或多个相同或不同的Rd1和/或Re1取代的以下基团：C1-6烷基和3-14元杂环烷基；
每个Rd1为适合取代基，且彼此独立地选自-ORe1、-NRe1Re1和卤素；
每个Re1彼此独立地表示氢或选自任选被一个或多个相同或不同的Rf1和/或Rg1取代的以下基团：C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5-12元杂芳基和3-14元杂环烷基：
每个Rf1为适合取代基，且彼此独立地选自-ORg1、-NRg1Rg1和卤素以及二价取代基＝O，该二价取代基仅可为非芳香环体系中的取代基；
每个Rg1彼此独立地表示氢或选自任选被一个或多个相同或不同的Rh1取代的以下基团：C1-6烷基、C3-10环烷基、5-12元杂芳基和3-14元杂环烷基；
每个Rh1彼此独立地选自C1-6烷基以及二价取代基＝O，该二价取代基仅可为非芳香环体系中的取代基；
或
基团-NR9Rc1表示含氮的3-14元杂环烷基或5-12元杂芳基，其任选被一个或多个相同或不同的选自Rd1和Re1的基团取代；
基团-NR9Re1表示含氮的3-14元杂环烷基或5-12元杂芳基，其任选被一个或多个相同或不同的选自Rf1和Rg1的基团取代；
基团-NR9Rg1表示含氮的3-14元杂环烷基或5-12元杂芳基，其任选被一个或多个相同或不同的基团Rh1取代；
R8选自氢、C1-6烷基、-OC1-6烷基、-CN、卤素、5-12元杂芳基和3-14元杂环烷基。
12.权利要求11的化合物，其中
R5选自
Figure FDA0000064728130000111
13.权利要求1的化合物，其选自：
I-1 N-(5-叔-丁基-异
Figure FDA0000064728130000112
唑-3-基)-5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-烟酰胺；
I-2 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-烟酰胺；
I-3 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺；
I-4 N-(5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-烟酰胺；
I-5 N-(5-叔-丁基-2H-吡唑-3-基)-5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-烟酰胺；
I-6 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-N-[4-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺；
I-7 5-[4-(1，5-二甲基-1II-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-6-甲基-烟酰胺；
I-8 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-N-(2-甲基-5-三氟甲基-苯基)-烟酰胺；
I-9 N-(5-叔-丁基-3-甲磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-烟酰胺；
I-10 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[4-氟-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-6-甲基-烟酰胺；
I-11 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-6-甲基-烟酰胺；
I-12 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-N-(3-吡咯烷-1-基甲基-5-三氟甲基-苯基)-烟酰胺；
I-13 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-(异丙基氨基-甲基)-2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基]-6-甲基-烟酰胺；
I-14 5-[4-(2-乙酰基氨基-噻唑-5-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-烟酰胺；
I-15 5-[4-(2-乙酰基氨基-噻唑-5-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-N-(3-吡咯烷-1-基甲基-5-三氟甲基-苯基)-烟酰胺；
I-16 5-(4-(2-乙酰基氨基-噻唑-5-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺；
I-17 5-[4-(2-乙酰基氨基-噻唑-5-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(5-叔-丁基-异
Figure FDA0000064728130000121
唑-3-基)-6-甲基-烟酰胺；
I-18 6-甲基-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-5-(4-嘧啶-5-基-1，2，3-三唑-1-基)-烟酰胺；
I-19 N-[4-氟-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-6-甲基-5-(4-嘧啶-5-基-1，2，3-三唑-1-基)-烟酰胺；
I-20 N-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-5-三氟甲基-苯基]-6-甲基-5-(4-嘧啶-5-基-1，2，3-三唑-1-基)-烟酰胺；
I-21 N-(5-叔-丁基-异
Figure FDA0000064728130000122
唑-3-基)-6-甲基-5-(4-嘧啶-5-基-1，2，3-三唑-1-基)-烟酰胺；
I-22 N-(5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-甲基-5-(4-嘧啶-5-基-1，2，3-三唑-1-基)-烟酰胺；
I-23 6-甲基-5-(4-嘧啶-5-基-1，2，3-三唑-1-基)-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-烟酰胺；
I-24 5-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺；
I-25 N-[4-氟-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-5-(4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-烟酰胺；
I-26 N-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-5-三氟甲基-苯基]-5-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-烟酰胺；
I-27 N-(5-叔-丁基-异
Figure FDA0000064728130000131
唑-3-基)-5-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-烟酰胺；
I-28 N-(5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-5-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-烟酰胺；
I-29 5-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-烟酰胺；
I-30 N-(5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-6-甲基-5-[4-(6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-烟酰胺；
I-31 N-(5-叔-丁基-异
Figure FDA0000064728130000132
唑-3-基)-6-甲基-5-[4-(6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-烟酰胺；
I-32 6-甲基-5-[4-(6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-烟酰胺；
I-33 N-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-6-甲基-5-[4-(6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-烟酰胺；
I-34 5-[4-(5-溴-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(5-叔-丁基-异
Figure FDA0000064728130000133
唑-3-基)-6-甲基-烟酰胺；
I-35 N-(5-叔-丁基-异唑-3-基)-6-甲基-5-[4-(5-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-烟酰胺；
I-36 N-(5-叔-丁基-异
Figure FDA0000064728130000135
唑-3-基)-6-甲基-5-[4-(5-全氢-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-烟酰胺；
I-37 N-(5-叔-丁基-异
Figure FDA0000064728130000136
唑-3-基)-6-甲基-5-{4-[5-(四氢-呋喃-3-基氨基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-烟酰胺；
I-38 N-(5-叔-丁基-异
Figure FDA0000064728130000137
唑-3-基)-6-甲基-5-(4-{5-[甲基-(四氢-呋喃-3-基)-氨基]-吡啶-3-基}-1，2，3-三唑-1-基)-烟酰胺；
I-39 N-(5-叔-丁基-异
Figure FDA0000064728130000138
唑-3-基)-6-甲基-5-{4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基)-烟酰胺；
I-40 N-(5-叔-丁基-异
Figure FDA0000064728130000139
唑-3-基)-6-甲基-5-{4-[5-(四氢-吡喃-4-基氨基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-烟酰胺；
I-41 N-(5-叔-丁基-异
Figure FDA0000064728130000141
唑-3-基)-5-{4-[5-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基)-6-甲基-烟酰胺；
I-42 N-(3-叔-丁基-异唑-5-基)-5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-烟酰胺；
I-43 N-[3(-4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-5-三氟甲基-苯基]-6-甲基-5-(4-噻唑-5-基-1，2，3-三唑-1-基)-烟酰胺；
I-44 6-甲基-5-[4-(6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[4-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺；
I-45 6-甲基-5-[4-(6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺；
I-46 N-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-5-三氟甲基-苯基]-6-甲基-5-(4-吡啶-3-基-1，2，3-三唑-1-基)-烟酰胺；
I-47 5-[4-(6-乙酰基氨基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-5-三氟甲基-苯基]-6-甲基-烟酰胺；
I-48 5-[4-(2-乙酰基氨基-噻唑-5-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-5-三氟甲基-苯基]-6-甲基-烟酰胺；
I-49 5-[4-(5-氰基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-5-三氟甲基-苯基]-6-甲基-烟酰胺；
I-50 N-[3-(异丙基氨基-甲基)-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯基]-6-甲基-5-[4-(6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-烟酰胺；
I-51 6-甲基-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲氧基-苯基]-5-(4-噻唑-5-基-1，2，3-三唑-1-基)-烟酰胺；
I-52 N-(4-氯-3-二甲基氨基甲基-5-三氟甲基-苯基)-5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-烟酰胺；
I-53 N-(4-氯-3-吡咯烷-1-基甲基-5-三氟甲基-苯基)-5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-烟酰胺；
I-54 N-[4-氯-3-(异丙基氨基-甲基)-5-三氟甲基-苯基]-5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-烟酰胺；
I-55 N-[4-氯-3-(异丁基氨基-甲基)-5-三氟甲基-苯基]-5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-烟酰胺；
I-56 N-(3-溴-4-甲基-5-三氟甲基-苯基)-5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-烟酰胺；
I-57 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-4-甲基-5-三氟甲基-苯基]-6-甲基-烟酰胺；
I-58 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-6-甲基-烟酰胺；
I-59 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-6-甲基-烟酰胺；
I-60 N-{3-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-5-三氟甲基-苯基}-5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-烟酰胺；
I-61 5-(4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-N-(4-甲基-3-吗啉-4-基-5-三氟甲基-苯基)-烟酰胺；
I-62 N-(3-溴-5-三氟甲基-苯基)-5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-烟酰胺；
I-63 N-[3-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-4-甲基-5-三氟甲基-苯基]-5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-烟酰胺；
I-64 N-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-6-甲基-5-(4-嘧啶-5-基-1，2，3-三唑-1-基)-烟酰胺；
I-65 N-[3-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-4-甲基-5-三氟甲基-苯基]-5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-烟酰胺；
I-66 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-N-(4-甲基-3-哌啶-1-基-5-三氟甲基-苯基)-烟酰胺；
I-67 6-甲基-N-[4-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-5-(4-嘧啶-5-基-1，2，3-三唑-1-基)-烟酰胺；
I-68 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(3-乙基氨基-4-甲基-5-三氟甲基-苯基)-6-甲基-烟酰胺；
I-69 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-N-(3-吗啉-4-基-5-三氟甲基-苯基)-烟酰胺；
I-70 N-[3-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-4-甲基-5-三氟甲基-苯基]-5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-烟酰胺；
I-71 N-{3-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-4-甲基-5-三氟甲基-苯基}-5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-烟酰胺；
I-72 6-甲基-5-(4-嘧啶-5-基-1，2，3-三唑-1-基)-N-(3-吡咯烷-1-基甲基-5-三氟甲基-苯基)-烟酰胺；
I-73 N-(3-二乙基氨基-5-三氟甲基-苯基)-5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-烟酰胺；
I-74 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-N-(3-哌啶-1-基-5-三氟甲基-苯基)-烟酰胺；
I-75 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(3-乙基氨基-5-三氟甲基-苯基)-6-甲基-烟酰胺；
I-76 N-[3-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-烟酰胺；
I-77 N-[3-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-烟酰胺；
I-78 N-[3-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-5-三氟甲基-苯基]-5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-烟酰胺；
I-79 6-甲基-N-[3-(4-甲基-咪唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-5-(4-嘧啶-5-基-1，2，3-三唑-1-基)-烟酰胺；
I-80 N-(5-叔-丁基-异
Figure FDA0000064728130000161
唑-3-基)-6-甲基-5-(4-吡啶-3-基-1，2，3-三唑-1-基)-烟酰胺；
I-81 6-甲基-5-(4-噻唑-5-基-1，2，3-三唑-1-基)-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-烟酰胺；
I-82 N-(5-叔-丁基-异
Figure FDA0000064728130000162
唑-3-基)-6-甲基-5-(4-噻唑-5-基-1，2，3-三唑-1-基)-烟酰胺；
I-83 N-(5-叔-丁基-2H-吡唑-3-基)-6-甲基-5-(4-噻唑-5-基-1，2，3-三唑-1-基)-烟酰胺；
I-84 N-(5-叔-丁基-2H-吡唑-3-基)-5-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-烟酰胺；
I-85 5-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲氧基-苯基]-烟酰胺；
I-86 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺；
I-87 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-N-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺；
I-88 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-N-[3-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺；
I-89 N-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-6-甲基-5-(4-噻唑-5-基-1，2，3-三唑-1-基)-烟酰胺；
I-90 N-(4-氯-3-吡咯烷-1-基甲基-5-三氟甲基-苯基)-5-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-烟酰胺；
I-91 5-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-N-(3-吡咯烷-1-基甲基-5-三氟甲基-苯基)-烟酰胺；
I-92 5-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-6-甲基-烟酰胺；
I-93 N-(3-二甲基氨基甲基-4-甲基-5-三氟甲基-苯基)-5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-烟酰胺；
I-94 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(3-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-4-甲基-5-三氟甲基-苯基)-6-甲基-烟酰胺；
I-95 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-(异丁基氨基-甲基)-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯基]-6-甲基-烟酰胺；
I-96 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(4-甲氧基-3-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基)-5-三氟甲基-苯基)-6-甲基-烟酰胺；
I-97 5-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-(1-乙基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-4-甲基-5-三氟甲基-苯基]-6-甲基-烟酰胺；
I-98 N-[3-(1-环丙基甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-4-甲基-5-三氟甲基-苯基]-5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-烟酰胺；
I-99 N-[3-(1-仲-丁基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-4-甲基-5-三氟甲基-苯基]-5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-烟酰胺；
I-100 N-(3-溴-2-甲基-5-三氟甲基-苯基)-5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-烟酰胺；
I-101 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-N-[2-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺；
I-102 N-(3-二甲基氨基甲基-2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-烟酰胺；
I-103 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-(异丙基氨基-甲基)-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯基]-6-甲基-烟酰胺；
I-104 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(2-甲氧基-3-吡咯烷-1-基甲基-5-三氟甲基-苯基)-6-甲基-烟酰胺；
I-105 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-(异丁基氨基-甲基)-2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基]-6-甲基-烟酰胺；
I-106 N-(3-二甲基氨基甲基-5-三氟甲基-苯基)-5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-烟酰胺；
I-107 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-(异丙基氨基-甲基)-5-三氟甲基-苯基]-6-甲基-烟酰胺；
I-108 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-(异丁基氨基-甲基)-5-三氟甲基-苯基]-6-甲基-烟酰胺；
I-109 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(3-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-5-三氟甲基-苯基)-6-甲基-烟酰胺；
I-110 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-N-(3-甲基氨基甲基-5-三氟甲基-苯基)-烟酰胺；
I-111 N-(3-环丙基氨基甲基-5-三氟甲基-苯基)-5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-烟酰胺；
I-112 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(2-甲氧基-3-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-5-三氟甲基-苯基)-6-甲基-烟酰胺；
I-113 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(3-羟基甲基-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-6-甲基-烟酰胺；
I-114 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-N-(2-甲基-3-哌啶-1-基-5-三氟甲基-苯基)-烟酰胺；
I-115 N-(4-氯-3-羟基甲基-5-三氟甲基-苯基)-5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-烟酰胺；
I-116 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(4-甲氧基-3-吡咯烷-1-基甲基-5-三氟甲基-苯基)-6-甲基-烟酰胺；
I-117 N-(3-二甲基氨基甲基-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-烟酰胺；
I-118 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-N-(2-甲基-3-全氢-1，4-氧杂氮杂环庚烷-4-基-5-三氟甲基-苯基)-烟酰胺；
I-119 N-{3-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-2-甲基-5-三氟甲基-苯基}-5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-烟酰胺；
I-120 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-2-甲基-5-三氟甲基-苯基]-6-甲基-烟酰胺；
I-121 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-N-(2-甲基-3-吡咯烷-1-基-5-三氟甲基-苯基)-烟酰胺；
I-122 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-N-(2-甲基-3-吗啉-4-基-5-三氟甲基-苯基)-烟酰胺；
I-123 6-甲基-N-(3-吡咯烷-1-基甲基-5-三氟甲基-苯基)-5-(4-噻唑-5-基-1，2，3-三唑-1-基)-烟酰胺；
I-124 6-甲基-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲氧基-苯基]-5-(4-嘧啶-5-基-1，2，3-三唑-1-基)-烟酰胺；
I-125 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-N-[4-甲基-3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺；
I-126 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-N-[4-甲基-3-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-5-三氟甲基-苯基]-烟酰胺；
I-127 N-(4-氯-3-吡咯烷-1-基甲基-5-三氟甲基-苯基)-6-甲基-5-(4-噻唑-5-基-1，2，3-三唑-1-基)-烟酰胺；
I-128 N-[4-氟-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯基]-6-甲基-5-(4-噻唑-5-基-1，2，3-三唑-1-基)-烟酰胺；
I-129 N-(4-甲氧基-3-吡咯烷-1-基甲基-5-三氟甲基-苯基)-6-甲基-5-[4-(6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-烟酰胺；
I-130 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-N-(4-甲基-3-吡咯烷-1-基甲基-5-三氟甲基-苯基)-烟酰胺；
I-131 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-(异丁基氨基-甲基)-4-甲基-5-三氟甲基-苯基]-6-甲基-烟酰胺；
I-132 5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-(异丙基氨基-甲基)-4-甲基-5-三氟甲基-苯基]-6-甲基-烟酰胺；
I-133 N-(5-叔-丁基-异
Figure FDA0000064728130000201
唑-3-基)-5-[4-(5-氟-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-烟酰胺；
I-134 N-(5-叔-丁基-异唑-3-基)-5-{4-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-6-甲基-烟酰胺；
I-135 N-(5-叔-丁基-异唑-3-基)-5-(4-{5-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-1，2，3-三唑-1-基)-6-甲基-烟酰胺；
I-136 N-(5-叔-丁基-异
Figure FDA0000064728130000204
唑-3-基)-6-甲基-5-[4-(4-吗啉-4-基-3，4，5，6-四氢-2H-1.3′-联吡啶-5′-基)-1，2，3-三唑-1-基]-烟酰胺；
I-137 N-(5-叔-丁基-异
Figure FDA0000064728130000205
唑-3-基)-5-{4-[5-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-6-甲基-烟酰胺；
I-138 N-(5-叔-丁基-异
Figure FDA0000064728130000206
唑-3-基)-5-{4-[5-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-6-甲基-烟酰胺；
I-139 N-(5-叔-丁基-异
Figure FDA0000064728130000207
唑-3-基)-6-甲基-5-[4-(3，4，5，6，3′，4′，5′，6′-八氢-2H，2′H-1，4′；1′，3″-三联吡啶-5″-基)-1，2，3-三唑-1-基]-烟酰胺；
I-140 N-(5-叔-丁基-异
Figure FDA0000064728130000208
唑-3-基)-5-{4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-6-甲基-烟酰胺；
I-141 N-(5-叔-丁基-异唑-3-基)-5-(4-{5-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-1，2，3-三唑-1-基)-6-甲基-烟酰胺；
I-142 N-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-6-甲基-5-{4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-烟酰胺；
I-143 N-(5-叔-丁基-异
Figure FDA00000647281300002010
唑-3-基)-5-{4-[5-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-6-甲基-烟酰胺；
I-144 6-甲基-5-{4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-烟酰胺；
I-145 N-(5-叔-丁基-异
Figure FDA00000647281300002011
唑-3-基)-5-{4-[5-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基}-6-甲基-烟酰胺；
I-146 N-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-6-甲基-5-{4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-烟酰胺；
I-147 N-(3-叔-丁基-4-氯-苯基)-6-甲基-5-{4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-烟酰胺；
I-148 N-(4-叔-丁基-噻唑-2-基)-5-(4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-6-甲基-烟酰胺；
I-149 5-{4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-N-(1-异丙基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-6-甲基-烟酰胺；
I-150 5-{4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-N-(1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-烟酰胺；
I-151 N-(1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-{4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-6-甲基-烟酰胺；
I-152 5-{4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-6-甲基-N-(4-三氟甲基-吡啶-2-基)-烟酰胺；
I-153 N-(5-叔-丁基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-{4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-6-甲基-烟酰胺；
I-154 N-(3-异丙基-异
Figure FDA0000064728130000211
唑-5-基)-5-{4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基}-6-甲基-烟酰胺；
I-155 N-(6-叔-丁基-嘧啶-4-基)-5-{4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基)-6-甲基-烟酰胺；
I-156 5-{4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-6-甲基-N-(3-三氟甲基-异
Figure FDA0000064728130000212
唑-5-基)-烟酰胺；
I-157 N-[3-(1-氟-1-甲基-乙基)-异唑-5-基]-5-{4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-6-甲基-烟酰胺；
I-158 N-[3-(1，1-二甲基-丙基)-异
Figure FDA0000064728130000214
唑-5-基]-5-{4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-6-甲基-烟酰胺；
I-159 N-(3-叔-丁基-异
Figure FDA0000064728130000215
唑-5-基)-5-{4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-6-甲基-烟酰胺；
I-160 N-[3-(2，2-二甲基-丙基)-异
Figure FDA0000064728130000216
唑-5-基]-5-{4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-6-甲基-烟酰胺；
I-161 N-(2-叔-丁基-吡啶-4-基)-5-{4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-6-甲基-烟酰胺；
I-162 N-(3-叔-丁基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5-{4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-6-甲基-烟酰胺；
I-163 N-(5-叔-丁基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-{4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-6-甲基-烟酰胺；
I-164 N-(5-叔-丁基-异唑-3-基)-6-甲基-5-{4-[5-(4-丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-烟酰胺；
I-165 N-(5-叔-丁基-异
Figure FDA0000064728130000222
唑-3-基)-5-{4-[5-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-6-甲基-烟酰胺；
I-166 N-(5-叔-丁基-异
Figure FDA0000064728130000223
唑-3-基)-5-{4-[5-(4-环戊基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-6-甲基-烟酰胺；
I-167 N-(5-叔-丁基-异
Figure FDA0000064728130000224
唑-3-基)-5-{4-[5-(4-叔-丁基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基}-6-甲基-烟酰胺；
I-168 N-(5-叔-丁基-异
Figure FDA0000064728130000225
唑-3-基)-5-(4-{5-[4-(3-羟基-丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-1，2，3-三唑-1-基)-6-甲基-烟酰胺；
I-169 N-(5-叔-丁基-异
Figure FDA0000064728130000226
唑-3-基)-5-(4-{5-[4-(3-甲氧基-丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-1，2，3-三唑-1-基)-6-甲基-烟酰胺；
I-170 N-(5-叔-丁基-异
Figure FDA0000064728130000227
唑-3-基)-5-(4-{5-[4-(2-乙氧基乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-1，2，3-三唑-1-基)-6-甲基-烟酰胺；
I-171 N-(5-叔-丁基-异
Figure FDA0000064728130000228
唑-3-基)-5-{4-[5-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-6-甲基-烟酰胺；
I-172 N-(5-叔-丁基-异
Figure FDA0000064728130000229
唑-3-基)-5-{4-[5-(4-丁基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-6-甲基-烟酰胺；
I-173 N-(5-叔-丁基-异
Figure FDA00000647281300002210
唑-3-基)-5-{4-[5-(4-环己基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-6-甲基-烟酰胺；
I-174 5-{4-[5-(4-烯丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-N-(5-叔-丁基-异
Figure FDA00000647281300002211
唑-3-基)-6-甲基-烟酰胺；
I-175 N-(5-叔-丁基-异
Figure FDA00000647281300002212
唑-3-基)-5-(4-{5-[4-(2-氰基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-1，2，3-三唑-1-基)-6-甲基-烟酰胺；
I-176 N-(5-叔-丁基-异
Figure FDA0000064728130000231
唑-3-基)-5-{4-[5-(4-二甲基氨基甲酰基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-6-甲基-烟酰胺；
I-177 N-(6-叔-丁基-嘧啶-4-基)-6-甲基-5-{4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-烟酰胺；
I-178 N-(2-叔-丁基-吡啶-4-基)-6-甲基-5-{4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-烟酰胺；
I-179 N-(5-叔-丁基-异
Figure FDA0000064728130000232
唑-3-基)-5-(4-{5-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-1，2，3-三唑-1-基)-6-甲基-烟酰胺；
I-180 N-(3-叔-丁基-异唑-5-基)-6-甲基-5-{4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基)-烟酰胺；
I-181 N-(5-叔-丁基-异唑-3-基)-5-(4-{5-(4-(2，2-二氟-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-1，2，3-三唑-1-基)-6-甲基-烟酰胺；
I-182 N-(5-叔-丁基-异唑-3-基)-6-甲基-5-(4-{5-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-1，2，3-三唑-1-基)-烟酰胺；
I-183 N-(5-叔-丁基-异
Figure FDA0000064728130000236
唑-3-基)-6-甲基-5-[4-(5-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-烟酰胺；
I-184 N-(5-叔-丁基异
Figure FDA0000064728130000237
唑-3-基)-6-甲基-5-[4-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-烟酰胺；
I-185 N-(5-叔-丁基-异
Figure FDA0000064728130000238
唑-3-基)-6-甲基-5-[4-(5-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-烟酰胺；
I-186 N-(5-叔-丁基-异唑-3-基)-6-甲基-5-{4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基)-烟酰胺；
I-187 N-(5-叔-丁基-异
Figure FDA00000647281300002310
唑-3-基)-5-[4-(5-二甲基氨基甲基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-烟酰胺；
I-188 N-(5-叔-丁基-异
Figure FDA00000647281300002311
唑-3-基)-5-{4-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-6-甲基-烟酰胺；
I-189 N-(5-叔-丁基-异
Figure FDA00000647281300002312
唑-3-基)-5-{4-[5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-6-甲基-烟酰胺；
I-190 N-(5-叔-丁基-异
Figure FDA00000647281300002313
唑-3-基)-5-{4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-6-甲基-烟酰胺；
I-191 N-(5-叔-丁基-异
Figure FDA0000064728130000241
唑-3-基)-5-(4-{5-[(乙基-甲基-氨基)-甲基]-吡啶-3-基}-1，2，3-三唑-1-基)-6-甲基-烟酰胺；
I-192 N-(5-叔-丁基-异
Figure FDA0000064728130000242
唑-3-基)-5-{4-[5-((R)-3-氟-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-6-甲基-烟酰胺；
I-193 N-(5-叔-丁基-异
Figure FDA0000064728130000243
唑-3-基)-5-{4-[5-((S)-3-氟-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-6-甲基-烟酰胺；
I-194 5-[4-(5-氨基甲基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(5-叔-丁基-异
Figure FDA0000064728130000244
唑-3-基)-6-甲基-烟酰胺；
XII-1 N-{5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-吡啶-3-基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
XII-2 4-三氟甲基-吡啶-2-甲酸{5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-吡啶-3-基}-酰胺；
XII-3 5-叔-丁基-异
Figure FDA0000064728130000245
唑-3-甲酸{5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-吡啶-3-基}-酰胺；
XII-4 5-叔-丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-吡啶-3-基}-酰胺；
XII-5 N-{5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-吡啶-3-基}-4-氟-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
XII-6 3-(氰基-二甲基-甲基)-N-{5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-吡啶-3-基}-苯甲酰胺；
XII-7 N-{5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-吡啶-3-基]-4-甲氧基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
XII-8 N-{5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-吡啶-3-基}-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺；
XII-9 N-{5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-吡啶-3-基}-2-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
XII-10 3-(氰基-二甲基-甲基)-N-[6-甲基-5-(4-嘧啶-5-基-1，2，3-三唑-1-基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺；
XII-11 3-(氰基-二甲基-甲基)-N-[6-甲基-5-(4-吡啶-3-基-1，2，3-三唑-1-基)-吡啶-3-基]-苯甲酰胺；
XII-12 3-(氰基-二甲基-甲基)-N-{5-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-吡啶-3-基}-苯甲酰胺；
XII-13 3-(氰基-二甲基-甲基)-N-{5-[4-(5-氰基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-吡啶-3-基}-苯甲酰胺；
XII-14 N-{5-[4-(2-乙酰基氨基-噻唑-5-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-吡啶-3-基}-3-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲酰胺；
XII-15 N-{5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-吡啶-3-基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺；
XII-16 N-{5-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-吡啶-3-基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺；
XII-17 3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-[6-甲基-5-(4-吡啶-3-基-1，2，3-三唑-1-基)-吡啶-3-基]-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺；
XII-18 4-甲基-N-{6-甲基-5-(4-(6-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-吡啶-3-基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲基-苯甲酰胺；
XII-19 N-{5-[4-(2-乙酰基氨基-噻唑-5-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-吡啶-3-基)-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺；
XII-20 3-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-N-{5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-吡啶-3-基}-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺；
XII-21 3-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-N-{5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-吡啶-3-基}-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺；
XII-22 N-{5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-吡啶-3-基}-3-(4-乙基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺；
XII-23 N-{6-甲基-5-[4-(2-甲基-噻唑-5-基)-1，2，3-三唑-1-基]-吡啶-3基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺；
XII-24 N-{5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-吡啶-3-基}-3-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺；
XII-25 N-{5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-吡啶-3-基}-3-吗啉-4-基-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺：
XII-26 3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-[6-甲基-5-(4-嘧啶-5-基-1，2，3-三唑-1-基)-吡啶-3-基]-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺；
XII-27 N-{5-[4-(5-氰基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-吡啶-3-基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺；
XII-28 N-{5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-吡啶-3-基}-3-[甲基-(1-甲基-吡咯烷-3-基)-氨基]-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺；
XII-29 3-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-N-{5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-吡啶-3-基}-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺；
XII-30 N-{5-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-吡啶-3-基}-3-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-5-三氟甲氧基-苯甲酰胺；
XII-31 4-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[5-(4-{5-[4-(3-甲氧基-丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-1，2，3-三唑-1-基)-6-甲基-吡啶-3-基]-酰胺；
XII-32 4-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(5-{4-[5-(4-叔-丁基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-6-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
XII-33 4-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[5-(4-{5-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-1，2，3-三唑-1-基)-6-甲基-吡啶-3-基]-酰胺；
XII-34 3-(氰基-二甲基-甲基)-N-(6-甲基-5-{4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
XII-35 4-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(5-{4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-6-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
XII-36 N-(6-甲基-5-{4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-吡啶-3-基)-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺；
XII-37 4-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(5-{4-[5-(4-异丁基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基)-6-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
XII-38 4-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(5-{4-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-6-甲基-吡啶-3-基)-酰胺；
XII-39 N-(5-{4-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-吡啶-3-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
XII-40 4-甲氧基-N-(6-甲基-5-{4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-吡啶-3-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
XII-41 4-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(6-甲基-5-{4-[5-(4-丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-吡啶-3-基)-酰胺；
XII-42 N-(5-{4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-6-甲基-吡啶-3-基)-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺；
XII-43 N-(5-{4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-6-甲基-吡啶-3-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
XII-44 N-[5-(4-{5-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-1，2，3-三唑-1-基)-6-甲基-吡啶-3-基]-4-甲氧基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
XII-45 N-(5-{4-[5-(4-叔-丁基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-6-甲基-吡啶-3-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
XII-46 4-甲氧基-N-[5-(4-{5-[4-(3-甲氧基-丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-1，2，3-三唑-1-基)-6-甲基-吡啶-3-基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
XII-47 N-(5-{4-[5-(4-叔-丁基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-6-甲基-吡啶-3-基)-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺；
XII-48 N-[5-(4-{5-[4-(3-甲氧基-丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-1，2，3-三唑-1-基)-6-甲基-吡啶-3-基]-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺；
XII-49 3-(氰基-二甲基-甲基)-N-(5-{4-[5-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-6-甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
XII-50 3-(氰基-二甲基-甲基)-N-(5-{4-[5-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-6-甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
XII-51 3-(氰基-二甲基-甲基)-N-(5-{4-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
XII-52 3-(氰基-二甲基-甲基)-N-(5-{4-[5-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-6-甲基-吡啶-3-基)-苯甲酰胺；
XII-53 3-(氰基-二甲基-甲基)-N-[5-(4-{5-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-吡啶-3-基}-1，2，3-三唑-1-基)-6-甲基-吡啶-3-基]-苯甲酰胺；
XII-54 N-[5-(4-{5-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-1，2，3-三唑-1-基)-6-甲基-吡啶-3-基]-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺；
XII-55 N-(5-{4-[5-(4-乙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-6-甲基-吡啶-3-基)-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺；
XII-56 N-(5-{4-[5-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-6-甲基-吡啶-3-基)-3-三氟甲氧基-苯甲酰胺；
XII-57 4-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(6-甲基-5-{4-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-吡啶-3-基)-酰胺；
XII-58 3-(氰基-二甲基-甲基)-N-[5-(4-{5-[4-(3-甲氧基-丙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-1，2，3-三唑-1-基)-6-甲基-吡啶-3-基]-苯甲酰胺；
XII-59 4-甲氧基-N-(6-甲基-5-{4-[5-(4-丙基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-吡啶-3-基)-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
XIIA-60 N-(5-{4-[5-(4-环丙基甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-6-甲基-吡啶-3-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基-苯甲酰胺；
XII-61 3-(氰基-二甲基-甲基)-N-[5-(4-{5-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-吡啶-3-基}-1，2，3-三唑-1-基)-6-甲基-吡啶-3-基]-苯甲酰胺；
XII-62 N-(5-{4-[5-(4-叔-丁基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基}-6-甲基-吡啶-3-基)-3-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲酰胺；
XII-63 3-(氰基-二甲基-甲基)-N-{5-[4-(5-羟基甲基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-吡啶-3-基}-苯甲酰胺；
XII-64 3-(氰基-二甲基-甲基)-N-{5-[4-(5-二甲基氨基甲基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-6-甲基-吡啶-3-基}-苯甲酰胺；
XII-65 3-(氰基-二甲基-甲基)-N-{6-甲基-5-[4-(5-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-吡啶-3-基}-苯甲酰胺；
Figure FDA0000064728130000291
Figure FDA0000064728130000301
14.权利要求1至13中任一项的通式(1)化合物或其药理学上可接受的盐，其作为药物。
15.药物制剂，其包括一种或多种权利要求1至13中任一项的通式(1)化合物或其药理学上可接受的盐作为活性物质，任选与常规的赋形剂和/或载体组合。
16.权利要求1至13中任一项的通式(1)化合物，其用于治疗和/或预防癌症、感染、炎症和自身免疫性疾病。
17.权利要求16的化合物，其用于治疗和/或预防癌症。
18.药物制剂，其包括权利要求1至13中任一项的通式(1)化合物，以及至少一种不同于式(1)的其它细胞抑制或细胞毒性活性物质，其中化合物(1)还可任选以其互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其混合物的形式存在，或者以上述所有形式的药理学上可接受的盐的形式存在。
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