CN102206246A - 水相合成N-甲酰-α-L-天门冬氨酰-L-苯丙氨酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种水相合成N-甲酰-α-L-天门冬氨酰-L-苯丙氨酸的方法。该方法是在pH＝8～10.5、温度为5℃以下，向L-苯丙氨酸碱性水溶液中同步加入强碱和N-甲酰-α-L-天门冬氨酸酐，使之充分反应，反应过程中始终控制体系pH值为8～10.5，加完后调节pH值为1～3，从加料至调节pH值为1～3结束始终控制体系温度为5℃以下，然后降温至2℃以下抽滤，压榨即可。本发明方法突破了传统的思维惯性，实现了在水相中合成N-甲酰-α-L-天门冬氨酰-L-苯丙氨酸的目的，且工艺简单，无需消耗大量醋酸，抽滤后的滤液可以作为母液循环套用，有效地节省了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种食品甜味剂的中间体的制备方法，具体涉及一种水相合成N-甲酰-α-L-天门冬氨酰-L-苯丙氨酸的方法。
背景技术
阿斯巴甜(Aspartame)，化学名称为N-α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸甲酯，是一种口感纯正、安全性高、热量低的优良食品甜味剂，已被联合国食品添加剂联席委员会(JECFA)确定为国际A(I)级甜味剂。纵观已见报道的各种合成路线，大体上可分为化学合成法和生物合成法两类。而生物合成法又根据L-天冬氨酸分子的氨基是否需要加脱保护基团分为化学-酶法和酶法两类。实际上目前阿斯巴甜的合成方法仍以化学法为主，而且其中绝大多数均以L-天冬氨酸和L-苯丙氨酸为主要原料，区别只在于L-天冬氨酸上氨基的保护基团不同，L-苯丙氨酸的甲酯化次序不同。
目前工业生产绝大多数采用的是内酸酐法，是以L-天冬氨酸为原料，经保护α-氨基、形成α，β-内酸酐、与苯丙氨酸缩合，然后脱除保护基，再甲酯化而得到。生产工艺分步进行，其中N-甲酰-α-L-天门冬氨酸酐与L-苯丙氨酸的酰化反应需在无水的醋酸溶剂中进行，反应需消耗大量的醋酸，提高了生产成本，恶化生产环境。
发明内容
本发明的目的是为了弥补现有技术之不足，提供一种水相合成N-甲酰-α-L-天门冬氨酰-L-苯丙氨酸的方法。该方法是在酸碱参与下，以水作为溶剂的竞争性反应，无需消耗大量醋酸，生产成本低，且工艺步骤简单，对环境无污染。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种水相合成N-甲酰-α-L-天门冬氨酰-L-苯丙氨酸的方法，具体采用以下步骤：
(1)在搅拌条件下，向反应容器中加入L-苯丙氨酸和水，水与L-苯丙氨酸的摩尔比不低于22.9∶1，混匀，然后加入氢氧化钠或氢氧化钾调节体系pH值至8～10.5；
(2)向反应容器中同步加入N-甲酰-α-L-天门冬氨酸酐以及氢氧化钠或氢氧化钾，加料过程中使体系的pH值始终保持8～10.5，L-苯丙氨酸：N-甲酰-α-L-天门冬氨酸酐的摩尔比为1∶1～1.25，加完后继续搅拌使反应充分，再调节体系pH值为1～3，从开始加入N-甲酰-α-L-天门冬氨酸酐以及氢氧化钠或氢氧化钾至调节体系pH值为1～3完毕，始终控制体系温度为5℃以下；
(3)将体系降温，抽滤，压榨，干燥，得到N-甲酰-α-L-天门冬氨酰-L-苯丙氨酸，抽滤所得滤液作为母液，重复步骤(1)～(3)循环利用。
所述搅拌速度为30～120转/分。
步骤(2)中，加料过程中使体系的pH值始终保持9～10；同步加入N-甲酰-α-L-天门冬氨酸酐以及氢氧化钠或氢氧化钾，加料时间为2～6小时；用盐酸或稀硫酸调节体系pH值为1～3。
步骤(3)中所述降温是降温至2℃以下；抽滤以后，先对滤饼压榨，然后再干燥。压榨有利于除去滤饼中的水分以及除去更多的盐分。
本发明是将N-甲酰-α-L-天门冬氨酸酐(以下简称酸酐)和液碱分次加入L-苯丙氨酸碱性水溶液中，利用酰化反应速度快于N-甲酰-α-L-天门冬氨酸酐的水解速度，在水溶液中实现了酸酐与L-苯丙氨酸的酰化反应，经酸化处理后得到N-甲酰-α-L-天门冬氨酰-L-苯丙氨酸。与现有技术相比，本发明具有以下优点：
本发明方法突破了传统的思维惯性，实现了在水相中合成N-甲酰-α-L-天门冬氨酰-L-苯丙氨酸的目的，且工艺简单，易于操作，无需消耗大量醋酸，对环境无污染，平均产率(产率以α体与β体合计值计)≥98％，平均α/β≥2.9，且抽滤后的滤液可以作为母液循环套用，有效地节省了生产成本。
附图说明
图1为实施例5制备的N-甲酰-α-L-天门冬氨酰-L-苯丙氨酸的液相色谱图；
图2为传统溶剂合成法制备的N-甲酰-α-L-天门冬氨酰-L-苯丙氨酸的液相色谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护内容不局限于以下实施例。
实施例1
向1000ml四口瓶中加入水500ml和L-苯丙氨酸66g，在搅拌条件下，常温下再加入液碱44ml调节体系pH值为9.0，然后降温至0～2℃，同步均匀加入N-甲酰-α-L-天门冬氨酸酐66g和液碱52ml，加料过程中始终控制体系的pH值为9.0～9.5，加料时间为2小时，加完后继续搅拌使反应充分，再反滴加浓盐酸112ml调节体系pH值至1.0～1.2，从开始加入N-甲酰-α-L-天门冬氨酸酐和液碱至反滴加浓盐酸调节体系pH值完毕，始终控制体系温度为5℃以下，最后降温至0℃以下，抽滤，干燥，得到产品150g(产品中含氯化钠等无机盐份36g，这部分无机盐份在合成阿斯巴甜的后道工序中可完全采用与传统溶剂法同样的流程进入回收体系。)，产率为92％(产率以α体和β体合计值计，以下同)。采用液相色谱对本实施例制备的N-甲酰-α-L-天门冬氨酰-L-苯丙氨酸进行分析，色谱条件见GB22367-2008，其中流动相采用0.6g庚烷磺酸钠+400ml甲醇+600ml水，调pH＝2.9～3.0，并将结果与相同条件下传统溶剂法合成的N-甲酰-α-L-天门冬氨酰-L-苯丙氨酸的液相色谱进行比较(见图2)，证明该产品为N-甲酰-α-L-天门冬氨酰-L-苯丙氨酸(α体占77％，α/β＝2.85)。
实施例2
将实施例1抽滤后所得滤液作为母液，取母液500ml补水至550ml，加入1000ml四口瓶中，在搅拌速度为30～120转/分条件下，加入L-苯丙氨酸66g和液碱70ml，于20～23℃溶匀，体系pH值为8.5，然后降温至-2～2℃，同步均匀加入N-甲酰-α-L-天门冬氨酸酐66g和液碱约55ml，加料过程中始终控制体系pH值为8.5～9.0，加料时间为2.5小时，加完后继续搅拌使反应充分，再反滴加浓盐酸约130ml调节体系pH值至1.2～1.4，从开始加入N-甲酰-α-L-天门冬氨酸酐和液碱至反滴加浓盐酸调节体系pH值完毕，始终控制体系温度为5℃以下，最后降温至2℃以下抽滤，压榨，干燥，得到产品170g(产物中含氯化钠等无机盐份45g)，产率为99.1％。采用与实施例1相同的方法对产品进行表征，证实该产品为N-甲酰-α-L-天门冬氨酰-L-苯丙氨酸(α体占74％，α/β＝2.89)。
实施例3
以实施例2的滤液作为母液，取母液500ml加水至550ml，加入1000ml四口瓶中，在搅拌条件下，再加入L-苯丙氨酸66g和液碱71ml混匀，于25～28℃溶匀，体系pH值为9.5，然后降温至0～-2℃以下，同步加入N-甲酰-α-L-天门冬氨酸酐60g和液碱约50ml，加料过程中始终控制体系pH值为9.0～9.5，加料时间为3小时，加完后继续搅拌1小时使反应充分，再反滴加浓盐酸约128ml至体系pH值为1.4～1.6，从开始加入N-甲酰-α-L-天门冬氨酸酐和液碱至反滴加浓盐酸调节体系pH值完毕，始终控制体系温度为5℃以下，最后降温至0℃以下，抽滤，压榨，干燥，得到产品172g(产物中含氯化钠等无机盐份46g)，产率为99.7％。采用与实施例1相同的方法对产品进行表征，证实该产品为N-甲酰-α-L-天门冬氨酰-L-苯丙氨酸(α体占73％，α/β＝2.91)。
实施例4
取实例3的母液500ml补水至550ml，加入1000ml四口瓶中，在搅拌条件下，再加入L-苯丙氨酸66g和液碱约71ml，于15～20℃溶匀后，体系pH值为9.5，然后降温至0～2℃以下，同步加入N-甲酰-α-L-天门冬氨酸酐66g和液碱约55ml，加料过程中始终保持体系pH值为9.5～10，加料时间为6小时，加完后继续搅拌反应1小时使反应充分，再反滴加浓盐酸约130ml至体系pH值为1.6～1.8，从开始加入N-甲酰-α-L-天门冬氨酸酐和液碱至反滴加浓盐酸调节体系pH值完毕，始终控制体系温度为5℃以下，最后降温至0℃以下，抽滤，压榨，干燥，得到产品175g(产物中含氯化钠等无机盐份48g)，产率为99.5％。采用与实施例1相同的方法对产品进行表征，证实该产品为N-甲酰-α-L-天门冬氨酰-L-苯丙氨酸(α体占74％，α/β＝2.92)。
实施例5
取实施例4的母液500ml补水至550ml，加入1000ml四口瓶中，在搅拌条件下，向其中加入L-苯丙氨酸66g和液碱约72ml，于20～25℃溶匀后，体系pH值为10，然后降温至-2～2℃，同步加入N-甲酰-α-L-天门冬氨酸酐66g和液碱约55ml，加料过程中始终保持体系pH值为9～10，加料时间为4小时，加完后继续搅拌1小时使反应充分，再反滴加浓盐酸约130ml至体系pH值为1.8～2.0，从开始加入N-甲酰-α-L-天门冬氨酸酐和液碱至反滴加浓盐酸调节体系pH值完毕，始终控制体系温度为5℃以下，最后降温至0℃以下抽滤，压榨，干燥，得到产品169g(产物中含氯化钠等无机盐份44g)，产率为99.9％。图1为本实施例制备的产品的液相色谱图，色谱条件见GB22367-2008，其中流动相采用0.6g庚烷磺酸钠+400ml甲醇+600ml水，调pH＝2.9-3.0，并与相同条件下传统溶剂法合成的N-甲酰-α-L-天门冬氨酰-L-苯丙氨酸的液相色谱(见图2)进行比较，可以得出本实施例所得产品中α体占73.735％，β体占24.604％，α/β＝2.99，比传统溶剂法产率高。
以上本发明实施例中搅拌速度为30～120转/分。加入N-甲酰-α-L-天门冬氨酸酐和液碱反应结束后，还可以反滴加稀盐酸或稀硫酸调节体系pH值。本发明中液碱的作用是调节体系的pH值，也可以采用氢氧化钾代替液碱。
Claims (7)
1.一种水相合成N-甲酰-α-L-天门冬氨酰-L-苯丙氨酸的方法，其特征在于该方法具体包括以下步骤：
(1)在搅拌条件下，向反应容器中加入L-苯丙氨酸和水，水与L-苯丙氨酸的摩尔比不低于22.9∶1，混匀，然后加入氢氧化钠或氢氧化钾调节体系pH值至8～10.5；
(2)向反应容器中同步加入N-甲酰-α-L-天门冬氨酸酐以及氢氧化钠或氢氧化钾，加料过程中使体系的pH值始终保持8～10.5，L-苯丙氨酸：N-甲酰-α-L-天门冬氨酸酐的摩尔比为1∶1～1.25，加完后继续搅拌使反应充分，再调节体系pH值为1～3，从开始加入N-甲酰-α-L-天门冬氨酸酐以及氢氧化钠或氢氧化钾至调节体系pH值为1～3完毕，始终控制体系温度为5℃以下；
(3)将体系降温，抽滤，干燥，得到N-甲酰-α-L-天门冬氨酰-L-苯丙氨酸，抽滤所得滤液作为母液，重复步骤(1)～(3)循环利用。
2.根据权利要求1所述的水相合成N-甲酰-α-L-天门冬氨酰-L-苯丙氨酸的方法，其特征在于：搅拌速度为30～120转/分。
3.根据权利要求1所述的水相合成N-甲酰-α-L-天门冬氨酰-L-苯丙氨酸的方法，其特征在于：步骤(2)的加料过程中使体系的pH值始终保持9～10。
4.根据权利要求1所述的水相合成N-甲酰-α-L-天门冬氨酰-L-苯丙氨酸的方法，其特征在于：步骤(2)中同步加入N-甲酰-α-L-天门冬氨酸酐以及氢氧化钠或氢氧化钾，加料时间为2～6小时。
5.根据权利要求1所述的水相合成N-甲酰-α-L-天门冬氨酰-L-苯丙氨酸的方法，其特征在于：步骤(2)中用盐酸或稀硫酸调节体系pH值为1～3。
6.根据权利要求1所述的水相合成N-甲酰-α-L-天门冬氨酰-L-苯丙氨酸的方法，其特征在于：步骤(3)中所述降温是降温至2℃以下。
7.根据权利要求1所述的水相合成N-甲酰-α-L-天门冬氨酰-L-苯丙氨酸的方法，其特征在于：步骤(3)中抽滤以后，先对滤饼压榨，然后再干燥。
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| CN2011100965025A Pending CN102206246A (zh) | 2011-04-18 | 2011-04-18 | 水相合成N-甲酰-α-L-天门冬氨酰-L-苯丙氨酸的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102206246A (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0200311A2 (en) * | 1985-03-26 | 1986-11-05 | MITSUI TOATSU CHEMICALS, Inc. | Preparation process of alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester or hydrochloride thereof |
| US4760164A (en) * | 1986-01-13 | 1988-07-26 | Korea Green Cross Corporation | Process for producing α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester |
| CN1058784A (zh) * | 1988-02-12 | 1992-02-19 | 纽特拉斯威特公司 | N-甲酰基-l-天冬氨酸酐的制备方法 |
| CN1174844A (zh) * | 1996-08-28 | 1998-03-04 | 中国科学院成都有机化学研究所 | N－保护天冬甜肽的制备方法 |
-
2011
- 2011-04-18 CN CN2011100965025A patent/CN102206246A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0200311A2 (en) * | 1985-03-26 | 1986-11-05 | MITSUI TOATSU CHEMICALS, Inc. | Preparation process of alpha-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester or hydrochloride thereof |
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| EBELLING SC: "The synthesis of artificial sweeteners(phenylglycine-analogues of aspartame) in order to evaluate changes in the gamma-glycophore component Ⅰ", 《FOOD CHEMISTRY》, vol. 61, no. 12, 28 February 1998 (1998-02-28), pages 107 - 112 * |
| 吴璞强等: "阿斯巴甜的合成和应用研究进展", 《中国调味品》, vol. 35, no. 1, 31 December 2010 (2010-12-31) * |
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| PB01 | Publication | ||
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