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CN102171220A - 用作CRF1拮抗剂的吡唑并[5,1-b]唑衍生物 - Google Patents

用作CRF1拮抗剂的吡唑并[5,1-b]唑衍生物 Download PDF

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CN102171220A
CN102171220A CN2009801394474A CN200980139447A CN102171220A CN 102171220 A CN102171220 A CN 102171220A CN 2009801394474 A CN2009801394474 A CN 2009801394474A CN 200980139447 A CN200980139447 A CN 200980139447A CN 102171220 A CN102171220 A CN 102171220A
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CN
China
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dimethyl
phenyl
pyrazolo
azoles
methyl
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Application number
CN2009801394474A
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I·布鲁斯
A·J·库尔尚
N·J·德弗罗
F·热西耶
J·麦肯纳
J·尼夫
H·E·欧克曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
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Publication date
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Abstract

本发明描述了用作促肾上腺皮质激素释放因子(CRF1)受体拮抗剂的式I的吡唑并[5.1-b]唑衍生物。

Description

用作CRF1拮抗剂的吡唑并[5,1-b]唑衍生物
发明领域
本发明涉及吡唑并[5，1-b]唑衍生物、它们的制备方法、它们作为药物的用途以及包含所述化合物的药物组合物。更具体而言，本发明涉及所述化合物作为促肾上腺皮质激素释放因子(CRF1)受体拮抗剂的用途。
发明概述
在本发明的第一个方面，我们提供了游离形式或可药用盐形式的式I化合物及其异构体，
Figure BPA00001345324900013
其中
R1和R3，可相同或不同，各自是氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
R2是苯基、5-或6-元的杂芳基或二环杂芳基系统，其各自可任选地被一个或多个以下的取代基所取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷硫基、-NR5R6、-CN、卤代C1-6烷氧基、-O(CH2)xO(CH2)y-、芳基或-Het；
Het是5-或6-元的杂芳基或4、5-或6-元的杂环；
R4是C2-10烯基、羟基C1-10烷基，其各自任选地被芳基取代，或是-OR7、-(CH2)mNR8R9、-COR10、5-或6-元的杂芳基或5-或6-元的杂环，所述5-或6-元的杂芳基或5-或6-元的杂环任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代：C1-10烷基、卤代C1-10烷基、羟基C1-10烷基、(C1-3)烷氧基(C1-3)烷基、卤素、-CO2R19、-CONR20R21、芳基或5-或6-元的杂环或杂芳基；
R5和R6，可相同或不同，各自是氢或C1-6烷基，或者R5和R6与它们所连接的氮一起形成任选地被取代的饱和的或不饱和的环基团；
R7是C1-10烷基、任选地稠合于芳基的C3-10环烷基、(C1-6)烷基-(C3-6)环烷基-、羟基C1-10烷基、羟基(C1-6)烷基-(卤代C1-6烷基)、(C1-6)烷基-氧基-(C1-6)烷基、-(CH2)qCOOR22或5-或6-元的杂环；其各自任选地被一个或多个以下的取代基所取代：C1-10烷基、C1-10烷氧基、羟基C1-10烷基、芳基或5-或6-元的杂芳基，所述芳基或5-或6-元的杂芳基任选地被C1-10烷基所取代；
R8和R9，可相同或不同，各自是氢、C1-10烷基、卤代C1-10烷基、(C1-6)烷基-氧基-(C1-6)烷基、-COOR11、-COR12或芳基C1-6烷基或者R8和R9与它们所连接的氮一起形成5-或6-元的杂环，其任选被一个或多个C1-6烷基取代；
m是0或1的整数；
q是1-6的整数；
x和y，可相同或不同，各自是1-6的整数；
R10是氢、C1-6烷基、-NR13R14、羟基或C1-6烷氧基；
R12是C1-10烷基、芳基或是5-或6-元的不饱和的杂环；
R13和R14，可相同或不同，各自是C1-10烷基、C3-10环烷基、(C3-6)环烷基(C1-6)烷基-、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷基、芳基、包含1、2或3个杂原子的5-或6-元的杂环或杂芳基，其各自任选地被芳基或杂芳基所取代；或者R13和R14与它们所连接的氮一起形成包含1、2或3个杂原子的5-或6-元的杂环，其任选地稠合于苯基，所述杂环和任选稠合的苯基任选地被一个或多个C1-10烷氧基所取代；
R22是氢或C1-6烷基；
R11是C1-6烷基或芳基；
R19是氢或C1-10烷基；
R20和R21，可相同或不同，各自是C1-10烷基。
为了说明本发明，使用下面的定义，并且在适当的时候，作为单数使用的术语同样包括其复数形式，反之亦然。
本文使用的术语“烷基”指完全饱和的、支链或直链烃基，即伯、仲或叔烷基，或者在适当的情况下，包括环烷基或被环烷基取代的烷基(它们可同样为饱和的或不饱和的烷基)。如无另外说明，优选的烷基含有1到20个碳原子，更优选1到16个碳原子、1到10个碳原子、1到7个碳原子或1到4个碳原子。烷基有代表性的实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。
本文使用的术语“卤代烷基”指如本文定义的烷基，该烷基被一或多个如本文定义的卤代基团取代。优选的卤代烷基可为单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基(包括全卤代烷基)。单卤代烷基可在烷基中含有一个碘代、溴代、氯代或氟代基团。二卤代烷基和多卤代烷基可在烷基中含有两个或多个相同的卤原子或不同卤代基团的组合。优选的多卤代烷基包含至多12、10、8、6、4、3或2个卤代基团。卤代烷基的非限定性实例包括氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、氯代甲基、二氯代甲基、三氯代甲基、五氟代乙基、七氟代丙基、二氟代氯代甲基、二氯代氟代甲基、二氟代乙基、二氟代丙基、二氯代乙基和二氯代丙基。全卤代烷基指烷基的所有氢原子被卤原子取代。
本文使用的术语“烷氧基”指烷基-O-，其中烷基如上文所定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙基氧基-、环己基氧基等。优选的烷氧基含有大约1-7、更优选大约1-4个碳原子。
本文使用的术语“杂环基”或“杂环”指任选取代的、饱和的或不饱和的非芳族环或环系统(例如，4-、5-、6-或7-元单环，7-、8-、9-、10-、11-或12-元双环或10-、11-、12-、13-、14-或15-元三环环系)且含有至少一个选自O、S和N的杂原子，其中N和S同样可任选被氧化为不同氧化态。所述杂环基团可连接到杂原子或碳原子上。该杂环基可包括稠环或桥环以及螺环。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1，4-二氧六环、吗啉、1，4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1，3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷、二硫戊环、1，3-二氧六环、1，3-二噻烷、氧硫杂环己烷、硫代吗啉等。
术语被取代的杂环还指如本文定义的杂环基团，该基团被选自下列的1、2或3个取代基取代：
(a)烷基；
(b)羟基(或被保护的羟基)；
(c)卤代；
(d)卤代烷基；
(e)氧代，即＝O；
(f)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(g)烷氧基；
(h)环烷基；
(i)羧基；
(j)杂环基氧基，其中杂环基氧基表示通过一个氧桥连接的杂环基团；
(k)烷基-O-C(O)--；
(l)巯基；
(m)硝基；
(n)氰基；
(o)氨磺酰基或磺酰氨基；
(p)芳基；
(q)烷基-C(O)-O--；
(r)芳基-C(O)-O--；
(s)芳基-S--；
(t)芳氧基；
(u)烷基-S--；
(v)甲酰基，即，HC(O)--；
(w)氨基甲酰基；
(y)芳基-烷基--；和
(z)烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
本文使用的术语“芳基”指含有6-14个环碳原子的芳族碳环环系，如本文定义该基团可为未被取代或被取代的。
本文使用的术语“芳氧基”指-O-芳基和-O-杂芳基，其中芳基和杂芳基如本文定义。
本文使用的术语“杂芳基”指5-14元单环-、双环-或多环-芳族环系，该基团含有1-8个选自N、O或S的杂原子。优选的杂芳基为5-10或5-7元环系。典型的杂芳基包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、4-或5-
Figure BPA00001345324900051
唑基、3-、4-或5-异
Figure BPA00001345324900052
唑基、3-或5-1，2，4-三唑基、4-或5-1，2，3-三唑基、四唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、3-、4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基、2-、4-或5-嘧啶基。
术语“杂芳基”还指其中杂芳族环与一或多个芳基环、脂族环或杂环基环稠合的基团，其中基或连接点在杂芳族环上。非限制性的实例包括但不限于：1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-中氮茚基，1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基，2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，1-、4-、5-、6-、7-或8-(2，3-二氮杂萘基)，2-、3-、4-、5-或6-(1，5-二氮杂萘基)，2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基，2-、4-、6-或7-蝶啶基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基，1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基，1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-萘嵌间二氮杂苯基，2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基(phenathrolinyl)，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基，1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩
Figure BPA00001345324900053
嗪基，2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基(benzisoqinolinyl)，2-、3-、4-或噻吩并[2，3-b]呋喃基，2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2，3-c]咔唑基，2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3，2-b]-吡喃基，2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2，3-d]-o-
Figure BPA00001345324900061
嗪基，1-、3-或5-1H-吡唑并[4，3-d]-
Figure BPA00001345324900062
唑基，2-、4-或5-4H-咪唑并[4，5-d]噻唑基，3-、5-或8-吡嗪并[2，3-d]哒嗪基，2-、3-、5-或6-咪唑并[2，1-b]噻唑基，1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3，4-c]噌啉基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2，3-c]咔唑基，2-、3-、6-或7-咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪基，7-苯并[b]噻吩基，2-、4-、5-、6-或7-苯并
Figure BPA00001345324900063
唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基，2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧杂
Figure BPA00001345324900064
基，2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并
Figure BPA00001345324900065
嗪基，1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1，2-b][2]苯并氮杂
Figure BPA00001345324900066
基。典型的稠合杂芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基，2-、4-、5-、6-或7-苯并
Figure BPA00001345324900067
唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
杂芳基可为单-、双-、三-或多环的，优选单-、双-或三环，更优选单-或双环。
本文使用的术语“卤素”或“卤代”指氟代、氯代、溴代和碘代。
卤代烷基应当包括单-和多-卤代的烷基，例如单-、二-或三-取代。当存在多于一个的卤原子时，卤原子可能是相同或不同的。
R1和R3各自优选地是甲基。
R2优选地是苯基、更优选是被取代的苯基、或者5-或6-元的不饱和的杂环。优选的取代模式是2、4-二取代或2、4、6-三取代。当R2是5-或6-元的不饱和的杂环时，此类杂环的实例包括吡啶、噻唑、噻吩和咪唑。
R4优选地是(C1-6)烷基-氧基-(C1-6)烷基、杂芳基、-(CH2)mNR8R9或-COR10。R4优选地是酰胺，例如-CON-酰胺或-NCO-酰胺，醚或杂芳基。当R4是杂芳基，它可以是吡唑、咪唑或三唑，其各自可任选地如上文所述那样被取代。在本发明的一个方面，R4是任选地被取代的吡唑。在本发明的另一个方面R4是任选地被取代的三唑。
当R5和R6一起形成任选地被取代的饱和的或不饱和的环基团时，其可以是5-或6-元环。当R5和R6一起形成任选地被取代的饱和的环基团时，所述环基团可以是哌啶、吗啉、哌嗪或氮杂环丁烷。
可提及的具体式I化合物包括：
3-(2，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900071
唑-7-甲酸环丙基甲基-丙基-酰胺；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900072
唑-7-甲酸环丙基甲基-丙基-酰胺；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900073
唑-7-甲酸二乙基酰胺；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900074
唑-7-甲酸二丙基酰胺；
3-(2，4-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]唑-7-甲酸二丙基酰胺；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900076
唑-7-甲酸丙基-(四氢-吡喃-4-基)-酰胺；
3-(2，4-二甲基-苯基)-6-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900077
唑-7-甲酸环丙基甲基-丙基-酰胺；
3-(2，4-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]唑-7-甲酸环丙基甲基-丙基-酰胺；
3-(2，4-二氯-苯基)-6-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900079
唑-7-甲酸二丙基酰胺；
6-甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249000710
唑-7-甲酸二丙基酰胺；
[3-(2，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249000711
唑-7-基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
3-(2，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249000712
唑-7-甲酸苄基-甲基-酰胺；
[3-(2，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b]唑-7-基]-哌啶-1-基-甲酮；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]唑-7-甲酸环丙基-(四氢-吡喃-4-基)-酰胺；
[3-(2，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249000715
唑-7-基]-吗啉-4-基-甲酮；
3-(2，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900081
唑-7-甲酸苄基-乙基-酰胺；
3-(2，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900082
唑-7-甲酸乙基-苯基-酰胺；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900083
唑-7-甲酸苄基-乙基-酰胺；
[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]唑-7-基]-哌啶-1-基-甲酮；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900085
唑-7-甲酸苯基-丙基-酰胺；
[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900086
唑-7-基]-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮；
[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900087
唑-7-基]-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮；
[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900088
唑-7-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900089
唑-7-基]-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249000810
唑-7-甲酸苄基-(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺；
(±)-3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(1-苯基-丙氧基)-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249000811
唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-7-(1-乙基-丙氧基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249000812
唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-7-(1-甲氧基甲基-丁氧基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249000813
唑；
7-苄氧基-3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(1-丙基-丁氧基)-吡唑并[5，1-b]唑；
7-环戊基氧基-3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249000816
唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-7-(呋喃-2-基甲氧基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900091
唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(四氢-呋喃-3-基氧基)-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900092
唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(3-甲基-环戊基氧基)-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900093
唑；
7-环己基氧基-3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900094
唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(噻唑-4-基甲氧基)-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900095
唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(噻吩-3-基甲氧基)-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900096
唑；
(±)-2-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900097
唑-7-基氧基]-2-苯基-乙醇；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-((R)-1-苯基-乙氧基)-吡唑并[5，1-b]唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-((S)-1-苯基-乙氧基)-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900099
唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(2-甲基-苄氧基)-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249000910
唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(吡啶-2-基甲氧基)-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249000911
唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(吡啶-3-基甲氧基)-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249000912
唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-7-(茚满-1-基氧基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249000913
唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(3-甲基-苄氧基)-吡唑并[5，1-b]唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(吡啶-4-基甲氧基)-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249000915
唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(4-甲基-苄氧基)-吡唑并[5，1-b]唑；
(±)-3-(2，4-二氯-苯基)-7-(1，2-二甲基-丙氧基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249000917
唑；
7-((S)-仲丁氧基)-3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900101
唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-7-(呋喃-3-基甲氧基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]唑；
7-((R)-仲丁氧基)-3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900103
唑；
7-苄氧基-3-(2，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900104
唑；
7-(4-氯-苄氧基)-3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]唑；
(±)-3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(2-甲基-环戊基氧基)-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900106
唑；
(±)-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900107
唑-7-基氧基]-苯基-乙酸甲酯；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基)-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900108
唑；
(±)-3-(2，4-二氯-苯基)-7-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900109
唑；
2-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001010
唑-7-基氧基]-2-苯基-乙醇(对映体1)；
2-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001011
唑-7-基氧基]-2-苯基-乙醇(对映体2)；
2-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001012
唑-7-基氧基]-3，3，3-三氟-丙-1-醇；
[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001013
唑-7-基]-二丙基-胺盐酸盐；
[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001014
唑-7-基]-(1-丙基-丁基)-胺；
[3-(2，4-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]唑-7-基]-(1-丙基-丁基)-胺；
[3-(2，4-二氯-苯基)-2-乙基-6-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001016
唑-7-基]-二丙基-胺；
[3-(2，4-双-三氟甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001017
唑-7-基]-二丙基-胺；
[3-(2，4-二氯-苯基)-6-异丙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900111
唑-7-基]-二丙基-胺；
[3-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-6-三氟甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900112
唑-7-基]-二丙基-胺；
N-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900113
唑-7-基]-N-丙基-丙酰胺；
N-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900114
唑-7-基]-丙酰胺；
N-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900115
唑-7-基]-N-乙基-丙酰胺；
N-[3-(2，4-二氯-苯基)-2-乙基-6-甲基-吡唑并[5，1-b]唑-7-基]-丙酰胺；
N-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900117
唑-7-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺；
3-(2，4-二氯苯基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900118
唑-7-基(丙基)氨基甲酸乙酯；
N-(3-(2，4-二氯苯基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900119
唑-7-基)-N-丙基乙酰胺；
N-(3-(2，4-二氯苯基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001110
唑-7-基)-N-丙基异丁酰胺；
N-[3-(2，4-二氯-苯基)-2-乙基-6-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001111
唑-7-基]-N-乙基-丙酰胺；
N-(3-(2，4-二氯苯基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001112
唑-7-基)-N-丙基苯甲酰胺；
N-[3-(2，4-二氯-苯基)-2-乙基-6-甲基-吡唑并[5，1-b]唑-7-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺；
N-(3-(2，4-二氯苯基)-6-乙基-2-甲基吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001114
唑-7-基)-N-丙基丙酰胺；
N-(3-(2，4-二氯苯基)-6-乙基-2-甲基吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001115
唑-7-基)-N-乙基丙酰胺；
N-(3-(2，4-二氯苯基)-6-乙基-2-甲基吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001116
唑-7-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)丙酰胺；
[3-(2，4-二氯-苯基)-2-乙基-6-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900121
唑-7-基甲基]-二丙基-胺；
[3-(2，4-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900122
唑-7-基甲基]-二丙基-胺；
双-环丙基甲基-[3-(2，4-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900123
唑-7-基甲基]-胺；
环丙基甲基-[3-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900124
唑-7-基甲基]-丙基-胺；
环丙基甲基-[3-(2，4-二甲基-苯基)-6-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900125
唑-7-基甲基]-丙基-胺；
环丙基甲基-[3-(2，4-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900126
唑-7-基甲基]-丙基-胺；
环丙基甲基-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900127
唑-7-基甲基]-丙基-胺；
[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900128
唑-7-基甲基]-二丙基-胺；
[6-甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900129
唑-7-基甲基]-二丙基-胺；
环丙基甲基-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001210
唑-7-基甲基]-丙基-胺；
环丁基甲基-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001211
唑-7-基甲基]-乙基-胺；
环丁基甲基-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001212
唑-7-基甲基]-丙基-胺；
[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001213
唑-7-基甲基]-乙基-(3，3，3-三氟-丙基)-胺；
[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001214
唑-7-基甲基]-丙基-(3，3，3-三氟-丙基)-胺；
环丙基甲基-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900131
唑-7-基甲基]-(2-甲氧基-乙基)-胺；
[2，6-二甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900132
唑-7-基甲基]-二丙基-胺；
环丙基甲基-[2，6-二甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900133
唑-7-基甲基]-丙基-胺；
环丙基甲基-[3-(2，4-二氯-苯基)-2-乙基-6-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900134
唑-7-基甲基]-丙基-胺；
(±)-7-(2-乙基-哌啶-1-基甲基)-2，6-二甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡唑并[5，1-b]唑；
2，6-二甲基-7-哌啶-1-基甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900136
唑；
[3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900137
唑-7-基甲基]-环丙基甲基-丙基-胺；
[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]唑-7-基甲基]-二丙基-胺；
[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900139
唑-7-基甲基]-环丙基甲基-丙基-胺；
[3-(2-氯-4-甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001310
唑-7-基甲基]-二丙基-胺；
[3-(2-氯-4-甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001311
唑-7-基甲基]-环丙基甲基-丙基-胺；
[3-(2，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001312
唑-7-基甲基]-二丙基-胺；
环丙基甲基-[3-(2，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001313
唑-7-基甲基]-丙基-胺；
[3-(2，4-双-三氟甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001314
唑-7-基甲基]-环丙基甲基-丙基-胺；
[3-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001315
唑-7-基甲基]-环丙基甲基-丙基-胺；
4-氯-5-{7-[(环丙基甲基-丙基-氨基)-甲基]-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900141
唑-3-基}-吡啶-2-基)-二甲基-胺；
环丙基甲基-[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900142
唑-7-基甲基]-丙基-胺；
环丙基甲基-[3-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900143
唑-7-基甲基]-丙基-胺；
环丙基甲基-[3-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]唑-7-基甲基]-丙基-胺；
[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900145
唑-7-基甲基]-二乙基-胺；
环丙基甲基-[3-(2，4-二氯-苯基)-2-异丙基-6-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900146
唑-7-基甲基]-丙基-胺；
[6-环丙基-3-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900147
唑-7-基甲基]-环丙基甲基-丙基-胺；
环丙基甲基-[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]唑-7-基甲基]-丙基-胺；
环丙基甲基-[3-(2，4-二氯-苯基)-6-甲基-2-丙基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900149
唑-7-基甲基]-丙基-胺；
环丙基甲基-[3-(2，4-二氟-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001410
唑-7-基甲基]-丙基-胺；
[3-(2，4-二氯-苯基)-6-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001411
唑-7-基甲基]-二丙基-胺；
环丙基甲基-[3-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-6-丙基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001412
唑-7-基甲基]-丙基-胺；
[2-丁基-3-(2，4-二氯-苯基)-6-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001413
唑-7-基甲基]-环丙基甲基-丙基-胺；
3-(6-氯-2-甲基-吡啶-3-基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001414
唑-7-基甲基]-环丙基甲基-丙基-胺；
(5-{7-[(环丙基甲基-丙基-氨基)-甲基]-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]唑-3-基}-6-甲基-吡啶-2-基)-二甲基-胺；
3-(2-氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900151
唑-7-基甲基]-环丙基甲基-丙基-胺；
[3-(4-氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900152
唑-7-基甲基]-环丙基甲基-丙基-胺；
3-(2，4-二氯-苯基)-7-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900153
唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-7-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900154
唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-7-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900155
唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(3-甲基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900156
唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-吡唑并[5，1-b]唑；
1-{1-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900158
唑-7-基]-1H-吡唑-3-基}-咪唑烷-2-酮；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡唑并[5，1-b]唑；
Figure BPA00001345324900159
3-(2，4-二氯-苯基)-7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001510
唑；
1-{1-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001511
唑-7-基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-咪唑烷-2-酮；
3-(2，4-二氯-苯基)-7-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001512
唑；
3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001513
唑；
7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001514
唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-2-乙基-6-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900161
唑；
2-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900162
唑-7-基]-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯；
1-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900163
唑-7-基]-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯；
3-(2，4-二氯-苯基)-7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b]唑；
1-{1-[6-乙基-3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900165
唑-7-基]-1H-吡唑-3-基}-咪唑烷-2-酮；
{1-[3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900166
唑-7-基]-1H-吡唑-3-基}-咪唑烷-2-酮；
1-{1-[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900167
唑-7-基]-1H-吡唑-3-基}-咪唑烷-2-酮；
3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-6-乙基-2-甲基-7-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡唑并[5，1-b]唑；
3-(4-氯-2-甲基-苯基)-6-乙基-2-甲基-7-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900169
唑；
3-(2-氯-4-甲基-苯基)-6-乙基-2-甲基-7-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡唑并[5，1-b]唑；
2-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001611
唑-7-基]-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；
{2-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001612
唑-7-基]-5-甲基-2H-吡唑-3-基}-甲醇；
{1-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001613
唑-7-基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-甲醇；
2-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001614
唑-7-基]-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸二甲基酰胺；
1-{1-[3-(2，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001615
唑-7-基]-1H-吡唑-3-基}-咪唑烷-2-酮；
3-(2，4-二氯苯基)-2-乙基-6-甲基-7-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900171
唑；
3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2，6-二甲基-7-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900172
唑；
3-(2，4-二氯苯基)-2，6-二甲基-7-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900173
唑；
3-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2，6-二甲基-7-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)吡唑并[5，1-b]唑；
3-(2，4-二甲氧基-苯基)-7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900175
唑；
7-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-乙基-3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-甲基吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900176
唑；
7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-3-[4-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]唑；
2-乙基-3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-甲基-7-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)吡唑并[5，1-b]唑；
3-(2-氯-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-7-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-乙基-6-甲基吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900179
唑；
7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-3-(4-甲氧基-2，5-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001710
唑；
4-(7-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001711
唑-3-基)-3-甲基苄腈；
7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-3-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001712
唑；
7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-2，6-二甲基-3-(2-甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001713
唑；
3-(4-溴-2-甲基苯基)-7-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001714
唑；
3-(4-溴-2-氯苯基)-7-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900181
唑；
3-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900182
唑；
7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-3-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900183
唑；
3-(5-氯-3-甲基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)-7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900184
唑；
7-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900185
唑；
7-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，6-二甲基-3-(7-甲基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)吡唑并[5，1-b]唑；
7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-3-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900187
唑；
7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-3-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900188
唑；
7-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-(1，3-二甲基-1H-吲哚-2-基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900189
唑；
7-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001810
唑；
3-(4-环丁氧基-2-甲基苯基)-7-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001811
唑；
7-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-(4-乙氧基-2-甲基苯基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]唑；
3-(6-氯-2-甲基-吡啶-3-基)-7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001813
唑；
7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-2，6-二甲基-3-(2-甲基-6-甲基硫烷基-吡啶-3-基)-吡唑并[5，1-b]唑；
7-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，6-二甲基-3-(2-甲基-4-(甲硫基)苯基)吡唑并[5，1-b]唑；
3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-7-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900192
唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(1-甲亚基-丁基)-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900193
唑；
4-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900194
唑-7-基]-庚-4-醇；
1-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900195
唑-7-基]-乙醇；
[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900196
唑-7-基]-苯基-甲醇；
7-((E)-丁-1-烯基)-3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900197
唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-7-[1-乙-(Z)-亚基-丁基]-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900198
唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(1-甲亚基-丁基)-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900199
唑；
7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-2，6-二甲基-3-(2-甲基-4-吡唑-1-基-苯基)-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001910
唑；
7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-2，6-二甲基-3-(2-甲基-4-三氘甲氧基-苯基)-吡唑并[5，1-b]唑；
3-(4-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基苯基)-7-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001912
唑；和
3-(苯并呋喃-5-基)-7-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]
Figure BPA000013453249001913
唑，
以及它们的异构体，
其为游离形式或可药用盐形式。
本发明的另一个方法涉及以下事实：式I化合物及其可药用盐具有有益的药理活性且因此可用作药物。
因此，根据本发明另一方面，提供了作为药物的如上文所述的式I化合物。更具体而言，提供了作为促肾上腺皮质激素释放因子(CRF1)受体拮抗剂的如上文所述的式I化合物。
根据本发明的另一方面，提供了如上文所述的式I化合物在制备药物中的用途。更具体而言，本发明提供了在制备用作促肾上腺皮质激素释放因子(CRF1)受体拮抗剂的药物中的如上文所述的用途。
此外，已发现具有式I的各化合物或其盐可作为CRF受体拮抗剂。
本发明活性剂的CRF-1或CRF-2a受体活性通过下文的测定方式在体外确定：
在Dulbecco改良的Eagle培养基中，繁殖表达人类重组CRF-1或CRF-2a受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞(Chen等人，Proc Natl Acad Sci USA 90，8967-8971，1993；Liaw等人，内分泌学(Endocrinology)137，72-77，1996)，所述培养皿补充有10％胎牛血清、非必需氨基酸、100U/ml青霉素、100mg/l链霉素和1g/l遗传霉素(G418)。按照制造商的说明，使用均相时间分辨荧光(HTRF)cAMP动态2试剂盒(Cishbio International，法国)测定环状AMP。解冻预先冷冻保存的CHO细胞，在1200rpm下离心7分钟并重悬于无血清培养基中，接着移液至透明底的黑色组织培养基处理的384-孔微量滴定板(Corning Inc，US)中，每孔2,000个细胞。在DMSO中制备本发明化合物，随后在分析缓冲液(1×Hanks平衡盐溶液，0.2％(w/v)牛血清白蛋白，1.7mM异丁基甲基黄嘌呤和10mM Hepes，pH 7.4)中稀释50倍，然后将其加至含有细胞的板上，再稀释两倍并培养15分钟。培养完毕后，将含有5倍最终激动剂浓度的缓冲液加入至滴定板中并培养30分钟。最后，将在裂解缓冲液中制得的d2染料标记的cAMP和穴状化合物标记的抗-cAMP抗体加入滴定板中，随后静置1小时。在静止期间，细胞产生的cAMP与d2标记的cAMP竞争抗-cAMP穴状化合物。在Pherastar(BMG，德国)上进行滴定板读板。细胞产生的内源性cAMP水平升高，则荧光信号减少，反之亦然。通过使用与试剂盒一起提供的试剂的标准曲线，将以任意荧光单位变化表示的数值转化为cAMP浓度。在1nM CRF存在的情况下构建拮抗剂剂量反应曲线(1nM-30μM)。通过拟合增加的拮抗剂浓度对CRF作用的抑制百分比计算拮抗剂的IC50值。使用Activitybase软件包v 5.4.5.27(IDBS，UK)的非线性对数函数进行该拟合。
在本试验中，本发明活性剂显示CRF拮抗活性，CRF的IC50数值为约1nM到30μM，优选为1nM到10μM。
本发明化合物可以用于治疗具有CRF(促肾上腺皮质激素释放因子)内源性水平升高或其中HPA(下丘脑垂体轴)失调的任何状况或者CRF诱导或促成的各种疾病。
本发明化合物尤其可用于治疗或预防肠胃障碍，所述障碍包括具有或不具有腹泻症状的肠易激综合征、炎症性肠病、术后肠梗阻、反流病和感染性腹泻。
本发明化合物尤其还可用于重症抑郁性障碍的治疗和预防，包括双相抑郁症、单相抑郁症、具有或不具有精神病特征、紧张型特征、忧郁型特征、非典型性特征或产后发作的首发或复发抑郁发作；还可用于焦虑的治疗和惊恐性障碍的治疗。在术语重症抑郁性障碍涵盖范围内的其它情感性精神障碍包括具有或不具有非典型性特征的早发或晚发型疲劳综合征和低落性情感疾病、神经官能症、创伤后精神紧张性精神障碍、术后应激反应以及社交恐惧症；具有抑郁情绪的早发或晚发类阿尔兹海默型痴呆；具有抑郁情绪的脑血管性痴呆；酒精、安非他命、可卡因、致幻剂、吸入剂、阿片类、苯环己哌啶、镇静剂、催眠药、抗焦虑药以及其它物质引起的情感性障碍；抑郁型的分裂情感性障碍；以及具有抑郁情绪的适应障碍。包括但不限于心肌梗塞、糖尿病、流产或堕胎等的一般医学病症也可导致重症抑郁性障碍。
本发明化合物还可用于治疗或预防精神分裂性障碍，所述障碍包括偏执性精神分裂症、紊乱型精神分裂症、紧张型精神分裂症、未分化型分裂症、残留型分裂症。
本发明化合物还可用于预防或治疗神经变性疾病，所述疾病例如阿尔兹海默氏病、帕金森氏病、亨丁顿病、阿尔兹海默型老年性痴呆以及多发栓塞性痴呆。
本发明化合物可用作止痛剂。它们尤其可用于治疗下列疼痛：创伤性疼痛(例如术后疼痛)；创伤性撕裂疼痛，例如臂神经丛；慢性疼痛，例如关节炎疼痛，例如存在于骨中的、类风湿性或牛皮癣关节炎；神经性疼痛，例如带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、节性或肋间神经痛、纤维肌痛、灼痛、周围神经病、糖尿病性神经病、化疗诱导神经病、AIDS相关神经病、枕神经痛、膝状节神经痛、舌咽神经痛、交感神经反射障碍症、幻肢痛；各种形式的头痛，例如偏头痛、急性或慢性的紧张性头痛、颞和颌疼痛、上颌窦疼痛、丛集性头痛；牙痛；癌症疼痛；内脏疼痛；肠胃疼痛；神经卡压痛；运动损伤痛；痛经；月经痛；脑膜炎；蛛网膜炎；肌肉骨骼痛；腰痛，例如椎管狭窄；椎间盘突出；坐骨神经痛；心绞痛；僵直性脊椎炎；痛风；烧伤；伤疤痛；瘙痒；和丘脑痛，例如中风后丘脑痛。
本发明化合物还可用于治疗食欲和食物摄取功能障碍以及某些不良状况，例如厌食、神经性厌食症、暴食症、肥胖和代谢综合征。
本发明化合物还可用于睡眠障碍的治疗，包括睡眠过度、失眠、睡眠呼吸暂停症、发作性睡病和昼夜节律紊乱。
本发明化合物还可用于认知障碍的治疗或预防。认知障碍包括痴呆、失忆症和无另外说明的认知障碍。
另外，本发明化合物还可作为记忆和/或认知增强剂用于无认知和/或记忆缺陷的健康人。
本发明化合物可用于治疗对某些物质的耐受和依赖。例如，它们可用于治疗对尼古丁、酒精、咖啡因、苯环己哌啶(苯环己哌啶类化合物)的依赖，或用于治疗对鸦片制剂(例如大麻、海洛因、吗啡)或苯并二氮杂
Figure BPA00001345324900221
的耐受和依赖；治疗可卡因、镇静催眠药、安非他命或安非他命相关药物(例如右旋安非他命、甲基安非他命)成瘾或其组合。
本发明化合物还可用作抗炎药物。它们尤其可用于：治疗哮喘、流感、慢性支气管炎和类风湿性关节炎的炎症；治疗胃肠道的炎症，例如克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、术后肠胃梗塞(POI)、炎症性肠病(IBD)和非类固醇类抗炎药引起的损伤；皮肤炎症，例如疱疹和湿疹；膀胱炎症，例如膀胱炎和急迫性尿失禁；以及眼和牙的炎症。
本发明化合物还可用于治疗生殖力问题、性功能障碍和早产，以及非炎症性泌尿生殖系统障碍，例如膀胱过度活动及其相关的尿失禁。
本发明化合物还可用于治疗过敏性疾病，尤其是皮肤过敏性疾病(例如荨麻疹)和呼吸道过敏性疾病(例如鼻炎)。
本发明化合物还可用于治疗肥大细胞活化病症，例如肥大细胞增多症。
本发明化合物还可用于治疗药物例如类固醇引起的库欣综合征，或癌症，例如脑垂体瘤。
本发明化合物还可用于治疗呕吐，即恶心、干呕和呕吐。呕吐包括急性恶心呕吐、迟发性恶心呕吐和可预测性恶心呕吐。本发明化合物可用于治疗任何原因引起的呕吐。例如，药物引起的呕吐，例如癌症化疗药物，例如烷化剂，如环磷酰胺、卡莫司汀、洛莫司汀和苯丁酸氮芥；细胞毒抗生素，例如放线菌素、阿霉素、丝裂霉素-C和博来霉素；抗代谢药，例如阿糖胞苷、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶；长春花生物碱，例如依托泊苷、长春碱和长春新碱；以及其它药物，例如顺铂、氮烯唑胺、丙卡巴肼和羟基脲；及其组合；放射病；放射疗法，例如治疗癌症时胸部或腹部放射；毒药；毒素，例如代谢异常或感染(例如胃炎)引起的毒素，在细菌或病毒型肠胃感染时释放的毒素；怀孕；耳蜗前庭性疾病，例如运动病、眩晕、头晕和美尼尔氏症；术后呕吐；胃肠阻塞；肠胃活动减缓；内脏性疼痛，例如心肌梗塞或腹膜炎；偏头痛；颅内压增高；颅内压降低(例如高原反应)；阿片类止痛剂，例如吗啡；以及胃食管反流病、胃酸过多症、食物或饮品过度、胃酸、胸口作呕、反胃、胃灼热(例如偶发型胃灼热、夜间型胃灼热和饮食引发的胃灼热)和消化不良。
本发明化合物尤其可用于治疗肠胃疾病，例如肠易激综合征；皮肤病症，例如银屑病、瘙痒和晒伤；血管痉挛性疾病，例如心绞痛、血管性头痛和雷诺氏病；脑缺血，例如蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛；纤维性和胶原性疾病，例如硬皮病和嗜酸性片形吸虫病；与免疫增强或抑制相关疾病，例如系统性红斑狼疮和风湿性疾病(例如纤维织炎)；和咳嗽。
本发明化合物可用于脑中风、血栓性中风、出血性中风、局部脑出血、脑血管痉挛、低血糖、低氧、缺氧症、围产期窒息心脏停搏后的神经中毒损伤。
本发明活性剂在上述疾病中的用途可在一系列标准试验中证实。(1)本发明活性剂的抗焦虑活性可在小鼠高架十字迷宫实验(elevated plus-maze)中证实[参见例如Rodgers R.J.，行为药理学(Behavioural Pharmacology)8：477-496(1997)，高架十字迷宫实验的相关信息如第486页所述；关于方法，参见Rodgers R.J.等，动物行为学与精神病药物学(Ethology and Psychopharmacology)(Eds SJ Cooper和CA Hendrie)，第9-44页，(1994)，J.Wiley，Chichester]。(2)本发明活性剂的镇痛活性可在大鼠结直肠扩张后内脏痛觉过敏模型中证实[参见例如Schwetz I，Am J Physiology 286：G683-G691(2004)；关于方法，参见Ness T.J.，脑部研究(Brain Research)450：153-169(1988)]。(3)本发明活性剂的抗腹泻活性可在大鼠在压力或CRF激发下排便模型中证实[参见例如Maillot C.，肠胃病学(Gastroenterology)119：1569-1579(2002)]。
在这些实验中，在口服给药0.1到30mg/kg后，本发明活性剂表现出抗焦虑样、内脏止痛和抗腹泻作用。
对于上述适应症而言，适当的剂量当然取决于例如所采用的化合物、宿主、给药形式、治疗病症的性质和严重程度。然而，通常而言，日剂量约为0.1到约100mg/kg、优选约1到约30mg/kg动物体重时，在动物中即可获得令人满意的结果。对于大型哺乳动物(例如人类)而言，可以方便给予的本发明活性剂的日剂量范围为约1到约500mg、优选约1到约100mg，例如以至多一天三次的分次剂量或以缓释剂型的方式给药。
本发明活性剂可通过任何常规途径给药，尤其是肠内途径，优选口服(例如以片剂或胶囊形式)或肠胃外途径(例如以注射溶液或悬浮液形式)。
根据前述，本发明还提供了用作药物的本发明活性剂，例如用于治疗CRF诱导或促进的疾病，例如上述的那些疾病。
因此，根据本发明的另一方面，提供了式I化合物或其盐，所述化合物或其盐用于治疗或缓解具有CRF内源性水平升高或其中HPA(下丘脑垂体轴)失调的任何状况或者CRF诱导或促成的各种疾病。
本发明活性剂可在体内单独给药或与其它药物联合给药，所述其它药物为例如用于治疗CRF内源性水平升高起作用或与之有关的疾病和病症的药物。适当的组合产品包含本发明化合物以及一或多种选自下列的化合物：多巴胺D2受体拮抗剂、5-羟色胺5-HT4受体激动剂、5-羟色胺5-HT3受体激动剂、5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂、CCK1受体拮抗剂、胃动素受体激动剂、μ-阿片受体拮抗剂、阿片受体激动剂和阿片类、其它CRF-1受体拮抗剂、谷氨酸盐受体拮抗剂、神经激肽受体拮抗剂、组胺H2受体拮抗剂、组胺H4受体拮抗剂、质子泵抑制剂、氯离子通道活化剂、鸟苷酸环化酶-c活化剂、毒蕈碱受体拮抗剂、解痉剂、刺激性泻剂、渗透性泻药、大便软化剂、吸收剂和纤维补充剂、抗酸药、GI松弛药、铋化合物、辣椒素受体拮抗剂、抗癫痫药、NSAIDS、COX-2抑制剂、GABAb受体调节剂、CB受体配体、钙通道阻滞剂、钠通道阻滞剂、三环抗抑郁剂、5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂、苯二氮
Figure BPA00001345324900251
类、α-2受体激动剂和脑肠肽受体激动剂。
更具体而言，本发明化合物可与一或多种选自下列的化合物联合给药：多巴胺D2受体拮抗剂，例如氯丙嗪、丙氯拉嗪、氯哌啶醇、阿立必利、多潘立酮、甲氧氯普胺和伊托必利；5-羟色胺5-HT4受体激动剂，例如西沙必利、西尼必利、莫沙必利、伦扎必利、普卡必利、替加色罗、velusetrag、ATI-7505以及WO 2005068461、US 2005228014、WO 2005080389、US2006100426、US 2006100236、US 2006135764、US 2005277671、WO2005092882、WO 2005073222、JP 2005104896、JP 2005082508、WO2005021539、JP 2004277319、JP 2004277318、WO 2004026869、EP1362857、WO 2006108127、US 20060183901、WO 2006127815、US20060276482、WO 2007005951、WO 2007010390、WO 2007005951、WO2007048643、WO 2007096352、WO 2007068739和WO 20070117796中所述化合物；5-羟色胺5-HT3受体激动剂，例如pumesotrag以及WO2007004041中所述化合物；5-羟色胺5-HT3受体拮抗剂，例如阿洛司琼、西兰司琼、雷莫司琼、阿扎司琼、枢复宁、格拉司琼、托烷司琼、DDP225以及WO 2006183769、WO 2006105117和WO 2007004041中所述化合物；CCK1受体拮抗剂，例如JNJ-17156516、地伐西匹、氯谷胺和右氯谷胺；胃动素受体激动剂，例如胃动素、阿替莫汀、红霉素、阿兰西那、米坦西诺、KOS-2187、1-[4-(3-氟-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-[4-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-乙酮以及WO 2005060693、WO 2006127252、WO2007007018、WO 2007012479和WO 2008000729中所述化合物；m-阿片受体拮抗剂，例如纳洛酮、爱维莫潘、甲基纳曲酮以及US 20050203123、US 2006063792、WO 2007050802、US 2007103187、WO 2009029252、WO2009029256、WO 2009029257和WO 2009029253中所述化合物；阿片受体激动剂和阿片类，例如吗啡、丁丙诺非、海洛因、双氢可待因、芬太尼、哌替啶、阿西马多林、洛哌丁胺和可待因；CRF-1受体拮抗剂，例如GSK876008、pexacerfont以及WO 2004069257、WO 9940089、US 6844351、WO 2005013997、WO 2005014557、WO 2005023806、WO 2005026126、WO 2005028480、WO005044793、WO 2005051954、WO 2005051954、WO 2005115399、WO 2005028480、WO 2005023806、WO 2006044958、WO 2006044821和US 20060211710中所述化合物；谷氨酸盐受体拮抗剂，例如AZD9272、AZD2066、AFQ056、ADX-48621以及WO 9902497、WO2000020001、WO 200304758和WO 2005030723、WO 2005077345、US2006009443、EP 1716152、WO 2005080397、US 2006019997、WO2005066155、WO 2005082884、WO 2005044266、WO 2005077373、EP1713791、EP 1720860、WO 2005080379、EP 1716130、US 2006235024、WO 2005080363、WO 2006114264、WO 2006114260、WO 2006089700、WO 2006114262、WO 2006123257、US 2005272779、WO 2006048771、WO 2006123249、US 2006009477、WO 2006014185、EP 1723144、US2006025414、US 2006004021、US 2006160857、WO 2006074884、WO2006129199、WO 2006123244、WO 2006123255、WO 2007040982、WO2007023290、WO 2007023242、WO 2007050050、WO 2007039781、WO2007039782和WO 2007023245中所述化合物；神经激肽受体拮抗剂，例如他耐坦、奥沙奈坦、卡索匹坦、奈帕坦特、沙瑞度坦、DNK-333、SLV-317、SLV321、SLV317以及EP 96-810237、WO 2006137790、WO 2006137791、WO 2006094934、WO 2007037742和WO 2007037743中所述化合物；组胺H2受体拮抗剂，例如法莫替丁、西咪替丁、雷尼替丁和尼扎替丁；组胺H4受体拮抗剂，例如JNJ7777120、JNJ10191584以及US 2006111416、WO 2006050965、WO 2005092066、WO 2005054239US 2005070550、US2005070527、EP 1505064、WO 2007090852、WO 2007090853、WO2007090854、US 20070232616、US 20070238771、WO 2007117399、WO2007031529和WO2007072163中所述化合物；质子泵抑制剂，例如奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、替那拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、瑞伐拉赞、索普拉生和AGN201904；氯离子通道活化剂，例如鲁比前列素；鸟苷酸环化酶-2c活化剂，例如利那洛肽、guanilib、鸟苷蛋白、尿鸟苷素以及WO2005087797、WO 2005016244、WO 2007022531、WO 2007101158、WO2007101161和US 7041786中所述化合物；毒蕈碱受体拮抗剂，例如达非那新、索非那新、阿托品、双环维林、溴化丁基hycosine、溴丙胺太林、奥昔布宁、西托溴铵和匹维溴胺；解痉药，例如美贝维林、奥替溴胺、曲美布汀、苯酰胺桂胺、阿尔维林和薄荷油；刺激性缓泻剂，例如比沙可啶；渗透性泻药，例如带有山梨醇的活性炭、乳果糖、氢氧化镁和磷酸盐缓冲盐水；大便软化剂，例如番泻叶浓缩剂、液体石蜡和花生油；吸收剂和纤维补充剂；散纤维泻药，例如麸、甲基纤维素、卵叶车前果壳和苹婆(sterculia)；抗酸药，例如铝、镁和钙抗酸药，含有西甲硅油(simeticone)和海藻盐的制剂；GI松弛剂，例如考来烯胺树脂；铋化合物，例如碱式水杨酸铋；辣椒素受体拮抗剂，例如SB-705498、ABT-102、AZD1386、GRC-6211、MK-2295以及WO 2002076946、WO 2004033435、WO2005121116、WO 2005120510、WO 2006006740、WO 2006006741、WO2006010445、WO 2006016218、US 2006058308、WO 2006033620、WO2006038871、US 2006084640、US 2006089360、WO 2006058338、WO2006063178、US 2006128689、WO 2006062981、WO 2006065646、WO2006068618、WO 2006068592、WO 2006068593、WO 2006076646、US2006160872、WO 200608082、US 2006183745、WO 2006095263、WO2006102645、WO 2006100520、US 2006241296、WO 2006122200、WO2006120481、WO 2006122250、DE 102005044814、WO 2006122772、WO2006122777、WO 2006124753、WO 2006122799、WO 2006122770、WO2006122769、WO 2006136245、WO 2007030761、US 20070088072、US20070088073、US 20070105920、WO 2007042906、WO 2007045462、WO2007050732中所述化合物；抗抽搐剂，例如卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、加巴喷丁和普瑞巴林；NSAIDS，例如阿司匹林、acetometaphen、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、氯比洛芬、吲哚美辛、吡罗昔康、酮洛芬、舒林酸和二氟尼柳；COX-2抑制剂，例如塞来昔布、罗非昔布、罗美昔布、伐地昔布、依托昔布以及WO 2004048314中所述化合物；GABAb受体调节剂，例如外消旋和(R)-巴氯芬、AZD3355、XP19986以及WO 2006001750和WO 2004000856中所述化合物；CB受体配体，例如屈大麻酚、大麻隆、大麻二酚、利莫那班以及WO 2002042248和WO 2003066603中所述化合物；钙通道阻滞剂，例如齐考诺肽、AGI0-003、PD-217014以及WO2006038594、WO 2006030211和WO 2005068448中所述化合物；钠通道阻滞剂，例如拉莫三嗪以及WO 2006023757、WO 2005097136、JP2005206590和WO 2005047270中所述化合物；三环抗抑郁药，例如氯米帕明、阿莫沙平、nortripyline、阿米替林、丙咪嗪、地昔帕明、多虑平、三甲丙咪嗪和普罗替林；5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂，例如米那普仑、去甲文拉法辛、西布曲明、洛西汀、氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、舍曲林和氟伏沙明；苯二氮
Figure BPA00001345324900281
类，例如左托非索泮、地西泮、劳拉西泮、氯硝西泮和阿普唑仑；α-2受体激动剂，例如可乐定、替扎尼定和胍法辛；生长素受体激动剂，例如生长素、伊布莫仑、卡莫瑞林、他莫瑞林、伊帕瑞林、2-甲基丙氨酰基-N-[1(R)-甲酰胺基-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-D-色氨酰胺、TZP-101、TZP-102、LY-444711、EX-1314以及US 6525203、US 20050154043、WO 2005097788、WO2006036932、WO 2006135860、US 20060079562、WO 2006010629、WO 2006009674、WO 2006009645、US 20070021331、WO 2007020013、US 20070037857、WO 2007014258、WO 2007113202、WO 2007118852、US 20080194672、US 20080051383和US 20080051383中所述化合物；皮质激素类，例如氢化可的松、可的松、地塞米松、倍他米松、倍氯米松、强的松龙、6-甲基强的松龙、布地奈德、糠酸莫米他松、环索奈德、丙酸氟替卡松酯；氨基水杨酸类，例如美沙拉秦、伊普柳氮、奥沙拉秦和巴柳氮；免疫抑制调节剂，例如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、氨甲蝶呤、麦考酚酸酯、环孢素和他克莫司；PDE4抑制剂，例如替托司特(tetomilast)、西洛司特、罗氟司特和阿罗茶碱；抗生素类，例如甲硝唑、奥硝唑和环丙沙星；抗粘附分子类药物，例如那他珠单抗和MLN02；抗IL-2类药物，例如达昔单抗和巴利昔单抗(basilixumab)；抗CD-3类药物，例如维西珠单抗(visilizumab)；和抗TNF类药物，例如英夫利昔单抗、阿达木单抗、芳妥珠单抗(fontolizumab)和塞托株单抗(certolizumab pegol)；包含选自下列的化合物的抗精神病药物：阿戈美拉汀、阿扎哌隆、阿普唑仑、阿米替林、茴拉西坦、乙酰基-L-肉碱、阿利哌唑(aripiprazol)、乙酰非那嗪、苯二氮类药物、巴比妥酸盐、丁螺环酮、安非他酮(bupropione)、氯氮(chlordiazepoxide)、二钾氯氮
Figure BPA00001345324900293
(chlorazepate)、氯硝西泮、氯丙嗪、氯扎平、CX614、CX516、氯普噻吨、苯海拉明、羟嗪、地莫西泮、地西泮、氟哌利多、度洛西汀、多奈哌齐、多虑平、地昔帕明、氟西泮、氟奋乃静、氟西汀、氟哌噻吨、加巴喷丁、褪黑激素、银杏衍生的化合物、加兰他敏、氟哌啶醇、氢麦角碱(甲磺酸二氢麦角碱)、石杉碱(huperzine)、异卡波肼、丙咪嗪、劳拉西泮、洛沙平、甲丙氨酯、美达西泮、吗氯贝胺、吗茚酮、普替林、达非尼、美金刚、哌甲酯(methylphenicate)、美索达嗪、左美丙嗪、去甲替林、萘普生、奥沙西泮、奥拉西坦、奥氮平、普拉西泮、帕罗西汀、苯乙肼、哌泊噻嗪、奋乃静、普马嗪、匹莫齐特，PDE4抑制剂，夸西泮、喹硫平、瑞波西汀、利斯的明、丙氯拉嗪、利培酮、舍曲林、舍吲哚、替马西泮、三唑仑、苯环丙胺、托莫西汀、替沃噻吨、三氟甲哌氧丙嗪、硫利达嗪、唑吡坦和齐拉西酮。
优选的一组化合物为游离形式或可药用盐形式的式II化合物及其异构体：
Figure BPA00001345324900294
其中R2、R3和R4各自如上文所定义。
另一组优选的化合物为游离形式或可药用盐形式的式III化合物及其异构体：
Figure BPA00001345324900301
其中
R1、R3和R4各自如上文所定义；
R15和R16，可相同或不同，各自是C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基或-NR5R6；且
R17是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基或-NR5R6；
R5和R6各自如上文所定义。
R15和R16可以是相同的，诸如R15和R16都是卤素、例如-Cl。或者，R15、R16和R17可选自C1-6烷基、例如甲基、和C1-6烷氧基、例如甲氧基。
另一组优选的化合物为游离形式或可药用盐形式的式IV化合物：
Figure BPA00001345324900302
其中R1、R2和R4各自如上文所定义。
在本发明另一个方面提供了一组游离形式或可药用盐形式的式V化合物及其异构体：
其中R2和R4各自如上文所定义。
在本发明另一个方面提供了一组游离形式或可药用盐形式的式I化合物及其异构体：
Figure BPA00001345324900311
其中R4是5-或6-元的杂芳基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代：C1-10烷基、卤代C1-10烷基、羟基C1-10烷基、(C1-3)烷氧基(C1-3)烷基、-CO2R19、-CONR20R21或5-或6-元的杂环或杂芳基；且
R1、R2、R3、R19、R20和R21各自如上文所定义。
在本发明的一个特定的方面提供了一组游离形式或可药用盐形式的式I化合物及其异构体：
其中R4是三唑，其任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代：C1-10烷基、卤代C1-10烷基、羟基C1-10烷基、(C1-3)烷氧基(C1-3)烷基、-CO2R19、-CONR20R21或5-或6-元的杂环或杂芳基；且
R1、R2、R3、R19、R20和R21各自如上文所定义。
可通过已知的方法由游离碱制得酸加成盐，反之亦然。
本发明化合物可以以游离形式、其盐形式或者其前药衍生物的形式获得。
本文使用的术语“可药用盐”指保留了本发明化合物的生物学效用和性质的且在生物学等方面并非不可取的盐。在许多情况下，本发明化合物能够凭借氨基和/或羧基或相似基团的存在而形成酸性和/或碱性盐。可药用酸加成盐可由与无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、蔗糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。可衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对-甲苯磺酸、水杨酸等。可药用碱加成盐可由无机和有机碱形成。可衍生盐的无机碱包括例如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、镁、铝等；特别优选的为铵、钾、钠、钙和镁盐。可衍生盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺、碱性离子交换树脂等，特别是例如异丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺和乙醇胺。本发明可药用盐可通过常规化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分合成。通常该类盐可通过使游离酸形式的化合物与化学计算量的适当碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应制得，或通过使游离碱形式的化合物与化学计算量的适当酸反应制得。此类反应通常在水、有机溶剂或二者的混合液中进行。在可行的情况下，通常优选非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。其它适合的盐的列表可参见例如“Remington′s Pharmaceutical Sciences(Remington药用科学)”，第20th版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，(1985)；和“Handbook of Pharmaceutical salts：Properties，Selection，and Use(药用盐手册：性质、选择及用途)”，Stahl and Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
前药为给药后能够转化为治疗活性化合物的化合物。例如，转化可通过酯基团或其它生物学不稳定基团的水解进行。前药的制备在本领中是公知的。例如Richard B.Silverman，Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action(药物设计和药物作用的有机化学)，2d Ed.，Elsevier Academic Press：Amsterdam，2004，第496-557页中的章节“前药和药物传递系统(Prodrugs and Drug Delivery Systems)”中提供了关于该主题的详细描述。
本文使用的术语“异构体”指具有相同分子式但不同原子排列和构型的不同化合物。同样，本文使用的术语“光学异构体”或“立体异构体”指对于本发明的给定化合物而言，可能存在的各种立体异构构型，包括几何异构体。可以理解的是，取代基可能连接至碳原子的手性中心。因此，本发明包括所述化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”为一对互为不能重叠的镜像的立体异构体。一对以1∶1混合的对映异构体为“外消旋”混合物。在适当情况下，该术语用于指外消旋混合物。“非对映异构体”为具有至少两个不对称原子、但彼此不为镜像的立体异构体。根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统的规则，指定绝对立体化学。当化合物为纯对映异构体时，那么各个手性碳上的立体化学可指定为R或S。绝对构型未知的拆分的化合物可指定为(+)或(-)，这取决于它们围绕钠D线的波长旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)。本文所述的某些化合物具有一个或多个不对称中心，并且因此可能产生对映异构体、非对映异构体、以及其它立体异构的形式，可以根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-。本发明包含所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间体混合物。光学活性的(R)-和(S)-异构体可以通过采用手性合成子或手性试剂制备，或者可以采用常规技术进行拆分。如果化合物含有双键，则取代基可为E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。所以，本发明还包括所有互变异构形式。
在适合的情况下，光学纯形式的式(I)化合物可通过已知方法(例如手性基质的HPLC)由相应的外消旋物获得。或者，可采用光学纯原料制备。
立体异构混合物(例如非对映异构体混合物)可通过本身已知的适宜的分离方法分离为它们相应的异构体。例如，可通过分步结晶、色谱法、溶剂分配和相类似的方法，将非对映异构混合物分离为它们单独的非对映异构体。该分离步骤可在原料化合物或式(I)化合物本身水平进行。对映异构体可通过形成非对映异构盐(例如采用对映异构纯手性酸形成盐)分离，或采用具有手性配体的色谱底物通过色谱法(例如HPLC)分离。
本文使用的术语“异构体”指具有相同分子式但不同原子排列和构型的不同化合物。同样，本文使用的术语“光学异构体”或“立体异构体”指对于本发明的给定化合物而言，可能存在的各种立体异构构型，包括几何异构体。可以理解的是，取代基可能连接至碳原子的手性中心。因此，本发明包括所述化合物的对映异构体、非对映异构体或外消旋物。“对映异构体”为一对互为不能重叠的镜像的立体异构体。一对以1∶1混合的对映异构体为“外消旋”混合物。在适当情况下，该术语用于指外消旋混合物。“非对映异构体”为具有至少两个不对称原子、但彼此不为镜像的立体异构体。根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统的规则，指定绝对立体化学。当化合物为纯对映异构体时，那么各个手性碳上的立体化学可指定为R或S。绝对构型未知的拆分的化合物可指定为(+)或(-)，这取决于它们围绕钠D线的波长旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)。本文所述的某些化合物具有一个或多个不对称中心，并且因此可能产生对映异构体、非对映异构体、以及其它立体异构的形式，可以根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-。本发明包含所有此类可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式和中间体混合物。光学活性的(R)-和(S)-异构体可以通过采用手性合成子或手性试剂制备，或者可以采用常规技术进行拆分。如果化合物含有双键，则取代基可为E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。所以，本发明还包括所有互变异构形式。
本发明化合物的任何不对称原子(例如碳原子等)可存在于外消旋或富集对映体形式(例如(R)-、(S)-或(R，S)-)的构型中。在某些实施方案中，每个不对称原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50％对映体过量、至少60％对映体过量、至少70％对映体过量、至少80％对映体过量、至少90％对映体过量、至少95％对映体过量或至少99％对映体过量。如果可能，具有不饱和键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，在本文中，本发明化合物可以以可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体之一或其混合物形式存在，例如基本上纯的几何(顺式-或反式-)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。
根据组份的物理化学性质的差异，通过例如色谱法和/或分步结晶法，可将任何获得的异构体混合物分离为纯或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋物。
通过已知的方法，采用光学活性酸或碱，例如通过分离其非对映异构体的盐，可将任何获得的最终产物或中间体的外消旋物拆分为光学对映体，然后释放光学活性的酸性或性化合物。具体而言，采用碱性部分，通过例如分步结晶与光学活性的酸形成的盐，可以将本发明化合物拆分为它们的光学对映体，所述酸为例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O，O′-对-甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋产物还可通过手性色谱法(例如采用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC))拆分。
根据本发明的另一方面，提供了治疗或缓解具有CRF内源性水平升高或其中HPA(下丘脑垂体轴)失调的任何状况或者CRF诱导或促成的各种疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的如上文所述的式I化合物或其盐。
本发明还提供了药物组合物，该药物组合物包含如上文所述的以游离形式或可药用盐形式存在的式I化合物和可药用辅助剂、稀释剂或载体。
可配制药物组合物以用于特定的给药途径，例如口服给药、肠胃外给药和直肠给药等。另外，本发明药物组合物可配制为固体剂型(包括胶囊、片剂、药丸、颗粒剂、粉末或栓剂)或液态剂型(包括溶液剂、混悬剂或乳剂)。药物组合物可经受常规制药操作(例如杀菌)，和/或含有常规惰性稀释液、润滑剂或缓冲剂，以及辅助剂例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
通常，药物组合物为包含活性成分以及下列物质的片剂和明胶胶囊：
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；
对于片剂还包含：
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯基吡咯烷酮；
如有需要，还包含
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐，或者泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
根据本领域已知的方法可将片剂进行薄膜包衣或肠包衣。
适宜口服给药的组合物可以为包含有效量的本发明化合物的片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、分散型粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂形式。用于口服的组合物可以根据任何本领域已知的用于制备药物组合物的方法进行制备，此类组合物可以包含选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的一或多种成分，从而提供可药用的美观可口的制剂。片剂包含活性成分以及与之混合的适用于生产片剂的无毒可药用赋形剂。这些赋形剂为例如：惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是没有包衣的，或者通过已知技术进行包衣从而延缓在胃肠道中的崩解和吸收，达到在较长的时间内缓释的目的。例如可以采用缓释材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。口服制剂可以为硬明胶胶囊，其中活性成分可以与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或为软明胶胶囊，其中活性成分可以与水或油性介质混合，例如花生油、液体石蜡或橄榄油。
某些注射用组合物为水性等渗溶液或混悬液，栓剂最好采用脂肪乳或混悬液制备。所述组合物可以是无菌的和/或包含辅助剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们也可以包含其它具有治疗价值的物质。所述组合物分别可以根据常规混合、制粒或包衣方法制备，可以包含约0.1-75％或约1-50％的活性成分。
透皮给药的适当的组合物包含有效量的本发明化合物和载体。载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂从而有助于通过宿主的皮肤。例如透皮给药装置可以为绷带形式，它包括被衬、含有化合物以及任选含载体的贮库、任选包括控速屏障以及将该装置固定在皮肤上的工具，所述控速屏障能够在较长时间内以受控和预定的速度将化合物传递至宿主的皮肤。
局部给药(例如给药于皮肤和眼睛)的适当的组合物包括水溶液剂、混悬剂、软膏剂、霜剂、凝胶剂或喷雾剂，例如通过喷雾等方式传递。此类局部传递系统特别适合应用于皮肤，例如用于治疗皮肤癌，例如在防晒剂、洗剂、喷雾剂等中用于预防性使用。因此，它们特别适合局部使用，包括本领域中公知的化妆品。此类组合物可以包含增溶剂、稳定剂、渗透压调节剂、缓冲剂和防腐剂。
本文中所述的局部应用还包括吸入或鼻腔内应用。它们可以方便地以以干粉形式(单独作为混合物，例如与乳糖的干混合物，或者为混合成分的颗粒，例如与磷脂混合)通过干粉吸入器递送；或者通过压力容器、泵、喷雾器、喷瓶或雾化器以气雾喷雾形式递送，可以采用或者不采用适当的抛射剂。
对于约50-70kg的个体而言，本发明的药物组合物或组合产品的单位剂量可以为约1-1000mg活性成分，或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg活性成分。化合物、药物组合物或其组合产品的治疗有效量取决于个体的种属、体重、年龄和个体状况、待治疗疾病或病症或其严重程度。医师、临床医师或兽医师可以容易地确定用于预防、治疗或抑制病症或疾病进程所必须的每种活性成分的有效量。
上述剂量特性可以通过体外和体内试验进行证实，最好采用哺乳动物，例如小鼠、大鼠、犬、猴或离体器官、组织及其制品。本发明化合物可以以溶液剂(例如优选水溶液)形式体外应用，通过肠道、胃肠外在体内应用，最好是静脉内应用，例如作为混悬液或水溶液应用。体外剂量的范围在约10-3摩尔至10-9摩尔浓度之间。体内的治疗有效量的范围取决于给药的途径，在约0.1-500mg/kg之间，或在约1-100mg/kg之间。
本发明化合物的活性可以通过以下的体外和体内方法评估。
本文使用的术语“可药用载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、包衣材料、表面活性剂、抗氧剂、防腐剂(例如抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延缓剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等材料及其组合，这些都是本领域技术人员所已知的(参见例如：Remington′s Pharmaceutical Sciences(Remington药用科学)，第18版.Mack Printing Company，1990，第1289-1329页)。除那些与活性成分不相容的常规载体之外，其它所有载体均可用于治疗或药物组合物。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指引起个体生物学或医学响应的本发明化合物的量，所述响应是指例如酶或蛋白活性的降低或抑制，或者改善症状、减轻疾病、延缓或延迟疾病进程或者预防疾病等。在一个非限定性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当给予个体后能够在下列方面起效的本发明化合物的量：(1)至少部分减轻、抑制、预防和/或改善(i)由CRF介导的、或(ii)与CRF活性相关的，或(iii)以CRF活性异常为特征的病症、障碍或疾病；或(2)降低或抑制CRF活性；或(3)降低或抑制CRF表达。在另一个非限定性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当与细胞、组织或非细胞生物学物质或者介质接触时，能够在下列方面起效的本发明化合物的量：至少部分降低或抑制CRF活性；或至少部分降低或抑制CRF表达。在上面实施方案中表述的用于CRF的术语“治疗有效量”的定义也同样适用于任何其它相关蛋白/肽/酶。
本文使用的术语“个体”是指动物，优选哺乳动物。个体也是指例如灵长类动物(例如人类)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在优选的实施方案中，个体为人类。
本文使用的术语“抑制”是指减轻或抑制给定的病症、症状、障碍、疾病，或生物学活性或进程的基础活性的显著降低。
在一个实施方案中，本文使用的术语任何疾病或病症的“治疗”是指改善疾病或病症(即，延缓、终止或减轻疾病的或其至少一种临床症状的恶化)。在另一个实施方案中，“治疗”是指减轻或改善至少一种身体参数，包括那些患者无法辨识的参数。在另一个实施方案中，“治疗”是指调节疾病或病症，包括：机体方面(例如可辨识症状的稳定)，生理学方面(例如身体参数的稳定)，或者以上两方面的同时调节。在另一个实施方案中，“治疗”是指预防或延缓疾病或病症的发作、恶化或进程。
除非本文中另外说明或者与上下文内容明显相悖，本文使用的单数术语及本发明中使用的类似术语应当理解为涵盖了单数和复数两种形式。
除非本文中另外说明或者与上下文内容明显相悖，本文中所述的所有方法可以以任何适当的顺序进行。本文中任何和所有实施例的使用或者示例性表述(如“诸如”)应当理解为只是为了更好地阐述本发明而并非对本发明的范围进行限定。
本发明化合物可以以游离形式、其盐形式或者其前药衍生物的形式获得。
当碱性基团和酸性基团存在于同一分子中时，本发明化合物也可以形成内盐，例如两性离子分子。
本发明也提供了本发明化合物的前药，它能够在体内转化为本发明化合物。前药为活性或非活性化合物，它经过化学修饰，在将前药给予个体后，通过体内生理学作用(例如水解、代谢等)可以转化为本发明化合物。与前药制备和使用相关的适用性和技术是本领域技术人员所熟知的。前药在概念上可以分为两种非排他性类别：生物前体前药和载体前药。参见The Practice of Medicinal Chemistry(医药化学实践)，Ch.31-32(Wermuth编辑，Academic Press，San Diego，Calif.，2001)。通常，生物前体前药为没有活性或者与相应的活性药物化合物相比活性较低的化合物，它们含有一或多个保护基团，通过代谢或溶剂分解可以转化为活性形式。活性药物形式和任何释放的代谢产物均具有可接受的低毒性。
载体前药为含有转运部分的药物化合物，例如能够改善吸收和/或定位递送至作用位点的转运部分。对于理想的此类载体前药而言，药物部分和转运部分之间的连接应当为共价键，该前药没有活性或者较药物化合物的活性低，并且任何释放的转运部分为可接受的、无毒的。对于其中转运部分能够增加吸收的前药而言，通常应当快速释放转运部分。在其它情况下，需要采用能够延缓释放的部分(例如某些聚合物)或其它部分(例如环糊精)。某些前药可以例如用于改善一或多个下列特性：增加亲脂性、延长药理学作用的持续时间、提高位点特异性、降低毒性和副作用和/或改进药物制剂的特性(例如稳定性、水溶性、抑制令人不快的感官或生化特征)。例如通过(a)采用亲脂性羧酸(例如具有至少一个亲脂性部分的羧酸)使得羟基酯化或者(b)采用亲脂性醇(例如具有至少一个亲脂性部分的醇，例如脂肪醇)使得羧酸基团酯化，可以增加亲脂性。
示例性前药为例如游离羧酸的酯、硫醇的S-酰基衍生物以及醇或酚的O-酰基衍生物，其中酰基如本文中所定义。优选可药用酯衍生物，它可以在生理学条件下通过溶剂分解转化为母体羧酸，例如本领域中常用的低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单-或二-取代的低级烷基酯，例如α-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯，α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，例如新戊酰基氧基甲基酯等。另外，胺可以被掩蔽为芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，它们可以在体内被酯酶裂解从而释放出游离药物和甲醛(Bundgaard，J.Med.Chem.2503(1989))。另外，含有酸性NH基团(例如咪唑、亚胺、吲哚等)的药物可以被N-酰氧基甲基基团掩蔽(Bundgaard，Design of Prodrugs(前药的设计)，Elsevier(1985))。羟基可以被掩蔽为酯和醚。EP039,051(Sloan和Little)公开了Mannich碱异羟肟酸前药、其制备和用途。
另外，本发明化合物及其盐也可以以其水合物的形式获得，或者包含用于其结晶的其它溶剂。
本发明包括所有可药用同位素标记的本发明化合物，即式(I)化合物，其中：(1)一或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于自然界中常见原子质量或质量数的原子代替，和/或(2)一或多个原子的同位素比例不同于自然界中存在的比例。
适于包含在本发明化合物中的同位素的实例包括下列原子的同位素：氢，例如2H和3H；碳，例如11C、13C和14C；氯，例如36Cl；氟，例如18F；碘，例如123I和125I；氮，例如13N和15N；氧，例如15O、17O和18O；磷，例如32P；和硫，例如35S。
某些同位素标记的(I)化合物，例如那些掺入放射性同位素的化合物，可以用于药物和/或底物组织分布研究。考虑到其易于掺入并有方便的检测方法，放射性同位素氚即3H和碳-14即14C特别适合于该目的。
采用较重的同位素(例如氘即2H)进行取代可以获得某些治疗益处，这是由于更好的代谢稳定性而产生的，例如半衰期增加或剂量需要减少，因此在某些情况下优选此类同位素取代。
采用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O和13N)进行取代可以用于正电子发射断层扫描(PET)研究，用于测定底物受体占有率。
同位素标记的式(I)化合物通常可以根据本领域技术人员已知的常规技术制备，或者通过与实施例和制备方法中所述的方法类似的方法采用适当的同位素标记试剂代替之前采用的非同位素标记试剂进行制备。
本发明的可药用溶剂化物包括那些其中结晶溶剂为同位素取代的溶剂(例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO)的溶剂合物。
含有能够用作氢键供体和/或受体的本发明化合物即式(I)化合物可以与适当的共晶形成物一起形成共晶。这些共晶可以通过已知的共晶形成方法制备自式(I)化合物。此类方法包括研磨、加热、共升华、共融，或者在结晶条件下在溶液中使得式(I)化合物与共晶形成物接触并分离因此形成的共晶。适合的共晶形成物包括那些描述于WO 2004/078163中的形成物。因此，本发明还提供了包含式(I)化合物的共晶。
用于组合搭档分别给药的以及用于以固定组合给药(即含有至少两种组合搭档的单一盖伦制剂组合物)的本发明药物组合物可以根据众所周知的方法制备，且它们适合于通过肠道(例如口服或直肠)和胃肠外给药于哺乳动物(包括人类)，所述组合物仅包含治疗有效量的至少一种具有药理学活性的组合搭档或者还包含一或多种可药用载体，特别是适用于肠道或肠胃外应用的载体。
药物组合物包含例如约0.1％到约99.9％(优选约20％到约60％)的活性成分。用于经肠或胃肠外给药的用于组合治疗的药物制剂为例如以单位剂型存在的那些制剂，诸如片剂，包括糖包衣片剂、胶囊剂、栓剂和安瓿剂。这些制剂通过本身已知方式制备，例如通过常规的混合、制粒、包糖衣、溶解或冻干方法制备。应当理解，在每个剂型的单个剂量中所含有的组合搭档的单位含量自身不需要达到有效量，因为必须的有效量可以通过给予多个剂量单位而达到。
本发明包括所有可药用同位素标记的式(I)化合物，其中一或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于自然界中常见原子质量或质量数的原子代替。
适于包含在本发明化合物中的同位素的实例包括下列原子的同位素：氢，例如2H和3H；碳，例如11C、13C和14C；氯，例如36Cl；氟，例如18F；碘，例如123I和125I；氮，例如13N和15N；氧，例如15O、17O和18O；磷，例如32P；和硫，例如35S。
采用较重的同位素(例如氘即2H)进行取代可以获得某些治疗益处，这是由于更好的代谢稳定性而产生的，例如半衰期增加或剂量需要减少，因此在某些情况下优选此类同位素取代。
同位素标记的式(I)化合物通常可以根据本领域技术人员已知的常规技术制备，或者通过与实施例和制备方法中所述的方法类似的方法采用适当的同位素标记试剂代替之前采用的非同位素标记试剂进行制备。
本发明的另一方面提供了如上文中所述的式(I)化合物的制备方法，该方法包括下列步骤中的一或多个步骤：
(i)使式VI化合物缩合；
其中R1、R2、R3和R4各自如上文所定义；
(ii)使式VII化合物：
Figure BPA00001345324900422
其中R1、R2和R3各自如上文所定义；
与式VIII化合物反应：
NHR13R14    VIII
其中R13和R14各自如上文所定义；
(iii)使式IX化合物：
其中R1、R2和R3各自如上文所定义；
与式X化合物反应：
R7OH    X
其中R7如上文所定义；
(iv)还原式XI化合物：
其中R1、R2和R3各自如上文所定义；
且RX是C1-5烷基；
(v)将式XII化合物：
Figure BPA00001345324900433
其中R1、R2和R3各自如上文所定义；
与式XIII或XIV化合物反应：
R12CHO      XIII
R17COR18    XIV
其中R12如上文所定义；和
R17和R18，可相同或不同，各自是C1-6烷基；或
(vi)将式XV化合物：
其中R1、R2和R3各自如上文所定义；
与式XVI化合物反应：
R8R9NH     XVI
其中R8和R9如上文所定义。
在根据需要而进行的任何其它的处理步骤中，不应参与反应的起始化合物的官能团可以以未被保护的形式存在或者可以被保护，例如被一个或多个下文提及的保护基团所保护。然后，根据其中所述的方法之一将这些保护基团全部或部分除去。
保护基团可能已经存在于前体中并且应当保护有关官能团对抗不需要的副反应。保护基团的特征在于它们本身容易被除去，即，被除去而没有不希望的副反应，其通常通过溶剂分解、还原、光解被除去，或者也可以通过酶活性被除去，例如在与生理条件类似地条件下被除去，并且它们不存在于终产物中。熟练的技术人员知道或者可容易地确定上下文所提及的反应适用的保护基团。
例如在标准著作中，对用保护基团对官能团进行保护、保护基团本身以及其除去反应进行了描述。如J.F.W.McOmie，有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)，Plenum Press，伦敦和纽约(1973)；T.W.Greene，有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，Wiley，纽约(1981)；肽类(The Peptides)；第三卷，E.Gross和J Meienhofer，编撰，Academic Press，伦敦和纽约(1981)；Methoden der organischen Chemie(有机化学方法(Methods of organic chemisty))，Houben Weyl，第4版，第15/1卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart(1974)；H.D.Jakubke和H.Jescheit，Aminosauren，Peptide，Proteine(氨基酸，肽，蛋白质(Amino acids，peptides，proteins))，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach和巴塞尔(1982)；和Jochen Lehmann，Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate(碳水化合物化学：单糖和衍生物(Chemistry of carbohydrates monosaccharides and derivates))Georg Thieme Verlag.，Stuttgart(1974)。
本文所述所有方法步骤均可在已知反应条件下进行，优选在具体描述的那些条件下，不存在或通常存在溶剂或稀释剂(如所述溶剂或稀释剂优选对所用试剂而言是惰性的且能够溶解它们)，存在或不存在催化剂、缩合剂或中和剂，例如离子交换剂，一般为阳离子交换剂、例如H+形式，根据反应和/或反应物的类型，在降低、正常或升高温度下，例如-100℃至约190℃、优选约-80℃至约150℃、例如在-80℃至60℃、在室温、在-20℃至40℃或在所用溶剂的沸点下，在大气压下或者在密封容器内，当适合时，在压力下和/或惰性气氛中，例如在氩气或氮气气氛中。
本发明还包括本发明方法的任何变通方法，其中在其任何阶段中所获得的中间体产物可以用作原料并进行其余的步骤，或者其中原料可以在反应条件下在原位形成，或其中反应成分可以以其盐的形式或光学纯对映体的形式使用。
本发明化合物和中间体也可以根据众所周知的方法彼此转化。
在上文中所述方法中使用的某些中间体本身为新的化合物。因此，本发明的另一方面提供了
式VI化合物：
Figure BPA00001345324900451
其中R1、R2、R3和R4各自如上文所定义；
VII化合物；
Figure BPA00001345324900461
其中R1、R2和R3各自如上文所定义；
式IX化合物：
其中R1、R2和R3各自如上文所定义；
式XI化合物：
Figure BPA00001345324900463
其中R1、R2和R3各自如上文所定义；
且RX是C1-5烷基；
式XII化合物：
Figure BPA00001345324900464
其中R1、R2和R3各自如上文所定义；
式XV化合物：
Figure BPA00001345324900471
其中R1、R2和R3各自如上文所定义。
式I化合物可通过通用反应制备(应当注意到以下的反应序列中所提及的R基团只用于说明目的，且不精确对应于上文所定义的各R基团)。
参照下列实施例，优选实施方案中的化合物可以采用本文中所述方法合成，或者采用本领域中已知的其它方法合成。
应当理解，优选实施方案中的有机化合物可能存在互变异构现象。因为本说明书中化学结构只能代表可能存在的互变异构形式的其中一种，所以应当理解，优选的实施方案包括了所示结构的任何互变异构形式。
应当理解，本发明不限制于本文所述的用于说明的实施方案，而且包括以上公开范围中的所述实施方案的所有所述形式。
实验详述：
通用方法
1H-NMR：在Bruker UltrashieldTM 400(400MHz)波谱仪进行或开发访问的(open access)Bruker AVANCE 400NMR波谱仪上采用ICON-NMR进行。波谱在298K测定，采用溶剂峰对照，化学位移(δ-值)以ppm表示，偶合常数(J)以Hz表示，谱分裂模式表示为单峰(s)、双峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、多重峰或多个重叠信号(m)、宽信号(br)，溶剂在括号中给出。
MS：它们为Agilent 1100HPLC/Micromass Platform质谱仪组合，或者Waters Acquity UPLC与SQD质谱仪，或者配备MS检测器Waters MicromassZQ的Waters Alliance HT HPLC系统、或Waters Micromass Plattform LCZ系统。在LCMS系统采用电喷雾离子化测定质谱。[M+H]+是指单-同位素分子量。
HPLC：Waters Alliance HPLC系统，A(AtRet)系统的保留时间以分钟表示，线性梯度5-100％CH3CN和H2O(0.1％TFA)洗脱4分钟+0.5分钟100％CH3CN，PDA MaxPlot检测(210.0nm至400.0nm)，流速3ml/min，在35℃，柱为SunfireTM C18，4.6x20mm，3.5μm。
制备型-HPLC：Waters HPLC制备系统，UV检测器：Waters 2487DualλAbsorbance Detector或MS检测器Waters micromassZQ，反相柱SunFireTM Prep，C18OBD，100x 30mm，5μm，或100x 19mm，5μm，梯度洗脱(CH3CN/水，含0.1％TFA)，通常，冻干后得到TFA盐形式的产物。
TLC：预涂布硅胶60F254的玻璃板(Merck)，显影：紫外光(254nm)。
如果适当的话，优选的实施方案的各种原料、中间体和化合物可以采用常规技术进行分离和纯化，例如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏以及色谱方法。除非另外说明，所有的原料均获自商业供应商，无需另外纯化即可使用。盐可以根据已知的成盐方法由化合物制备。
下列实施例仅用于说明本发明而非意欲对其加以限定。温度均为摄氏度。如果没有另外说明，所有蒸发均在减压下进行，优选在约15mm Hg至100mm Hg(＝20-133毫巴)之间。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法确认，例如通过光谱特征，例如MS、NMR。使用的缩写为本领域常规缩写。
缩写：
NMP    N-甲基吡咯烷
THF    四氢呋喃
MeOH   甲醇
DCM    二氯甲烷
EtOAc  乙酸乙酯
EtOH   乙醇
LCMS   液相色谱-质谱
TEA    三乙胺
TFA    三氟乙酸
HPLC   高效液相色谱法
CDI         羰二咪唑
bp          沸点
DCE         1，2-二氯乙烷
DCM         二氯甲烷
DEAD        偶氮二甲酸二乙酯
DIPEA       N，N-二异丙基乙胺
DIBAL-H     二异丁基氢化铝
DMF         N，N-二甲基甲酰胺
DMSO        二甲基亚砜
eq.         当量
h           小时
HATU        O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BPA00001345324900491
六氟
磷酸盐
HPLC        高压液相色谱法
min         分钟
MS          质谱法
MeI         碘甲烷
NBS         N-溴代琥珀酰亚胺
NMM         N-甲基吗啉
NMR         核磁共振
O/N         过夜
RF          保留因子
RT          室温
TBME        叔丁基-甲基醚
TLC         薄层色谱法
prep-HPLC   制备型高效液相色谱
以下流程、表和方案描述了中间体和其后最终化合物的制备。所述化合物和方法是说明性的，而非穷举。
最终化合物的制备
实施例1.0
3-(2，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900501
唑-7-甲酸环丙基甲 基-丙基-酰胺
Figure BPA00001345324900502
在室温向3-(2，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900503
唑-7-甲酸(中间体IA)(37mg，0.11mmol，1当量)在DMF(0.8ml)中的搅拌的溶液中相继加入环丙基甲基-丙胺(0.017ml、0.12mmol，1.1当量)、DIPEA(0.038ml、0.22mmol，2当量)和HATU(46mg，0.12mmol，1.1当量)。将该反应混合液在50℃加热2小时，然后倾入EtOAc中，并用2M在水中的K2CO3(2x)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干燥，并将得到的粗制残余物经柱色谱(SiO2；梯度洗脱异己烷/EtOAc 6∶1至1∶1)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物。MS：m/z 434.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90(1H，d)，7.73(1H，d)，7.65(1H，dd)，3.46(2H，t)，3.30(2H，s)，2.70(2H，q)，2.34(3H，s)，1.60(2H，m)，1.11(3H，t)，1.02(1H，m)，0.63(3H，m)，0.48(2H，m)，0.20(2H，m)。
下面列表中的实施例的化合物根据与实施例1所述类似的方法采用适合的吡唑并唑羧酸原料和适合的胺制备。
表1
Figure BPA00001345324900505
Figure BPA00001345324900511
Figure BPA00001345324900541
实施例2.1
(±)-3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(1-苯基-丙氧基)-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900542
唑
Figure BPA00001345324900543
在氮气下在室温向三苯基膦(66.2mg，0.252mmol)在THF(1.683ml)中的搅拌中的溶液中加入DEAD(0.040ml，0.252mmol)，随后加入三乙胺(0.035ml，0.252mmol)、1-苯基-1-丙醇(0.035ml，0.252mmol)和3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900551
唑-7-醇(中间体IC)(50mg，0.168mmol)。将该反应混合液搅拌过夜，然后加入至饱和的氯化铵(50ml)中。将该混合液用EtOAc(60ml)萃取，并将合并的有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。将粗制产物经ISCO combiflash色谱用0至100％(异己烷/EtOAc)洗脱12g SiO2-柱来纯化，得到标题化合物，为固体；MS：m/z 415.21[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(2H，m)，7.35(6H，m)，4.58(1H，t)，2.25(3H s)，2.20(3H，s)，2.15(1H，m)，1.94(1H，m)，1.05(3H，t)。
实施例2.2
3-(2，4-二氯-苯基)-7-(1-乙基-丙氧基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900552
唑
Figure BPA00001345324900553
将3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900554
唑-7-醇(中间体IC)(40mg，0.135mmol)、碳酸铯(52.6mg，0.162mmol)和3-溴戊烷(0.020ml，0.162mmol)在DMF(1.346ml)中的溶液在75℃搅拌2小时。将该反应混合液倾入饱和的NaHCO3(25ml)中，并将产物在EtOAc(35ml)(使用盐水帮助各相分离)中萃取。将有机部分分离，并用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。将粗制产物经ISCO combiflash色谱用0至100％(异己烷/EtOAc)洗脱4g SiO2-柱纯化，得到标题化合物，为黄色固体；MS：m/z367.13[M+H]+；1H NMR400.13MHz(CDCl3)-7.60(1H，s)，7.48(2H，d)，7.40(2H，dd)，3.79(1H，m)，2.32(3H，s)，2.30(3H，s)，1.70(4H，m)，1.04(6H，t)。
实施例2.3
3-(2，4-二氯-苯基)-7-(1-甲氧基甲基-丁氧基)-2，6-二甲基-吡唑并 [5，1-b]
Figure BPA00001345324900561
唑
Figure BPA00001345324900562
步骤1：2-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900563
唑-7-基氧基]-戊酸乙酯：
将3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]唑-7-醇(中间体IC)(100mg，0.337mmol)、碳酸铯(132mg，0.404mmol)和2-溴戊酸乙酯(0.069ml，0.404mmol)在DMF(3.365ml)中的溶液在45℃搅拌2小时。将该反应混合液倾入饱和的NaHCO3(50ml)中，并将产物用EtOAc(2x50ml)(使用盐水帮助各相分离)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。将得到的油状物经ISCO combiflash色谱用0至100％(异己烷/EtOAc)洗脱12g SiO2-柱纯化，得到标题化合物，为固体；MS：m/z 425.21[M+H]+。
步骤2：(±)-2-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900565
唑-7-基氧基]-戊-1-醇；
向冷却的(0℃)2-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900566
唑-7-基氧基]-戊酸乙酯(85mg，0.200mmol)在THF(2.0ml)中搅拌中的溶液中加入DIBAL-H(0.400ml，0.400mmol)。将该反应混合液温至室温，并搅拌2小时。将该混合液加入饱和的氯化铵(50ml)中，并将产物在EtOAc(2x50ml)中萃取。将合并有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。将粗制产物经ISCO combiflash色谱用0至100％(异己烷/EtOAc)洗脱12g SiO2-柱纯化，得到标题化合物，为白色固体；MS：m/z 385.13[M+H]+。
步骤3：(±)-3-(2，4-二氯-苯基)-7-(1-甲氧基甲基-丁氧基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900571
唑：
在室温向(±)-2-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900572
唑-7-基氧基]-戊-1-醇(60mg，0.157mmol)在THF(1.565ml)中的搅拌中的溶液中加入NaH(6.26mg，0.157mmol)。10分钟后，加入MeI(10.77μl，0.172mmol)，并将该反应混合液再搅拌3小时。再加入1.1当量的MeI(10.77μl，0.172mmol)，继续反应1小时，随即将其加入饱和的氯化铵(50ml)中，并将产物在EtOAc(60ml)中萃取。将有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。将粗制反应产物经ISCO combiflash色谱用0至100％(异己烷/EtOAc)洗脱12g SiO2-柱纯化，得到(±)-3-(2，4-二氯-苯基)-7-(1-甲氧基甲基-丁氧基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]唑，为固体；MS：m/z 397.20[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(2H，m)，7.41(1H，dd)，4.03(1H，m)，3.58(2H，m)，3.44(3H，s)，2.33(3H，s)，2.30(3H，s)，1.76(2H，m)，1.57(2H，m)，1.00(3H，t)。
使用以下方法通过SFC将外消旋的(±)-3-(2，4-二氯-苯基)-7-(1-甲氧基甲基-丁氧基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900574
唑分离为组成其的对映体：
流动相：10％EtOH 0.1％DEA/75％CO2
柱：Chiralpak AD-H，250x 10mm id，5μm
检测：UV于220nm
流速：10ml/min
样品浓度：20mg在1.5ml EtOH中
进样体积：200μl
下面列表中所示的实施例根据实施例2.1、2.2或2.3的方法采用适合的起始化合物制备，所述起始化合物的制备方法在下文描述或可商购。
表2
Figure BPA00001345324900581
Figure BPA00001345324900591
Figure BPA00001345324900601
Figure BPA00001345324900611
实施例3.1
[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900621
唑-7-基]-二丙基-胺盐 酸盐
Figure BPA00001345324900622
在室温向3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900623
唑-7-基胺(中间体ID)(0.296g，1.00mmol)、丙醛(0.220ml，3.00mmol)和AcOH(0.285ml，5.00mmol)在1，2-二氯乙烷(10ml)中的混合液中加入NaBH(OAc)3(0.848g，4.00mmol)。将该反应混合液搅拌4小时，然后在EtOAc(80ml)和NaHCO3(50ml)之间分配。将有机相干燥(Na2SO4)，并在真空下干燥，得到粗制产物。经硅胶色谱用EtOAc∶异己烷(1∶10)洗脱纯化，得到标题化合物，为白色固体；MS：m/z 380.20[M+H]+1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(1H，d)，7.71(1H，d)，7.62(1H，dd)，2.81(4H，t)，2.30(3H，s)，2.14(3H，s)，1.35(4H，m)，0.86(6H，t)。
下面列表中所示的实施例根据实施例3.1的方法采用适合的起始化合物制备，所述起始化合物的制备方法在下文描述或可商购。
表3
Figure BPA00001345324900624
Figure BPA00001345324900631
实施例4.0
N-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b] 唑-7-基]-N-丙基-丙 酰胺
Figure BPA00001345324900641
向3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900642
唑-7-基胺(中间体ID)(150mg，0.51mmol)、冰醋酸(0.03ml，0.51mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(150mg，0.71mmol)在1，2-二氯乙烷(2ml)中的搅拌中的溶液中加入丙醛(0.037ml，0.51mmol)。将该反应混合液在室温搅拌22小时。加入丙酰氯(0.044ml，0.51mmol)和DMAP(0.037g，0.31mmol)，并将该反应保持在室温达16小时。将该反应混合液过滤，随后通过硅胶色谱(异己烷/EtOAc0-60％梯度洗脱)，分离出半固体形式的粗制产物。随后通过第二次的色谱(SiO2，异己烷/EtOAc，梯度0-40％)分离出需要的N-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900643
唑-7-基]-N-丙基-丙酰胺；MS：m/z 394.2[M+H]+1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90(1H，d)，7.75(1H，d)，7.64(1H，dd)，3.79(1H，br s)，3.18(1H，br s)，2.33(3H，s)，2.12(3H，s)，2.04(2H，q)，1.45(2H，m)，0.92(3H，t)，0.85(3H，t)。
或者，实施例4.0可以依据以下方法制备：
步骤1：N-(3-(2，4-二氯苯基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900644
唑-7-基)丙酰胺
在0℃，在氮气下向3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900645
唑-7-基胺(中间体ID)(500mg，1.503mmol)在DCM(10ml)中的混悬液中加入三乙胺(0.461ml，3.31mmol)随后加入丙酰氯(0.144ml，1.654mmol)。2小时后，将该反应混合液用DCM(50ml)稀释，并用1M HCl、NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发，得到粉色固体。然后将其用Et2O研磨，得到标题化合物，为米色固体。MS：m/z 351.9[M+H]+
步骤2：N-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900646
唑-7-基]-N-丙基-丙酰胺
在室温在氮气下将N-(3-(2，4-二氯苯基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900647
唑-7-基)丙酰胺(634mg，1.800mmol)混悬于干燥的DMF(20ml)中，并用NaH(60％在油中)(86mg，2.160mmol)处理。将该混合液在室温搅拌10分钟，随后在冰浴中冷却至0℃。滴加1-碘丙烷(0.263ml，2.70mmol)，并将该反应混合液在0℃搅拌1小时。在真空下除去溶剂，并将得到的残余物溶于EtOAc中，并用1M NaOH、1M HCl、H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发，得到棕色油状物。经硅胶色谱用0％至50％EtOAc/异己烷洗脱纯化，得到标题化合物，为澄清的油状物；MS：m/z 394.1[M+H]+
下面列表中所示的实施例根据实施例4.0的方法采用适合的起始化合物制备，所述起始化合物的制备方法在下文描述或可商购。
表4A
Figure BPA00001345324900651
Figure BPA00001345324900661
Figure BPA00001345324900671
实施例5.1
[3-(2，4-二氯-苯基)-2-乙基-6-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900672
唑-7-基甲基]-二丙 基-胺
Figure BPA00001345324900673
在室温向3-(2，4-二氯-苯基)-2-乙基-6-甲基-吡唑并[5，1-b]唑(中间体HO)(30mg，0.10mmol，1当量)和二丙胺(0.042ml，0.31mmol，3当量)在AcOH(0.3ml)中的溶液中加入甲醛(36.5％在水中，0.025ml，0.31mmol，3当量)。将该反应混合液在50℃加热2小时，然后冷却至室温，并直接经反相prep-HPLC(Waters系统)纯化，得到标题化合物(TFA盐)，为无色树脂状物质。HPLC：AtRet＝1.89；MS：m/z 408.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.96(t，6H)，1.22(t，3H)，1.73-1.83(m，4H)，2.30(s，3H)，2.68(q，2H)，2.96-3.05(m，4H)，4.34(m，2H)，7.68(m，2H)，7.93(m，1H)。
下面列表中所示的实施例根据实施例5.1的方法采用适合的起始化合物制备，所述起始化合物的制备方法在下文描述或可商购。
还能使用1.0M在THF中的BH3由适合的酰胺衍生物(参见表1)在0℃至40℃之间制备此类类似物，或通过两步骤的方法制备：使用在AcOH的胺以及甲醛，随后在DCM中使用适当的醛、AcOH和NaBH(OAc)3还原性胺化得到的化合物。
表4
Figure BPA00001345324900681
Figure BPA00001345324900691
Figure BPA00001345324900701
Figure BPA00001345324900711
Figure BPA00001345324900731
Figure BPA00001345324900741
Figure BPA00001345324900751
实施例6.1
3-(2，4-二氯-苯基)-7-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-2，6-二甲基-吡唑并 [5，1-b]
Figure BPA00001345324900752
唑
将N′-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900754
唑-7-基]-N′-叔丁氧基羰基-肼甲酸叔丁基酯(中间体JA)(50mg，0.098mmol)、乙酰丙酮(0.514ml，4.99mmol)和AcOH(5ml)在85℃搅拌54小时。使该反应物冷却至室温，并将其加入水(50ml)中。将产物在EtOAc(2x50ml)中萃取，并将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。将粗制产物经ISCO combiflash色谱用0至100％(异己烷/EtOAc)洗脱12g SiO2-柱纯化。通过将得到的胶状物溶于热的EtOAc中，加入异己烷，并进行刮擦，并使其在0℃冷却过夜，使其结晶。分离标题化合物3-(2，4-二氯-苯基)-7-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900761
唑，为黄色固体；MS：m/z 375.12[M+H]+；1H NMR(400.13MHz(CDCl3)δ7.60(2H，m)，7.44(1H，d)，6.01(1H，s)，2.38(3H，s)，2.33(3H，s)，2.27(3H，s)，2.22(3H，s)
实施例6.2
3-(2，4-二氯-苯基)-7-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-2，6-二甲基-吡唑并 [5，1-b]
Figure BPA00001345324900762
唑
Figure BPA00001345324900763
步骤1：1-(2，4-二氯-苯基)-2-(5′-甲基-3-三氟甲基-2′H-[1，4′]联吡唑-3′-基氧基)-丙-1-酮
在50℃向5′-甲基-3-三氟甲基-2′H-[1，4′]联吡唑-3′-醇(中间体KA)(270mg，1.163mmol)和碳酸铯(379mg，1.163mmol)在DMF(2.684ml)中的搅拌的溶液中缓慢地加入在DMF(1.789ml)中的2-溴-1-(2，4-二氯-苯基)-丙-1-酮(中间体AA)(328mg，1.163mmol)。将该反应混合物在50℃搅拌1小时，随后冷却至室温。加入2M Na2CO3(100ml)，并将粗制产物用EtOAc(2x100ml)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。将粗制产物经ISCO combiflash色谱用0至100％(异己烷/EtOAc)洗脱24g SiO2柱纯化，得到标题化合物，为浅棕色油状物；MS：m/z 433.24[M+H]+
步骤2：3-(2，4-二氯-苯基)-7-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]唑：
将1-(2，4-二氯-苯基)-2-(5′-甲基-3-三氟甲基-2′H-[1，4′]联吡唑-3′-基氧基)-丙-1-酮(150mg，0.346mmol)溶于1，2-二氯乙烷(1.39ml)中，并加入四氯化钛(0.046ml，0.416mmol)；将该反应混合液在85℃在氮气下搅拌3小时。使该反应混合物冷却至室温，并用饱和的氯化铵淬灭，然后加入至另外的50ml氯化铵溶液中。将粗制产物用EtOAc(2x50ml)萃取。将合并有机物用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。经ISCOcombiflash色谱用0至100％(EtOAc/异己烷)洗脱24g SiO2-柱纯化粗制产物，得到标题化合物，为固体。MS：m/z 415.25[M+H]+；1H NMR(400.13MHz(CDCl3)δ7.69(1H，.dd)，7.60(1H，d)，7.54(1H，d)，7.43(1H，dd)，6.72(1H，d)，2.37(3H，s)，2.35(3H，s)。
实施例6.8
3-(2，4-二氯-苯基)-7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-2，6-二甲基-吡唑并 [5，1-b]
Figure BPA00001345324900771
唑
步骤1：1-(2，4-二氯苯基)-2-(4-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基氧基)丙-1-酮
在50℃向4-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-醇(中间体KF)(97mg，0.502mmol)和碳酸铯(164mg，0.502mmol)在DMF(1.158ml)中的搅拌中的溶液中加入在DMF(0.772ml)中的2-溴-1-(2，4-二氯-苯基)-丙-1-酮(中间体AA)(142mg，0.502mmol)。将该反应混合液在氮气下在50℃搅拌1.5小时，然后在室温放置过夜。将得到的混悬液过滤，并在真空下浓缩滤液。通过从EtOAc中研磨纯化，得到标题产物；MS：m/z 394.0[M+H]+
步骤2：3-(2，4-二氯苯基)-7-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900772
唑
向1-(2，4-二氯苯基)-2-(4-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基氧基)丙-1-酮(120mg，0.304mmol)在1，2-二氯乙烷(1.217ml)中的分散体中加入四氯化钛(0.080ml，0.73mmol)。将该反应混合液加热至85℃达4小时，然后在室温放置过夜。将该混合物用饱和的NH4Cl(50ml)小心地淬灭，并用EtOAc(2x 50ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩，得到白色固体。通过从EtOAc(～3ml)中重结晶将其纯化，得到标题化合物，为白色结晶固体；MS：m/z 376.0[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(1H，d)，7.77(1H，d)，7.69(1H，d)，2.38(3H，s)，2.30(3H，s)，2.28(3H，s)，2.12(3H，s)。
实施例6.12
7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，6-二甲基- 吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900781
唑
步骤1：2-[4-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基氧基]-1-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-丙-1-酮：
向4-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-醇(中间体KF)(1.127g，5.83mmol)在干燥的DMF(80ml)中的混悬液中加入碳酸银(1.609g，5.83mmol)，并将该混合液在50℃加热。10分钟后，以滴加方式加入2-溴-1-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-丙-1-酮(1.5g，5.83mmol){由1-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-丙-1-酮(中间体C)以与2-溴-1-(2，4-二氯-苯基)-丙-1-酮(中间体AA)类似的方法制备}在干燥的DMF(20ml)中的溶液。将得到的混合液在50℃搅拌1小时，随后冷却至室温，此时将其过滤以除去无机物质。在真空下蒸发滤液，得到绿/棕色固体，并在DCM/H2O之间分配。将该混合液用DCM(2x150ml)萃取，并将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，并在真空下浓缩，得到橙色固体。将粗制产物经硅胶色谱用100％DCM、随后用2％MeOH/DCM洗脱纯化，得到标题化合物，为浅黄色结晶固体；MS：m/z370.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.1(1H，d)，7.95(1H，d)，6.88(2H，m)，5.89(1H，q)，3.82(3H，s)，2.39(3H，s)，2.25(3H，s)，2.23(3H，s)，2.04(3H，s)，1.37(3H，d)。
步骤2：7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900782
唑
向2-[4-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基氧基]-1-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-丙-1-酮(0.905g，2.45mmol)在1，2-二氯乙烷(20ml)中的分散体中加入四氯化钛(0.675ml，6.12mmol)。将该反应混合液加热至85℃达2.5小时，然后在室温放置过夜。将该混合液用饱和的NH4Cl(50ml)小心地淬灭，并用EtOAc(2x 50ml)萃取。将合并的有机萃取物用NaHCO3(50ml)、盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩，得到暗棕色油状物。然后将该粗制油状物溶于10％Et2O/异己烷(50ml)中，并对该棕色溶液进行超声处理：开始没有沉淀出现，但2小时后，大量结晶形成。收集固体，并用异己烷洗涤，得到奶油色固体。通过从热的Et2O(～40ml)中重结晶纯化该固体，得到标题化合物，为褐色结晶；MS：m/z＝352.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.39(1H，d)，7.01(1H，d)，6.94(1H，dd)，3.83(3H，s)，2.30(6H，s)，2.26(6H，s)，2.11(3H，s)。
根据实施例6.1、6.2、6.8和6.12的方法采用适合的起始化合物制备下面列表中所示的实施例，所述起始化合物的制备方法在下文描述或可商购。
表5
Figure BPA00001345324900791
Figure BPA00001345324900801
Figure BPA00001345324900811
Figure BPA00001345324900821
Figure BPA00001345324900831
Figure BPA00001345324900841
Figure BPA00001345324900851
Figure BPA00001345324900861
Figure BPA00001345324900901
实施例6.55
7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-2，6-二甲基-3-(2-甲基-6-甲基硫烷基-吡 啶-3-基)-吡唑并[5，1-b] 唑
Figure BPA00001345324900911
向3-(6-氯-2-甲基-吡啶-3-基)-7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900912
唑(实施例6.54)(100mg，0.280mmol)在DMF(5ml)中的搅拌的溶液中加入甲硫醇钠(39.3mg，0.561mmol)，并将内容物加热至70℃达3小时。然后将内容物冷却至室温，加入饱和NaHCO3，并将内容物在EtOAc中萃取。将有机部分分离，并用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发，得到棕色固体。将粗品物质用Et2O研磨，得到产物，为白色固体。MS m/z＝369.2[M+H]+；1H NMR400.13MHz(CDCl3)-7.5(1H，d)，7.2(1H，d)，2.6(3H，s)，2.5(3H，s)，2.45(6H，m)，2.35(3H，s)，2.25(3H，s)。
实施例7.1
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(1-甲亚基-丁基)-吡唑并[5，1-b] 唑
Figure BPA00001345324900914
步骤1：1-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900915
唑-7-基]-丁-1-醇：
在0℃向3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]唑-7-甲醛(中间体IC，步骤1)(0.900g，2.91mmol)在THF(20ml)中的搅拌的溶液中加入丙基氯化镁(2.0M在Et2O中)(1.601ml，3.20mmol)。将该反应混合液在0℃搅拌1小时，然后使其温至室温。将该混合液搅拌5分钟，随后用NH4Cl(饱和水溶液)(3ml)淬灭。将该反应混合液在EtOAc(100ml)和H2O(100ml)之间分配，并用EtOAc(3x50ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(2x 75ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。使粗制产物由热的EtOAc(5ml)/异己烷(30ml)中结晶，得到标题化合物，为白色固体；MS：m/z 353.09[M+H]+
步骤2：1-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900921
唑-7-基]-丁-1-酮：
向1-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900922
唑-7-基]-丁-1-醇(0.700g，1.982mmol)在CHCl3(15ml)中的溶液中加入二氧化锰(3.45g，39.6mmol)；将该反应混合液加热至60℃达18小时，并经由
Figure BPA00001345324900923
(滤料)521过滤，经由氯仿(75ml)洗涤。在真空下除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体；MS：m/z 351.04[M+H]+
步骤3：3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(1-甲亚基-丁基)-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900924
唑：
向甲基三苯基溴化
Figure BPA00001345324900925
(0.814g，2.278mmol)在THF(8ml)中的混悬液中加入1.0M NaHMDS(在THF中)(2.278ml，2.278mmol)，得到黄色的反应混合液。在室温搅拌10分钟后，加入1-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900926
唑-7-基]-丁-1-酮(0.400g，1.139mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌16小时：过夜后褐色溶液变为棕色。将该反应用氯化铵(2ml饱和水溶液)淬灭。将该反应混合液在EtOAc(50ml)和H2O(50ml)之间分配，并用EtOAc(3x20ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(1x50ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将得到的残余物经Flashmaster SiO2 150ml/50g柱用12∶1异己烷/EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物，为白色结晶固体；MS：349.08[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.77(1H，d)，7.59(1H，d)，7.51(1H，dd)，4.94(1H，d)，4.85(1H，d)，2.30(3H，t)，2.18(3H，s)，2.14(3H，s)，1.35(2H，m)，0.79(3H，t)。
根据实施例7.1的方法采用适合的起始化合物制备下面列表中所示的实施例，所述起始化合物的制备方法在下文描述或可商购。
表6
Figure BPA00001345324900931
实施例8
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(1-甲亚基-丁基)-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900941
唑
将3-(4-溴-2-氯苯基)-7-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900943
唑(实施例6.42)(50mg，0.119mmol)、氮杂环丁烷(16μl，0.237mmol)、碳酸铯(116mg，0.237mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧呫吨(23mg，0.039mmol)和醋酸钯(9mg，0.039mmol)溶于1，4-二
Figure BPA00001345324900944
烷(1ml)中。将该反应混合液在微波下在120℃搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯稀释。将该混合液经由(滤料)过滤，并在真空下浓缩滤液。将粗制产物经硅胶色谱用50-100％乙酸乙酯/异己烷洗脱纯化，得到标题产物；MS：m/z 397.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(1H，d)，6.45(1H，s)，6.34(1H，d)，3.88(4H，t)，2.29-2.39(8H，m)，2.25(3H，s)，2.16(3H，s)。
实施例9
7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-2，6-二甲基-3-(2-甲基-4-吡唑-1-基-苯 基)-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900946
唑
Figure BPA00001345324900947
将烘箱干燥过的烧瓶中装入3-(4-溴-2-甲基苯基)-7-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900948
唑(实施例6.41)(50mg，0.125mmol)、1H-吡唑(25mg，0.37mmol)、(E)-2-羟基苯甲醛肟(6mg，0.05mmol)、氧化铜(I)(2mg，0.012mmol)和碳酸铯(163mg，0.5mmol)，随后加入无水乙腈(0.5ml)。将该反应混合液脱气几次，然后在氮气下在82℃加热。3天后，将该混合液吸附至硅胶，并经硅胶色谱用乙酸乙酯洗脱纯化，得到产物，为无色胶状物。用乙醚-己烷研磨，得到标题化合物，为白色固体。MS m/z 388.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.25(3H，s)，2.37(3H，s)，2.42(9H，m)，6.50(1H，m)，7.45(2H，d)，7.65(2H，d)，7.75(2H，s)，7.98(1H，s)。
实施例10
7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-2，6-二甲基-3-(2-甲基-4-三氘甲氧基-苯 基)-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900951
唑
Figure BPA00001345324900952
步骤1：4-(7-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]唑-3-基)-3-甲基苯酚
将7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900954
唑(实施例6.12)(100mg，0.285mmol)溶于干燥的DCM(5ml)中。向内容物中通入氮气，并在室温向该溶液中滴加三溴化硼(1.423ml，1.423mmol)。约30分钟后，通过小心地加入水将该反应淬灭。将该混合液转移至分液漏斗中，并用DCM(50ml)萃取。分离有机部分，并用1M HCl、1M NaOH、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下干燥，得到棕色固体。用EtOAc研磨，得到标题化合物，为米色固体。MS m/z 338.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.25(d，1H)，6.8(s，1H)，6.75(d，1H)，2.35(s，3H)，2.30(s，6H)，2.2(s，3H)，2.15(s，3H)。
步骤2：7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-2，6-二甲基-3-(2-甲基-4-三氘甲氧基-苯基)-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900961
唑
Figure BPA00001345324900962
将4-(7-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]唑-3-基)-3-甲基苯酚(56mg，0.166mmol)在干燥的DMF(2ml)中的溶液用碳酸铯(81mg，0.249mmol)处理，随后用在干燥的DMF(1ml)中的D3-碘甲烷(36.1mg，0.249mmol)处理。将得到的混合液加热至50℃，并剧烈搅拌过夜。冷却至室温后，将该混合液在EtOAc和水之间分配。将有机部分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下浓缩，得到棕色油状物。经硅胶色谱(10g)用100％EtOAc洗脱纯化，得到产物，为淡黄色油状物。MS m/z355.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.3(m，2H)，7.85(d.1H)，2.45(s，3H)，2.40(s，3H)，2.3(ds，6H)，2.25(s，3H)。
实施例11
3-(4-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基苯基)-7-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1- 基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900964
唑
将3-(4-溴-2-甲基苯基)-7-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900965
唑(实施例6.41)(40mg，0.100mmol)、4，7-二甲氧基-1，10-菲咯啉(24.01mg，0.100mmol)、1H-咪唑(8.16mg，0.120mmol)、Cu2O(0.715mg，5.00μmol)和Cs2CO3(45.6mg，0.140mmol)加入NMP(2ml)中，并在110℃搅拌5天。
LCMS 3小时：AcqC0028449。将该反应混合液用DCM稀释，并通过
Figure BPA00001345324900971
短柱(滤料)。将该混合液在真空下浓缩，并在水/EtOAc之间分配。将有机部分用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下浓缩，得到橙色油状物。将该油状物溶于DCM中，并通过12g ISCO柱(硅胶)，用MeOH/DCM洗脱，得到标题产物，为橙色油状物MS m/z 388.2[M+H]+。
实施例12
3-(苯并呋喃-5-基)-7-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，6-二甲基吡唑 并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900972
唑
步骤1：N-甲氧基-N-甲基苯并呋喃-5-甲酰胺
将在干燥的DCM(40ml)中的苯并呋喃-5-碳酰氯(1g，5.54mmol)用N，O-二甲基羟胺.HCl(0.594g，6.09mmol)处理，随后用三乙胺(1.930ml，13.84mmol)处理。在室温搅拌过夜过夜后，将该混合液用DCM稀释，并用H2O、1M HCl、1M NaOH、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发，得到棕色油状物，其未经进一步纯化地使用；MS：m/z 206.1[M+H]+
步骤2：1-(苯并呋喃-5-基)丙-1-酮
在氮气下滴加乙基溴化镁(2.437ml，7.31mmol)来处理冰冷的N-甲氧基-N-甲基苯并呋喃-5-甲酰胺(1g，4.87mmol)在干燥的乙醚(20ml)中的混合液。搅拌30分钟后，使该混合液温至室温。通过小心地加入NH4Cl随后加入1M HCl来将该反应淬灭，并将内容物转移至分液漏斗。将该混合液用EtOAc萃取，并将有机部分用1M NaOH、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发，得到浅棕色油状物，其静置后开始结晶。经硅胶色谱用25％EtOAc/异己烷洗脱纯化，得到标题化合物，为白色结晶固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.2(d，1H)，7.9(d，1H)，7.6(d，1H)，7.45(d，1H)，6.8(d，1H)，3.0(q，2H)，1.2(t，3H)。
步骤3：1-(苯并呋喃-5-基)-2-溴丙-1-酮
向烤箱干燥过的圆底烧瓶中加入1-(苯并呋喃-5-基)丙-1-酮(160mg，0.919mmol)，并溶于干燥的THF(5ml)中。然后将烧瓶进行真空/N2的循环，然后在氮气下使用干燥的冰/丙酮将其冷却至-78℃。在该温度加入双(三甲基硅基)氨基锂(1M在己烷中)(1.378ml，1.378mmol)，并继续搅拌约30分钟。然后保持温度在-60℃以下滴加在THF(5ml)中的NBS(180mg，1.010mmol)。将该混合液放置温至室温，并继续搅拌约5小时。随后，LCMS观测显示约50％转化为产物。通过加入NH4Cl将该反应淬灭，并使其温至室温。将内容物转移至分液漏斗，并在EtOAc中萃取。将有机部分用NaHCO3、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发，得到澄清的油状物。经硅胶色谱(20g)用100％异己烷、随后用5％EtOAc/异己烷洗脱纯化，得到标题产物，为澄清的油状物。MS：m/z 253[M+H]+。
步骤4：3-(苯并呋喃-5-基)-7-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324900981
唑
由1-(苯并呋喃-5-基)-2-溴丙-1-酮(步骤3)和4-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-醇(中间体KF)类似于实施例6.2来制备标题化合物。MS：m/z 348.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(d，1H)，7.7(m，3H)，6.9(d，1H)，2.6(s，3H)，2.45(m，6H)，2.3(s，3H)。
中间体化合物的制备：
中间体AA
2-溴-1-(2，4-二氯-苯基)-丙-1-酮
Figure BPA00001345324900982
向溴化铜(II)(18.30g，82mmol)在EtOAc(40ml)中的混悬液中加入在CHCl3(40ml)中的2，4-二氯苯丙酮(8.32g，41.0mmol)。将该反应混合液在回流下加热16小时，然后过滤(以除去白色的Cu(I)Br)。在真空下除去溶剂，得到琥珀色的油状物。将其溶于EtOAc中，并通过SiO2柱(25g)，在真空下除去溶剂，得到2-溴-1-(2，4-二氯-苯基)-丙-1-酮，为浅黄色油状物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(1H，d，J 8.3)，7.47(1H，d，J 1.9)，7.36(1H，dd，J 8.3，1.9)，5.24(1H，q，J 6.6)，1.92(3H，d，J 6.6)。
中间体AB-AD
通过用适当的起始化合物替代2，4-二氯苯丙酮，类似于2-溴-1-(2，4-二氯-苯基)-丙-1-酮(中间体AA)来制备中间体AB-AD，这些化合物即：
2-溴-1-(2，4-二氯-苯基)-丁-1-酮(中间体AB)、
2-溴-1-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-丙-1-酮(中间体AC)和
2-溴-1-(2，4-二甲氧基-苯基)-丙-1-酮(中间体AD)。
中间体BA
2-溴-1-(2，4-甲基-苯基)-丙-1-酮
Figure BPA00001345324900991
在室温将间二甲苯(3ml，24.0mmol，1当量)和2-溴丙酰溴(2.70ml，25.5mmol，1.05当量)的混合液缓慢加入AlCl3(5.18g，38.9mmol，1.6当量)在CS2(30ml)中的充分搅拌的混悬液中。将该反应混合液搅拌30分钟然后倾入冰水(200ml)中，并用Et2O(100ml)萃取。将有机层分离，用2M在水中的HCl、2M在水中的Na2CO3和盐水相继洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发，得到标题化合物，为浅黄色油状物，其未经进一步纯化地使用。HPLC：AtRet＝2.64；MS：m/z 241.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.75(d，J 6.6，3H)，2.33(s，3H)，2.38(s，3H)，5.69(q，J 6.6，1H)，7.13-7.17(m，2H)，7.77(d，J 7.6Hz，1H)。
中间体BB
2-溴-1-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-丙-1-酮
向冷却的(0℃)氯化铝(10.89g，82mmol)在DCE(700ml)中的搅拌中的混悬液中加入2-溴丙酰溴(8.66ml，82mmol)，随后滴加(快速地)3-氯苯甲醚(10ml，82mmol)，这一过程保持温度低于5℃。将该反应混合液在0℃搅拌10分钟，并在室温搅拌3小时。将该混合液倾入中包含90ml 5MHCl的冰/水(1000ml)中。将有机相分离，并用DCM(500ml)洗涤水相。合并有机萃取物，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下浓缩。经硅胶色谱用从2.5％增加至5％的TBME/Hex增加至5％洗脱纯化粗制产物，得到标题产物。MS：m/z 278.9[M+H]+
中间体C
1-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-丙-1-酮
Figure BPA00001345324901001
向钐(598mg，3.97mmol)在CH3CN中的搅拌的混悬液中加入碘(3.0g，11.9mmol，3当量)，并将该混合液在室温搅拌2小时。加入1-甲氧基-3-甲基苯(500μL，3.97mmol，1当量)，随后滴加丙酰氯(3472μL，39.7mmol)。在室温搅拌1小时后，将该反应用水(5ml)淬灭，并用EtOAc(2x50ml)萃取。将合并的有机萃取物用Na2CO3(2M，50ml)、饱和的Na2S2O4(4x50ml)、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并减压浓缩。将得到的粗制残余物经硅胶柱色谱用10％EtOAc/异己烷洗脱纯化，得到1-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-丙-1-酮，为澄清的油状物；m/z 179.16[M+H]+。或者，中间体C可以通过与以下中间体DA相似的方法制备。
中间体DA
2-溴-1-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-丙-1-酮
Figure BPA00001345324901002
步骤1：1-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-丙-1-醇：
向iPrMgCl(2.0M在THF中，619ul，1.24mmol，0.5当量)在THF(5ml)中的冷却的(-10℃)溶液加入n-BuLi(2.5M在己烷中，990ul，2.47mmol，1当量)，并将该混合液在该温度搅拌15分钟。将该混合液用5-溴-2-甲氧基-4-甲基-吡啶(500mg，2.47mmol)在THF(5ml)中的溶液处理，并使其在-10℃搅拌30分钟。此后，加入丙醛(0.324ml，4.45mmol，1.8当量)，并将内容物搅拌2小时。将该反应用乙酸(500ul)淬灭。将该混合液在EtOAc(100ml)和Na2CO3(2M，50ml)之间分配，并将有机层分离，用2MNa2CO3、水和盐水相继洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并蒸发，得到标题化合物，为澄清的油状物。粗制1-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-丙-1-醇未经进一步纯化地使用。MS：m/z 182.1[M+H]+。
步骤2：1-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-丙-1-酮
在室温向1-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-丙-1-醇(445mg，2.45mmol，1当量)在CHCl3(10ml)中的搅拌的溶液中一次性加入活化的二氧化锰(4.3g，49mmol，20当量)。将该反应混合液在回流下加热48小时。冷却至室温后，将该混合液经由
Figure BPA00001345324901011
(滤料)过滤，并减压浓缩。将得到的粗制残余物经硅胶柱色谱用10％EtOAc/异己烷洗脱纯化，得到1-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-丙-1-酮，为白色固体。MS：m/z 180.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.2(t，3H)，2.55(s，3H)，2.95(q，2H)，4.00(s，3H)，6.60(s，1H)，8.65(s，1H)。
步骤3：2-溴-1-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-丙-1-酮：
向溴化铜(II)(499mg，2.23mmol，2当量)在EtOAc中的搅拌的混悬液中加入HBr(33％在乙酸中，0.368ml，2.25mmol，2当量)，随后加入1-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-丙-1-醇(200mg，1.12mmol，1当量)。将该混合液在70℃加热12小时。冷却至室温后，将该混合液倾入2M Na2CO3(50ml)中，并用EtOAc(2x50ml)萃取。将合并的萃取物用2M Na2CO3、水和盐水相继洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩。将得到的粗制残余物经硅胶柱色谱用10％EtOAc/异己烷洗脱纯化，得到2-溴-1-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-丙-1-酮，为澄清的油状物。MS：m/z 257.9[M+H]+；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.90(d，3H)，2.50(s，3H)，4.0(s，3H)，2.33(s，3H)，5.20(q，1H)，6.65(s，1H)，8.65(s，1H)。
中间体DB
2-溴-1-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-丁-1-酮
由1-溴-4-甲氧基-2-甲基苯，通过用丁醛替代丙醛类似于2-溴-1-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-丙-1-酮(中间体DA)来制备该化合物。MS：m/z 273[M+H]+
中间体DC
2-溴-1-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-丙-1-酮
通过用适当的起始化合物替代5-溴-2-甲氧基-4-甲基-吡啶，类似于2-溴-1-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-丙-1-酮(中间体DA)来制备该化合物。MS：m/z 274[M+H]+
中间体DD
2-溴-1-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-丙-1-酮
通过用适当的起始化合物替代5-溴-2-甲氧基-4-甲基-吡啶，类似于2-溴-1-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-丙-1-酮(中间体DA)来制备该化合物。MS：m/z 271[M+H]+
中间体E
2-溴-1-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-丙-1-酮
Figure BPA00001345324901021
由3-溴-6-甲氧基-2-甲基吡啶类似于中间体DA来制备该化合物。使用以下操作进行氧化步骤(2)：
将1-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-丙-1-醇(1.15g，6.35mmol)在DCM(20ml)中的溶液用戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(2.96g，6.98mmol)处理，并将得到的混悬液在室温搅拌过夜。将该反应混合液用DCM(80ml)稀释，并加入饱和的NaHCO3(50ml)。将有机层分离，并用H2O(20ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下浓缩。将得到的残余物经硅胶色谱(2x70ml)使用50％EtOAc/异己烷洗脱纯化，得到1-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-丙-1-酮，为白色固体。MS：m/z 180.2[M+H]+。
类似地溴化1-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-丙-1-酮，得到2-溴-1-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-丙-1-酮；MS：m/z 258.1[M+H]+。
中间体F
2-溴-1-(2，4-二氯-苯基)-3-甲基-丁-1-酮
Figure BPA00001345324901031
步骤1：1-(2，4-二氯-苯基)-3-甲基-丁-1-醇：
在氮气下向冷却的(0℃)2，4-二氯苯甲醛(2g，11.43mmol)在THF(50ml)中的搅拌的溶液中缓慢地加入异丁基锂(7.86ml，12.57mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌过周末。将该反应混合液加入饱和的氯化铵(100ml)中，并用EtOAc(140ml)萃取。将有机部分用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。将粗制产物经硅胶色谱(70g/150ml硅胶-柱)用10％EtOAc/异己烷洗脱纯化，得到(2，4-二氯-苯基)-3-甲基-丁-1-醇，为黄色油状物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(1H，d，J 8.3)，7.36(1H，d，J 2.0)，7.29(1H，dd，J 8.3，2.0)，5.18(1H，dd，J 9.2，3.7)，1.88(1H，m)，1.61(1H，ddd，14.0，9.2，4.7)，1.52(1H，ddd，14.0，9.1，3.7)，1.03(3H，d，J 6.6)，0.99(3H，d，J 6.6)。
步骤2：1-(2，4-二氯-苯基)-3-甲基-丁-1-酮：
将1-(2，4-二氯-苯基)-3-甲基-丁-1-醇(600mg，2.57mmol)和戴斯-马丁氧化剂(1092mg，2.57mmol)在DCM(25ml)中在室温搅拌2小时。将该反应混合液加入EtOAc(200ml)中，并用饱和的焦亚硫酸钠(200ml)、饱和的NaHCO3(200ml)、盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。将粗制产物经ISCO combiflash色谱用0至100％(EtOAc/异己烷)洗脱40g硅胶-柱纯化，得到1-(2，4-二氯-苯基)-3-甲基-丁-1-酮，为黄色油状物；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(1H，d，J 1.9)，7.42(1H，d，J 8.3)，7.32(1H，dd，J 8.3，1.9)，2.83(2H，d，J 6.9)，2.25(1H，七重峰(sept)，J 6.7)，1.00(6H，d，J 6.7)。
步骤3：2-溴-1-(2，4-二氯-苯基)-3-甲基-丁-1-酮
在60℃向溴化铜(II)(773mg，3.46mmol)在EtOAc(1.7ml)中的搅拌中的混合液中分批加入1-(2，4-二氯-苯基)-3-甲基-丁-1-酮(0.400mg，1.73mmol)在CHCl3(1.7ml)中的溶液。将该反应混合物在回流下搅拌2小时，随后在环境温度搅拌过夜。将该反应混合液过滤，并将残余物用DCM(90ml)洗涤。将合并的有机相用水(50ml)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到2-溴-1-(2，4-二氯-苯基)-3-甲基-丁-1-酮，为棕色油状物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(1H，d，J 8.3)，7.47(1H，d，J 1.9)，7.35(1H，dd，J 8.3，1.9)，4.97(1H，d，J 7.5)，2.45(1H，m)，1.18(3H，d，J 7.6)，1.14(3H，d，J 7.6)。
中间体GA
1-(2，4-二氯-苯基)-戊-1-酮
Figure BPA00001345324901041
向2，4-二氯-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(1g，4.27mmol)中THF(20ml)中的搅拌中的混浊的溶液中分次加入BuLi(2.051ml，5.13mmol)。将该反应混合物在室温搅拌4小时，并在1M HCl(100ml)和EtOAc(140ml)之间分配。将有机部分用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。将粗制产物经ISCO combiflash色谱用0至100％EtOAc/异己烷洗脱40g硅胶-柱纯化，得到1-(2，4-二氯-苯基)-戊-1-酮，为棕色油状物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.45(1H，d，J 2.0)，7.43(1H，d，J 7.3)，7.32(1H，dd，J 7.3，2.0)，2.94(2H，t，J 7.4)，1.70(2H，m)，1.40(2H，m)，0.95(3H，t，J 7.3)。
中间体GB
2-溴-1-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-丙-1-酮
Figure BPA00001345324901051
向在DCM(6ml)中的1-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-丙-1-酮(0.25g，1.36mmol)中加入四丁基三溴化铵(0.656g，1.36mmol)。将得到的橙色溶液在室温搅拌2小时(1小时后观测到沉淀)。将该反应混合液用DCM稀释，然后用水淬灭。将有机相分离，并洗涤用水，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。将粗制产物经硅胶使用庚烷/EtOAc 99∶1至80/20梯度洗脱20分钟，得到标题化合物，为黄色油状物；MS：m/z 261.9[M+H]+。
或者，可以使用以下修改自J.Med.Chem.1991，34，2736-2746的方案来制备标题化合物
将1-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-丙-1-酮(100mg，0.545mmol)溶于氢溴酸(48％)(2ml，17.68mmol)中；然后向其中滴加溴(0.031ml，0.599mmol)，并将得到的橙色溶液在室温搅拌。4小时后，再加入0.2当量(5ul)的溴，并将该反应物在室温搅拌过夜。通过小心地加入2M Na2CO3(5ml)将该反应混合液碱化，然后在EtOAc(2x25ml)中萃取。将合并的有机相用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发，得到澄清的油状物。将粗品物质经硅胶(20g)色谱用(10％EtOAc/异己烷)洗脱，得到所需化合物；MS：m/z 262.1[M+H]+；1H NMR(400MHz，(CDCl3)δ7.9(d，1H)，7.3(d，1H)，5.1(q，1H)，2.7(s，3H)，1.9(d，3H)。
中间体GC
2-溴-1-(6-氯-2-甲基-吡啶-3-基)-丙-1-酮
Figure BPA00001345324901061
使用适当的起始化合物类似于2-溴-1-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-丙-1-酮制备标题化合物；MS：m/z 264.0[M+H]+
中间体H
3-(2，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324901062
唑
Figure BPA00001345324901063
步骤1：5-乙基-2H-吡唑-3-醇：
通过注射器经1分钟的时间向冰/水冷却的3-氧代戊酸乙酯(10.81g，75.0mmol)在乙醇(30ml)中的溶液中加入一水合肼(4.01ml，82mmol)：放热反应(内部温度：0℃至峰值温度：24℃)，5分钟后达到。在此时，观测到白色沉淀，并除去冷却浴。将该反应混合液在室温搅拌2小时。将该反应混合液用乙醚(100ml)稀释。将得到的混悬液过滤，将固体用Et2O(100ml)洗涤，并在50℃在真空下干燥过夜，得到5-乙基-2H-吡唑-3-醇，为白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.0(1H，br s)，5.23(1H，s)，2.45(2H，q，J 7.6)，1.12(3H，t，J 7.6)。
步骤2：1-(2，4-二氯-苯基)-2-(5-乙基-2H-吡唑-3-基氧基)-丙-1-酮：
向5-乙基-2H-吡唑-3-醇(4.40g，39.2mmol)在DMF(40ml)中的溶液中加入碳酸铯(13.42g，41.2mmol)，并将该反应混合液加热至50℃。5分钟后，缓慢加入在DMF(60ml)中的2-溴-1-(2，4-二氯-苯基)-丙-1-酮(中间体AA)(11.62g，41.2mmol)(添加时间10分钟，最初为黄色)，并将该反应混合液再搅拌45分钟，得到褐色溶液，使其冷却至室温。将该反应混合液在EtOAc(150ml)和1N Na2CO3(400ml)之间分配，并用EtOAc(4x75ml)萃取。将合并的有机萃取物用H2O(1x200ml)和盐水(250ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空下浓缩，得到棕色油状物。将残余物预吸附(溶于二氯甲烷中)至硅胶并经Flashmaster(SiO2340g Snap柱)用4∶1异己烷/EtOAc至2∶1异己烷/EtOAc洗脱纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体。MS：m/z 313.12[M+H]+
步骤3：3-(2，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324901071
唑
向1-(2，4-二氯-苯基)-2-(5-乙基-2H-吡唑-3-基氧基)-丙-1-酮(9.00g，28.7mmol)在1，2-二氯乙烷(125ml)中的浅黄色的溶液中通过注射器缓慢加入四氯化钛(3.80ml，34.5mmol)，得到暗红色的溶液。将该反应混合液在80℃加热3小时，并使其冷却至室温。将该反应混合液缓慢倾入NH4Cl(200ml)中，并使用Na2CO3(200ml)碱化(pH 8)。加入EtOAc(300ml)，并将该两相溶液经由
Figure BPA00001345324901072
521(滤料)过滤以除去钛盐。将该溶液用EtOAc(3x75ml)萃取，并将合并的有机物用H2O(1x100ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并在真空下浓缩，得到琥珀色固体。将残余物由热的EtOAc/异己烷(1∶5，30ml)中结晶，得到白色固体：将母液经Flashmaster(SiO2 150ml/70g柱)用3∶1异己烷/EtOAc洗脱纯化，得到黄色固体，将其由热的EtOAc/异己烷(1∶8，30ml)中结晶，得到标题化合物，为浅黄色固体；MS：m/z 295.15[M+H]+
使用适当的α-溴-酮类似于中间体H来制备下列表中所示的吡唑并[5.1-b]唑类化合物，所述α-溴-酮的制备在上文描述。
表7
Figure BPA00001345324901074
Figure BPA00001345324901081
Figure BPA00001345324901091
Figure BPA00001345324901101
中间体IA
3-(2，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324901102
唑-7-甲酸
Figure BPA00001345324901103
步骤1：丙酰丙二酸二乙酯：
依据Jung，J.C.等人Synthetic Communications，32，24，3767，2002的方法制备该化合物。
在室温向乙醇镁(3.56g，31.2mmol)在无水的甲苯(10ml)中的搅拌的混悬液中加入丙二酸二乙酯(5g，31.2mmol)在甲苯(40ml)中的溶液。将该混合液在50℃搅拌2.5小时(直至所有固体溶解)，然后冷却至8-10℃(注意：在5℃发生固化)。向该溶液中缓慢加入丙酰氯(2.7ml，31.2mmol)。将该反应混合液温至环境温度，并继续搅拌2小时。将该反应混合液冷却至5-10℃，并用1M HCl(约35ml，1.1当量)处理将pH调节至约1-3。使该混合液温至室温，并用饱和NaHCO3水溶液处理使pH为6-7。分离各层，并将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO3)，并在真空下浓缩，得到标题化合物，为粘稠的橙色油状物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ[13.45(s)和4.47(s)共1H]，4.15-4.30(4H，m)，[2.66(q，J 7.2)和2.48(q，J 7.5)共2H]，1.30(6H，m)，[1.21(t，J 7.5)和1.12(t，J 7.2)共3H]。
步骤2：3-乙基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯：
在室温向在冰醋酸(8ml)中的丙酰丙二酸二乙酯(3.63g，16.8mmol)中加入水合肼(55％肼，1.4ml，25.2mmol)。将该反应混合液在100℃加热2小时，并使其冷却至环境温度，此时发生结晶。将该混合液用乙醚(约25ml)稀释，并搅拌20分钟，并过滤，得到标题化合物，为白色固体。将其用乙醚洗涤，并在真空下干燥。通过冷却滤液得到第二批产物，将沉淀的固体用乙醚洗涤，并在真空下干燥。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.0(1H，br s)，9.8(1H，br s)，4.16(2H，q，J 7.1)，2.73(2H，q，J 7.5)，1.24(3H，t，J 7.1)，1.14(3H，t，J 7.5)。
步骤3：5-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-3-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯：
向3-乙基-5-羟基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.5g，8.14mmol)在DMF(10ml)中的搅拌的溶液中加入K2CO3(1.15g，8.14mmol)。将该混合液加热至50℃，并用2-溴-1-(2，4-二氯-苯基)-丙-1-酮(中间体AA)(2.53g，8.96mmol)在DMF(10ml)中的溶液处理。在50℃继续搅拌1小时，并在冷却至室温后，将该反应混合液倾入水(300ml，预-冷却至10-15℃)中，随后历经3小时使其达到环境温度(同时搅拌)。将得到的混悬液过滤，用水洗涤，并将固体在真空下干燥过夜。将得到的粗制产物在乙醚(约15ml)中研磨20分钟。然后在真空下干燥，得到5-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-3-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯：收率：MS：m/z 385.13[M+H]+
步骤4：3-(2，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324901111
唑-7-甲酸乙酯
在室温向5-[2-(2，4-二氯-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-3-乙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(2.48g，6.44mmol)在1，2-二氯乙烷(40ml)中的搅拌的溶液中加入TiCl4(0.86ml，7.73mmol)。将该反应混合液加热至80℃达2小时。冷却后，将该混合液倾入搅拌的饱和的NH4Cl(150ml)水溶液中(添加后继续搅拌5-10分钟)。向该混合液中加入
Figure BPA00001345324901121
(滤料)，然后经由
Figure BPA00001345324901122
床过滤。将滤饼用EtOAc(30ml)洗涤，并用EtOAc(约90ml)萃取滤液。将合并有机物用2N Na2CO3(30ml)、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸发后，将得到的固体残余物在3/1v/v异己烷/乙醚(15ml)中在室温研磨1/2小时；将固体过滤，并在真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体。收率：MS：m/z 367.20[M+H]+
步骤5：3-(2，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324901123
唑-7-甲酸
将包含3-(2，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324901124
唑-7-甲酸乙酯(1.80g，4.90mmol)和氢氧化锂一水合物(1.0g，24.51mmol)的混悬液在3/1的甲醇/水的混合液(32ml)中在70℃加热2小时。将得到的溶液冷却至室温，用水(60ml)稀释，并加入冰醋酸(约3ml)以调节pH至4-5。将得到的混悬液搅拌1小时，并过滤，并洗涤用水。将产物在50℃在真空下干燥；MS：m/z 339.03[M+H]+
中间体IB
3-(2，4-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324901125
唑-7-甲酸
Figure BPA00001345324901126
步骤1：5-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸乙酯：
在室温向乙酰基丙二酸二乙酯(20g，89.0mmol)在EtOH(180ml)中的搅拌的溶液中一次性加入肼单-盐酸盐(7.54g，107.0mmol，1.2当量)。将该反应混合液在回流下加热3小时，然后热过滤。将滤液冷却至室温，并减压浓缩。将得到的粗制残余物经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，DCM/[DCM/MeOH 9∶1]95∶5→1∶9])纯化，得到标题化合物，为白色固体。TLC：RF＝0.21(DCM/MeOH 92.5∶7.5)；HPLC：AtRet＝0.75；MS：m/z 171.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.24(t，J 7.1，3H)，2.30(s，3H)，4.15(q，J 7.1，2H)。
步骤2：3-[2-(2，4-二甲基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯：
在50℃向5-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(200mg，1.18mmol，1当量)和K2CO3(179mg，1.29mmol，1.1当量)在DMF(5ml)中的充分搅拌的混合液中滴加2-溴-1-(2，4-二甲基-苯基)-丙-1-酮(中间体BA)(298mg，1.23mmol，1.05当量)在DMF(2.5ml)中的溶液。添加后，将该反应混合液在50℃再搅拌1小时，然后倾入水(50ml)中，并用EtOAc(2x25ml)萃取。将合并的有机部分经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩至干燥。将得到的粗制残余物经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，[异己烷/DCM 1∶1]/TBME 95∶5→7∶3)纯化，得到标题化合物，为白色固体。TLC∶RF＝0.74(异己烷/DCM/TBME 1∶1∶2)；HPLC：AtRet＝2.30；MS：m/z 331.3[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.24(t，J 7.1，3H)，1.43(d，J 6.8，3H)，2.31(s，6H)，2.33(s，3H)，4.15(m，2H)，5.75(q，J 6.8，1H)，7.13(m，2H)，7.83(m，1H)，12.24(br.s.，1H)。
步骤3：3-(2，4-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324901131
唑-7-甲酸乙酯：
将3-[2-(2，4-二甲基-苯基)-1-甲基-2-氧代-乙氧基]-5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(273mg，0.83mmol)、对甲苯磺酸一水合物(160mg，0.83mmol)在甲苯(15ml)和AcOH(5ml)中的混合液回流3天。将该反应混合液在真空下浓缩，并将残余物溶于EtOAc(40ml)中。将有机溶液用2M在水中的Na2CO3(2x20ml)和盐水(20ml)相继洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干燥。将得到的粗制残余物经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，异己烷/TBME 98∶2→7∶3)纯化，得到标题化合物(227mg，0.73mmol，88％)，为无色油状物。TLC：RF＝0.81(异己烷/TBME1∶1)；HPLC：AtRet＝2.85；MS：m/z 313.2[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30(t，J 7.1，3H)，2.20(s，3H)，2.34(s，3H)，2.36(s，3H)，2.41(s，3H)，4.26(q，J7.1，2H)，7.17(m，1H)，7.24(br.s.，1H)，7.31(m，1H)。
步骤4：3-(2，4-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]唑-7-甲酸
将3-(2，4-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324901133
唑-7-甲酸乙酯(224mg，0.72mmol，1当量)和氢氧化锂一水合物(150mg，3.59mmol，5当量)在EtOH(4ml)和水(2ml)中的搅拌的混合液在45℃加热14小时。将该反应混合液冷却至室温，然后减压浓缩。将残余物溶于水中，并使用2M在水中的HCl(1.8ml)中和得到的水溶液。将得到的沉淀过滤，用水洗涤，并在真空下干燥，得到标题化合物，为白色固体。该粗制化合物未经进一步纯化地使用。HPLC：AtRet＝2.12；MS：m/z 285.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.20(s，3H)，2.33(s，3H)，2.36(s，3H)，2.39(s，3H)，7.16(m，1H)，7.24(br.s.，1H)，7.31(m，1H)，12.30(br.s.，1H)。
中间体IBB
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324901141
唑-7-甲酸
Figure BPA00001345324901142
通过用2-溴-1-(2，4-二氯-苯基)-丙-1-酮(中间体AA)替代2-溴-1-(2，4-二甲基-苯基)-丙-1-酮(中间体BA)，类似于中间体IB来制备该化合物：MS m/z325.15[M+H]+
中间体IBC
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324901143
唑-7-碳酰氯
Figure BPA00001345324901144
将包含3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324901145
唑-7-甲酸(中间体IBB)(1g，3.08mmol)和SOCl2(10ml，137mmol)的混合液在回流下加热2小时。冷却至室温后，在真空下除去过量的SOCl2。将得到的固体与甲苯共沸直至除去任何残余的SOCl2，得到标题化合物，为固体；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.48(s，3H)，2.53(s，3H)，7.48(q，1H)，7.52(q，1H)，7.62(d，1H)。
中间体IC
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b] 唑-7-醇
步骤1：3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324901153
唑-7-甲醛：
在室温向DMF(12ml)中滴加POCl3(1.326ml，14.23mmol)。10分钟后，加入3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324901154
唑(中间体HE)(2.00g，7.11mmol)。将该反应混合液在室温搅拌16小时。冷却至0℃后，将该反应混合液用1M HCl淬灭，并将其分批加入饱和的Na2CO3(100ml)中。将产物用EtOAc(2x100ml)萃取，并将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。将得到的固体由EtOAc/异己烷中重结晶，得到标题化合物，为浅黄色固体。MS：m/z 309.10[M+H]+
步骤2：3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324901155
唑-7-醇
在室温将3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324901156
唑-7-甲醛(750mg，2.426mmol)和m-CPBA(897mg，3.64mmol)在DCM(10.5ml)中搅拌3小时，这时将该反应混合液用DCM(120ml)稀释。将有机相用饱和的NaHCO3(70ml)洗涤，并经由分相器分离各相。将水相用DCM(50ml)反萃取，并将合并的有机相在真空下浓缩。将得到的黄色胶状物溶于MeOH(16.80ml)中，并加入K2CO3(1676mg，12.13mmol)。将该反应混合液在室温搅拌30分钟，随后在真空下除去MeOH。将得到的固体用水(～100ml)稀释，并将产物在EtOAc(2x100ml)中萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。分离粗制产物，其为浅桔色固体，将其溶于DCM(～15ml)中，冷却至0℃，并通过过滤收集生成的固体，得到标题化合物，为浅黄色固体。MS：m/z 297.15[M+H]+。
中间体ID
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324901161
唑-7-基胺
Figure BPA00001345324901162
步骤1：3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-硝基-吡唑并[5，1-b]唑：
向3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324901164
唑(中间体HE)(768mg，2.73mmol)在MeCN(13ml)中的溶液中加入四氟硼酸硝
Figure BPA00001345324901165
(0.5M在环丁砜中的溶液，6.6ml，3.3mmol，1.2当量)。将暗橙色的反应混合液在室温搅拌3小时，然后在Et2O(150ml)中稀释，并用1M在水中的Na2CO3(100ml)、水(100ml)和盐水(50ml)相继洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩至干燥。将得到的粗制残余物经Combi-Flash CompanionTM(Isco Inc.)柱色谱(SiO2；梯度洗脱，庚烷/TBME 95∶5→7∶3)纯化，得到标题化合物，为浅绿色的固体。TLC：RF＝0.27(庚烷/TBME 3∶1)；HPLC：AtRet＝2.73；MS：m/z 325.8[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.49(s，3H)，2.66(s，3H)，7.47(dd，J 8.3，2.0，1H)，7.52(d，J 8.3，1H)，7.64(d，J 2.0，1H)。
步骤2：3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324901166
唑-7-基胺
在室温向黑镍硼化物(black nickel boride)(由0.50g，2.15mmol氯化镍(II)六水合物和0.080g，2.15mmol硼氢化钠原位制备)在MeOH(15ml)中的搅拌的混悬液中加入3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-硝基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324901167
唑(1.40g，4.29mmol)在MeOH(55ml)中的溶液。再次分批加入硼氢化钠(0.74g，19.5mmol)，并将该反应在室温搅拌1小时。通过加入水(200ml)将该反应淬灭，并在在真空下浓缩以除去MeOH。加入EtOAc，并将该混合液通过(滤料)521垫过滤。将粗制产物用EtOAc(2x125ml)萃取，然后使用0.2N HCl(2x120ml)萃取合并的萃取物。合并水相，并用1N NaOH将其碱化至pH10，得到标题化合物，为固体，将其过滤，并在真空下干燥；MS：m/z 296.1[M+H]+
或者，3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324901169
唑-7-基胺可以使用以下方法由3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-硝基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324901171
唑制备：
将3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-硝基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324901172
唑(24.1g，73.9mmol)在EtOH(300ml)和水(60ml)中混悬液加热至50℃，并用氯化铵(7.91g，148mmol)处理。将得到的混合液加热至80℃，并加入铁(20.63g，369mmol)。将该反应混合液在回流下加热1小时，然后使其冷却至室温。
将该混合液经由
Figure BPA00001345324901173
521(滤料)过滤，并用EtOAc洗涤(500ml，直至洗脱液变澄清)。将该反应混合液蒸发至小体积，并在EtOAc(500ml)和1M NaOH(300ml)之间分配。将有机部分分离，并用EtOAc(3x100ml)将水性部分再次萃取。将合并的有机萃取物用盐水(250ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到标题化合物，为紫色油状物；MS m/z296.1[M+H]+
采用适合的起始化合物类似地制备下列表中所示的中间体：
表8
Figure BPA00001345324901174
Figure BPA00001345324901181
中间体JA
N′-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324901182
唑-7-基]-N′-叔丁氧 基羰基-肼甲酸叔丁基酯
Figure BPA00001345324901183
步骤1：7-溴-3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324901184
唑：
向3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324901191
唑(中间体HE)(0.755g，2.69mmol)在DMF(10ml)中的溶液中加入NBS(0.502g，2.82mmol)。将该反应混合液在室温搅拌30分钟，然后在Na2CO3和EtOAc之间分配。将该混合液用EtOAc(x2)萃取，并将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发至干燥。将得到的固体由热的EtOAc/异己烷中重结晶，得到标题化合物。MS：m/z 360.99[M+H]+
步骤2：N′-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324901192
唑-7-基]-N′-叔丁氧基羰基-肼甲酸叔丁基酯
在-78℃在氮气下向7-溴-3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]唑(710mg，1.972mmol)在THF(15.5ml)中的搅拌中的溶液中滴加正丁基锂(0.789ml，1.972mmol)；添加过程温度保持在-70℃以下，然后将该反应混合液在-78℃搅拌5分钟，随后加入在THF(1.5ml)中的偶氮二甲酸二叔丁基酯(545mg，2.366mmol)；添加过程中温度保持在-60℃以下。在-78℃搅拌30分钟后，将该反应用饱和的氯化铵溶液淬灭，并使其温至室温。加入氯化铵溶液(饱和)，并将该混合液用EtOAc(2x100ml)萃取。将合并有机物萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。将粗制产物经ISCO色谱用(0至100％)EtOAc/异己烷洗脱40g SiO2柱纯化，得到标题化合物，为橙色固体；MS：m/z 511.22[M+H]+
采用适合的起始化合物类似于7-溴-3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure BPA00001345324901194
唑(中间体J，步骤1)制备下列表中所示的中间体：
表9
Figure BPA00001345324901195
Figure BPA00001345324901201
中间体KA
5′-甲基-3-三氟甲基-2′H-[1，4′]联吡唑-3′-醇
Figure BPA00001345324901202
步骤1：2-溴-3-氧代-丁酸苄基酯：依据Tanemura，K.等人，Chem.Commun.，470-471，2004的方法制备。
向搅拌中的乙酰乙酸苄基酯(3ml，17.37mmol)和NBS(3.25g，18.24mmol)在Et2O(174ml)中的分散液中加入乙酸铵(0.134g，1.737mmol)。将该反应混合液在室温搅拌4小时，然后过滤。将滤液用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩，得到标题化合物，为油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.39(5H，m)，5.29(2H，s)，4.82(1H，s)，2.42(3H，s)。
步骤2：3-氧代-2-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-丁酸苄基酯：
向3-三氟甲基吡唑(0.703g，5.16mmol)在THF(36.9ml)中的搅拌中的溶液中加入NaH(0.199g，4.98mmol)。将该反应混合液在室温搅拌10分钟，然后用2-溴-3-氧代-丁酸苄基酯(1.0g，3.69mmol)处理。在40℃搅拌30分钟后，将该混合液用水(50ml)稀释，并用EtOAc(2x 50ml)萃取。将合并有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。将粗制产物经ISCO combiflash色谱用0至100％(异己烷/EtOAc)洗脱24g SiO2-柱纯化，得到标题化合物；MS：m/z 327.22[M+H]+
步骤3：5′-甲基-3-三氟甲基-2′H-[1，4′]联吡唑-3′-醇
将3-氧代-2-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-丁酸苄基酯(800mg，2.452mmol)，EtOH(12.30ml)和肼(0.231ml，7.36mmol)在50℃搅拌1小时。在真空下除去挥发物，得到湿的固体，将其加入氯化铵(100ml饱和水溶液)中，并将产物在EtOAc(2x100ml)中萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩，得到浅黄色固体。将粗制产物经ISCOcombiflash色谱用0至100％(EtOAc/异己烷)洗脱24g SiO2-柱纯化，得到标题化合物，为橙色油状物；MS：m/z 233.09[M+H]+。
采用适合的起始化合物类似于5′-甲基-3-三氟甲基-2′H-[1，4′]联吡唑-3′-醇(中间体KA)制备下列表10中所示的中间体：
表10
Figure BPA00001345324901211
Figure BPA00001345324901221
Figure BPA00001345324901231
中间体KN
5-甲基-4-(5-甲基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-2H-吡唑-3-醇
步骤1：2-(5-甲基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-3-氧代-丁酸乙酯：
向5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑(2g，13.24mmol)在THF(60ml)中的搅拌中的溶液中加入K2CO3(3.66g，26.5mmol)。使该混合液在40℃搅拌20分钟，随后加入2-氯-3-氧代丁酸乙酯(2.61g，15.88mmol)，并搅拌。将该反应混合液过滤除去固体，随后在真空下浓缩，得到暗橙色/红色油状物。将该油状物溶于中2％在DCM中的MeOH中，并经硅胶用2％在DCM中的MeOH洗脱纯化，得到标题化合物，为浅黄色油状物。MS m/z280.0[M+H]+
步骤2：5-甲基-4-(5-甲基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-2H-吡唑-3-醇
向2-(5-甲基-3-三氟甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-3-氧代-丁酸乙酯(890mg，3.19mmol)在EtOH(15ml)中的溶液中加入肼(0.500ml，15.94mmol)，并将该混合液在50℃搅拌过夜。在真空下除去溶剂，并用乙醚和EtOAc研磨得到的浅黄色油状物，得到标题化合物，为优白色(fine white)固体。
MS m/z 248.0[M+H]+1H NMR(400MHz，DMSO-d6，)δ12.05(s，1H)，10.40(s，1H)，2.35(s，3H)，2.05(s，3H)。
中间体L
1-[4-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-丙-1-酮
将1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)丙-1-酮(1g，5.55mmol)在DMF(50ml)中的溶液用碳酸钾(0.920g，6.66mmol)处理，并在室温搅拌约10分钟。加入1-溴-2-甲氧基乙烷(0.771g，5.55mmol)，并将该混合液在室温搅拌过夜。在真空下除去溶剂，并将残余物在EtOAc/H2O之间分配。将有机相分离，并用饱和Na2CO3、1M HCl、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下浓缩，得到暗绿色/棕色油状物。经硅胶色谱(50g+70g)用20％EtOAc/异己烷洗脱纯化，得到标题化合物；MS m/z 239.2[M+H]+。
中间体MA
2-溴-1-(4-溴-2-甲基-苯基)-丙-1-酮
步骤1：4-溴-2-甲基-苯甲酰氯：
将DMF(1滴)和草酰氯(0.44ml，5.0mmol)加入4-溴-2-甲基苯甲酸(0.90g，4.19mmol)在干燥的DCM(10ml)中的搅拌的混悬液中。将该反应混合物在室温搅拌3小时，这时获得澄清的溶液。在真空下除去溶剂，得到油状的标题产物，所述产物结晶。其未经纯化地用于下一步骤。
步骤2：4-溴-N-甲氧基-2，N-二甲基-苯甲酰胺：
将三乙胺(1.3ml，10.04mmol)加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.45g，4.6mmol)在甲苯(15ml)中的搅拌的混悬液中。在室温30分钟后，将该溶液冷却至0℃，并缓慢加入4-溴-2-甲基苯甲酰氯(0.977g，4.81mmol)在甲苯(5ml)中的溶液。将该反应混合液在室温搅拌2小时，然后用乙酸乙酯稀释。将该混合液用0.1M HCl水溶液洗涤，随后用盐水洗涤。将有机萃取物分离，经(MgSO4)干燥，并在真空下浓缩，得到无色油状物。
经硅胶色谱用乙酸乙酯∶异己烷(1∶1)洗脱纯化，得到标题产物，为无色油状物。MS m/z 258.0[M+H]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.32(3H，s)，3.0(3H，br s)，3.50(3H，br s)，7.15(1H，d)，7.35(1H，d)，7.37(1H，s)。
步骤3：1-(4-溴-2-甲基-苯基)-丙-1-酮：
在0℃将乙基溴化镁(2.35ml，3M在乙醚中，7.05mmol)缓慢加入4-溴-N-甲氧基-N，2-二甲基苯甲酰胺(0.91g，3.53mmol)在干燥的THF(40ml)中的搅拌的溶液中。将该反应混合物在0℃搅拌1小时，随后在室温搅拌18小时。将该反应混合液倾入饱和的氯化铵溶液中以淬灭该反应，并在真空下浓缩除去大部分THF。将产物用乙醚萃取，并将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)。在真空下除去溶剂，并将得到的油状物经硅胶色谱用异己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脱纯化，得到标题产物，为无色油状物。MS m/z 227.0[M+H]+1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(3H，t)，2.45(3H，s)，2.88(2H，d)，7.40(1H，d)，7.43(1H，s)，7.50(1H，d)。
步骤4：2-溴-1-(4-溴-2-甲基-苯基)-丙-1-酮：
由1-(4-溴-2-甲基-苯基)-丙-1-酮(步骤3)，类似于2-溴-1-(2，4-二氯-苯基)-丙-1-酮(中间体AA)来制备该化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.78(3H，d)，2.98(3H，s)，5.12(1H，q)，7.45(3H，m)。
中间体MB
2-溴-1-(4-溴-2-氯-苯基)-丙-1-酮：
Figure BPA00001345324901251
由4-溴-2-氯-苯甲酸，类似于2-溴-1-(4-溴-2-甲基-苯基)-丙-1-酮(中间体MA)制备该化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.90(2H，d)，5.21(1H，q)，7.40(1H，d)，7.50(1H，d)，7.62(1H，s)。
中间体MC
2-溴-1-(2-氯-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯基)-丁-1-酮
由2-氯-4-[1，2，4]三唑-1-基-苯甲酸，类似于2-溴-1-(4-溴-2-甲基-苯基)-丙-1-酮(中间体MA)通过用适当的烷基溴化镁替代乙基溴化镁来制备该化合物。
中间体N
1-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)-丙-1-酮：
步骤1：1-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)-丙-1-醇：
在0℃向2-甲氧基-4-甲基苯甲醛(1g，6.66mmol)在乙醚(35ml)中的搅拌中的溶液中加入EtMgBr(2.220ml，6.66mmol)。将该混合液搅拌2小时，然后加入饱和的氯化铵溶液中。将该混合液用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机部分用NaHCO3、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下浓缩，得到标题产物，为澄清的油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.18(d，1H)，6.78(d，1H)，6.72(s，1H)，4.77(t，1H)，3.85(s，3H)，2.37(s，3H)，1.83(m，2H)，0.96(t，3H)。
步骤2：1-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)-丙-1-酮：
将戴斯-马丁氧化剂(2.89g，6.82mmol)和H2O(0.123ml，6.82mmol)加入DCM(20ml)中，并将其搅拌10分钟。将该混合液用在DCM(15ml)中的1-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)-丙-1-醇(步骤1)(1.17g，6.49mmol)处理，并搅拌1小时。将该反应混合液用DCM稀释，并用Na2S2O3、NaHCO3、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下浓缩，得到标题产物，为澄清的油状物；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.64(d，1H)，6.82(d，1H)，6.77(s，1H)，3.90(s，3H)，3.00(q，2H)，2.39(s，3H)，1.17(t，3H)。
中间体O
1-(5-氯-3-甲基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)-丙-1-酮：
由5-氯-3-甲基-2-苯基-3H-咪唑-4-甲醛，类似于1-(2-甲氧基-4-甲基-苯基)-丙-1-酮(中间体N)来制备标题化合物。
中间体P
苯并呋喃-5-甲酸甲氧基-甲基-酰胺
Figure BPA00001345324901271
由适当的起始化合物，类似于4-溴-N-甲氧基-2，N-二甲基-苯甲酰胺(实施例MA，步骤2)来制备标题化合物，得到标题化合物，为油状物；MS m/z＝206.1[M+H]+；H NMR 400.13MHz(CDCl3)-7.9(s，1H)，7.4(m，2H)，7.4(d，1H)，6.7(s，1H)，3.5(s，3H)，3.3(s，3H)。
中间体Q
2，3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸甲氧基-甲基-酰胺
Figure BPA00001345324901272
使用H-Cube氢化器将苯并呋喃-5-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(中间体P，235mg，1.145mmol)在乙醇(20ml)中的溶液在40℃和30巴下经10％钯碳(30x4mm)氢化。6小时后，该反应完成，将该反应混合液在真空下浓缩，得到油状物；MS m/z＝208.1[M+H]+；H NMR 400.13MHz(CDCl3)-7.6(1H，s)，7.55(1H，d)，7.8(1H，d)，4.6(2H，t)，3.6(3H，s)，3.35(3H，s)，3.25(2H，t)。
中间体R
1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-丙-1-酮：
Figure BPA00001345324901281
由2，3-二氢-苯并呋喃-5-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(中间体Q)类似于1-(4-溴-2-甲基-苯基)-丙-1-酮(实施例MA，步骤3)制备标题化合物，得到标题化合物，为固体；MS m/z＝177.0[M+H]+；
中间体S
2-溴-1-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基)-丙-1-酮：
类似于中间体GB(Br2和48％HBr/H2O)制备标题化合物，得到油状物；MS m/z＝257.0[M+H]+；采用其未经进一步纯化的粗品。
中间体T
2-甲基-4-甲基硫烷基-苄腈
Figure BPA00001345324901283
向4-溴-2-甲基苄腈(2g，10.20mmol)在DMF(50ml)中的溶液中加入NaSMe(1.260g，17.98mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌过夜。然后将内容物用水稀释，随后在EtOAc中萃取。将有机部分分离，并用H2O、NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发，得到浅黄色固体；MS m/z＝164.0[M+H]+；H NMR 400.13MHz(CDCl3)-7.50(1H，d)，7.12(1H，s)，7.09(1H，d)，2.51(6H，s)。
中间体U
1-(2-甲基-4-甲基硫烷基-苯基)-丙-1-酮
Figure BPA00001345324901291
在0℃历经30分钟向EtMgBr(11.90ml，35.72mmol)在甲苯(40ml)中的溶液中滴加在甲苯中的2-甲基-4-甲基硫烷基-苄腈(2.43g，14.89mmol)。然后将该反应混合液放置过夜以达到室温，并同时搅拌。随后，将内容物倾入冰中，加入浓H2SO4(3ml)，并将内容物在室温剧烈搅拌4小时。将该混合物在EtOAc中萃取，用H2O、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空下浓缩，得到黄色固体；MS m/z＝195.1[M+H]+；H NMR400.13MHz(CDCl3)-7.09(2H，m)，2.41(2H，q)，2.52(6H，s)，1.20(3H，t)。
生物学数据
Figure BPA00001345324901301
Figure BPA00001345324901321
Figure BPA00001345324901331
Figure BPA00001345324901341
Figure BPA00001345324901351
Figure BPA00001345324901361
Figure BPA00001345324901381

Claims (15)

1.游离形式或可药用盐形式的式I化合物及其异构体：
其中：
R1和R3，可相同或不同，各自是氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
R2是苯基、5-或6-元的杂芳基或二环杂芳基系统，其各自可任选地被一个或多个以下的取代基所取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、C1-6烷硫基、-NR5R6、-CN、卤代C1-6烷氧基、-O(CH2)xO(CH2)y-、芳基或-Het；
Het是5-或6-元的杂芳基或4、5-或6-元的杂环；
R4是C2-10烯基、羟基C1-10烷基，其各自任选地被芳基取代，或是-OR7、-(CH2)mNR8R9、-COR10、5-或6-元的杂芳基或5-或6-元的杂环，所述5-或6-元的杂芳基或5-或6-元的杂环任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代：C1-10烷基、卤代C1-10烷基、羟基C1-10烷基、(C1-3)烷氧基(C1-3)烷基、卤素、-CO2R19、-CONR20R21、芳基或5-或6-元的杂环或杂芳基；
R5和R6，可相同或不同，各自是氢或C1-6烷基，或者R5和R6与它们所连接的氮一起形成任选地被取代的饱和的或不饱和的环基团；
R7是C1-10烷基、任选地稠合于芳基的C3-10环烷基、(C1-6)烷基-(C3-6)环烷基-、羟基C1-10烷基、羟基(C1-6)烷基-(卤代C1-6烷基)、(C1-6)烷基-氧基-(C1-6)烷基、-(CH2)qCOOR22或5-或6-元的杂环；其各自任选地被一个或多个以下的取代基所取代：C1-10烷基、C1-10烷氧基、羟基C1-10烷基、芳基或5-或6-元的杂芳基，所述芳基或5-或6-元的杂芳基任选地被C1-10烷基所取代；
R8和R9，可相同或不同，各自是氢、C1-10烷基、卤代C1-10烷基、(C1-6)烷基-氧基-(C1-6)烷基、-COOR11、-COR12或芳基C1-6烷基或者R8和R9与它们所连接的氮一起形成5-或6-元的杂环，其任选被一个或多个C1-6烷基取代；
m是0或1的整数；
q是1-6的整数；
x和y，可相同或不同，各自是1-6的整数；
R10是氢、C1-6烷基、-NR13R14、羟基或C1-6烷氧基；
R12是C1-10烷基、芳基或是5-或6-元的不饱和的杂环；
R13和R14，可相同或不同，各自是C1-10烷基、C3-10环烷基、(C3-6)环烷基(C1-6)烷基-、C1-10烷氧基、卤代C1-10烷基、芳基、包含1、2或3个杂原子的5-或6-元的杂环或杂芳基，其各自任选地被芳基或杂芳基所取代；或者R13和R14与它们所连接的氮一起形成包含1、2或3个杂原子的5-或6-元的杂环，其任选地稠合于苯基，所述杂环和任选稠合的苯基任选地被一个或多个C1-10烷氧基所取代；
R22是氢或C1-6烷基；
R11是C1-6烷基或芳基；
R19是氢或C1-10烷基；
R20和R21，可相同或不同，各自是C1-10烷基。
2.游离形式或可药用盐形式的依据权利要求1的化合物及其异构体，其中所述化合物是式II化合物：
Figure FPA00001345324800021
其中R2、R3和R4各自如权利要求1所定义。
3.游离形式或可药用盐形式的依据权利要求1的化合物及其异构体，其中所述化合物是式III化合物：
Figure FPA00001345324800031
其中
R1、R3和R4各自如上文所定义；
R15和R16，可相同或不同，各自是C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基或-NR5R6；且
R17是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基或-NR5R6；
R5和R6各自如权利要求1所定义。
4.游离形式或可药用盐形式的依据权利要求1的化合物及其异构体，其中所述化合物是式IV化合物：
Figure FPA00001345324800032
其中R1、R2和R4各自如权利要求1所定义。
5.游离形式或可药用盐形式的依据权利要求1的化合物及其异构体，其中所述化合物是式V化合物：
Figure FPA00001345324800033
其中R2和R4各自如上文所定义。
6.游离形式或可药用盐形式的依据权利要求1的式I化合物及其异构体：
Figure FPA00001345324800041
其中
R4是5-或6-元的杂芳基，其任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代：C1-10烷基、卤代C1-10烷基、羟基C1-10烷基、(C1-3)烷氧基(C1-3)烷基、-CO2R19、-CONR20R21或5-或6-元的杂环或杂芳基；且
R1、R2、R3、R19、R20和R21各自如权利要求1所定义。
7.游离形式或可药用盐形式的依据权利要求1的式I化合物及其异构体：
其中
R4是三唑，其任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代：C1-10烷基、卤代C1-10烷基、羟基C1-10烷基、(C1-3)烷氧基(C1-3)烷基、-CO2R19、-CONR20R21或5-或6-元的杂环或杂芳基；且
R1、R2、R3、R19、R20和R21各自如权利要求1所定义。
8.游离形式或可药用盐形式的依据权利要求1的化合物及其异构体，所述化合物选自：
3-(2，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800043
唑-7-甲酸环丙基甲基-丙基-酰胺；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800044
唑-7-甲酸环丙基甲基-丙基-酰胺；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800045
唑-7-甲酸二乙基酰胺；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800046
唑-7-甲酸二丙基酰胺；
3-(2，4-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800047
唑-7-甲酸二丙基酰胺；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800051
唑-7-甲酸丙基-(四氢-吡喃-4-基)-酰胺；
3-(2，4-二甲基-苯基)-6-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800052
唑-7-甲酸环丙基甲基-丙基-酰胺；
3-(2，4-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800053
唑-7-甲酸环丙基甲基-丙基-酰胺；
3-(2，4-二氯-苯基)-6-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800054
唑-7-甲酸二丙基酰胺；
6-甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800055
唑-7-甲酸二丙基酰胺；
[3-(2，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b]唑-7-基]-吡咯烷-1-基-甲酮；
3-(2，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800057
唑-7-甲酸苄基-甲基-酰胺；
[3-(2，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800058
唑-7-基]-哌啶-1-基-甲酮；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800059
唑-7-甲酸环丙基-(四氢-吡喃-4-基)-酰胺；
[3-(2，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248000510
唑-7-基]-吗啉-4-基-甲酮；
3-(2，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248000511
唑-7-甲酸苄基-乙基-酰胺；
3-(2，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248000512
唑-7-甲酸乙基-苯基-酰胺；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]唑-7-甲酸苄基-乙基-酰胺；
[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248000514
唑-7-基]-哌啶-1-基-甲酮；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248000515
唑-7-甲酸苯基-丙基-酰胺；
[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800061
唑-7-基]-(6，7-二甲氧基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮；
[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800062
唑-7-基]-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-甲酮；
[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800063
唑-7-基]-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-甲酮；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800064
唑-7-基]-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800065
唑-7-甲酸苄基-(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺；
(±)-3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(1-苯基-丙氧基)-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800066
唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-7-(1-乙基-丙氧基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800067
唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-7-(1-甲氧基甲基-丁氧基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800068
唑；
7-苄氧基-3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800069
唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(1-丙基-丁氧基)-吡唑并[5，1-b]唑；
7-环戊基氧基-3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248000611
唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-7-(呋喃-2-基甲氧基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248000612
唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(四氢-呋喃-3-基氧基)-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248000613
唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(3-甲基-环戊基氧基)-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248000614
唑；
7-环己基氧基-3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248000615
唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(噻唑-4-基甲氧基)-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248000616
唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(噻吩-3-基甲氧基)-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248000617
唑；
(±)-2-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800071
唑-7-基氧基]-2-苯基-乙醇；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-((R)-1-苯基-乙氧基)-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800072
唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-((S)-1-苯基-乙氧基)-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800073
唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(2-甲基-苄氧基)-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800074
唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(吡啶-2-基甲氧基)-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800075
唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(吡啶-3-基甲氧基)-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800076
唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-7-(茚满-1-基氧基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800077
唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(3-甲基-苄氧基)-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800078
唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(吡啶-4-基甲氧基)-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800079
唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(4-甲基-苄氧基)-吡唑并[5，1-b]唑；
(±)-3-(2，4-二氯-苯基)-7-(1，2-二甲基-丙氧基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248000711
唑；
7-((S)-仲丁氧基)-3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248000712
唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-7-(呋喃-3-基甲氧基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248000713
唑；
7-((R)-仲丁氧基)-3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248000714
唑；
7-苄氧基-3-(2，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248000715
唑；
7-(4-氯-苄氧基)-3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248000716
唑；
(±)-3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(2-甲基-环戊基氧基)-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248000717
唑；
(±)-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248000718
唑-7-基氧基]-苯基-乙酸甲酯；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲氧基)-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800081
唑；
(±)-3-(2，4-二氯-苯基)-7-(2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800082
唑；
2-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800083
唑-7-基氧基]-2-苯基-乙醇(对映体1)；
2-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800084
唑-7-基氧基]-2-苯基-乙醇(对映体2)；
2-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800085
唑-7-基氧基]-3，3，3-三氟-丙-1-醇；
[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800086
唑-7-基]-二丙基-胺盐酸盐；
[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800087
唑-7-基]-(1-丙基-丁基)-胺；
[3-(2，4-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800088
唑-7-基]-(1-丙基-丁基)-胺；
[3-(2，4-二氯-苯基)-2-乙基-6-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800089
唑-7-基]-二丙基-胺；
[3-(2，4-双-三氟甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248000810
唑-7-基]-二丙基-胺；
[3-(2，4-二氯-苯基)-6-异丙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b]唑-7-基]-二丙基-胺；
[3-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-6-三氟甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248000812
唑-7-基]-二丙基-胺；
N-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248000813
唑-7-基]-N-丙基-丙酰胺；
N-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248000814
唑-7-基]-丙酰胺；
N-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248000815
唑-7-基]-N-乙基-丙酰胺；
N-[3-(2，4-二氯-苯基)-2-乙基-6-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248000816
唑-7-基]-丙酰胺；
N-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248000817
唑-7-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺；
3-(2，4-二氯苯基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800091
唑-7-基(丙基)氨基甲酸乙酯；
N-(3-(2，4-二氯苯基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800092
唑-7-基)-N-丙基乙酰胺；
N-(3-(2，4-二氯苯基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800093
唑-7-基)-N-丙基异丁酰胺；
N-[3-(2，4-二氯-苯基)-2-乙基-6-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800094
唑-7-基]-N-乙基-丙酰胺；
N-(3-(2，4-二氯苯基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800095
唑-7-基)-N-丙基苯甲酰胺；
N-[3-(2，4-二氯-苯基)-2-乙基-6-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800096
唑-7-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺；
N-(3-(2，4-二氯苯基)-6-乙基-2-甲基吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800097
唑-7-基)-N-丙基丙酰胺；
N-(3-(2，4-二氯苯基)-6-乙基-2-甲基吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800098
唑-7-基)-N-乙基丙酰胺；
N-(3-(2，4-二氯苯基)-6-乙基-2-甲基吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800099
唑-7-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)丙酰胺；
[3-(2，4-二氯-苯基)-2-乙基-6-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248000910
唑-7-基甲基]-二丙基-胺；
[3-(2，4-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248000911
唑-7-基甲基]-二丙基-胺；
双-环丙基甲基-[3-(2，4-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248000912
唑-7-基甲基]-胺；
环丙基甲基-[3-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248000913
唑-7-基甲基]-丙基-胺；
环丙基甲基-[3-(2，4-二甲基-苯基)-6-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248000914
唑-7-基甲基]-丙基-胺；
环丙基甲基-[3-(2，4-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800101
唑-7-基甲基]-丙基-胺；
环丙基甲基-[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800102
唑-7-基甲基]-丙基-胺；
[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800103
唑-7-基甲基]-二丙基-胺；
[6-甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡唑并[5，1-b]唑-7-基甲基]-二丙基-胺；
环丙基甲基-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800105
唑-7-基甲基]-丙基-胺；
环丁基甲基-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800106
唑-7-基甲基]-乙基-胺；
环丁基甲基-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800107
唑-7-基甲基]-丙基-胺；
[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800108
唑-7-基甲基]-乙基-(3，3，3-三氟-丙基)-胺；
[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800109
唑-7-基甲基]-丙基-(3，3，3-三氟-丙基)-胺；
环丙基甲基-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248001010
唑-7-基甲基]-(2-甲氧基-乙基)-胺；
[2，6-二甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248001011
唑-7-基甲基]-二丙基-胺；
环丙基甲基-[2，6-二甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248001012
唑-7-基甲基]-丙基-胺；
环丙基甲基-[3-(2，4-二氯-苯基)-2-乙基-6-甲基-吡唑并[5，1-b]唑-7-基甲基]-丙基-胺；
(±)-7-(2-乙基-哌啶-1-基甲基)-2，6-二甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡唑并[5，1-b]唑；
2，6-二甲基-7-哌啶-1-基甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248001015
唑；
[3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800111
唑-7-基甲基]-环丙基甲基-丙基-胺；
[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800112
唑-7-基甲基]-二丙基-胺；
[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800113
唑-7-基甲基]-环丙基甲基-丙基-胺；
[3-(2-氯-4-甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800114
唑-7-基甲基]-二丙基-胺；
[3-(2-氯-4-甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800115
唑-7-基甲基]-环丙基甲基-丙基-胺；
[3-(2，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800116
唑-7-基甲基]-二丙基-胺；
环丙基甲基-[3-(2，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800117
唑-7-基甲基]-丙基-胺；
[3-(2，4-双-三氟甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800118
唑-7-基甲基]-环丙基甲基-丙基-胺；
[3-(6-氯-4-甲基-吡啶-3-基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800119
唑-7-基甲基]-环丙基甲基-丙基-胺；
4-氯-5-{7-[(环丙基甲基-丙基-氨基)-甲基]-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248001110
唑-3-基}-吡啶-2-基)-二甲基-胺；
环丙基甲基-[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248001111
唑-7-基甲基]-丙基-胺；
环丙基甲基-[3-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248001112
唑-7-基甲基]-丙基-胺；
环丙基甲基-[3-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248001113
唑-7-基甲基]-丙基-胺；
[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]唑-7-基甲基]-二乙基-胺；
环丙基甲基-[3-(2，4-二氯-苯基)-2-异丙基-6-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800121
唑-7-基甲基]-丙基-胺；
[6-环丙基-3-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-吡唑并[5，1-b]唑-7-基甲基]-环丙基甲基-丙基-胺；
环丙基甲基-[3-(2，4-二甲氧基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800123
唑-7-基甲基]-丙基-胺；
环丙基甲基-[3-(2，4-二氯-苯基)-6-甲基-2-丙基-吡唑并[5，1-b]唑-7-基甲基]-丙基-胺；
环丙基甲基-[3-(2，4-二氟-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800125
唑-7-基甲基]-丙基-胺；
[3-(2，4-二氯-苯基)-6-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800126
唑-7-基甲基]-二丙基-胺；
环丙基甲基-[3-(2，4-二氯-苯基)-2-甲基-6-丙基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800127
唑-7-基甲基]-丙基-胺；
[2-丁基-3-(2，4-二氯-苯基)-6-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800128
唑-7-基甲基]-环丙基甲基-丙基-胺；
3-(6-氯-2-甲基-吡啶-3-基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800129
唑-7-基甲基]-环丙基甲基-丙基-胺；
(5-{7-[(环丙基甲基-丙基-氨基)-甲基]-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]唑-3-基}-6-甲基-吡啶-2-基)-二甲基-胺；
3-(2-氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248001211
唑-7-基甲基]-环丙基甲基-丙基-胺；
[3-(4-氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248001212
唑-7-基甲基]-环丙基甲基-丙基-胺；
3-(2，4-二氯-苯基)-7-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-7-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-7-(3，5-二甲基-吡唑-1-基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248001215
唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(3-甲基-5-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800131
唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(3-噻唑-2-基-吡唑-1-基)-吡唑并[5，1-b]唑；
1-{1-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800133
唑-7-基]-1H-吡唑-3-基}-咪唑烷-2-酮；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800134
唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800135
唑；
1-{1-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]唑-7-基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-咪唑烷-2-酮；
3-(2，4-二氯-苯基)-7-(2，4-二甲基-咪唑-1-基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]唑；
3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800138
唑；
7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800139
唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-2-乙基-6-甲基-吡唑并[5，1-b]唑；
2-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248001311
唑-7-基]-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯；
1-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248001312
唑-7-基]-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯；
3-(2，4-二氯-苯基)-7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248001313
唑；
1-{1-[6-乙基-3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-2-甲基-吡唑并[5，1-b]唑-7-基]-1H-吡唑-3-基}-咪唑烷-2-酮；
{1-[3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248001315
唑-7-基]-1H-吡唑-3-基}-咪唑烷-2-酮；
1-{1-[3-(4-氯-2-甲基-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800141
唑-7-基]-1H-吡唑-3-基}-咪唑烷-2-酮；
3-(2-氯-4-甲氧基-苯基)-6-乙基-2-甲基-7-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800142
唑；
3-(4-氯-2-甲基-苯基)-6-乙基-2-甲基-7-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800143
唑；
3-(2-氯-4-甲基-苯基)-6-乙基-2-甲基-7-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800144
唑；
2-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800145
唑-7-基]-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸；
{2-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800146
唑-7-基]-5-甲基-2H-吡唑-3-基}-甲醇；
{1-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800147
唑-7-基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基}-甲醇；
2-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800148
唑-7-基]-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸二甲基酰胺；
1-{1-[3-(2，4-二氯-苯基)-6-乙基-2-甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800149
唑-7-基]-1H-吡唑-3-基}-咪唑烷-2-酮；
3-(2，4-二氯苯基)-2-乙基-6-甲基-7-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248001410
唑；
3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2，6-二甲基-7-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248001411
唑；
3-(2，4-二氯苯基)-2，6-二甲基-7-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)吡唑并[5，1-b]唑；
3-(2-氯-4-甲氧基苯基)-2，6-二甲基-7-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)吡唑并[5，1-b]唑；
3-(2，4-二甲氧基-苯基)-7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248001414
唑；
7-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-乙基-3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-甲基吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800151
唑；
7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-3-[4-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]唑；
2-乙基-3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-6-甲基-7-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800153
唑；
3-(2-氯-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯基)-7-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-乙基-6-甲基吡唑并[5，1-b]唑；
7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-3-(4-甲氧基-2，5-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]唑；
4-(7-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800156
唑-3-基)-3-甲基苄腈；
7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-3-(4-甲氧基-2，3-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]唑；
7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-2，6-二甲基-3-(2-甲基-4-三氟甲氧基-苯基)-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800158
唑；
3-(4-溴-2-甲基苯基)-7-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800159
唑；
3-(4-溴-2-氯苯基)-7-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248001510
唑；
3-(2，6-二甲氧基-吡啶-3-基)-7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248001511
唑；
7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-3-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248001512
唑；
3-(5-氯-3-甲基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)-7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248001513
唑；
7-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248001514
唑；
7-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，6-二甲基-3-(7-甲基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-6-基)吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800161
唑；
7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-3-(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800162
唑；
7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-3-(6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800163
唑；
7-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-(1，3-二甲基-1H-吲哚-2-基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800164
唑；
7-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800165
唑；
3-(4-环丁氧基-2-甲基苯基)-7-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800166
唑；
7-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-3-(4-乙氧基-2-甲基苯基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800167
唑；
3-(6-氯-2-甲基-吡啶-3-基)-7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800168
唑；
7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-2，6-二甲基-3-(2-甲基-6-甲基硫烷基-吡啶-3-基)-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800169
唑；
7-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，6-二甲基-3-(2-甲基-4-(甲硫基)苯基)吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248001610
唑；
3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-7-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248001611
唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(1-甲亚基-丁基)-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248001612
唑；
4-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]唑-7-基]-庚-4-醇；
1-[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248001614
唑-7-基]-乙醇；
[3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248001615
唑-7-基]-苯基-甲醇；
7-((E)-丁-1-烯基)-3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-7-[1-乙-(Z)-亚基-丁基]-2，6-二甲基-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248001617
唑；
3-(2，4-二氯-苯基)-2，6-二甲基-7-(1-甲亚基-丁基)-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA000013453248001618
唑；
7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-2，6-二甲基-3-(2-甲基-4-吡唑-1-基-苯基)-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800171
唑；
7-(3，5-二甲基-[1，2，4]三唑-1-基)-2，6-二甲基-3-(2-甲基-4-三氘甲氧基-苯基)-吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800172
唑；
3-(4-(1H-咪唑-1-基)-2-甲基苯基)-7-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800173
唑；和
3-(苯并呋喃-5-基)-7-(3，5-二甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)-2，6-二甲基吡唑并[5，1-b]
Figure FPA00001345324800174
唑。
9.用作药物的式I化合物。
10.用作促肾上腺皮质激素释放因子(CRF1)受体拮抗剂的式I化合物。
11.依据权利要求1的化合物在制备药物中的用途。
12.依据权利要求1的化合物在制备用作促肾上腺皮质激素释放因子(CRF1)受体拮抗剂的药物中的用途。
13.治疗或缓解具有CRF内源性水平升高或其中HPA(下丘脑垂体轴)失调的任何状况或者CRF诱导或促成的各种疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的依据权利要求1的化合物或其盐。
14.药物组合物，其包含游离形式或可药用盐形式的依据权利要求1的化合物和可药用辅助剂、稀释剂或载体。
15.药物组合物，其包含游离形式或可药用盐形式的依据权利要求1的式I化合物、与之组合使用的另外的具有治疗活性的成分，任选地包含可药用辅助剂、稀释剂或载体。
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