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CN102186857A - 用于药物组合物的噻吩并嘧啶 - Google Patents

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CN102186857A
CN102186857A CN2009801406895A CN200980140689A CN102186857A CN 102186857 A CN102186857 A CN 102186857A CN 2009801406895 A CN2009801406895 A CN 2009801406895A CN 200980140689 A CN200980140689 A CN 200980140689A CN 102186857 A CN102186857 A CN 102186857A
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alkyl
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mmol
pyrimidine
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CN2009801406895A
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马赛厄斯·奥斯汀
菲利普·布莱克
韦斯利·布莱卡比
约翰.达尼尔威茨
伊恩·琳奈
凯·施莱特
马丁·施奈德
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Boehringer Ingelheim International GmbH
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Abstract

本发明涉及包含式(I)的噻吩并嘧啶化合物的新的药物组合物。此外，本发明涉及本发明的噻吩并嘧啶化合物在制备用于预防和/或治疗能通过抑制Mnk1和/或Mnk2(Mnk2a或Mnk2b)和/或其变体的激酶活性所影响的疾病的药物组合物中的用途，其中X选自CH或N。

Description

用于药物组合物的噻吩并嘧啶
本发明涉及噻吩并嘧啶化合物及包含噻吩并嘧啶化合物的新的药物组合物。
此外，本发明涉及本发明的噻吩并嘧啶化合物在制备用于预防和/或治疗受抑制Mnk1(Mnk1a或MnK1b)和/或Mnk2(Mnk2a或Mnk2b)或其它变体的激酶活性所影响的疾病的药物组合物中的用途。具体而言，本发明涉及本发明的噻吩并嘧啶化合物在制备用于预防和/或治疗代谢疾病的药物组合物中的用途，所述疾病例如糖尿病、高血脂及肥胖症、造血系统病症、神经变性疾病、肾损伤、炎性病症及癌症，及其后续并发症及与其有关的病症。
代谢疾病为由代谢过程异常而引起的疾病，且可为由于遗传性酶活性异常导致的先天性疾病或由于内分泌器官疾病或具有重要代谢功能的器官(例如肝或胰腺)衰竭而导致的后天性疾病。
更具体而言，本发明涉及治疗和/或预防(尤其)脂质及碳水化合物代谢的代谢疾病，及后续并发症及与其有关的病症。
脂质病症包括引起血脂及脂蛋白的含量及代谢异常的一类病状。因此，高血脂尤其具有临床相关性，因为其为发生动脉粥样硬化及随后血管疾病(例如冠心病)的重要风险因子。糖尿病定义为与导致器官损伤及代谢过程功能异常有关的慢性高血糖症。根据病因区分为由于绝对(胰岛素分泌缺乏或减少)或相对缺乏胰岛素而引起的数种糖尿病形式。I型糖尿病(IDDM，胰岛素依赖型糖尿病)通常发生于小于20周岁的青少年。认为其由自身免疫引起，导致胰岛炎，结果负责胰岛素合成的胰岛β细胞遭到破坏。另外，在成人潜在性自身免疫糖尿病(LADA；Diabetes Care.8：1460-1467，2001)中，β细胞由于自身免疫攻击而遭到破坏。剩余胰岛细胞产生的胰岛素量太低，导致血糖水平升高(高血糖症)。II型糖尿病通常发生于年长的人。其首先与肝及骨骼肌中的胰岛素抵抗有关，且还与胰岛缺陷有关。高血糖水平(以及高血脂水平)又导致β细胞功能缺损及β细胞凋亡增加。
糖尿病为严重致残性疾病，因为当前常见抗糖尿病药不能很好地控制血糖水平，以致无法完全防止高及低血糖水平的发生。超出血糖水平范围会中毒，且造成长期并发症，例如视网膜病变、肾病变、神经病变及外周血管疾病。还有许多例如肥胖症、高血压、心脏病及高血脂等相关病状，为此，患有糖尿病的人相当危险。
肥胖症与例如心血管疾病、高血压、糖尿病、高血脂等后续疾病的风险增加及死亡率增加有关。糖尿病(胰岛素抵抗)及肥胖症为“代谢综合征”的一部分，代谢综合征定义为数种疾病间的各种疾病聚集的病理状态(还称为X综合征、胰岛素抵抗综合征或死亡四重奏(deadly quartet))。这些通常发生在相同患者中，且为发生II型糖尿病及心血管疾病的重要风险因子。已经提出，治疗II型糖尿病、心脏病及代谢综合征的其它事件需要控制脂质水平及葡萄糖水平(参见，例如，Diabetes 48：1836-1841，1999；JAMA 288：2209-2716，2002)。
在本发明一个实施方式中，本发明化合物及组合物可用于治疗和/或预防碳水化合物代谢的代谢疾病及其后续并发症及病症，例如葡萄糖耐量异常、糖尿病(优选为II型糖尿病)、糖尿病并发症，例如糖尿病性坏疽、糖尿病性关节病变、糖尿病性骨质减少、糖尿病性肾小球硬化、糖尿病性肾病变、糖尿病性皮肤病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性白内障及糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑病变、糖尿病性足综合征、有或无酮症酸中毒的糖尿病性昏迷、糖尿病高渗性昏迷、低血糖昏迷、高血糖昏迷、糖尿病酸中毒、糖尿病酮症酸中毒、毛细血管内肾小球性肾病(intracapillaryglomerulonephrosis)、基-威综合征(Kimmelstiel-Wilson syndrome)、糖尿病性肌萎缩、糖尿病性自律神经病变、糖尿病性单神经病变、糖尿病性多神经病变、糖尿病性血管病、糖尿病性外周血管病、糖尿病性溃疡、糖尿病性关节病变或糖尿病性肥胖症。
在另一实施方式中，本发明化合物及组合物可用于治疗和/或预防脂质代谢的代谢疾病(即脂质病症)，及其后续并发症及病症，例如高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症、佛氏高脂蛋白血症(Fredrickson′shyperlipoproteinemia)、高β脂蛋白血症、高血脂、低密度脂蛋白型[LDL]高脂蛋白血症、纯高甘油酯血症、内源性高甘油酯血症、单纯高胆固醇血症、单纯高甘油三酯血症、心血管疾病，例如高血压、缺血、静脉曲张、视网膜静脉闭塞、动脉粥样硬化、心绞痛、心肌梗塞、狭心症、肺性高血压、充血性心力衰竭、肾小球病、肾小管间质性病症、肾衰竭、血管狭窄或脑血管病症(例如脑卒中)。
在本发明另一实施方式中，本发明化合物及组合物可用于治疗和/或预防造血系统病症及其后续并发症及病症，例如急性髓样白血病(AML)、霍奇金病(Morbus Hodgkin)、非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin′s lymphoma)；造血系统疾病、急性非淋巴细胞白血病(ANLL)、骨髓组织增殖性疾病、急性早幼粒细胞白血病(APL)、急性粒-单核细胞白血病(AMMoL)、多发性骨髓瘤、真性红细胞增多症、淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CCL)、维尔姆斯瘤(Wilm′s tumor)或尤因肉瘤(Ewing′s Sarcoma)。
在本发明另一实施方式中，本发明化合物及组合物可用于治疗和/或预防癌症及后续并发症及病症，例如上胃肠道癌、胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、脑瘤、睾丸癌、喉癌、骨癌、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、肝癌、肺癌、神经母细胞瘤、肾癌、甲状腺癌、食道癌、软组织肉瘤、皮肤癌、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、膀胱癌、转移癌、恶病质或疼痛。
某些抗癌药物(例如顺铂)具有例如肾毒性或耳毒性等严重副作用，此可能限制其剂量。Mnk的激活已将这些副作用联系起来。在本发明另一实施方式中，本发明化合物及组合物可用于治疗和/或预防耳或肾损伤，尤其用于预防或治疗耳及肾药物诱导的损伤。
此外，本发明涉及噻吩并嘧啶化合物在制备用于预防和/或治疗细胞因子相关疾病的药物组合物中的用途。
这些疾病尤其为炎性疾病、自身免疫性疾病、破坏性骨病、增殖性疾病、传染病、神经变性疾病、过敏症或与促炎症细胞因子有关的其它病状。
变态性及炎性疾病为例如急性或慢性炎症、慢性炎性关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、COPD、炎性肠病、哮喘及败血性休克及其后续并发症及与其有关的病症。
1/3的人在其一生中会患例如类风湿性关节炎、炎性肺病(例如COPD)、炎性肠病及牛皮癣等炎性疾病。
这些疾病不仅会强加庞大的健康护理费用，而且通常使人残废及衰弱。
尽管炎症为下文这些炎性疾病的一致致病过程，但当前治疗途径甚为复杂且通常针对任一种疾病。现今可用的许多当前疗法仅治疗疾病症状，而不治疗炎症的根本病因。
本发明的组合物可用于治疗和/或预防炎性疾病及后续并发症及病症，例如慢性或急性炎症、关节炎症，例如慢性炎性关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、骨关节炎、幼年型类风湿性关节炎、莱特尔综合征(Reiter′ssyndrome)、类风湿性创伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎及痛风性关节炎；炎性皮肤病，例如晒伤、牛皮癣、红皮性牛皮癣、脓疱性牛皮癣、湿疹、皮炎、急性或慢性移植物形成、异位性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹及硬皮病；胃肠道炎症，例如炎性肠病、节段性回肠炎(Crohn`s disease)及相关病状、溃疡性结肠炎、结肠炎及憩室炎；肾炎、尿道炎、输卵管炎、卵巢炎、子宫内膜炎、脊髓炎、系统性红斑狼疮及相关病症、多发性硬化、哮喘、脑膜炎、脊髓炎、脑脊髓炎、脑炎、静脉炎、血栓性静脉炎；呼吸道疾病，例如哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、炎性肺病及成人呼吸窘迫综合征、及过敏性鼻炎；心内膜炎、骨髓炎、风湿热、风湿性心包炎、风湿性心内膜炎、风湿性心肌炎、风湿性二尖瓣病变、风湿性主动脉瓣疾病、前列腺炎、前列腺膀胱炎、脊椎关节病变、强直性脊柱炎、滑膜炎、腱鞘炎、肌炎、咽炎、风湿性多肌痛症、肩部肌腱炎或滑囊炎、痛风、假痛风、血管炎病、甲状腺炎性疾病，选自肉芽肿性甲状腺炎、淋巴细胞性甲状腺炎、侵袭性纤维性甲状腺炎、急性甲状腺炎；桥本甲状腺炎(Hashimoto`s thyroiditis)、川崎病(Kawasaki`s disease)、雷诺现象(Raynaud`s phenomenon)、斯耶格伦综合征(Sjogren`s syndrome)、神经炎症疾病、败血症、结膜炎、角膜炎、虹膜睫状体炎、视神经炎、耳炎、淋巴结炎、鼻咽炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃腺炎、喉炎、会厌炎、支气管炎、肺炎、口炎、牙龈炎、食道炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、胆结石、胆囊炎、肾小球肾炎、古德帕斯彻病(goodpasture`s disease)、新月体性肾小球肾炎、胰腺炎、子宫内膜炎、子宫肌炎、子宫炎、子宫颈炎、子宫颈内膜炎、外子宫颈炎、子宫旁炎、结核病、阴道炎、外阴炎、硅肺病、结节病、肺尘病、轻瘫、炎性多发性关节病变、干癣性关节病、肠纤维化、支气管扩张症及肠病变性关节病。
而且，还认为细胞因子与以下疾病的发生及发展有关：多种心血管及脑血管病症，例如充血性心脏病、心肌梗塞、形成粥样硬化斑块、高血压、血小板聚集、咽峡炎、中风、阿尔兹海默病(Alzheimer′s disease)、再灌注损伤、血管损伤，包括再狭窄及外周血管疾病；及例如多种骨代谢病症，例如骨质疏松症(包括老年性及绝经后骨质疏松症)、佩吉特病(Paget′s disease)、骨转移、高钙血症、甲状旁腺功能亢进症、骨硬化、骨质疏松症及牙周炎、及骨代谢的异常变化(可能伴随类风湿性关节炎及骨关节炎)。
过多细胞因子产生还会介导某些细菌、真菌和/或病毒感染并发症(例如内毒素性休克、败血性休克及中毒性休克综合征)及介导某些CNS手术或损伤并发症(例如神经外伤及缺血性中风)。
而且，过多细胞因子产生会介导或加剧疾病发展，包括软骨或肌肉再吸收、肺纤维化、硬化、肾纤维化、某些慢性疾病中发现的恶病质，例如恶性疾病及获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、肿瘤侵袭及肿瘤转移及多发性硬化。本发明还包括这些疾病的治疗和/或预防。
另外，本发明的组合物可用以治疗与自身免疫性疾病有关的炎症，包括但不限于系统性红斑狼疮、阿狄森病(Addison′s disease)、自身免疫性多内分泌腺疾病(还称为自身免疫性多内分泌腺综合征)、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病(Graves′disease)、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、自身免疫性嗜中性白血球减少症、血小板减少症、异位性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化、炎性肠病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、牛皮癣及移植物抗宿主疾病。
在另一实施方式中，本发明的组合物可用于治疗及预防传染病，例如败血症、败血性休克、志贺氏菌病(Shigellosis)、及幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)及病毒疾病，包括I型单纯疱疹病毒(HSV-1)、II型单纯疱疹病毒(HSV-2)、巨细胞病毒、EB病毒(Epstein-Barr virus)、人类免疫缺陷病毒(HIV)、急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎及丙型肝炎)、HIV感染及CMV视网膜炎、AIDS或恶性肿瘤、疟疾、分支杆菌感染及脑膜炎。这些还包括以下病毒的感染：流感病毒、水痘带状疱疹病毒(VZV)、EB病毒、人类疱疹病毒-6(HHV-6)、人类疱疹病毒-7(HHV-7)、人类疱疹病毒-8(HHV-8)、痘病毒、痘苗病毒、猴痘病毒、假性狂犬病及鼻气管炎。
本发明的组合物还可局部用于治疗或预防由过多细胞因子产生而介导或加剧的局部疾病状态，例如关节炎症、湿疹、牛皮癣及其它炎性皮肤病状(例如晒伤)；炎性眼部病状，包括结膜炎；轻瘫、疼痛及与炎症有关的其它病状。
牙周病还与局部及体表的细胞因子产生有关。因此，使用本发明的组合物来控制这些口腔疾病(例如牙龈炎及牙周炎)中与细胞因子产生有关的炎症为本发明的另一方面。
最后，本发明的组合物还可用于治疗或预防选自以下的神经变性疾病：阿尔兹海默病、帕金森病(Parkinson′s disease)、肌萎缩侧索硬化、亨庭顿氏症(Huntington′s disease)、额颞叶痴呆、脊髓小脑性共济失调、路易体痴呆(dementia with Lewy bodies)、脑缺血症或由创伤性损伤引起的神经变性疾病、谷氨酸盐神经中毒或低氧症。
在优选实施方式中，本发明的组合物可用于治疗或预防选自以下的疾病：慢性或急性炎症、慢性炎性关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、COPD、炎性肠病、败血性休克、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、多发性硬化及哮喘。
蛋白激酶为与许多细胞功能调控有关的重要酶。黑腹果蝇(Drosophilamelanogaster)的LK6-丝氨酸/苏氨酸激酶基因被描述为可能与微管有关的短寿命激酶(J.Cell Sci.1997，110(2)：209-219)。果蝇复眼发育的遗传分析表明该激酶在RAS信号通路调节中发挥作用(Genetics 2000156(3)：1219-1230)。果蝇LK6激酶的人类最接近类似物为与MAP激酶相互作用的激酶2(Mnk2，例如变体Mnk2a及Mnk2b)及与MAP激酶相互作用的激酶1(Mnk1)及其变体。这些激酶主要位于细胞质中。Mnk被p42 MAP激酶Erk1及Erk2及p38-MAP激酶磷酸化。此磷酸化响应生长因子、佛波酯(phorbol ester)及癌基因(例如Ras及Mos)及通过应力信号传导分子及细胞因子而触发。Mnk蛋白的磷酸化激发其对真核起始因子4E(eIF4E)的激酶活性(EMBO J.16：1909-1920，1997；Mol Cell Biol 19，1871-1880，1990；Mol Cell Biol 21，743-754，2001)。同时破坏小鼠中的Mnk1及Mnk2基因使基本及刺激的eIF4E磷酸化减弱(Mol Cell Biol 24，6539-6549，2004)。eIF4E磷酸化可调控蛋白翻译(MolCell Biol 22：5500-5511，2001)。
关于Mnk蛋白的蛋白翻译刺激模式存在不同假设。大多数出版物阐述与MAP激酶相互作用的激酶激活对帽依赖性蛋白翻译具有正性刺激效果。因此，Mnk蛋白的激活可通过(例如)影响细胞溶质磷脂酶2K而间接刺激或调控蛋白翻译(BBA 1488：124-138，2000)。
WO 03/037362公开人类Mnk基因(尤其人类Mnk2基因的变体)和与体重或产热调控有关的疾病间的联系。认为人类Mnk基因(尤其Mnk2变体)与例如代谢疾病(包括肥胖症、进食障碍、恶病质、糖尿病、高血压、冠心病、高胆固醇血症、血脂异常、骨关节炎、胆管结石、生殖器癌症及睡眠呼吸暂停)等疾病及与ROS防御有关的疾病(例如糖尿病及癌症)有关。另外，WO03/03762公开在与体重或产热调控有关的疾病的诊断、预防或治疗中与MAP激酶相互作用的激酶(Mnk)基因家族的核酸序列及编码这些的氨基酸序列的用途，及这些序列或Mnk核酸或多肽的效应物(尤其Mnk抑制剂及激活剂)的用途。
WO 02/103361阐述与人类MAP激酶相互作用的激酶2a及2b(Mnk2a及Mnk2b)在识别尤其用于治疗II型糖尿病的药物活性成份的分析中的用途。而且，WO 02/103361还公开了通过调节Mnk2a或Mnk2b的表达或活性来预防和/或治疗与胰岛素抵抗有关的疾病。除了肽、拟肽、氨基酸、氨基酸类似物、聚核苷酸、聚核苷酸类似物、核苷酸及核苷酸类似物外，还阐述4-羟基苯甲酸甲基酯作为结合人类Mnk2蛋白的物质。
Mnk在炎症中起作用的最初证据由证实促炎症刺激物激活Mnk1的研究提供。细胞因子TNFα及IL-1β在体外触发Mnk1激活(Fukunaga及Hunter，EMBO J 16(8)：1921-1933，1997)并在体内诱导Mnk特异性受体eIF4E磷酸化(Ueda等人，Mol Cell Biol 24(15)：6539-6549，2004)。另外，给予脂多糖(LPS)(炎症应答的强效刺激剂)可诱导小鼠中的Mnk1及Mnk2激活，同时使其受体eIF4E磷酸化(Ueda等人，Mol Cell Biol 24(15)：6539-6549，2004)。
此外，已显示Mnk1参与调控促炎症细胞因子的产生。Mnk1使趋化因子RANTES的表达增强(Nikolcheva等人，J Clin Invest 110，119-126，2002)。RANTES为单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞及天然杀伤细胞的强效化学吸引剂。其激活并诱导T淋巴细胞增殖，介导嗜碱性粒细胞脱颗粒并诱导嗜酸性粒细胞的呼吸爆发(Conti及DiGioacchino，Allergy Asthma Proc22(3)：133-7，2001)。
WO 2005/00385及Buxade等人(Immunity 23：177-189，August 2005)均公开Mnk与TNFα生物合成的控制间的联系。所提出的机制通过TNFαmRNA中的调控型富含AU的组件(ARE)来介导。Buxade等人举例说明由Mnk1及Mnk2磷酸化的结合ARE及控制ARE功能的蛋白质。具体而言，已表明，Mnk介导的ARE结合蛋白hnRNPA1的磷酸化可增强TNFα mRNA的翻译。
TNFα并非受ARE调控的唯一细胞因子。还在数种白介素、干扰素及趋化因子的转录物中发现功能ARE(Khabar，J Interf Cytokine Res 25：1-10，2005)。因此，Mnk介导的ARE结合蛋白的磷酸化具有控制除TNFα外的其它细胞因子的生物合成的潜力。
当前证据证实，Mnk为炎症信号传导的下游靶标以及炎症应答的介质。Mnk参与TNFα、RANTES及其它可能细胞因子的产生，此表明抑制Mnk可作为抗炎症治疗干预策略。
Mnk1及Mnk2(包括所有剪接形式)使丝氨酸209上的翻译因子eIF4E磷酸化。Mnk1/2双重基因敲除小鼠的丝氨酸209完全没有磷酸化，此表明Mnk激酶是能够在体内磷酸化该位点的唯一激酶(Ueda等人，Mol Cell Biol.2004；24(15)：6539-49)。eIF4E在大范围的人类恶性肿瘤中过表达，且高eIF4E表达通常导致疾病更具侵袭性及预后较差。此外，当在致癌活性标准分析中分析时，eIF4E可作为癌基因(例如Ruggero等人，Nat Med.，2004年5月；10(5)：484-6)。eIF4E通过刺激例如c-myc及cyclinD1等癌基因翻译(Culjkovic等人，J Cell Biol.2006；175(3)：415-26)、通过增加例如MCP-1等促存活因子的表达(Wendel等人，Genes Dev.2007；21(24)：3232-7)及通过正性调控药物抵抗的通路(Wendel等人，Nature 2004；428(6980)：332-7；Graff等人，CancerRes.2008；68(3)：631-4；De Benedetti及Graff，Oncogene 2004；23(18)：3189-99；Barnhart及Simon，J Clin Invest.2007；117(9)：2385-8)来发挥其致癌活性。通过反义寡核苷酸抑制eIF4E表达已在人类肿瘤细胞的临床前期实验中显示希望(Graff等人，J Clin Invest.2007；117(9)：2638-48)。已显示，在体外及体内，eIF4E的致癌活性确实需要Ser209磷酸化(Topisirovic等人，Cancer Res.2004；64(23)：8639-42；Wendel等人，Genes Dev.2007；21(24)：3232-7)。因此，预期抑制Mnk1及Mnk2在人类恶性肿瘤中会具有有益效果。
Mnk抑制剂(称为CGP57380及CGP052088)已有描述(参见Mol.Cell.Biol.21，5500，2001；Mol Cell Biol Res Comm 3，205，2000；Genomics 69，63，2000)。CGP052088为星状孢子素衍生物，对于抑制Mnk1的体外激酶活性，其IC50值为70nM。CGP57380为Mnk2(Mnk2a或Mnk2b)或Mnk1的低分子量选择性非细胞毒性抑制剂：向经Mnk2(Mnk2a或Mnk2b)或Mnk1转染的细胞的细胞培养物中添加CGP57380显示经磷酸化的eIF4E极大减少。
还阐述其它Mnk抑制剂。参见，例如，申请人专利申请WO 06/066937阐述吡唑并嘧啶化合物，WO 06/136402阐述某些噻吩并嘧啶化合物，WO07/115822阐述具有改良核心环的其它噻吩并嘧啶化合物，且WO 08/006547阐述吡咯并嘧啶作为Mnk激酶抑制剂。
本发明的问题在于提供强效且选择性Mnk1和/或Mnk2抑制剂，这些抑制剂可有效且安全地用于治疗代谢疾病、炎性疾病、癌症、神经变性疾病及其后续并发症及病症。
现已惊奇地发现，某些噻吩并嘧啶化合物为激酶Mnk1和/或Mnk2和/或其变体的强效抑制剂，且因此可用于预防和/或治疗可通过抑制Mnk1和/或Mnk2(Mnk2a或Mnk2b)和/或其变体的激酶活性而影响的疾病。
与本领域技术人员所熟知的噻吩并嘧啶化合物(例如申请人专利申请WO 06/136402及WO 2007/115822中公开的化合物)相比，本发明的噻吩并嘧啶化合物具有数个优点，即，溶解性增强、可形成稳定盐、代谢稳定性改善、在生物化学或细胞Mnk活性分析中活性增强或保持及针对其它激酶的选择性增强或保持。
WO 06/136402及WO 07/115822中公开的噻吩并嘧啶化合物在Mnk酶分析中呈现高活性及非常高的选择性，然而，其显示非常低的溶解性，且在大多数情形下代谢不稳定，导致不期望的药代谢动力学特性。
已惊奇地发现，在下文通式(I)化合物的W位置上引入极性基团可令人惊奇地使代谢显著稳定化，使得本发明的噻吩并嘧啶可用于体内药物学应用。
而且，本申请中所公开的化合物还显示改良的溶解性，在生物化学及细胞分析中具有强抑制效能且具有高度选择性，使得药理学特性总体上得到极大改善。
若无另外说明，则本申请中所提及的任一烷基部分可为直链或支链。
本发明的噻吩并嘧啶化合物为通式(I)化合物：
Figure BDA0000055283840000091
其中
X选自CH或N；
R2选自H、CN、CF3、CON(R4)2、任选经R3取代的O-C1-8烷基；包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C3-10杂环基；包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C5-10杂芳基；任选经R6取代的C1-8烷基；且当X为CH时，R2还可为F、Cl、SO2NH2；
Y选自任选经一个或多个R3取代的直链或支链C1-8烷基；任选经一个或多个R9取代的C3-8环烷基；或任选经一个或多个R9取代的选自任一下式的杂环基体系：
Figure BDA0000055283840000101
其中n为1至3且U为O或NR5；
R1选自Cl；或任选经N(R4)2或F取代的C1-8烷基；
R3选自OH、OR4及N(R4)2(自从第二个碳原子起)；F；CO2H；CON(R4)2；SO2N(R4)2；包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C3-10杂环基；或包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C5-10杂芳基；
R4选自H或C1-8烷基；
R5选自H；C1-8烷基；C2-8烯基；C3-10环烷基；包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C3-10杂环基；包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C5-10杂芳基；CONH(CH2)mR6；(CH2)mR6；CO(CH2)mR6；或SO2(CH2)mR6；其中m为1-4；
R6选自H；OH；OR4；N(R4)2；F；CO2H；CON(R4)2；SO2N(R4)2；包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C3-10杂环基；或包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C5-10杂芳基；
W选自F；Cl；Br；I；经R6取代的C1-8烷基；-(CH2)1-2NR7R8；-CONR7R8；-C(＝NR7)NR7R8；-CO2R7；-SO2NR7R8；或W与R1可一起形成包含至少一个选自N、S及O的杂原子的五员至七员杂环状环；
R7选自H或C1-8烷基；
R8选自H；任选经R3取代的C1-8烷基；包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C3-10杂环基；或包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C5-10杂芳基；
R9选自OH、OR4及N(R4)2(在不与O或N连接的任一碳原子上)；F；CO2H；CON(R4)2；SO2N(R4)2；(CH2)mOR4；(CH2)mN(R4)2；包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C3-10杂环基；或包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C5-10杂芳基；
或其代谢物、前药或药学上可接受的盐。
优选R1为任选经N(R4)2取代的C1-8烷基的化合物。
而且，优选Y为任选经一个或多个R9取代的选自任一下式的杂环基体系的如上文所述的化合物：
Figure BDA0000055283840000111
其中n为1至3且U为NR5。
还优选W与R1一起形成选自式(II)-(VI)的环且X选自CH或N、更优选地X为N的如上文所述的化合物。
Figure BDA0000055283840000112
在一个方面中，本发明涉及如上文所述的化合物，其中W选自-CO2R7；经H、OH、OR4、F、CO2H或包含至少一个选自S及O的杂原子的C3-10杂环基取代的C1-8烷基；且其中W优选为-CO2R7。
在另一方面中，本发明涉及如下化合物：W选自-(CH2)1-2NR7R8；-CONR7R8；-C(＝NR7)NR7R8；-SO2NR7R8；C1-8烷基，其经N(R4)2、CON(R4)2、SO2N(R4)2或包含至少一个N原子及任选一个或多个选自N、S及O的额外杂原子的C3-10杂环基取代；或W与R1一起形成选自式(II)-(VI)的环：
在该第二方面中，W优选为-CONR7R8。
在本发明的更优选化合物中，Y选自
Figure BDA0000055283840000122
其任选经一个或多个R9取代；其中Z为NR4或O且n为1或2，甚至更优选地，Z为O。
尤其优选如下的如上文所述的化合物：Y为任选经一个或多个R9取代的具有下式的杂环基：
Figure BDA0000055283840000123
其中n为1或2；
且W为-CONR7R8。
还尤其优选如下的如上文所述的化合物：Y为任选经一个或多个R9取代的具有下式的杂环基：
Figure BDA0000055283840000124
W为-CONR7R8；
且X为N。
在另一优选实施方式中，Y为任选经一个或多个R9取代的具有下式的杂环基：
Figure BDA0000055283840000131
W为-CONR7R8；
且X为CH。
还尤其优选如下的如上文所述的化合物：Y为任选经一个或多个R9取代的具有下式的杂环基:
Figure BDA0000055283840000132
W为-CONR7R8；
且X为N。
在另一优选实施方式中，Y为任选经一个或多个R9取代的具有下式的杂环基：
W为-CONR7R8；
且X为CH。
此外，本发明涉及通式(I)化合物：
Figure BDA0000055283840000134
其中
X选自CH或N；
R2选自H、CN、CF3、CON(R4)2；任选经R3取代的O-C1-8烷基；包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C3-10杂环基；包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C5-10杂芳基；及任选经R6取代的C1-8烷基；且当X为CH时，R2还可为F、Cl、SO2NH2；
Y选自任选经一个或多个R3取代的直链或支链C1-8烷基；任选经一个或多个R9取代的C3-8环烷基；及任选经一个或多个R9取代的选自任一下式的杂环基体系：
Figure BDA0000055283840000141
其中n独立地为1至3且U独立地为O或NR5；
R1选自H；Cl；及任选经N(R4)2或F取代的C1-8烷基；
R3选自OH、OR4及N(R4)2(自与R3连接的烷基链的第二个碳原子起)；F；CO2H；CON(R4)2；SO2N(R4)2；包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C3-10杂环基，其中氮原子可经H或C1-3烷基取代；及包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C5-10杂芳基；
R4选自H及C1-8烷基；
R5选自H；C1-8烷基；C2-8烯基；C3-10环烷基；包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C3-10杂环基；包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C5-10杂芳基；COR6；CO2R4；CONH(CH2)mR6；(CH2)mR6；CO(CH2)mR6；(CH2)mC(O)R6；SO2R4；及SO2(CH2)mR6；其中m为1-4；
R6选自H；OH；OR4；OC(O)R4；N(R4)2；F；CO2H；CON(R4)2；SO2N(R4)2；包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C3-10杂环基；及包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C5-10杂芳基，其任选经C1-3烷基或N(R4)2取代；
W选自F；Cl；Br；I；CN；-(CH2)1-2NR7R8；-C(S)NH2；-CONR7R8；-C(＝NR7)NR7R8；-CO2R7；及-SO2NR7R8；
或W与R1可一起形成包含至少一个选自N、S及O的杂原子的五员至七员杂环状环，其中氮原子可经H、-C(O)-O-C1-4烷基、-CO-(CH2)1-2-NH2、-CO-(CH2)1-2-NH(C1-3烷基)或-CO-(CH2)1-2-N(C1-3烷基)2取代；
R7选自H及C1-8烷基；
R8选自H；任选经R3取代的C1-8烷基；包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C3-10杂环基，任选经C1-3烷基取代；及包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C5-10杂芳基；
R9选自OH、OR4、N(R4)2、N(R4)COR4、NR4SO2R4及N(R4)-(CH2)m-R4；以及可选自F；CO2H；CON(R4)2(在不与O或N连接的任一碳原子上)；SO2N(R4)2；SO2R4；(CH2)mOR4；(CH2)mN(R4)2；包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C3-10杂环基；及包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C5-10杂芳基；
条件是化合物4-(2-甲氧基苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯除外；
或其互变异构体、代谢物、前药或药学上可接受的盐。
优选那些通式(I)化合物，其中
X为CH或N；
R2为H、CN、CF3、CON(R4)2、任选经C1-3烷氧基取代的O-C1-4烷基；或呋喃基；且当X为CH时，R2还可为F、Cl；
Y为任选经R3取代的直链或支链C1-4烷基；任选经一个或两个R9取代的C3-8环烷基；或任选经一个或多个R9取代的选自任一下式的杂环基体系：
Figure BDA0000055283840000151
其中n独立地为1至3且U独立地为O或NR5；
R1为H或C1-3烷基；
R3为OH、OR4及N(R4)2(自与R3连接的烷基链的第二个碳原子起)；或包含一个或两个选自N、S及O的杂原子的C5-7杂环基，其中氮原子可经H或C1-3烷基取代；
R4为H或C1-4烷基；
R5为H；C1-4烷基；COR6；CO2R4；SO2R4；C(O)-(CH2)m-R6；(CH2)mC(O)R6；或(CH2)mR6；其中m为1-4；
R6为H；OH；OR4；OC(O)R4；N(R4)2；F；CO2H；CON(R4)2；SO2N(R4)2；包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C3-10杂环基；或包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C5-10杂芳基，其任选经C1-3烷基或N(R4)2取代；
W为F；Cl；Br；CN；-C(S)NH2；-CONR7R8；-C(＝NR7)NR7R8；-CO2R7；或-SO2NR7R8；
或W与R1可一起形成包含至少一个选自N、S及O的杂原子的五员至七员杂环状环，其中氮原子可经H、-C(O)-O-C1-4烷基、-CO-(CH2)1-2-NH2、-CO-(CH2)1-2-NH(C1-3烷基)或-CO-(CH2)1-2-N(C1-3烷基)2取代；
R7为H或C1-3烷基；
R8为H；任选经R3取代的C1-4烷基；包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C3-10杂环基，任选经C1-3烷基取代；或包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C5-10杂芳基；
R9为OH、OR4、N(R4)2、N(R4)COR4、NR4SO2R4或N(R4)-(CH2)m-R4(在不与O或N连接的任一碳原子上)；SO2R4；-(CH2)m-OR4；或包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C3-10杂环基；
条件是化合物4-(2-甲氧基苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯除外；
或其互变异构体、酯、酰胺或药学上可接受的盐。
更优选那些通式(I)化合物，其中
X为CH或N；
R2为H、CN、CF3或CONH2；且当X为CH时，R2还可为F、Cl；
Y为C3-8环烷基，任选经N(R4)COR4、SO2R4、-(CH2)m-OR4或吗啉代取代；或选自任一下式的杂环基体系：
Figure BDA0000055283840000161
其中n独立地为1至3且U独立地为O或NR5；
R1为H或C1-3烷基；
R3为OH、OR4、N(R4)2；或选自吗啉基或吡咯烷基的杂环，其中氮原子或杂环可经C1-3烷基取代；
R4为H或C1-4烷基；
R5为H；COR6；CO2R4；SO2R4；-C(O)-(CH2)m-R6；(CH2)mC(O)R6；或(CH2)mR6；其中m为1至4；
R6为H；OH；OR4；OC(O)R4；N(R4)2；F；CO2H；CON(R4)2；SO2N(R4)2；吗啉基；或选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基及吡啶基的杂芳基，各任选经甲基或NH2取代；
W为F；Cl；Br；CN；-C(S)NH2；-CONR7R8；-C(＝NR7)NR7R8；-CO2R7；或-SO2NR7R8；
R7为H或C1-3烷基；
R8为H；C1-4烷基；末端经R3取代的C2-4烷基；或任选经C1-3烷基取代的哌啶基；
或其互变异构体、酯、酰胺或药学上可接受的盐。
本发明的一方面涉及那些R1为甲基的通式(I)化合物，
条件是化合物4-(2-甲氧基苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯除外；
或其互变异构体、酯
Figure BDA0000055283840000171
酰胺或药学上可接受的盐。
本发明的第二方面涉及那些通式(I)化合物，其中Y选自任一下式的杂环基体系：
Figure BDA0000055283840000172
其中氮原子任选独立地经以下基团取代：C1-3烷基、-C(O)OC1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)-(CH2)q-OC1-4烷基、-C(O)-(CH2)q-N(CH3)2、-SO2C1-3烷基、-(CH2)p-NH2、-(CH2)p-OH、-(CH2)p-OC(O)C1-3烷基、-(CH2)qC(O)NH2、-(CH2)qC(O)N(CH3)2；-CH2-杂芳基，任选在杂芳基部分中经NH2取代且其中该杂芳基部分选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基及吡啶基；-C(O)-吡咯基，任选经C1-3烷基取代；或-CH2-C(O)-吗啉代，其中q为1至3且p为2或3，或其互变异构体、酯、酰胺或药学上可接受的盐。
本发明的第三方面涉及那些通式(I)化合物，其中W与R1及式(I)中图示核心结构的噻吩部分一起形成选自式(II)-(VI)的环：
Figure BDA0000055283840000181
其中R8为H、-C(O)OC1-4烷基或-C(O)-CH2-N(CH3)2，
或其互变异构体、酯、酰胺或药学上可接受的盐。
本发明的第四方面涉及那些通式(I)化合物，其中W与R1及式(I)中图示核心结构的噻吩部分一起形成式(II)的环，
其中R8为H、-C(O)OC1-4烷基或-C(O)-CH2-N(CH3)2，
或其互变异构体、酯、酰胺或药学上可接受的盐。
本发明的第五方面涉及那些通式(I)化合物，其中W选自-CONR7R8或-CO2R7，
其中R7为H或甲基且
R8为任选经OH、-O-C1-3烷基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、吗啉代、吡咯烷基或N-甲基-吡咯烷基取代的C1-4烷基，
或其互变异构体、酯、酰胺或药学上可接受的盐。
本发明的第六方面涉及那些通式(I)化合物，
其中W为-C(O)NH2或-C(O)NHR8，
其中R8为如前文所定义，
或其互变异构体、酯、酰胺或药学上可接受的盐。
本发明的另一方面涉及那些通式(I)化合物，其中
X为CH且
R2为F、Cl、CN或C(O)NH2，
或其互变异构体、酯、酰胺或药学上可接受的盐。
本发明的另一方面涉及那些通式(I)化合物，其中
X为N且
R2为H或CN，
或其互变异构体、酯、酰胺或药学上可接受的盐。
特别优选的化合物选自：
Figure BDA0000055283840000191
Figure BDA0000055283840000201
Figure BDA0000055283840000211
Figure BDA0000055283840000231
Figure BDA0000055283840000241
Figure BDA0000055283840000251
制备本发明化合物的典型方法阐述于下文实验部分中。
可通过如实施例中更详细阐述的体外酶分析来测定本发明化合物的强效抑制效果。
式(1)的本发明化合物的药学上可接受的盐可使用多种有机及无机酸及碱形成。示例性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基磺酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluene sulfonate或tosylate)、十一烷酸盐等。
碱性含氮部分可用例如下列试剂季铵化：低级烷基卤化物，例如氯代、溴代及碘代的甲烷、乙烷、丙烷及丁烷；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；长链烷基卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基的氯化物、溴化物及碘化物；或芳烷基卤化物，例如苄基溴化物及苯乙基溴化物；或其它。藉此得到水溶性或水可分散性产物。
药学上可接受的碱加成盐包括但不限于基于碱金属及碱土金属的阳离子盐形成的盐，例如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐等；以及无毒铵、季铵及胺阳离子，其包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺等。可用于形成碱加成盐的其它代表性胺包括N，N′-二苄基乙二胺(benzathine)、二环己基胺、肼、N-甲基-D-葡萄糖胺、N-甲基-D-葡萄糖酰胺、叔丁基胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等，以及与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸等)形成的盐。
式(1)化合物可以互变异构体形式存在。本发明包含所有互变异构体形式。此外，本发明还包含本发明化合物的所有立体异构体，包括其对映异构体及非对映异构体。本发明化合物的各立体异构体可以基本上不含其它异构体的纯净形式、其混合物或外消旋物或所选立体异构体形式存在。
本文所用的术语“代谢物”是指(i)代谢产物，包括中间体及产物；(ii)参与代谢的任何物质(代谢产物或代谢所需要的物质)；或(iii)代谢期间所产生或使用的任何物质。具体而言，其为指在代谢后留下的最终产物。
本文所用的术语“前药”是指(i)在于体内转化成可用或活性形式的代谢过程后发挥效果的药物的无活性形式；或(ii)尽管本身无活性(即无活性前体)，但产生药物活性代谢物的物质。
术语“前药”或“前药衍生物”是指母体化合物或活性药物物质的共价结合的衍生物或载体(carrier)，其在经历至少一些生物转化后呈现药理学效果。通常，这些前药具有可以代谢方式裂解的基团，且在体内快速转化以产生母体化合物(例如通过在血液中水解)，且通常包括母体化合物的酯及酰胺类似物。所配方的前药具有下列目标特征：化学稳定性增强、患者接受性及依从性提高、生物利用度提高、作用持续时间延长、器官选择性提高、制剂改良(例如，水溶性提高)和/或副作用(例如，毒性)减少。通常，前药本身具有弱或无生物活性，且在一般条件下稳定。前药可容易地利用本领域技术人员所熟知的方法自母体化合物制备，例如那些阐述于以下文献中的方法：ATextbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen及H.Bundgaard(编辑)，Gordon & Breach，1991，尤其第5章：“Design and Applications ofProdrugs”；Design of Prodrugs，H.Bundgaard(编辑)，Elsevier，1985；Prodrugs：Topical and Ocular Drug Delivery，K.B.Sloan(编辑)，Marcel Dekker，1998；Methods in Enzymology，K.Widder等人(编辑)，第42卷，Academic Press，1985，尤其第309-396页；Burger′s Medicinal Chemistry and Drug Discovery，第5版，M.Wolff(编辑)，John Wiley & Sons，1995，尤其第1卷及第172-178页及第949-982页；Pro-Drugs as Novel Delivery Systems，T.Higuchi及V.Stella(编辑)，Am.Chem.Soc.，1975；Bioreversible Carriers in Drug Design，E.B.Roche(编辑)，Elsevier，1987，各文献的全部内容均以引用方式并入本文中。
本文所用的术语“药学上可接受的前药”是指在合理的医学判断范围内适用于接触人类及低等动物的组织而无异常毒性、刺激、过敏反应等、具有合理的效益/风险比且对其预期用途而言有效的本发明化合物的前药、以及(若可能)两性离子形式。
本文所用的术语“C3-10环烷基”或“C3-8环烷基”是指分别具有3个至10个或3个至8个环原子的单或多环环烷基取代基或基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环庚三烯基、全氢化萘或茚、金刚烷基或降莰烷基等。
在本文中单独或与其它术语组合(例如在烷氧基中)使用的术语“C1-8烷基”是指C1-8、优选C1-4直链或支链烷基/烷氧基，例如甲基、乙基、丙基(异-、正-)、丁基(异-、正-、仲-、叔-)、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基(异-、正-)、丁氧基(异-、正-、仲-、叔-)、戊氧基、己氧基；而且，术语“C1-8烷基”还包括可在链中含有氧且可经卤素取代形成醚或卤代醚基团的烷基。
单独或作为另一基团的一部分的术语“C2-8烯基”是指在主链中具有2个至8个碳、优选2个至6个碳且在主链中包括一个或多个双键的直链或支链烯基，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基。
术语“杂环基”是指具有1个至4个选自N、S及O的杂原子且其余环原子为碳原子且总环原子数优选为3个至10个的单环状饱和或不饱和杂环基，例如吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、
Figure BDA0000055283840000291
二唑基、四唑基、吡嗪基、三唑基、噻吩基或呋喃基。
术语“杂芳基”是指具有1个至4个选自N、S及O的杂原子且其余环原子为碳原子且总环原子数优选为5个至10个的单或二环状芳香基团。杂芳基的实例为(但不限于)例如苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、咪唑基、
Figure BDA0000055283840000292
唑基、
Figure BDA0000055283840000293
二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、三唑基、四唑基、异
Figure BDA0000055283840000294
唑基、异噻唑基、吡咯基、吡喃基、四氢吡喃基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、咔唑基、苯并
Figure BDA0000055283840000295
唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吡嗪基、二嗪基、吡嗪、三嗪基三嗪(triazinyltriazine)、四嗪基、四唑基、苯并噻吩基、苯并吡啶基及苯并咪唑基。
在另一方面中，本发明提供包含本发明的噻吩并嘧啶化合物及任选药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明的药物组合物可进一步包含其它治疗药物。特别优选组合物，其中其它治疗药物选自：抗糖尿病药，例如胰岛素、长效及短效胰岛素类似物、磺酰脲、双胍、DPP-IV抑制剂、SGLT2抑制剂、11β-HSD抑制剂、葡糖激酶激活剂、AMPK激活剂、Glp-1受体激动剂、GIP受体激动剂、DGAT抑制剂、PPARγ激动剂、PPARδ激动剂、及衍生自噻唑烷二酮类的其它抗糖尿病药；降脂药，例如他汀类(statines)、贝特类(fibrates)、离子交换树脂、烟酸衍生物或HMG-CoA还原酶抑制剂；心血管治疗药物，例如硝酸酯；抗高血压药，例如β阻断剂、ACE抑制剂、Ca离子通道阻断剂、血管紧张素II受体拮抗剂；利尿剂；血小板聚集抑制剂；或抗肿瘤药，例如生物碱、烷化剂、抗生素或抗代谢物；或减肥药。更优选的组合物为其中其它治疗药物选自以下的组合物：组胺拮抗剂、缓激肽拮抗剂、血清素拮抗剂、白三烯、抗哮喘药、NSAID、退热剂、皮质类固醇、抗生素、止痛药、尿酸排泄剂、化疗药物、抗痛风药、支气管扩张药、环氧合酶-2抑制剂、类固醇、5-脂氧合酶抑制剂、免疫抑制剂、白三烯拮抗剂、细胞生长抑制药、抗肿瘤药、mTor抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗细胞因子及细胞因子受体的可溶性部分(片段)的抗体或其片段。
更特别优选如下化合物，例如人类NPH胰岛素、人类缓释或特慢胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素、谷赖胰岛素、地特胰岛素或甘精胰岛素、二甲双胍、苯乙双胍、阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖、吡格列酮、罗格列酮、来格列酮、阿格列扎、阿格列汀、沙克列汀、西他列汀、维格列汀、依泽那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、普兰林肽、磺胺丁脲、氯磺丙脲、优降糖(格列本脲)、格列齐特、格列美脲、格列吡嗪、格列喹酮、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、阿替洛尔、比索洛尔、美托洛尔、艾司洛尔、塞利洛尔、他林洛尔、氧烯洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、布拉洛尔、喷布洛尔、甲吲洛尔、索他洛尔、卡替洛尔、纳多洛尔、卡维地洛、硝苯地平、尼群地平、氨氯地平、尼卡地平、尼索地平、地尔硫卓、依那普利、维拉帕米、戈洛帕米、喹那普利、卡托普利、赖诺普利、贝那普利、雷米普利、培哚普利、福辛普利、群多普利、厄贝沙坦、氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、奥美沙坦、氢氯噻嗪、吡咯他尼、氯噻酮、美夫西特、呋塞米、苄氟噻嗪、氨苯蝶啶、双肼屈嗪、乙酰水杨酸、盐酸替罗非班、双嘧达莫、噻氯匹定、伊洛前列素-氨丁三醇、依替巴肽、氯吡格雷、普利特康、阿昔单抗、曲匹地尔、斯伐他汀、苯扎贝特、非诺贝特、吉非贝齐、乙羟茶碱、氯贝丁酯、依托贝特、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、考来烯胺、盐酸考来替泊、尼可占替诺、肌醇烟酸酯(inositolnicotinate)、阿昔莫司、奈必洛尔、硝酸甘油、单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯、戊四硝酯、吲达帕胺、西拉普利、乌拉地尔、依普罗沙坦、尼伐地平、美托洛尔、多沙唑嗪、吗多明、莫沙维林、醋丁洛尔、哌唑嗪、曲匹地尔、可乐定、长春花生物碱及类似物，例如长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、鬼臼毒素衍生物、依托泊苷、替尼泊苷、烷基化剂、亚硝基脲、氮芥(N-lost)类似物、环磷酰胺、雌莫司汀、美法仑、异环磷酰胺、米托蒽醌、伊达比星、多柔比星、博莱霉素、丝裂霉素、放线菌素D、达托霉素、多西紫杉醇、紫杉醇、卡铂、顺铂、奥沙利铂、BBR3464、沙铂、白消安、曲奥舒凡、丙卡巴肼、达卡巴嗪、替莫唑胺、苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、苯达莫司汀、乌拉莫司汀、塞替派、喜树碱、拓扑替康、伊立替康、卢比替康、依托泊苷、替尼泊苷、西妥昔单抗、帕尼单抗、曲妥珠单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗、阿仑单抗、贝伐单抗、吉姆单抗、氨基乙酰丙酸、氨基乙酰丙酸甲酯、卟菲尔钠、维替泊芬、阿西替尼、博舒替尼、西地尼布、达沙替尼、埃罗替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来他替尼、尼罗替尼、司马沙尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、类视色素(阿利维甲酸、维甲酸)、六甲蜜胺、安吖啶、阿那格雷、三氧化二砷、门冬酰胺酶(培门冬酶)、贝沙罗汀、硼替佐米、地尼白介素2、雌莫司汀、伊沙匹隆、马索罗酚、米托坦、睾内酯、替吡法尼、阿贝莫司、迪氟莫司(deforolimus)、依维莫司、胍立莫司、吡美莫司、西罗莫司、他克莫司、替西罗莫司、抗代谢物，例如阿糖胞苷、氟尿嘧啶、氟若拉滨(fluoroarabin)、吉西他滨、硫鸟嘌呤、卡培他滨、组合，例如阿霉素/柔红霉素、胞嘧啶阿拉伯糖苷/阿糖胞苷、4-HC或其它磷酰胺。
其它特别优选化合物系以下化合物，例如氯马斯汀、苯海拉明、茶苯海明、异丙嗪、西替利嗪、阿司咪唑、左卡巴斯汀、氯雷他定(loratidine)、特非那定、乙酰水杨酸、水杨酸钠、双水杨酯、二氟尼柳、水杨酰水杨酸、美色拉秦、柳氮磺吡啶、奥沙拉秦、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、托美丁、酮咯酸、倍他米松、布地奈德、色甘酸、二甲硅油、西甲硅油、多潘立酮、甲氧氯普胺、阿西美辛、奥沙西罗、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、奥沙普秦、甲芬那酸、甲氯芬那酸、保泰松、羟布宗、阿扎丙宗、尼美舒利、安乃近、来氟米特、依他昔布、氯那唑酸、米索前列醇、扑热息痛、醋氯芬酸、伐地昔布、帕瑞昔布、塞来昔布、异丙安替比林、可待因、奥沙普秦、胺苯砜、泼尼松、泼尼松龙、曲安西龙、右布洛芬、地塞米松、氟尼缩松、沙丁胺醇、沙美特罗、特布他林、茶碱、咖啡因、萘普生、硫酸氨基葡萄糖、依那西普、酮洛芬、阿达木单抗、透明质酸、吲哚美辛、二马来酸丙谷美辛、羟氯喹、氯喹、英夫利昔单抗、依托芬那酯、金诺芬、金、[224Ra]氯化镭、噻洛芬酸、右酮洛芬(氨丁三醇)、氯泼尼醇、金硫丁二钠、金硫葡糖、秋水仙碱、别嘌呤醇、丙磺舒、磺吡酮、苯溴马隆、卡马西平、氯诺昔康、氟可龙、双氯芬酸、依法珠单抗、伊达比星、多柔比星、博来霉素、丝裂霉素、更生霉素、达托霉素、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、氟若拉滨、吉西他滨、硫鸟嘌呤、卡培他滨、阿霉素/柔红霉素、胞嘧啶阿拉伯糖苷/阿糖胞苷、4-HC或其它磷酰胺、青霉胺、透明质酸制剂、粘多糖多硫酸酯、葡糖胺、MTX、TNF受体的可溶性片段(例如依那西普(因贝尔(Enbrel)))及抗TNF抗体(例如英夫利昔单抗(类克(Remicade))、那他珠单抗(特萨比(Tysabri))及阿达木单抗(胡米拉(Humira)))。
本领域技术人员应当理解，本发明化合物及其它治疗药物可配制于单一剂型中，或可存在于单独剂型中，且可同时(即在相同时间)或依次给予。
本发明药物组合物可为适于拟定给予方法的任何形式。
本发明化合物可口服、肠胃外，例如经肺支气管、经皮下、静脉内、肌内、腹膜内、鞘内、经皮、经粘膜、硬膜下、经离子导入法经局部或体表、经舌下、通过吸入喷雾、气溶胶或经直肠等以任选包含常规的药学上可接受的赋形剂的剂量单元制剂形式给予。
可用于本发明药物组合物制剂的赋形剂包含载体、媒剂、稀释剂、溶剂，例如一元醇(例如乙醇、异丙醇)及多元醇(例如二醇)及食用油，例如大豆油、椰子油、橄榄油、红花油、棉籽油；油酯，例如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯；粘合剂、佐剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、缓冲剂、乳化剂、润湿剂、悬浮剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、涂敷剂、防腐剂、抗氧化剂、加工助剂、药物递送改良剂及增强剂，例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、单糖、二糖、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、右旋糖、羟基丙基-β-环糊精、聚乙烯基吡咯烷酮、低熔点蜡、离子交换树脂。
其它适宜药学上可接受的赋形剂阐述于Remington′s PharmaceuticalSciences，第15版，Mack出版公司，New Jersey(1991)中。
用于口服给予的剂型包括片剂、胶囊、锭剂、丸剂、糯米纸囊剂、颗粒剂、口服液体(例如糖浆、悬浮液、溶液、乳液等)、重构粉剂。
用于肠胃外给予的剂型包括用于输注的水性或油性溶液或乳液、用于预填充注射器注射的水性或油性溶液、悬浮液或乳液、和/或重构粉剂。
用于局部/体表(topical)给予的剂型包含吹入散、气溶胶、计量式气溶胶、经皮治疗系统、含药贴剂、直肠栓剂和/或阴道锭(ovula)。
可与赋形剂组合以配方单一剂型的本发明化合物的量将根据所治疗的宿主及特定给予方式而变化。
本发明药物组合物可如(例如)Remington′s Pharmaceutical Sciences，第15版，Mack出版公司，New Jersey(1991)中所述按照本领域技术人员本身熟知的方式来制备。
在本发明另一方面中，提供本发明的噻吩并嘧啶化合物在用于制备药物组合物中的用途，该药物组合物用于抑制Mnk1或Mnk2(Mnk2a、Mnk2b)或其它变体的激酶活性，尤其用于预防或治疗代谢疾病、造血系统病症、癌症及其后续并发症及病症。优选利用其来预防及治疗碳水化合物和/或脂质代谢的代谢疾病。
通过抑制Mnk1和/或Mnk2(Mnk2a或Mnk2b)和/或其它变体的激酶活性而所影响的本发明疾病包括与代谢疾病调控有关的疾病，例如肥胖症、进食障碍、恶病质、糖尿病、代谢综合征、高血压、冠心病、高胆固醇血症、血脂异常、骨关节炎、胆管结石和/或睡眠呼吸暂停；以及与反应性氧化合物(ROS防御)有关的疾病，例如糖尿病、神经变性疾病及癌症。
本发明药物的组合物尤其可用于预防及治疗肥胖症、糖尿病及上文所述碳水化合物及脂质代谢的其它代谢疾病，尤其是糖尿病及肥胖症。
因此，在本发明的一个更优选实施方式中，提供噻吩并嘧啶化合物在制备用于预防或治疗代谢疾病的药物组合物的用途。
在本发明的再一方面中，提供本发明的噻吩并嘧啶化合物在制备用于治疗或预防细胞因子介导病症(例如炎性疾病)的药物组合物中的用途。
因此，本发明药物组合物可用于预防或治疗炎性疾病，尤其慢性或急性炎症、慢性炎性关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、骨关节炎、幼年型类风湿性关节炎、痛风性关节炎；牛皮癣、红皮性牛皮癣、脓疱性牛皮癣、炎性肠病、节段性回肠炎及相关病状、溃疡性结肠炎、结肠炎、憩室炎、肾炎、尿道炎、输卵管炎、卵巢炎、子宫内膜炎、脊髓炎、系统性红斑狼疮及相关病症、多发性硬化、哮喘、脑膜炎、脊髓炎、脑脊髓炎、脑炎、静脉炎、血栓性静脉炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、炎性肺病、过敏性鼻炎、心内膜炎、骨髓炎、风湿热、风湿性心包炎、风湿性心内膜炎、风湿性心肌炎、风湿性二尖瓣病变、风湿性主动脉瓣疾病、前列腺炎、前列腺膀胱炎、脊椎关节病变、僵直性脊柱炎、滑膜炎、腱鞘炎、肌炎、咽炎、风湿性多肌痛症、肩部肌腱炎或滑囊炎、痛风、假痛风、血管炎病、甲状腺炎性疾病，选自肉芽肿性甲状腺炎、淋巴细胞性甲状腺炎、侵袭性纤维性甲状腺炎、急性甲状腺炎；桥本甲状腺炎、川崎病、雷诺现象、斯耶格伦综合征、神经炎症疾病、败血症、结膜炎、角膜炎、虹膜睫状体炎、视神经炎、耳炎、淋巴结炎、鼻咽炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃腺炎、喉炎、会厌炎、支气管炎、肺炎、口炎、牙龈炎、食道炎、胃炎、腹膜炎、肝炎、胆结石、胆囊炎、肾小球肾炎、古德帕斯彻病、新月体性肾小球肾炎、胰腺炎、皮炎、子宫内膜炎、子宫肌炎、子宫炎、子宫颈炎、子宫颈内膜炎、外子宫颈炎、子宫旁炎、结核病、阴道炎、外阴炎、硅肺病、结节病、肺尘病、炎性多发性关节病变、干癣性关节病、肠纤维化、支气管扩张症及肠病变性关节病。
如先前上文所述，本发明的组合物尤其可用于治疗或预防选自以下的疾病：慢性或急性炎症、慢性炎性关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、COPD、炎性肠病、败血性休克、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、多发性硬化及哮喘。
因此，在本发明的一个更优选实施方式中，提供噻吩并嘧啶化合物在制备用于预防或治疗选自以下的炎性疾病的药物组合物中的用途：慢性或急性炎症、慢性炎性关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣、COPD、炎性肠病、败血性休克、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、多发性硬化及哮喘。
在本发明再一方面中，提供本发明的噻吩并嘧啶化合物在制备用于治疗或预防癌症、病毒疾病或神经变性疾病的药物组合物的用途。
对于本发明，治疗有效剂量通常为约1mg/天至2000mg/天，优选为约10mg/天至约1000mg/天，且最佳为约10mg/天至约500mg/天，此可以一次或多次剂量给予。
然而，应当理解，用于任一特定患者的本发明化合物的具体剂量将根据多种因素而定，例如拟治疗患者的年龄、性别、体重、总体健康状况、饮食、个体应答、给予时间、拟治疗疾病的严重程度、所应用特定化合物的活性、剂型、施用方式及伴随药物。用于给定情形的治疗有效量可通过常规实验容易地确定，且其在普通临床医师或内科医师的技术及判断范围内。
实施例
实施例1：本发明化合物的制备实施例
如下获得下文阐述实施例中所提供的HPLC数据：
条件10cm_apci_formic及10cm_ESI_formic：
HPLC柱：Phenomenex Luna 5μm C18(2)，内径100mm×4.6mm(Plusguard柱)，流速为2mL/分钟。
5.5分钟，梯度自95％在H2O中的0.1％(v/v)甲酸至95％在MeCN中的0.1％(v/v)甲酸。
条件10cm_esci_BICARB：
HPLC柱：Waters Xterra MS 5μm C18，内径100mm×4.6mm(Plus guard柱)，流速为2mL/分钟。
5.5分钟，梯度自95％10mM碳酸氢铵的水溶液至95％MeCN。
所有条件下均经HP或Waters DAD实施UV检测：
范围起点：210nm；范围终点：400nm；间距：4.0nm；
如下获得下文阐述实施例中所提供的反相制备型HPLC数据：
Trilution标准条件：
HPLC柱：Waters Sunfire C18，内径100mm×19mm(Plus guard柱)，流速为10mL/分钟。
33分钟，在10分钟内梯度自95％在H2O中的0.1％(v/v)甲酸至80％在H2O中的0.1％(v/v)甲酸，在12分钟内上升到100％在MeCN中的0.1％(v/v)甲酸。梯度保持在100％在MeCN中的0.1％(v/v)甲酸达3分钟，随后再平衡柱子。
极性保留条件(15cm_apci_Synergy_Formic或15cm_esci_Synergy_Formic)
HPLC设置
溶剂：含有0.1％(V/V)甲酸的乙腈(远UV级)
含有0.1％甲酸的水(高纯度，经PureLab Option装置获得)
柱子：Phenomenex Synergy Hydro 4μ-RP 80A，150×4.6mm。
流速：2ml/分钟
梯度：A：水/甲酸    B：MeCN/甲酸
Figure BDA0000055283840000361
典型进样量2-7μl
经HP或Waters DAD实施UV检测
范围起点(nm)210范围终点(nm)400  间距(nm)4.0
自DAD数据推导其它波长的迹线。
使用Polymer Labs ELS-1000检测可选ELS。
MS检测：Micromass ZQ单四极LC-MS仪器。
分流器使得约300μl/分钟至质谱仪。
MS数据的扫描范围(m/z)
起点(m/z)100
终点(m/z)650或1000(需要时)
具+ve/-ve转换
使用电喷雾或APCI电离，其根据化合物类型而定(一个ZQ具有ESCI选项，其可自一次运行给出ESI及APCI数据)。
典型ESI电压及温度：
ESI源：120-150C 3.5KV毛细管电压  25V锥孔电压
HPLC条件-25cm_Bicarb_Xterra25_HPLC
HPLC设置
溶剂：乙腈(远UV级)
含有10mM碳酸氢铵的水(高纯度，经PureLab Option装置获
得)
柱：Waters Xterra 5μ C18(2)，250×4.6mm。
流速：1ml/分钟
梯度：A：水/甲酸  B：MeCN/甲酸
典型进样量2-7μl
仪器：Agilent 1100，二元泵(Binary Pump)，Agilent进样器及Agilent DAD检测器
HPLC条件-15cm_Formic_Slow_Sunfire_HPLC
HPLC设置
溶剂：含有0.1％(V/V)甲酸的乙腈(远UV级)
含有0.1％甲酸的水(高纯度，经PureLab Ultra装置获得)
柱：Waters Sunfire 5μ C18，150×4.6mm。
流速：1ml/分钟
梯度：A：水/甲酸  B：MeCN/甲酸
Figure BDA0000055283840000372
典型进样量2-7μl
仪器：Agilent 1100，二元泵，Agilent进样器及Agilent DAD检测器
通过Gilson双波长检测器来实施UV检测
如下获得下文阐述实施例中所提供的MS数据：
质谱：Micromass ZQ单四极LC-MS仪器(ESI或APCI)。
如下获得下文阐述实施例中所提供的NMR数据：
1H-NMR：Bruker DPX 400MHz。
在来自Personal Chemistry的单模式微波反应器Smith CreatorTM上实施微波反应。
缩写：
Figure BDA0000055283840000381
本发明化合物、其衍生物及前体的通用合成方法
下文阐述几种通用合成方法。
通用反应方程式1
Figure BDA0000055283840000382
3-氟-4-硝基-苯甲酰胺的制备
Figure BDA0000055283840000391
向搅拌的3-氟-4-硝基苄腈(15g，90.3mmol)及K2CO3(25.03g，181.1mmol)在100mL丙酮/水(4∶1)中的溶液中添加尿素过氧化氢加合物(16.99g，180.6mmol)，并将反应物在环境温度搅拌过夜。向反应混合物中添加DCM(100mL)及水(500mL)，分配溶液并分离出有机层。用DCM(3×100mL)萃取水层，并将合并的有机部分用盐水(100mL)洗涤，经硅藻土(Celite)过滤并通过PTFE分离玻璃砂板(frit)。在真空中浓缩溶剂，且在自EtOAc/石油醚(40-60℃)重结晶后获得橙色固体状标题化合物(10g，60％产率)。
1H NMR(400MHz；d6-DMSO；25℃)：δ8.35(宽s，1H)，8.01(dd，1H)，7.92(dd，1H)，7.89(宽s，1H)。
3-乙氧基-4-硝基-苯甲酰胺的制备
Figure BDA0000055283840000392
在0℃，将乙醇(0.8mL，13.8mmol)逐滴添加至搅拌的氢化钠(在油中的60％分散液，0.550g，13.8mmol)在无水THF(15mL)中的悬浮液中，并将所得溶液搅拌0.5小时。向该溶液中逐滴添加在无水THF(15mL)中的3-氟-4-硝基苯甲酰胺(2.11g，11.5mmol)。添加完成后，将溶液在0℃搅拌0.5小时，然后升温至环境温度。将反应物在环境温度搅拌18小时，用水(30mL)骤冷，并用DCM(3×50mL)萃取水层。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。在自MeOH重结晶后获得黄色固体状标题化合物(1.694g，70％产率)。
1H NMR(400MHz；d6-DMSO；25℃)：δ8.25(宽s，1H)，7.96(d，1H)，7.70(s，1H)，7.65(宽s，1H)，7.58(d，1H)，4.31(q，2H)，1.39(t，3H)。
4-氨基-3-乙氧基-苯甲酰胺的制备
在环境温度，将钯/炭(5％，0.510g)添加至3-乙氧基-4-硝基-苯甲酰胺(1.694g，8.06mmol)及甲酸铵(2.17g，34.4mmol)在MeOH(25mL)中的溶液中。将溶液搅拌1小时，经硅藻土过滤并用MeOH洗涤。在真空中浓缩滤液并在乙醚中研磨，得到白色固体(1.45g，100％)。
1H NMR(400MHz；d6-DMSO；25℃)：8.45(s，1H)，7.62(宽s，1H)，7.30-7.34(m，2H)，6.92(宽s，1H)，6.62(d，1H)，5.24(宽s，2H)，4.06(q，2H)，1.39(t，3H)。
实施例1
4-(4-氨基甲酰基-2-乙氧基苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
将4-氨基-3-乙氧基-苯甲酰胺(0.045g，0.25mmol)、4-氯-5-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(0.061g，0.25mmol，Fluorochem有限公司)及对甲苯磺酸(0.005g，0.025mmol)在无水1，4-二
Figure BDA0000055283840000403
烷(1.5mL)中加热回流16小时。将溶液冷却至环境温度，添加氢氧化铵/水(1∶4，5mL)，并收集沉淀并相继用水及乙醚洗涤。在自MeOH重结晶后获得黄色固体状标题化合物(0.057g，59％)。
1H NMR(400MHz；d6-DMSO；25℃)：δ8.81(s，1H)，8.79(s，1H)，8.70(s，1H)，7.95(宽s，1H)，7.62(m，2H)，7.33(宽s，1H)，4.25(q，2H)，3.91(s，3H)，3.13(s，3H)，1.47(t，3H)。MS(ESI+)：418(M+H)。HPLC(10cm_apci_formic)：Rt 3.50分钟(HPLC纯度为97％)。
实施例2
4-(4-氨基甲酰基-2-乙氧基苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
将在7N氨/MeOH(3.5mL)中的4-(4-氨基甲酰基-2-乙氧基苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(0.025g，0.06mmol)及氯化铵(0.250g，4.67mmol)在100℃于密封管中加热14天。冷却溶液并过滤出残留物。将沉淀用水洗涤，获得白色固体(0.015g，63％)。
1H NMR(400MHz；d6-DMSO；25℃)：δ8.81(d，1H)，8.76(s，1H)，8.68(s，1H)，7.75-8.00(m，3H)，7.63(m，2H)，7.34(宽s，1H)，4.27(q，2H)，3.01(s，3H)，1.49(t，3H)。MS(ESI+)：372(M+H)。HPLC(10cm_apci_formic)：Rt 2.51分钟(HPLC纯度为97％)。
实施例3
4-(4-氨基甲酰基-2-乙氧基苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸
Figure BDA0000055283840000412
将4-(4-氨基甲酰基-2-乙氧基苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(0.025g，0.06mmol)在氢氧化铵(1.5mL)中的悬浮液在150℃于密封管中加热16小时。在真空中浓缩氢氧化铵，并将残留物再溶解于二甲亚砜中。通过反相制备型HPLC对样品实施纯化，得到白色固体(0.007g，29％)。
1H NMR(400MHz；d6-DMSO；25℃)：δ13.70(宽s，1H)，8.82(d，1H)，8.80(s，1H)，8.70(s，1H)，7.98(宽s，1H)，7.63(s，1H)，7.62(d，1H)，7.34(宽s，1H)，3.17(s，3H)，2.70(q，2H)，1.49(t，3H)。MS(ESI+)：373(M+H)。HPLC(10cm_apci_formic)：Rt 2.84分钟(HPLC纯度为97％)。
通用反应方程式2
Figure BDA0000055283840000421
4-(5-氟-2-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃的制备
Figure BDA0000055283840000422
在0℃，将偶氮二甲酸二-叔丁基酯(17.6g，76.4mmol)添加至5-氟-2-硝基苯酚(10g，63.7mmol)、四氢-2H-吡喃-4-醇(7.3mL，76.4mmol)及三苯基膦(20g，76.4mmol)在无水DCM(120mL)中的溶液中。使该溶液升温至环境温度，保持过夜，在真空中浓缩，并将粗产物用正戊烷/乙醚研磨(×2)以移除三苯氧磷(16.5g)副产物。通过快速柱色谱(5∶1石油醚(40-60℃)/EtOAc)对样品实施纯化，获得黄色油状物，其直接用于下一步骤中。
1H NMR(400MHz；d6-DMSO；25℃)：δ8.03(dd，1H)，7.48(d，1H)，7.00(dd，1H)，4.90-4.94(m，1H)，3.81-3.86(m，2H)，3.53-3.58(m，2H)，1.98-1.99(m，2H)，1.65-1.69(m，2H)。
4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯胺的制备
Figure BDA0000055283840000423
在环境温度，将甲酸铵(1.11g，17.6mmol)添加至4-(5-氟-2-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃(1g，4.14mmol)及钯/炭(5％，0.250g)在MeOH(10mL)中的悬浮液中。将溶液搅拌0.5小时，经硅藻土过滤并用MeOH洗涤。在真空中浓缩滤液，并在乙醚中研磨以移除甲酸铵副产物。通过快速柱色谱(5∶1石油醚(40-60℃)/EtOAc→1∶1石油醚(40-60℃)/EtOAc)对样品实施纯化，获得黄色油状物(0.666g，76％)。
1H NMR(400MHz；d6-DMSO；25℃)：δ6.84(d，1H)，6.62-6.60(m，1H)，6.54(表现为t，1H)，4.52-4.57(m，3H)，3.86-3.92(m，2H)，3.47-3.52(m，2H)，1.95-1.98(m，2H)，1.60-1.69(m，2H)。
实施例4
4-(4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA0000055283840000431
将4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯胺(3.47g，16.4mmol)、4-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(3.99g，16.4mmol)及对甲苯磺酸(0.313g，1.64mmol)在无水1，4-二
Figure BDA0000055283840000432
烷(30mL)中回流加热1.5小时。将溶液冷却至环境温度，收集沉淀并用冷1，4-二
Figure BDA0000055283840000433
烷洗涤，获得黄色固体状标题化合物(6.17g，90％)。
1H NMR(400MHz；d6-DMSO；25℃)：δ8.60(s，1H)，8.51(s，1H)，8.41(t，1H)，7.22(d，1H)，6.88(t，1H)，4.79(m，1H)，3.92(s，3H)，3.84(m，2H)，3.50(m，2H)，3.15(s，3H)，2.05(2H，m)，1.62(m，2H)。MS(ESI+)：418(M+H)。HPLC(10cm_ESI_formic)：Rt 4.36分钟(HPLC纯度为99％)。
实施例5
4-(4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸
Figure BDA0000055283840000441
将4-(4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(9.0g，21.6mmol)悬浮于THF/水(1∶1；200mL)中。向该溶液中添加氢氧化锂单水合物(5.31g，126.5mmol)，并将反应物在环境温度搅拌过夜。将溶液在冰浴中冷却，并添加浓盐酸直至溶液达到pH 4。收集沉淀，用水洗涤并经P2O5干燥获得灰白色固体(8.642g，99％)。
1H NMR(400MHz；d6-DMSO；25℃)：δ13.70(宽s，1H)，8.58(s，1H)，8.47-8.51(m，2H)，7.23(d，1H)，6.88(表现为t，1H)，4.74-4.81(m，1H)，3.84-3.89(m，2H)，3.47-3.53(m，2H)，3.13(s，3H)，2.06-2.09(m，2H)，1.60-1.69(m，2H)。MS(ESI+)：404(M+H)。HPLC(10cm_apci_formic)：Rt 3.68分钟(HPLC纯度为95％)。
实施例6
4-(4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA0000055283840000442
在0℃，将HATU(0.052g，0.138mmol)添加至4-(4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(0.050g，0.125mmol)及Hünig′s碱(22μL，0.125mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物中。将反应混合物在0℃搅拌0.5小时。添加2-甲氧基乙胺(54.3μL，0.625mmol)，并移除冷却剂。将反应混合物在环境温度搅拌过夜。通过反相制备型HPLC对产物实施纯化，得到白色固体(0.029g，50％)。
1H NMR(400MHz；d6-DMSO；25℃)：δ8.50(m，3H)，8.41(s，1H)，7.21(d，1H)，6.85(t，1H)，4.78(m，1H)，3.86(m，2H)，3.48(m，6H)，3.36(s，3H)，2.95(s，3H)，2.05(m，2H)，1.65(2H，m)。MS(ESI+)：461(M+H)。HPLC(10cm_ESI_formic)：Rt 3.47分钟(HPLC纯度为99％)。
实施例7
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基-氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA0000055283840000451
在0℃，将HATU(0.052g，0.138mmol)添加至4-(4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(0.050g，0.125mmol)及Hünig′s碱(22μL，0.125mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物中。将反应混合物在0℃搅拌0.5小时。添加N，N-二甲基乙二胺(69μL，0.625mmol)，并移除冷却剂。将反应混合物在环境温度搅拌过夜。在通过与聚合物负载的碳酸钠于MeOH中一起搅拌而将所得甲酸盐游离碱化之后，通过反相制备型HPLC对产物实施纯化，获得白色固体(0.031g，51％)。
1H NMR(400MHz；d6-DMSO；25℃)：δ8.56(s，1H)，8.50(t，1H)，8.39(m，2H)，7.22(d，1H)，6.89(t，1H)，4.28(m，1H)，3.85(m，2H)，3.50(t，2H)，3.39(t，2H)，2.96(s，3H)，2.46(t，2H)，2.23(s，6H)，2.06(m，2H)，1.63(m，2H)。MS(ESI+)：474(M+H)。HPLC(10cm_ESI_formic)：Rt 2.29分钟(HPLC纯度为99％)。
实施例8
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-4-(4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基-氨基)-N，5-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA0000055283840000452
在0℃，将HATU(0.052g，0.138mmol)添加至4-(4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(0.050g，0.125mmol)及Hünig′s碱(22μL，0.125mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物中。将反应混合物在0℃搅拌0.5小时。添加N，N，N′-三甲基乙二胺(81μL，0.625mmol)，并移除冷却剂。将反应混合物在环境温度搅拌过夜。在通过与聚合物负载的碳酸钠于MeOH中一起搅拌而将所得甲酸盐游离碱化之后，通过反相制备型HPLC对产物实施纯化，获得白色固体(0.031g，51％)。
1H NMR(400MHz；d6-DMSO；25℃)：δ8.52(s，1H)，8.42(t，1H)，8.17(s，1H)，7.09(d，1H)，6.82(t，1H)，4.77(m，1H)，3.86(m，2H)，3.64(t，2H)，3.51(m，2H)，3.07(s，3H)，2.73(s，5H)，2.37(s，6H)，2.06(m，2H)，1.67(m，2H)。MS(ESI+)：488(M+H)。HPLC(10cm_ESI_formic)：Rt 2.31分钟(HPLC纯度为98％)。
实施例9
N-(3-(二甲基氨基)丙基)-4-(4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基-氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA0000055283840000461
在0℃，将HATU(0.052g，0.138mmol)添加至4-(4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(0.050g，0.125mmol)及Hünig′s碱(22μL，0.125mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物中。将反应混合物在0℃搅拌0.5小时。添加3-二甲基氨基-1-丙胺(69μL，0.625mmol)，并移除冷却剂。将反应混合物在环境温度搅拌过夜。将产物自DMSO重结晶，获得灰白色固体(0.031g，51％)。
1H NMR(400MHz；d6-DMSO；25℃)：δ8.58(t，1H)，8.49(s，1H)，7.01(d，1H)，6.74(t，1H)，4.71(m，1H)，3.93(m，2H)，3.56(t，2H)，3.43(t，2H)，2.99(s，3H)，2.51(t，2H)，2.32(s，6H)，2.15(m，2H)，1.85(m，2H)，1.73(m，2H)。MS(ESI+)：488(M+H)。HPLC(10cm_ESI_formic)：Rt 2.33分钟(HPLC纯度为95％)。
实施例10
4-(4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基氨基)-5-甲基-N-(2-吗啉基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA0000055283840000471
在0℃，将HATU(0.052g，0.138mmol)添加至4-(4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(0.050g，0.125mmol)及Hünig′s碱(22μL，0.125mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物中。将反应混合物在0℃搅拌0.5小时。添加4-(2-氨基乙基)吗啉(82μL，0.625mmol)，并移除冷却剂。将反应混合物在环境温度搅拌过夜。将产物自DMSO重结晶，获得白色固体(0.040g，62％)。
1H NMR(400MHz；d6-DMSO；25℃)：δ8.51(m，2H)，8.40(m，2H)，7.21(d，1H)，6.85(t，1H)，4.79(m，1H)，3.85(m，2H)，3.62(m，4H)，3.50(m，6H)，2.99(s，3H)，2.49(m，4H)，2.05(m，2H)，1.62(m，2H)。MS(ESI+)：516(M+H)。HPLC(10cm_ESI_formic)：Rt 2.34分钟(HPLC纯度为99％)。
实施例11
4-(4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基氨基)-N，5-二甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA0000055283840000472
在0℃，将HATU(0.052g，0.138mmol)添加至4-(4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(0.050g，0.125mmol)及Hünig′s碱(22μL，0.125mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物中。将反应混合物在0℃搅拌0.5小时。添加甲胺(2M，于THF中，1.0mL，2.0mmol)，并移除冷却剂。将反应混合物在环境温度搅拌过夜。将产物用MeOH研磨，获得白色固体(0.024g，46％产率)。
1H NMR(400MHz；d6-DMSO；25℃)：δ8.56(s，1H)，8.49(t，1H)，8.40(m，2H)，7.22(d，1H)，6.86(t，1H)，4.78(m，1H)，3.85(m，2H)，3.50(t，2H)，2.95(s，3H)，2.83(s，3H)，2.05(m，2H)，1.61(m，2H)。MS(ESI+)：417(M+H)。HPLC(10cm_ESIF_formic)：Rt 3.38分钟(HPLC纯度为98％)。
实施例12
4-[4-氟-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-苯基氨基]-5-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸二甲基酰胺
Figure BDA0000055283840000481
在0℃，将HATU(0.052g，0.138mmol)添加至4-(4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(0.050g，0.125mmol)及Hünig′s碱(22μL，0.125mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物中。将反应混合物在0℃搅拌0.5小时。添加二甲胺(2M的THF溶液，1.0mL，2.0mmol)，并移除冷却剂。将反应混合物在环境温度搅拌过夜。在真空中浓缩溶剂，并通过反相制备型HPLC对产物实施纯化，获得白色固体(0.017g，30％)。
1H NMR(400MHz；d6-DMSO；25℃)：δ8.55(m，2H)，8.33(s，1H)，7.22(d，1H)，6.88(t，1H)，4.78(m，1H)，3.85(m，2H)，3.49(m，2H)，3.02(宽s，6H)，2.70(s，3H)，2.08(m，2H)，1.63(m，2H)。MS(ESI+)：431(M+H)。HPLC(10cm_esci_BICARB)：Rt 3.18分钟(HPLC纯度为99％)。
实施例13
4-(4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA0000055283840000491
向搅拌的4-[4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-苯基氨基]-5-甲基-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸(0.5g，1.24mmol)在THF/DMF(9.0mL；8∶1)中的悬浮液中添加草酰氯(0.33mL，3.7mmol)，并将混合物搅拌18小时。浓缩溶剂，并将残留物与甲苯共蒸发。向残留物中添加氨在二
Figure BDA0000055283840000492
烷(0.5M，20mL)中的溶液，并将混合物搅拌18小时。将反应混合物用在DCM(50mL)中的10％MeOH稀释，并吸收至二氧化硅上。通过快速柱色谱(3％MeOH的DCM溶液)对粗产物实施色谱，得到浅黄色固体状产物(0.278g，55.7％)。
1H NMR(400MHz；d6-DMSO；25℃)：δ8.56(s，1H)，8.50(dd，1H)，8.42(s，1H)，7.82(bs，2H)，7.25(dd，1H)，6.88(dt，1H)，4.78(sept，1H)，3.86(dt，2H)，3.50(dt，2H)，2.98(s，3H)，2.06(d，2H)，1.67-1.62(m，2H)。MS(ESI+)：403(M+H)。HPLC(10cm_esci_BICARB)：Rt 3.02分钟(HPLC纯度为97％)。
实施例14
N-(3-氨基丙基)-4-(4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA0000055283840000493
在0℃，将HATU(0.073g，0.193mmol)添加至4-(4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(0.07g，0.175mmol)及Hünig′s碱(30μL，0.175mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物中。将反应混合物在0℃搅拌0.5小时。添加3-氨基丙基氨基甲酸叔丁基酯(0.152g，0.875mmol)，移除冷却剂并将反应物在环境温度搅拌过夜。将产物自EtOAc重结晶，获得无色固体。将固体溶解于DCM(2.0mL)中，用三氟乙酸(0.50mL)处理，并将反应物在环境温度搅拌2小时。将反应混合物施加至SCX柱中，并用MeOH(30mL)、然后用氨的MeOH溶液洗脱以洗脱产物。蒸发合适级分，得到无色固体状产物(0.049g，60％)。
1H NMR(400MHz；CDCl3；25℃)：δ8.75(dd，1H)，8.58(s，1H)，8.25(s，1H)，7.92(s，1H)，6.78-6.67(m，2H)，4.56-4.50(m，1H)，4.02(dt，2H)，3.63-3.51(m，4H)，3.06(s，3H)，2.97(t，2H)，2.14(d，2H)，1.85-1.74(m，4H)。MS(ES-)：458(M-H)。HPLC(10cm_esci_碳酸氢盐)：Rt 2.68(HPLC纯度为98％)。
实施例15
4-(4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基氨基)-5-甲基-N-(3-(甲基氨基)丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA0000055283840000501
在0℃，将HATU(0.073g，0.193mmol)添加至4-(4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(0.07g，0.175mmol)及Hünig′s碱(30μL，0.175mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物中。将反应混合物在0℃搅拌0.5小时。添加3-氨基丙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(0.164g，0.875mmol)，移除冷却剂并将反应物在环境温度搅拌过夜。将产物自EtOAc重结晶，获得无色固体。将固体溶解于DCM(2.0mL)中，用三氟乙酸(0.50mL)处理，并将反应物在环境温度搅拌2小时。将反应混合物施加至SCX柱中，并用MeOH(30mL)、然后用氨的MeOH溶液洗脱。蒸发合适级分，得到无色固体状产物(0.042g，50％)。
1H NMR(400MHz；CDCl3；25℃)：δ8.75(dd，1H)，8.58(s，2H)，8.27(s，1H)，6.79-6.68(m，2H)，4.57-4.49(m，1H)，4.02(dt，2H)，3.60-3.47(m，4H)，3.08(s，3H)，2.85(t，2H)，2.49(s，3H)，2.15(d，2H)，1.87-1.73(m，4H)。MS(ES-)：472(M-H)。HPLC(10cm_esci_碳酸氢盐)：Rt 2.69(HPLC纯度为98％)。
实施例16
N-(4-氨基丁基)-4-(4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA0000055283840000511
在0℃，将HATU(0.073g，0.193mmol)添加至4-(4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(0.07g，0.175mmol)及Hünig′s碱(30μL，0.175mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物中。将反应混合物在0℃搅拌0.5小时。添加4-氨基丁基氨基甲酸叔丁基酯(0.164g，0.875mmol)，移除冷却剂并将反应物在环境温度搅拌过夜。将产物自EtOAc重结晶，获得无色固体。将固体溶解于DCM(2.0mL)中，用三氟乙酸(0.50mL)处理，并将反应物在环境温度搅拌2小时。将反应混合物施加至SCX柱中，并用MeOH(30mL)、然后用氨的MeOH溶液洗脱。蒸发合适级分，得到无色固体状产物(0.024g，29％)。
1H NMR(400MHz；CDCl3；25℃)：δ8.76(dd，1H)，8.59(s，1H)，8.27(s，1H)，7.37(s，1H)，6.78-6.68(m，2H)，4.56-4.50(m，1H)，4.06-3.99(m，2H)，3.59-3.42(m，4H)，3.07(s，3H)，2.81(t，2H)，2.15(d，2H)，1.85-1.69(m，4H)，1.59(m，2H)。MS(ES-)：472(M-H)。HPLC(10cm_esci_BICARB)：Rt 2.73(HPLC纯度为98％)。
实施例17
4-(4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基氨基)-5-甲基-N-(4-(甲基氨基)丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA0000055283840000512
在0℃，将HATU(0.073g，0.193mmol)添加至4-(4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(0.07g，0.175mmol)及Hünig′s碱(30μL，0.175mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物中。将反应混合物在0℃搅拌0.5小时。添加4-氨基丁基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(0.177g，0.875mmol)，移除冷却剂并将反应物在环境温度搅拌过夜。将产物自EtOAc重结晶，获得无色固体。将固体溶解于DCM(2.0mL)中，用三氟乙酸(0.50mL)处理，并将反应物在环境温度搅拌2小时。将反应混合物施加至SCX柱中，并用MeOH(30mL)、然后用氨的MeOH溶液洗脱。蒸发合适级分，得到无色固体状产物(0.042g，49％)。
1H NMR(400MHz；CDCl3；25℃)：δ8.76(dd，1H)，8.58(s，1H)，8.26(s，1H)，7.91(s，1H)，6.79-6.68(m，2H)，4.57-4.49(m，1H)，4.03(dt，2H)，3.60-3.42(m，4H)，3.06(s，3H)，2.69(t，2H)，2.44(s，3H)，2.15(d，2H)，1.95-1.61(m，6H)。MS(ES-)：486(M-H)。HPLC(10cm_esci_BICARB)：Rt 2.76(HPLC纯度为99％)。
实施例18
N-(4-(二甲基氨基)丁基)-4-(4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基-氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA0000055283840000521
在0℃，将HATU(0.073g，0.193mmol)添加至4-(4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(0.07g，0.175mmol)及Hünig′s碱(30μL，0.175mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物中。将反应混合物在0℃搅拌0.5小时。添加N1，N1-二甲基丁烷-1，4-二胺(0.177g，0.875mmol)，移除冷却剂，并将反应物在环境温度搅拌过夜。将粗反应混合物施加至SCX柱中，并用MeOH(30mL)、然后用氨的MeOH溶液洗脱。通过快速柱色谱(10％MeOH/DCM→15％MeOH/DCM/0.5％NH4OH)对产物实施纯化，得到蜡质无色固体状标题化合物(0.012g，37％)。
1H NMR(400MHz；CDCl3；25℃)：δ8.76(dd，1H)，8.59(s，1H)，8.27(s，1H)，6.79-6.69(m，2H)，4.54(dd，1H)，4.03(dt，2H)，3.60-3.52(m，2H)，3.45(q，2H)，3.07(s，3H)，2.38(t，2H)，2.24(s，6H)，2.15(d，2H)，1.87-1.63(m，6H)。MS(ESI+)：502(M+H)。HPLC(10cm_ESI_formic)：Rt 2.18(HPLC纯度为97％)。
实施例19
4-(4-氟-2-异丙氧基苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
以与通用途径1中所给出的类似方式自4-氟-2-异丙氧基苯胺及4-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯制备。产率(0.25g，53％)。
1H NMR(400MHz；CDCl3；25℃)：δ8.62-8.56(m，1H)，7.14(d，1H)，6.87(t，1H)，4.82(sept，2H)，3.92(s，3H)，3.15(s，3H)，1.36(d，6H)。MS(ESI+)：376(M+H)。HPLC(10cm_ESI_formic)：Rt 4.49(HPLC纯度为98％)。
实施例20
4-(4-氟-2-异丙氧基苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸
Figure BDA0000055283840000532
以与通用途径1中所给出的类似方式制备。产率(0.14g，72％)。
1H NMR(400MHz；d6-DMSO；25℃)：δ13.60(bs，1H)，8.65-8.53(m，3H)，7.15(dd，1H)，6.87(dt，1H)，4.84(sept，1H)，3.14(s，3H)，1.36(d，6H)。MS(ESI+)：362(M+H)。HPLC(10cm_ESI_formic)：Rt 3.90分钟(HPLC纯度为98％)。
4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0000055283840000533
将THF(50mL)与Hünig′s碱(2.14mL，15.2mmol)的溶液冷却至-78℃，并逐滴添加n-BuLi(2.5M的己烷溶液，5.7mL，14.1mmol)。使溶液升温至0℃，保持10分钟，再次冷却至-78℃，并添加4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(2.0g，11.7mmol)。将阴离子在-78℃搅拌10分钟，逐滴添加氯甲酸甲酯(1.0mL，12.9mmol)，并将反应物在-78℃保持0.5小时。使反应物升温至环境温度。1小时后，将混合物倾倒至饱和氯化铵水溶液(50mL)中，并用EtOAc(4×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱(100％DCM)对粗产物实施纯化，获得黄色固体(0.256g，10％)。
1H NMR(400MHz；d6-DMSO；25℃)：δ9.13(s，1H)，8.21(s，1H)，3.99(s，3H)。
实施例21
4-(4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA0000055283840000541
将4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(0.256g，1.12mmol)、4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯胺(0.236g，1.12mmol)及对甲苯磺酸(0.021g，0.01mmol)在无水1，4-二
Figure BDA0000055283840000542
烷(6mL)中回流加热4小时。将溶液冷却，在真空中浓缩，并将粗产物吸收至二氧化硅上。通过快速柱色谱(100％DCM→10％MeOH/DCM)对样品实施纯化，在自MeOH重结晶后获得标题化合物(0.220g，49％)。
1H NMR(400MHz；d6-DMSO；25℃)：δ9.64(s，1H)，8.60(宽s，1H)，8.44(s，1H)，4.49(dd，1H)，7.16(d，1H)，6.87(表现为t，1H)，4.63-4.65(m，1H)，3.93(s，3H)，3.39-3.44(m，2H)，1.85-1.89(m，2H)，1.45-1.49(m，2H)。MS(ESI+)：404(M+H)。HPLC(10cm_ESI_formic)：Rt 3.42分钟(HPLC纯度为96％)。
实施例22
4-(4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸
Figure BDA0000055283840000543
将氢氧化锂单水合物(0.062g，1.49mmol)添加至4-(4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(0.100g，0.25mmol)在THF/水(1∶1；1.0mL)中的悬浮液中，并将反应物在环境温度搅拌16小时。将混合物在冰浴中冷却，并逐滴添加1N盐酸直至溶液达到pH 5。收集沉淀，用水洗涤并经P2O5干燥，获得米色固体(0.060g，62％)。
1H NMR(400MHz；d6-DMSO；25℃)：δ13.70(宽s，1H)，9.56(宽s，1H)，8.46(宽s，1H)，8.43(s，1H)，7.50(dd，1H)，7.17(dd，1H)，6.86(dd，1H)，4.64-4.69(m，1H)，3.61-3.66(m，2H)，3.40-3.45(m，2H)，1.87-1.90(m，2H)，1.45-1.54(m，2H)。MS(ESI+)：390(M+H)。HPLC(10cm_ESI_formic)：Rt 2.90分钟(HPLC纯度为95％)。
实施例23
N-(3-(二甲基氨基)丙基)-4-(4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基-氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺单甲酸盐
Figure BDA0000055283840000551
在0℃，将HATU(0.054g，0.14mmol)添加至4-(4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸(0.050g，0.13mmol)及Hünig′s碱(22μL，0.13mmol)在无水DMF(1.0mL)中的溶液中。0.5小时后，添加3-二甲基氨基-1-丙胺(71μL，0.64mmol)，并使溶液升温至环境温度，保持过夜。将反应物在真空中浓缩，并将残留物再溶解于二甲亚砜中。通过反相制备型HPLC对样品实施纯化，获得灰白色固体状单甲酸盐(0.007g，11％)。
1H NMR(400MHz；CDCl3；25℃)：δ8.86(宽s，1H)，8.60(s，1H)，8.59(s，1H)，8.34(dd，1H)，8.22(s，1H)，7.91(宽s，1H)，6.71-6.79(m，2H)，4.49-4.53(m，1H)，3.92-3.98(m，2H)，3.61(宽s，2H)，3.55(表现为dt，2H)，3.07(表现为t，2H)，2.72(s，3H)，2.72(s，3H)，2.04-2.11(m，2H)，1.84-1.91(m，2H)。MS(ESI+)：474(M+H)。HPLC(10cm_esci_BICARB)：Rt 2.93分钟(HPLC纯度为99％)。
通用反应方程式3
Figure BDA0000055283840000561
3-硝基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶的制备
Figure BDA0000055283840000562
在0℃向搅拌的四氢-2H-吡喃-4-醇(2.5g，24.5mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中添加氢化钠(在油中的60％分散液，0.938g，24.5mmol)，并将混合物在0℃搅拌0.5小时。边搅拌边逐滴添加2-氟-3-硝基-吡啶(3.3g，23.2mmol)在无水THF(5mL)中的溶液，并使溶液经5小时升温至环境温度。将反应物在冰浴中冷却，并添加水(50mL)。用EtOAc(2×100mL)萃取混合物，并将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱(20％异己烷/DCM→DCM)对粗产物实施纯化，获得浅黄色油状标题化合物(2.67g，48％产率)。
1H NMR(400MHz；CDCl3；25℃)：δ8.35(dd，1H)，8.23(dd，1H)，7.02(m，1H)，5.50(m，1H)，4.00(m，2H)，3.65(m，2H)，2.07(m，2H)，1.91(m，2H)。
2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-胺的制备
Figure BDA0000055283840000563
向3-硝基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶(2.31g，10.3mmol)在无水MeOH(20mL)中的溶液中添加甲酸铵(1.2g，19.1mmol)及氢氧化钯/炭(20％，0.40g)。将混合物在环境温度搅拌8小时，期间添加另外一份甲酸铵(1.0g)。将混合物在50℃加热4小时，用甲酸将溶液调节至pH 8，随后在50℃再加热1小时。经硅藻土过滤反应物，并用MeOH洗涤催化剂残留物。在真空中浓缩溶剂，获得深紫色固体。通过离子交换色谱(SCX-2，用盐酸/MeOH→氨/MeOH洗脱)对粗产物实施纯化。结晶出白色固体状产物(1.8g，90％)。
1H NMR(400MHz；CDCl3；25℃)：δ7.53(dd，1H)，6.88(dd，1H)，6.70(dd，1H)，5.28(m，1H)，3.99(m，2H)，3.77(宽s，2H)，3.62(m，2H)，2.1(m，2H)，1.78(m，2H)。
实施例24
5-甲基-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0000055283840000571
将2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-胺(0.99g，5.10mmol)、4-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(1.237g，5.10mmol)及对甲苯磺酸(0.097g，0.51mmol)在无水1，4-二烷(20mL)中回流加热16小时。将溶液冷却至环境温度，并倾倒至搅拌的氢氧化铵/水(1∶4)溶液中。过滤出沉淀，用水、乙醚洗涤并干燥。通过反相制备型HPLC对产物实施纯化，得到灰色固体(0.963g，47％)。
1H NMR(400MHz；d6-DMSO；25℃)：δ8.83(d，1H)，8.69(s，1H)，8.58(s，1H)，7.92(d，1H)，7.10(t，1H)，5.31(m，1H)，3.90(m，5H)，3.55(m，2H)，3.17(s，3H)，2.10(m，2H)，1.72(m，2H)。MS(ESI+)：401(M+H)。HPLC(10cm_ESI_formic)：Rt 4.18分钟(HPLC纯度为96％)。
实施例25
5-甲基-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸的制备
Figure BDA0000055283840000581
将5-甲基-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(0.921g，2.30mmol)添加至MeOH(8mL)与2M氢氧化钠水溶液(2.0mL)的溶液中。将反应物在60℃搅拌2小时。将混合物冷却至环境温度并用浓盐酸酸化。添加DCM即形成沉淀，收集沉淀并用水洗涤。通过反相制备型HPLC对产物实施纯化，获得灰白色固体，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
1H NMR(400MHz；d6-DMSO；25℃)：δ8.89(d，1H)，8.68(s，1H)，8.55(s，1H)，7.91(d，1H)，7.10(m，1H)，5.30(m，1H)，3.90(m，2H)，3.53(m，2H)，3.18(s，3H)，2.10(m，2H)，1.75(m，2H)。MS(ESI+)：387(M+H)。HPLC(10cm_ESI_formic)：Rt 3.39分钟(HPLC纯度为92％)。
实施例26
N-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-甲基-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺的制备
Figure BDA0000055283840000582
在0℃，将HATU(0.105g，0.28mmol)添加至5-甲基-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸(0.097g，0.25mmol)及Hünig′s碱(44μL，0.25mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物中。将反应混合物在0℃搅拌0.5小时。添加N，N-二甲基乙二胺(137μL，1.25mmol)，并移除冷却剂。将反应混合物在环境温度搅拌过夜。在真空中浓缩溶剂，并通过反相制备型HPLC对产物实施纯化，获得灰白色固体(0.026g，22％)。
1H NMR(400MHz；d6-DMSO；25℃)：δ8.88(d，1H，d)，8.65(s，1H)，8.55(t，1H)，8.50(s，1H)，7.92(d，1H)，7.10(m，1H)，3.90(m，2H)，5.32(m，1H)，3.53(m，4H)，2.90-3.01(m，5H)，2.62(s，6H)，2.10(m，2H)，1.71(m，2H)。MS(ESI+)：457(M+H)。HPLC(10cm_ESI_formic)：Rt 2.06分钟(HPLC纯度为97％)。
实施例27
N-(3-(二甲基氨基)丙基)-5-甲基-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺的制备
在0℃，将HATU(0.105g，0.28mmol)添加至5-甲基-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸(0.097g，0.25mmol)及Hünig′s碱(44μL，0.25mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物中。将反应混合物在0℃搅拌0.5小时。添加3-二甲基氨基-1-丙胺(138μL，1.25mmol)，并移除冷却剂。将反应混合物在环境温度搅拌过夜。在真空中浓缩溶剂，并通过反相制备型HPLC对产物实施纯化，获得灰白色固体(0.029g，24％)。
1H NMR(400MHz；d6-DMSO；25℃)：δ8.89(d，1H)，8.64(s，1H)，8.61(t，1H)，8.50(s，1H)，7.92(d，1H)，7.10(m，1H)，5.32(m，1H)，3.90(m，2H)，3.55(m，2H)，3.35(m，2H)，3.00(s，3H)，2.79(m，2H)，2.55(s，6H)，2.10(m，2H)，1.55(m，2H)，1.71(m，2H)。MS(ESI+)：471(M+H)。HPLC(10cm_ESI_formic)：Rt 2.02分钟(HPLC纯度为98％)。
实施例28
5-甲基-N-(2-(甲基氨基)乙基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺的制备
在0℃，将HATU(0.157g，0.41mmol)添加至5-甲基-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸(0.145g，0.38mmol)及Hünig′s碱(65μL，0.38mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物中。将反应混合物在0℃搅拌0.5小时。添加N-Boc-N-甲基乙二胺(335μL，1.88mmol)，移除冷却剂并将反应混合物在环境温度搅拌过夜。在真空中浓缩溶剂，并将粗产物溶解于DCM中。将有机层用水洗涤，在真空中浓缩(10mL)并添加三氟乙酸(3.0mL)。将混合物在环境温度搅拌过夜，在真空中浓缩并通过离子交换色谱(SCX-2，用盐酸/MeOHW 氨/MeOH 洗脱)实施纯化。通过快速柱色谱(100％DCM→10％氨/MeOH/DCM)进一步纯化，获得浅黄色固体状标题化合物(0.043g，25％)。
1H NMR(400MHz；CDCl3；25℃)：δ9.08(d，1H)，8.64(s，1H)，8.38(s，1H)，7.83(d，1H)，6.98(m，1H)，6.59(m，1H)，5.34-5.40(m，1H)，4.03(dt，2H)，3.62(m，2H)，3.52(m，2H)，3.07(s，3H)，2.85(m，2H)，2.46(m，3H)，2.20(d，2H)，1.77-1.87(m，2H)。MS(ESI+)：443(M+H)。HPLC(10cm_esci_BICARB)：Rt 2.56分钟(HPLC纯度为95％)。
实施例29
制备N-(2-氨基乙基)-5-甲基-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA0000055283840000601
在0℃，将HATU(0.157g，0.41mmol)添加至5-甲基-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸(0.145g，0.38mmol)及Hünig′s碱(65μL，0.38mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物中。将反应混合物在0℃搅拌0.5小时。添加叔丁基-N-(2-氨基乙基)氨基甲酸酯(296μL，1.88mmol)，并移除冷却剂。将反应混合物在环境温度搅拌过夜。在真空中浓缩溶剂，并将粗产物溶解于DCM中。将有机层用水洗涤，在真空中浓缩(10mL)并添加三氟乙酸(3.0mL)。将混合物在环境温度搅拌过夜，在真空中浓缩并通过离子交换色谱(SCX-2，用盐酸/MeOH→氨/MeOH 洗脱)实施纯化。通过快速柱色谱(100％DCM→10％氨/MeOH/DCM)进一步纯化，获得浅黄色固体状标题化合物(0.063g，39％)。
1H NMR(400MHz；CDCl3；25℃)：δ9.09(d，1H)，8.63(s，1H)，8.37(s，1H)，7.83(d，1H)，6.97(t，1H)，6.56(t，1H)，5.38(m，1H)，4.04(m，2H)，3.59(m，2H)，3.51(q，2H)，3.06(s，3H)，2.98(t，2H)，2.18(m，2H)，1.81(m，2H)，1.26(m，2H)。MS(ESI+)：427(M+H)。HPLC(10cm_esci_BICARB)：Rt 2.47分钟(HPLC纯度为98％)。
实施例30
5-甲基-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺的制备
在0℃，将HATU(0.105g，0.28mmol)添加至5-甲基-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基氨基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸(0.097g，0.25mmol)及Hünig′s碱(44μL，0.25mmol)在DMF(2.0mL)中的混合物中。将反应混合物在0℃搅拌0.5小时。添加1-(2-氨基乙基)-吡咯烷(157μL，1.25mmol)，并移除冷却剂。将反应混合物在环境温度搅拌过夜。在真空中浓缩溶剂，将粗物质添加至水(10mL)中，并将水层萃取至DCM中。通过快速柱色谱(DCM→10％氨/MeOH/DCM)对产物实施纯化，获得灰白色固体状标题化合物(0.051g，42％产率)。
1H NMR(400MHz；CDCl3；25℃)：δ9.08(d，1H)，8.62(s，1H)，8.35(s，1H)，7.81(d，1H)，6.96(t，1H)，6.73(t，1H)，5.36(m，1H)，4.00(m，2H)，3.52-3.65(m，4H)，3.05(s，3H)，2.72(t，2H)，2.58(m，4H)，2.18(m，2H)，1.80(m，6H)。MS(ESI+)：483(M+H)。HPLC(10cm_esci_BICARB)：Rt 2.94分钟(HPLC纯度为98％)。
实施例31
4-(2-异丙氧基吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸的制备方案
Figure BDA0000055283840000621
a)2-异丙氧基-3-硝基-吡啶的制备
Figure BDA0000055283840000622
在0℃，将异丙醇(1.41mL，18.48mmol)逐滴添加至搅拌的氢化钠(在油中的60％分散液，0.739g，18.48mmol)在无水THF(20mL)中的悬浮液中，并将所得溶液搅拌0.5小时。向该溶液中逐滴添加在无水THF(10mL)中的2-氟-3-硝基吡啶(2.50g，17.60mmol)。添加完成后，将溶液在0℃搅拌0.5小时，然后升温至环境温度。将反应物在环境温度搅拌18小时，用水(50mL)骤冷，并用乙醚(3×50mL)萃取水层。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。在通过快速柱色谱(石油醚(40-60℃)/DCM)纯化后，获得黄色固体状标题化合物(1.975g，61％产率)。
1H NMR(400MHz；CDCl3；25℃)：δ8.36(d，1H)，8.18(d，1H)，6.97(t，1H)，5.51(m，1H)，1.41(d，6H)。MS(ESI+)：未观测到质量离子。HPLC(10cm_esci_BICARB)：Rt 3.43分钟(HPLC纯度为94％)。
b)异丙氧基吡啶-3-胺的制备
Figure BDA0000055283840000623
在环境温度，将氢氧化钯/炭(20％，0.076g，0.54mmol)添加至2-异丙氧基-3-硝基-吡啶(1.97g，10.8mmol)及甲酸铵(3.40g，54.0mmol)在乙醇(100mL)中的溶液中。将溶液在90℃搅拌2小时，冷却至环境温度，经硅藻土过滤并用MeOH洗涤。在真空中浓缩滤液并在乙醚中研磨，得到褐色油状物，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。
1H NMR(400MHz；CDCl3；25℃)：δ7.56(d，1H)，7.26(d，1H)，6.65(m，1H)，5.33(m，1H)，3.65(宽s，2H)，1.35(d，6H)。MS(ESI+)：153(M+H)。HPLC(10cm_ESI_formic)：Rt 2.24分钟(HPLC纯度为99％)。
c)4-(2-异丙氧基吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0000055283840000631
将异丙氧基吡啶-3-胺(1.30g，8.60mmol)添加至4-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(2.295g，9.46mmol)、XANTPHOS(0.995g，1.72mmol)及碳酸铯(3.922g，12.04mmol)在脱气1，4-二
Figure BDA0000055283840000632
烷(40mL)中的溶液中。将混合物在超声波中脱气，添加三(二亚苄基丙酮)二钯(tris(dibenzylideneacetone)dipalladium)(0.394g，0.430mmol)，并将混合物进一步超声波处理。将反应物密封，在90℃加热3.0小时，冷却，过滤，并用冷1，4-二
Figure BDA0000055283840000633
烷洗涤固体。将滤液倾倒至氢氧化铵溶液中并收集沉淀，得到暗黄色固体状标题化合物(2.05g，66％)。
1H NMR(400MHz；d6-DMSO；25℃)：δ8.89(d，1H)，8.68(s，1H)，8.59(宽s，1H)，7.93(d，1H)，7.08(m，1H)，5.37(m，1H)，3.92(s，3H)，3.16(s，3H)，1.41(d，6H)。MS(ESI+)：359(M+H)。HPLC(10cm_ESI_formic)：Rt 4.60分钟(HPLC纯度为87％)。
d)4-(2-异丙氧基吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸的制备
Figure BDA0000055283840000634
将4-(2-异丙氧基吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(2.04g，5.7mmol)悬浮于MeOH(24mL)中。向该溶液中添加2M氢氧化钠水溶液(6.0mL，12mmol)，并将反应物在60℃搅拌1小时。将溶液在冰浴中冷却，并添加浓盐酸直至溶液达到pH 5。收集沉淀，用水洗涤并干燥，获得米色固体(1.50g，76％)。
1H NMR(400MHz；d6-DMSO；25℃)：δ13.75(宽s，1H)，8.92(d，1H)，8.68(s，1H)，8.58(s，1H)，7.92(d，1H)，7.09(m，1H)，5.36(m，1H)，3.16(s，3H)，1.42(d，6H)。MS(ESI+)：345(M+H)。HPLC(10cm_ESI_formic)：Rt 3.81分钟(HPLC纯度为98％)。
实施例32
3-(3-(2-(甲氧基羰基)-3-甲基苯并[b]噻吩-4-基氨基)吡啶-2-基氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯的制备方案
Figure BDA0000055283840000641
a)3-(3-硝基吡啶-2-基氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯的制备
Figure BDA0000055283840000642
将氢化钠(在油中的60％分散液，2.30g，57.64mmol)分批添加至1-Boc-3-(羟基)氮杂环丁烷(9.94g，57.64mmol)在无水THF(110mL)中的0℃溶液中，并搅拌0.5小时。逐滴添加2-氟-3-硝基-吡啶(7.80g，54.9mmol)在无水THF(15mL)中的溶液，并使混合物升温至环境温度，保持过夜。将混合物在冰浴中冷却，并添加水(50mL)。将产物用EtOAc萃取，用水、盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过快速柱色谱(石油醚(40-60℃)/DCM)对产物实施纯化，得到黄色固体状标题化合物(4.37g，27％)。
1H NMR(400MHz；CDCl3；25℃)：δ8.36(m，1H)，8.30(d，1H)，7.09(m，1H)，5.45(m，1H)，4.35(m，2H)，4.06(m，2H)，1.45(s，9H)。MS(ESI+)：296(M+H)。HPLC(10cm_esci_BICARB)：Rt 3.47分钟(HPLC纯度为93％)。
b)3-(3-氨基吡啶-2-基氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯的制备
Figure BDA0000055283840000643
将氢氧化钯/炭(20％，0.071g，0.51mmol)添加至3-(3-硝基吡啶-2-基氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(3.0g，10.2mmol)及甲酸铵(3.20g，50.8mmol)在乙醇(100mL)中的溶液中。将溶液在环境温度搅拌18小时，经硅藻土过滤并在真空中浓缩。用氯仿萃取粗产物(×3)，并将合并的有机级分在真空中浓缩，得到浅褐色固体(2.48g，92％)。
1H NMR(400MHz；CDCl3；25℃)：δ7.33(m，1H)，6.92(d，1H)，6.74(m，1H)，5.27(m，1H)，5.07(s，2H)，4.26(m，2H)，3.86(m，2H)，1.42(s，9H)。MS(ESI+)：266(M+H)。HPLC(10cm_esci_碳酸氢盐)：Rt 3.09分钟(HPLC纯度为90％)。
c)3-(3-(2-(甲氧基羰基)-3-甲基苯并[b]噻吩-4-基氨基)吡啶-2-基氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯的制备
Figure BDA0000055283840000651
将3-(3-氨基吡啶-2-基氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(1.56g，5.90mmol)添加至4-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(1.57g，6.49mmol)、XANTPHOS(0.683g，1.18mmol)及碳酸铯(2.69g，8.26mmol)在脱气1，4-二
Figure BDA0000055283840000652
烷(50mL)中的溶液中。将混合物在超声波中脱气，添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0.270g，0.30mmol)，并将混合物进一步超声波处理。将反应物密封，在90℃加热过夜并在真空中浓缩。通过快速柱色谱(石油醚(40-60℃)→1∶1石油醚(40-60℃)/EtOAc)、在MeCN中研磨及反相制备型HPLC对产物实施纯化，得到黄色固体状标题化合物。
1H NMR(400MHz；d6-DMSO；25℃)：δ8.73(d，1H)，8.61(s，1H)，8.55(s，1H)，7.91(d，1H)，7.13(t，1H)，5.42(m，1H)，4.31(m，2H)，3.92(m，5H)，3.16(s，3H)，1.43(s，9H)。MS(ESI+)：470(M+H)。HPLC(10cm_esci_BICARB)：Rt 4.33分钟(HPLC纯度为98％)。
通用反应方程式4
3-硝基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-6-(三氟甲基)吡啶的制备
Figure BDA0000055283840000654
向3-硝基-6-(三氟甲基)-2(1H)-吡啶酮(按照WO 2001/96338制备，0.208g，1.00mmol)及三苯基膦(0.314g，1.20mmol)在无水THF(5.0mL)中的溶液中添加偶氮二甲酸二-叔丁基酯(0.275mL，1.20mmol)。将反应混合物搅拌1小时。向所得悬浮液中添加四氢-2H-吡喃-4-醇(0.114mL，1.20mmol)，并将所得溶液在环境温度搅拌17小时。在真空中移除溶剂，并通过快速柱色谱(100％异己烷→60∶10 异己烷/EtOAc)对残留物实施纯化，获得灰白色固体状标题化合物(0.266g，91％)。
1H NMR(400MHz；CDCl3；25℃)：δ8.39(d，1H)，7.40(m，1H)，5.56-5.50(m，1H)，4.02-3.96(m，2H)，3.71-3.66(m，2H)，2.15-2.08(m，2H)，1.95-1.87(m，2H)。
2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺的制备
Figure BDA0000055283840000661
如2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺所述进行制备，获得油状标题化合物(0.195g，84％)。
1H NMR(400MHz；CDCl3；25℃)：δ7.10(d，1H)，6.89(d，1H)，5.36-5.30(m，1H)，4.10(宽s，2H)，4.01-3.96(m，2H)，3.67-3.61(m，2H)，2.17-2.10(m，2H)，1.87-1.77(m，2H)。
实施例33
4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA0000055283840000662
如4-(6-氯-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯所述进行制备，获得红色固体状标题化合物(0.159g，48％)。
1H NMR(400MHz；CDCl3；25℃)：δ9.27(d，1H)，8.72(s，1H)，8.54(宽s，1H)，7.38(d，1H)，5.45-5.40(1H，m)，4.08-4.03(m，2H)，3.96(s，3H)，3.68-3.62(m，2H)，3.19(s，3H)，2.26-2.22(m，2H)，1.90-1.80(m，2H)。MS(ESI+)：469(M+H)。HPLC(10cm_ESI_formic)：Rt 4.64分钟(HPLC纯度为99％)。
实施例34
4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基氨基)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA0000055283840000671
向4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-6-(三氟甲基)-吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(0.139g，0.29mmol)在EtOH/THF(5mL；3∶2)中的悬浮液中添加氢氧化钠水溶液(2M，0.625mL，1.25mmol)，并将反应混合物在环境温度搅拌24小时。将混合物用DCM及10％KHSO4水溶液稀释，并分离混合物。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空中移除溶剂。用DMF(2.0mL)稀释残留物并在冰水中冷却。添加Hünig′s碱(44μL，0.25mmol)及HATU(0.105g，0.28mmol)，并将混合物在该温度搅拌20分钟，期间添加3-(二甲基氨基)-丙胺(0.136mL，1.24mmol)。移除冷却剂，并将反应物在环境温度搅拌18小时。将混合物用EtOAc稀释，用水及盐水洗涤(×2)。将有机相经MgSO4干燥，过滤并在真空下移除溶剂。通过快速柱色谱(100％异己烷→100％DCM→250∶10∶1 DCM/MeOH/NH4OH)、然后在乙醚中研磨主要组份对残留物实施纯化，获得灰白色固体状标题化合物(0.01g，8％)。
1H NMR(400MHz；CDCl3；25℃)：δ9.29(d，1H)，9.09(s，1H)，8.69(s，1H)，8.55(宽s，1H)，7.37(d，1H)，5.43-5.37(m，1H)，4.05-4.01(m，2H)，3.67-3.56(m，4H)，3.14(s，3H)，2.56-2.54(m，2H)，2.32(s，6H)，2.24-2.21(m，2H)，1.89-1.76(m，4H)。MS(ESI+)：539(M+H)。HPLC(10cm_ESI_formic)：Rt 2.43分钟(HPLC纯度为98％)。
通用反应方程式5
Figure BDA0000055283840000681
6-(呋喃-3-基)-3-硝基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶的制备
将6-氯-3-硝基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶(0.259g，1.00mmol)、呋喃-3-硼酸(0.123g，1.10mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.058g，0.05mmol)及碳酸钾(0.276g，2.00mmol)在1，4-二
Figure BDA0000055283840000683
烷/水(5mL，4∶1)中的溶液用氮气脱气，并随后在80℃加热18小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用水及盐水洗涤。经MgSO4干燥有机相，并在真空下移除溶剂。用正己烷研磨残留物，获得米色固体状标题化合物(0.197g，66％)。
1H NMR(400MHz；CDCl3；25℃)：δ8.33-8.31(m，1H)，8.06-8.05(m，1H)，7.65(m，1H)，7.13-7.11(m，1H)，6.85-6.84(m，1H)，5.60-5.55(m，1H)，4.06-4.02(m，2H)，3.73-3.67(m，2H)，2.16-2.09(m，2H)，1.99-1.91(m，2H)。
6-(呋喃-3-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-胺的制备
Figure BDA0000055283840000684
如2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺所述进行制备，获得油状标题化合物(0.162g，94％)。
1H NMR(400MHz；CDCl3；25℃)：δ7.81(m，1H)，7.42(m，1H)，6.90(s，2H)，6.75(m，1H)，5.39-5.35(m，1H)，4.03-3.98(m，2H)，3.78(宽s，2H)，3.68-3.62(m，2H)，2.16-2.12(m，2H)，1.89-1.81(m，2H)。
实施例35
4-(6-(呋喃-3-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA0000055283840000691
如4-(6-氯-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯所述进行制备，获得红色固体状标题化合物(0.155g，56％)。
1H NMR(400MHz；CDCl3；25℃)：δ9.08(d，1H)，8.69(s，1H)，8.42(s，1H)，7.93(s，1H)，7.48(m，1H)，7.15(d，1H)，6.82(m，1H)，5.48-5.42(m，1H)，4.09-4.04(m，2H)，3.95(s，3H)，3.69-3.63(m，2H)，3.18(s，3H)，2.26-2.23(m，2H)，1.92-1.83(m，2H)。MS(ESI+)：467(M+H)。HPLC(10cm_ESI_formic)：Rt 4.63分钟(HPLC纯度为99％)。
实施例36
N-(3-(二甲基氨基)丙基)-4-(6-(呋喃-3-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
向4-(6-(呋喃-3-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(0.155g，0.33mmol)在EtOH/THF(5mL，3∶2)中的悬浮液中添加氢氧化钠水溶液(2M，0.714mL，1.43mmol)，并将反应混合物在环境温度搅拌24小时。将混合物用DCM及10％KHSO4水溶液稀释，并分离出有机层。将有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空中移除溶剂。用DMF(2.0mL)稀释残留物并在冰水中冷却。添加Hünig′s碱(32μL，0.18mmol)及HATU(0.076g，0.20mmol)，并将混合物在该温度搅拌20分钟，期间添加3-(二甲基氨基)-丙胺(0.100mL，0.91mmol)。移除冷却剂，并将反应物在环境温度搅拌18小时。将混合物用EtOAc稀释，用水及盐水洗涤(×2)。将有机相经MgSO4干燥，过滤并在真空下移除溶剂。通过SCX-2离子交换色谱对残留物实施纯化，获得米色固体状标题化合物(0.02g，11％)。
1H NMR(400MHz；CDCl3；25℃)：δ9.08(d，1H)，8.95(宽s，1H)，8.64(s，1H)，8.41(s，1H)，7.92(m，1H)，7.48(m，1H)，7.15(d，1H)，6.82(m，1H)，5.45-5.38(m，1H)，4.07-4.02(m，2H)，3.68-3.49(m，4H)，2.59-2.56(m，2H)，2.34(s，6H)，2.26-2.21(m，2H)，1.91-1.76(m，4H)。MS(ESI+)：537(M+H)。HPLC(10cm_ESI_formic)：Rt 2.39分钟(HPLC纯度为96％)。
6-(3-甲氧基丙氧基)-3-硝基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶的制备
Figure BDA0000055283840000701
将6-氯-3-硝基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶(0.259g，1.00mmol)、K2CO3(0.276g，2.00mmol)及3-甲氧基-1-丙醇(0.191mL，2.00mmol)在DMF(3.0mL)中的混合物在60℃加热6小时并随后在100℃加热24小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用水及盐水洗涤(×2)。将有机相经MgSO4干燥，过滤并在真空下移除溶剂。通过快速柱色谱(100％异己烷→75％异己烷/EtOAc)对残留物实施纯化，获得油状物(0.17g，54％)。
1H NMR(400MHz；CDCl3；25℃)：δ8.33(d，1H)，6.36(d，1H)，5.45(m，1H)，4.41(t，2H)，4.04-3.99(m，2H)，3.70-3.65(m，2H)，3.53(t，2H)，3.36(s，3H)，2.08-2.05(m，4H)，1.94-1.91(m，2H)。
6-(3-甲氧基丙氧基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-胺的制备
如2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺所述进行制备，获得油状标题化合物(0.135g，90％)。
1H NMR(400MHz；CDCl3；25℃)：δ6.96(d，1H)，6.18(d，1H)，5.22(m，1H)，4.21(t，2H)，4.00-3.96(m，2H)，3.65-3.59(m，2H)，3.55-3.51(m，2H)，3.39(宽s，2H)，3.33(s，3H)，2.11-1.99(m，4H)，1.84-1.79(m，2H)。
实施例37
4-(6-(3-甲氧基丙氧基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
Figure BDA0000055283840000711
如4-(6-氯-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯所述进行制备，获得灰白色固体状标题化合物(0.053g，25％)。
1H NMR(400MHz；CDCl3；25℃)：δ8.91(d，1H)，8.59(s，1H)，8.04(宽s，1H)，6.42(d，1H)，5.32-5.27(m，1H)，4.32-4.29(t，2H)，4.04-3.99(m，2H)，3.94(s，3H)，3.65-3.59(m，2H)，3.55(t，2H)，3.37(s，3H)，3.15(s，3H)，2.19-2.15(m，2H)，2.08-2.02(m，2H)，1.88-1.78(m，2H)。MS(ESI+)：489(M+H)。HPLC(10cm_ESI_formic)：Rt 4.40分钟(HPLC纯度为99％)。
实施例38
4-(6-(3-甲氧基丙氧基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸
Figure BDA0000055283840000712
将NaOH水溶液(2M，0.175mL)添加至4-(6-(3-甲氧基丙氧基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(0.034g，0.07mmol)的悬浮液中，并将反应混合物在环境温度搅拌18小时。使用10％KHSO4水溶液将该溶液调节至pH 2，并过滤所得悬浮液。将固体用水、乙醚洗涤并在真空中经P2O5干燥，获得灰白色固体(0.024g，73％)。
1H NMR(400MHz；d6-DMSO；25℃)13.0(宽s，1H)，8.52(s，1H)，8.48(d，1H)，8.32(宽s，1H)，6.49(d，1H)，5.25-5.19(m，1H)，4.32-4.29(m，2H)，3.84-3.79(m，2H)，3.57-3.46(m，4H)，3.29(s，3H)，3.11(s，3H)，2.09-1.96(m，4H)，1.74-1.66(m，2H)。MS(ESI+)：475(M+H)。HPLC(10cm_ESI_formic)：Rt 3.66分钟(HPLC纯度为99％)。
实施例39
4-(6-(2-甲氧基乙氧基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸
Figure BDA0000055283840000721
如4-(6-(3-甲氧基丙氧基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)吡啶-3-基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸所述进行制备，只是在第一步骤中使用2-甲氧基乙醇代替3-甲氧基丙-1-醇。
1H NMR(400MHz；d6-DMSO；25℃)13.5(宽s，1H)，8.50(d，1H)，8.32(宽s，1H)，6.51(d，1H)，5.24-5.19(m，1H)，4.38-4.36(m，2H)，3.84-3.79(m，2H)，3.71-3.69(m，2H)，3.57-3.51(m，2H)，3.34(s，3H)，3.11(s，3H)，2.08-2.05(m，2H)，1.74-1.66(m，2H)。MS(ESI+)：461(M+H)。HPLC(10cm_ESI_slow_formic)：Rt 4.61分钟(HPLC纯度为91.5％)。
实施例40
4-[4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-苯基氨基]-5，8-二氢-6H-吡啶并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0000055283840000731
将4-氯-5，8-二氢-6H-吡啶并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯(按照WO 2007/109279制备，0.141g，0.43mmol)、4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯胺(0.092g，0.44mmol)及对甲苯磺酸(0.08g，0.04mmol)在1，4-二
Figure BDA0000055283840000732
烷(2mL)中的溶液用氮气吹扫，并随后在120℃加热5小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用10％K2CO3水溶液及盐水洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱(100％异己烷→66％异己烷/EtOAc→100％EtOAc)、然后在MeOH中研磨对残留物实施纯化，获得白色固体状标题化合物(0.042g，20％)。
1H NMR(400MHz；CDCl3；25℃)8.74-8.71(m，1H)，8.54(s，1H)，7.76(宽s，1H)，6.78-6.69(m，2H)，4.72(宽s，2H)，4.54(m，1H)，4.07-4.02(m，2H)，3.87-3.84(m，2H)，3.60-3.54(m，2H)，3.18(m，2H)，2.18-2.15(m，2H)，1.82-1.77(m，2H)，1.52(s，9H)。MS(ESI+)：501(M+H)。HPLC(10cm_ESI_slow_formic)：Rt 4.42分钟(HPLC纯度为99％)。
实施例41
[4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-苯基]-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺的制备
Figure BDA0000055283840000733
将三氟乙酸(0.50mL)添加至4-[4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-苯基氨基]-5，8-二氢-6H-吡啶并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯(0.031g，0.06mmol)在DCM(1mL)中的溶液中，并将反应混合物在环境温度搅拌2小时。将反应混合物用DCM稀释并用2M NaOH洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。用己烷洗涤残留物，获得白色固体状标题化合物(0.016g，65％)。
1H NMR(400MHz；CHCl3；25℃)8.78-8.74(m，1H)，8.53(s，1H)，7.82(s，1H)，6.79-6.68(m，2H)，4.57-4.50(m，1H)，4.14-4.13(m，2H)，4.07-4.02(m，2H)，3.60-3.54(m，2H)，3.33-3.30(m，2H)，3.14-3.11(m，2H)，2.19-2.14(m，2H)，1.83-1.74(m，2H)，1.59(宽s，1H)。MS(ESI+)：401(M+H)。HPLC(10cm_ESCI_碳酸氢盐)：Rt 3.52分钟(HPLC纯度为99％)。
实施例42
2-二甲基氨基-1-{4-[4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-苯基氨基]-5，8-二氢-6H-吡啶并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-基}-乙酮的制备
Figure BDA0000055283840000741
将HATU(0.285g，0.75mmol)添加至搅拌的Hünig′s碱(0.13mL，0.75mmol)及N，N-二甲基甘氨酸(0.077g，0.75mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中，并将混合物在环境温度搅拌20分钟。添加[4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-苯基]-(5，6，7，8-四氢-吡啶并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺(0.10g，0.25mmol)，并将混合物搅拌18小时。添加水(5mL)，并将混合物搅拌20分钟。通过过滤收集沉淀的固体，用水(10mL)、乙醚(10mL)洗涤，并在真空中干燥，得到无色固体(0.049g，40％)。
1H NMR(400MHz；d6-DMSO；125℃)：δ8.50(s，1H)，8.39(t，1H)，7.82(bs，1H)，7.09(dd，1H)，6.84(dt，1H)，4.89(s，2H)，4.80-4.70(m，1H)，4.30(s，2H)，3.99-3.90(m，2H)，3.89-3.84(m，2H)，3.60-3.50(m，2H)，3.35-3.30(2H，m)，2.97(s，6H)，2.15-2.05(m，2H)，1.75-1.70(m，2H)。MS(ESI+)：486(M+H)。HPLC(10cm_ESI_formic)：Rt 2.15分钟(HPLC纯度为98％)。
实施例43
[4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-苯基]-(5，7-二氢-1H-吡咯并[3′，4′：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)-胺的制备
Figure BDA0000055283840000751
将4-氯-5，7-二氢-1H-吡咯并[3′，4′：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸苄基酯(以与4-氯-5，8-二氢-6H-吡啶并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶-7-甲酸叔丁基酯类似的方式制备，WO 2007/109279，0.135g，0.39mmol)、4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯胺(0.090g，0.39mmol)及对甲苯磺酸(0.08g，0.04mmol)在1，4-二
Figure BDA0000055283840000752
烷(2mL)中的溶液用氮气吹扫，并在120℃加热21小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用10％K2CO3水溶液及盐水洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱(100％异己烷→100％DCM→3％MeOH/DCM→200∶10∶1 DCM/MeOH/NH4OH)对残留物实施纯化，获得白色固体状标题化合物(0.015g，10％)。
1H NMR(400MHz；CHCl3；25℃)8.76-8.72(m，1H)，8.55(s，1H)，7.38(s，1H)，6.79-6.87(m，2H)，4.56-4.49(m，3H)，4.40-4.38(m，2H)，4.08-4.03(m，2H)，3.59-3.53(m，2H)，2.18-2.15(m，2H)，1.84(宽s，1H)，1.87-1.78(m，2H)。MS(ESI+)：387(M+H)。HPLC(10cm_ESCI_BICARB)：Rt 3.13分钟(HPLC纯度为98.4％)。
通用反应方程式6
Figure BDA0000055283840000761
4-(5-氟-2-硝基苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯的制备
Figure BDA0000055283840000762
在0℃，将在DCM(10mL)中的偶氮二甲酸二-叔丁基酯(5.27g，23.0mmol)添加至5-氟-2-硝基苯酚(10g，63.7mmol)、4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(4.22g，21.0mmol)及三苯基膦(6.0g，23.0mmol)在无水DCM(40mL)中的溶液中。使溶液升温至环境温度，保持过夜，在真空中浓缩，并用正戊烷/乙醚研磨粗产物(×2)以移除三苯氧磷副产物。通过干燥快速色谱(1∶10→1∶1EtOAc/异己烷)对样品实施纯化，获得黄色油状物(2.6g，40％)。
1H NMR(400MHz；CDCl3；25℃)：δ7.93(1H，dd)，6.78-6.71(2H，m)，4.67-4.63(1H，m)，3.59-3.52(4H，m)，1.92-1.87(4H，m)，1.47(s，9H)。
4-(2-氨基-5-氟苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯的制备
Figure BDA0000055283840000763
在环境温度，将甲酸铵(1.2g，19.1mmol)添加至4-(5-氟-2-硝基苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.0g，5.8mmol)及钯/炭(5％，0.4g)在MeOH(30mL)中的悬浮液中。将溶液搅拌0.5小时，经硅藻土过滤并用MeOH洗涤。在真空中浓缩滤液，并在乙醚中研磨以移除甲酸铵副产物。通过快速柱色谱(1∶10→1∶1 EtOAc/DCM)对样品实施纯化，获得无色油状物，自乙醚/石油醚(40-60℃)重结晶成无色固体(1.6g，87％)。
1H NMR(400MHz；CDCl3；25℃)：δ6.62-6.55(m，3H)，4.43-4.39(m，1H)，3.82-3.75(m，2H)，3.34-3.29(m，2H)，1.97-1.93(m，2H)，1.79-1.75(m，2H)，1.47(s，9H)。
实施例44
4-(2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯的制备
Figure BDA0000055283840000771
将4-(2-氨基-5-氟苯氧基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.865g，2.8mmol)、4-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(0.675g，2.8mmol)及对甲苯磺酸(0.026g，0.14mmol)在无水1，4-二
Figure BDA0000055283840000772
烷(8mL)中于90℃加热1.5小时。将溶液冷却至环境温度，用水(2mL)稀释并调节至pH 10(4∶1水/氢氧化铵溶液)。收集沉淀，用水及乙醚洗涤，获得黄色固体状标题化合物(0.95g，65％)。
1H NMR(400MHz；d6-DMSO；25℃)：δ8.58(s，1H)，8.50(bs，1H)，8.37(dd，1H)，7.21(dd，1H)，6.89(dt，1H)，4.75-4.72(m，1H)，3.91(s，3H)，3.72-3.67(m，2H)，3.15-3.09(m，5H)，2.10-1.89(m，2H)，1.55-1.49(m，2H)，1.43(s，9H)。
实施例45
4-(4-氟-2-(哌啶-4-基氧基)苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯
在0℃向4-(2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氧基)-4-氟苯基-氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸酯(0.8g，1.5mmol)在DCM(4mL)中的悬浮液中添加三氟乙酸(4.0mL)，并将混合物搅拌4小时。在真空中移除溶剂，将残留物再悬浮于DCM中，并用2N碳酸钠溶液将溶液调节至pH 9。使混合物通过PTFE分离玻璃砂板，并在真空中浓缩滤液得到灰棕色(beige)固体(0.72g，96％)。
1H NMR(400MHz；d6-DMSO；25℃)：δ8.62(s，1H)，8.58(s，1H)，8.49(bs，2H)，8.29(dd，1H)，7.23(dd，1H)，6.90(dt，1H)，4.82-4.78(m，1H)，3.90(s，3H)，3.30-3.20(m，2H)，3.12(s，3H)，3.10-3.00(m，2H)，2.20-2.10(m，2H)，1.90-1.75(m，2H)。MS(ESI+)：417(M+H)。HPLC(10cm_esci_BICARB)：Rt 3.68分钟(HPLC纯度为93％)。
实施例46
4-(4-氟-2-(哌啶-4-基氧基)苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸
Figure BDA0000055283840000782
将在水(1.0mL)中的氢氧化锂单水合物(0.05g，1.2mmol)添加至搅拌的4-(4-氟-2-(哌啶-4-基氧基)苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(0.10g，0.2mmol)在THF(3mL)中的悬浮液中，并将反应物在环境温度搅拌过夜。将溶液在冰浴中冷却，并添加2N盐酸直至溶液达到pH 5。收集沉淀，用水洗涤并经P2O5干燥，获得无色固体(0.056g，58％)。
1H NMR(400MHz；d6-DMSO；25℃)：δ8.72(dd，1H)，8.49(s，1H)，8.39(bs，1H)，7.24(dd，1H)，6.89(dt，1H)，4.85-4.81(m，1H)，3.60-3.30(m，2H)，3.19(s，3H)，3.08(t，2H)，2.29-2.27(m，2H)，2.12-2.04(m，2H)。MS(ESI+)：404(M+H)。HPLC(10cm_esci_BICARB)：Rt 2.40分钟(HPLC纯度为98％)。
实施例47
4-(4-氟-2-(哌啶-4-基氧基)苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA0000055283840000791
将4-(4-氟-2-(哌啶-4-基氧基)苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(0.1g，0.2mmol)在7N氨的MeOH(6mL)溶液中的悬浮液在密封管中于120℃加热18小时。在冷却至环境温度后，通过过滤收集沉淀的固体，用冷MeOH洗涤并在真空中干燥，得到灰棕色固体(0.035g，36％)。
1H NMR(400MHz；d6-DMSO；25℃)：δ8.56(s，1H)，8.53(dd，1H)，8.43(bs，1H)，7.91(bs，1H)，7.89(bs，1H)，7.20(dd，1H)，6.87(dt，1H)，4.85-4.81(m，1H)，3.60-3.30(m，2H)，3.19(s，3H)，3.08(t，2H)，2.29-2.27(m，2H)，2.12-2.04(m，2H)。MS(ESI+)：402(M+H)。HPLC(10cm_esci_BICARB)：Rt 2.81分钟(HPLC纯度为94％)。
实施例48
4-(2-(1-((1，2，4-
Figure BDA0000055283840000792
二唑-3-基)甲基)哌啶-4-基氧基)-4-氟苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA0000055283840000793
向4-(4-氟-2-(哌啶-4-基氧基)苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(0.06g，0.15mmol)在DMF(2.0mL)中的悬浮液中添加Hünigs碱(0.06mL，0.35mmol)及3-(氯甲基)-1，2，4-
Figure BDA0000055283840000794
二唑(0.035g，0.3mmol)，并使混合物升温至60℃，保持18小时。在冷却至环境温度后，添加水(2mL)并将混合物搅拌0.5小时。通过过滤收集沉淀的固体并在沸腾MeCN中研磨。通过过滤收集固体，并在真空中干燥得到灰棕色固体(0.046g，63％)。
1H NMR(400MHz；d6-DMSO；25℃)：δ9.58(s，1H)，8.55(s，1H)，8.48(t，1H)，8.39(s，1H)，7.40(bs，2H)，7.18(d，1H)，6.86(t，1H)，4.58-4.53(m，1H)，3.75(s，2H)，2.98(s，3H)，2.87-2.80(m，2H)，2.42(t，2H)，2.12-2.05(m，2H)，1.75-1.69(m，2H)。MS(ESI+)：484(M+H)。HPLC(10cm_esci_BICARB)：Rt 2.87分钟(HPLC纯度为95％)。
实施例49
4-(4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈
Figure BDA0000055283840000801
在0℃，向搅拌的4-(4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(0.1g，0.25mmol)在DCM/吡啶(2.5mL；4∶1)中的悬浮液中添加三氟乙酸酐(0.138mL，1.0mmol)，并将混合物搅拌4小时。将反应物用冰骤冷并用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH 7。将混合物分配于DCM(10mL)与水(10mL)之间。用DCM(10mL)洗涤水相，并将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱(DCM→49∶1DCM/MeOH)对粗产物实施纯化，在自MeOH重结晶后，得到浅黄色固体状标题化合物(0.065g，68％)。
1H NMR(400MHz；CDCl3；25℃)：δ8.73(dd，1H)，8.65(s，1H)，8.13(bs，1H)，6.78-6.70(m，2H)，4.62-4.50(m，1H)，4.06(dt，2H)，3.56(dt，2H)，2.95(s，3H)，2.22-2.15(d，2H)，1.82-1.79(m，2H)。MS(ESI+)：385(M+H)。HPLC(10cm_esci_BICARB)：Rt 4.01分钟(HPLC纯度为99％)。
实施例50
N-(4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-5-甲基-6-(1H-四唑-5-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0000055283840000811
向搅拌的4-(4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲腈(0.036g，0.093mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中添加叠氮化钠(0.012g，0.18mmol)及氯化铵(0.01g，0.18mmol)，并将混合物在125℃加热1.5小时。在真空中浓缩溶剂，并将残留物与甲苯共蒸发。将粗产物溶解于在DCM中的10％MeOH中，并通过过滤移除不溶性物质。在MeCN中研磨残留物，收集固体并在真空中干燥。通过反相制备型HPLC对固体实施纯化，在冷冻干燥后，得到灰棕色固体状产物(0.021g，54％)。
1H NMR(400MHz；d6-DMSO；25℃)：δ8.61(dd，1H)，8.51(s，1H)，8.47(bs，1H)，7.22(dd，1H)，4.82-4.79(m，1H)，3.91(dt，2H)，3.50(dt，2H)，3.21(s，3H)，2.10(d，2H)，1.72-1.61(m，2H)。MS(ESI+)：428(M+H)。HPLC(10cm_esci_BICARB)：Rt 2.87分钟(HPLC纯度为98％)。
实施例51
4-(4-氨基甲酰基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸
Figure BDA0000055283840000812
以与通用途径2中所给出的类似方式自4-(4-氨基甲酰基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸甲酯制备。产率(0.112g，57％)。
1H NMR(400MHz；d6-DMSO；25℃)：δ8.82-8.79(m，2H)，8.70(s，1H)，8.47(bs，1H)，8.04(bs，1H)，7.68(bs，1H)，7.63(dd，1H)，7.41(bs，1H)，4.87-4.82(m，1H)，3.94(dt，2H)，3.53(t，2H)，3.17(s，3H)，2.17-2.11(m，2H)，1.73-1.68(m，2H)。MS(ESI+)：429(M+H)。HPLC(10cm_ESI_formic)：Rt 2.54分钟(HPLC纯度为92％)。
实施例52
6-氯-N-(4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺
Figure BDA0000055283840000821
将4-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯胺(0.057g，0.27mmol)、4，6-二氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶(0.06g，0.27mmol，CA56844-14-5)及对甲苯磺酸(0.005g，0.03mmol)在无水1，4-二
Figure BDA0000055283840000822
烷(1.5mL)中于90℃加热18小时。将溶液冷却至环境温度，用水(2mL)稀释并调节至pH 10(4∶1水/氢氧化铵溶液)。收集沉淀，用水及乙醚洗涤，获得黄色固体状标题化合物(0.012g，11％)。
1H NMR(400MHz；CDCl3；25℃)：δ8.75-8.70(m，1H)，8.53(s，1H)，8.01(s，1H)，6.75-6.70(m，2H)，4.57-4.48(m，1H)，4.09-4.01(m，2H)，3.59-3.50(m，2H)，2.71(s，3H)，2.19-2.10(m，2H)，1.83-1.78(m，2H)。MS(ESI+)：394(M+H)。HPLC(10cm_ESI_formic)：Rt 4.55分钟(HPLC纯度为97％)。
实施例53
N-(3-(二甲基氨基)丙基)-4-(4-氟-2-异丙氧基苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺
Figure BDA0000055283840000823
以与通用途径1中所给出的类似方式自4-(4-氟-2-异丙氧基苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸制备。产率(0.125g，65％)。
1H NMR(400MHz；d6-DMSO；25℃)：δ8.65-8.53(m，3H)，8.45(bs，1H)，7.14(dd，1H)，6.87(dt，1H)，4.86-4.82(m，1H)，3.35-3.28(2H，m)，2.96(s，3H)，2.32(t，2H)，2.18(s，6H)，1.75-1.68(m，2H)，1.36(d，6H)。MS(ESI+)：446(M+H)。HPLC(10cm_ESI_formic)：Rt 2.29分钟(HPLC纯度为96％)。
通用反应方程式7
Figure BDA0000055283840000831
5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-磺酰氯的制备
Figure BDA0000055283840000832
将5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(2g，12mmol)分批添加至氯磺酸(8.0mL，120mmol)中，保持内部温度低于0℃。添加后，将反应物搅拌10分钟，逐滴添加亚硫酰氯(4.4mL，60mmol)，将混合物在环境温度搅拌0.5小时并随后在回流下搅拌2小时。将溶液倾倒至碎冰上，通过过滤收集沉淀的固体，用冰水洗涤，并在真空中干燥得到奶油色固体(1.1g，34％)。
1H NMR(400MHz；d6-DMSO；25℃)：δ12.40(宽s，1H)，8.07(s，1H)，2.61(s，3H)。
N-(3-(二甲基氨基)丙基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-磺酰胺的制备
Figure BDA0000055283840000833
在0℃，向搅拌的5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-磺酰氯(1.0g，12mmol)在DCM(10mL)中的悬浮液中添加Hünig′s碱(0.79mL，4.5mmol)、然后N1，N1-二甲基丙烷-1，3-二胺(0.52mL，4.2mmol)，并将溶液在环境温度搅拌2小时。用2N盐酸将悬浮液调节至pH 8，通过过滤收集沉淀，用水、乙醚洗涤并在真空中干燥，得到米色固体状产物(1.12g，89％)。
1H NMR(400MHz；d6-DMSO；25℃)：δ12.50(bs，1H)，8.32(bs，1H)，8.25(s，1H)，3.07-2.95(m，4H)，2.76(s，3H)，2.71(s，6H)，1.92-1.85(m，2H)。
4-氯-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-磺酰胺盐酸盐的制备
向N-(3-(二甲基氨基)丙基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-磺酰胺(0.6g，1.8mmol)中添加三氯氧磷(5.0mL，36mmol)，并将悬浮液回流加热1.5小时。将反应物冷却至环境温度并在真空中移除过量三氯氧磷。将残留物与氯仿共蒸发数次。在真空中干燥得到吸水性奶油色固体，其未经进一步纯化即使用(0.65g，92％)。
1H NMR(400MHz；d6-DMSO；25℃)：δ9.07(s，1H)，8.70(t，1H)，3.15-3.05(m，4H)，2.90(s，3H)，2.76(s，6H)，1.93-1.87(m，2H)。
实施例54
N-(3-(二甲基氨基)丙基)-4-(4-氟-2-异丙氧基苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-磺酰胺
Figure BDA0000055283840000842
将4-氟-2-异丙氧基苯胺(0.049g，0.28mmol)及4-氯-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-磺酰胺盐酸盐(0.1g，0.28mmol)在无水1，4-二烷(1.5mL)中于70℃加热4小时。将溶液冷却至环境温度，并用水(2.0mL)稀释并调节至pH 9(4∶1水/氢氧化铵溶液)。收集沉淀，用水及乙醚洗涤，获得灰棕色固体状标题化合物(0.039g，28％)。
1H NMR(400MHz；d6-DMSO；25℃)：δ8.60(s，1H)，8.55-8.50(m，1H)，8.49(s，1H)，8.30(bs，1H)，7.13(dd，1H)，6.87(dt，1H)，4.85-4.80(m，1H)，3.00(s，3H)，2.99-2.93(m，2H)，2.25(t，2H)，2.10(s，6H)，1.59-1.55(m，2H)，1.35(d，6H)。MS(ESI+)：482(M+H)。HPLC(10cm_ESI_formic)：Rt 2.41分钟(HPLC纯度为98％)。
按照上述合成操作制备以下实施例：
Figure BDA0000055283840000851
Figure BDA0000055283840000861
Figure BDA0000055283840000871
Figure BDA0000055283840000881
实施例2.激酶荧光偏振分析
分析原理：使用基于那些本领域技术人员所熟知方式的分析以间接(竞争性)荧光偏振来评估化合物对Mnk1、Mnk2a及其它激酶的抑制效能。分析检测系统包含与磷酸特异性抗体结合的小的荧光团标记的磷酸肽(称为配体)。激酶反应所产生的产物与配体竞争与抗体的结合。由于结合配体分子的体积较大，导致在溶液中的旋转速率较低，其发射光较游离配体的发射光具有较高的偏振程度。
特异性同质激酶分析的说明
实施例2a.Mnk1及Mnk2a体外激酶分析
作为酶来源，人类Mnk1及人类Mnk2a在大肠杆菌中以GST融合蛋白形式表达，通过谷胱甘肽亲和色谱纯化至大于80％同质性(homogeneity)，并用预激活的ERK2在体外激活。简言之，分别使用以下正向/反向引物对(所用限制酶切位点加下划线)自cDNA扩增人类Mnk1及Mnk2a的开放读码框：
SEQ ID NO：1  5′TTTAGGATCCGTATCTTCTCAAAAGTTGG/
SEQ ID NO：2  5′CTGGGTCGACTCAGAGTGCTGTGGGCGG及
SEQ ID NO：3  5′ACAGGGATCCGTGCAGAAGAAACCAGCC/
SEQ ID NO：4  5′GATGGTCGACTCAGGCGTGGTCTCCCACC
并克隆至载体pGEX-4T1(Amersham，Sweden，目录号27-4580-01)的BamHI及SalI位点中。这些构建体使得Mnk1或Mnk2a以带有N末端谷胱甘肽S转移酶(GST)标签的融合蛋白(称为GST-Mnk1或GST-Mnk2a)形式原核表达。若不区分该两种同工型(isoforms)，则GST-Mnk1及GST-Mnk2a(统称为GST-Mnk)的以下表达及纯化程序相同。GST-Mnk在大肠杆菌BL21(Merck Biosciences，Germany，目录号69449)中表达。使细胞在37℃于补充有100μg/ml氨苄西林(Sigma，Germany，目录号A9518)的LB-肉汤(Merck，Germany，目录号1.10285)中生长。当培养物达到对应于0.8的A600密度后，添加等体积冰冷的LB/氨苄西林，将培养物转移至25℃并用1mM异丙基硫代半乳糖苷(IPTG，Roth，Germany，目录号2316.4)诱导4小时。将通过离心收集的细胞再悬浮于10ml裂解缓冲液(50mM三(羟基甲基)氨基甲烷盐酸盐(Tris/HCl，Sigma，Germany，目录号T5941)pH 7.5、300mM氯化钠(NaCl，Sigma，Germany，目录号S7653)、5％(w/v)甘油(Sigma，Germany，目录号G5516)、3mM DTT二硫苏糖醇(DTT，Sigma，Germany，目录号D9779))/克湿重细胞沉淀物中。通过用超声破碎细胞及随后通过在38000g下于4℃离心45分钟清理制备裂解物。
将裂解物施加至用裂解缓冲液平衡的GSTPrep FF 16/10柱(Amersham，Sweden，目录号17-5234-01)中。用3柱体积(CV)裂解缓冲液移除未结合的物质。用2CV洗脱缓冲液(50mM Tris/HCl pH 7.5、300mM NaCl、5％(w/v)甘油、20mM谷胱甘肽(Sigma，Germany，目录号G4251))洗脱。收集峰值级分，并通过在PD10脱盐柱(Amersham，Sweden，目录号17-0851-01)上实施凝胶过滤将蛋白转移至储存缓冲液(50mM Tris/HCl pH 7.5、200mM NaCl、0.1mM乙二醇-双(2-氨基乙基醚)-N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA，Aldrich，Germany，目录号23，453-2)、1mM DTT、10％(w/v)甘油、0.5M蔗糖(Sigma，Germany，目录号S0389))中。将等分液在液氮中快速冷冻并在-80℃储存。
以2.5μM浓度纯化的GST-Mnk1或GST-Mnk2a通过与150nM预激活的NHis-ERK2(其制备请参见ERK2分析)及50μM三磷酸腺苷(ATP，Sigma，目录号A2699)在包含20mM N-(2-羟基乙基)哌嗪-N′-(2-乙烷磺酸)(HEPES，Fluka，Germany，目录号54459)/氢氧化钾(KOH，Roth，Germany，目录号6751.1)pH 7.4、10mM氯化镁(MgCl2，Sigma，Germany，目录号M2670)、0.25mM DTT、0.05％(w/v)聚氧乙烯20硬脂酰基醚(Brij 78，Sigma，Germany，目录号P4019)(HMDB缓冲液)的缓冲液中于30℃一起培育45分钟来实施Mnk1及Mnk2a的激活。培育后，将制品等分至单次使用的样品中，在液氮中快速冷冻，在-80℃储存并用于下文详述的Mnk1或Mnk2a激酶分析。已测试证明激活激酶的存在不干扰Mnk活性分析。
底物：已合成羧基末端酰胺化的具有12个单体的肽，序列为：
SEQ ID NO：5    TATKSGSTTKNR，
其衍生自真核翻译起始因子4E(eIF4E)的丝氨酸209周围的氨基酸序列，并通过高效液相色谱(HPLC)纯化至大于95％(Thermo，Germany)。经Mnk激酶磷酸化的丝氨酸残基加下划线。
配体：已合成含有酰胺化的羧基末端并在氨基末端与衍生自下文所示荧光团的
Figure BDA0000055283840000901
嗪结合的肽TATKSG-pS-TTKNR，且用作配体。
Figure BDA0000055283840000902
抗体：按照标准方案，用偶合至钥孔戚血蓝素(KLH)的肽NH2-CTATKSG-pS-TTKNR-CONH2使SPF新西兰白兔(New Zealand WhiteRabbit)免疫。免疫球蛋白G(IgG)级分通过本领域技术人员所熟知的技术自加强免疫动物的血清纯化。简言之，对血清实施蛋白质A亲和色谱。洗脱出的物质于50％冷饱和硫酸铵中沉淀，将沉淀物溶解并脱盐。所得物质适用于下文所述分析，而未进行进一步抗原特异性纯化。
分析设置：使用相同分析系统分别使用预激活的GST-Mnk1或GST-Mnk2a来评估Mnk1及Mnk2a激酶活性的抑制。激酶反应含有30μM底物肽、20μM ATP、60nM配体，以及25nM预激活的Mnk1或2.5nM预激活的Mnk2a中的一者。反应缓冲液条件是16mM HEPES/KOH pH 7.4、8mM MgCl2、0.4mM DTT、0.08％(w/v)牛血清白蛋白(BSA，Sigma，Germany，目录号A3059)、0.008％(w/v)Pluronic F127(Sigma，Germany，目录号P2443)、3％(v/v)DMSO(Applichem，Germany，目录号A3006)。激酶反应在30℃进行40分钟。通过添加0.67反应体积的在20mM HEPES/KOH pH 7.4、50mM乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA，Sigma，Germany，目录号E5134)、0.5mM DTT、0.05％(w/v)聚氧乙烯-山梨醇酐单月桂酸酯(Tween 20，Sigma，Germany，目录号P7949)中的1μM抗体来终止激酶反应。在室温下平衡1小时后，对样品进行荧光偏振测量。在Analyst AD多模式读取器(Molecular Devices，Sunnyvale，CA，USA)上得到荧光偏振读数，该读取器装备有DLRP650分色镜(Omega Opticals，Brattleboro，VT，USA，目录号XF2035)、激发侧上的630AF50带通滤波器(Omega Opticals，Brattleboro，VT，USA，目录号XF1069)及发射侧上的695AF55带通滤波器(Omega Opticals，Brattleboro，VT，USA，目录号XF3076)。
还可通过其它体外激酶分析方式进行分析Mnk蛋白的活性。例如，适宜激酶分析已阐述于以下文献中：Knauf等人，Mol Cell Biol.2001年8月；21(16)：5500-11或Scheper等人，Mol Cell Biol.2001年2月；21(3)：743-54。通常，可实施Mnk激酶分析以使得可包括或不包括下文进一步阐述的修饰的Mnk底物(例如蛋白质或肽等)或其它底物在体外经具有酶活性的Mnk蛋白磷酸化。可随后通过其降低Mnk蛋白的酶活性的能力来确定候选试剂的活性。可通过磷酸化引起的底物的化学、物理或免疫特性的变化来检测激酶活性。
在一个实例中，激酶底物可具有有利于其结合或检测的经设计或内源性特征，以产生适于分析底物磷酸化状态的信号。这些特征可为(但不限于)生物素分子或其衍生物、谷胱甘肽-S转移酶部分、具有6个或更多个连续组氨酸残基的部分、氨基酸序列或半抗原以用作表位标签、荧光染料、酶或酶片段。激酶底物可经分子间隔臂与这些或其它特征连接，以避免空间位阻。
在另一实例中，激酶底物可用荧光团标记。可通过文献中所述的荧光偏振技术来监测试剂与经标记底物在溶液中的结合。在该实施例的一个变体中，荧光追踪剂分子可与底物竞争分析物，以通过那些本领域技术人员所熟知的间接萤光偏振技术来检测激酶活性。
在另一实例中，在激酶反应中使用放射性γ-ATP，且测定相对于对照条件测试试剂对在测试底物中掺入放射性磷酸盐的影响。
已经显示，本发明的特别优选化合物在如实施例2a中所述的体外生物筛选分析中对于Mnk 1和/或Mnk 2激酶活性的抑制呈现小于1μM浓度的IC50值。下表含有示例性化合物的测试结果。
  实施例  IC50Mnk1[μM]   IC50Mnk2a[μM]
  2   0.12   0.028
  6   0.18   0.035
  9   0.1   0.027
  10   0.21   0.034
  19   0.59   0.06
  34   0.68   0.56
  41   0.21   0.11
  48   0.46   0.092
  53   0.035   0.006
  71   0.4   0.16
Figure IDA0000055283900000011
Figure IDA0000055283900000021

Claims (24)

1.通式(I)化合物，或其互变异构体、代谢物、前药或药学上可接受的盐
Figure FDA0000055283830000011
其中
X选自CH或N；
R2选自H、CN、CF3、CON(R4)2；任选经R3取代的O-C1-8烷基；包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C3-10杂环基；包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C5-10杂芳基；及任选经R6取代的C1-8烷基；且当X为CH时，R2还可为F、Cl、SO2NH2；
Y选自任选经一个或多个R3取代的直链或支链C1-8烷基；任选经一个或多个R9取代的C3-8环烷基；及任选经一个或多个R9取代的选自任一下式的杂环基体系：
Figure FDA0000055283830000012
其中n独立地为1至3且U独立地为O或NR5；
R1选自H；Cl；及任选经N(R4)2或F取代的C1-8烷基；
R3选自OH、OR4及N(R4)2，在这种情况下，从烷基链的第二个碳原子开始被R3取代；以及选自F；CO2H；CON(R4)2；SO2N(R4)2；包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C3-10杂环基，其中该氮原子可经H或C1-3烷基取代；及包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C5-10杂芳基；
R4选自H及C1-8烷基；
R5选自H；C1-8烷基；C2-8烯基；C3-10环烷基；包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C3-10杂环基；包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C5-10杂芳基；COR6；CO2R4；CONH(CH2)mR6；(CH2)mR6；CO(CH2)mR6；(CH2)mC(O)R6；SO2R4；及SO2(CH2)mR6；其中m为1-4；
R6选自H；OH；OR4；OC(O)R4；N(R4)2；F；CO2H；CON(R4)2；SO2N(R4)2；包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C3-10杂环基；及包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C5-10杂芳基，其任选经C1-3烷基或N(R4)2取代；
W选自F；Cl；Br；I；CN；-(CH2)1-2NR7R8；-C(S)NH2；-CONR7R8；-C(＝NR7)NR7R8；-CO2R7；及-SO2NR7R8；
或W与R1可一起形成包含至少一个选自N、S及O的杂原子的五员至七员杂环，其中该氮原子可经H、-C(O)-O-C1-4烷基、-CO-(CH2)1-2-NH2、-CO-(CH2)1-2-NH(C1-3烷基)或-CO-(CH2)1-2-N(C1-3烷基)2取代；
R7选自H及C1-8烷基；
R8选自H；任选经R3取代的C1-8烷基；包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C3-10杂环基，其任选经C1-3烷基取代；及包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C5-10杂芳基；
R9选自OH、OR4、N(R4)2、N(R4)COR4、NR4SO2R4及N(R4)-(CH2)m-R4，在这种情况下，被取代的碳原子不与O或N相连；以及可选自F；CO2H；CON(R4)2；SO2N(R4)2；SO2R4；(CH2)mOR4；(CH2)mN(R4)2；包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C3-10杂环基；及包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C5-10杂芳基；
条件是化合物4-(2-甲氧基苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯除外。
2.如权利要求1的通式(I)化合物，或其互变异构体、酯、酰胺或药学上可接受的盐，其中
X为CH或N；
R2为H、CN、CF3、CON(R4)2、任选经C1-3烷氧基取代的O-C1-4烷基；或呋喃基；且当X为CH时，R2还可为F、Cl；
Y为任选经R3取代的直链或支链C1-4烷基；任选经一个或两个R9取代的C3-8环烷基；或任选经一个或多个R9取代的选自任一下式的杂环基体系：
Figure FDA0000055283830000021
其中n独立地为1至3且U独立地为O或NR5；
R1为H或C1-3烷基；
R3为OH、OR4及N(R4)2，在这种情况下，从烷基链的第二个碳原子开始被R3取代；或为包含一个或两个选自N、S及O的杂原子的C5-7杂环基，其中该氮原子可经H或C1-3烷基取代；
R4为H或C1-4烷基；
R5为H；C1-4烷基；COR6；CO2R4；SO2R4；C(O)-(CH2)m-R6；(CH2)mC(O)R6；或(CH2)mR6；其中m为1-4；
R6为H；OH；OR4；OC(O)R4；N(R4)2；F；CO2H；CON(R4)2；SO2N(R4)2；包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C3-10杂环基；或包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C5-10杂芳基，其任选经C1-3烷基或N(R4)2取代；
W为F；Cl；Br；CN；-C(S)NH2；-CONR7R8；-C(＝NR7)NR7R8；-CO2R7；或-SO2NR7R8；
或W与R1可一起形成包含至少一个选自N、S及O的杂原子的五员至七员杂环，其中该氮原子可经H、-C(O)-O-C1-4烷基、-CO-(CH2)1-2-NH2、-CO-(CH2)1-2-NH(C1-3烷基)或-CO-(CH2)1-2-N(C1-3烷基)2取代；
R7为H或C1-3烷基；
R8为H；任选经R3取代的C1-4烷基；包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C3-10杂环基，其任选经C1-3烷基取代；或包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C5-10杂芳基；
R9为OH、OR4、N(R4)2、N(R4)COR4、NR4SO2R4或N(R4)-(CH2)m-R4，在这种情况下，被取代的碳原子不与O或N连接；SO2R4；-(CH2)m-OR4；或包含至少一个选自N、S及O的杂原子的C3-10杂环基；
条件是化合物4-(2-甲氧基苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯除外。
3.如权利要求2的通式(I)化合物，或其互变异构体、酯、酰胺或药学上可接受的盐，其中
X为CH或N；
R2为H、CN、CF3或CONH2；且当X为CH时，R2还可为F、Cl；
Y为C3-8环烷基，其任选经N(R4)COR4、SO2R4、-(CH2)m-OR4或吗啉代取代；或选自任一下式的杂环基体系：
Figure FDA0000055283830000041
其中n独立地为1至3且U独立地为O或NR5；
R1为H或C1-3烷基；
R3为OH、OR4、N(R4)2；或选自吗啉基或吡咯烷基的杂环，其中该氮原子或该杂环可经C1-3烷基取代；
R4为H或C1-4烷基；
R5为H；COR6；CO2R4；SO2R4；-C(O)-(CH2)m-R6；(CH2)mC(O)R6；或(CH2)mR6；其中m为1至4；
R6为H；OH；OR4；OC(O)R4；N(R4)2；F；CO2H；CON(R4)2；SO2N(R4)2；吗啉基；或选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、
Figure FDA0000055283830000042
二唑基及吡啶基的杂芳基，各自任选经甲基或NH2取代；
W为F；Cl；Br；CN；-C(S)NH2；-CONR7R8；-C(＝NR7)NR7R8；-CO2R7；或-SO2NR7R8；
R7为H或C1-3烷基；
R8为H；C1-4烷基；末端经R3取代的C2-4烷基；或任选经C1-3烷基取代的哌啶基。
4.如权利要求1至3中任一项的通式(I)化合物，或其互变异构体、酯、酰胺或药学上可接受的盐，其中
X、Y、W及R2如权利要求1至3中所定义且
R1为甲基，
条件是化合物4-(2-甲氧基苯基氨基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯除外。
5.如权利要求4的通式(I)化合物，或其互变异构体、酯、酰胺或药学上可接受的盐，其中
X、W、R1及R2如权利要求1至4中所定义且
Y为选自任一下式的杂环基体系：
Figure FDA0000055283830000051
其中这些氮原子任选独立地经以下基团取代：
C1-3烷基、-C(O)OC1-4烷基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)-(CH2)q-OC1-4烷基、-C(O)-(CH2)q-N(CH3)2、-SO2C1-3烷基、-(CH2)p-NH2、-(CH2)p-OH、-(CH2)p-OC(O)C1-3烷基、-(CH2)qC(O)NH2、-(CH2)qC(O)N(CH3)2；-CH2-杂芳基，其任选在该杂芳基部分中经NH2取代且其中该杂芳基部分选自吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、
Figure FDA0000055283830000052
二唑基及吡啶基；-C(O)-吡咯基，其任选经C1-3烷基取代；或-CH2-C(O)-吗啉代，
其中q为1至3且p为2或3。
6.如权利要求1、2、4或5的通式(I)化合物，或其互变异构体、酯、酰胺或药学上可接受的盐，其中
X、Y及R2如权利要求1至5中所定义且
W与R1及式(I)中图示核心结构的噻吩部分一起形成选自式(II)-(VI)的环，
Figure FDA0000055283830000053
其中R8为H、-C(O)OC1-4烷基或-C(O)-CH2-N(CH3)2。
7.如权利要求6的通式(I)化合物，或其互变异构体、酯、酰胺或药学上可接受的盐，其中
X、Y及R2如权利要求1至5中所定义且
W与R1及式(I)中图示核心结构的噻吩部分一起形成式(II)的环，
其中R8为H、-C(O)OC1-4烷基或-C(O)-CH2-N(CH3)2。
8.如权利要求1至5中任一项的通式(I)化合物，或其互变异构体、酯、酰胺或药学上可接受的盐，其中
X、Y、R1及R2如权利要求1至5中所定义且
W选自-CONR7R8或-CO2R7，
其中R7为H或甲基且
R8为C1-4烷基，其任选经OH、-O-C1-3烷基、-NH2、-NH(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2、吗啉代、吡咯烷基或N-甲基-吡咯烷基取代。
9.如权利要求8的通式(I)化合物，或其互变异构体、酯、酰胺或药学上可接受的盐，其中
X、Y、R1及R2如权利要求1至5中所定义且
W为-C(O)NH2或-C(O)NHR8，
其中R8为如权利要求8中所定义。
10.如上述权利要求中任一项的通式(I)化合物，或其互变异构体、酯、酰胺或药学上可接受的盐，其中
Y、W及R1如权利要求1至9中所定义，
X为CH且
R2为F、Cl、CN或C(O)NH2。
11.如上述权利要求中任一项的通式(I)化合物，或其互变异构体、酯、酰胺或药学上可接受的盐，其中
Y、W及R1如权利要求1至9中所定义，
X为N且
R2为H或CN。
12.如权利要求1的化合物，其选自：
Figure FDA0000055283830000061
Figure FDA0000055283830000071
Figure FDA0000055283830000081
Figure FDA0000055283830000101
Figure FDA0000055283830000111
Figure FDA0000055283830000121
Figure FDA0000055283830000131
或其药学上可接受的盐。
13.如权利要求1至12中任一项的化合物的药学上可接受的盐。
14.药物组合物，其包含如权利要求1至12中任一项的化合物或如权利要求13的盐以及任选药学上可接受的载体。
15.如权利要求14的药物组合物，其进一步包含其它治疗药物。
15.如权利要求15的药物组合物，其中该其它治疗药物选自抗糖尿病药、降脂药、心血管药、抗高血压药、利尿剂、血小板聚集抑制剂、抗肿瘤药或减肥药。
16.如权利要求1至12中任一项的化合物或如权利要求13的盐，其用于抑制Mnk1或Mnk2(Mnk2a、Mnk2b)或其变体的激酶活性。
17.如权利要求1至12中任一项的化合物或如权利要求13的盐，其用于预防或治疗代谢疾病、造血系统病症、神经变性疾病、肾损伤、炎性病症和癌症，及其后续并发症及疾病。
18.如权利要求1至12中任一项的化合物或如权利要求13的盐，其用于预防或治疗碳水化合物和/或脂质代谢的代谢疾病，及其后续并发症及病症。
19.如权利要求1至12中任一项的化合物或如权利要求13的盐，其用于预防或治疗糖尿病。
20.如权利要求1至12中任一项的化合物或如权利要求13的盐，其中该药物组合物与其它治疗药物组合，同时或依次给予患者。
21.如权利要求1至12中任一项的化合物或如权利要求13的盐，其用于治疗或预防细胞因子相关的病症。
22.如权利要求21的化合物，其中该药物组合物与其它治疗药物组合，同时或依次给予患者。
23.如权利要求22的化合物，其中该其它治疗药物选自组胺拮抗剂、缓激肽拮抗剂、血清素拮抗剂、白三烯、抗哮喘药、NSAID、退热剂、皮质类固醇、抗生素、止痛药、尿酸排泄剂、化疗药物、抗痛风药、支气管扩张药、环氧合酶-2抑制剂、类固醇、5-脂氧合酶抑制剂、免疫抑制剂、白三烯拮抗剂、细胞生长抑制药、抗肿瘤药、mTor抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗细胞因子及细胞因子受体的可溶性部分(片段)的抗体或其片段。
24.如权利要求1至23中任一项的药物组合物或化合物，其中该药物组合物适于口服、肠胃外(例如肺支气管)、局部或体表施用。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104507950A (zh) * 2012-05-21 2015-04-08 拜耳医药股份有限公司 噻吩并嘧啶
CN106661049A (zh) * 2014-05-26 2017-05-10 拜耳制药股份公司 取代的四氢吡啶并噻吩并嘧啶
CN106795162A (zh) * 2014-06-25 2017-05-31 效应治疗股份有限公司 Mnk抑制剂及其相关方法
CN107750167A (zh) * 2015-04-20 2018-03-02 效应物治疗公司 用于治疗癌症和感染的免疫检查点调节剂的抑制剂
CN110719781A (zh) * 2017-02-14 2020-01-21 效应治疗股份有限公司 取代的哌啶MnK抑制剂及其相关方法
US11952375B2 (en) 2018-10-24 2024-04-09 Effector Therapeutics Inc. Crystalline forms of Mnk inhibitors

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006136402A1 (en) * 2005-06-22 2006-12-28 Develogen Aktiengesellschaft Thienopyrimidines for pharmaceutical compositions
CA2651898A1 (en) * 2006-04-07 2007-10-18 Develogen Aktiengesellschaft Thienopyrimidines having mnk1/mnk2 inhibiting activity for pharmaceutical compositions
EP1889847A1 (en) * 2006-07-10 2008-02-20 DeveloGen Aktiengesellschaft Pyrrolopyrimidines for pharmaceutical compositions
ES2593495T3 (es) 2008-08-26 2016-12-09 Evotec International Gmbh Tienopirimidinas para composiciones farmacéuticas
KR20120131171A (ko) * 2010-02-26 2012-12-04 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 약제학적 조성물을 위한 치환된 알킬 그룹을 함유하는 티에노피리미딘
JP2013520473A (ja) * 2010-02-26 2013-06-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 医薬組成物用のＭｎｋ１／Ｍｎｋ２阻害活性を有するハロゲン又はシアノ置換されたチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
UY33241A (es) * 2010-02-26 2011-09-30 Boehringer Ingelheim Int ?Tienopirimidinas que contienen heterocicloalquilo para composiciones farmacéuticas?.
CN102858782A (zh) 2010-02-26 2013-01-02 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 用于药物组合物的具有Mnk1/Mnk2 抑制活性的4-[环烷基氧基(杂)芳基氨基]噻吩并[2,3-d]嘧啶
KR20140060288A (ko) * 2011-07-29 2014-05-19 고란 케이 한손 고지혈증 및 그의 심혈관 합병증의 예방 및 치료를 위한 3-하이드록시안트라닐산(3-haa) 치료법
AR090037A1 (es) * 2011-11-15 2014-10-15 Xention Ltd Derivados de tieno y/o furo-pirimidinas y piridinas inhibidores de los canales de potasio
RU2637925C2 (ru) * 2012-01-10 2017-12-08 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Соединения тиенопиримидина
EP2852595B1 (en) 2012-05-21 2016-06-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted benzothienopyrimidines
SG10201805807PA (en) 2012-06-26 2018-08-30 Del Mar Pharmaceuticals Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol, dibromodulcitol, or analogs or derivatives thereof
TW201412740A (zh) 2012-09-20 2014-04-01 Bayer Pharma AG 經取代之吡咯并嘧啶胺基苯并噻唑酮
JP6306035B2 (ja) * 2012-11-09 2018-04-04 エヴォテック・インターナショナル・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＥｖｏｔｅｃ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＧｍｂＨ 医薬組成物のためのスルホキシミン置換キナゾリン
HK1222173A1 (zh) 2013-02-01 2017-06-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 取代的吡唑并嘧啶基氨基-吲唑类
CA2899665A1 (en) 2013-02-01 2014-08-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted thienopyrimidines and pharmaceutical use thereof
JP2016512491A (ja) 2013-03-06 2016-04-28 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 置換チアゾロピリミジン類
EP2983674A4 (en) 2013-04-08 2017-05-10 Dennis M. Brown Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds
JP6479854B2 (ja) * 2014-05-07 2019-03-06 エヴォテック・インターナショナル・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＥｖｏｔｅｃ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＧｍｂＨ 医薬組成物のためのスルホキシイミン置換キナゾリン
GB201520500D0 (en) * 2015-11-20 2016-01-06 Medical Res Council Technology Compounds
WO2017117052A1 (en) 2015-12-31 2017-07-06 Effector Therapeutics, Inc. Mnk biomarkers and uses thereof
JP7595413B2 (ja) 2016-11-30 2024-12-06 ケース ウエスタン リザーブ ユニバーシティ １５－ｐｇｄｈ阻害剤とコルチコステロイドおよび／またはｔｎｆ阻害剤との組み合わせならびにその使用
CA3052466A1 (en) 2017-02-06 2018-08-09 Case Western Reserve University Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity
HRP20230243T1 (hr) 2018-06-07 2023-04-14 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Alkoksi supstituirani derivati piridinila kao antagonisti receptora lpa1 i njihova uporaba u liječenju fibroze
CA3120858A1 (en) 2018-11-21 2020-05-28 Case Western Reserve University Compositions and methods of modulating short-chain dehydrogenase activity
AR119162A1 (es) 2019-06-18 2021-12-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de piridin-3-ilo
WO2021110805A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Combination of an azetidine lpa1 receptor antagonist with pirfenidone and/or nintedanib for use in the treatment of fibrotic diseases

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH408945A (de) 1956-02-10 1966-03-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen
DD248593A1 (de) 1985-01-11 1987-08-12 Univ Halle Wittenberg Verfahren zur herstellung von 4-basischsubstituierten thieno/2,3-d/pyrimidin-6-ylcarbonsaeureestern
DE4008726A1 (de) 1990-03-19 1991-09-26 Basf Ag Thieno(2,3-d)pyrimidinderivate
EP0452002A3 (en) 1990-03-30 1992-02-26 Dowelanco Thienopyrimidine derivatives
TW444018B (en) 1992-12-17 2001-07-01 Pfizer Pyrazolopyrimidines
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
DK0682027T3 (da) 1994-05-03 1998-05-04 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivater med antiproliferativ virkning
EP0729758A3 (en) 1995-03-02 1997-10-29 Pfizer Pyrazolopyrimidines and pyrrolopyrimidines for the treatment of neuronal and other diseases
US6395733B1 (en) 1995-06-07 2002-05-28 Pfizer Inc Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
CN1280580A (zh) 1997-11-11 2001-01-17 辉瑞产品公司 用作抗癌药的噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶衍生物
US20030162795A1 (en) 1998-10-22 2003-08-28 Pfizer Inc. Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives useful as anticancer agents
GB9906566D0 (en) 1999-03-23 1999-05-19 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2000075145A1 (en) 1999-06-03 2000-12-14 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
WO2002088138A1 (en) 2001-04-30 2002-11-07 Bayer Corporation Novel 4-amino-5,6-substituted thiopheno[2,3-d]pyrimidines
DE10294485T5 (de) 2001-10-29 2004-04-29 DeveloGen Aktiengesellschaft für entwicklungsbiologische Forschung Mit Mnk-Kinase homologe Proteine, die in die Regulation der Energiehomöostase und den Organellenmetabolismus involviert sind
WO2004037159A2 (en) 2002-10-23 2004-05-06 Obetherapy Biotechnology Compounds, compositions and methods for modulating fat metabolism
CA2527496C (en) 2003-05-28 2012-08-14 Francesco Bondavalli 4-substituted derivatives of pyrazolo [3,4-d] pyrimidine and pyrrolo [2,3-d] pyrimidine and uses thereof
AU2004249495A1 (en) 2003-06-20 2004-12-29 Ucb Pharma S.A. Thienopyridone derivatives as kinase inhibitors
JP4712702B2 (ja) 2003-07-24 2011-06-29 バイエル・シエリング・フアーマ・アクチエンゲゼルシヤフト 高増殖性疾患を処置するために有用な置換されたテトラヒドロベンゾチエノピリミジンアミン化合物
US7419978B2 (en) 2003-10-22 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors
AU2005204358B2 (en) 2004-01-05 2008-09-04 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Memantine for the treatment of mild and mild-to-moderate Alzheimer's disease
EP1724268A4 (en) 2004-02-20 2010-04-21 Kirin Pharma Kk COMPOUNDS WITH TGF-BETA-HEMMENDER EFFECT AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THEM
GB0412467D0 (en) 2004-06-04 2004-07-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2005270068B2 (en) 2004-07-02 2012-04-19 Exelixis, Inc. C-Met modulators and method of use
EP1746099A1 (en) 2004-12-23 2007-01-24 DeveloGen Aktiengesellschaft Mnk1 or Mnk2 inhibitors
DK1856252T3 (en) 2005-03-08 2015-03-09 Boehringer Ingelheim Int Crystallographic structure of MNK-1 and MNK-2 proteins
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
CA2611370C (en) 2005-05-20 2014-11-25 Oscar Mario Saavedra Inhibitors of vegf receptor and hgf receptor signaling
WO2006136402A1 (en) 2005-06-22 2006-12-28 Develogen Aktiengesellschaft Thienopyrimidines for pharmaceutical compositions
US20070213305A1 (en) 2005-11-02 2007-09-13 Cytovia, Inc. N-alkyl-N-aryl-thienopyrimidin-4-amines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US20070099877A1 (en) 2005-11-02 2007-05-03 Cytovia, Inc. N-aryl-thienopyrimidin-4-amines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
WO2007059905A2 (en) 2005-11-25 2007-05-31 Develogen Aktiengesellschaft Thienopyrimidines treating inflammatory diseases
WO2007081517A2 (en) 2005-12-21 2007-07-19 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2007084815A2 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted thienopyrimidine kinase inhibitors
CA2651898A1 (en) 2006-04-07 2007-10-18 Develogen Aktiengesellschaft Thienopyrimidines having mnk1/mnk2 inhibiting activity for pharmaceutical compositions
EP2044051B1 (en) 2006-06-22 2010-01-27 BIOVITRUM AB (publ) Pyridine and pyrazine derivatives as mnk kinase inhibitors
EP1889847A1 (en) 2006-07-10 2008-02-20 DeveloGen Aktiengesellschaft Pyrrolopyrimidines for pharmaceutical compositions
JP2011504474A (ja) 2007-11-22 2011-02-10 ベーリンガー インゲルハイム インテルナツィオナール ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アルツハイマー氏病を治療するためのＭｎｋインヒビターの使用
EP2239975B1 (en) 2008-01-25 2012-04-25 Sharp Kabushiki Kaisha Mobile station device and program
US20100015708A1 (en) 2008-06-18 2010-01-21 Mdrna, Inc. Ribonucleic acids with non-standard bases and uses thereof
ES2593495T3 (es) 2008-08-26 2016-12-09 Evotec International Gmbh Tienopirimidinas para composiciones farmacéuticas
KR20120131171A (ko) 2010-02-26 2012-12-04 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 약제학적 조성물을 위한 치환된 알킬 그룹을 함유하는 티에노피리미딘
UY33241A (es) 2010-02-26 2011-09-30 Boehringer Ingelheim Int ?Tienopirimidinas que contienen heterocicloalquilo para composiciones farmacéuticas?.
CN102858782A (zh) 2010-02-26 2013-01-02 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 用于药物组合物的具有Mnk1/Mnk2 抑制活性的4-[环烷基氧基(杂)芳基氨基]噻吩并[2,3-d]嘧啶
JP2013520473A (ja) 2010-02-26 2013-06-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 医薬組成物用のＭｎｋ１／Ｍｎｋ２阻害活性を有するハロゲン又はシアノ置換されたチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
ES2583015T3 (es) 2011-09-07 2016-09-16 Nordex Energy Gmbh Procedimiento para la fabricación de un componente de pala de rotor de instalación de energía eólica con un larguero principal prefabricado

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104507950A (zh) * 2012-05-21 2015-04-08 拜耳医药股份有限公司 噻吩并嘧啶
CN104507950B (zh) * 2012-05-21 2017-03-22 拜耳医药股份有限公司 噻吩并嘧啶
CN106661049A (zh) * 2014-05-26 2017-05-10 拜耳制药股份公司 取代的四氢吡啶并噻吩并嘧啶
CN110183449A (zh) * 2014-06-25 2019-08-30 效应治疗股份有限公司 Mnk抑制剂及其相关方法
CN106795162B (zh) * 2014-06-25 2019-07-16 效应治疗股份有限公司 Mnk抑制剂及其相关方法
CN106795162A (zh) * 2014-06-25 2017-05-31 效应治疗股份有限公司 Mnk抑制剂及其相关方法
TWI713455B (zh) * 2014-06-25 2020-12-21 美商伊凡克特治療公司 ＭｎＫ抑制劑及其相關方法
CN110183449B (zh) * 2014-06-25 2022-08-19 效应治疗股份有限公司 Mnk抑制剂及其相关方法
CN107750167A (zh) * 2015-04-20 2018-03-02 效应物治疗公司 用于治疗癌症和感染的免疫检查点调节剂的抑制剂
CN107750167B (zh) * 2015-04-20 2021-05-25 效应物治疗公司 用于治疗癌症和感染的免疫检查点调节剂的抑制剂
CN110719781A (zh) * 2017-02-14 2020-01-21 效应治疗股份有限公司 取代的哌啶MnK抑制剂及其相关方法
US11878015B2 (en) 2017-02-14 2024-01-23 Effector Therapeutics Inc. Piperidine-substituted Mnk inhibitors and methods related thereto
US11952375B2 (en) 2018-10-24 2024-04-09 Effector Therapeutics Inc. Crystalline forms of Mnk inhibitors

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