CN102731436A - 一种瑞格列奈的制备及精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种瑞格列奈的制备和精制方法，其制备方法包括：以瑞格胺谷氨酸盐(II)为原料，经水解，酰化反应后，与瑞格酸(IV)在缩合剂的存在下经酰胺化反应生成瑞格酯(V)，在碱性条件下水解生成瑞格列奈粗品，再经乙醇-水溶媒结晶得到瑞格列奈(I)。在本发明中，以瑞格瑞格胺谷氨酸盐为起始原料，优化了反应条件，提高了收率且安全性好；用乙醇-水的精制方法，提高了产品质量，降低了环境污染，适用于工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物有机合成领域，特别是涉及一种治疗糖尿病药物瑞格列奈的制备及精制方法。
背景技术
瑞格列奈化学名为S(+)-2-乙氧基-4-[N-{1-(2-哌啶基苯基)-3-甲基-1-丁基}氨基羰基甲基]苯甲酸，是一种新型的口服降糖药物，能促进胰岛素分泌，具有吸收快、作用时间短的特点，可在II型糖尿病患者中模拟生理性胰岛素分泌，有效控制餐后高血糖，有较高的蛋白结合率，不会在组织中蓄积，安全性好。瑞格列奈既可作为一线抗糖尿病药物单独使用，也可以与其他降糖药物联合应用增加疗效。
现有技术中文献报道的瑞格列奈的合成路线主要是以化合物IV和化合物III经过缩合得到化合物V，再经水解得到产物I，其反应方程式如下：
以上合成路线中使用的N，N’-碳基二咪唑(III)价格相对较贵，且反应过程容易产生副产物，导致生产成本增大，另外产品收率低，不适合于工业化生产。
在文献报道中(如US5312924、CN1571769或US2005/0107614)中，主要是针对化合物IV和化合物III的缩合工艺进行研究。在US5312924、CN1571769中报道化合物IV和化合物III是在羰基二咪唑，DCC或三苯基膦、三乙胺、四氯化碳存在下缩合，且在-80℃下进行，产品需要经色谱柱纯化，成本高，收率低，不适于工业化生产。而US2005/0107614中报道是在叔丁基乙酰氯和碱的条件下缩合，该工艺操作简单，产品易于纯化，但反应时间较长，收率也不高。在文献WO2001035900报道中，反应中需使用二异丙基氨基锂、DMPU等危险且昂贵的试剂，上述的种种方法都增加了工业化生产的难度，增加了成本，从而增加了瑞格列奈生产的成本，不利于工业化推广。
因此开发一条能解决上述难题的工艺路线具有的意义和价值。本发明提供了一条新的瑞格列奈的制备及精制方法，以瑞格胺谷氨酸盐为起始原料制备中间体N，N’-碳基二咪唑，降低成本，提高了中间体的纯度，精制部分采用乙醇-水重结晶的方法，具有操作简单，成本低，收率高，低毒，低危险，产品纯度高，降低环境污染等特点，是一条具有很好工业化前景的工艺路线。
发明内容
本发明的目的在于提供一条成本低，收率高，产品纯度高且适合工业上应用的瑞格列奈的制备及精制方法。
本发明提供的方法以瑞格胺谷氨酸盐(II)为原料，经水解，酰化反应后，与瑞格酸(IV)在缩合剂的存在下经酰胺化反应生成瑞格酯(V)，在碱性条件下水解生成瑞格列奈粗品，再经乙醇-水溶媒结晶得到瑞格列奈(I)。该方法通过优化工艺条件制备瑞格列奈，操作简单，另外精制部分采用乙醇-水重结晶的方法，大大降低了生产成本和污染，提高了产品的纯度和收率。
本发明所涉及的方案依次包括以下步骤：
(1)以瑞格胺谷氨酸盐(II)为起始原料制备，溶于反应溶剂二氯甲烷中，搅拌状态下滴加氢氧化钠水溶液，加完后室温搅拌1～2h。静置分层，水层用有机溶剂萃取2次，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在30℃～35℃减压浓缩至原体积1/2，得瑞格胺二氯甲烷溶液。
(2)将瑞格酸(IV)溶于二氯甲烷中，搅拌，降温至2～6℃，加入DMF后缓慢滴加氯化亚砜，约0.5～1h滴完；升温至回流1h，反应完全后，减压浓缩脱干溶剂，加入干燥的二氯甲烷溶解，得到瑞格酸酰氯的二氯甲烷溶液，密封备用。
(3)将瑞格胺溶液冰浴降温至2～6℃，加入碳酸氢钠搅拌0.5h。缓慢滴加瑞格酸酰氯的二氯甲烷溶液，1～2h滴完；保温2～6℃反应12h，反应完毕缓慢加水，有气体产生。水层用二氯甲烷萃取2次，合并有机层，35～38℃减压浓缩脱干溶剂得黄白色固体。加入甲醇搅拌完全溶解，滴加水，有固体析出，10～15℃搅拌3～4h，过滤，用甲醇/水混合溶液淋洗，抽干，再用正己烷/乙酸乙酯混合溶液打浆0.5h，过滤抽干，50～55℃减压干燥，得类白色固体为瑞格酯(V)。
(4)将(V)加到乙醇中，搅拌溶解。滴加1N氢氧化钠溶液，滴加完毕升温至55～60℃，反应2～4h。反应完毕后降温至35～40℃，用1N盐酸调pH值至4.3左右，室温搅拌3～4h，降温至0～5℃搅拌1h，过滤，滤饼用pH为4.0～4.5的盐酸水溶液洗涤。65～70℃真空干燥，得瑞格列奈(I)粗品。
(5)将瑞格列奈(I)粗品加入乙醇，搅拌溶解，过滤掉不溶杂质，加热至60～65℃，加入pH4.0～4.5、温度为65℃的水，加完后自然降至室温，搅拌析晶3h，过滤，滤饼用pH4.0～4.5的水洗涤，65～70℃真空干燥得瑞格列奈精制品(I)。该制备过程用化学方程式表示如下：
在步骤(1)中，起始原料为瑞格胺谷氨酸盐(II)；反应溶剂为二氯甲烷；
在步骤(1)中，氢氧化钠水溶液的浓度为0.8mol/L；
在步骤(1)中，减压浓缩温度为30～35℃，压力为0.095MPa；
在步骤(2)中，滴加DMF的量为瑞格酸的1％。
在步骤(2)中，滴加DMF的温度为2～6℃。
在步骤(3)中，甲醇/水溶液的比例为甲醇∶水＝4∶1；
在步骤(3)中，正己烷/乙酸乙酯混合溶剂中正己烷∶乙酸乙酯＝8∶1
在步骤(4)中，瑞格酯(质量)∶乙醇(体积)＝1∶10；
在步骤(4)中，干燥温度为65～70℃；
在步骤(5)中，乙醇的用量为湿粗品的5～12倍，以8～10倍为宜；
在步骤(5)中，水的pH为4.0～4.5，温度为60～70℃，其用量为乙醇的5～20倍，以8～15倍为宜；
在步骤(5)中，加水过程中，反应容器内温度不低于60℃；
在步骤(5)中，如果单杂大于0.1％，可再精制1次；
具体实施方式
现下面再以实施例方式对本发明所述瑞格列奈制备方法作进一步说明：
实施例1：
按照本实施例的瑞格列奈的制备方法，它依次包
括如下步骤：
瑞格胺(III)的二氯甲烷溶液的制备
19.6g瑞格胺谷氨酸盐和80ml二氯甲烷，搅拌溶解，滴加6.37g氢氧化钠和200ml水配好的碱液；加毕，室温搅拌1～2h。分层，水层再用二氯甲烷40ml×2萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥；过滤，滤液30～35℃减压脱去约一半溶剂，直接进入下一步。(TLC条件-氯仿∶甲醇＝10∶1)；
瑞格酯(V)的制备
瑞格酸(IV)10g，无水二氯甲烷75ml，搅拌溶解，降温至2～6℃，加入DMF 0.1g，缓慢滴加氯化亚砜9g，约0.5～1h滴加完，滴加毕，升温至回流，反应1h，TLC监测(氯仿∶甲醇＝10∶1)，反应完全后，减压脱干溶剂，加入干燥二氯甲烷40ml，溶解完全，密封备用。
上步瑞格胺溶液冰水浴降温至2～6℃，加入碳酸氢钠25.2g，加完搅拌0.5h；缓慢滴加含瑞格酸酰氯的二氯甲烷溶液，1～2h滴完，滴加毕保温2～6℃反应，TLC监测，保持温度反应过夜(氯仿∶甲醇＝10∶1)，反应毕，继续搅拌，缓慢加水200ml，有气体产生，搅拌，分层，水层再用二氯甲烷50ml×2萃取两次。合并有机层，35～38℃减压脱干溶剂，得黄白色固体，加入甲醇100ml，搅拌溶解完全，缓慢滴加水50ml，有固体析出。10～15℃搅拌3～4h，过滤，10ml左右甲醇/水(4/1)淋洗，抽干。再加入正己烷/乙酸乙酯(8/1)60ml打浆0.5h，抽干，约15ml混合溶剂淋洗，逐步升温至50～55℃减压干燥，得瑞格酯类白色固体12～13g。
瑞格列奈粗品的制备
将瑞格酯12g，乙醇120ml，搅拌溶解；滴加38ml 1N氢氧化钠溶液，滴加毕，升温至55～60℃，反应2～4h，TLC监测(TLC条件-氯仿∶甲醇＝10∶1)。反应毕，降温至35～40℃，加入1N盐酸，调pH4.3左右。室温搅拌3～4h，降温0～5℃搅拌1h。过滤，滤饼用pH4.0～4.5的盐酸水溶液30ml洗涤；逐步升温至65～70℃真空干燥，得瑞格列奈粗品9.0～9.5g；
瑞格列奈的精制
将瑞格列奈粗品9.0g，加入乙醇108ml，搅拌溶解完全；通过过滤器精滤，滤液加热至60～65℃，加入77.4ml pH 4.0～4.5温度为65℃的水(过滤器精滤)，加水过程保持釜内温度不低于60℃并无固体析出。滴加完后自然降至室温，搅拌析晶3h。过滤，滤饼用pH 4.0～4.5的纯化水(精滤过的)洗涤。逐步升温至65～70℃真空干燥，得瑞格列奈精制品7.6～8.1g。
实施例2：
按照本实施例的瑞格列奈的制备方法，它依次包括如下步骤：
瑞格胺(III)的二氯甲烷溶液的制备
3.92kg瑞格胺谷氨酸盐和16L二氯甲烷，搅拌溶解，滴加1.28kg氢氧化钠和40L水配好的碱液；加毕，室温搅拌1～2h。分层，水层再用二氯甲烷8L× 2滤液30～35℃减压脱去约一半溶剂，直接进入下一步。(TLC条件-氯仿∶甲醇＝10∶1)。
瑞格酯(V)的制备
瑞格酸(IV)2kg，无水二氯甲烷15L，搅拌溶解，降温至2～6℃，加入DMF 20g，缓慢滴加氯化亚砜1.8kg，约0.5～1h滴加完，滴加毕，升温至回流，反应1h，TLC监测(氯仿∶甲醇＝10∶1)，反应完全后，减压脱干溶剂，加入干燥二氯甲烷8L，溶解完全，密封备用。
上步瑞格胺溶液冰水浴降温至2～6℃，加入碳酸氢钠5.04kg，加完搅拌0.5h；缓慢滴加含瑞格酸酰氯的二氯甲烷溶液，1～2h滴完，滴加毕保温2～6℃反应，TLC监测，保持温度反应过夜(氯仿∶甲醇＝10∶1)，反应毕，继续搅拌，缓慢加水200ml，有气体产生，搅拌，分层，水层再用二氯甲烷10L l×2萃取两次。合并有机层，35～38℃减压脱干溶剂，得黄白色固体，加入甲醇20L，搅拌溶解完全，缓慢滴加水10L，有固体析出。10～15℃搅拌3～4h，过滤，2L左右甲醇/水(4/1)淋洗，抽干。再加入正己烷/乙酸乙酯(8/1)12L打浆0.5h，抽干，约3L混合溶剂淋洗，逐步升温至50～55℃减压干燥，得瑞格酯类白色固体2.4～2.5kg。
瑞格列奈粗品的制备
将瑞格酯2.4kg，乙醇24L，搅拌溶解；滴加7.6L 1N氢氧化钠溶液，滴加毕，升温至55～60℃，反应2～4h，TLC监测(TLC条件-氯仿∶甲醇＝10∶1)。反应毕，降温至35～40℃，加入1N盐酸，调pH 4.3左右。室温搅拌3～4h，降温0～5℃搅拌1h。过滤，滤饼用pH 4.0～4.5的盐酸水溶液6L洗涤。逐步升温至65～70℃真空干燥，得瑞格列奈粗品1.8～1.9kg。
瑞格列奈的精制
将瑞格列奈粗品1.8kg，加入乙醇21.6L，搅拌溶解完全；通过过滤器精滤，滤液加热至60～65℃，加入15.48L pH 4.0～4.5温度为65℃的水(过滤器精滤)，加水过程保持釜内温度不低于60℃并无固体析出。滴加完后自然降至室温，搅拌析晶3h。过滤，滤饼用pH 4.0～4.5的纯化水(精滤过的)洗涤。逐步升温至65～70℃真空干燥，得瑞格列奈精制品1.5～1.6kg。
在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明做出各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定范围。
Claims (10)
1.一种瑞格列奈的制备及精制方法，其特征在于：制备方法包括以下步骤：
(1)以瑞格胺谷氨酸盐(II)起始物质制备，溶于反应溶剂二氯甲烷中，搅拌状态下滴加氢氧化钠水溶液。静置分层，萃取，有机层加无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至原体积1/2得瑞格胺二氯甲烷溶液；
(2)将瑞格酸(IV)溶于二氯甲烷中，搅拌，加入DMF后缓慢滴加氯化亚砜；反应完全后，减压浓缩脱干溶剂，加入干燥的二氯甲烷溶解，得瑞格酸酰氯的二氯甲烷溶液，密封备用；
(3)将瑞格胺二氯甲烷溶液冰浴降温至2～6℃，加入碳酸氢钠搅拌0.5h，缓慢滴加瑞格酸酰氯的二氯甲烷溶液，反应完毕缓慢加水，有气体产生。水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，浓缩脱干得黄白色固体。加入甲醇搅拌完全溶解，滴加水，有固体析出，过滤，用甲醇/水混合溶液淋洗，抽干，再用正己烷/乙酸乙酯混合溶液打浆0.5h，过滤抽干，减压干燥，得类白色固体为瑞格酯(V)；
(4)将(V)加到乙醇中，滴加1N氢氧化钠溶液。反应完毕后用1N盐酸调pH值至4.3左右，过滤，滤饼用盐酸水溶液洗涤。65～70℃真空干燥，得瑞格列奈粗品(I)；
该制备过程用化学方程式表示如下：
2.一种瑞格列奈的制备及精制方法，其特征在于：精制方法包括如下步骤：
将(I)加入有机溶剂中，搅拌溶解，过滤掉不溶杂质，加热至60～65℃，加入pH4.0～4.5、温度为65℃的水，加完后自然降至室温，搅拌析晶2～4h，过滤，滤饼用pH4.0～4.5的水洗涤，65～70℃真空干燥得瑞格列奈精制品。
3.如权利要求1所述的一种瑞格列奈的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，起始原料为瑞格胺谷氨酸盐(II)，反应溶剂为二氯甲烷，氢氧化钠水溶液的浓度为0.8mol/L。
4.如权利要求1所述的一种瑞格列奈的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，助溶剂为无水二氯甲烷，DMF的量为瑞格酸的1％。
5.如权利要求1所述的一种瑞格列奈的制备方法，其特征在于：在步骤(3)中，甲醇/水溶液的比例为甲醇∶水＝4∶1，正己烷/乙酸乙酯混合溶剂中正己烷∶乙酸乙酯＝8∶1。
6.如权利要求1所述的一种瑞格列奈的制备方法，其特征在于：在步骤(4)中，瑞格酯(质量)∶乙醇(体积)＝1∶10。
7.根据权利要求2所述的一种瑞格列奈的精制方法，其特征在于：有机溶剂为乙醇，水的pH值为4.0～4.5。
8.根据权利要求2所述的一种瑞格列奈的精制方法，其特征在于：有机溶剂额的用量为湿粗品的5～12倍，以8～10倍为宜；pH值为4.0～4.5的水的用量为有机溶剂用量的5～20倍，以8～15倍为宜。
9.根据权利要求2所述的一种瑞格列奈的精制方法，其特征在于：室温析晶的时间为2～6小时，以3～4小时为宜。
10.根据权利要求2所述的一种瑞格列奈的精制方法，其特征在于：干燥温度控制在65～70℃。
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Application publication date: 20121017 |