CN102174049A - 一种盐酸纳洛酮成盐的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工领域，特别涉及一种盐酸纳洛酮成盐的制备工艺。是将中间体14-羟基降吗啡酮与烯丙基溴以DMF为溶剂，进行烯丙基化反应，烯丙基化反应液经处理得到纳洛酮碱，对纳洛酮碱进行精制处理后，再进行成盐反应。本发明通过对纳洛酮碱进行精制，提高了纳洛酮碱的质量含量，减少了杂质的产生，使成盐时HCl的准确用量得以保证，避免了成盐时变为胶体结团的现象，提高了产品质量和收率，同时革除了柱层析工艺，提高了生产效率，降低了成本。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，特别涉及一种盐酸纳洛酮成盐的制备工艺。
背景技术
盐酸纳洛酮成盐的制备工艺在多篇文献中均有介绍，如将纳洛酮碱溶于乙醇溶液中滴加盐酸或HCl的乙醇溶液成盐，将纳洛酮碱溶于乙醚中滴加HCl的乙醇溶液成盐等。但是这些方法在成盐时均会出现先析出结晶，随后变成胶体粘结成团无法进行后处理的情况。
我们在大量实验的基础上研究发现，前述成盐方法成盐时变为胶体的原因，主要是由于所用HCl过量所致。因为前述文献中成盐所用的纳洛酮碱，均是在上一步烯丙基化后，蒸出DMF(二甲基甲酰胺)后用氯仿提取，蒸出氯仿后，再通过硅胶柱层析，浓缩后得到的凝胶状物，其纯度较低，因此在成盐时无法准确计量HCl的用量，为使纳洛酮碱成盐彻底，采用过量的HCl，加上纳洛酮碱中的杂质较多，从而导致成盐时变粘结团的现象。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有生产工艺中存在的问题进行改进，提供了一种盐酸纳洛酮成盐的制备工艺，先对纳洛酮碱进行精制处理，然后再成盐，提高了产品质量和收率，同时革除了柱层析工艺，提高了生产效率，降低了成本。
本发明盐酸纳洛酮成盐的制备工艺，是将中间体14-羟基降吗啡酮与烯丙基溴以DMF为溶剂，进行烯丙基化反应，烯丙基化反应液经处理得到纳洛酮碱，其特征在于首先对纳洛酮碱进行精制处理，然后再进行成盐反应：
1)精制处理：将纳洛酮碱溶解于脂肪族烷烃或芳香族烷烃中，搅拌至均匀，经降温、保温搅拌、过滤和干燥工艺制得；
2)成盐反应：将精制过的纳洛酮碱溶解于溶剂中，再加入盐酸溶液，经保温、降温结晶、过滤和洗涤工艺制得。
精制处理中所述的溶解温度为20～90℃，优选40～60℃，保温温度为0～5℃，所述的脂肪族烷烃是环己烷、正己烷或正庚烷；芳香族烷烃是苯、甲苯或二甲苯。
成盐反应中所述的溶解是在氮气保护下进行，溶剂是C1～C5的脂肪醇、酮、醚或脂肪酸酯，优选甲醇、乙醇或丙酮。
成盐反应中所述的盐酸溶液是盐酸水溶液、HCl的乙醇溶液、HCl的甲醇溶液或HCl的DMF溶液，优选HCl的DMF溶液。
成盐反应中所述的纳洛酮碱与盐酸溶液中HCl的当量比为1∶1～1.5，优选1∶1～1.1。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
通过对纳洛酮碱进行精制，提高了纳洛酮碱的质量含量，减少了杂质的产生，使成盐时HCl的准确用量得以保证，避免了成盐时变为胶体结团的现象，提高了产品质量和收率，同时革除了柱层析工艺，提高了生产效率，降低了成本。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
中间体14-羟基降吗啡酮与烯丙基溴以DMF为溶剂，进行烯丙基化反应，将500ml烯丙基化反应液置于旋转蒸发器中，减压蒸去溶剂，向残留液中加入50ml水和200ml氯仿，提取反应生成的纳洛酮碱，水层用100ml氯仿提取两次后，将氯仿提取液合并加活性炭脱色，母液减压蒸去氯仿后得糖浆状的纳洛酮碱。向上述残液中加入50ml甲苯在50℃，搅拌3小时，然后冷却降温至5℃，于0～5℃保温搅拌2小时。过滤，用少量冰冷的甲苯洗涤，于50℃减压干燥，得浅褐色的纳洛酮碱结晶35g，含量98.3％。
将所得纳洛酮碱35g溶于200ml丙酮中，在氮气保护下，滴加20ml含HCl 19.5％的DMF溶液，滴加时反应液温度不能超过60℃。滴加完毕，于40～50℃保温3小时，然后降温至0～5℃，保温2小时，使结晶完全。过滤，用冷丙酮洗涤，抽滤，于50℃减压干燥得纳洛酮盐酸盐(无水物)36.3g，含量99.4％。
实施例2
500ml烯丙基化反应液处理过程同实施例1，得到纳洛酮碱。加入50ml环己烷在30℃，搅拌3小时，然后冷却降温至5℃，于0～5℃保温搅拌2小时。过滤，用少量冰冷的环己烷洗涤，于50℃减压干燥，得浅褐色的纳洛酮碱结晶33g，含量98.0％。
将纳洛酮碱33g溶于188ml丙酮中，在氮气保护下，滴加18.8ml含HCl 19.5％的DMF溶液，滴加时反应液温度不能超过60℃。滴加完毕，于40～50℃保温3小时，然后降温至0～5℃，保温2小时，使结晶完全。过滤，用冷丙酮洗涤，抽滤，于50℃减压干燥得纳洛酮盐酸盐(无水物)34g，含量99.2％。
实施例3
500ml烯丙基化反应液处理过程同实施例1，得到纳洛酮碱。加入50ml甲苯，在85℃搅拌3小时，然后冷却降温至5℃，于0～5℃保温搅拌2小时。过滤，用少量冰冷的甲苯洗涤，于50℃减压干燥，得浅褐色的纳洛酮碱结晶34g，含量98.1％。
将纳洛酮碱34g溶于150ml甲醇中，在氮气保护下，滴加11.6ml 36％浓盐酸，滴加时反应液温度不能超过60℃。滴加完毕，于40～50℃保温3小时，然后降温至0～5℃，保温2小时，使结晶完全。过滤，用冷甲醇洗涤，抽滤，于50℃减压干燥得纳洛酮盐酸盐(无水物)32g，含量99.0％。
实施例4
500ml烯丙基化反应液处理过程同实施例1，得到纳洛酮碱。向上述残液中加入50ml正己烷在50℃，搅拌3小时，然后冷却降温至5℃，于0～5℃保温搅拌2小时。过滤，用少量冰冷的正己烷洗涤，于50℃减压干燥，得浅褐色的纳洛酮碱结晶35g，含量98.3％。
将所得纳洛酮碱溶于150ml甲醇中，在氮气保护下，滴加27ml含HCl 18.2％的甲醇溶液，滴加时反应液温度不能超过60℃。滴加完毕，于40～50℃保温3小时，然后降温至0～5℃，保温2小时，使结晶完全。过滤，用冷甲醇洗涤，抽滤，于50℃减压干燥得纳洛酮盐酸盐(无水物)34.5g，含量99.1％。
Claims (10)
1.一种盐酸纳洛酮成盐的制备工艺，是将中间体14-羟基降吗啡酮与烯丙基溴以DMF为溶剂，进行烯丙基化反应，烯丙基化反应液经处理得到纳洛酮碱，其特征在于首先对纳洛酮碱进行精制处理，然后再进行成盐反应：
1)精制处理：将纳洛酮碱溶解于脂肪族烷烃或芳香族烷烃中，搅拌至均匀，再经降温、保温搅拌、过滤和干燥工艺制得；
2)成盐反应：将精制过的纳洛酮碱溶解于溶剂中，再加入盐酸溶液，经保温、降温结晶、过滤和洗涤工艺制得。
2.根据权利要求1所述的盐酸纳洛酮成盐的制备工艺，其特征在于：精制处理中所述的溶解温度为20～90℃，保温温度为0～5℃。
3.根据权利要求2所述的盐酸纳洛酮成盐的制备工艺，其特征在于：精制处理中所述的溶解温度为40～60℃。
4.根据权利要求1所述的盐酸纳洛酮成盐的制备工艺，其特征在于：精制处理中所述的脂肪族烷烃是环己烷、正己烷或正庚烷；所述的芳香族烷烃是苯、甲苯或二甲苯。
5.根据权利要求1所述的盐酸纳洛酮成盐的制备工艺，其特征在于：成盐反应中所述的溶解是在氮气保护下进行，溶剂是C1～C5的脂肪醇、酮、醚或脂肪酸酯。
6.根据权利要求5所述的盐酸纳洛酮成盐的制备工艺，其特征在于：成盐反应中所述的溶剂是甲醇、乙醇或丙酮。
7.根据权利要求1所述的盐酸纳洛酮成盐的制备工艺，其特征在于：成盐反应中所述的盐酸溶液是盐酸水溶液、HCl的乙醇溶液、HCl的甲醇溶液或HCl的DMF溶液。
8.根据权利要求7所述的盐酸纳洛酮成盐的制备工艺，其特征在于：成盐反应中所述的盐酸溶液是HCl的DMF溶液。
9.根据权利要求1所述的盐酸纳洛酮成盐的制备工艺，其特征在于：成盐反应中所述的纳洛酮碱与盐酸溶液中HCl的当量比为1∶1～1.5。
10.根据权利要求9所述的盐酸纳洛酮成盐的制备工艺，其特征在于：成盐反应中所述的纳洛酮碱与盐酸溶液中HCl的当量比为1∶1～1.1。
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