MX2014013373A

MX2014013373A - Derivados de benzamida para inhibir la actividad de abl1, abl2 y bcr-abl1.

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Publication number: MX2014013373A
Application number: MX2014013373A
Authority: MX
Inventors: Pascal Furet; Robert Martin Grotzfeld; Darryl Brynley Jones; Paul Manley; Andreas Marzinzik; Xavier Francois Andre Pelle; Bahaa Salem; Joseph Schoepfer; Erich Alois Spieser; Wolfgang Jahnke
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2012-05-15
Filing date: 2013-05-09
Publication date: 2015-08-14
Also published as: BR112014027181A2; KR20150020169A; US9278981B2; WO2013171640A1; CN104379574B; AU2013261128B2; AU2013261128A1; EP2858988A1; JP2015516460A; CN104379574A; EP2858988B1; EA201492005A1; JP6078640B2; ES2670667T3; CA2871332A1; US20150183801A1

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) (ver Fórmula) en donde Y, Y1, R1, R2, R3 y R4 se definen en la Breve Descripción de la Invención; capaces de inhibir la actividad de BCR-ABL1 y de los mutantes del mismo. La invención proporciona además un proceso para la preparación de los compuestos de la invención, composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, y métodos para usar estos compuestos en el tratamiento de cánceres.

Description

DERIVADOS DE BENZAMIDA PARA INHIBIR LA ACTIVIDAD DE ABL1 ABL2 Y REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos de Norteamerica Número 61 187 presentada el 15 de mayo de 2012 y de la Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 145 presentada el 15 de marzo de cada una de las cuales se incorpora a la presente como referencia en su CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos capaces de inhibir la actividad enzimática de cinasa de tirosina de la proteína de Abelson la proteína relacionada con Abelson y las proteínas quiméricas en particular La invención proporciona además un proceso para la preparación de los compuestos de la las preparaciones farmacéuticas que comprenden estos y los métodos para utilizar tales compuestos en el tratamiento de ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La actividad de cinasa de tirosina de la proteína ABL1 normalmente es estrechamente teniendo la región de tapa del dominio SH3 una función Un mecanismo regulador involucra el residuo de de tapa que está y que entonces interactúa con un sitio de enlace de miristato dentro del dominio catalítico SH Una indicación de leucemia mieloide crónica es el cromosoma Filadelfia formado mediante la translocalización cromosómica recíproca en una celula madre Este cromosoma lleva el oncogén que codifica la proteína que carece de la tapa y tiene un dominio de cinasa de tirosina constitutivamente Aunque los fármacos que inhiben la actividad de cinasa de tirosina de por medio de un mecanismo competitivo con tales como y son efectivos en el tratamiento de leucemia mieloide crónica algunos pacientes tienen recurrencia debido al surgimiento de clones resistentes a los en donde las mutaciones en el dominio SH1 comprometen el enlace del Aunque y mantienen la eficacia hacia muchas formas mutantes de resistentes al la mutación en donde el residuo de es reemplazado por una isoleucina sigue siendo insensible a los tres y puede dar como resultado que los pacientes con leucemia mieloide crónica desarrollen resistencia a la Por la inhibición de las mutaciones de tales como sigue siendo una necesidad médica En adición a la leucemia mieloide crónica las proteínas de fusión de ABL1 son causantes de un porcentaje de leucemias linfocíticas y los fármacos dirigidos a la actividad de cinasa de ABL también tienen utilidad en esta Los agentes dirigidos al sitio de enlace de miristoílo como inhibidores tienen potencial para el tratamiento de los trastornos de Sim Okram G M Azam G M N Targeting by combining allosteric with Nature 501 Para prevenir el surgimiento de resistencia al fármaco a partir del uso del inhibidor de ATP del inhibidor se puede desarrollar un tratamiento de combinación utilizando ambos tipos de inhibidor para el tratamiento de los trastornos relacionados con En existe una necesidad de moléculas o de combinaciones de las que inhiban la actividad de y de las mutaciones de por medio del sitio de enlace de el sitio de enlace de o de una combinación de ambos los compuestos de la invención como inhibidores de la actividad de cinasa de ABL1 tienen el potencial para utilizarse como terapias para el tratamiento de carcinomas invasivos metastásicos e infecciones tales como los virus pox y Los compuestos de la presente invención también tienen el potencial para tratar o prevenir las enfermedades o los trastornos asociados con la actividad de cinasa anormalmente activada de Abl de tipo silvestre incluyendo las enfermedades o los trastornos no tales como las enfermedades del sistema nervioso central en particular las enfermedades neurodegenerativas las enfermedades de de las enfermedades de las motoneuronas lateral distrofias enfermedades e inflamatorias y fibrosis infecciones enfermedades de BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un la presente invención proporciona los compuestos de la fórmula en Y en cada presentación se selecciona independientemente a partir de N y se selecciona a partir de qumoxalinilo e en donde el quinoxalinilo e isoquinolinilo de está insustituido o sustituido con 1 a 3 grupos R2 se selecciona a partir de rro I 4 razo H 1 H rro rid i n i lo 1 1 y en donde el 1 1 1 o está insustituido o sustituido con 1 a 3 grupos R3 se selecciona a partir de hidrógeno y R4 se selecciona a partir de e R5a se selecciona a partir de hidrógeno y se selecciona a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de y en donde este alquilo de R5b está insustituido o sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de hidroxilo y R6 en cada presentación se selecciona independientemente a partir de etilo y R7 en cada presentación se selecciona independientemente a partir de ciano y o dos grupos R7 se combinan con el átomo con el que están para formar un anillo seleccionado a partir de y en donde el puede estar opcionalmente sustituido con Y se selecciona a partir de N y en donde R5 se selecciona a partir de metoxilo e en donde el imidazolilo está insustituido o sustituido con Y2 se selecciona a partir de O y e Y3 se selecciona a partir de y En un segundo la presente invención proporciona una composición la cual contiene un compuesto de la fórmula o un derivado de los isómeros individuales y mezclas de isómeros de los o una sal farmacéuticamente aceptable del en mezcla con uno o más excipientes En un tercer la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad en un animal en donde la modulación de la actividad de pueda o disminuir la patología sintomatología de la cuyo método comprende administrar al una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula o un derivado de los isómeros individuales y mezclas de isómeros de los o una sal farmacéuticamente aceptable del En un cuarto la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un animal en donde la actividad de contribuya a la patología sintomatología de la En un la presente invención proporciona un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula y los derivados de derivados de derivados los isómeros individuales y mezclas de isómeros de los y las sales farmacéuticamente aceptables de los Definiciones Los términos generales utilizados anteriormente en la presente y más adelante en la de preferencia dentro del contexto de esta los siguientes a menos que se indique de otra en donde los términos más generales dondequiera que se independientemente unos de pueden ser reemplazados por definiciones más específicas o pueden definiendo de esta manera las modalidades más detalladas de la Alquilo se refiere a una fracción de hidrocarburo completamente saturado ramificado o no ramificado que tiene hasta 20 átomos de A menos que se disponga de otra alquilo se refiere a las fracciones de hidrocarburo que tienen de 1 a 7 átomos de carbono C1 o de 1 a 4 átomos de carbono C1 Los ejemplos representativos de alquilo pero no se limitan propilo butilo butilo butilo pentilo hexilo heptilo octilo nonilo decilo y Un alquilo sustituido es un grupo alquilo que contiene uno o tal como dos o tres sustituyentes seleccionados a partir de los grupos o Alquilo sustituido por halógeno y alcoxilo sustituido por puede ser ya sea de cadena recta o e incluye y significa un ensamble de anillo aromático monocíclico o bicíclico fusionado que contiene de seis a diez átomos de carbono en el Por arilo puede ser fenilo o de preferencia significa un radical divalente derivado a partir de un grupo se refiere a una proteína de fusión creada a partir de los exones del gen de la región del racimo del punto de rompimiento BCR y la parte mayor 2 a 1 1 g del gen de Abelson ABL 1 Las transcripciones de fusión más comunes codifican para una proteína de aunque algunas transcripciones más raras codifican una proteína de y una proteína de ABL1 Las secuencias de ABL1 de estas proteínas contienen un dominio de cinasa de tirosina ABL1 que está estrechamente regulado en la proteína de tipo pero que es constitutivamente activado en las proteínas de fusión de Esta cinasa de tirosina mal regulada interactúa con múltiples sendas de señalización conduciendo a la transformación y proliferación mal regulada de las de se refiere a las numerosas mutaciones de un solo sitio en Glu255 Met244 Met351 Gln252 Phe359 Tyr253 Val379 Tyr253 Glu255 Glu255 His396 Phe31 1 Phe31 1 Glu459 Lys y Phe486 Los compuestos de la invención son sensibles a la sustitución sobre el anillo sustituido con R3 R4 en la posición que es orto para el punto de unión del grupo por los siguientes compuestos de la fórmula La IC50 del Ejemplo 35 es de nM comparándose con una sustitución de cloro o metilo con una IC so de 850 nM y es como se define para arilo en donde uno o más de los miembros del anillo es un Por heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono es de un mínimo de 5 miembros como se indica por los átomos de pero estos átomos de carbono pueden ser reemplazados por un En heteroarilo de 5 a 10 átomos de carbono incluye ioxo I significa un ensamble de anillos bicíclico o policíclico saturado o parcialmente que contiene el número indicado de átomos en el Por cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono incluye significa como se define en esta en el entendido de que uno o más de los átomos de carbono en el anillo son reemplazados por una fracción seleccionada a partir de o en donde R es alquilo de 1 a 4 átomos de o un grupo protector de Por heterocicloalquilo de 3 a 8 átomos de como se utiliza en esta solicitud para describir los compuestos de la incluye 1 de preferencia representa cloro o pero también puede ser bromo o Los compuestos de la fórmula pueden tener diferente formas Por cualquier átomo de carbono asimétrico puede estar en la configuración R o S de preferencia en la configuración R o Los sustituyentes en un doble o en especial en un pueden estar presentes en la forma cis o trans Los por lo pueden estar presentes como mezclas de isómeros o de preferencia como los isómeros de preferencia como los diaestereómeros puros o los enantiómeros Cuando se utiliza la forma plural los las ésta incluye al singular un solo una sola no excluye que esté presente en una formulación más de un compuesto de la fórmula de una sal del en donde meramente representa el artículo por se puede leer de preferencia como o y menos preferiblemente de una manera alternativa como Siempre que se mencione un compuesto o los compuestos de la fórmula esto también pretende incluir además los de estos compuestos los tautómeros de los El término un del un tautómero del mismo una sal preferencia farmacéuticamente del en especial significa que un compuesto de la fórmula puede estar presente como tal o en mezcla con su como el tautómero debido al tautomerismo de o o en mezcla reacción de equivalencia con su o como una sal del compuesto de la fórmula cualquiera de estas formas o las mezclas de dos o más de estas La presente invención también incluye todas las variaciones isotópicas adecuadas de los compuestos de la o las sales farmacéuticamente aceptables de las Una variación isotópica de un compuesto de la o de una sal farmacéuticamente aceptable de la se define como una en donde cuando menos un átomo es reemplazado por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica usualmente encontrada en la Los ejemplos de los isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención y en las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pero no se limitan los isótopos de nitrógeno y tales como 2H o 1 1 y Ciertas variaciones isotópicas de los compuestos de la invención y las sales farmacéuticamente aceptables de las por aquéllas en donde se incorpora un isótopo radioactivo tal como o son útiles en los estudios de distribución de fármacos de sustratos en el En los ejemplos se pueden utilizar los isótopos de 3H y 14C por su facilidad de preparación y En otros la sustitución con tales como puede proporcionar ciertas ventajas terapeuticas que resultan de la mayor estabilidad tal como una mayor vida media in vivo o requerimientos de dosificación Las variaciones isotópicas de los compuestos de la invención o las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas se pueden preparar en términos generales mediante los procedimientos convencionales utilizando las variaciones isotópicas apropiadas de los reactivos Por un compuesto de la invención puede incorporar deuterio sobre el anillo de como se Esta forma deuterada es menos susceptible a la transformación metabólica comparándose con la forma no deuterada Descripción de las Modalidades Preferidas La presente invención se refiere a los compuestos capaces de inhibir la actividad de o a los mutantes de a través del sitio de enlace de miristoílo En una con respecto a los compuestos de la están los compuestos de la fórmula en Y se selecciona a partir de N y CH R3 se selecciona a partir de hidrógeno y R4 se selecciona a partir de e R6 en cada presentación se selecciona independientemente a partir de etilo y R7 en cada presentación se selecciona independientemente a partir de ciano y o dos grupos R7 se combinan con el átomo con el que están para formar un anillo seleccionado a partir de y en donde el puede estar opcionalmente sustituido con se selecciona a partir de N y en donde R5 se selecciona a partir de metoxilo e en donde el imidazolilo está insustituido o sustituido con Y2 se selecciona a partir de O y e Y3 se selecciona a partir de y Y4 se selecciona a partir de CR6 y o las sales farmaceuticamente aceptables de los En otra están los compuestos de la fórmula en R4 se selecciona a partir de e en cada se selecciona independientemente a partir de etilo y en cada se selecciona independientemente a partir de ciano y o dos grupos R7 se combinan con el átomo con el que están para formar un anillo seleccionado a partir de y en donde el puede estar opcionalmente sustituido con se selecciona a partir de CH y Y2 se selecciona a partir de O y Y3 se selecciona a partir de y o las sales farmacéuticamente aceptables de los En una modalidad adicional están los compuestos de la fórmula b en R4 se selecciona a partir de e en cada se selecciona independientemente a partir de etilo y en cada se selecciona independientemente a partir de ciano y o dos grupos R7 se combinan con el átomo con el que están para formar un anillo seleccionado a partir de H 6 H lo y en donde el puede estar opcionalmente sustituido con Yi se selecciona a partir de CH y Y2 se selecciona a partir de O y Y3 se selecciona a partir de y o las sales farmaceuticamente aceptables de los En una modalidad están los compuestos seleccionados a partir O Oí Oí En otra están los compuestos de la fórmula en R4 se selecciona a partir de e en cada se selecciona independientemente a partir de etilo y en cada se selecciona independientemente a partir de ciano y o dos grupos R7 se combinan con el átomo con el que están para formar un anillo seleccionado a partir de ciclopropilo y se selecciona a partir de CH y Y2 se selecciona a partir de O y Y3 se selecciona a partir de y o las sales farmaceuticamente aceptables de los En una modalidad están los compuestos seleccionados a partir En otra están los compuestos de la fórmula en Y se selecciona a partir de CH y N R3 se selecciona a partir de hidrógeno y R4 se selecciona a partir de e en cada se selecciona independientemente a partir de etilo y en cada se selecciona independientemente a partir de di ciano y o dos grupos R7 se combinan con el átomo con el que están para formar un anillo seleccionado a partir de ciclopropilo y Yi se selecciona a partir de CH y Y2 se selecciona a partir de O y Y3 se selecciona a partir de y o las sales farmaceuticamente aceptables de los En una modalidad están los compuestos seleccionados a partir O En otra están los compuestos de la fórmula en R4 se selecciona a partir de e en cada se selecciona independientemente a partir de etilo y en cada se selecciona independientemente a partir de ciano y o dos grupos R7 se combinan con el átomo con el que están para formar un anillo seleccionado a partir de ciclopropilo y se selecciona a partir de CH y Y2 se selecciona a partir de O y Y3 se selecciona a partir de y o las sales farmaceuticamente aceptables de los En otra están los compuestos de la fórmula I en R4 se selecciona a partir de e en cada se selecciona independientemente a partir de etilo y en cada se selecciona independientemente a partir de ciano y o dos grupos R7 se combinan con el átomo con el que están para formar un anillo seleccionado a partir de ciclopropilo y Yi se selecciona a partir de CH y Y2 se selecciona a partir de O y Y3 se selecciona a partir de y o las sales farmacéuticamente aceptables de los En una modalidad están los compuestos seleccionados a partir i o en n En otra están los compuestos de la fórmula II en R4 se selecciona a partir de e en cada se selecciona independientemente a partir de etilo y en cada se selecciona independientemente a partir de ciano y o dos grupos R7 se combinan con el átomo con el que están para formar un anillo seleccionado a partir de ciclopropilo y Yi se selecciona a partir de CH y Y2 se selecciona a partir de O y Y3 se selecciona a partir de y o las sales farmaceuticamente aceptables de los En una modalidad están los compuestos seleccionados a partir O o o en O en En una modalidad están los compuestos de la fórmula en R4 se selecciona a partir de e en cada se selecciona independientemente a partir de etilo y en cada se selecciona independientemente a partir de ciano y o dos grupos R7 se combinan con el átomo con el que están para formar un anillo seleccionado a partir de ciclopropilo y Yi se selecciona a partir de CH y Y 2 se selecciona a partir de O y Y3 se selecciona a partir de y o las sales farmaceuticamente aceptables de los En una modalidad están los compuestos seleccionados a partir En otra están los compuestos de la fórmula en R4 se selecciona a partir de e en cada se selecciona independientemente a partir de etilo y en cada se selecciona independientemente a partir de ciano y o dos grupos R7 se combinan con el átomo con el que están para formar un anillo seleccionado a partir de ciclopropilo y Y se selecciona a partir de CH y Y2 se selecciona a partir de O y Y3 se selecciona a partir de y o las sales farmacéuticamente aceptables de los En una modalidad están los compuestos seleccionados a partir En otra están los compuestos de la fórmula en R4 se selecciona a partir de e en cada se selecciona independientemente a partir de etilo y en cada se selecciona independientemente a partir de ciano y o dos grupos R7 se combinan con el átomo con el que están para formar un anillo seleccionado a partir de ciclopropilo y Y se selecciona a partir de CH y Y2 se selecciona a partir de O y Y3 se selecciona a partir de y o las sales farmacéuticamente aceptables de los En una modalidad están los compuestos seleccionados a partir En otra están los compuestos de la fórmula en R4 se selecciona a partir de e R6 en cada presentación se selecciona independientemente a partir de etilo y ciclopropi lo R7 en cada presentación se selecciona independientemente a partir de ciano y o dos grupos R7 se combinan con el átomo con el que están para formar un anillo seleccionado a partir de ciclopropilo y se selecciona a partir de CH y Y 2 se selecciona a partir de O y Y3 se selecciona a partir de y o las sales farmacéuticamente aceptables de los En una modalidad están los compuestos seleccionados a partir En otra están los compuestos de la fórmula en R2 se selecciona a partir de razo H 1 1 1 y en donde el 1 1 1 o está insustituido o sustituido con 1 a 3 grupos R4 se selecciona a partir de e R5a se selecciona a partir de hidrógeno y se selecciona a partir de y en cada se selecciona independientemente a partir de etilo y en cada se selecciona independientemente a partir de ciano y o dos grupos R7 se combinan con el átomo con el que están para formar un anillo seleccionado a partir de ciclopropilo y se selecciona a partir de CH y Y2 se selecciona a partir de O y Y3 se selecciona a partir de y Y4 se selecciona a partir de CR6 y o las sales farmacéuticamente aceptables de los En una modalidad están los compuestos seleccionados a partir En otra están los compuestos de la fórmula en se selecciona a partir de e en donde el quinoxalinilo o isoquinolinilo de está insustituido o sustituido con 1 a 3 grupos R4 se selecciona a partir de e en cada se selecciona independientemente a partir de etilo y en cada se selecciona independientemente a partir de ciano y o dos grupos R7 se combinan con el átomo con el que están para formar un anillo seleccionado a partir de ciclopropilo y se selecciona a partir de CH y Y2 se selecciona a partir de O y Y3 se selecciona a partir de y o las sales farmaceuticamente aceptables de los En una modalidad están los compuestos seleccionados a partir En otra están los compuestos de la fórmula en se selecciona a partir de e en donde el quinoxalinilo e isoquinolinilo de Ri está insustituido o sustituido con 1 a 3 grupos R4 se selecciona a partir de e R5a se selecciona a partir de hidrógeno y se selecciona a partir de y en cada se selecciona independientemente a partir de etilo y Y se selecciona a partir de CH y Y2 se selecciona a partir de O y Y3 se selecciona a partir de y o las sales farmaceuticamente aceptables de los En una modalidad están los compuestos seleccionados a partir Farmacología y Utilidad Con base en los estudios de inhibición descritos en la sección de más un compuesto de la fórmula de acuerdo con la invención muestra eficacia terapeutica en especial contra los trastornos dependientes de la actividad de En los compuestos de la presente invención inhiben el sitio de enlace de miristoílo o aloestérico de ABL1 de tipo silvestre las mutaciones de la La combinación de un inhibidor competitivo con ATP de ABL1 con un inhibidor aloestérico de retarda la resistencia adquirida en las células in De una manera las células tratadas cada 3 a 4 días con un compuesto de la mostraron una resistencia adquirida después de aproximadamente 28 mientras que estas mismas células tratadas cada 3 a 4 días con nilotinib o mostraron una resistencia adquirida después de solamente 18 a 21 De una manera todavía más cuando las células se trataron cada 3 a 4 días con una combinación de un compuesto de la invención y cualquiera de nilotinib o no se observó ninguna resistencia adquirida en cuando menos los primeros 60 Por los compuestos del sitio de enlace de miristoílo de la presente en combinación con los inhibidores de que se enlazan al sitio de enlace de son en especial importantes para el tratamiento de las enfermedades proliferativas que involucren la de la actividad de cinasa de ABL1 como en el caso de las proteínas de fusión de en la leucemia mieloide crónica y en los subconjuntos de otras malignidades tales como leucemia linfocítica aguda y leucemia mieloblástica aguda Las células de carcinoma utilizan invapodia para degradar la matriz extracelular durante la invasión tumoral y la La actividad de cinasa de ABL se requiere para la formación de invapodia inducida por regulando las distintas etapas del ensamble y la función de Los compuestos de la por como inhibidores de tienen el potencial para utilizarse como terapias para el tratamiento de carcinomas invasivos Se puede utilizar un inhibidor aloesterico de cinasa de para tratar cánceres de incluyendo el cual es el tumor de cerebro primario maligno más común y más en donde la expresión de es inmunohistoquímicamente detectadle en un subconjunto de los pacientes Gelpi Marosi Róssler Birner Budka H Hainfellner Immunohistochemical analysis of growth factor and arg proteins in posible implications for patient selection for imatinib mesylate J Enero de Sin los estudios clínicos con fracasaron en los pacientes con glioblastoma Dresemann G Taillibert Campone M van den Bent M Clement Blomquist Gordower Schultz H Raizer Hau Easaw Gil M Tonn Gijtenbeek Schlegel Bergstrom Green Weir N ikolova ulticentre phase II studies evaluating imatinib plus hydroxyurea in patients with Progressive Br J 15 de diciembre de 101 Razis Selviaridis Labropoulos Norris Zhu Song Kalebic Torrens M Karkavelas Karanastasi Fletcher Fountzilas Phase II study of neoadjuvant imatinib in evaluation of clinical and molecular effects of the Clin Cáncer 1 de octubre de Dresemann Imatinib and hydroxyurea in pretreated Progressive glioblastoma m a patient Ann Octubre de posiblemente debido a la pobre exposición intratumoral cerebral del y en ausencia de la barrera hematoencefálica alterada y J 241 El transporte de a de la barrera de se muestra en los estudios como limitado por los transportadores de eflujo tales como Éste también es el caso para el Dasatinib Agarwal Shaik Chen Yang Elmquist and breast cáncer resistance protein influence brain distribution of J Pharmacol Exp Septiembre de Se sabe que la irradiación mejora la abertura de la barrera En los modelos de la respuesta del glioblastoma multiforme al se correlacionó con un aumento en el retardo del crecimiento tumoral y con la sobrevivencia cuando se administró en conjunto con irradiación diaria Shinohara Kim Tan Osusky Shyr Hallahan STI571 improves tumor growth delay and survival in irradiated mouse models of Int J Radiat Oncol Biol 1 de enero de Por un nuevo inhibidor de con una alta exposición en el representa un planteamiento terapéutico sólido para el glioblastoma y otros cánceres de En algunos pacientes con leucemia mieloide crónica tratados con se ha reportado la crisis blástica y la falla del sistema nervioso central y esto se puede explicar por la pobre exposición cerebral del Jung Kim Ahn Kim Park Ko Kang Park Isolated blast crisis in CNS in a patient with chronic myelogenous leukemia maintaining major cytogenetic response after J Clin 20 de agosto de Radhika N Minakshi Rajesh M Manas Deepak Kumar M Central nervous system blast crisis in chronic myeloid leukemia on imatinib mesylate report of two Indian J Hematol Blood Marzo de 201 1 51 De en los pacientes con leucemia mieloide crónica la concentración de de mucho más baja aproximadamente 100 en el sistema nervioso central que en el plasma Stephan Curtin Ford JM Peng Schubach Druker Maziarz Central nervous system failure in patients with chronic myelogenous leukemia lymphoid blast crisis and Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia treated with imatinib Leuk Abril de Por los inhibidores de de la presente invención que muestran una alta exposición cerebral representan un planteamiento válido para el desarrollo de terapias contra la leucemia mieloide crónica incluyendo la leucemia mieloide crónica del sistema nervioso central Los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de Por las infecciones virales pueden ser mediadas por la actividad de cinasa de ABL1 como en el caso del y del virus Se ha demostrado que y detienen la liberación de las partículas virales de Ébola a partir de las células in vitro William Gerard Methods of use of competitive tyrosine kinase inhibitors to treat pathogenic Solicitud Internacional del TCP del WO 2007002441 García Cooper Shi Bornmann Camón Kalman Nabel Gary Productive Replication of Ebola Virus Is Regulated by the Tyrosine Science translational Por se puede esperar que los compuestos de la presente invención que inhiben la cinasa reduzcan la capacidad del patógeno para Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de degeneración Aunque la cinasa de tirosina nativa sigue siendo relativamente quiescente en el cerebro adulto se puede activar en el cerebro de los pacientes con enfermedades del sistema nervioso central incluyendo las enfermedades tales como enfermedad de Alzheimer enfermedad de Parkinson demencia temporal enfermedad de enfermedad de tipo C y otras enfermedades inflamatorias y y el La enfermedad de Parkinson es la segunda enfermedad crónica neurodegenerativa más siendo la forma recesiva familiar más común causada por las mutaciones en la ligasa de ubiquitina Los estudios recientes mostraron que se encontró activada en el estriato de los pacientes con enfermedad de Parkinson De una manera la parquina fue fosforilada por provocando la pérdida de su ligasa de ubiquitina y las actividades como se indica por la acumulación de los sustratos de parquina Lee Shin Karuppagounder Gadad Koleske Pletnikova Troncoso Dawson Dawson TM Phosphorylation by the protein tyrosine kinase inhibits ubiquitination and protective Proc Nati Acad Sci 21 de septiembre de 16691 Imam Zhou Yamamoto Valente Ali Bains M Roberts Kahle Clark Li Novel regulation of parkin function through tyrosine implications for J 5 de enero de 201 1 31 Estos dos estudios también mostraron que en los modelos celulares o animales de la enfermedad de la inhibición farmacológica de la cinasa o la eliminación genética de impidió la fosforilación de tirosina de la y restauró su actividad de ligasa E3 y su función tanto in vitro como in Estos resultados indican que la fosforilación de tirosina dependiente de de la es una modificación mayor posterior a la traducción que conduce a la perdida de la función de parquina y al progreso de la enfermedad en la enfermedad de Parkinson Por se puede esperar que la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir el sitio de enlace de miristato de ABL1 ofrezca nuevas oportunidades terapéuticas para bloquear el progreso de la enfermedad de La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por dos características los depósitos extracelulares del b neurotóxico que conduce al desarrollo de la placa y la acumulación intracelular de la tau hiperfosforilada que contribuye al desarrollo de madejas neurofibrilares El nivel de se reduce en seguida del tratamiento intratecal con en el cerebro de cobayos de tipo silvestre y en los modelos celulares Dou Cai Veach Jean Li Bornmann Clarkson Xu H Greengard Gleevec inhibits production but not Notch Proc Nati Acad Sci 14 de octubre de El mismo grupo propuso que logra su efecto reductor de por medio de un nuevo mecanismo que previene la interacción de GSAP con el sustrato de Luo Li Remmers Netzer Hendrick J Bettayeb Flajolet Gorelick Wennogle Greengard activating protein is a therapeutic target for 2 de septiembre de 1 En este el efecto de para inhibir solamente se vio en concentraciones Otro grupo mostró que la fosforilación de tirosina del dominio intracelular APP regula el procesamiento amiloidogenico de APP que acelera la formación de in vivo Weldon Tamayev Zhou Giliberto Foreman in the intracellular domain of APP regulates amyloidogenic APP Processing in PLoS 16 de noviembre de 1 Otros estudios mostraron que APP es fosforilada por tirosina en las células que expresan una forma constitutivamente activa del oncogén de ABL Bruni Minopoli Mosca Molino Russo Schettini Sudol Russo The precursor protein APP is in cells expressing a constitutively active of the Abl J Biol 8 de junio de 2001 Estos datos juntos sugieren un procesamiento de APP amiloidogénico dependiente de para la formación del péptido y las subsiguientes placas Por se esperaría que un inhibidor de reduzca la formación de placa amiloidea en los pacientes de Se ha demostrado que Tau es fosforilada por la cinasa en las tirosinas y 394 en los modelos y se ha demostrado que tau pY394 está presente en las lesiones de las madejas neurofibrilares en el cerebro de los pacientes con enfermedad de Alzheimer La se activa en el cerebro de los pacientes con enfermedad de Alzheimer como se m uestra por su fosforilación ya sea en un indicador de la que localiza la degeneración o en T735 que se co localiza con las lesiones las placas las madejas neurofibrilares en adición a El y la tensión oxidativa activan la cinasa en los cultivos y la inyección intracerebral del péptido amiloide fibrilar conduce a un aumento de la expresión de y un efector corriente abajo Los ratones transgénicos modelo de enfermedad de Alzheimer de ratón mostró niveles más altos de en su cerebro cuando estos ratones se trataron con el inhibidor de disminuyó la fosforilación de tau en sus Un modelo de ratón transgénico que expresaba la constitutivamente activa en las neuronas del cerebro exhibió pérdida neuromflamación y fosforilación de tirosina de tau en el cerebro una revisión véase Schlatterer Acker CM Davies in neurodegenerative J Mol Noviembre de 201 1 Basándose en todos estos existe evidencia de una función para la cinasa en la patogénesis de Alzheimer para el desarrollo de ambas las placas amiloideas y las madejas también está presente la activada en otras taupatías además de Alzheimer incluyendo en el cerebro de los pacientes con demencia con N279K y mutaciones P301 enfermedad de y demencia por Parkinson Guam Acker CM Davies in neurodegenerative J Mol Noviembre de 201 1 Por los compuestos de la presente mediante la inhibición de en el sistema nervioso central representan un planteamiento válido para el desarrollo de terapias contra la enfermedad de así como otras tales como demencia vascular y otras tales como demencia y enfermedad de La enfermedad de tipo C es un trastorno recesivo autosomal fatal caracterizado por la acumulación de colesterol libre y glicosfingolípidos en el sistema y por la muerte neuronal en particular de las neuronas de Purkinje En un modelo de enfermedad de tipo C de la el objetivo corriente así como los genes objetivos de se expresan en los La inhibición de con previno la pérdida de las neuronas de mejoró los síntomas y aumentó la Este efecto sobrevivencia del se correlacionó con los niveles reducidos de ARNm de los genes objetivo de p73 Klein Castro Cancino Amigo Mosqueira M Vargas LM Yévenes Bronfman Zanlungo Imatinib therapy blocks cerebellar apoptosis and neurological symptoms a mouse model of type C FASEB Octubre de Por los compuestos de la presente mediante la inhibición de la cinasa representan un planteamiento válido para el desarrollo de terapias contra las enfermedades causadas por la senda tal como la enfermedad de tipo C En los modelos de enfermedad de mostró efectos Retardó la neuromvasión de priones mediante la inhibición de la propagación de priones desde la periferia hacia el sistema nervioso central Ertmer Flechsig Gilch Riederer Gerlach M Schátzl HM Klein The tyrosine kinase inhibitor imatinib mesylate delays prion neuroinvasion by inh ibiting prion propagation in the J Agosto de y la deficiencia de ABL indujeron la eliminación celular de PrPSc en las células infectadas por priones Gilch Yun Flechsig Klebl Klein Schátzl HM The tyrosine kinase inhibitor STI571 induces cellular clearance of PrPSc in J Biol Chem 1 de octubre de Por los inhibidores de novedosos de la presente invención también representan un planteamiento terapéutico válido para el tratamiento de las enfermedades de tales como la enfermedad de La distrofia muscular de recesiva ligada a X es causada por las mutaciones de una proteína de membrana nuclear con funciones en la arquitectura en la regulación y en la Un estudio reciente demostró que la emerina es fosforilada en la tirosina directamente por en los modelos y que el estado de fosforilación de la emerina cambia el enlace de la emerina a otras tales como A su esto puede explicar la mala localización de la emerina mutante desde los compartimientos nucleares a citosólicos en los cambios en el efector corriente abajo y en el integrador de señales para las sendas de señalización en la envoltura nuclear Bradbury Wilson Tyrosine phosphorylation of protein emerin by Abl and other J Cell 2009 Oct Los cambios en las interacciones de durante tanto la mitosis como la interfase son relevantes para la patología de las distrofias En los resultados de otro estudio demuestran que atenúa la distrofia del músculo esquelético en los ratones mdx Zhao Fields Ransohoff RM Zhou Imatinib attenuates skeletal muscle dystrophy in mdx FASEB Agosto de Por los inhibidores de novedosos de la presente invención también representan planteamientos terapéuticos para el tratamiento de distrofias esqueléticas y la cinasa tiene una función en la inflamación y en la tensión dos mecanismos que están implicados en una variedad de enfermedades humanas en la gama desde enfermedades agudas del sistema nervioso central tales como embolia y lesiones traumáticas del cerebro o de la médula enfermedades crónicas del sistema nervioso central tales como las enfermedades de de de y de las hasta la enfermedades inflamatorias y que no son del sistema nervioso central tales como fibrosis Por ejem previene la fibrosis en diferentes modelos de esclerosis e induce la regresión de la fibrosis establecida Venalis Dees Busch Zwerina J Schett Distler Distler JH Treatment with imatinib prevents fibrosis in different preclinical models of systemic sclerosis and induces regression of established Arthritis Enero de y muestra efectos antifibróticos en la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina en los ratones Nishioka Inayama M Ugai M Kishi Uehara Izumi Soné Imatinib as a novel antifibrotic agent in pulmonary fibrosis in Am J Respir Crit Care 1 de junio de 171 1 Otro estudio mostró que tanto el imatinib como el nilotinib atenuaban la lesión pulmonar aguda y la fibrosis pulmonar inducidas por bleomicina en los ratones Lee Yoon Kim Lee Kwon Kim Kim KH Kim TJ Kim Effect of nilotinib on acute lung injury and pulmonary fibrosis in 201 1 Aunque en estos estudios los autores se enfocaron en la implicación del mecanismo relacionado con los PDGFRs de en el estudio por Rhee y colaboradores 201 1 el nilotinib que es un inhibidor de más potente que el mostró efectos antifibróticos terapéuticos por la aplicabilidad terapéutica de los inhibidores de para el tratamiento de las enfermedades humanas con inflamación En otro la exposición de los ratones a hiperoxia aumentó la activación de la cual es requerida para la fosforilación de y la producción de especies de oxígeno así como filtración pulmonar Pendyala Gorshkova Mambetsariev Moitra García Natarajan Dynamin 2 and Abl are novel regulators of NADPH oxidase activation and reactive oxygen species production in enriched microdomains of the J Biol 1 1 de diciembre de Por estos datos indican que los nuevos inhibidores de de la presente invención tienen aplicabilidad terapéutica para el tratamiento de las enfermedades humanas con inflamación La activación de mediante la por medio de una modificación de la respuesta puede tener una función importante en la dirección de la señalización mitogénica contra el receptor de insulina metabólico Pandini Cassarino M Messina Frasca and insulin receptor Vitam Horm Los inhibidores de tales como han demostrado que revierten la diabetes tipo 1 en los ratones diabéticos no obesos Szot Lang Lee M Martinier N Bollag G Zhu Weiss Bluestone Tyrosine kinase inhibitors reverse type 1 diabetes in nonobese diabetic Proc Nati Acad Sci 2 de diciembre de La mitigación de la diabetes mediante fue imitada mediante la eliminación genética del ARNm de mediada por el siARN Sandler Mokhtari Welsh N Amelioration of diabetes by imatinib mesylate role of activation and FASEB Febrero de 21 Por los nuevos inhibidores de de la presente invención tienen aplicabilidad terapéutica para el tratamiento de diabetes Un inhibidor de de la presente invención se puede utilizar en combinación con uno o más de los tratamientos existentes para las enfermedades por un inhibidor de de la presente invención se puede utilizar en combinación con Levodopa o con otros medicamentos que contengan o con un agonista de dopamina para el tratamiento de enfermedad de o en combinación con un inhibidor de tal como una cápsula o un parche transdérmico de Exelon para el tratamiento de enfermedad de En la leucemia mielógena crónica una translocalización cromosómica equilibrada recíproca en las células madre hematopoiéticas produce el gen híbrido de Éste último codifica la proteína de fusión oncogénica de Mientras que ABL codifica una cinasa de tirosina de las proteínas estrechamente la cual tiene una función fundamental en la regulación de la adherencia y apoptosis el gen de fusión de se codifica como una cinasa constitutivamente Esta cinasa activada transforma las HSCs para producir un fenotipo que exhibe una proliferación clonal una capacidad reducida para adherirse al estroma de la médula y una respuesta apoptótica reducida a los estímulos que da como resultado transformaciones progresivamente más Los granulocitos resultantes fracasan para desarrollarse hasta linfocitos y se liberan en la conduciendo a una deficiencia en las células maduras y a un aumento en la susceptibilidad a las Se ha demostrado que los inhibidores de competitivos con ATP impiden que la cinasa active las sendas mitogénicas y apoptóticas la cinasa y conduciendo a la muerte de las células del fenotipo y proporcionando de esta manera una terapia efectiva contra la leucemia mieloide crónica Los compuestos de la como inhibidores de ABL1 incluyendo ios mutantes de la por son en especial apropiados para la terapia de las enfermedades relacionadas con su tales como las leucemias ALL o CM También se ha demostrado que los compuestos de la invención tienen una actividad La actividad in vivo se por utilizando líneas celulares tales como o La presente invención incluye un método para el tratamiento de el cual comprende administrar a un sujeto que necesite dicho una cantidad efectiva de un compuesto de la o de una composición Una modalidad adicional comprende administrar al un agente terapéutico En una modalidad el agente terapéutico adicional es un inhibidor de diferente seleccionado a partir de ponatinib y En otra se presenta un método para el tratamiento de una condición mediada por el cual comprende administrar a un sujeto que lo una cantidad efectiva de un compuesto de la o de una composición En una modalidad la contiene una o más mutaciones Parte 1 Mechanism of resistance to imatinib in chronic myeloid Lancet Oncology Los ejemplos de estas mutaciones incluyen F317I Y253H F359C y En ciertas la presente invención se refiere al método anteriormente en donde el compuesto mencionado se administra En ciertas la presente invención se refiere al método anteriormente en donde el compuesto mencionado se administra tópicamente o En ciertas la presente invención se refiere al método anteriormente en donde el compuesto mencionado se administra En ciertas la presente invención se refiere al método anteriormente en donde el paciente es un En ciertas la presente invención se refiere al método anteriormente en donde el paciente es un En ciertas la presente invención se refiere al método anteriormente en donde el paciente es un ser En otro la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de un trastorno mediado por ABL1 el cual comprende el paso administrar a un paciente que lo una cantidad terapeuticamente efectiva de un agente quimioterapéutico en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula como se define en la Breve Descripción de la En otro la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de un trastorno mediado por ABL1 el cual comprende el paso administrar a un paciente que lo una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente quimioterapéutico en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula Composiciones Farmacéuticas En otro la presente invención proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos descritos formulados junto con uno o más vehículos diluyentes farmacéuticamente Como se describe con detalle más las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden formular especialmente para su administración en una forma sólida o incluyendo aquéllas adaptadas para las administración por líquidos o suspensiones acuosas o no por aquéllas dirigidas para absorción sublingual y pastas para su aplicación a la administración por mediante inyección intravenosa o epidural por una solución o suspensión o una formulación de liberación aplicación por como una o un parche de liberación controlada o aspersión aplicada a la o por como un crema o o La frase terapéuticamente como se utiliza en la significa la cantidad de un o una la cual comprende un compuesto de la presente el cual es efectivo para producir algún efecto terapéutico deseado en cuando menos una de células en un en una proporción razonable de aplicable a cualquier tratamiento La frase se emplea en la presente para referirse a los formas de dosificación dentro del alcance de un buen juicio son adecuados para utilizarse en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin una excesiva respuesta u otro problema o de una manera conmensurada con una proporción razonable de La frase farmacéuticamente como se utiliza en la significa un composición o vehículo farmacéuticamente tal como un auxiliar de líquido o sólido calcio o estearato de o ácido o un material encapsulador de involucrado en la portación o el transporte del compuesto objeto desde un o porción del hasta otro o porción del Cada vehículo debe ser en el sentido de que sea compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el paciente Algunos ejemplos de los materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables tales como glucosa y tales como almidón de maíz y almidón de y sus tales como de y acetato de tragacanto en tales como manteca de cacao y ceras para tales como un aceite de aceite de semilla de aceite de aceite de aceite de aceite de maíz y aceite de semilla de tales como 1 tales como manitol y tales como oleato de etilo y laurato de agentes tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de ácido agua sin solución salina solución de alcohol soluciones reguladoras del policarbonatos y otras sustancias com patibles no tóxicas empleadas en las formulaciones Como estipula ciertas modalidades de los presentes compuestos pueden contener un gru po funcional tal como o por son capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos farmacéuticamente El término farmacéuticamente con respecto a se refiere a las sales de adición de ácido inorgánicas y orgánicas relativamente no tóxicas de los compuestos de la presente Estas sales se pueden preparar in situ en el vehículo de administración o en el proceso de elaboración de la forma de o haciendo reaccionar por separado un compuesto purificado de la invención en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico y aislando la sal formada de esta manera durante la purificación Las sales representativas incluyen las sales de y y por Berge y colaboradores 1 Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos objeto incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario de los por a partir de los ácidos orgánicos o inorgánicos no Por estas sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas a partir de ácidos tales como y y las sales preparadas a partir de ácidos tales como y En otros los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más grupos ácidos funcionales por son capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con bases farmacéuticamente El término farmacéuticamente en estas instancias se refiere a las sales de adición de base inorgánicas y orgánicas relativamente no tóxicas de los compuestos de la presente Estas sales se pueden preparar de la misma manera in situ en el vehículo de administración o en el proceso de elaboración de la forma de o mediante la reacción por separado del compuesto purificado en su forma de ácido libre con una base tal como el carbonato o bicarbonato de un catión de metal farmacéuticamente con o con una amina orgánica secundaria o terciaria farmacéuticamente Las sales alcalinas o alcalinotérreas representativas incluyen las sales de y y Las aminas orgánicas representativas útiles para la formación de las sales de adición de base incluyen y por Berge y También pueden estar presentes en las composiciones los agentes emulsionantes y tales como sulfato de sodio y estearato de así como los agentes agentes de agentes de agentes saborizantes y conservadores y Los ejemplos de los antioxidantes farmacéuticamente aceptables antioxidantes solubles en tales como ácido clorhidrato de bisulfato de metabisulfito de sulfito de y antioxidantes solubles en tales como palmitato de hidroxianisol butilado butilado galato de y y agentes quelantes de tales como ácido ácido ácido ácido y Las formulaciones de la presente invención incluyen aquéllas adecuadas para administración tópica bucal y vaginal Las formulaciones se pueden de una manera en una forma de dosificación y se pueden preparar mediante cualesquiera metodos bien conocidos en la materia de la La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material portador para producir una sola forma de dosificación variará dependiendo del huésped que sea tratado y del modo particular de La cantidad de ingrediente activo que se puede com binar con un material portador para producir una sola forma de en términos será la cantidad del compuesto que produzca un efecto En términos del cien por esta cantidad estará en el intervalo de aproximadamente el por ciento a aproximadamente el noventa y nueve por ciento de ingrediente de preferencia de aproximadamente el 5 por ciento a aproximadamente el 70 por más preferiblemente de aproximadamente el 10 por ciento a aproximadamente el 30 por En ciertas una formulación de la presente invención comprende un excipiente seleccionado a partir del grupo que consiste en agentes formadores de por ácidos y vehículos por poliésteres y y un compuesto de la presente En ciertas una formulación anteriormente mencionada hace que un compuesto de la presente invención sea oralmente Los métodos para la preparación de estas formulaciones o composiciones incluyen el paso de poner en asociación un compuesto de la presente invención con el vehículo uno o más ingredientes En las formulaciones se preparan poniendo en asociación de una manera uniforme e íntima un compuesto de la presente invención con los vehículos o con los vehículos sólidos finamente o con y si es se configura el Las formulaciones de la invención adecuadas para su administración oral pueden estar era la forma de grageas una base usualmente sacarosa y acacia o o como una suspensión o dispersión sólida en un líquido acuoso o no o como una emulsión líquida de aceite en agua o de agua en o como un elíxir o o como pastillas una base tal como gelatina y o sacarosa y como enjuagues bucales y cada uno conteniendo una cantidad previamente determinada de un compuesto de la presente como un ingrediente Un compuesto de la presente invención tambien se puede administrar como un electuario o En las formas de dosificación sólidas de la para su administración oral y el ingrediente activo se mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente tales como citrato de sodio o difosfato de cualquiera de los rellenos o tal como ácido tales por sacarosa tales como agentes tales como carbonato de almidón de papa o de ácido ciertos y carbonato de agentes retardantes de tales como aceleradores de tales como compuestos de amonio y tales como poloxámero y de agentes tales por alcohol monoestearato de y tensoactivos no tales como caolín y arcilla de tales como estearato de estearato de polietilenglicoles de estearato de estearato de ácido y mezclas de los agentes y 1 agentes de liberación tales como crospovidona o En el caso de las tabletas y las composiciones farmaceuticas también pueden comprender agentes Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como rellenos en las cápsulas de gelatina de cubierta blanda y dura utilizando excipientes tales como lactosa o azúcares de así como polietilenglicoles de alto peso y Una tableta se puede hacer mediante compresión o opcionalmente con uno o más ingredientes Las tabletas comprimidas se pueden preparar utilizando un aglutinante gelatina o diluyente desintegrante glicolato de almidón de sodio o de sodio agente de actividad superficial o de Las tabletas moldeadas se pueden hacer mediante el en una de una mezcla del com puesto en polvo humedecido con un diluyente líquido Las y otras formas de dosificación sólidas de las composiciones farmacéuticas de la presente tales como y opcionalmente se pueden marcar o preparar con recubrimientos y tales como recubrimientos hemisféricos y otros recubrimientos bien conocidos en la téenica de la formulación También se pueden formular para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo en las por en diferentes proporciones para proporcionar el perfil de liberación otras matrices liposomas Se pueden formular para liberación por se pueden secar por Se pueden por mediante filtración a través de un filtro de retención de o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver en agua o en algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de Estas composiciones también pueden contener opcionalmente agentes y pueden ser de una composición tal que liberen los ingredientes activos o en cierta porción del tracto opcionalmente en una forma Los ejemplos de las composiciones de empotramiento que se pueden utilizar incluyen sustancias polimericas y El ingrediente activo también puede estar en una forma si es con uno o más excipientes anteriormente Las formas de dosificación líquidas para administración oral de los compuestos de la invención incluyen y elíxires farmacéuticamente En adición al ingrediente las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en este tales por agua u otros agentes solubilizantes y tales como alcohol alcohol carbonato de acetato de alcohol benzoato de 1 aceites aceites de semilla de de de de de de y de alcohol y ésteres de ácidos grasos de y mezclas de los Además de los diluyentes las composiciones orales también pueden incluir tales como agentes agentes emulsionantes y de agentes y Las en adición a los compuestos pueden contener agentes de como por alcoholes isoestearílicos ésteres de sorbitol y de sorbitán de celulosa metahidróxido de y y mezclas de los Las formulaciones de las composiciones farmacéuticas de la invención para administración rectal o vaginal se pueden presentar como un el cual se puede preparar mediante la mezcla de uno o más compuestos de la invención con uno o más excipientes o vehículos no irritantes adecuados que por manteca de una cera para supositorios o un y que sean sólidos a temperatura pero líquidos a la temperatura y por que se fundan en el recto o en la cavidad vaginal y liberen el compuesto Las formulaciones de la presente invención que son adecuadas para administración vaginal también incluyen o formulaciones en aerosol que contengan los vehículos que son conocidos en la materia como Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen e El compuesto activo se puede mezclar bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente y con cualesquiera reguladores del o propelentes que se puedan Los y geles pueden en adición a un compuesto activo de esta tales como grasas animales y derivados de ácido y óxido de o mezclas de los Los polvos y aerosoles pueden en adición a un compuesto de esta excipientes tales como ácido hidróxido de silicatos de calcio y polvo de o mezclas de estas Los aerosoles pueden contener adicionalmente los propelentes tales como e hidrocarburos insustituidos tales como butano y Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proporcionar un suministro controlado de un compuesto de la presente invención al Estas formas de dosificación se pueden hacer mediante la disolución o dispersión del compuesto en el medio También se pueden utilizar potenciadores de absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la La velocidad de este flujo se puede controlar ya sea proporcionando una membrana de control de o bien dispersando el compuesto activo en una matriz polimérica o en un Las formulaciones los los y también se contemplan dentro del alcance de esta Las composiciones farmaceuticas de esta invención adecuadas para administración parenteral comprenden uno o más compuestos de la invención en combinación con una o más suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas isotónicas estériles farmacéuticamente o polvos estériles que se puedan reconstituir hasta soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de las cuales pueden contener reguladores del solutos que hagan a la formulación isotónica con la sangre del receptor o agentes de suspensión o Los ejemplos de los vehículos acuosos y no acuosos adecuados que se pueden emplear en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen polioles como y y mezclas adecuadas de los aceites tales como aceite de y ésteres orgánicos tales como oleato de Se puede mantener la fluidez por mediante el uso de materiales de tales como mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las y mediante el uso de Estas composiciones también pueden contener tales como agentes agentes y agentes de Se puede asegurar la prevención de la acción de los microorganismos sobre los presentes compuestos mediante la inclusión de diferentes agentes antibacterianos y por ácido sórbico de y También puede ser deseable incluir agentes tales como cloruro de y en las En se puede provocar una absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable mediante la inclusión de agentes que demoren la tales como monoestearato de aluminio y En algunos con el objeto de prolongar el efecto de un es deseable hacer más lenta la absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o Esto se puede llevar a cabo mediante el uso de una suspensión líquida de un material cristalino o amorfo que tenga una pobre solubilidad en La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de la a su puede depender del tamaño del cristal y de la forma De una manera se lleva a cabo la absorción demorada de una forma de fármaco parenteralmente administrada mediante la disolución o suspensión del fármaco en un vehículo Las formas de depósito inyectable se hacen mediante la formación de matrices microencapsuladas de los presentes compuestos en polímeros tales como Dependiendo de la proporción del fármaco al y de la naturaleza del polímero particular se puede controlar la velocidad de liberación del Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen y Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan mediante el atrape del fármaco en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con el tejido Cuando los compuestos de la presente invención se administran como productos farmacéuticos a seres humanos y se pueden dar por sí mismos o como una composición farmacéutica que por del al 99 por ciento del 10 al 30 por del ingrediente activo en combinación con un vehículo farmacéuticamente Las preparaciones de la presente invención se pueden dar o Desde se dan en las formas adecuadas para cada vía de Por se administran en tabletas o en la forma de mediante loción para los administración mediante infusión o administración tópica mediante loción o y administración rectal mediante Se prefiere la administración Las frases y como se utilizan en la significan los modos de administración diferentes de la administración enteral y usualmente mediante e sin la inyección e infusión e Las frases y como se utilizan en la significan la administración de un u otro diferente de hacerlo directamente en el sistema nervioso de tal manera que entre al sistema del paciente por lo se someta al metabolismo y a otros procesos por la administración Estos compuestos se pueden administrar a seres humanos y a otros animales para terapia mediante cualquier vía de administración incluyendo como por mediante un y mediante ungüentos o incluyendo bucalmente y Independientemente de la vía de administración los compuestos de la presente los cuales se pueden utilizar en una forma hidratada las composiciones farmacéuticas de la presente se formulan en formas de dosificación farmacéuticamente aceptables mediante los métodos convencionales conocidos por los expertos en este Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden variar para obtener una cantidad del ingrediente activo que sea efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un y modo de administración sin que sean tóxicos para el El nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de incluyendo la actividad del compuesto particular de la presente invención o del o amida del la vía de el tiempo de la velocidad de excreción o el metabolismo del compuesto particular la velocidad y el grado de la duración del otros materiales utilizados en combinación con el compuesto particular la el el la la salud general y la historia médica previa del paciente que se esté y factores similares bien conocidos en el ámbito Un médico o veterinario que tenga una experiencia ordinaria en la materia puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva de la composición farmacéutica Por el médico o veterinario podría iniciar con dosis de los compuestos de la invención empleados en la composición farmacéutica en niveles más bajos que los con el objeto de lograr el efecto terapéutico y aumentar gradualmente la dosificación hasta que se logre el efecto En una dosis diaria adecuada de un compuesto de la invención será la cantidad del compuesto que sea la dosis más baja efectiva para producir un efecto Esta dosis efectiva dependerá en general de los factores descritos En términos las dosis ventricular y subcutánea de los compuestos de esta invención para un cuando se utilicen para los efectos analgésicos estarán en el intervalo de aproximadamente a aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal al Si se la dosis diaria efectiva del compuesto activo se puede administrar como seis o más sub dosis administradas por separado a intervalos apropiados a través de todo el en formas de dosificación La dosificación preferida es una administración al Aunque es posible que un compuesto de la presente invención se administre es preferible administrar el compuesto como una formulación Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden formular para su administración en cualquier forma conveniente para utilizarse en medicina humana o por analogía con otros productos En otro la presente invención proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o m ás de los presentes como se describe formulados junto con uno o más vehículos diluyentes farmacéuticamente Como se describe con detalle más las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden formular especialmente para su administración en forma sólida o incluyendo aquéllas adaptadas para las administración por líquidos o suspensiones acuosas o no pastas para su aplicación a la administración por mediante inyección intramuscular o intravenosa por una solución o suspensión aplicación por como una ungüento o aspersión aplicada a la o membranas o intravaginalmente o por como un crema o sublingualmente o u El término pretende abarcar también la terapia y El paciente que reciba este tratamiento es cualquier animal que lo incluyendo en los seres y otros tales como cerdos y y aves de corral y mascotas en La teenología de microemulsión puede mejorar la biodisponibilidad de algunos agentes farmacéuticos ipof í I icos en Los ejemplos incluyen Trimetrina y Drug Development and Industrial 1991 y REV 5901 y J Pharm Sci 1991 Entre otras la microemulsión proporciona una mejor biodisponibilidad al dirigir preferencialmente la absorción hacia el sistema linfático en lugar del sistema desviándose de esta manera del y previniendo la destrucción de los compuestos en la circulación Aunque se contemplan todos los vehículos anfifílicos los vehículos actualmente preferidos son en terminos generales aquéllos que tengan el estado de generalmente reconocidos como seguros y que puedan tanto solubilizar el compuesto de la presente invención como microemulsionarlo en una etapa posterior cuando la solución entre en contacto con una fase de agua compleja como una encontrada en el tracto los ingredientes anfifílicos que satisfacen estos requerimientos tienen valores de HLB hidrofílico a de 2 a y sus estructuras contienen radicales alifáticos de cadena recta en el intervalo de 6 a 20 átomos de Los ejemplos son los glicéridos grasos polietilenglicolizados y los Se contemplan en particular los vehículos anfifílicos comercialmente incluyendo la serie o Lauroglicol elaborados y distribuidos por Gattefosse Saint de de y de PEG Polisorbato y distribuidos por un número de compañías en EUA y en todo el Los polímeros hidrofílicos adecuados para utilizarse en la presente invención son aquéllos que sean fácilmente solubles en que se puedan unir de una manera covalente a un lípido formador de y que sea tolerados in vivo sin efectos tóxicos que sean Los polímeros adecuados incluyen polietilenglicol ácido poliláctico denominado como ácido poliglicólico denominado como un copolímero de ácido y Los polímeros preferidos son aquéllos que tienen un peso molecular de aproximadamente 100 o 120 dáltones hasta aproximadamente o y de una manera más preferible de aproximadamente 300 dáltones a aproximadamente En una modalidad particularmente el polímero es polietilenglicol que tiene un peso molecular de aproximadamente 100 a aproximadamente y de una manera más preferible que tiene un peso molecular de aproximadamente 300 a aproximadamente En una modalidad particularmente el polímero es polietilenglicol de 750 dáltones Los polímeros también se pueden definir por el número de monómeros en los una modalidad preferida de la presente invención utiliza polímeros de cuando menos aproximadamente 3 tales como polímeros de PEG consistentes en tres monómeros aproximadamente 150 Otros polímeros hidrofílicos que pueden ser adecuados para utilizarse en la presente invención incluyen y las celulosas tales como o En ciertas la formulación de la presente invención comprende un polímero biocompatible seleccionado a partir del grupo que consiste en polímeros de ésteres acrílicos y polímeros de poliuretanos y copolímeros de los polímeros de ácido láctico y ácido y mezclas o copolímeros de los Las ciclodextrinas son oligosacáridos consistentes en u 8 unidades de designadas por las letras griegas o No se sabe que existan ciclodextrinas con menos de 6 unidades de Las unidades de glucosa están enlazadas mediante enlaces Como una consecuencia de la conformación de la cadena de las unidades de todos los grupos hidroxilo secundario se localizan sobre un lado del mientras que todos los grupos hidroxilo primario en están situados sobre el otro Como un las caras externas son haciendo que las ciclodextrinas sean solubles en En las cavidades de las ciclodextrinas son debido a que están revestidas por el hidrógeno de los átomos y y por los oxígenos tipo Estas matrices permiten formar complejos con una variedad de compuestos relativamente por compuestos tales como pro van Uden y Plant Cell 13 La formación de complejo tiene lugar mediante interacciones de Van der y mediante la formación del enlace de Para una revisión general de la química de las ver Las propiedades fisicoquímicas de los derivados de ciclodextrina dependen mucho de la clase y del grado de Por su solubilidad en agua está en el intervalo desde insoluble hasta 147 por ciento soluble En son solubles en muchos solventes Las propiedades de las ciclodextrinas hacen posible controlar la solubilidad de diferentes componentes de la formulación mediante el aumento o la disminución de su Se han descrito numerosas ciclodextrinas y los métodos para su Por Parmeter y colaboradores de los Estados Unidos de Norteamérica Número y Gramera y colaboradores de los Estados Unidos de Norteamérica Número describieron las ciclodextrinas Otros derivados incluyen las ciclodextrinas con propiedades catiónicas Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número las ciclodextrinas reticuladas insolubles Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número y las ciclodextrina con propiedades aniónicas Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número 1 Entre los derivados de ciclodextrina con propiedades se han adjuntado a la ciclodextrina progenitora los ácidos ácidos ácidos ácidos ácidos ácidos ácidos y ácidos sulfónicos Parmeter supra los derivados de han sido descritos por Stella y colaboradores de los Estados Unidos de Norteamérica Número Los liposomas consisten en cuando menos una membrana de bicapa de lípido que encierra a un compartimiento interno Los liposomas se pueden caracterizar por el tipo de membrana y por el Las vesículas unilamelares pequeñas tienen una sola y típicamente están en el intervalo de entre y mieras de las vesículas unilamelares grandes son típicamente mayores de Las vesículas grandes oligolamelares y las vesículas multilamelares tienen múltiples capas de normalmente y son típicamente mayores de Los liposomas con varias membranas no es varias vesículas más pequeñas contenidas dentro de una vesícula más se denominan como vesículas Un aspecto de la presente invención se refiere a las formulaciones que comprenden las cuales contienen un compuesto de la presente en donde la membrana del liposoma se formula para proporcionar a un liposoma una mayor capacidad De una manera alternativa o en el compuesto de la presente invención puede estar contenido o adsorbido la bicapa del El compuesto de la presente invención se puede acumular con un tensoactivo de y puede ser portado dentro del espacio interno del en estos la membrana del liposoma se formula para resistir los efectos alteradores del agregado de agente De acuerdo con una modalidad de la presente la bicapa de lípido de un liposoma contiene lípidos derivados con polietilenglicol de tal manera que la cadena de PEG se extiende desde la superficie interna de la bicapa de lípido hacia el espacio interno encapsulado por el y se extiende desde el exterior de la bicapa de lípido hasta el medio ambiente Los agentes activos contenidos dentro de los liposomas de la presente invención están en una forma Los agregados de tensoactivo y agente activo como emulsiones o micelios que contengan al agente activo de se pueden atrapar dentro del espacio interno de los liposomas de acuerdo con la presente Un tensoactivo actúa para dispersar y solubilizar al agente y se puede seleccionar a partir de cualquier tensoactivo cicloalifático o aromático pero no limitándose las biocompatibles de diferentes longitudes de cadena de aproximadamente 14 átomos de carbono a aproximadamente 20 átomos de También se pueden utilizar lípidos derivados de tales como lípidos de para la formación de los debido a que actuarán para inhibir la fusión del y debido a que la adición de un polímero a las moléculas de tensoactivo reduce la CMC del tensoactivo y ayuda a la formación del Se prefieren los tensoactivos con CMCs en el intervalo se pueden utilizar tensoactivos con CMC más alta para preparar los micelios atrapados dentro de los liposomas de la presente sin los monómeros del tensoactivo de micelios podrían afectar a la estabilidad de la bicapa del y serían un factor en el diseño de un liposoma de una estabilidad Los liposomas de conformidad con la presente invención se pueden preparar mediante cualquiera de una variedad de téenicas conocidas en este por Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número Solicitud del TCP Publicada Número WO New A practical IRL Oxford páginas Lasic Liposomes from physics to Elsevier Science Publishers Ámsterdam Por los liposomas de la presente invención se pueden preparar mediante la difusión de un lípido derivado con un polímero hidrofílico en los liposomas tal como mediante la exposición de los liposomas preformados a los micelios compuestos de polímeros injertados con en concentraciones de lípido correspondientes al porcentaje molar final del lípido derivado que se desee en el Tambien se pueden formar liposomas que contengan un polímero hidrofílico mediante hidratación de campo de o téenicas de como se conocen en este En un aspecto de la presente los liposomas se preparan para tener tamaños sustancialmente homogéneos en un intervalo de tamaños Un método de dimensionamiento efectivo involucra extruir una suspensión acuosa de los liposomas a través de una serie de membranas de policarbonato que tengan un tamaño de poros uniforme el tamaño de poros de la membrana corresponderá aproximadamente con los tamaños más grandes de los liposomas producidos mediante la extrusión a través de esa por Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número de abril de Las características de liberación de una formulación de la presente invención dependen del material de la concentración del fármaco y de la presencia de modificadores de Por la liberación se puede manipular para ser dependiente del por ejemplo utilizando un recubrimiento sensible al pH que se libere solamente en un bajo como en el o en un pH más como en el Se puede utilizar un recubrimiento entérico para evitar que ocurra la liberación hasta después de pasar a través del Se pueden utilizar múltiples recubrimientos o mezclas de cianamida encapsulada en diferentes materiales para obtener una liberación inicial en el seguida por una liberación posterior en el La liberación también se puede manipular mediante la inclusión de sales o agentes formadores de los cuales pueden aumentar la absorción de agua o la liberación del fármaco mediante difusión desde la También se pueden utilizar excipientes que modifiquen la solubilidad del fármaco para controlar la velocidad de También se pueden incorporar agentes que mejoren la degradación de la matriz o la liberación desde la Se pueden agregar al se pueden agregar como una fase separada como o se pueden en la fase polimérica dependiendo del En todos los la cantidad debe ser de entre el y el 30 por ciento de Los tipos de mejoradores de la degradación incluyen las sales tales como sulfato de amonio y cloruro de los ácidos orgánicos tales como ácido ácido y ácido las bases inorgánicas tales como carbonato de carbonato de carbonato de carbonato de e hidróxido de y las bases tales como sulfato de y y los tales como y Los agentes formadores de poros que agregan microestructura a las matrices compuestos solubles en agua tales como sales inorgánicas y se agregan como El intervalo debe estar entre el 1 y el 30 por ciento de La absorción también se puede manipular mediante la alteración del tiempo de residencia de las partículas en el Esto se puede por recubriendo la partícula o seleccionando como el material un polímero adhesivo Los ejemplos incluyen la mayoría de los polímeros con grupos carboxilo tales como y en especial poliacrilatos se utilizan en la los poliacrilatos se refieren a los polímeros que incluyen grupos acrilato y grupos acrilato tales como y Combinaciones Farmacéuticas La invención en especial se refiere al uso de un compuesto de la fórmula de una composición farmacéutica que comprenda un compuesto de la fórmula en el tratamiento de una o más de las enfermedades mencionadas en la en donde la respuesta al tratamiento es benéfica como se por by la eliminación parcial o completa de uno o más de los síntomas de la enfermedad hasta completar la curación o La leucemia linfocítica aguda positiva para el cromosoma Filadelfia cuenta por el 15 al 30 por ciento de la leucemia linfocítica aguda de adultos y por hasta el 5 por ciento de la leucemia linfocítica aguda pediátrica Thomas D y Philadelphia Chromosome Positive Acute Lymphoblastic Leukemia Current Concepts and Future Rev Clin Exp Hematol La ALL pediátrica se caracteriza por una edad mayor de 9 a 10 años contra aproximadamente 4 años para todos los pacientes con leucemia linfocítica aguda y por conteos de glóbulos blancos sanguíneos más altos en el Tanto en los adultos como en los la ALL se caracteriza por una translocalización recíproca entre los cromosomas 9 y 22 1 1 que da como resultado la fusión del gen BCR sobre el cromosoma 22 con las secuencias del gen ABL translocalizadas desde el cromosoma lo cual da como resultado la expresión de la proteína de Existen 2 variantes primarias de detectable en aproximadamente el 85 por ciento de los pacientes con y p210 típica de la leucemia mieloide crónica identificada en aproximadamente el 15 por ciento de los pacientes con ALL Galbert Boiron J y Outcome of Treatment in Adults with Philadelphia acute lymphoblastic leukemia Results of the prospective multicenter Blood Faderl Thomas D y Philadelphia Chromosome Positive Acute Lymphoblastic Current Concepts and Future Rev Clin Exp Hematol El tratamiento de la leucemia linfocítica aguda se basa en la clasificación de riesgo de cada con un tratamiento cada vez más intenso para los pacientes que estén en un riesgo más alto de tener esta estrategia maximiza los índices de remisión mientras que limita las toxicidades El progreso ha sido desde la introducción de la quimioterapia de combinación y el tratamiento para la leucemia del sistema nervioso central hasta los regímenes de tratamiento intensos más nuevos para los pacientes con un alto riesgo de recurrencia H Pui y Acute Lymphoblastic Leukemia New Engl J Med Antes del desarrollo del los pacientes con ALL se trataban con quimioterapia intensa seguida por trasplante de células madre hematopoiéticas idealmente con un donador relacionado debido a que esto demostró que daba como resultado una mejor EFS contra cualquier trasplante de células madre hematopoiéticas con otros donadores o la quimioterapia Sobre y en contraste con la mayoría de los pacientes pediátricos con leucemia linfocítica aguda los pacientes con ALL han tenido un pronóstico fatal con bajos índices de sobrevivencia sin recaídas M Valsecchi M Camitta Schrappe M Chessells Baruchel Gaynon Silverman Kamps W y New Engl J Med Un compuesto de la fórmula tambien se puede utilizar en combinación con otros compuestos Estos compuestos pero no se limitan los inhibidores de reductasa de inhibidores de topoisomerasa inhibidores de topoisomerasa compuestos activos en compuestos inhibidores de desacetilasa de inhibidores de tales como RAD001 anti compuestos de compuestos que una actividad de cinasa de proteína o de inhibidores de de modificadores de la respuesta inhibidores de las isoformas oncogénicas inhibidores de inhibidores de compuestos utilizados en el tratamiento de malignidades tales como compuestos que o inhiben la actividad de la cinasa C de proteína tales como inhibidores de tales como I P I CN CN CN F1010 de Conforma HSP990 y temozolomida inhibidores de proteína de huso de tales como SB715992 o SB743921 de o de inhibidores de tales como BKM120 o inhibidores de tales como ARRY142886 de Array AZD6244 de PD181461 de Aglutinantes compuestos contra la inhibidores de descarboxilasa de anticuerpos u otros compuestos de una manera alternativa o en se pueden utilizar en combinación con radiación El término de reductasa de se refiere a los análogos de nucleósidos de pirimidina o purina pero no limitándose fludarabina arabinosida especial en combinación con contra nelarabina de la hidroxiurea o los derivados de y Acta Oncológica El término de topoisomerasa como se utiliza en la pero no se limita camptotecina y sus y el conjugado de camptotecina macromolecular A1 de la Publicación Internacional Número El irinotecano se puede por en la forma como se por bajo la marca comercial registrada El topotecano se puede por en la forma como se por bajo la marca comercial registrada El término de topoisomerasa como se utiliza en la pero no se limita las tales como doxorrubicina la formulación por idarrubicina y las antraqumonas mitoxantrona y y las podofilotoxinas y La etoposida se puede por en la forma como se por bajo la marca comercial registrada La teniposida se puede por en la forma como se por bajo la marca comercial registrada VM La doxorrubicina se puede por en la forma como se por bajo la marca comercial registrada ADRIBLASTIN o ADRIAMYCIN La epirrubicina se puede en la forma como se bajo la marca comercial registrada FARMORU BICIN La idarrubicina se puede por en la forma como se por bajo la marca comercial registrada La mitoxantrona se puede por en la forma como se por bajo la marca comercial registrada NOVANTRON El término activo en se refiere a los compuestos estabilizantes de microtúbulos y desestabilizantes de y a los inhibidores de la polimerización de pero no limitándose por paclitaxel y alcaloides por en especial sulfato de en especial sulfato de y y epotilonas y los derivados de las por epotilona B o D o derivados de las El paclitaxel se puede por en la forma como se por El docetaxel se puede por en la forma como se por bajo la marca comercial registrada El sulfato de vinblastina se puede por en la forma como se por bajo la marca comercial registrada VINBLASTIN El sulfato de vincristina se puede por en la forma como se por bajo la marca comercial registrada FARM ISTIN La discodermolida se puede por como se da a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US También se incluyen los derivados de epotilona que se dan a conocer en las Patentes Números WO US WO WO WO WO y WO Se prefieren en especial Epotilona A El término como se utiliza en la pero no se limita melfalano o nitrosourea o La ciclofosfamida se puede por en la forma como se por bajo la marca comercial registrada La ifosfamida se puede por en la forma como se por bajo la marca comercial registrada El termino de desacetilasa de o de se refiere a los compuestos que inhiben la desacetilasa de histona y que poseen una actividad Esto incluye a los compuestos tales como LDH589 que se dan a conocer en la Publicación Internacional Número WO en especial la la 1 y las sales farmacéuticamente aceptables de las Además incluye en especial al ácido hidroxámico de El término pero no se limita o compuestos desmetilantes del ADN tales como y metotrexato y y antagonistas del ácido tales como La capecitabina se puede por en la forma como se por bajo la marca comercial registrada La gemcitabina se puede por en la forma como se por bajo la marca comercial registrada El término de como se utiliza en la pero no se limita cisplatino y La carboplatina se puede por en la forma como se por bajo la marca comercial registrada La oxaliplatina se puede por en la forma como se por bajo la marca comercial registrada ELOXATIN El término que una actividad de cinasa de proteína o de o una de fosfatase de proteína o de como se utiliza en la pero no se limita los inhibidores de cinasa de tirosina de las proteínas de cinasa de serina o los inhibidores de cinasa de por los compuestos que o inhiben la actividad de los miembros de la familia ABL1 sus productos de fusión genética cinasa y sus tales como los compuestos que reducen o inhiben la actividad de los miembros de la familia ABL1 y sus productos de fusión por NSC 680410 y los compuestos que o inhiben la actividad de los miembros de la cinasa C de proteína y la familia de cinasas de los miembros de la familia PDK1 y los miembros de la familia de cinasa dependiente de cielina y son en especial los derivados de estaurosporina que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US por los ejemplos de compuestos adicionales por BAY Briostatina 1 RO 318220 y RO GO Isis 3521 LY333531 compuestos de tales como aquellos que se dan a conocer en la Publicación Internacional N úmero WO BEZ235 inhibidor de o AT7519 de El término de se refiere a los compuestos que inhiben al objetivo de mamífero de rapamicina y que poseen una actividad tales como sirolimus everolimus y El término de la respuesta como se utiliza en la se refiere a una linfocina o por interferón El término de las oncogénicas por o como se utiliza en la se refiere a los compuestos que o inhiben la actividad oncogénica de por un de por DK8G557 o R1 15777 El término de como se utiliza en la se refiere a los compuestos que o inhiben la actividad de la Los compuestos que o inhiben la actividad de la telomerasa son en especial los compuestos que inhiben al receptor de por El término de de como se utiliza en la se refiere a los compuestos que o inhiben la actividad de la de Los compuestos que o inhiben la actividad de la de metionina por bengamida o un derivado de la El termino de como se utiliza en la se refiere a los compuestos que o inhiben la actividad del Los compuestos que o inhiben la actividad del proteasoma por Bortezomid y MLN 341 El término de como se utiliza en la pero no se limita los compuestos que o inhiben la actividad intrínseca de ATPasa de que o inhiben las proteínas clientes de HSP90 por medio de la senda del proteasoma de Los compuestos que o inhiben la actividad intrínseca de ATPasa de HSP90 son en especial los proteínas o los anticuerpos que inhiben la actividad de ATPasa de por un derivado de otros compuestos relacionados con radicicol e inhibidores de desacetilasa de Los inhibidores de HSP90 de ejemplo son HSP990 y Para el tratamiento de leucemia mieloide aguda los compuestos de la fórmula se pueden utilizar en combinación con terapias para leucemia en especial en combinación con terapias utilizadas para el tratamiento de leucemia mieloblástica aguda En los compuestos de la fórmula se pueden administrar en combinación por los inhibidores de otros fármacos útiles para el tratamiento de leucemia mieloblástica aguda tales como y Los compuestos que o inhiben la actividad de los inhibidores de la desacetilasa de histona tales como butirato de sodio y ácido hidroxámico de inhiben la actividad de las enzimas conocidas como desacetilasas de Los inhibidores de desacetilasa de histona específicos incluyen FK228 tricostatina y los compuestos que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US en la o una sal farmacéuticamente aceptable de la y la o una sal farmacéuticamente aceptable de la en especial la sal de Los planteamientos que dañan las células tumorales se refieren a los planteamientos tales como radiación El término referido anteriormente y más adelante en la significa la radiación ionizante que se presenta como rayos electromagnéticos como y rayos o bien como partículas como partículas alfa y La radiación ionizante se proporciona pero no limitándose terapia de y se conoce en este Véase Principies of Radiation en Principies and Practice of Devita y Volumen 1 páginas El término de descarboxilasa de como se utiliza en la pero no se limita los compuestos que se dan a conocer en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US compuestos pero no se limitan alcaloides de los compuestos y antagonistas modificadores de la respuesta de preferencia linfocinas o oligonucleótidos o derivados de los shARN o o compuestos o los compuestos con un mecanismo de acción diferente o La estructura de los compuestos activos identificados por números de nombres genéricos o se puede tomar de la edición actual del compendio estándar Merck o de las bases de por Patents International IMS World Ninguna de las citas de referencias hechas dentro de la presente descripción debe entenderse como una admisión de que las referencias citadas sean téenica anterior que pudiera afectar negativamente a la patentabilidad de la presente Procesos para la Elaboración de los Compuestos de la Invención La presente invención tambien incluye procesos para la preparación de los compuestos de la En las reacciones puede ser necesario proteger a los grupos funcionales por los grupos o en donde se deseen éstos en el producto para evitar su participación indeseada en las Se pueden utilizar los grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica por véase Greene y Wuts en Groups in Organic John and 1991 Cuando se dan temperaturas anteriormente en la presente o más adelante en la se debe agregar debido a que son tolerables las desviaciones menores de los valores numéricos por las variaciones de por Todas las reacciones pueden tener lugar en la presencia de uno o más diluyentes Los materiales de partida se pueden utilizar en cantidades de una manera un compuesto se puede utilizar en por para funcionar como un solvente o para cambiar el equilibrio en términos generales para acelerar las velocidades de Se pueden agregar auxiliares de tales como bases o catalizadores en las cantidades como se conocen en el requeridas por una reacción y en línea con los procedimientos generalmente Los compuestos de la fórmula se pueden preparar procediendo como en el siguiente esquema de reacción Esquema de Reacción en donde Y1 R3 y R4 son como se definen para la fórmula en la Breve Descripción de la y y X2 representan átomos de Xi se puede seleccionar a partir de o y X2 se puede seleccionar a partir de cloro o Paso Un compuesto de la fórmula se puede preparar mediante la reacción del cloruro de ácido a partir de un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula en la presencia de un solvente adecuado tetrahidrofurano o y una base orgánica o La reacción tiene lugar de aproximadamente a aproximadamente la temperatura ambiente y puede tomar hasta aproximadamente 2 horas para El cloruro del ácido de un compuesto de la fórmula se puede preparar con un agente dorador cloruro de o cloruro de o en la presencia de un catalizador N o y un solvente adecuado o La reacción tiene lugar a aproximadamente la temperatura ambiente o mediante calentamiento a aproximadamente y puede tomar hasta aproximadamente 2 horas para Paso Un compuesto de la fórmula se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula con en donde R2 es como se define en la Breve Descripción de la en la presencia de un solvente adecuado o sulfóxido de dimetilo o y una base orgánica adecuada o o La reacción tiene lugar de aproximadamente a aproximadamente y puede tomar de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 72 horas para Paso Un compuesto de la fórmula se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula siendo X de preferencia bromo o con en donde Ri es como se define en la que es de preferencia un ácido o borónico de en la presencia de un solvente adecuado o una mezcla de etano y o una base inorgánica adecuada carbonato de o y un catalizador de paladio dicloruro de sf i lad io o un complejo de dicloruro de 1 1 o o y opcionalmente un cosolvente o La reacción tiene lugar de aproximadamente a aproximadamente y puede tomar de aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 18 para De una manera el paso c se puede presentar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula siendo Xi de preferencia bromo o con en donde R es como se define en la Z2 que es de preferencia un reactivo de de en la presencia de un solvente adecuado sulfóxido de dimetilo o y un catalizador de paladio La reacción tiene lugar a aproximadamente y puede tomar hasta aproximadamente 24 para Paso Un compuesto de la fórmula se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula siendo C? de preferencia bromo o con en donde es como se define en la siendo Zi de preferencia un ácido o borónico de en la presencia de un solvente adecuado o una mezcla de etano y o una base inorgánica carbonato de o y un catalizador de paladio dicloruro de i i o complejo de dicloruro de 1 metano o o y opcionalmente un cosolvente o La reacción tiene lugar a aproximadamente y puede tomar hasta de aproximadamente 20 minutos a 2 horas para Paso Un compuesto de la fórmula se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula con en donde R2 es como se define en la en la presencia de un solvente adecuado o sulfóxido de dimetilo o una base orgánica o o La reacción tiene lugar a aproximadamente y puede tomar hasta de mente 30 minutos a 72 horas para Los compuestos de la fórmula se pueden preparar procediendo como en el siguiente esquema de reacción I Esquema de Reacción en donde Yi R1 R3 y son como se definen para la fórmula en la Breve Descripción de la y y representan átomos de X1 en particular o X2 en particular cloro o y alk es una cadena de alquilo en particular Paso Un compuesto de la fórmula se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula con en donde R2 es como se define en la en analogía al Paso Paso Un compuesto de la fórmula se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula siendo X1 de preferencia bromo o con en donde es como se define en la siendo Z1 de preferencia un ácido o áster borónico de en analogía al Paso Paso Un compuesto de la fórmula se puede preparar mediante la hidrólisis del áster de un compuesto de la fórmula en la presencia de un solvente adecuado o una base inorgánica hidróxido de o La reacción tiene lugar a temperatura ambiente y puede tomar hasta aproximadamente 2 horas para Paso Un compuesto de la fórmula se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula en la presencia de un reactivo de acoplamiento como clorhidrato de 1 e o una base adecuada como o y un solvente adecuado como o La reacción tiene lugar a temperatura y puede tomar hasta aproximadamente 12 horas para Los compuestos de la fórmula se pueden preparar procediendo como en el siguiente esquema de reacción Esquema de Reacción en donde R1 R3 y R4 son como se definen para la fórmula en la Breve Descripción de la y X1 y X2 representan átomos de X1 en particular o X2 en particular cloro o Paso Un compuesto de la fórmula 1 se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula siendo X de preferencia con en la presencia de un solvente adecuado o una base inorgánica tricarbonato de o y un catalizador de paladio dicloruro de o La reacción tiene lugar a aproximadamente y puede tomar hasta 32 horas para Paso Un compuesto de la fórmula se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula 1 con R 1 siendo X3 de preferencia en la presencia de un solvente adecuado o una base inorgánica carbonato de o y un catalizador de paladio diacetato de o La reacción tiene lugar a aproximadamente y puede tomar hasta 20 minutos a 16 horas para Los compuestos de la fórmula se pueden preparar procediendo como en el siguiente esquema de reacción Esquema de Reacción en donde Yi R3 y R4 son como se definen para la fórmula en la Breve Descripción de la y X3 es un en particular y R un alquilo en particular Paso Un compuesto de la fórmula se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula mediante la reacción con una o en la presencia de un solvente adecuado o una base inorgánica carbonato de o y un catalizador de paladio o La reacción tiene lugar a aproximadamente y puede tomar hasta 2 horas para Los ejemplos detallados de la síntesis de los compuestos de la fórmula se pueden encontrar en los Ejemplos más Procesos Adicionales para la Elaboración de los Compuestos de la Invención Un compuesto de la invención se puede preparar como una sal de adición de ácido farmaceuticamente mediante la reacción de la forma de base libre del compuesto con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente De una manera se puede preparar una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención mediante la reacción de la forma del ácido libre del compuesto con una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente Los compuestos de la fórmula también se pueden modificar adjuntando las funcionalidades apropiadas para mejorar las propiedades biológicas Las modificaciones de esta clase se conocen en la e incluyen aquéllas que aumentan la penetración en un sistema biológico dado sistema sistema nervioso aumentan la aumentan la solubilidad para permitir la administración parenteral alteran el metabolismo alteran la velocidad de Los ejemplos de este tipo de modificaciones pero no se limitan por con derivación con pivaloiloxilo o sustituyentes de ácidos conversión hasta hidroxilación de los anillos y sustitución de heteroátomos en anillos Siempre que se mencionen los compuestos de la fórmula los tautómeros las sales de los mismos preferencia farmaceuticamente esto comprende las fórmulas mientras de se refieren a las moléculas de la fórmula sus sus tautómeros sus De una manera las formas de sal de los compuestos de la invención se pueden preparar utilizando sales de los materiales de partida o En vista de la estrecha relación entre los compuestos novedosos de la fórmula en forma libre y aquéllos en la forma de sus incluyendo las sales que se pueden utilizar como por en la purificación o identificación de los compuestos cualquier referencia a los compuestos o un compuesto de la fórmula anteriormente en la presente y posteriormente en la se debe entender para referirse al compuesto en forma libre también a una o más sales de los como sea apropiado y así como a uno o más por Las sales se por como las sales de adición de de preferencia con ácidos orgánicos o a partir de los compuestos de la fórmula con un átomo de nitrógeno en especial las sales farmaceuticamente Los ácidos inorgánicos adecuados por los ácidos de tales como ácido ácido o ácido Los ácidos orgánicos adecuados por los ácidos sulfónicos o por el ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido tales como ácido glutámico o ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido o ácido ácido ácido ácido ácido ácido 1 ácido o ácido ácido ácido ácido ácido o u otros ácidos protónicos tales como ácido Las sales usualmente se pueden convertir hasta los compuestos por mediante el tratamiento con compuestos básicos por con carbonatos de metales carbonatos ácidos de metales o hidróxidos de metales típicamente carbonato de potasio o hidróxido de Para los propósitos de aislamiento o tambien es posible utilizar sales farmacéuticamente por picratos o Para uso solamente se emplean las sales farmacéuticamente aceptables o los compuestos libres sea en la forma de preparaciones por éstas son las Las formas de ácido libre o de base libre de los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de la forma de sal de adición de base o de sal de adición de ácido Por un compuesto de la invención en una forma de sal de adición de ácido se puede convertir hasta la base libre correspondiente mediante el tratamiento con una base adecuada una solución de hidróxido de hidróxido de y Un compuesto de la en una forma de sal de adición de base se puede convertir hasta el ácido libre correspondiente mediante el tratamiento con un ácido adecuado ácido Los compuestos de la en una forma no se pueden preparar a partir de los de los compuestos de la mediante el tratamiento con un agente reductor dióxido de borohidruro de borohidruro de tricloruro de o en un solvente orgánico inerte adecuado dioxano o de a Los derivados de de los compuestos de la invención se pueden preparar mediante los métodos conocidos por aquéllos de una experiencia ordinaria en la materia para mayores véase Saulnier Kadow Senter Knipe Tun MM Vyas DM y Doyle TW Synthesis of etoposide 1 a watersoluble clinically active prodrug of Med Chem Lett y Rautio Kumpulainen H Heimbach Oliyai Oh Járvinen T y Savolainen J Por un compuesto de la invención puede formar un como se Los derivados protegidos de los compuestos de la invención se pueden hacer por medios conocidos por aquéllos de una experiencia ordinaria en este Si se protegen o se necesita proteger uno o más grupos funcionales por sulfhidrilo o en un material de partida como se describe en la o en cualquier otro debido a que no deban tomar parte en la reacción o no deban alterar la éstos son los grupos que se utilizan usualmente en la síntesis de los compuestos y también de cefalosporinas y así como de los derivados de ácidos nucleicos y Los grupos protectores son los grupos que ya no están presentes en los compuestos finales una vez que se mientras que los grupos que permanecen como sustituyentes no son grupos protectores en el sentido utilizado en la los cuales son grupos que se agregan a un material de partida o en una etapa y se remueven para obtener un compuesto También en el caso de las conversiones de un compuesto de la fórmula en un compuesto diferente de la fórmula se pueden introducir y remover los grupos si esto es útil o se Los grupos protectores pueden ya estar presentes en los precursores y deben proteger a los grupos funcionales concernidos contra las reacciones secundarias tales como y reacciones Es una característica de los grupos protectores que se prestan es sin reacciones secundarias a la típicamente mediante o también mediante la actividad por bajo condiciones análogas a las condiciones y que no están presentes en los productos El especialista o puede establecer cuáles grupos protectores son adecuados con las reacciones mencionadas anteriormente y más La protección de estos grupos funcionales mediante tales grupos los grupos protectores y sus reacciones de remoción se por en los trabajos de referencia tales como Groups in Organic Plenum Londres y Nueva York en Groups in Organic Tercera Nueva York en Volumen 3 Gross y Academ ic Londres y Nueva York 1981 en Methoden der organischen Methods of organic Houben 4a Volumen Georg Stuttgart en Jakubke y Aminoácidos Verlag Deerfield y Basilea y en Jochen der Monosaccharide und Química de monosacáridos y Georg Thieme Stuttgart Los compuestos de la presente invención convenientemente se pueden o durante el proceso de la como solvatos Los hidratos de los compuestos de la presente invención convenientemente se pueden preparar mediante recristalización a partir de una mezcla de solventes utilizando solventes tales como tetrahidrofurano o Los compuestos de la invención se pueden preparar como sus estereoisómeros individuales mediante la reacción de una mezcla racemica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos se separan los y se recuperan los enantiómeros ópticamente Aunque la resolución de los enantiómeros se puede llevar a cabo utilizando derivados diaestereoméricos covalentes de los compuestos de la se prefieren los complejos disociables sales diaestereoméricas Los diaestereómeros tienen distintas propiedades físicas puntos de puntos de y se pueden separar fácilmente aprovechando estas Por las mezclas diaestereoméricas se pueden separar en sus diaestereómeros individuales por medio de cristalización distribución de y procedimientos Esta separación puede tener lugar ya sea al nivel de un compuesto de o bien en un compuesto de la fórmula Los enantiómeros se pueden separar a través de la formación de sales por mediante la formación de sal con un ácido quiral puro en o por medio de por mediante utilizando sustratos cromatográficos con ligandos Entonces se recupera el enantiómero ópticamente junto con el agente de por cualquier medio práctico que no dé como resultado la Se puede encontrar una descripción más detallada de las téenicas aplicables a la resolución de estereoisómeros de los compuestos a partir de su mezcla racémica en Jean Andre Samuel H Racemates and John And 1981 En los compuestos de la fórmula se pueden hacer mediante un proceso que aquéllos de los esquemas de reacción y opcionalmente convertir un compuesto de la en una sal farmacéuticamente opcionalmente convertir una forma de sal de un compuesto de la invención hasta una forma no de opcionalmente convertir una forma no oxidada de un compuesto de la invención hasta un farmacéuticamente opcionalmente convertir una forma de de un compuesto de la invención hasta su forma no opcionalmente resolver un isómero individual de un compuesto de la invención a partir de una mezcla de opcionalmente convertir un compuesto no derivado de la invención hasta un derivado de farmacéuticamente y opcionalmente convertir un derivado de de un compuesto de la invención hasta su forma no Hasta donde no se describa particularmente la producción de los materiales de los compuestos son conocidos o se pueden preparar de una manera análoga a los métodos conocidos en la o como se da a conocer en los Ejemplos posteriormente en la Un experto en la materia apreciará que las transformaciones anteriores son solamente representativas de los métodos para la preparación de los compuestos de la presente y que se pueden emplear similarmente otros métodos bien EJEMPLOS Los siguientes Ejemplos ilustran la invención sin limitar su En los Ejemplos las temperaturas se dan en grados A menos que se indique de otra las reacciones tienen lugar a temperatura si no se indica de otra las condiciones de la HPLC analítica son como Condición 1 columna Acquity BEH x 50 horno a A agua ácido fórmico al por y B MeCN ácido fórmico al por gradiente del 20 por ciento al 100 por ciento de B en detección ESI Condición columna Express C18 x 30 A agua ácido fórmico al por ciento acetato de amonio mM y B MeCN ácido fórmico al por gradiente del 5 por ciento al 95 por ciento de B en 1 a en detección ESI Condición columna Acquity HSS 1 x 50 horno a A agua ácido fórmico al por ciento acetato de amonio y B MeCN ácido fórm ico al por gradiente del 2 por ciento al 98 por ciento de B en 1 entonces 98 por ciento de B durante detección ESI Condición columna 100 x milímetros precolumna de 5 x milímetros a temperatura A agua ácido fórmico al por y B MeCN ácido fórmico al por gradiente del 2 por ciento al 100 por ciento de B en 8 entonces 100 por ciento de B durante 2 detección Condición columna Express x 30 A agua ácido fórmico al por ciento acetato de amonio mM y B MeCN ácido fórmico al por gradiente del 10 por ciento al 95 por ciento de B en entonces 95 por ciento de B durante detección ESI Condición columna Express C x 30 A agua ácido al por y B MeCN ácido al por gradiente del 10 por ciento al 95 por ciento de B en entonces 95 por ciento de B durante 1 detección ESI Condición inyección detección ESI Condición columna Acquity BEH C 1 x 50 horno a A agua ácido fórmico al por ciento y B MeCN ácido fórmico al por gradiente del 5 por ciento al 100 por ciento de B en detección ESI Condición columna Acquity UPLC BEH 1 x 50 horno a A agua ácido al por ciento y B MeCN gradiente del 2 por ciento al 95 por ciento de B en entonces 95 por ciento de B durante detección ESI Condición columna C x 125 A agua ácido acetico al por ciento y B MeCN ácido al por gradiente desde el 2 por ciento hasta el 100 por ciento de B en 7 entonces 100 por ciento de B durante 2 y finalmente del 100 por ciento al 2 por ciento de B en 1 1 detección UV a 215 Condición 1 1 condición similar a la condición horno a en lugar de si no se indica de otra las condiciones de la HPLC de preparación son como Condición HPLC de XBridge 30 x 100 5 velocidad de 30 fase A agua ácido fórmico al por B gradiente desde el porcentaje inicial de B hasta el porcentaje final de y tiempo de ejecución como se especifica en los Condición HPLC de SunFireMR 30 x 100 5 velocidad de 30 fase A agua ácido fórmico al por B gradiente desde el porcentaje inicial de B hasta el porcentaje final de y tiempo de ejecución como se especifica en los Condición HPLC de preparación Gilson columna SunFireMR prep C18 5 30 x 100 A agua ácido al por ciento y B gradiente 5 por ciento de B durante 2 entonces del 5 por ciento al 100 por ciento de B en 20 y finalmente 100 por ciento de B en 3 30 detección La SFC aquiral de preparación se hace utilizando el siguiente Waters SFC velocidad de flujo de 100 fase A B gradiente tiempo de ejecución desde el porcentaje inicial de B hasta el porcentaje final de y columnas como se especifican en los Detalles para las Columna columna de x 30 5 60 Columna columna de x 30 5 60 Princeton Columna NH columna de amino Reprosil 70 NH2 x 30 5 Dr Maisch Columna columna de diol x 30 5 60 Columna columna de sílice x 30 5 60 Los espectros de se registraron en un espectrómetro de R N de 300 o de 400 o de 600 como se Los picos significativos se tabulan en el multiplicidad singulete y número de En los siguientes se utilizan las siguientes aq DAD de arreglo de dba DCM DIPEA DM F DM E DM SO de dppf 1 ESI por EtOAc de EtOH Et20 h HPLC de líquidos de alto HV iPr20 LC de M MeCN MeOH min mL MP MPLC de líquidos a presión MS de MW NMP RMN magnética PL PPh3 RM de RT seg SFC de fluidos de sílice modificado por SPE en fase SPhos TBME TFA TEA THF tR de UPLC de líquidos de y UV Ejemplo 1 id rrol id La 80 ácido y Na2CO3 se agregaron a un frasco para horno de microondas y se trataron con una mezcla de DME agua y EtOH El frasco se se con y la mezcla de reacción se sometió a irradiación por horno de microondas a durante 2 La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura se diluyó con tetrahidrofurano y se trató con se y el filtrado se evaporó bajo presión para dar un el cual se y el filtrado se evaporó bajo presión para dar un el cual se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de sílice 4 ciclohexano NH4OH al por ciento del 30 por ciento al 80 por ciento de NH4OH al por ciento para proporcionar el compuesto del título como un sólido 1 ÍR d ppm 1 1 1 2 1 1 J 1 J 1 J 2 3 J 1 2 1 1 Etapa Una mezcla de benzamida 100 y en sulfóxido de dimetilo se agitó a durante 16 La mezcla de reacción se diluyó con 30 mililitros de se lavó en secuencia 5 veces con HCI y entonces se evaporó a sequedad bajo presión El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea de gel de sílice 12 ciclohexano NH4OH al por ciento 1 del 10 por ciento al 50 por ciento de NH4OH al por ciento 1 para proporcionar el compuesto del título como un sólido 1 tR d ppm 1 1 1 J 1 1 1 J 1 1 J 1 J 1 J 2 3 J 1 1 Etapa benzamida Se agregaron SOCI2 y por goteo a una suspensión de ácido 8 en tolueno y la mezcla de reacción se agitó a durante 1 El solvente se evaporó bajo presión y el residuo se diluyó con tetrahidrofurano Se agregó y la mezcla se enfrió hasta se trató con una solución de en tetrahidrofurano y se agitó durante 1 La mezcla de reacción se trató con HCI acuoso 1 M y se extrajo con Los extractos combinados se lavaron con HCI acuoso 1 NaOH acuoso 1 M y se secaron sobre y el solvente se evaporó bajo presión para dar un residuo que se cristalizó a partir de para proporcionar el compuesto del título como un sólido 1 tR d ppm J 2 J 1 J 2 1 J 1 1 Ejemplo 2 i rro La 80 ácido y Na2CO3 se agregaron a un frasco para horno de microondas y se trataron con una mezcla de DME agua y EtOH El frasco se con y entonces la mezcla de reacción se sometió a irradiación por horno de microondas a durante 2 La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura se diluyó con tetrahidrofurano se trató con S i I se y el filtrado se evaporó bajo presión para dar un el cual se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de sílice 4 ciclohexano NH4OH al por ciento del 30 por ciento al 80 por ciento de NH4OH al por ciento para proporcionar el compuesto del título como un sólido 1 tR d ppm 1 1 1 1 J 1 1 1 2 1 1 J 1 J 1 J 2 3 J 1 2 1 1 Etapa Una mezcla de benzamida 100 y I en sulfóxido de dimetilo se agitó a durante 16 La mezcla de reacción se diluyó con 1 se lavó con HCI 3 y salmuera y el solvente se evaporó bajo presión para dar un producto crudo que se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de sílice 4 ciclohexano NH4OH al por ciento del 30 por ciento al 80 por ciento de NH4OH al por ciento para proporcionar el compuesto del título como un sólido 1 tR d ppm 1 1 1 1 1 J 1 J 1 J 1 J 1 J 2 3 J 1 1 Ejemplo 3 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando y metí para proporcionar un sólido 1 tR RMN d ppm J 1 1 1 1 3 1 2 1 1 J 1 J 1 J 2 J 1 2 J 1 2 1 Ejemplo 4 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando y ácido para proporcionar un sólido tR 1 d ppm 1 1 1 J 1 2 1 3 1 J 1 J 1 J 2 J 1 1 2 J 1 2 1 Ejemplo 5 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando y ácido para proporcionar un sólido MS 1 tR d ppm 1 1 1 J 1 J 1 2 1 1 1 J 1 J 2 J 1 J 1 3 J 1 J 1 1 1 Ejemplo 6 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 1 utilizando y ácido para proporcionar un sólido 1 tR 1 d ppm 1 1 1 3 J 1 2 1 1 J 1 J 1 3 J 1 J 1 3 J 1 1 Ejemplo 7 La 60 ácido y se agregaron a un frasco para horno de El frasco se se con y se agregaron DME agua y EtOH La mezcla de reacción entonces se sometió a irradiación de horno de microondas a durante 10 La mezcla de reacción se diluyó con DME se trató con Tiol 102 se y el filtrado se evaporó bajo presión para dar un el cual se purificó mediante HPLC de preparación del 20 por ciento al 50 por ciento en 18 para proporcionar el compuesto del título como un sólido MS 1 tR 461 d ppm J 2 J 2 2 J 2 J 1 J 2 3 J 1 2 1 1 Etapa Una solución de benzamida 500 1 y en sulfóxido de dimetilo se agitó a durante 24 Se agregaron y y la mezcla se agitó a durante 16 La mezcla enfriada se trató con HCI y se extrajo con Los extractos combinados se lavaron con HCI y se secaron sobre y el solvente se evaporó bajo presión para dar un residuo que se cristalizó a partir de ciclohexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido 1 tR d ppm J 2 J 2 2 J 2 J 1 J 2 J 1 2 J 1 1 Ejemplo 8 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 7 utilizando y ácido para proporcionar un sólido 1 tR d ppm J 2 J 2 J 2 2 J 1 J 2 J 1 2 2 J 1 J 1 J 1 1 Ejemplo 9 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 7 utilizando 1 y ácido para proporcionar un sólido 1 tR d ppm 3 J 2 J 2 2 2 J 1 3 J 1 J 1 2 1 J 1 1 Ejemplo 10 La 60 ácido 1 y Na2CO3 se agregaron a un frasco para horno de microondas y se trataron con una mezcla de DME agua y EtOH El frasco se se con argón y se sometió a irradiación por horno de microondas a durante 10 La mezcla de reacción se diluyó con DME se trató con 1 se el sobrenadante se filtró y el solvente se evaporó bajo presión para dar un el cual se purificó mediante SFC de preparación al 25 por ciento en 9 para proporcionar el compuesto del título como un sólido tR d ppm J 2 J 2 J 2 2 J 2 2 J 1 J 1 2 1 1 Etapa Una solución de benzamida 500 1 y en sulfóxido de dimetilo se agitó a durante 20 La mezcla de reacción se trató con HCI y se extrajo con EtOAc La fase acuosa se con EtOAc 2 y las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado y y se secaron sobre El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de sílice 40 ciclohexano del 50 por ciento al 100 por ciento de para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco tR 1 461 N d ppm J 2 J 2 2 J 2 J 1 J 2 3 J 1 1 Ejemplo 11 La 83 ácido y Na2C03 se agregaron a un frasco para horno de microondas y se trataron con una mezcla de DM E agua y EtOH El frasco se se con y la mezcla de reacción se sometió a irradiación por horno de microondas a durante 2 La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura se diluyó con tetrahidrofurano y se trató con 1 se y el filtrado se evaporó bajo presión para dar un el cual se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de sílice 4 ciclohexano NH4OH al por ciento del 20 por ciento al 70 por ciento de NH4OH al por ciento para proporcionar el compuesto del título como un sólido 1 tR d ppm 1 3 2 J 1 1 1 1 1 J 1 J 2 3 J 1 2 1 1 Etapa Una mezcla de benzamida 100 clorhidrato de y amina en sulfóxido de dimetilo se agitó a durante 16 Se agregó adicional a la mezcla y se continuó la agitación durante 72 horas a La mezcla de reacción fría se diluyó con se lavó en secuencia con HCI 3 salmuera y entonces se evaporó a sequedad bajo presión El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de sílice 12 ciclohexano NH4OH al por ciento 1 del 20 por ciento al 60 por ciento de NH4OH al por ciento 1 para proporcionar el compuesto del título como un sólido MS 1 tR d ppm 3 2 1 1 J 1 J 1 1 J 1 J 2 3 J 1 1 1 Ejemplo 12 La m u o n amida 60 y en se agregaron a un frasco para horno de microondas y se sometieron a irradiación por horno de microondas a 1 durante 20 La mezcla de reacción entonces se transfirió a un frasco de horno de microondas que contenía ácido y se trató con una mezcla de DME agua El frasco se se con y la mezcla de reacción se sometió a irradiación por horno de microondas a durante 2 La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura se diluyó con tetrahidrofurano se trató con I se y el filtrado se evaporó bajo presión para dar un el cual se purificó mediante HPLC de preparación 30 por ciento durante entonces del 30 por ciento al 60 por ciento en 12 para proporcionar el compuesto del título como un sólido 1 tR d ppm 1 1 1 J 1 1 2 1 1 1 J 2 J 2 J 1 J 1 2 1 1 Etapa La 1 y y en se agregaron a un frasco para horno de microondas y se calentaron a durante 30 La mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión se trató con HCI y EtOAc y se extrajo con Los extractos combinados se lavaron con se secaron sobre y se evaporaron a sequedad bajo presión La trituración del residuo en ciclohexano y filtración del sólido proporcionó el compuesto del título como un sólido 1 tR N d ppm 1 2 J 1 1 1 1 2 1 1 J 2 J 2 J 1 J 1 1 1 Etapa nicotinamida Se agregaron por goteo SOCI2 y a una suspensión de ácido en tolueno y la mezcla de reacción se agitó a durante 2 El solvente se evaporó bajo presión y el residuo se diluyó con tetrahidrofurano Se agregó y la mezcla se enfrió hasta bajo una atmósfera de se trató con una solución de metoxianilina en tetrahidrofurano y se agitó a temperatura ambiente durante 1 El solvente estaba bajo presión y el residuo se trató con HCI acuoso 1 M y se extrajo con EtOAc 1 Los extractos combinados se lavaron con HCI acuoso 1 Na2CO3 saturado acuoso y se secaron sobre y el solvente se evaporó bajo presión para dar el producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de sílice 50 ciclohexano EtOAc del 5 por ciento al 25 por ciento de para proporcionar el compuesto del título como un sólido MS 1 tR d ppm J 2 J 2 J 1 J 1 1 Ejemplo Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 12 utilizando y el material de partida como se Ejemplo 28 La ácido y Na2CO3 se agregaron a un frasco para horno de microondas y se trataron con una mezcla de DME agua y EtOH El frasco se se con y la mezcla de reacción se sometió a irradiación por horno de microondas a durante 2 La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura se diluyó con tetrahidrofurano se trató con se y el filtrado se evaporó bajo presión para dar un el cual se purificó mediante HPLC de preparación del 25 por ciento al 55 por ciento en 12 para proporcionar el compuesto del título como un sólido MS 1 tR d ppm 1 1 1 1 J 1 1 2 1 3 1 1 J 2 J 2 J 1 2 J 1 1 Ejemplo 29 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo utilizando 1 y ácido para proporcionar un sólido 1 tR 1 d ppm 1 1 1 1 J 1 1 1 2 1 1 J 1 J 2 J 1 J 1 J 2 J 1 J 1 J 1 J 1 1 Ejemplo 30 id El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo utilizando 1 y ácido para proporcionar un sólido 1 tR d ppm 1 1 1 1 3 J 1 1 2 J 1 1 J 1 J 3 J 1 J 2 J 1 J 1 J 1 1 Ejemplo 31 id rrolid i 1 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo utilizando 1 y ácido para proporcionar un sólido 1 tR d ppm 1 J 1 J 1 1 J 1 2 1 1 1 J 2 J 2 J 2 J 1 J 2 J 1 1 Ejemplo 32 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo utilizando 1 y ácido para proporcionar un sólido 1 tR 51 d ppm 1 1 1 1 J 1 1 2 1 1 J 1 J 2 J 2 J 1 2 J 1 J 1 1 1 Ejemplo 33 rim id uoro La y ácido se disolvieron en una mezcla de DME y EtOH Se agregó una solución de NaHCO3 acuoso 2M la mezcla de reacción se inundó con entonces se agregó y la mezcla de reacción se agitó bajo argón a durante 2 Despues de enfriarse a temperatura la mezcla de reacción se disolvió en y se lavó con La fase orgánica se secó sobre y se evaporó a sequedad bajo presión El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de 200 metanol del 2 por ciento al 5 por ciento de metanol El tratamiento con ol en metanol y una purificación adicional mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de sílice EtOAc metanol del 0 al 20 por ciento de metanol proporcionó el compuesto del título como un sólido cristalino HPLC tR HPLC Quiral 250 x eluyente Ultravioleta 210 tR tR d ppm 1 1 1 1 J 1 1 1 J 1 2 J 1 1 J 1 J 2 2 J 1 1 2 1 1 Etapa La y se disolvieron en iPrOH Se agregó 12 y la mezcla de reacción se calentó a durante 1 hora en un frasco para horno de Despues de enfriarse a temperatura la mezcla de reacción se disolvió en y se lavó con HCI y La fase orgánica se secó sobre y se concentró bajo presión reducida hasta que comenzó la La mezcla se trituró con pentano se y se para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino HPLC t tR d ppm 1 2 J 1 1 1 1 2 1 J 1 J 2 2 J 1 1 1 1 Ejemplo 34 La 60 y ácido se disolvieron en DME Se agregó una solución de NaHCO3 acuoso 2 M la mezcla de reacción se inundó con se calentó hasta y entonces se trató con La mezcla de reacción se agitó bajo argón a durante 2 horas en un tubo de presión segura Despues de enfriarse a temperatura la mezcla de reacción se disolvió en y se lavó con La fase orgánica se secó sobre y se evaporó a sequedad bajo presión El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de sílice metanol del 2 por ciento al 10 por ciento de metanol y se trató con S en metanol para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo HPLC tR d ppm 1 1 1 3 J 1 1 1 2 1 1 s s 1 3 J 1 2 J 1 J 1 J 1 1 Ejemplo 35 2 ácido y Na2CO3 se agregaron a un frasco para horno de El frasco se se con y se agregaron DME agua EtOH La mezcla de reacción se agitó a durante se diluyó con tetrahidrofurano se trató con I se y el filtrado se evaporó bajo presión para dar un el cual se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de sílice 120 ciclohexano NH4OH al por ciento 1 del 60 por ciento al 90 por ciento de NH4OH al por ciento 1 La cristalización a partir de una mezcla de tolueno EtOH proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco HPLC Quiral 250 x eluyente EtOH Ultravioleta 210 1 tR miz d ppm 1 1 1 1 J I I 1 2 1 1 J 1 J 2 J 2 J 1 J 1 2 1 1 Etapa La 2 y en iPrOH se agregaron a un frasco para horno de microondas y se sometieron a irradiación por horno de microondas a durante 30 La mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida entonces se extrajo a partir de HCI y EtOAc La capa acuosa se retroextrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCI se secaron sobre y se evaporaron a sequedad bajo presión La trituración del residuo en mezcla de y la filtración del sólido proporcionó el compuesto del título como un sólido 1 tR d ppm 1 1 1 1 J 1 1 J 1 2 1 J 1 J 2 J 2 J 1 J 1 1 Ejemplo 36 La 60 pirimidina y Na2CO3 se agregaron a un frasco para horno de microondas y se trataron con DME EtOH y agua El frasco se se con y se sometió a irradiación por horno de microondas a con agitación durante 2 se diluyó con tetrahidrofurano se trató con se y el filtrado se evaporó bajo presión para dar un el cual se purificó mediante HPLC de preparación 20 por ciento durante entonces 20 por ciento al 50 por ciento en 12 para proporcionar el compuesto del título como un sólido MS 1 tR miz d ppm 1 1 1 3 J 1 1 1 3 1 1 J 2 2 J 1 2 J 1 1 Ejemplo 37 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 36 utilizando i inamida y ácido para proporcionar un sólido 1 tR d ppm 1 1 1 1 1 3 3 1 1 J 2 2 J 1 2 J 1 1 Ejemplo 38 Una mezcla de 50 ácido 2M y DME se inundó con y se agregó La mezcla se sometió a irradiación por horno de microondas a durante 30 se pasó a de un cartucho de MP SPE el cartucho se lavó con metanol y el solvente se evaporó bajo presión para dar un el cual se purificó mediante de para proporcionar el compuesto del tR 1 461 Etapa Una mezcla de nicotinamida a partir de ácido de una manera análoga a la descrita en la Etapa 1 y se sometió a irradiación por horno de microondas a durante 60 La mezcla de reacción se apagó con agua y se extrajo con EtOAc 3 Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera se secaron sobre se y el filtrado se evaporó bajo presión para proporcionar el compuesto del título como un polvo color d ppm J 1 1 1 1 J J 1 1 1 Ejemplo 39 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 36 utilizando y ácido para proporcionar un sólido 1 tR d ppm 1 1 1 J 1 J 1 1 2 1 J 1 1 J 2 J 1 3 J 1 1 J 1 1 J 1 1 Ejemplo 40 La 150 1 y Na2CO3 se agregaron a un frasco para horno de microondas y se trataron con una mezcla de DME agua y EtOH El frasco se se con argón y se sometió a irradiación por horno de microondas a durante 20 La mezcla de reacción se diluyó con DME se trató con 1 102 se el sobrenadante se filtró y el solvente se evaporó bajo presión para dar un el cual se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de sílice 12 ciclohexano N H4OH al por ciento 1 del 25 por ciento al 100 por ciento de NH4OH al por ciento 1 y la purificación adicional mediante HPLC de preparación del 5 por ciento al 100 por ciento en 14 proporcionó el compuesto del título como un sólido 1 tR 1 d ppm 1 1 J 1 1 2 1 J 1 J 1 3 J 1 3 J 1 J 1 J 1 1 Etapa 1 La 376 SPhos y K3P04 finamente molido se agregaron a un frasco para horno de el cual se selló y se evacuó purgó con Se agregó dioxano y la mezcla de reacción se agitó a durante 3 Se agregó entonces una segunda porción de 1 y la reacción se agitó a durante 16 y entonces a durante la Se agregó agua y la mezcla se extrajo con 1 Los extractos combinados se lavaron con se secaron sobre y el solvente se evaporó bajo presión para dar un producto el cual se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de sílice 24 ciclohexano al por ciento del 20 por ciento al 70 por ciento de NH4OH al por ciento 1 para proporcionar el compuesto del título como un sólido 1 tR d ppm J 12 1 1 1 1 2 1 J 1 J 2 2 J 1 J 1 1 Ejemplo 41 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 36 utilizando y ácido para proporcionar un sólido 1 tR D d ppm J 1 1 3 J 1 1 1 2 1 1 1 J 2 J 1 J 1 2 J 1 J 1 1 J 1 1 Ejemplo 42 La 89 y ácido se disolvieron en DME Se agregó una solución de NaHCO3 2M la mezcla de reacción se inundó con se calentó hasta y se trató con La mezcla de reacción se agitó bajo argón a durante 2 horas en un tubo de presión segura Despues de enfriarse a temperatura la mezcla de reacción se disolvió en y se lavó con La fase orgánica se secó sobre y se evaporó a sequedad bajo presión El residuo se diluyó en se trató con la resina se filtró y el solvente se evaporó bajo presión para dar un el cual se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de EtOAc del 0 al 20 por ciento de metanol proporcionó el compuesto del título como un sólido amorfo HPLC tR 4 tR d ppm 1 1 1 1 J 1 1 1 2 1 1 J 2 J 1 J 1 J 2 J 1 3 J 1 J 1 J 1 1 Ejemplo 43 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 36 utilizando y ácido para proporcionar un sólido 1 tR Ejemplo 44 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 36 utilizando y ácido para proporcionar un sólido 1 d ppm 1 1 J 1 3 J 1 2 1 0 0 J 2 1 2 J 1 2 J 1 1 Ejemplo 45 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 36 utilizando y ácido para proporcionar un sólido 1 tR d ppm 1 1 1 J 1 1 2 1 1 1 J 2 3 J 1 1 J 1 J 1 1 Ejemplo 46 Una mezcla de 50 ácido 2M y DME se inundó con Se agregó y la mezcla se sometió a irradiación por horno de microondas durante 30 se filtró a traves de un cartucho de MP SPE 6 el cartucho se lavó con metanol y el solvente se evaporó bajo presión para dar un el cual se purificó mediante de para proporcionar el compuesto del tR 1 Ejemplo 47 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo utilizando y ácido para proporcionar un sólido tR 461 N d ppm 1 1 1 J 1 1 1 2 1 1 1 J 1 J 2 J 2 2 J 1 J 1 1 Ejemplo 48 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 7 utilizando pirro l id 1 y para proporcionar un tR d ppm 1 1 1 1 1 2 1 1 J 2 1 J 2 J 1 1 1 J 1 1 Ejemplo 49 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 7 utilizando y para proporcionar un tR 481 d ppm 1 1 1 1 2 J 1 1 1 J 2 1 J 2 1 1 1 1 Ejemplo 50 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo utilizando y ácido para proporcionar un sólido 1 tR d ppm 1 1 1 1 2 1 1 J 1 J 2 2 J 1 J 1 J 1 1 J 1 J 1 1 Ejemplo 51 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo utilizando y ácido para proporcionar un sólido 1 tR 51 d ppm 1 1 1 1 J 1 1 2 J 1 1 1 J 2 2 J 1 J 2 J 1 J 1 1 1 Ejemplo 52 La 53 139 y se disolvieron en dioxano Se agregó la mezcla de reacción se inundó con argón y se agregó La mezcla de reacción se calentó durante la noche a 1 Despues de enfriarse a temperatura la mezcla de reacción se disolvió en EtOAc tratado con y se extrajo con Los extractos combinados se secaron sobre y se evaporaron a sequedad bajo presión El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de sílice metanol del 2 por ciento al 5 por ciento de metanol La purificación adicional mediante cromatografía en fase inversa columna Lichroprep de 15 a 25 agua ácido fórmico al por ciento MeCN ácido fórmico al por gradiente del 10 a 41 por ciento de MeCN ácido fórmico al por Las fracciones puras combinadas se neutralizaron con NaHC03 y se extrajeron con Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se El residuo se disolvió en metanol y se evaporó bajo presión para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo HPLC tR d ppm 1 1 1 3 J 1 1 2 1 1 J 1 J 2 J 1 I 1 2 J 1 1 J 1 1 Ejemplo 53 La 300 y se disolvieron en DME Se agregó una solución de 2M la mezcla de reacción se inundó con argón y se agregó La mezcla de reacción se agitó bajo argón a durante 2 horas en un tubo de presión segura Despues de enfriarse a temperatura la mezcla de reacción se disolvió en y se lavó con La fase orgánica se secó sobre y se evaporó a sequedad bajo presión El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de sílice metanol del 2 por ciento al 5 por ciento de metanol seguida por una segunda purificación de gel de sílice del 50 al 100 por ciento de y el tratamiento con Tiol en metanol para proporcionar el compuesto del título como un polvo HPLC tR d ppm 1 1 1 J 1 2 1 1 J 1 J 2 J 2 1 2 1 J 1 1 Ejemplo 54 La 200 nitrilo y se agregaron a un frasco para horno de microondas y se trataron con una mezcla de DME agua y EtOH El frasco se se con y entonces la mezcla de reacción se sometió a irradiación por horno de microondas a durante 10 entonces se enfrió hasta la temperatura ambiente y finalmente se trató con 176 durante la La mezcla de reacción se filtró y el solvente se evaporó bajo presión para dar un el cual se purificó mediante HPLC de preparación 25 por ciento durante entonces del 25 por ciento al 55 por ciento en 14 para proporcionar el compuesto del título como un sólido MS 1 tR d ppm 1 1 1 J 1 1 1 2 1 1 1 J 2 2 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 1 Ejemplo 55 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo utilizando y para proporcionar un sólido 1 tR d ppm 1 1 1 J 1 1 1 2 1 3 1 J 1 J 2 J 1 1 J 2 J 1 J 1 J 1 J 1 1 Ejemplo 56 La 60 ácido y se agregaron a un frasco para horno de El frasco se se con y se agregó BuOH La mezcla de reacción se agitó a durante 16 se diluyó con tetrahidrofurano se trató con 1 se y el filtrado se evaporó bajo presión para dar un el cual se purificó mediante HPLC de preparación del 30 por ciento al 60 por ciento en 12 para proporcionar el compuesto del título como un sólido 1 tR d ppm 1 1 1 J 1 1 1 2 1 3 1 J 1 J 1 J 2 J 1 J 2 J 1 J 1 J 1 1 Ejemplo 57 nicotinamida La y ácido se disolvieron en DME Se agregó una solución de NaHCO3 2M la mezcla de reacción se inundó con se calentó hasta y se trató con La mezcla de reacción se agitó bajo argón a durante 2 horas en un tubo de presión segura Después de enfriarse a temperatura la mezcla de reacción se disolvió en y se lavó con La fase orgánica se secó sobre y se evaporó a sequedad bajo presión El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de sílice metanol del 2 por ciento al 5 por ciento de metanol y se trató con en metanol para proporcionar el compuesto del título como un polvo HPLC tR tR 1 d ppm 1 1 1 1 J 1 1 2 1 J 1 J 1 7 2 J 1 J 1 1 Ejemplo 58 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 57 utilizando y ácido para proporcionar un sólido HPLC tR tR 1 d ppm J 1 1 1 J 1 1 1 2 J 1 1 J 1 3 J 1 2 1 2 J 1 J 1 1 Ejemplo 59 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 57 utilizando y ácido para proporcionar una espuma HPLC tR tR d ppm 1 J 1 J 1 1 1 2 1 1 J 2 J 1 J 1 J 1 5 2 J 1 J 1 1 Ejemplo 60 1 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 53 utilizando y para proporcionar una resina HPLC tR d ppm 1 J 1 6 1 1 1 J 1 2 1 1 J 1 J 1 J 1 2 J 2 2 J 1 1 1 Ejemplo 61 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 57 utilizando y ácido HPLC tR tR d ppm 1 1 1 1 J 1 1 2 J 1 J 1 J 1 J 1 2 1 J 2 2 J 1 J 1 1 Ejemplo 62 de metilo El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 35 utilizando y ácido para proporcionar un sólido tR d ppm 1 1 1 1 2 1 3 1 J 1 1 J 2 1 1 1 J 2 J 1 J 1 1 Ejemplo 63 Una mezcla de 60 ácido 2M y DME se inundó con Se agregó 1 y la mezcla se sometió a irradiación por horno de microondas a durante 30 La mezcla de reacción se filtró a través de un cartucho de MP SPE 6 el cartucho se lavó con metanol y el solvente se evaporó bajo presión para dar un el cual se purificó mediante de para proporcionar el compuesto del título como un polvo color tR Ejemplo 64 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 46 utilizando y ácido tR Ejemplo 65 La romo ti 60 ácido y se agregaron a un frasco para horno de microondas y se trataron con una mezcla de DME agua y EtOH El frasco se se evacuó purgó con argón y se sometió a irradiación por horno de microondas a durante 10 La mezcla de reacción se diluyó con DME se trató con S se el sobrenadante se filtró y el solvente se evaporó bajo presión para dar un el cual se purificó mediante SFC de preparación del 23 por ciento al 28 por ciento en 6 para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco tR d ppm 1 3 1 2 J 1 1 J 1 1 1 1 1 1 J 2 J 2 J 1 J 1 2 1 1 Etapa Se obtuvo el compuesto del título después de la separación qulral de Chiralcel OD 20 50 x 5 fase ácido velocidad de 50 de 1 racémica como un sólido tR d ppm 3 1 2 J 11 1 J 1 1 1 1 1 J 2 2 J 1 1 J 1 1 1 HPLC Chiralcel 5 250 eluyente a 1 tR 1 1 exceso enantiomérico por ciento Etapa El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando y clorhidrato de pi rrolid para proporcionar un sólido 1 tR d ppm 1 3 2 1 1 1 1 1 J 2 J 2 J 1 J 1 1 Ejemplo 66 h id rrol i La 60 ácido y Na2CO3 se agregaron a un frasco para horno de microondas y se trataron con una mezcla de DME agua y EtOH El frasco se se con argón y se sometió a irradiación por horno de microondas a durante 10 La mezcla de reacción se diluyó con DME se trató con 1 se el sobrenadante se filtró y el solvente se evaporó bajo presión para dar un el cual se purificó mediante SFC de preparación de del 23 por ciento al 28 por ciento en 6 para proporcionar el compuesto del título como un sólido tR d ppm 3 1 2 J 1 J 1 1 1 1 J 2 2 J 1 J 1 2 1 1 Etapa Se obtuvo el compuesto del título despues de la separación quiral de Chiralcel OD 20 50 x 5 fase ácido velocidad de 50 de 1 racémica como un sólido tR d ppm 1 3 2 J 1 J 1 1 1 1 J 2 2 J 1 J 1 1 1 HPLC Chiralcel 5 250 eluyente 1 a tR exceso enantiomérico por ciento Ejemplo 67 nicotinamida El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 66 utilizando y ácido para proporcionar un sólido tR 1 d ppm 4 J 4 J 2 J 2 1 J 1 J 1 1 2 1 1 Etapa La ni amida 1 y pirrolidina se suspendieron en iPrOH y se agregó La mezcla de reacción se sometió a irradiación por horno de microondas a durante 1 La mezcla de reacción se trató con HCI y se extrajo con Los extractos combinados se lavaron en secuencia con HCI y se secaron sobre y se evaporaron a sequedad bajo presión La cristalización a partir de una mezcla de proporcionó el compuesto del título como un sólido tR 1 d ppm 4 4 J 2 2 J 1 1 J 1 1 1 Eiemplo 68 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 66 utilizando y ácido para proporcionar un sólido tR d ppm 1 4 4 2 J 2 J 2 J 1 2 J 1 1 Ejemplo 69 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 66 utilizando y ácido para proporcionar un sólido tR 1 d ppm 4 4 2 1 J 2 J 1 J 1 2 J 1 1 J 1 1 Ejemplo 70 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 75 utilizando y ácido para proporcionar un sólido 1 tR 461 d ppm J 1 2 2 J 2 2 J 2 J 1 J 1 2 J 1 J 1 1 J 1 1 J 1 1 Etapa La 500 1 diol 1 y iPrOH se agregaron a un frasco para horno de el cual se selló y se sometió a irradiación por horno de microondas durante 30 minutos a El solvente se evaporó bajo presión para dar un el cual se trató con HCI y se extrajo con Los extractos combinados se lavaron con HCI y se diluyeron con metanol se secaron sobre y el solvente se evaporó bajo presión y el producto que se cristalizó a partir de EtOAc metanol proporcionó el compuesto del título como un sólido 1 tR d ppm J 1 2 4 2 J 2 J 2 J 1 1 J 1 1 1 Ejemplo 71 60 ácido 1 y se agregaron a un frasco para horno de microondas y se trataron con una mezcla de DME agua y EtOH El frasco se se con argón y se sometió a irradiación por horno de microondas a durante 10 La mezcla de reacción se diluyó con DME se trató con 1 se el sobrenadante se filtró y el solvente se evaporó bajo presión para dar un el cual se purificó mediante SFC de preparación 25 por ciento en 9 para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco tR d ppm J 2 J 2 J 2 2 J 2 2 J 1 J 1 2 1 1 Etapa Una mezcla de nicotinamida 1 y en una mezcla de y se sometió a irradiación por horno de microondas a durante 30 La mezcla de reacción se trató con HCI acuoso y se extrajo con Los extractos combinados se lavaron con NaHCO3 salmuera y se secaron sobre El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de sílice 40 ciclohexano del 50 por ciento al 100 por ciento de para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco S tR d ppm J 1 1 2 J 2 J 2 J 2 J 2 J 2 1 1 1 Ejemplo 72 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo utilizando y ácido para proporcionar un sólido 1 tR d ppm J 1 1 J 11 1 3 1 J 1 1 1 1 J 1 J 2 2 J 1 J 1 2 1 1 Etapa El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando y clorhidrato de para proporcionar un sólido amorfo 1 tR d ppm 3 J 11 1 J 1 1 J 1 1 1 J 1 1 J 1 J 2 J 2 J 1 J 1 1 Ejemplo 73 Se obtuvo el compuesto del título después de la separación quiral de Chiralcel OD 20 50 x 5 fase velocidad de 80 UV 254 de id lid i 1 racé mica 128 hasta un sólido amorfo tR d ppm J 11 1 J 1 1 1 3 1 J 1 1 1 1 1 J 1 J 2 2 1 J 1 2 1 1 Ejemplo 74 Se obtuvo el compuesto del título después de la separación q u i ral de Chiralcel OD 20 pm 50 x 5 fase ácido velocidad de 80 UV 254 de racémica 128 como agujas tR d ppm J 1 1 J 1 1 3 J 1 J 1 J 1 1 J 1 J 2 2 J 1 J 1 2 1 1 Ejemplo 75 La 60 ácido y Na2CO3 se agregaron a un frasco para horno de microondas y se trataron con una mezcla de DME agua y EtOH El frasco se se con argón y se sometió a Irradiación por horno de microondas a durante 2 La mezcla de reacción se diluyó con tetrahidrofurano se trató con S i o 1 51 se y el filtrado se evaporó bajo presión para dar un el cual se purificó mediante HPLC de preparación 25 por ciento durante entonces 25 por ciento al 55 por ciento en 12 para proporcionar el compuesto del título como un sólido U 1 tR 1 RMN d ppm 1 1 1 J 1 5 J 1 J 2 J 2 J 1 J 1 2 1 1 Etapa La 500 de y amina en m icro I se agregaron a un frasco para horno de microondas y se sometieron a irradiación por horno de microondas a durante 30 Se agregaron de y 1 adicionales a la la cual se calentó a durante 30 minutos El frasco se enfrió hasta la temperatura y la mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida tratada con HCI y se extrajo con Los extractos combinados se lavaron con HCI se secaron sobre y se evaporaron a sequedad bajo presión La trituración en una mezcla de y la filtración del sólido proporcionó el compuesto del título como un sólido 1 tR d ppm 1 1 1 1 2 J 1 3 1 J 2 J 2 J 1 J 1 1 1 Ejemplo El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 75 utilizando y ácido para proporcionar un sólido 1 tR 1 1 d ppm 1 1 1 1 5 J 1 J 2 J 1 1 J 2 J 1 J 1 1 J 1 J 1 1 Ejemplo 77 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 75 utilizando y ácido para proporcionar un sólido 1 tR 1 1 d ppm 1 1 1 3 J 1 1 1 2 2 1 J 1 J 2 J 1 J 2 J 1 J 1 J 1 1 Ejemplo 78 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 75 utilizando y ácido para proporcionar un sólido 1 tR d ppm 1 1 1 1 J 1 5 J 1 J 2 J 2 J 1 J 1 2 1 1 Etapa La 500 de 1 amina y se agregaron a un frasco para horno de microondas y se sometieron a irradiación por horno de microondas a durante 60 El solvente se evaporó bajo presión y el residuo se trató con HCI acuoso y se extrajo con Los extractos combinados se lavaron con HCI y se secaron sobre y el solvente se evaporó bajo presión para dar el el cual se trituró con se y se para proporcionar el compuesto del título como un sólido 1 tR RMN ó ppm 1 1 1 2 J 1 3 1 J 2 1 J 1 J 1 1 1 Ejemplo 79 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 75 utilizando y para proporcionar un sólido 1 tR d ppm 1 1 1 1 1 3 J 1 1 2 3 1 J 2 J 2 J 1 2 J 1 1 Ejemplo 80 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 75 utilizando y para proporcionar un sólido 1 tR 4831 d ppm 1 1 1 1 1 J 1 1 4 1 J 1 J 2 J 2 J 1 J 1 2 1 Ejemplo 81 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 75 utilizando pirro lid i y ácido para proporcionar un sólido 1 tR 1 d ppm 1 1 1 1 J 1 1 5 J 1 J 2 1 J 1 1 J 2 J 1 J 1 J 1 1 J 1 1 Ejemplo 82 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 75 utilizando y ácido para proporcionar un sólido 1 tR 1 d ppm 1 1 1 1 3 J 1 1 1 2 2 1 J 1 J 3 J 1 2 J 1 J 1 J 1 1 Ejemplo 83 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 75 utilizando y para proporcionar un sólido 1 tR 1 d ppm J 3 1 1 1 1 J 2 J 1 1 2 2 1 1 J 2 J 1 J 1 1 J 2 J 1 J 1 J 1 1 Ejemplo 84 La 92 y como se describe en US20090571601 miligramos 30 por se disolvieron en DME Se agregó una solución de 2M la mezcla de reacción se inundó con se calentó hasta y se agregó La mezcla de reacción se calentó durante 2 horas a Despues de enfriarse a temperatura la mezcla de reacción se disolvió en EtOAc y y se extrajo con Los extractos combinados se secaron sobre y se evaporaron a sequedad bajo presión El producto crudo primero se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de sílice metanol del 2 por ciento al 5 por ciento de metanol se trató con en metanol y se purificó adicionalmente mediante cromatografía en fase inversa PLC columna Lichroprep de agua ácido fórmico al por ciento MeCN ácido fórmico al por gradiente del 10 por ciento al 38 por ciento de MeCN ácido fórmico al por Las fracciones puras combinadas se neutralizaron con NaHCO3 y se extrajeron con Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre y se para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo HPLC tR tR 1 d ppm 1 1 1 1 1 4 2 J 1 1 J 2 J 1 3 J 1 J 1 J 1 1 Ejemplo 85 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 75 utilizando m etoxi y para proporcionar un sólido 1 tR d ppm 4 1 1 I 1 1 1 J I I 1 2 1 2 1 3 J 1 J 2 J 1 J 1 J 1 1 Ejemplo 86 u o id La 60 ácido y Na2CO3 se agregaron a un frasco para horno de El frasco se se con y se agregaron DME agua y EtOH La mezcla de reacción se sometió a irradiación por horno de microondas a durante 15 La mezcla de reacción se diluyó con DME se trató con Tiol 1 103 se y el filtrado se evaporó bajo presión para dar un el cual se purificó mediante HPLC de preparación del 15 por ciento al 45 por ciento en 14 para proporcionar el compuesto del título como un sólido 1 tR d ppm 1 J 3 1 1 1 1 J 2 J 1 1 2 2 1 1 J 2 J 1 J 1 1 J 2 J 1 J 1 J 1 1 Ejemplo 87 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 52 utilizando para proporcionar un sólido HPLC tR d ppm J 1 1 1 1 3 J 1 1 2 3 J 1 J 2 J 1 2 J 1 1 J 1 1 Ejemplo 88 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 86 utilizando y ácido y para proporcionar un sólido 1 tR d ppm 1 1 J 1 J 1 2 3 in 1 J 2 J 1 J 2 J 1 J 1 J 1 J 1 1 Ejemplo 89 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 53 utilizando y piridina para proporcionar un sólido HPLC tR 51 d ppm 1 J 1 1 J 1 1 5 1 J 2 J 2 2 J 1 J 1 1 Ejemplo 90 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 75 utilizando y para proporcionar un sólido 1 tR d ppm 1 1 1 1 J 1 1 1 2 1 1 1 J 1 J 2 J 2 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 1 Ejemplo 91 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 86 utilizando y ácido para proporcionar un sólido verde 1 tR d ppm 1 1 1 J 1 2 3 H in 1 J 2 J 2 3 J 1 1 1 Ejemplo 92 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 86 utilizando nicotinamida y ácido para proporcionar un sólido tR 491 ácido d ppm 1 1 1 2 2 1 1 J 1 J 2 3 J 1 J 1 1 J 1 J 1 1 Etapa El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando y clorhidrato de para proporcionar un sólido tR d ppm 1 2 1 2 2 1 J 1 J 1 J 2 J 2 J 1 J 1 1 Ejemplo 93 Una mezcla de de terbutilo 60 ácido Na2CO3 y DME se inundó con Se agregó y la mezcla se sometió a irradiación por horno de microondas a durante 30 La mezcla de reacción se filtró a de un cartucho de MP SPE 6 el cartucho se lavó con metanol y el solvente se evaporó bajo presión para dar un el cual se purificó mediante de para proporcionar el compuesto del tR Etapa de Una mezcla de nicotinamida 1 de terbutilo 1 iPrOH y se sometieron a irradiación por horno de microondas a durante 30 El frasco se enfrió hasta la temperatura y la mezcla de reacción se agregó a agua y el precipitado resultante se recolectó mediante El sólido obtenido se lavó con agua y se para proporcionar el compuesto del título como un polvo tR 1 Ejemplo 94 i lid i El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 93 utilizando terbutilo y ácido tR Ejemplo 95 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 93 utilizando de terbutilo y ácido tR Ejemplo 96 nicotina mida El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 93 utilizando de terbutilo y ácido tR Etapa de terbutilo El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando y carbamato de tR Ejemplo 97 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 93 utilizando terbutilo y ácido tR Ejemplo 98 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 93 utilizando terbutilo y ácido tR Ejemplo 99 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 93 utilizando de terbutilo y ácido tR Etapa de terbutilo El compuesto del título se preparó de una manera análoga al de la Etapa utilizando y carbamato de tR Ejemplo 100 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 93 utilizando de terbutilo y ácido tR Ejemplo 101 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 93 utilizando de terbutilo y ácido MS tR Ejemplo 102 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 93 utilizando de terbutilo y ácido tR Etapa de terbutilo El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando y carbamato de tR Ejemplo 103 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 93 utilizando de terbutilo y ácido tR Eiemplo 104 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 93 utilizando de terbutilo y ácido MS tR Ejemplo 105 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 93 utilizando de terbutilo y ácido tR Etapa de terbutilo El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando y carbamato de tR Ejemplo 106 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 93 utilizando de terbutilo y ácido tR Ejemplo 107 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 93 utilizando de terbutilo y ácido MS tR Ejemplo 108 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 93 utilizando de terbutilo y ácido tR Etapa de terbutilo El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando y carbamato de tR Ejemplo 109 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 93 utilizando de terbutilo y ácido tR Ejemplo 110 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 93 utilizando de terbutilo y ácido MS tR Ejemplo 111 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 93 utilizando de terbutilo y ácido tR Ejemplo 112 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 36 utilizando y ácido borónico para proporcionar un sólido 1 tR 471 d ppm 1 1 1 6 1 1 J 1 1 1 J 2 J 2 J 1 J 1 2 1 1 1 Ejemplo 113 La 98 y ácido se disolvieron en DME y EtOH Se agregó una solución de NaHCO3 2M la mezcla de reacción se inundó con entonces se agregó La mezcla de reacción se agitó bajo argón a durante 2 horas en un tubo de presión segura Despues de enfriarse a temperatura la mezcla de reacción se disolvió en se lavó con se secó sobre y se evaporó a sequedad bajo presión El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de sílice metanol del 2 por ciento al 5 por ciento de metanol y se trató con en metanol para proporcionar el compuesto del título como un sólido HPLC tR tR 1 RMN d ppm 6 1 2 1 1 3 1 1 J 2 2 J 1 J 1 2 1 1 Etapa 1 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando y pirrolidina y se obtuvo como un sólido HPLC tR 1 Ejemplo 114 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 113 utilizando y ácido para proporcionar un sólido HPLC tR d ppm 6 2 1 3 1 1 J 2 J 1 3 J 1 J 1 1 J 1 1 J 1 1 Ejemplo 115 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 113 utilizando y ácido para proporcionar un sólido amorfo HPLC tR MS d ppm 1 J 6 2 1 3 3 1 1 J 3 J 1 2 J 1 J 1 J 1 1 Ejemplo 116 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 86 utilizando y áe lo para proporcionar un sólido 1 tR d ppm 2 1 J 2 2 2 2 J 2 J 2 J 1 J 1 2 1 1 Etapa El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando y octano para proporcionar agujas 1 tR M d ppm J 2 J 2 2 J 2 J 2 J 2 2 J 1 J 1 1 1 Ejemplo La benzamida 100 yoduro de cobre y K3P04 finamente molido se agregaron a un frasco para horno de El frasco se se con argón y se agregó una solución de en dioxano La mezcla de reacción entonces se agitó a durante 20 La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc se lavó con HCI 1 M y se extrajo con Los extractos combinados se lavaron en secuencia con NH4OH por NH4CI 1 y salmuera se secaron sobre y la mezcla se evaporó a sequedad bajo presión El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de sílice 12 ciclohexano NH4OH al por ciento 1 del 20 por ciento al 90 por ciento de NH4OH al por ciento La segunda purificación se llevó a cabo mediante HPLC de preparación del 5 por ciento al 100 por ciento en 14 proporcionó el compuesto del título como un sólido color 1 tR d ppm 2 2 J 2 1 2 2 2 1 1 Etapa La 3 ácido y en una mezcla de DME agua EtOH se desgasificó y se agitó a durante 23 horas bajo Se agregó ácido adicional a la mezcla de y se continuó la agitación durante 5 La mezcla de reacción se trató con 1 1 se y el filtrado se evaporó bajo presión para dar un el cual se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de 80 ciclohexano del 10 por ciento al 45 por ciento de para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino 1 tR Etapa benzamida El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando ácido y para proporcionar un sólido MS 1 tR patrón de d ppm J 2 4 J 1 1 1 Ejemplo 118 La 60 ácido roph i ifen i lo y se agregaron a un frasco para horno de El frasco se se con y se agregó La mezcla de reacción se agitó a durante 16 La mezcla de reacción se diluyó con tetrahidrofurano se trató con se y el filtrado se evaporó bajo presión para dar un el cual se purificó mediante HPLC de preparación 25 por ciento durante entonces del 25 por ciento al 55 por ciento en 12 para proporcionar el compuesto del título como un sólido 1 tR d ppm 1 2 1 1 1 1 J 1 1 1 1 2 J 1 J 2 J 2 J 1 J 1 2 1 1 Etapa La 1 y en iPrOH se agregaron a un frasco para horno de microondas y se sometieron a irradiación por horno de microondas a durante 60 El frasco se enfrió hasta la temperatura y la mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión se trató con HCI y se extrajo con Los extractos combinados se lavaron con HCI se secaron sobre y se evaporaron a sequedad bajo presión El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de 24 ciclohexano NH4OH al por ciento del 15 por ciento al 60 por ciento de NH4OH al por ciento para proporcionar el compuesto del título como una espuma 1 tR d ppm 1 1 1 1 1 1 1 J 1 J 1 1 1 J 1 J 1 J 2 J 2 J 1 1 J 1 1 1 Ejemplo El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo utilizando 1 y ácido para proporcionar un sólido tR d ppm 1 2 1 1 1 J 1 1 1 1 1 J 1 J 2 1 J 2 J 1 1 J 1 1 J 1 J 1 1 1 Ejemplo 120 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo utilizando 1 y ácido para proporcionar un sólido 1 tR d ppm 2 1 1 3 J 1 J 1 1 1 1 J 1 3 J 2 J 1 J 1 J 1 J 1 1 Ejemplo 121 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo utilizando y ácido para proporcionar un sólido 1 tR D d ppm 2 1 1 J 1 1 1 1 1 1 1 1 J 2 2 J 1 J 2 1 1 1 Etapa El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando y de para proporcionar un aceite color 1 tR d ppm 1 1 1 1 1 1 1 J 1 1 1 J 1 J 1 1 J 2 2 J 1 J 1 1 Ejemplo 122 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo utilizando y ácido para proporcionar un sólido 1 tR d ppm 2 1 1 1 1 J 1 1 1 1 1 J 1 J 2 J 1 2 1 J 1 J 1 J 1 1 1 Ejemplo 123 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo utilizando y ácido para proporcionar un sólido 1 tR d ppm 2 1 1 3 1 1 2 1 1 J 2 J 1 2 1 J 1 1 J 1 1 Ejemplo 124 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo utilizando y ácido para proporcionar un sólido 1 tR d ppm 1 2 1 1 J 1 1 1 1 1 1 1 J 2 2 J 1 J 1 2 1 1 Etapa El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando y de para proporcionar un aceite color S 1 tR d ppm 1 1 1 1 1 1 1 1 J 1 1 1 J 1 1 1 J 2 2 J 1 1 J 1 1 Ejemplo 125 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo utilizando y ácido para proporcionar un sólido 1 tR d ppm 1 2 1 J 1 J 1 1 1 1 1 J 1 J 2 J 1 2 J 1 1 J 1 J 1 1 J 1 J 1 1 1 Ejemplo 126 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo utilizando y ácido para proporcionar un sólido 1 tR D d ppm 1 2 1 1 3 1 1 2 1 1 J 2 J 1 2 1 J 1 J 1 J 1 1 Ejemplo 127 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 57 utilizando y ácido borónico para proporcionar un sólido HPLC tR tR d ppm 3 J 2 J 2 J 1 J 1 J 3 J 1 2 1 J 1 1 1 Ejemplo 128 La 89 y ácido se disolvieron en DME Se agregó una solución de Na2CO3 2M y EtOH la mezcla se inundó con se agregó y la mezcla de reacción se calentó a durante 3 horas en un frasco de presión Despues de enfriarse a temperatura la mezcla de reacción se trató con y se lavó con La fase orgánica se secó sobre y se evaporó a sequedad bajo presión El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de sílice primero EtOAc metanol del 0 al 10 por ciento de metanol entonces la segunda evaporación instantánea en del 2 por ciento al 5 por ciento de metanol y se trató con S en metanol para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino HPLC tR d ppm 1 4 3 1 J 2 J 2 J 1 1 J 1 1 2 1 1 Etapa La y de 519 se disolvieron en iPrOH Se agregó 8 y la mezcla de reacción se calentó a durante 4 horas en un frasco de presión Despues de enfriarse a temperatura la mezcla de reacción se disolvió en se lavó con HCI M y La fase orgánica se secó sobre y la mezcla se evaporó a sequedad bajo presión El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de sílice del 50 al 100 por ciento de para proporcionar el compuesto del título como un sólido cristalino HPLC tR tR Ejemplo 129 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo utilizando y pirimidina para proporcionar un sólido HPLC tR tR d ppm 1 3 3 4 1 2 2 J 1 3 1 Ejemplo 130 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo utilizando y ácido HPLC tR U tR d ppm 1 3 4 1 J 2 1 3 J 1 J 1 1 J 1 J 1 1 Ejemplo 131 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo utilizando y ácido HPLC tR tR d ppm 1 3 3 4 1 J 3 J 1 2 J 1 J 1 J 1 1 Ejemplo 132 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo utilizando y ácido HPLC tR t 1 H d ppm 1 3 J 4 1 J 2 J 3 1 1 J 1 1 1 Ejemplo 133 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 52 utilizando carboxamida y HPLC tR tR 1 d ppm 1 3 3 4 J 1 J 2 J 1 J 2 1 1 1 1 Ejemplo 134 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 53 utilizando y HPLC tR tR 1 d ppm 3 4 1 J 2 J 2 2 J 1 1 1 1 Ejemplo 135 amida El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo utilizando y ácido HPLC tR tR d ppm 1 4 2 J 1 1 J 2 J 2 J 1 1 J 1 1 2 1 1 Etapa i I N El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando y HPLC tR tR 1 Ejemplo 136 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo utilizando amida y HPLC tR tR d ppm 1 3 4 J 2 J 1 J 2 2 J 1 3 1 Ejemplo 137 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo utilizando I uo etoxi y ácido HPLC t tR d ppm 1 4 J 2 J 1 J 2 J 1 J 3 J 1 1 J 1 1 1 1 Ejemplo 138 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo utilizando i amida y ácido HPLC tR tR d ppm 3 J 1 4 J 2 J 1 J 3 J 1 2 J 1 J 1 J 1 1 1 Ejemplo 139 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo utilizando amida y HPLC tR tR d ppm 1 4 J 2 J 1 J 2 3 J 1 1 J 1 J 1 1 Ejemplo 140 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 52 utilizando carboxamida 141 HPLC tR 1 RMN d ppm 3 1 4 J 2 J 1 J 2 J 1 2 1 J 1 J 1 1 Ejemplo 141 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 53 utilizando y HPLC tR tR 1 d ppm 1 4 J 1 2 J 1 1 J 2 J 2 J 1 J 1 J 1 J 1 1 Eiemplo 142 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo utilizando y ácido para proporcionar un polvo HPLC t d ppm 6 1 J 4 1 J 2 1 2 J 1 1 1 J 1 1 Etapa nicotina mida El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando y para proporcionar un producto cristalino HPLC tR Ejemplo 143 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo utilizando y ácido para proporcionar un polvo HPLC tR d ppm 6 1 J 4 1 J 2 J 1 J 3 J 1 1 J 1 1 J 1 1 Ejemplo 144 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo utilizando nam ida y ácido para proporcionar una espuma HPLC tR d ppm 6 3 1 4 J 1 3 J 1 2 J 1 J 1 1 J 1 1 Ejemplo 145 carboxamida Una mezcla de 51 11 ácido 1 1 y Na2CO3 en una mezcla de DME EtOH y agua se inundó con Se agregó y la mezcla se sometió a irradiación por horno de microondas a durante 20 El frasco se enfrió hasta la temperatura y la mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión para dar un residuo que se trituró con tetrahidrofurano y se El filtrado se evaporó a sequedad bajo presión y el producto crudo se purificó mediante de El ácido se removió utilizando un cartucho de para proporcionar el compuesto del MS tR miz Etapa Una mezcla de nicotinamida 198 1 diazepano y se sometieron a irradiación por horno de microondas durante 80 El frasco se enfrió hasta la temperatura y la mezcla de reacción se vertió en agua para dar una El sobrenadante se decantó y el residuo se secó al para proporcionar el compuesto del tR Ejemplo 146 Una mezcla de 74 ácido y Na2CO3 en una mezcla de DME EtOH y agua se inundó con Se agregó y la mezcla se sometió a irradiación por horno de microondas a durante 30 La mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión y el residuo se trituró con tetrahidrofurano y se El filtrado se evaporó a sequedad bajo presión y el producto crudo se purificó mediante de El ácido se removió utilizando un cartucho de VariPure para proporcionar el compuesto del tR 1 Etapa Una mezcla de nicotinamida 198 1 1 y se sometieron a irradiación por horno de microondas a durante 95 La mezcla de reacción se concentró bajo presión para proporcionar el compuesto del título en una mezcla equimolar con clorhidrato de MS tR Ejemplo 147 Una mezcla de 74 ácido y Na2CO3 en una mezcla de DME EtOH y agua se inundó con Se agregó y la mezcla se sometió a irradiación por horno de microondas a durante 30 La mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión y el residuo se trituró con tetrahidrofurano y se El filtrado se evaporó a sequedad bajo presión y el producto crudo se purificó mediante HPLC de El ácido se removió utilizando un cartucho de VariPure para proporcionar el compuesto del tR 1 Ejemplo 148 La nicotinamida 60 ácido y K3P04 finamente molido se agregaron a un frasco para horno de microondas y se trataron con tolueno El frasco se se con argón entonces la mezcla de reacción se agitó 1 durante 16 se diluyó con DME se trató con 1 se el sobrenadante se filtró y el solvente se evaporó bajo presión para dar un el cual se purificó mediante SFC de preparación del 15 por ciento al 20 por ciento en 6 para proporcionar el producto del título como un sólido tR d ppm 4 4 J 2 J 2 J 1 J 1 2 1 1 Etapa nicotinamida El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando y morfolina para proporcionar un sólido tR 1 d ppm 4 4 J 2 J 2 J 1 J 1 1 Ejemplo 149 La nicotinamida 60 ácido y Na2CO3 se agregaron a un frasco para horno de microondas y se trataron con una mezcla de DME agua y EtOH El frasco se se con argón y se sometió a irradiación por horno de microondas a durante 20 y entonces a durante 20 se diluyó con DM E y se trató con La mezcla de reacción se el sobrenadante se filtró y el solvente se evaporó bajo presión para dar un el cual se purificó mediante SFC de preparación del 15 por ciento al 20 por ciento en 6 para proporcionar el producto del título como un sólido tR d ppm 4 4 2 1 J 2 J 1 2 1 J 1 1 1 1 1 Ejemplo 150 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 133 utilizando y ácido para proporcionar un HPLC tR tR 1 Etapa La y Organic Chemistry 71 se disolvieron en formamida Se agregó KF y la mezcla de reacción se agitó a durante 18 horas en un frasco de presión Despues de enfriarse a temperatura la mezcla de reacción se disolvió en y se lavó con La fase orgánica se secó sobre y se evaporó a sequedad bajo presión para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de sílice EtOAc del 20 por ciento al 60 por ciento de para proporcionar el compuesto del título como un sólido HPLC tR tR 1 Ejemplo 151 59 ácido y se agregaron a un frasco para horno de microondas y se trataron con una mezcla de DME agua y EtOH El frasco se se con argón y se sometió a irradiación por horno de microondas a durante 20 se diluyó con DME y se trató con 1 La mezcla de reacción se el sobrenadante se filtró y el solvente se evaporó bajo presión para dar un el cual se purificó mediante SFC de preparación del 10 por ciento al 15 por ciento en 10 para proporcionar el producto del título como un sólido tR d ppm 3 2 2 J 1 J 2 2 J 1 J 1 2 H 1 1 Etapa El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando y para proporcionar un sólido cristalino HPLC tR tR 1 Ejemplo 152 Una mezcla de 60 ácido 2M y DME se inundó con Se agregó y la mezcla se sometió a irradiación por horno de microondas a durante 30 La mezcla de reacción se filtró a traves de aun cartucho de MP SPE 6 el cartucho se lavó con metanol y el solvente se evaporó bajo presión para dar un el cual se purificó mediante de para proporcionar el compuesto del tR Ejemplo 153 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 152 utilizando y ácido tR miz Ejemplo 154 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 151 utilizando y ácido para proporcionar un sólido t d ppm 3 2 J 2 J 1 J 2 2 1 J 1 J 1 J 1 1 J 1 1 Ejemplo 155 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 151 utilizando y para proporcionar una cera tR d ppm 3 J 2 J 1 2 1 J 2 2 J 1 J 1 J 1 J 2 1 Ejemplo 156 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 151 utilizando y ácido para proporcionar un sólido tR d ppm J 3 1 2 2 J 2 J 1 J 2 2 1 J 1 J 1 2 1 1 Etapa El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando y para proporcionar un sólido mezcla de reacción se calentó durante 18 horas a HPLC tR tR Ejemplo 157 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 151 utilizando y ácido para proporcionar un sólido tR 1 d ppm J 3 J 2 2 2 1 J 2 2 J 1 1 J 1 J 1 J 1 J 1 1 Ejemplo 158 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 151 utilizando y para proporcionar un sólido tR 1 d ppm J 3 J 2 2 J 2 J 1 J 2 2 J 1 J 1 1 J 1 J 2 1 Ejemplo 159 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 152 utilizando y ácido tR Etapa i mida Una mezcla de nicotinamida clorhidrato de iPrOH y se sometieron a irradiación por horno de microondas a durante 2 El frasco se enfrió hasta la temperatura am y la mezcla de reacción se vertió en agua y el precipitado resultante se recolectó mediante El sólido obtenido se lavó con agua y se para proporcionar el compuesto del título sin mayor S tR Ejemplo 160 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 152 utilizando y ácido tR Ejemplo 161 Una mezcla de 72 ácido y en una mezcla de DME EtOH y agua se inundó con argón durante 5 Se agregó y la mezcla se sometió a irradiación por horno de microondas a durante 20 El frasco se enfrió hasta la temperatura y la mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión para dar un residuo que se trituró con tetrahidrofurano y se El filtrado se evaporó a sequedad bajo presión y el producto crudo se purificó mediante de El ácido se removió utilizando un cartucho de VariPure para proporcionar el compuesto del tR Etapa Una mezcla de nicotinamida 198 iPrOH y 1 se sometió a irradiación por horno de microondas a durante 150 El frasco se enfrió hasta la temperatura y la mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión No se requirió mayor purificación para proporcionar el compuesto del título como una mezcla equimolar con clorhidrato de tR Ejemplo 162 Una mezcla de 72 ácido y en una mezcla de DME EtOH y agua se inundó con argón durante 5 Se agregó y la mezcla se sometió a irradiación por horno de microondas a durante 20 El frasco se enfrió hasta la temperatura y la mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión para dar un residuo que se trituró con tetrahidrofurano y se El filtrado se evaporó a sequedad bajo presión y el producto crudo se purificó mediante de El ácido se removió utilizando un cartucho de VariPure para proporcionar el compuesto del tR Ejemplo 163 Una mezcla de 72 ácido y Na2CO3 en una mezcla de DME EtOH y agua se inundó con argón durante 5 Se agregó y la mezcla se sometió a irradiación por horno de microondas a durante 20 El frasco se enfrió hasta la temperatura y la mezcla dé reacción se evaporó a sequedad bajo presión para dar un residuo que se trituró con tetrahidrofurano y se El filtrado se evaporó a sequedad bajo presión y el producto crudo se purificó mediante S de El ácido se removió utilizando un cartucho de VariPure para proporcionar el compuesto del tR 1 Ejemplo 164 Una mezcla de 72 ácido y Na2C03 en una mezcla de DME EtOH y agua se inundó con argón durante 5 Se agregó y la mezcla se sometió a irradiación por horno de microondas a durante 20 El frasco se enfrió hasta la temperatura y la mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión para dar un residuo que se trituró con tetrahidrofurano y se El filtrado se evaporó a sequedad bajo presión y el producto crudo se purificó mediante MS de El ácido se removió utilizando un cartucho de VariPure para proporcionar el compuesto del tR Ejemplo 165 Una mezcla de 90 ácido y Na2C03 en una mezcla de DME EtOH y agua se inundó con argón durante 5 Se agregó y la mezcla se sometió a irradiación por horno de microondas a durante 20 El frasco se enfrió hasta la temperatura y la mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión para dar un residuo que se trituró con tetrahidrofurano y se El filtrado se evaporó a sequedad bajo presión y el producto crudo se purificó mediante de El ácido se removió utilizando un cartucho de VariPure para proporcionar el compuesto del tR Etapa i mida Una mezcla de nicotinamida 237 iPrOH y 1 se sometieron a irradiación por horno de microondas a durante 3 El frasco se enfrió hasta la temperatura y la mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión No se requirió mayor purificación para proporcionar el compuesto del título en una mezcla equimolar con clorhidrato de tR Ejemplo 166 Una mezcla de 90 ácido y Na2CO3 en una mezcla de DME EtOH y agua se inundó con argón durante 5 Se agregó y la mezcla se sometió a irradiación por horno de microondas a durante 20 El frasco se enfrió hasta la temperatura y la mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión para dar un residuo que se trituró con tetrahidrofurano y se El filtrado se evaporó a sequedad bajo presión y el producto crudo se purificó mediante de El ácido se removió utilizando un cartucho de VariPure para proporcionar el compuesto del tR Ejemplo 167 Una mezcla de 92 ácido y en una mezcla de D E EtOH y agua se inundó con argón durante 5 Se agregó y la mezcla se sometió a irradiación por horno de microondas a durante 20 El frasco se enfrió hasta la temperatura y la mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión para dar un residuo que se trituró con tetrahidrofurano y se El filtrado se evaporó a sequedad bajo presión y el producto crudo se purificó mediante MS de El ácido se removió utilizando un cartucho de VariPure La purificación adicional de evaporación instantánea sobre gel de sílice 5 elución de impurezas con elución subsecuente del producto con proporcionó el compuesto del tR Ejemplo 168 Una mezcla de 88 ácido y en una mezcla de DME EtOH y agua se inundó con argón durante 5 Se agregó y la mezcla se sometió a irradiación por horno de microondas a por horno de durante 30 minutos se agregaron ácido Na2C03 y adicionales y la mezcla se agitó a durante 30 minutos El frasco se enfrió hasta la temperatura y la mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión para dar un residuo que se trituró con tetrahidrofurano y se El filtrado se evaporó a sequedad bajo presión y el producto crudo se purificó mediante de El ácido se removió utilizando un cartucho de VariPure para proporcionar el compuesto del tR 1 Etapa Una mezcla de nicotinamida 237 N 1 N 1 y 1 se sometieron a irradiación por horno de microondas a durante 120 El frasco se enfrió hasta la temperatura y la mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión No se requirió mayor purificación para proporcionar el compuesto del título en una mezcla equimolar con clorhidrato de tR Ejemplo 169 La 16 y ácido se disolvieron en DME Se agregó una solución de Na2CO3 2M la mezcla se inundó con se agregó y la mezcla de reacción se sometió a irradiación por horno de microondas a durante 2 Despues de enfriarse a temperatura la mezcla de reacción se disolvió en y se lavó con La fase orgánica se secó sobre y se evaporó bajo presión para dar un residuo que se purificó en cromatografía por evaporación instantánea de gel de sílice del 50 por ciento al 100 por ciento de y se trató con en metanol para proporcionar el compuesto del título como un polvo cristalino HPLC tR HPLC Quiral 250 x eluyente Ultravioleta 210 tR tR d ppm 1 1 1 1 1 2 1 1 J 1 J 2 J 2 1 J 1 2 J 1 1 Etapa Se agregó DIPEA 1 a una solución de nicotinamida 206 y en en un el cual se selló y se calentó a durante 1 Despues de enfriarse a temperatura la mezcla de reacción se disolvió en se lavó con HCI acuoso y se secó sobre y el solvente se evaporó bajo presión para dar el producto el cual se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de sílice del 20 por ciento al 100 por ciento de para proporcionar el compuesto del título como un polvo cristalino HPLC MS tR 1 Etapa El ácido se suspendió en tolueno Se agregó formamida seguida por la adición lenta de SOCI2 102 y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a Despues de enfriarse a temperatura el tolueno se evaporó bajo presión El residuo se disolvió en tetrahidrofurano y se enfrió de a y se trató con seguida por la adición lenta de una solución de en tetrahidrofurano durante 10 La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura y se agitó durante 1 el solvente se evaporó bajo presión El residuo se disolvió en la solución se lavó con HCI 1 acuoso al 10 por ciento y se secó sobre y se concentró bajo presión reducida hasta que comenzó la Entonces se agregó y el producto se filtró y se para proporcionar el compuesto del título como un polvo cristalino HPLC tR tR 1 411 Ejemplo 170 El nicotínico HOBT y EDC se disolvieron en NMM en N a temperatura Se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 5 La mezcla de reacción entonces se diluyó con y se lavó con al 10 por La capa orgánica se secó sobre se y se evaporó a sequedad bajo presión El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de sílice del 2 al 5 por ciento de metanol y se trató con S en metanol para proporcionar el compuesto del HPLC Quiral 250 x eluyente Ultravioleta 210 tR d ppm 1 1 1 1 J 11 1 J 1 2 1 1 J 1 J 2 2 J 1 J 1 2 1 1 Etapa El de metilo 640 se agregó a NaOH 2M y se agitó 30 minutos a temperatura ambiente hasta la disolución La mezcla de reacción se acidificó con HCI 2M y el sólido que se precipitó se para proporcionar el compuesto del título como un polvo cristalino HPLC tR Etapa rim de metilo El de metilo 930 y ácido borónico se disolvieron en una solución de DME y EtOH Se agregó una solución de 2M la mezcla se inundó con se agregó y la mezcla de reacción se agitó a en un frasco de presión segura durante 1 Despues de enfriarse a temperatura la mezcla de reacción se trató con salmuera y se extrajo con Los extractos combinados se secaron sobre y el solvente se evaporó bajo presión para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de sílice del 0 al 5 por ciento de metanol tratada con en metanol para proporcionar el compuesto del título como un polvo espumoso HPLC tR 301 Etapa nicotinato de metilo El de metilo 4 y i rrol id i se disolvieron en iPrOH Se agregó y la mezcla de reacción mezcla se calentó a durante 1 Después de enfriarse a temperatura la mezcla de reacción se disolvió en y se lavó con La fase orgánica se secó sobre y el solvente se evaporó bajo presión para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de sílice del 50 por ciento al 80 por ciento de para proporcionar el compuesto del título como un aceite color HPLC tR 1 301 Ejemplo 171 1 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 151 utilizando nam ida y ácido para proporcionar un sólido tR ácido d ppm 1 1 1 J 11 1 2 1 1 J 1 J 2 3 J 1 J 1 1 J 1 J 1 1 Etapa fen id La nicotinamida 206 y se disolvieron en iPrOH Se agregó 1 y la mezcla de reacción mezcla se agitó a durante 1 hora en un frasco Despues de enfriarse a temperatura la mezcla de reacción se disolvió en se lavó con HCI y se secó sobre y el solvente se evaporó bajo presión para dar un producto el cual se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de sílice EtOAc del 20 por ciento al 100 por ciento de El producto resultante se trituró bajo se y se para proporcionar el compuesto del título como un polvo cristalino HPLC tR tR 1 Ejemplo 172 1 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 133 utilizando y ácido para proporcionar un sólido HPLC tR tR d ppm 1 1 1 1 J 2 1 1 1 J 2 1 2 J 1 1 J 1 J 1 1 Ejemplo 173 1 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 151 utilizando y para proporcionar un sólido tR 1 ácido RMN d ppm 1 1 1 1 J 1 1 2 1 1 J 1 J 2 2 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 1 1 Ejemplo 174 i ri m id i nicotina mida El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 169 utilizando y ácido para proporcionar un sólido HPLC tR tR d ppm J 1 J 1 1 1 J 1 5 J 1 J 2 J 2 J 1 J 1 2 1 1 Etapa El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando y 1 rrolid i para proporcionar un sólido cristalino HPLC tR 1 Ejemplo 175 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 169 utilizando i cotí n amida y rid i n a para proporcionar un sólido HPLC tR tR d ppm 1 1 1 J 1 1 J 1 5 J 1 J 2 3 J 1 1 1 J 1 1 J 1 1 1 Ejemplo 176 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 151 utilizando i cotí na mida y nicotinonitrilo para proporcionar un sólido tR 1 d ppm 1 1 1 J 1 1 1 1 4 1 J 1 J 2 2 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 1 Ejemplo 177 de terbutilo 120 se disolvió en se agregó TFA y se agitó a durante 1 La mezcla de reacción se vertió en 25 mililitros de Na2CO3 al 10 por entonces se extrajo con Los extractos combinados se secaron sobre y se evaporaron a sequedad bajo presión para proporcionar el compuesto del título como un sólido HPLC tR tR d ppm 1 1 1 1 J 2 1 2 3 J 2 2 J 1 J 1 2 1 1 Etapa de terbutilo El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 169 utilizando y del ácido 1 para proporcionar un sólido HPLC tR tR 1 Ejemplo 178 La 30 se disolvió en dioxano se agregó anhídrido acetico y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura La mezcla de reacción se vertió en 15 mililitros de Na2CO3 al 10 por entonces se extrajo con Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre y se evaporaron a sequedad bajo presión se disolvieron en MeOH se evaporaron y se secaron bajo un alto vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido HPLC tR d ppm 1 1 3 1 1 3 2 1 J 2 3 J 1 J 1 2 1 1 Ejemplo 179 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 169 utilizando y ácido para proporcionar un sólido cristalino HPLC tR tR d ppm 3 4 J 1 J 2 J 2 J 1 J 1 1 2 1 1 Etapa El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando y etanol para proporcionar como un sólido cristalino HPLC tR tR 1 Ejemplo 180 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 169 utilizando amida y piridina para proporcionar una espuma HPLC tR tR d ppm 3 4 J 1 J 2 3 1 J 1 2 J 1 1 Ejemplo 181 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 151 utilizando y para proporcionar un sólido tR 1 d ppm 3 J 2 J 2 1 J 2 2 J 1 J 1 J 1 J 2 1 Ejemplo 182 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 169 utilizando y ácido para proporcionar una espuma amarilla HPLC tR tR M d ppm J 3 J 2 4 J 1 J 2 J 2 J 1 J 1 J 2 J 1 1 1 Etapa El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando y etanol para proporcionar un sólido cristalino tiempo de reacción fue de 10 HPLC tR tR Ejemplo 183 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 169 utilizando y piridina para proporcionar una espuma HPLC tR tR 1 d ppm J 3 J 2 2 2 J 1 J 2 J 2 J 1 1 J 1 1 2 J 1 1 Ejemplo 184 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 151 utilizando y para proporcionar un sólido tR 1 d ppm J 3 J 2 J 2 2 1 J 2 2 1 J 1 J 1 J 1 J 2 1 Ejemplo 185 La 1 16 y ácido se disolvieron en DME Se agregó una solución de 2 M la mezcla se inundó con se calentó a en un frasco de presión segura y se agregó La mezcla de reacción se agitó bajo argón a durante 2 La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura se diluyó con y se lavó con La capa orgánica se secó sobre se y se concentró bajo presión El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de sílice EtOAc del 50 por ciento al 100 por ciento y se trató con en MeOH para proporcionar el compuesto del título como un polvo HPLC tR HPLC Quiral 250 x 5 eluyente 1 UV 220 tR tR d ppm 1 1 1 1 J 1 1 1 J 2 1 J 1 1 J 1 J 2 J 2 J 1 J 1 2 1 1 Etapa La nicotinamida 206 y se disolvieron en Se agregó 1 y la mezcla de reacción se calentó a durante 1 hora en un frasco de presión El frasco se enfrió hasta la temperatura y la mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión para dar residuo que se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de sílice del 20 por ciento al 100 por ciento de La trituración con se filtró y se proporcionando el compuesto del título como un polvo cristalino HPLC tR MS tR Etapa Se agregó DMF seguida por la adición lenta de SOCI2 10 a una mezcla de ácido 2 en tolueno y la mezcla de reacción entonces se agitó a durante 1 Después de enfriarse a temperatura el tolueno se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano Se agregó amina 4 y la solución se enfrió hasta bajo Entonces se agregó por goteo en tetrahidrofurano y la mezcla de reacción se agitó a durante 2 La mezcla de reacción se diluyó con el se trató con HCI 1 M y se extrajo con el Los extractos combinados se lavaron con NaOH acuoso 1 M y se secaron sobre y el solvente se evaporó bajo presión y el producto se cristalizó a partir de para dar el compuesto del título como uno polvo cristalino HPLC tR tR 1 41 1 Ejemplo 186 i nicotina mida La 92 y ácido se disolvieron en DME Se agregó una solución de Na2CO3 2M la mezcla se inundó con se calentó a en un frasco de presión entonces se agregó La mezcla de reacción se agitó bajo argón de 80 a durante 2 Después de enfriarse a temperatura la mezcla de reacción se disolvió en y se lavó con La fase orgánica se secó sobre y el solvente se evaporó bajo presión para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de sílice del 0 al 5 por ciento de metanol y se trató con en metanol para proporcionar el compuesto del título como un polvo cristalino HPLC tR HPLC Quiral 250 x 5 1 UV 220 tR tR d ppm 1 1 1 1 J 1 1 J 2 1 1 J 1 J 2 J 2 J 1 1 2 1 1 Etapa Se agregó DIPEA a una solución de nicotinamida 123 y en en un el cual se selló y se calentó a durante 1 Despues de enfriarse a temperatura la mezcla de reacción se diluyó con se lavó con se secó sobre y el solvente se evaporó bajo presión para dar un el cual se trituró con se y se para proporcionar el compuesto del título como un polvo cristalino HPLC tR tR 1 Ejemplo 187 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 151 utilizando y ácido para proporcionar a cristales tR d ppm 1 1 J 1 1 1 2 1 1 J 1 J 2 J 1 2 J 1 1 J 1 J 1 1 Ejemplo 188 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 151 utilizando y para proporcionar un sólido color tR 1 d ppm 1 1 1 J 1 1 2 1 1 J 1 J 2 2 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 1 1 Ejemplo 189 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 185 utilizando rrol id i 1 y ácido HPLC tR tR 1 d ppm 1 1 1 J 1 1 J 1 5 J 1 J 2 J 2 J 1 J 1 2 1 1 Etapa El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando y HPLC tR UPLC MS tR Ejemplo 190 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 185 utilizando y HPLC tR tR d ppm 1 1 1 1 1 1 5 J 1 J 2 1 J 2 J 1 1 1 J 1 J 1 1 Ejemplo 191 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 151 utilizando y nicotinonitrilo para proporcionar un sólido tR 1 d ppm 1 1 1 1 1 J 1 1 2 1 2 1 J 2 2 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 1 1 Ejemplo 192 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 185 utilizando y ácido para proporcionar un sólido HPLC tR tR d ppm 3 4 J 1 J 2 J 1 2 J 1 J 1 2 1 1 Etapa El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando y para proporcionar un sólido cristalino HPLC tR tR Ejemplo 193 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 185 utilizando y para proporcionar una espuma HPLC tR tR 1 d ppm 3 4 J 1 J 2 3 1 J 1 2 J 1 1 Ejemplo 194 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 151 utilizando y nicotinonitrilo para proporcionar un sólido 1 d ppm 3 2 2 1 J 2 2 J 1 J 1 J 1 J 2 1 Ejemplo 195 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 185 utilizando y ácido para proporcionar una espuma HPLC tR tR 1 d ppm J 3 J 2 4 J 1 J 2 J 2 J 1 J 1 2 1 1 Etapa El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando y para proporcionar un sólido cristalino tiempo de reacción fue de 10 HPLC tR tR Ejemplo 196 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 185 utilizando y para proporcionar una espuma H PLC tR tR 481 N d ppm J 3 J 2 2 J 2 J 1 J 2 3 J 1 2 J 1 1 Ejemplo 197 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 151 utilizando y para proporcionar una resina tR d ppm J 3 J 2 2 2 1 J 2 2 J 1 J 1 J 1 J 2 1 Ejemplo 198 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 185 utilizando y ácido para proporcionar un polvo HPLC tR tR d ppm 1 1 1 1 2 1 1 J 1 2 1 J 1 J 1 2 1 1 Etapa El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando y ol para proporcionar un sólido cristalino HPLC tR tR Etapa El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando ácido nicotínico y para proporcionar un sólido cristalino HPLC tR tR 413 Ejemplo 199 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 151 utilizando y ácido para proporcionar una cera tR 481 d ppm 1 1 1 J 1 1 2 1 1 J 1 J 1 J 1 1 J 1 1 J 1 J 1 1 J 1 J 1 1 Ejemplo 200 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 151 utilizando y nicotinonitrilo para proporcionar un sólido 1 d ppm 1 1 J 1 1 1 2 1 1 J 1 2 J 1 J 1 J 1 1 H J 1 J 1 1 J 1 1 1 Ejemplo 201 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 185 utilizando nicotinamida y ácido para proporcionar un polvo HPLC tR tR RMN d ppm 1 1 J 1 1 J 1 5 J 1 2 J 1 J 1 J 1 2 1 1 Etapa El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando y para proporcionar un sólido cristalino HPLC tR tR 1 Ejemplo 202 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 185 utilizando nicotinamida y para proporcionar un polvo HPLC tR tR 1 d ppm 1 1 1 1 1 1 1 5 J 1 1 2 1 1 J 1 1 J 1 J 1 1 1 Ejemplo 203 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 151 utilizando nicotinamida y para proporcionar un polvo tR d ppm 1 1 1 1 J 11 1 4 1 J 1 2 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 1 Ejemplo 204 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 185 utilizando y ácido para proporcionar una espuma HPLC tR tR 1 d ppm 1 J 1 1 1 J 1 1 J 1 1 2 J 1 1 J 1 J 1 1 J 2 1 2 1 1 Etapa I n amida El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando y ol para proporcionar un sólido cristalino HPLC tR tR 1 Etapa El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando ácido nicotínico y para proporcionar un sólido cristalino HPLC tR tR Ejemplo 205 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 185 utilizando y ácido para proporcionar un polvo HPLC tR tR 1 d ppm 1 1 1 J 1 2 1 1 J 1 2 J 1 1 J 1 J 1 2 1 1 Etapa El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando y para proporcionar un sólido cristalino HPLC tR tR 1 Etapa amida El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando ácido nicotínico y para proporcionar un sólido cristalino HPLC tR tR 1 429 Ejemplo 206 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 151 utilizando I n amida y ácido para proporcionar una cera la cual se cristalizó lentamente después de tR d ppm 1 1 J 1 J 1 1 2 1 1 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 1 1 J 1 1 J 1 J 1 10 45 1 Ejemplo 207 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 151 utilizando y nicotinonitrilo para proporcionar un sólido tR 1 d ppm 1 J 1 J 1 1 2 1 1 J 1 J 1 J 1 J 1 1 J 1 J 1 J 1 J 1 J 1 1 Ejemplo 208 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 185 utilizando y ácido para proporcionar una HPLC tR 1 tR 1 d ppm 1 J 1 J 1 1 2 J 1 J 1 J 1 J 2 J 2 J 1 J 1 2 1 1 Etapa El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando y para proporcionar un sólido cristalino HPLC tR tR 1 Etapa nicotinamida El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando ácido nicotínico y para proporcionar un sólido cristalino HPLC tR tR 1 429 Ejemplo 209 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 151 utilizando y ácido para proporcionar un sólido color d ppm 1 J 1 J 1 1 1 2 1 1 J 1 J 2 J 1 J 2 J 1 1 J 1 J 1 1 Ejemplo 210 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 151 utilizando y para proporcionar un sólido tR d ppm 1 1 1 J 1 1 2 J 1 1 J 1 J 2 J 2 1 J 1 1 J 1 J 1 1 J 1 1 1 Ejemplo 211 Una mezcla de 60 de 88 y en se agitó a temperatura ambiente durante 10 Se agregó y la mezcla de reacción se agitó durante 2 La mezcla de reacción se diluyó con y se lavó con La fase orgánica se secó sobre y se evaporó a sequedad bajo presión El producto crudo se purificó mediante SFC de preparación del 20 por ciento al 25 por ciento en 6 para obtener el compuesto del título como un tR d ppm 1 1 1 J 1 J 1 J 2 1 1 2 2 1 1 2 1 Ejemplo 212 1 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 151 utilizando 1 y rid i na para proporcionar un tR d ppm 1 J 1 J 1 3 1 1 1 1 J 2 J 3 J 1 1 J 1 1 1 Etapa 1 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando 1 y ol para proporcionar un tR Etapa 1 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando ácido nicotínico y 1 para proporcionar un tR 1 Ejemplo 213 1 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 151 utilizando 1 y ácido para proporcionar un tR 491 d ppm 1 1 J 1 3 J 1 1 J 1 1 2 1 1 J 1 1 J 2 J 1 J 1 J 2 1 1 J 1 1 Ejemplo 214 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 151 utilizando y ácido para proporcionar un tR RMN d ppm 1 1 1 1 J 1 2 1 1 J 1 3 2 1 2 1 1 Etapa El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando y para proporcionar un tR 1 Etapa El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando ácido nicotínico y para proporcionar un tR 1 Ejemplo 215 1 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 185 utilizando y ácido para proporcionar una espuma HPLC tR d ppm 1 J 1 4 J 1 J 2 J 1 1 J 1 J 2 J 2 J 1 1 J 1 1 2 1 1 Etapa 1 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando 1 y para proporcionar un sólido HPLC t tR Etapa 1 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando ácido nicotínico y para proporcionar un sólido cristalino HPLC tR tR 1 Etapa 1 ilina Una solución de 1 1 en EtOH se hidrogenó Ni horas a temperatura La mezcla de reacción se filtró a traves de y el solvente se evaporó bajo presión para dar el producto del título crudo como un aceite color HPLC tR tR Etapa 1 1 La y piridina 1 1 16 se agregaron a una mezcla de XeF2 y en un frasco de plástico y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 La mezcla de reacción se agregó a una mezcla agitada de EtOAc y NaHCO3 saturado y se extrajo con Los extractos combinados se lavaron con salmuera 2 se secaron sobre el solvente se evaporó bajo presión para dar un producto el cual se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de 40 EtOAc para dar el producto del título como un aceite color HPLC tR tR Ejemplo 216 inamida El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 151 utilizando y ácido para proporcionar un tR RMN d ppm 1 1 J 1 J 1 2 1 1 1 2 2 J 1 1 J 1 2 1 1 Etapa El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando y para proporcionar un tR 1 Etapa El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando ácido nicotínico y pentafluoruro de para proporcionar un sólido color HPLC tR tR Ejemplo 217 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 185 utilizando y ácido para proporcionar una espuma HPLC tR tR 1 d ppm 1 1 1 J 1 1 1 J 2 1 1 J 1 J 2 J 2 J 1 J 1 2 1 1 Etapa fen id 1 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando y I para proporcionar un sólido cristalino HPLC tR tR Etapa i nicotina mida El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa 1 utilizando ácido y para proporcionar un sólido cristalino HPLC tR tR 1 425 Etapa A una solución de sulfuro de como se describe en en etanol y agua agitado a se le agregó HCI concentrado 41 y polvo de hierro en tres porciones durante 10 La mezcla de reacción se agitó a durante 30 se filtró a través de el solvente se evaporó bajo presión para dar un aceite el cual se disolvió en y se lavó con NaHCO3 saturado y La fase orgánica se secó sobre se y el filtrado se evaporó bajo presión para dar el producto crudo como un aceite el cual se destiló de y se filtró a través de para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo d ppm 2 2 2 Ejemplo 218 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 185 utilizando y para proporcionar una espuma HPLC tR tR d ppm 1 1 1 J 1 1 1 J 1 1 2 1 1 J 1 J 2 J 1 J 2 J 1 1 1 J 1 J 1 1 Ejemplo 219 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 170 utilizando 1 mid i n ico y para proporcionar una espuma HPLC tR tR d ppm 1 9 1 1 1 1 J 1 2 1 1 J 1 2 2 J 1 J 1 J 2 1 1 Ejemplo 220 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 185 utilizando y ácido para proporcionar un sólido HPLC tR tR d ppm 1 1 1 1 J 1 1 J 1 2 1 J 1 J 1 J 2 J 2 J 1 J 1 2 1 1 Etapa El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando y para proporcionar un sólido cristalino HPLC tR tR Etapa nicotinamida El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando ácido nicotínico y para proporcionar un sólido cristalino HPLC tR tR 1 Ejemplo 221 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 185 utilizando y para proporcionar una espuma HPLC tR tR 1 d ppm 1 1 1 J 1 1 2 1 1 J 1 J 2 3 1 1 J 1 1 0 1 Ejemplo 222 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 185 utilizando y para proporcionar una espuma HPLC tR d ppm 1 1 1 1 J 1 J 2 1 1 J 1 J 3 3 1 J 1 J 1 1 Etapa El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando y para proporcionar un sólido amorfo HPLC tR tR Etapa El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando ácido nicotínico y para proporcionar un sólido cristalino HPLC tR tR 425 Ejemplo 223 na mida La nicotinamida 150 se suspendió en Se agregaron de terbutilo y a temperatura La suspensión se agitó a durante 22 La solución de reacción color naranja se diluyó con EtOAc luego se lavó con una solución de ácido cítrico 2N y agua 3 Las fases acuosas se con EtOAc Las fases orgánicas com binadas se secaron sobre se y el solvente se evaporó bajo presión para dar un producto crudo que se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de sílice 40 metano El intermediario resultante se suspendió en Se agregó ácido a temperatura y la solución amarilla clara resultante se agitó durante 2 horas a temperatura La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 2 y agua 2 Las fases acuosas se con EtOAc Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre se y el solvente se evaporó bajo presión para dar un producto crudo que se suspendió en MeCN La suspensión blanca se agitó durante 30 minutos a temperatura y entonces se El sólido se lavó con MeCN y se secó bajo presión para dar el producto del título como un sólido HPLC tR tR 1 d ppm 1 1 1 2 2 2 J 2 J 2 J 1 J 1 2 1 1 Etapa Una mezcla de nicotinamida ácido y DME se agitó a durante horas bajo una atmósfera de La mezcla de reacción se filtró a traves de se diluyó con EtOAc se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 y con se secó sobre y el solvente se evaporó bajo presión para dar el producto el cual se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de sílice 120 EtOAc del 20 por ciento al 60 por ciento de para dar el compuesto del título producto como un sólido cristalino S tR 1 d ppm J 2 J 2 J 1 J 1 2 1 1 Etapa nicotinamida Se agregaron DM F y cloruro de oxalilo a una solución de ácido en metano y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de El solvente se evaporó bajo presión y el residuo se disolvió en tetrahidrofurano Se agregó y la mezcla se enfrió hasta se trató por goteo con una solución de en metano y se agitó a durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 1 El solvente estuvo bajo presión y el residuo se trató con acuoso 10 por ciento de ácido cítrico y se extrajo con Los extractos combinados se lavaron con Na2CO3 saturado acuoso y se secaron sobre y el solvente se evaporó bajo presión para dar el producto crudo se suspendió en y se filtró para proporcionar el compuesto del título como un sólido color tR Ejemplo 224 lid i La nicotinamida 100 se suspendió en iPrOH Se agregaron clorhidrato de y a temperatura La solución color claro se agitó a durante 23 La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución de ácido cítrico 2 N y agua 3 Las fases acuosas combinadas se extrajeron con y los extractos combinados se secaron sobre se y el solvente se evaporó bajo presión para dar el material crudo que se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de sílice 24 El producto resultante se disolvió en metanol La suspensión blanca resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 entonces se El sólido se lavó con metanol y se para proporcionar el producto del título como un sólido H PLC tR tR 1 d ppm J 2 J 2 J 2 J 2 2 1 1 J 2 1 1 Ejemplo 225 La nicotinamida 60 y 1 se agregaron a un frasco que contenía Se agregó La mezcla se agitó a 1 durante 16 La mezcla de reacción se trató con acuoso saturado y se extrajo con Los extractos combinados se lavaron con salmuera se secaron sobre se y el filtrado se evaporó bajo presión para dar al producto crudo que se purificó mediante SFC de preparación del 13 por ciento al 18 por ciento en 6 para proporcionar el producto del título como un sólido HPLC tR tR d ppm 6 1 J 1 J 11 1 J 1 1 1 J 1 J 1 J 1 J 2 J 2 1 J 1 J 1 2 1 1 Ejemplo 226 La nicotinamida 100 se disolvió en Se agregó y la mezcla de reacción se agitó a durante 18 horas en un frasco de presión La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura se diluyó con y se lavó con La capa orgánica se secó sobre se y el filtrado se evaporó bajo presión para dar el el cual se disolvió en metano se enfrió a y se trató con ácido La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 entonces se neutralizó con NaHCO3 y se extrajo con Los extractos combinados se secaron sobre se y el filtrado se evaporó bajo presión para dar el producto crudo que se purificó mediante SFC de preparación para proporcionar el compuesto del título como un polvo amorfo HPLC tR tR d ppm J 1 J 1 1 1 J 1 5 J 2 2 J 1 J 1 2 1 1 Ejemplos 227 a 233 Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo utilizando la Etapa y el material de partida como se Ejemplo 234 Una mezcla de la 1 12 ácido y Cs2CO3 en dioxano desgasificado en un frasco para microondas se evacuó purgó con Se agregó y el frasco se Se agregó agua y la mezcla de reacción se agitó a durante El solvente se evaporó bajo presión para dar un residuo que se trató con y se extrajo con Los extractos combinados se lavaron con agua y se secaron sobre se y el filtrado se evaporó bajo presión para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de 25 El paladio se removió utilizando un cartucho de MP SPE El residuo se disolvió en y se agregó La solución se concentró bajo presión y la suspensión resultante se agitó y se El sólido se lavó con y entonces se secó bajo un alto vacío a para proporcionar el producto del título como un polvo blanco tR d ppm 1 1 1 1 J 1 2 1 1 1 J 2 J 2 1 1 1 1 1 1 1 Ejemplo 235 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 71 utilizando irrol idi y ácido para proporcionar un sólido color tR d ppm J 2 J 2 2 J 2 J 2 1 2 J 1 1 J 1 J 1 1 Ejemplo 236 La 60 y se agregaron a un frasco que contenía Se agregó La mezcla se agitó a 1 durante 16 El solvente se evaporó bajo presión y el residuo se purificó mediante SFC de preparación del 15 por ciento al 20 por ciento en 6 para proporcionar el producto del título como una espuma color HPLC tR MS tR d ppm 6 1 J 1 1 1 J 1 J 1 J 1 1 1 J 1 J 1 J 2 J 3 J 1 1 J 1 J 1 1 Etapa El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando y del ácido El producto crudo se disolvió en y se trató con El sólido resultante se se lavó con y se para proporcionar el producto del título como un sólido color tR 1 412 Ejemplo 237 La se disolvió en y se trató con ácido La mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura El solvente se evaporó bajo presión y el residuo se disolvió en Se agregaron 90 y La mezcla de reacción se agitó luego a durante 48 La mezcla de reacción se trató con Na2CO3 acuoso saturado y se extrajo con Los extractos combinados se lavaron con salmuera se secaron sobre se y el filtrado se evaporó bajo presión para dar un El producto crudo que se purificó mediante HPLC de preparación El ácido se removió utilizando un cartucho de para proporcionar el producto del título como un sólido color HPLC tR MS tR d ppm 1 1 J 1 J 1 1 1 1 2 1 J 1 J 2 J 3 J 1 1 J 1 J 1 1 1 Ejemplo 238 La 70 y se agregaron a un frasco con Se agregó carbamato de terbutilo La mezcla se agitó a 1 durante 5 Se agregó de terbutilo y la mezcla de reacción se agitó durante 5 horas adicionales a 1 La mezcla de reacción se trató con ácido cítrico al 10 por ciento y se extrajo con Los extractos combinados se lavaron con una solución acuosa saturada de y con salmuera 2 se secaron sobre se y el filtrado se evaporó bajo presión para proporcionar el producto crudo que se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de 4 de 1 a El intermediario resultante se disolvió en Se agregó ácido y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura La mezcla de reacción se trató con Na2C03 acuoso saturado y se extrajo con Los extractos combinados se lavaron con salmuera se secaron sobre se y el filtrado se evaporó bajo presión para dar un producto crudo que se purificó mediante HPLC de Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se trataron con 100 miligramos de Na2C03 se removió el El residuo acuoso se extrajo con 3 y los extractos combinados se secaron sobre se y el filtrado se evaporó bajo presión para proporcionar el producto del título como una espuma HPLC tR t d ppm J 2 1 J 2 J 2 J 3 J 1 1 J 1 J 1 1 Ejemplo 239 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo utilizando y El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación Las fracciones que contenían el producto se se trataron con Na2CO3 acuoso y se removió el La fase acuosa se extrajo con y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre se y el filtrado se evaporó bajo presión para proporcionar el producto del título como cristales HPLC tR tR d ppm 1 6 1 J 2 2 J 2 J 3 J 1 1 J 1 J 1 1 Ejemplo 240 La 100 se disolvió en Se agregaron del ácido borónico y 1 a temperatura El frasco se evacuó purgó con argón y se La solución color amarillo claro se agitó a durante 4 La solución de la reacción amarilla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua 3 Los extractos combinados se secaron sobre se el solvente se evaporó bajo presión para dar un producto crudo que se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de sílice 24 metanol Las fracciones que contenían al producto se evaporaron a sequedad bajo presión y el residuo se disolvió en metanol caliente La solución amarilla se dejó enfriar a temperatura ambiente con y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 y entonces se El sólido se lavó con metanol y se para proporcionar el producto del título como un sólido HPLC ÍR 470 d ppm 2 J 1 1 1 1 1 1 J 2 J 2 1 J 1 2 1 1 Ejemplo 241 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo utilizando y para proporcionar un polvo blanco HPLC tR tR d ppm 1 2 J 1 1 2 1 1 J 1 2 J 2 J 11 1 1 J 2 J 1 1 1 1 Ejemplo 242 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo utilizando la y ácido para proporcionar un polvo blanco HPLC tR tR 1 d ppm 1 1 J 1 J 1 1 1 2 J 1 1 J 1 2 J 2 2 J 1 J 1 1 Ejemplo 243 il 3 La 80 ácido y Na2CO3 se agregaron a un frasco para horno de y se trataron con una mezcla de DME agua y EtOH El frasco se se con y se sometió a irradiación por horno de microondas a durante 15 se diluyó con y se trató con 1 La mezcla de reacción se el sobrenadante se y el solvente se evaporó bajo presión para dar un el cual se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de sílice 12 metanol NH4OH al 1 por del 1 por ciento al 10 por ciento de metanol NH4OH al 1 por El producto se purificó adicionalmente mediante SFC de preparación al 6 por ciento en 6 para proporcionar el producto del título como un sólido tR 1 d ppm 1 1 1 J 1 2 1 1 J 1 J 1 J 2 3 J 1 2 1 1 Etapa Una mezcla de en y sulfóxido de dimetilo se agitó a durante 20 La mezcla de reacción se trató con HCI y se extrajo con Los extractos combinados se lavaron con HCI NaHCO3 acuoso y y se secaron sobre El solvente se evaporó bajo presión para dar el producto el cual se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de sílice 40 ciclohexano del 1 por ciento al por ciento de El residuo se suspendió en El sólido se filtró y se para proporcionar el producto del título como un sólido blanco tR 1 d ppm 1 1 1 1 J 1 1 1 1 J 1 1 J 1 J 1 J 2 3 J 1 1 Etapa El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando ácido y para proporcionar un sólido tR 1 d ppm J 2 J 1 2 J 1 J 1 1 Ejemplo 244 1 La 80 ácido 1 y se agregaron a un frasco para horno de y se trataron con una mezcla de DME agua y EtOH El frasco se se con y se sometió a irradiación por horno de microondas a durante 10 se diluyó con metanol y y se trató con 1 El solvente se evaporó bajo presión para dar un producto crudo que se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de sílice 12 al 1 por del 2 por ciento al 12 por ciento al 1 por El producto se purificó adicionalmente mediante SFC de preparación del 25 por ciento al 30 por ciento en 10 para proporcionar el producto del título como un sólido tR ácido d ppm J 2 J 2 2 J 2 J 1 J 2 3 J 1 2 1 1 Etapa El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa horas a 3 horas a utilizando la y para proporcionar un sólido amorfo tR 1 Ejemplo 245 La 60 ácido y acuoso se agregaron a un frasco que contenía DME bajo una atmósfera de Se agregó mili La mezcla de reacción se agitó a durante 2 entonces se filtró a traves de y el solvente se evaporó bajo presión para dar el producto el cual se purificó mediante HPLC de preparación Las fracciones que contenían el producto se se trataron con Na2C03 acuoso y se removió el El residuo acuoso se extrajo con y los extractos combinados se secaron sobre se y el filtrado se evaporó bajo presión para dar un residuo que se suspendió en metano El sólido obtenido se filtró y se lavó con entonces se purificó mediante cromatografía de fluidos El residuo se diluyó con Na2C03 acuoso saturado y La fase acuosa se extrajo con 2 y con EtOAc 3 Los extractos combinados se secaron sobre y el solvente se evaporó bajo presión para proporcionar el producto del título como un sólido color HPLC tR tR d ppm 2 1 2 1 J 1 J 1 J 2 3 J 1 J 2 J 1 1 Etapa La benzamida y se agregaron a un frasco que contenía sulfóxido de dimetilo Se agregó diclorhidrato de 128 La mezcla de reacción se agitó a durante 40 La mezcla de reacción se trató con acuoso saturado y se extrajo con Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera se secaron sobre se y el filtrado se evaporó bajo presión para dar un producto crudo que se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea desde el 100 por ciento de EtOAc hasta para proporcionar el producto del título como un sólido color HPLC tR tR Etapa Diclorhidrato de ol terbutilo 1 en HCI 1 M en EtOH 1 se agitó durante 24 horas a temperatura La suspensión blanca se evaporó a sequedad bajo presión y el residuo se suspendió en metanol y se evaporó nuevamente para proporcionar el compuesto del Ejemplo 246 1 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 244 purificación mediante utilizando la y ácido para proporcionar un sólido color tR 491 ácido d ppm 3 J 2 J 2 2 J 2 J 1 J 2 J 1 2 J 1 2 1 Ejemplo 247 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo utilizando la y clorhidrato de hubo extracción con ácido Despues de la purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de el residuo se suspendió en iPr20 y se agitó durante 30 Los cristales se se lavaron con iPr20 y se para proporcionar el producto del título como un sólido HPLC tR tR 482 d ppm J 2 J 2 J 2 J 2 J 2 1 1 2 1 1 Etapa La nicotinamida 8 ácido mililitros de 2 y DME se agregaron a un el cual se se con y la mezcla de reacción se agitó a durante 20 La mezcla de reacción se disolvió en EtOAc se lavó con se secó sobre y el solvente se evaporó bajo presión El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de 750 EtOAc 1 1 y se recristalizó a partir de EtOAc para dar el producto del título como un sólido color HPLC tR tR 1 d ppm J 2 J 2 J 1 1 1 2 1 1 Etapa Se suspendió ácido en tolueno Se agregaron y SOCI2 187 a temperatura La mezcla de reacción se agitó a durante 1 se enfrió hasta la temperatura entonces el solvente se evaporó bajo presión para dar un residuo que se disolvió en tetrahidrofurano y se enfrió a Se agregó amina 124 a y la mezcla fría se trató por goteo con una solución de anilina en tetrahidrofurano durante 12 La suspensión fina color naranja resultante se agitó durante 1 hora a temperatura El solvente se evaporó bajo presión y el residuo se disolvió en y se lavó en secuencia con HCI 1 N 2 una solución acuosa saturada de NaHCO3 2 y salmuera 2 Las fases acuosas se extrajeron con Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre se y se concentraron bajo presión reducida hasta que se inició la cristalización de 100 Entonces se agregó con y la suspensión color amarillo claro se agitó a temperatura ambiente durante 30 El producto cristalino se se lavó con y se para proporcionar el producto del título como un sólido color tR Ejemplo 248 1 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo utilizando la benzamida y ácido para proporcionar un sólido tR d ppm J 1 1 2 J 2 2 J 2 J 2 2 1 J 1 J 1 2 1 1 Etapa Una suspensión de la 1 y en una mezcla de e iPrOH se sometió a irradiación por horno de microondas a durante 1 La mezcla de reacción se trató con HCI y se extrajo con Los extractos combinados se lavaron con NaHCO3 acuoso y se secaron sobre y el solvente se evaporó bajo presión para dar un residuo que se suspendió en una mezcla de El sólido resultante se se lavó con y se para proporcionar el producto del título como un sólido tR d ppm J 1 2 4 J 2 J 2 2 J 1 1 J 1 1 1 Ejemplo 249 i ri m id i nicotina mida El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo utilizando la y ácido para proporcionar un sólido tR d ppm J 11 2 J 2 2 J 2 J 2 2 J 1 J 1 2 1 1 Etapa na mida El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando la y Despues de la purificación mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de el residuo oleoso se absorbió en una mezcla de tolueno metanol entonces se evaporó a sequedad bajo presión y se para proporcionar el producto del título como un sólido blanco tR 1 Etapa A una solución de de bencilo en tetrahidrofurano y agua se le agregaron de y tetróxido de solución al por ciento en peso en La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 El solvente se evaporó bajo presión y el residuo se trató con EtOAc se lavó con Na2S03 acuoso gramo en 30 mililitros de NaHCO3 y Las fases acuosas combinadas se con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre y se evaporaron a sequedad bajo presión para dar el producto el cual se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de sílice Biotage 100 del 2 por ciento al 7 por ciento de metanol A una solución del producto anterior 10 en metanol se le agregó NP milimoles de El frasco se evacuó purgó con y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas bajo una atmósfera de El catalizador se filtró y el solvente se evaporó bajo presión para proporcionar el producto del título como un aceite color rojo el cual se utilizó en el siguiente paso sin mayor Ejemplo 250 Una suspensión de 80 clorhidrato de en una mezcla de amina e iPrOH se sometió a irradiación por horno de microondas a durante 1 La mezcla de reacción se trató con agua y se extrajo con Los extractos combinados se lavaron con NaHCO3 saturado y se secaron sobre y el solvente se evaporó bajo presión para dar un producto crudo que se purificó mediante SFC de preparación del 22 por ciento al 27 por ciento en 10 para proporcionar el producto del título como un sólido tR ácido M d ppm 1 J 1 1 J 1 1 1 2 2 1 J 1 J 1 J 2 2 J 1 J 1 2 1 1 Ejemplos 251 a 265 Los siguientes ejemplos se prepararon de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo utilizando la etapa Ejemplo 266 La 70 y se agregaron a un frasco que contenía iPrOH Se agregó La mezcla se agitó a durante 44 La mezcla de reacción se trató con Na2CO3 acuoso saturado y se extrajo con Los extractos combinados se lavaron con salmuera se secaron sobre se y se evaporaron a sequedad bajo presión para dar el producto el cual se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de 4 de a para proporcionar el producto del título como un sólido color HPLC tR tR d ppm J 1 1 1 1 2 1 1 J 1 J 2 J 3 J 1 1 J 1 1 1 Etapa El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando la y del ácido en lugar de para proporcionar un sólido tR Ejemplo 267 La 80 y se agregaron a un frasco que contenía y se agregó diclorhidrato de bajo una atmósfera de La mezcla de reacción se agitó a durante 3 La mezcla de reacción se trató con Na2CO3 acuoso saturado y se extrajo con Los extractos combinados se lavaron con salmuera se secaron sobre se y se evaporaron a sequedad bajo presión para dar el producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación Las fracciones que contenían el producto se trataron con Na2C03 acuoso y el MeCN se evaporó bajo presión El residuo acuoso resultante se extrajo con y los extractos combinados se secaron sobre se y se El residuo se suspendió en El sólido obtenido se se lavó con y se para proporcionar el producto del título como un sólido HPLC tR tR 508 d ppm 7 1 J 2 J 3 1 1 1 J 1 J 1 1 Etapa Diclorhidrato de Una mezcla de 1 pirrol id i n a y HCI en EtOH se agitó a temperatura ambiente durante 24 El solvente se evaporó bajo presión y el residuo se suspendió en se se lavó con y se para proporcionar el producto del título crudo como un sólido Ejemplos 268 a 277 Ejemplo 278 1 1 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo utilizando la 1 1 nicotina mida y ácido para proporcionar un polvo blanco HPLC tR MS tR d ppm 1 1 1 2 1 1 J 1 J 2 J 2 J 1 J 1 J 2 J 1 1 Etapa El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando la 1 y para proporcionar un polvo HPLC tR tR 1 498 Etapa 1 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando la 1 y ácido para proporcionar un polvo cristalino color HPLC tR tR 1 Etapa 1 Se agregó a una mezcla de anilina 8 y 1 1 4 en en un frasco para microondas bajo una atmósfera de El frasco se y la mezcla de reacción se agitó durante dos días a Después de enfriarse a temperatura la mezcla de reacción se disolvió en se lavó con NaHCO3 al 10 por y se secó sobre y el solvente se evaporó bajo presión reducida para dar un el cual se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de sílice heptano del 0 al 25 por ciento de y adicionalmente mediante cromatografía en fase inversa de de 15 a 25 agua fórmico al por ciento MeCN ácido fórmico al por gradiente del 10 al 50 por ciento de MeCN ácido fórmico al por Las fracciones que contenían el producto puro se y el MeCN se evaporó bajo presión para dar una fase la cual se neutralizó con NaHC03 y se extrajo con Los extractos combinados se secaron sobre MgS04 y el solvente se evaporó bajo presión para proporcionar el compuesto del título como un aceite color HPLC tR tR 269 Ejemplo 279 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo utilizando la y ácido para proporcionar un polvo resinoso HPLC tR MS tR d ppm 2 J 11 1 3 1 J 1 J 1 1 1 1 2 1 1 1 Etapa El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando la y para proporcionar un polvo HPLC tR tR Etapa El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando ácido nicotínico y para proporcionar un polvo HPLC tR t 1 41 Ejemplo 280 1 La 1 16 mili y piridina 16 se disolvieron en DME Se agregó una solución de Na2CO3 2M la mezcla se inundó con y se agregó y la mezcla de reacción se agitó a durante 1 Entonces se agregaron y y la mezcla de reacción se agitó a durante 45 minutos Despues de enfriarse a temperatura la mezcla de reacción se trató con se lavó con y se secó sobre El solvente se evaporó bajo presión para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de sílice 12 EtOAc metanol al 2 por ciento en gradiente del 50 al 100 por ciento de al 10 por y se trató con en metanol El producto se purificó adicionalmente mediante SFC de preparación de del 21 por ciento al 26 por ciento en 6 para proporcionar el producto del título como una espuma color HPLC Í tR d ppm 2 1 1 3 1 1 J 2 J 1 2 J 1 2 J 1 1 Ejemplo 281 A una solución de la 100 en se le agregaron y de terbutilo La mezcla de reacción se agitó a 1 durante 4 y entonces a durante 5 Despues de la remoción del bajo presión el intermediario crudo se trató con una mezcla de ácido mililitro 2 a temperatura ambiente durante 5 El solvente se evaporó bajo presión para proporcionar la una porción de la cual se disolvió en tetrahidrofurano anhidro y se trató con KOtBu y 1 La mezcla de reacción se agitó a durante la el solvente se evaporó bajo presión y el material crudo se purificó mediante HPLC de El compuesto se liofilizó en para proporcionar el producto del tR Ejemplo 282 1 La 100 y la y se agregaron a un y se inundó con Se agregó y la mezcla se agitó a durante 2 El solvente se evaporó bajo presión El producto crudo se disolvió en se filtró a través de un cartucho de resina de PL el cartucho se lavó con metanol y el solvente se evaporó bajo presión para dar un el cual se purificó mediante HPLC de preparación 14 del 25 por ciento al 55 por ciento de MeCN en 20 seguida por SFC de preparación de del 20 por ciento al 25 por ciento en 6 El producto purificado se liofilizó en agua volumen m ínimo de para proporcionar el producto del título como un polvo MS tR Etapa A una solución de 300 y en se le agregó 1 La mezcla de reacción se agitó a durante 1 y luego durante 3 horas a El solvente se evaporó bajo presión para dar el producto el cual se utilizó directamente sin mayor tR 1 Ejemplo 283 1 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo utilizando y para proporcionar un sólido HPLC tR tR d ppm 3 2 2 2 1 1 J 2 J 2 1 3 1 Ejemplo 284 70 y 1 se agregaron a un frasco que contenía iPrOH y se agregó diclorhidrato de bajo una atmósfera de La mezcla de reacción se agitó a 1 durante 40 La mezcla de reacción se trató con Na2CO3 acuoso saturado y se extrajo con Los extractos combinados se lavaron con salmuera se secaron sobre se y el filtrado se evaporó bajo presión para dar el producto el cual se purificó mediante HPLC de preparación Las fracciones que contenían el producto se trataron con Na2C03 acuoso y el MeCN se evaporó bajo presión La fase acuosa se extrajo con Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre se y el filtrado se evaporó bajo presión para dar un el cual se suspendió en El sólido obtenido se se lavó con y se para proporcionar el producto del título como un sólido HPLC tR d ppm 2 1 1 1 3 2 2 J 2 3 J 1 1 J 1 1 1 Etapa Diclorhidrato de amina El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en la Etapa utilizando clorhidrato de de Ejemplo 285 La 60 del ácido y se agregaron a un frasco que contenía DME bajo una atmósfera de Se agregó y la mezcla de reacción se agitó a durante 1 La mezcla de reacción se filtró a través de y el solvente se evaporó bajo presión para dar el producto el cual se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de de a Las fracciones que contenían el producto se y el solvente se evaporó bajo presión para dar un el cual se suspendió en se se lavó con y se purificó mediante HPLC de preparación Las fracciones que contenían el producto puro se se trataron con acuoso y el MeCN se evaporó bajo presión El residuo acuoso se extrajo con Los extractos combinados se lavaron con se secaron sobre se y el filtrado se evaporó bajo presión para dar un el cual se suspendió en 1 y se filtró para proporcionar el producto del título como un sólido HPLC tR tR d ppm 2 2 1 2 1 J 1 J 1 J 2 J 1 J 3 J 1 1 J 1 1 Ejemplo 286 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo utilizando la y diclorhidrato de 20 horas a entonces 24 horas a HPLC tR tR N d ppm 1 2 1 1 3 2 2 J 2 J 3 J 1 1 J 1 J 1 1 1 Ejemplo 287 La 50 benzonitrilo y K3P04 se agregaron a un y se inundó con Se agregó dioxano y la mezcla se agitó a durante 1 El solvente se evaporó bajo presión y el producto crudo se purificó mediante SFC de preparación del 17 por ciento al 22 por ciento en 6 El producto purificado se liofilizó en mínimo de para proporcionar el producto del título como un polvo ligeramente tR Ejemplo 288 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 287 utilizando la y para proporcionar un polvo ligeramente tR d ppm 2 4 1 J 2 J 2 1 J 1 J 1 1 J 1 1 Ejemplo 289 Una mezcla agitada de 150 en se trató con el de terbutilo y se agregó a temperatura La mezcla resultante se agitó a durante 12 La solución se diluyó en EtOAc se lavó con una solución de ácido cítrico saturada acuosa 2N La solución de NaHCO3 y salmuera se secó sobre se y el solvente se evaporó bajo presión para dar el producto el cual se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de gel de sílice 40 metano metanol El de terbutilo obtenido se suspendió en y se agregó ácido a temperatura La solución amarilla clara resultante se agitó durante horas a temperatura La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc luego se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y dos veces con agua 2 La fase acuosa se extrajo con EtOAc Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de se y se concentraron bajo presión El producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea de sílice 12 metanol El residuo obtenido se volvió a suspender en metanol se agitó a temperatura ambiente durante 15 Los cristales se filtraron y se lavaron con metanol para proporcionar el producto del título como un sólido HPLC tR tR 1 ó ppm 1 1 1 2 2 2 J 2 J 2 J 1 J 1 2 1 1 Ejemplo 290 Se agregaron del ácido y a una solución de la 200 en a un a temperatura El frasco se evacuó purgó con se selló y se calentó a durante 18 La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 y salmuera 2 La fase orgánica se secó sobre se y el solvente se evaporó bajo presión El residuo resultante se suspendió en metanol se agitó a temperatura ambiente durante 15 se y se lavó con metanol El filtrado se filtró a través de un cartucho de SPE 500 y el solvente se evaporó bajo presión para dar un el cual se purificó mediante SFC de preparación del 21 por ciento al 26 por ciento en 6 para proporcionar el producto del título como un sólido HPLC tR tR d ppm J 1 2 2 2 1 1 J 2 J 2 1 J 1 1 J 1 Ejemplo 291 Se agregaron 70 rid i na y K3P04 a un se inundó con se trató con tolueno y se agitó a 1 durante 2 seguido por 4 horas a Se agregó dioxano y la mezcla de reacción se agitó durante 3 días adicionales a La mezcla de reacción se diluyó con y se filtró sobre un cojín de seguido por el tratamiento barrido de S i o I El solvente se evaporó bajo presión y el producto crudo se purificó mediante SFC de preparación del 20 por ciento al 25 por ciento en 6 El producto purificado se liofilizó en mínimo de MeCN para proporcionar el producto del título como un polvo tR d ppm 2 3 4 1 1 J 3 J 2 1 2 1 1 1 Ejemplo 292 La 100 cianuro de zinc 14 se agregaron a un éste se inundó con se trató con N y se agitó durante 18 horas a El solvente se evaporó bajo presión y el residuo se purificó mediante SFC de preparación del 16 por ciento al 21 por ciento en 6 Las fracciones que contienen producto se combinaron y el solvente se evaporó bajo presión para dar un residuo que se liofilizó en mínimo de MeCN para proporcionar el producto del título como un polvo tR 1 d ppm 2 1 1 2 1 1 J 2 J 2 2 J 2 1 Ejemplo 293 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 290 utilizando y ácido para proporcionar un sólido HPLC tR 1 1 d ppm 1 1 1 J 1 2 1 1 J 1 J 2 J 1 1 J 3 J 1 J 1 1 Ejemplo 294 id i 1 n n amida El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 290 utilizando y ácido para proporcionar un sólido HPLC tR 11 d ppm 1 2 1 1 3 1 3 1 1 1 1 1 J 3 J 2 J 1 1 1 Ejemplo 295 n amida El ácido K3P04 y se agregaron a la h pirrolid i 1 en dioxano en un frasco a temperatura El frasco se evacuó purgó con se selló y se agitó a durante La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera 2 La fase orgánica se secó sobre se y el solvente se evaporó bajo presión El residuo se disolvió en metanol se filtró a traves de un cartucho de SPE 500 el cartucho se lavó con metanol y el solvente se evaporó bajo presión para dar un el cual se purificó mediante SFC de preparación del 18 por ciento al 23 por ciento en 6 para proporcionar el producto del título como un sólido HPLC tR U tR d ppm 1 2 1 J 1 1 1 2 1 1 J 3 1 3 4 J 1 1 Ejemplo 296 1 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 290 utilizando nicotina mida y ácido para proporcionar un sólido HPLC tR 1 1 tR d ppm 2 3 1 2 1 2 1 3 1 1 Ejemplo 297 1 La pirimidina 94 18 y se agregaron a una solución de benzamida 150 en A temperatura ambiente en un El frasco se evacuó purgó con se selló y se agitó a durante 2 La mezcla de reacción se diluyó en EtOAc se lavó con agua 3 se secó sobre se y el solvente se evaporó bajo presión El residuo se disolvió en metanol y se filtró a traves de a un cartucho de SPE 500 el cartucho se lavó con metanol y el solvente se evaporó bajo presión para dar un el cual se purificó mediante SFC de preparación del 20 por ciento al 25 por ciento en 6 y mediante HPLC de El residuo obtenido se trató con una solución acuosa de Na2CO3 y se extrajo dos veces con EtOAc 2 Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua 2 se secaron sobre se y el solvente se evaporó bajo presión para proporcionar el producto del título como un sólido color HPLC tR 1 1 tR 491 d ppm 3 2 2 2 2 J 1 J 2 1 J 2 1 1 1 1 Etapa Una mezcla de y KOAc en dioxano anhidro se agitó durante la noche a La mezcla de reacción se filtró a de y el solvente se evaporó bajo presión El residuo se disolvió en se lavó con se secó sobre se y el filtrado se evaporó bajo presión para proporcionar el producto del título crudo como un sólido tR Ejemplo 298 La 150 ácido y K3P04 se agregaron a un y se inundó con Se agregó dioxano y la mezcla se agitó a durante la El solvente se evaporó bajo presión el residuo se trató con en metanol y se purificó mediante SFC de preparación del 18 por ciento al 23 por ciento en 6 para proporcionar el compuesto del título como un polvo grisáceo después de la liofilización a partir de agua 1 1 tR 1 d ppm 2 4 3 3 1 1 J 2 3 1 J 1 1 1 Ejemplo 299 1 El compuesto del título se preparó de una manera análoga a la descrita en el Ejemplo utilizando y nicotinonitrilo para proporcionar un polvo 11 tR 1 d ppm 1 1 1 1 J 1 1 2 1 3 1 1 J 2 J 2 J 1 1 1 1 J 1 1 Ensayos La utilidad de los compuestos de la invención descrita en la presente se puede evidenciar mediante la prueba de los siguientes Los compuestos de la invención se evaluaron con el fin de determinar su capacidad para inhibir la actividad de ABL1 en los ensayos bioquímicos y de en los ensayos celulares descritos más Ensayos Bioquímicos Expresión y purificación de cinasa de proteína La expresión y la purificación de la ABL humana se llevó a cabo utilizando procedimientos de purificación de expresión Se generó la proteína y se utilizó para los ensayos de cinasa in La proteína se generó mediante un vector de portador de fragmentos de ADN para ABL1 a con una seguida por un sitio de disociación de proteasa y la fosfatasa de tirosina de las B humana 1 no utilizando el vector de expresión doble pCDF La se expresó en BL21 y las proteínas de ABL se aislaron por afinidad con Ni en una columna de La se removió mediante la proteasa PreScission y la ABL no fosforilada se purificó adicionalmente en un Mono Q HR La ABL es de aproximadamente el 10 al 20 por ciento de la proteína de ABL y en una columna de exclusión por tamaños HiLoad Superdex 200 Las proteínas no fosforiladas se analizaron mediante análisis espectroscópico de masas y se congelaron instantáneamente en y se almacenaron a La SRC 535 o se expresó y se purificó como ya se ha descrito crystal structure provides insights into Structure 13 861 de ABL1 Para la determinación de la actividad de cinasa de se utilizó el ensayo radiometrico de enlace al El ensayo se llevó a cabo mediante la mezcla de 10 microlitros del compuesto previamente diluido con 10 microlitros de ATP 20 mM con de con el péptido de en 20 pH de DTT 1 MgCI2 10 Na3V04 mM NaCI 50 Se agregaron 10 microlitros de enzima el intervalo de entre 5 nM y 20 para iniciar la La incubación previa de la enzima con los compuestos se se llevó a cabo exponiendo la enzima a los compuestos antes de la adición de la mezcla de sustrato sustrato Después de 15 minutos a temperatura la reacción se interrumpió mediante la adición de 50 microlitros de EDTA 125 y el 33P enlazado al péptido se separó sobre placas de filtro o preparadas de acuerdo con las instrucciones del Las placas de filtro se lavaron 3 veces con H3P04 al por seguido por la adición de 30 microlitros de cóctel de centelleo Perkin por y entonces se analizaron en un contador de centelleos TopCount NXT Los resultados se expresaron como los valores Los valores Km para ATP se determinaron mediante el ensayo de la cinasa ABL con concentraciones crecientes de ATP y manteniendo el sustrato de proteína aceptor exógeno en una concentración constante aproximadamente 2 veces su y Las Km y Vmax se calcularon de acuerdo con como se describe Targeted therapy with An exception or a Handbook of Experimental Pharmacology Inhibitors of Protein Kinases and Protein Phosphates Los datos se graficaron como V contra en donde V es la velocidad de la reacción en una concentración dada del sustrato y se ajustó a una línea recta utilizando el análisis de regresión en donde la pendiente de la línea corresponde a la y la intercepción Y representa la Ensayo Caliper de ABL1 Todos los ensayos se llevaron a cabo en placas de microtitulación de 384 Cada placa de ensayo contuvo diluciones en serie de 8 puntos para los 40 compuestos de así como cuatro diluciones en serie de 8 puntos de estaurosporina como un compuesto de más 16 controles altos y 16 controles El manejo de líquidos y los pasos de incubación se hicieron en una estación de trabajo Thermo CatX equipada con Innovadyne Nanodrop Entre los pasos de las puntas se limpiaron en ciclos de lavado utilizando un regulador de Las placas de ensayo se prepararon mediante la adición de 50 nanolitros por pozo de la solución del compuesto en sulfóxido de dimetilo al 90 por Las reacciones de cinasa se iniciaron mediante la adición por pasos de microlitros por pozo de la solución de 50 mM pH de DTT 1 mM albúmina de suero bovino al por sulfóxido de dimetilo al por 10 mM y vanadato de sodio 10 mM MgCI2 20 MnCI2 2 ATP 4 péptido 4 mM y microlitros por pozo de la solución enzimática 50 pH de DTT 1 albúmina de suero bovino al por sulfóxido de dimetilo al por 10 y de sodio 10 MgCI2 20 MnCI2 2 ABL nM producida en la empresa a partir de Las reacciones de cinasa se incubaron a durante 60 y subsiguientemente se terminaron mediante la adición de 16 litros por pozo de la solución de paro 100 pH de sulfóxido de dimetilo al 5 por reactivo de recubrimiento Caliper al por EDTA 10 y B rij 35 al por Las placas con las reacciones de cinasa terminadas se transfirieron a las estaciones de trabajo Caliper LC3000 para su Los péptidos fosforilados y no fosforilados se separaron utilizando la teenología de cambio de movilidad microfluida Dicho de una manera las muestras a partir de las reacciones de cinasa terminadas se aplicaron al Los analitos se transportaron a través del mediante un flujo constante del y se monitoreó la migración del sustrato peptídico mediante la señal de fluorescencia de su El péptido fosforilado y el péptido no fosforilado se separaron en un campo eléctrico mediante su proporción de Las actividades de cinasa se calcularon a partir de las cantidades del Los valores IC50 se determinaron a partir de los valores del porcentaje de inhibición en diferentes concentraciones de los compuestos mediante el análisis de regresión no Preparación de diluciones de los Los compuestos de prueba se disolvieron en sulfóxido de dimetilo y se transfirieron a tubos de fondo plano de mililitros o de matriz en forma de V que llevaban una matriz 2D Las soluciones de suministro se almacenaron a si no se usaban Para el procedimiento de los frascos se descongelaron y se identificaron mediante un en donde se generó una hoja de cálculo que guió los siguientes pasos de Las diluciones de los compuestos se hicieron en placas de 96 Este formato hizo posible el ensayo de máximo 40 compuestos de prueba individuales en 8 concentraciones incluyendo 4 compuestos de El protocolo de dilución incluyó la producción de de y de Placas de Se utilizaron placas de polipropileno de 96 pozos como las placas de Se preparó un total de 4 placas de incluyendo 10 compuestos de prueba cada una en las posiciones de la placa A1 un compuesto estándar en la posición A1 1 y un control de sulfóxido de dimetilo en la posición Todos los pasos de dilución se hicieron en un robot Placas 30 microlitros de las diluciones individuales de los incluyendo el compuesto estándar y los controles de las 4 de se transfirieron a una de 384 incluyendo las siguientes concentraciones y en el 90 por ciento de sulfóxido de dimetilo Placas de Entonces se prepararon de identicas mediante el pipeteo de 50 nanolitros de cada una de las diluciones de los compuestos de las en las de de 384 pozos por medio de un dosificador de 384 canales Estas placas se utilizaron directamente para el ensayo que se llevó a cabo en un volumen total de Esto condujo a una concentración final de los compuestos de y y en una concentración final de sulfóxido de dimetilo del por ciento en el Ensayos Celulares Con el fin de evaluar la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la actividad de en los ensayos los compuestos se evaluaron con el objeto de determinar su capacidad para inhibir selectivamente la proliferación de las células dependiente de la expresión de en relación con las células que no dependen de la expresión de Se utilizó la línea celular derivada de médula ósea de murino para generar los modelos de líneas celulares Las células se obtuvieron en la Germán Collection of Microorganisms and Cell Cultures Alemana de Microorganismos y Cultivos Braunschweig y DSMZ ACC Las células progenitoras dependen de IL3 para el crecimiento y la y se utilizaron como la línea celular de referencia que no depende de la actividad de ABL1 para el crecimiento y la Estas células son referidas como Con el fin de generar las células que dependen de la expresión de para el crecimiento y la se diseñaron las células para expresar utilizando una transducción retroviral con un vector retroviral basado en MSCV que contenía un casete de expresión de Cuando se cultivaron en ausencia de la proliferación de las células dependió de la expresión de y Transformation of an interleukin hematopoietic cell ne by the chronic myeloid p210 PNAS Estas células son referidas como Se empleó un planteamiento similar para generar las células que dependen de una variante de ABL1 en donde la treonina 315 es reemplazada con Estas células son referidas como Las células se mantuvieron en un medio RPM I 1640 con H EPES suero bovino fetal al 10 por ciento y 5 de Las células WT y las células se mantuvieron en el medio RPM I 1640 con HEPES y suero bovino fetal al 10 por ciento Ensayo de Proliferación Para cada línea se ajustó la densidad celular a y se agregaron 50 microlitros por pozo de una placa de ensayo de 384 Los compuestos de prueba se volvieron a suspender en sulfóxido de dimetilo en una concentración de 10 Se llevó a cabo una dilución triple en serie de cada compuesto con sulfóxido de dimetilo en placas de 384 pozos utilizando el dosificador de líquidos Janus El compuesto se suministró a las placas de ensayo que contenían células en un volumen de 50 microlitros por medio de un suministro Acoustic a partir de un Para los ensayos de las células se transfirieron 2 nanolitros de la dilución de cada compuesto a la placa de ensayo para obtener concentraciones finales del ensayo de mM mM mM 1 mM mM mM Para los ensayos de las celulas y se transfirieron 50 nanolitros de la dilución de cada compuesto a la placa de ensayo para obtener las concentraciones finales del ensayo de 10 mM mM 1 1 mM mM mM mM mM mM mM Las células se incubaron a en un medio ambiente humidificado con dióxido de carbono al 5 por ciento durante 48 Se preparó la solución Britelite plus de acuerdo con las instrucciones del y se agregaron 25 microlitros a cada pozo de la placa de Las placas se incubaron durante 3 a 5 y se detectó la luminiscencia en un lector de placas EnVision Multimode El grado de luminiscencia se correlacionó con el número de células en cada Por se pudo calcular el efecto de la concentración de cada y se generaron los valores Los compuestos de la invención muestran valores IC50 en el intervalo de nM a 20 nM para la inhibición de la actividad de cinasa de Abl en un enlace de filtro radiométrico ara el ensayo de cambio de movilidad microfluida los valores se pudieron encontrar en el intervalo de nM a 20 Para el ensayo de proliferación celular de y los valores Gl50 se pudieron encontrar en el intervalo de nM a 50 nM y de 10 nM a I eOn o en ro roo o ti n o en NO NO en o en o en NO NO en o en o en ro en O en en Tabla de datos bioquímicos parte III Ni Ni en o n en I I O OI Tabla de datos de proliferación celular y T315I Se entiende que los ejemplos y modalidades descritos en la presente son para propósitos ilustrativos y que se sugerirán diferentes modificaciones o cambios a la luz de los mismos para las personas expertas en la y se deben incluir dentro del espíritu y alcance de esta solicitud y dentro del alcance de las reivindicaciones insufficientOCRQuality

Claims

REIVINDICACIONES 1 Un compuesto de la fórmula en Y en cada presentación se selecciona independientemente a partir de N y R1 se selecciona a partir de e en donde el quinoxalinilo e isoquinolinilo de R1 está insustituido o sustituido con 1 a 3 grupos R2 se selecciona a partir de 1 1 1 y donde el 1 1 1 o está insustituido o sustituido con 1 a 3 grupos R3 se selecciona a partir de hidrógeno y R4 se selecciona a partir de e R5a se selecciona a partir de hidrógeno y R5b se selecciona a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de y en donde este alquilo de R5b está insustituido o sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados a partir de hidroxilo y en cada presentación se selecciona independientemente a partir de etilo y R7 en cada presentación se selecciona independientemente a partir de ciano y o dos grupos R7 se combinan con el átomo con el que están para formar un anillo seleccionado a partir de y en donde el puede estar opcionalmente sustituido con se selecciona a partir de N y en donde R5 se selecciona a partir de metoxilo e en donde el imidazolilo está insustituido o sustituido con Y2 se selecciona a partir de O y e Y3 se selecciona a partir de y o las sales farmaceuticamente aceptables del El compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula en R4 se selecciona a partir de e R6 en cada presentación se selecciona independientemente a partir de etilo y R7 en cada presentación se selecciona independientemente a partir de ciano y o dos grupos R7 se combinan con el átomo con el que están para formar un anillo seleccionado a partir de y en donde el puede estar opcionalmente sustituido con Yi se selecciona a partir de N y en donde R5 se selecciona a partir de metoxilo e en donde el imidazolilo está insustituido o sustituido con Y2 se selecciona a partir de O y e Y3 se selecciona a partir de y Y 4 se selecciona a partir de CR6 y o las sales farmaceuticamente aceptables del El compuesto de la reivindicación 2 de la fórmula en R4 se selecciona a partir de e R6 en cada presentación se selecciona independientemente a partir de etilo y R7 en cada presentación se selecciona independientemente a partir de ciano y o dos grupos R7 se combinan con el átomo con el que están para formar un anillo seleccionado a partir de y en donde el puede estar opcionalmente sustituido con se selecciona a partir de CH y Y2 se selecciona a partir de O y Y3 se selecciona a partir de y o las sales farmaceuticamente aceptables del El compuesto de la reivindicación 3 de la fórmula I b en R4 se selecciona a partir de e R6 en cada presentación se selecciona independientemente a partir de etilo y R7 en cada presentación se selecciona independientemente a partir de ciano y o dos grupos R7 se combinan con el átomo con el que están para formar un anillo seleccionado a partir de y en donde el puede estar opcionalmente sustituido con U? se selecciona a partir de CH y Y2 se selecciona a partir de O y Y3 se selecciona a partir de y o las sales farmaceuticamente aceptables del El compuesto de la reivindicación 4 seleccionado a partir El compuesto de la reivindicación 3 de la fórmula en se selecciona a partir de e R6 en cada presentación se selecciona independientemente a partir de etilo y R7 en cada presentación se selecciona independientemente a partir de ciano y o dos grupos R7 se combinan con el átomo con el que están para formar un anillo seleccionado a partir de ciclopropilo y se selecciona a partir de CH y Y2 se selecciona a partir de O y Y3 se selecciona a partir de y o las sales farmaceuticamente aceptables del El compuesto de la reivindicación 6 seleccionado a partir El compuesto de la reivindicación 3 de la fórmula en Y se selecciona a partir de CH y R3 se selecciona a partir de hidrógeno y R4 se selecciona a partir de e R6 en cada presentación se selecciona independientemente a partir de ciano etilo y R7 en cada presentación se selecciona independientemente a partir de ciano y o dos grupos se combinan con el átomo con el que están para formar un anillo seleccionado a partir de ciclopropilo y Yi se selecciona a partir de CH y Y2 se selecciona a partir de O y Y3 se selecciona a partir de y o las sales farmaceuticamente aceptables del El compuesto de la reivindicación 8 seleccionado a partir El compuesto de la reivindicación 2 de la fórmula en se selecciona a partir de e Re en cada presentación se selecciona independientemente a partir de etilo y cada presentación se selecciona independientemente a partir de ciano y o dos grupos R7 se combinan con el átomo con el que están para formar un anillo seleccionado a partir de ciclopropilo y Y1 se selecciona a partir de CH y Y2 se selecciona a partir de O y Y 3 se selecciona a partir de y o las sales farmaceuticamente aceptables del 1 El compuesto de la reivindicación 10 de la fórmula I en R4 se selecciona a partir de e en cada presentación se selecciona independientemente a partir de etilo y R7 en cada presentación se selecciona independientemente a partir de ciano y o dos grupos R7 se combinan con el átomo con el que están para formar un anillo seleccionado a partir de ciclopropilo y Y se selecciona a partir de CH y Y2 se selecciona a partir de O y Y3 se selecciona a partir de y o las sales farmaceuticamente aceptables del El compuesto de la reivindicación 1 1 seleccionado a partir El compuesto de la reivindicación 10 de la fórmula en R4 se selecciona a partir de e R6 en cada presentación se selecciona independientemente a partir de etilo y R7 en cada presentación se selecciona independientemente a partir de pro pa lo ciano y o dos grupos R7 se combinan con el átomo con el que están para formar un anillo seleccionado a partir de ciclopropilo y Y se selecciona a partir de CH y Y2 se selecciona a partir de O y Y3 se selecciona a partir de y o las sales farmaceuticamente aceptables del El compuesto de la reivindicación 13 seleccionado a partir O o El compuesto de la reivindicación 2 de la fórmula en R4 se selecciona a partir de e R6 en cada presentación se selecciona independientemente a partir de etilo y R7 en cada presentación se selecciona independientemente a partir de ciano y o dos grupos R7 se combinan con el átomo con el que están para formar un anillo seleccionado a partir de ciclopropilo y se selecciona a partir de CH y Y2 se selecciona a partir de O y Y3 se selecciona a partir de y o las sales farmacéuticamente aceptables del El compuesto de la reivindicación 15 seleccionado a partir El compuesto de la reivindicación 2 de la fórmula en R4 se selecciona a partir de e R6 en cada presentación se selecciona independientemente a partir de etilo y R7 en cada presentación se selecciona independientemente a partir de ciano y o dos grupos R7 se combinan con el átomo con el que están para formar un anillo seleccionado a partir de ciclopropilo y Y se selecciona a partir de CH y Y2 se selecciona a partir de O y Y3 se selecciona a partir de y o las sales farmaceuticamente aceptables del El compuesto de la reivindicación 17 seleccionado a partir El compuesto de la reivindicación 2 de la fórmula en R4 se selecciona a partir de e R6 en cada presentación se selecciona independientemente a partir de etilo y R7 en cada presentación se selecciona independientemente a partir de ciano y o dos grupos R7 se combinan con el átomo con el que están para formar un anillo seleccionado a partir de ciclopropilo y Y se selecciona a partir de CH y Y2 se selecciona a partir de O y Y3 se selecciona a partir de y o las sales farmaceuticamente aceptables del El compuesto de la reivindicación 19 seleccionado a partir 21 El compuesto de la reivindicación 2 de la fórmula en R4 se selecciona a partir de e R6 en cada presentación se selecciona independientemente a partir de etilo y R7 en cada presentación se selecciona independientemente a partir de ciano y o dos grupos R7 se combinan con el átomo con el que están para formar un anillo seleccionado a partir de ciclopropilo y Y1 se selecciona a partir de CH y Y2 se selecciona a partir de O y Y3 se selecciona a partir de y o las sales farmaceuticamente aceptables del El compuesto de la reivindicación 21 seleccionado a partir El compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula en R2 se selecciona a partir de razo H 1 1 1 y en donde dicho 1 1 1 o está insustituido o sustituido con 1 a 3 grupos R4 se selecciona a partir de e R5a se selecciona a partir de hidrógeno y R5b se selecciona a partir de y R6 en cada presentación se selecciona independientemente a partir de etilo y R7 en cada presentación se selecciona independientemente a partir de ciano y o dos grupos R7 se combinan con el átomo con el que están para formar un anillo seleccionado a partir de ciclopropilo y Yi se selecciona a partir de CH y Y2 se selecciona a partir de O y Y3 se selecciona a partir de y Y4 se selecciona a partir de CR6 y o las sales farmacéuticamente aceptables del El compuesto de la reivindicación 23 seleccionado a partir El compuesto de la reivindicación 1 de la fórm ula en R1 se selecciona a partir de qumoxalinilo e en donde el quinoxalinilo o isoquinolinilo de Ri está insustituido o sustituido con 1 a 3 grupos R4 se selecciona a partir de e R6 en cada presentación se selecciona independientemente a partir de etilo y R7 en cada presentación se selecciona independientemente a partir de ciano y o dos grupos R7 se combinan con el átomo con el que están para formar un anillo seleccionado a partir de ciclopropilo y se selecciona a partir de CH y Y2 se selecciona a partir de O y Y3 se selecciona a partir de y o las sales farmaceuticamente aceptables del El compuesto de la reivindicación 25 seleccionado a partir El compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula en Ri se selecciona a partir de e en donde el quinoxalinilo e isoquinolinilo de Ri está insustituido o sustituido con 1 a 3 grupos R4 se selecciona a partir de e R5a se selecciona a partir de hidrógeno y R5b se selecciona a partir de y R6 en cada presentación se selecciona independientemente a partir de trifl u metilo etilo y se selecciona a partir de CH y Y2 se selecciona a partir de O y Y3 se selecciona a partir de y o las sales farmaceuticamente aceptables del El compuesto de la reivindicación 27 seleccionado a íartir o Oí El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado a partir Una composición la cual comprende un compuesto de la reivindicación 1 mezclado con cuando menos un excipiente farmacéuticamente 31 La composición farmacéutica de la reivindicación en donde el excipiente se selecciona a partir del grupo que consiste en almidón de almidón de almidón de pasta de almidón gomas gomas alginato de ácido goma acetato de de de celulosa silicato de magnesio y carbonato de celulosa en ácido carbonato de croscarmelosa de glicolato de almidón de estearato de estearato de estearato de ácido aceite aceite mineral otros sulfato de aceite vegetal aceite de aceite de sem illa de aceite de aceite de aceite de aceite de aceite de semilla de estearato de oleato de oleato de laureato de y combinaciones de los La composición farmacéutica de la reivindicación la cual además comprende un agente terapéutico La composición farmacéutica de la reivindicación en donde el agente terapéutico adicional se selecciona a partir de un compuesto contra el un un un y un agente Un método para el tratamiento de el cual comprende administrar a un sujeto que necesite dicho una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 o de una composición farmacéutica de la reivindicación El método de la reivindicación en donde el cáncer se selecciona a partir de carcinoma de carcinoma carcinoma de carcinoma de trastornos cáncer de cáncer de adenomas y carcinomas del conducto y sistema El método de la reivindicación el cual además comprende administrar al un agente terapéutico El método de la reivindicación en donde el agente terapéutico adicional comprende un fármaco contra el un medicamento para el un un o un agente El método de la reivindicación en donde el agente terapéutico adicional es un inhibidor de El método de la reivindicación en donde el inhibidor de se selecciona a partir de ponatinib y El método de la reivindicación en donde el inhibidor de se selecciona a partir de nilotinib y 41 Un método para el tratamiento de una condición mediada por el cual comprende administrar a un sujeto que lo una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 o una composición farmacéutica de la reivindicación El método de la reivindicación 41 en donde la es una mutante seleccionada a partir de y Un método para el tratamiento de carcinomas invasivos metastásicos mediante la administración a un sujeto que necesite dicho de una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 o de una composición farmacéutica de la reivindicación Un metodo para el tratamiento de un virus mediante la administración a un sujeto que necesite dicho de una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 o de una composición farmacéutica de la reivindicación El método de la reivindicación en donde el virus se selecciona a partir de un y un virus de RESUMEN La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula en donde Yi R3 y R4 se definen en la Breve Descripción de la capaces de inhibir la actividad de y de los mutantes de la La invención proporciona además un proceso para la preparación de los compuestos de la preparaciones farmaceuticas que comprenden tales y métodos para usar estos compuestos en el tratamiento de insufficientOCRQuality