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CN116924886B - 8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的合成方法 - Google Patents

8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的合成方法

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CN116924886B
CN116924886B CN202210319092.4A CN202210319092A CN116924886B CN 116924886 B CN116924886 B CN 116924886B CN 202210319092 A CN202210319092 A CN 202210319092A CN 116924886 B CN116924886 B CN 116924886B
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尤佳
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Wuhan Wuyao Science & Technology Co ltd
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Wuhan Wuyao Science & Technology Co ltd
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Abstract

本发明提出了8‑氧代‑2,2,14,14‑四甲基十五烷二酸的合成方法，所述方法包括：(1)向反应容器中加入水和氢氧化锂，加热搅拌至澄清；(2)向容器中加入含有8‑氧代‑2,2,14,14‑四甲基十五烷二酸二乙酯和二甲基亚砜的混合液；(3)将上步所得反应液进行搅拌升温至预定温度，保温搅拌预定时间，以便得到所述8‑氧代‑2,2,14,14‑四甲基十五烷二酸。利用本发明的方法可以高效合成8‑氧代‑2,2,14,14‑四甲基十五烷二酸，产品纯度高、杂质少、收率高，后处理过程中无需采用甲基叔丁醚等有机溶剂精制，更加环保、安全，降低生产成本，简化操作，适于工业化大生产。

Description

8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的合成方法
技术领域
本发明涉及医药领域。具体地，本发明涉及8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的合成方法。
背景技术
贝派地酸(Bempedoic acid)，化学名为8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸，其结构式为
贝派地酸是由美国Esperion公司开发，2020年2月美国FDA批准贝派地酸用于治疗杂合子型家族性高胆固醇血症和动脉粥样硬化性心血管疾病患者，商品名为Nexletol。该药是一种口服小分子三磷酸腺苷-c柠檬酸裂解酶(ACL)抑制剂，能通过上调LDL受体来降低胆固醇的生物合成，并降低 LDL-C水平，治疗血脂异常及降低其他心血管疾病风险。相对于目前现有临床上广泛运用的他汀类药物，贝派地酸的优势在于其耐受性较好，不良反应少，且与他汀类药物联用可用于现有方法控制不住的LDL-C的治疗。
8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸，是贝派地酸合成过程中重要的中间体，其化学结构如下式所示：
现有技术主要是采用强碱对2,2,14,14-四甲基-8-氧代十五烷二酸二乙酯进行水解，以醇类作为溶剂，反应结束后，采用甲基叔丁基醚(MTBE)、己烷/MTBE混合溶液萃取，最终得到8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸。
然而，现有技术存在以下问题：1)采用强碱KOH水解，反应通常需要在加热条件下进行，并且反应体系为强碱性，会导致副反应增多，影响产品质量；2)生产时较高温度的强碱性溶液对反应釜材质要求较高，可能会引入外源性杂质；3)反应结束后杂质多、产品纯度低、收率不高，尤其是产品中包含的未知杂质RRT＝1.10(RRT指相对保留时间，为杂质的保留时间/ 主成分的保留时间)，该杂质RRT＝1.10即使后期精制，也难以去除，将影响产物的品质；并且，采用有机溶剂精制后，产物收率会降低；4)后处理过程中均需要加入甲基叔丁基醚(MTBE)萃取，MTBE高度易燃，生产中运输、存储不便；并且由于其对中枢神经系统具有抑制和麻醉作用，实验人员操作时需要做好防护，生产中十分不便。
因此，为了解决上述技术问题，对贝派地酸中间体8-氧代-2,2,14,14- 四甲基十五烷二酸合成方法的改进十分有必要。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题至少之一。为此，本发明提出了8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的合成方法，利用该方法可以高效合成8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸，产品纯度高、杂质少、收率高，后处理过程中无需采用如甲基叔丁醚的有机溶剂进行精制，更加环保、安全，降低生产成本，简化操作，适于工业化大生产。
具体地，本发明提出了一种8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的合成方法。根据本发明的具体实施方案，所述方法包括：(a)向反应容器中加入水和氢氧化锂，加热搅拌至澄清；(b)向容器中加入含有8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸二乙酯和二甲基亚砜的混合液；(c)将上步所得反应液进行搅拌升温至预定温度，保温搅拌预定时间，以便得到所述8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸。
根据本发明具体实施方案的合成方法，以二甲基亚砜(简称DMSO)和水作为反应溶剂，采用氢氧化锂对8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸二乙酯进行水解，以得到8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸。氢氧化锂和二甲基亚砜相配合，使得水解产物纯度高、杂质少、收率高，尤其是几乎不含未知杂质 RRT＝1.10，从而简化了后处理步骤，通过简单的结晶处理即可纯化产物，无需使用存在安全隐患的MTBE。并且，氢氧化锂的碱性偏弱，其他碱性物质，例如KOH、NaOH、叔丁醇钠等的效果不及氢氧化锂好。DMSO作为有机溶剂能够大大降低反应中杂质的产生，采用其他有机溶剂，例如甲醇、乙醇等，产生杂质较多。
根据本发明的具体实施方案，上述8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的合成方法还可以具有下列附加技术特征：
根据本发明的具体实施方案，氢氧化锂可以以水合物的形式提供，对于水分子的数目不做严格限定，可以根据实际需要灵活选择，例如，LiOH·H2O。
根据本发明的具体实施方案，所述8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸二乙酯与氢氧化锂的摩尔比为1:3～1:6。由此，可以使得8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸二乙酯水解为8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸，并且，产物纯度高、杂质少、收率高，尤其是几乎不含未知杂质RRT＝1.10。若氢氧化锂的添加量过多，后续反应不完全，多余的碱需要中和；若添加量过少，反应不彻底，容易产生副产物。在一些优选实施例中，8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸二乙酯与氢氧化锂的摩尔比为1:4～5，优选1:4.5。
根据本发明的具体实施方案，所述8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸二乙酯与二甲基亚砜的质量体积比为1:1～1:3，单位为g/mL。由此，可以使得8- 氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸二乙酯水解为8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸，并且，产物纯度高、杂质少、收率高，尤其是几乎不含未知杂质RRT＝1.10。在一些优选实施例中，8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸二乙酯与二甲基亚砜的质量体积比为1g:3ml。
根据本发明的具体实施方案，所述水和二甲基亚砜的体积比为1:0.2～1:3。由此，产物纯度高、杂质少、收率高，尤其是几乎不含未知杂质RRT＝1.10。在一些优选实施例中，水和二甲基亚砜的体积比为1:0.5～2，优选为1:1。
根据本发明的具体实施方案，所述预定温度为80～100℃，所述预定时间为 4～30小时，反应在搅拌条件下进行。由此，采用上述加热温度和反应时间以便于水解反应充分发生，降低副反应的发生，提高产物纯度。若预定(加热)温度过高或者预定(反应)时间过长，容易产生副产物；若预定(加热)温度过低或者预定(反应)时间过短，反应不彻底。在一些优选实施例中，所述预定温度为 90～95℃，所述预定时间为4～15小时。
根据本发明的具体实施方案，所述方法进一步包括将所述保温搅拌所得反应液进行后处理，所述后处理包括：1)将所述保温搅拌所得反应液降温至预定温度，加入水，搅拌；2)向上步所得反应液中加入二氯甲烷，搅拌、静置和分液，收集水相；3)将所述水相进行结晶处理，收集固体；4)将所述固体与水进行打浆，将所得浆液进行过滤，收集滤饼，洗涤、干燥。
采用二氯甲烷作为萃取有机溶剂，可以使得大量杂质溶解其中，而水溶性的目标物不溶解，从而达到分离除杂的目的。然后，将水相进行结晶，以便于实现进一步纯化。采用前述反应步骤和参数，尤其是以氢氧化锂作为碱、以二甲基亚砜作为有机溶剂，可以使得水解产物中杂质含量较低，从而简化了后处理条件，无需使用存在安全隐患的MTBE。
根据本发明的具体实施方案，步骤1)中，所述预定温度为20～30℃；所述加入水的体积为反应总体积的1～3倍，所述反应总体积为所述步骤(a)中所述水和步骤(b)中所述二甲基亚砜的总体积。采用上述水的添加量可以稀释反应物液，将水溶性产物与有机相分离，有助于后续萃取，提高萃取效率。
根据本发明的具体实施方案，步骤2)进一步包括：向所述水相中加入二氯甲烷，搅拌、静置和分液，收集水相。通过多次萃取，可以更好地分离去除杂质，提高产物纯度。
根据本发明的具体实施方案，每次加入二氯甲烷的体积为反应总体积的0.5～1.5倍，所述反应总体积为所述步骤(a)中所述水和步骤(b)中所述二甲基亚砜的总体积。由此，可以更好地分离去除杂质，提高产物纯度。
根据本发明的具体实施方案，进行步骤3)之前，将所述水相与活性炭进行混合，过滤，收集液体进行步骤3)。由此，除去产物中的部分杂质。
根据本发明的具体实施方案，步骤3)中，所述结晶处理包括：将所述水相降温至0～10℃，调酸，于0～10℃下搅拌析晶1～2小时。由此，目标物充分结晶析出，提高产物的纯度。
根据本发明的具体实施方案，所述调酸至体系的pH值为2～3。由此，目标物充分结晶析出，提高产物的纯度。具体地，可以采用盐酸调酸。
根据本发明的具体实施方案，步骤4)中，所述打浆的温度为20～30℃，时间为2～3小时。由此，使产物进一步被纯化。
根据本发明的具体实施方案，步骤4)中，所述干燥是在50～60℃下进行6～10 小时。由此，在快速干燥的同时避免对产物品质造成影响。
根据本发明的具体实施方案，所述水的体积为反应总体积的0.5～2倍，所述反应总体积为所述步骤(a)中所述水和步骤(b)中所述二甲基亚砜的总体积。由此，可以进一步除去杂质。
有益效果
1)用LiOH作为碱进行水解，减少了外源性杂质的产生。
2)用LiOH作为碱、以二甲基亚砜作为溶剂可以大大降低产物中的杂质，提高产品纯度。尤其是未知杂质RRT＝1.10，采用本申请的合成方法后，可避免该杂质产生。
3)采用本申请的合成方法，产品纯度高、杂质少、收率高，在后处理过程中仅需要用二氯甲烷、酸和纯化水处理，无需加入其他有机溶剂如甲基叔丁基醚，因此本发明的方法更加环保、安全，适合工业化大生产，降低生产成本，简化操作。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
以下实施例和对比例都按照如下反应式进行。
其中，8-氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸二乙酯简称为化合物1，8 -氧代-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸简称为化合物2。
实施例1
1、依次向三口瓶中加入2580ml纯化水、407.5g(9.71mol)氢氧化锂一水合物，搅拌升温，至体系溶清。将860.0g化合物1(2.158mol)溶解到2580ml 的DMSO溶液中，然后流加上述DMSO溶液到氢氧化锂一水合物水溶液中。流加完毕后，继续搅拌加热，升温至90℃，保温搅拌5h，反应完成。
2、后处理：降温，控温20～30℃，将上述反应液转移到三口瓶中，流加 8.0L纯化水。加毕，搅拌20min，再加入3.9L二氯甲烷，控温20～30℃，搅拌25min，静置25min，分液。收集水相，再加入3.9L二氯甲烷，控温20～30℃，搅拌25min，静置25min，分液。水相中加入150.0g活性炭，控温20～30℃，搅拌1h，过滤，滤饼用适量纯化水淋洗。收集滤液降温，控温在0～10℃。流加浓盐酸，至有大量固体析出，监控体系pH值，控温0～10℃，搅拌析晶 1h。测定体系pH值，若pH＞3，则继续加入浓盐酸至pH＝2～3。过滤上述溶液，得到滤饼。用适量纯化水淋洗滤饼，收集滤饼。向滤饼中加入6.6L纯化水，控温20～30℃，打浆搅拌2h，过滤。滤饼再次用适量纯化水淋洗后，在 50～60℃减压干燥8h，停止干燥，得到类白色固体，收率为95.22％。
实施例2
1、依次向三口瓶中加入1290ml纯化水、155.0g(6.47mol)氢氧化锂，搅拌升温，至体系溶清。将860.0g化合物1(2.158mol)溶解到2580ml的 DMSO溶液中，然后流加上述DMSO溶液到氢氧化锂一水合物水溶液中。流加完毕后，继续搅拌加热，升温至95℃，保温搅拌8h，反应完成。
2、后处理：降温，控温20～30℃，将上述反应液转移到三口瓶中，流加 7.0L纯化水。加毕，搅拌20min，再加入2.6L二氯甲烷，控温20～30℃，搅拌20min，静置20min，分液。收集水相，再加入2.6L二氯甲烷，控温20～30℃，搅拌25min，静置25min，分液。水相中加入150.0g活性炭，控温20～30℃，搅拌1h，过滤，滤饼用适量纯化水淋洗。收集滤液降温，控温在0～10℃。流加浓盐酸，至有大量固体析出，监控体系pH值，控温0～10℃，搅拌析晶 2h。测定体系pH值，若pH＞3，则继续加入浓盐酸至pH＝2～3。过滤上述溶液，得到滤饼。用适量纯化水淋洗滤饼，收集滤饼。向滤饼中加入5.1L纯化水，控温20～30℃，打浆搅拌3h，过滤。滤饼再次用适量纯化水淋洗后，在 50～60℃减压干燥8h，停止干燥，得到类白色固体，收率为94.81％。
实施例3
1、依次向三口瓶中加入1720ml纯化水、453.2g(10.8mol)氢氧化锂一水合物，搅拌升温，至体系溶清。将860.0g化合物1(2.158mol)溶解到860ml 的DMSO溶液中，然后流加上述DMSO溶液到氢氧化锂一水合物水溶液中。流加完毕后，继续搅拌加热，升温至100℃，保温搅拌15h，反应完成。
2、后处理：降温，控温20～30℃，将上述反应液转移到三口瓶中，流加 2.58L纯化水。加毕，搅拌25min，再加入1.29L二氯甲烷，控温20～30℃，搅拌30min，静置25min，分液。收集水相，再加入1.29L二氯甲烷，控温 20～30℃，搅拌30min，静置25min，分液。水相中加入150.0g活性炭，控温 20～30℃，搅拌2h，过滤，滤饼用适量纯化水淋洗。收集滤液降温，控温在 0～10℃。流加浓盐酸，至有大量固体析出，监控体系pH值，控温0～10℃，搅拌析晶2h。测定体系pH值，若pH＞3，则继续加入浓盐酸至pH＝2～3。过滤上述溶液，得到滤饼。用适量纯化水淋洗滤饼，收集滤饼。向滤饼中加入1.9L纯化水，控温20～30℃，打浆搅拌2.5h，过滤。滤饼再次用适量纯化水淋洗后，在50～60℃减压干燥8h，停止干燥，得到类白色固体，收率为 93.59％。
对比例1
1、依次向三口瓶中加入2580ml纯化水、543.67g(9.71mol)KOH，搅拌升温，至体系溶清。将860.0g化合物1(2.158mol)溶解到2580ml的乙醇溶液中，然后流加上述乙醇溶液到KOH水溶液中。流加完毕后，继续搅拌加热，升温至90℃，保温搅拌5h，反应完成。
2、后处理：降温，控温20～30℃，将上述反应液转移到三口瓶中，流加 8.0L纯化水。加毕，搅拌20min，再加入3.9L二氯甲烷，控温20～30℃，搅拌25min，静置25min，分液。收集水相，再加入3.9L二氯甲烷，控温20～30℃，搅拌25min，静置25min，分液。水相中加入150.0g活性炭，控温20～30℃，搅拌1h，过滤，滤饼用适量纯化水淋洗。收集滤液降温，控温在0～10℃。流加浓盐酸，至有大量固体析出，监控体系pH值，控温0～10℃，搅拌析晶 1h。测定体系pH值，若pH＞3，则继续加入浓盐酸至pH＝2～3。过滤上述溶液，得到滤饼。用适量纯化水淋洗滤饼，收集滤饼。向滤饼中加入6.6L纯化水，控温20～30℃，打浆搅拌2h，过滤。滤饼再次用适量纯化水淋洗后，在 50～60℃减压干燥8h，停止干燥，得到类白色固体，收率为74.80％。
对比例2
1、依次向三口瓶中加入2580ml纯化水、543.67g(9.71mol)KOH，搅拌升温，至体系溶清。将860.0g化合物1(2.158mol)溶解到2580ml的乙醇溶液中，然后流加上述乙醇溶液到KOH水溶液中。流加完毕后，继续搅拌加热，升温至90℃，保温搅拌5h，反应完成。
2、后处理：降温，控温20～30℃，将上述反应液转移到三口瓶中，流加 8.0L纯化水。加毕，搅拌20min，再加入3.9L二氯甲烷，控温20～30℃，搅拌25min，静置25min，分液。收集水相，再加入3.9L二氯甲烷，控温20～30℃，搅拌25min，静置25min，分液。水相中加入150.0g活性炭，控温20～30℃，搅拌1h，过滤，滤饼用适量纯化水淋洗。收集滤液，流加浓盐酸至pH＝2～3，用甲基叔丁基醚(MTBE，4L×3)萃取，合并有机相，将合并的有机相在硫酸镁上干燥，除去溶剂得到油状物，再用溶剂(正己烷：MTBE＝1L:0.5L)打浆，析出固体，过滤，得到白色固体产物，收率为64.32％。
对比例3
1、依次向三口瓶中加入2580ml纯化水、543.67g(9.71mol)KOH，搅拌升温，至体系溶清。将860.0g化合物1(2.158mol)溶解到2580ml的DMSO 溶液中，然后流加上述DMSO溶液到KOH水溶液中。流加完毕后，继续搅拌加热，升温至90℃，保温搅拌5h，反应完成。
2、后处理：降温，控温20～30℃，将上述反应液转移到三口瓶中，流加 8.0L纯化水。加毕，搅拌20min，再加入3.9L二氯甲烷，控温20～30℃，搅拌25min，静置25min，分液。收集水相，再加入3.9L二氯甲烷，控温20～30℃，搅拌25min，静置25min，分液。水相中加入150.0g活性炭，控温20～30℃，搅拌1h，过滤，滤饼用适量纯化水淋洗。收集滤液降温，控温在0～10℃。流加浓盐酸，至有大量固体析出，监控体系pH值，控温0～10℃，搅拌析晶 1h。测定体系pH值，若pH＞3，则继续加入浓盐酸至pH＝2～3。过滤上述溶液，得到滤饼。用适量纯化水淋洗滤饼，收集滤饼。向滤饼中加入6.6L纯化水，控温20～30℃，打浆搅拌2h，过滤。滤饼再次用适量纯化水淋洗后，在 50～60℃减压干燥8h，停止干燥，得到类白色固体，收率为72.33％。
对比例4
1、依次向三口瓶中加入2580ml纯化水、407.5g(9.71mol)氢氧化锂一水合物，搅拌升温，至体系溶清。将860.0g化合物1(2.158mol)溶解到2580ml 的甲醇溶液中，然后流加上述甲醇溶液到氢氧化锂一水合物水溶液中。流加完毕后，继续搅拌加热，升温至90℃，保温搅拌5h，反应完成。
2、后处理：降温，控温20～30℃，将上述反应液转移到三口瓶中，流加 8.0L纯化水。加毕，搅拌20min，再加入3.9L二氯甲烷，控温20～30℃，搅拌25min，静置25min，分液。收集水相，再加入3.9L二氯甲烷，控温20～30℃，搅拌25min，静置25min，分液。水相中加入150.0g活性炭，控温20～30℃，搅拌1h，过滤，滤饼用适量纯化水淋洗。收集滤液降温，控温在0～10℃。流加浓盐酸，至有大量固体析出，监控体系pH值，控温0～10℃，搅拌析晶 1h。测定体系pH值，若pH＞3，则继续加入浓盐酸至pH＝2～3。过滤上述溶液，得到滤饼。用适量纯化水淋洗滤饼，收集滤饼。向滤饼中加入6.6L纯化水，控温20～30℃，打浆搅拌2h，过滤。滤饼再次用适量纯化水淋洗后，在 50～60℃减压干燥8h，停止干燥，得到类白色固体，收率为77.10％。
对比例5
1、依次向三口瓶中加入2580ml纯化水、388.4g(9.71mol)氢氧化钠，搅拌升温，至体系溶清。将860.0g化合物1(2.158mol)溶解到2580ml的 DMSO溶液中，然后流加上述DMSO溶液到NaOH水溶液中。流加完毕后，继续搅拌加热，升温至90℃，保温搅拌5h，反应完成。
2、后处理：降温，控温20～30℃，将上述反应液转移到三口瓶中，流加 8.0L纯化水。加毕，搅拌20min，再加入3.9L二氯甲烷，控温20～30℃，搅拌25min，静置25min，分液。收集水相，再加入3.9L二氯甲烷，控温20～30℃，搅拌25min，静置25min，分液。水相中加入150.0g活性炭，控温20～30℃，搅拌1h，过滤，滤饼用适量纯化水淋洗。收集滤液降温，控温在0～10℃。流加浓盐酸，至有大量固体析出，监控体系pH值，控温0～10℃，搅拌析晶 1h。测定体系pH值，若pH＞3，则继续加入浓盐酸至pH＝2～3。过滤上述溶液，得到滤饼。用适量纯化水淋洗滤饼，收集滤饼。向滤饼中加入6.6L纯化水，控温20～30℃，打浆搅拌2h，过滤。滤饼再次用适量纯化水淋洗后，在 50～60℃减压干燥8h，停止干燥，得到类白色固体，收率为74.92％。
试验例
以产物中的化合物2含量为指标，采用HPLC检测上述反应中各个杂质 (CAD面积归一化)，检测条件：色谱柱：Agilent ZORBAX SB-C18(4.6mmX250mm,5μm)，流动相A：0.1％甲酸溶液：乙腈＝75:25，流动相B：0.1甲酸溶液:乙腈＝10:90，进样量：10μl，样品溶剂：量取二甲基亚砜50ml，乙腈950ml，混匀即得。梯度洗脱条件，如下表所示：
表1 HPLC梯度洗脱条件
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 100 0
5 100 0
10 62 38
28 62 38
40 0 100
50 0 100
具体检测结果如下表所示：
表2 实施例1～3相关物质检测
表3 实施例1、对比例1～5相关物质检测和收率
注：RRT＝1.1是指相对保留时间为1.1的杂质，并且相对保留时间的计算方法为杂质的保留时间除以主成分的保留时间。中间态杂质是指结构为杂质。
由表2的结果可以看出，采用本发明的合成方法所得产物中化合物2含量较高，杂质含量较低，纯度高，收率高。
相比于实施例1的方法，对比例1主要是采用KOH作为碱，以乙醇作为有机溶剂。对比例2主要是采用KOH作为碱，以乙醇作为有机溶剂，采用MTBE萃取，未进行结晶。对比例3主要是采用KOH作为碱。对比例4 主要是采用甲醇作为有机溶剂。对比例5主要是采用氢氧化钠作为碱。
从表3可以看出，相比于LiOH参与的反应(实施例1和对比例4)，采用强碱KOH(对比例1～3)或者NaOH(对比例5)参与的反应，中间态杂质含量更高。这说明强碱KOH和NaOH会导致副反应增多，产品收率低，影响产品质量。
与对比例1～5比较，实施例1～3中RRT＝1.1杂质含量显著降低到检测下限。可以看出采用DMSO水体系作为反应溶剂、LiOH作为碱，代替醇水体系作为反应溶剂和强碱KOH或者NaOH，可以避免产生难除去杂质RRT＝1.1，并大幅减少中间态杂质和总杂质，尤其还是在未使用甲基叔丁基醚、正己烷等溶剂进行精制的情况下。
相比于对比例1、3和4，对比例2采用了甲基叔丁基醚、正己烷等溶剂进行精制，然而RRT＝1.1杂质虽然有减少但未完全除去，这说明杂质RRT＝1.1 难以通过精制除去；并且精制后，收率大大降低(与对比例1相比，收率降低了10％左右)。而采用DMSO水体系作为反应溶剂、LiOH作为碱(实施例1～3)，代替醇水体系作为反应溶剂和强碱KOH或者NaOH(对比例1～5)，可以避免产生难除去杂质RRT＝1.1。
最后，实施例1～3的收率在95％左右，而对比例1～5的收率在70％左右，说明采用本申请的合成方法，收率较高。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (18)

1.一种8-氧代-2, 2, 14, 14-四甲基十五烷二酸的合成方法，其特征在于，包括步骤：
（a）向反应容器中加入水和氢氧化锂；
（b）向反应容器中加入8-氧代-2, 2, 14, 14-四甲基十五烷二酸二乙酯和二甲基亚砜；
（c）所得混合物加热水解得到所述8-氧代-2, 2, 14, 14-四甲基十五烷二酸；
加热水解后还进行后处理，所述后处理包括：
1）将反应液降温，加入水，搅拌；
2）向上步所得反应液中加入二氯甲烷，搅拌、静置和分液，收集水相；
3）将所述水相进行结晶处理，收集固体；
4）将所述固体与水进行打浆，将所得浆液进行过滤，收集滤饼，洗涤、干燥。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述8-氧代-2, 2, 14, 14-四甲基十五烷二酸二乙酯与氢氧化锂的摩尔比为1:3~6。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述8-氧代-2, 2, 14, 14-四甲基十五烷二酸二乙酯与氢氧化锂的摩尔比为1:4~5。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述8-氧代-2, 2, 14, 14-四甲基十五烷二酸二乙酯与氢氧化锂的摩尔比为1:4.5。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述8-氧代-2, 2, 14, 14-四甲基十五烷二酸二乙酯与二甲基亚砜的质量体积比为1g:1-3mL。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述8-氧代-2, 2, 14, 14-四甲基十五烷二酸二乙酯与二甲基亚砜的质量体积比为1g:3ml。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（a）和（b）中，所述水和二甲基亚砜的体积比为1:0.2-3。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（a）和（b）中，所述水和二甲基亚砜的体积比为1:0.5~2。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（a）和（b）中，所述水和二甲基亚砜的体积比为1:1。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（a）还包括：加热搅拌水和氢氧化锂，至体系澄清；
所述步骤（c）中：所述加热温度为80~100℃，反应时间为4~30小时，反应在搅拌条件下进行。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（c）中：所述加热温度为90~95℃。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1）中，
所述降温是降温至20~30℃；
所述加入水的体积为反应总体积的1~3倍，所述反应总体积为所述步骤（a）中水和所述步骤（b）中二甲基亚砜的总体积。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2）进一步包括：一次或多次向所述水相中加入二氯甲烷，搅拌、静置和分液，收集水相。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，每次加入二氯甲烷的体积为反应总体积的0.5~1.5倍，所述反应总体积为所述步骤（a）中水和所述步骤（b）中二甲基亚砜的总体积。
15.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，进行步骤3）之前，将所述水相与活性炭进行混合，过滤，收集液体进行步骤3）。
16.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3）中，所述结晶处理包括：将所述水相降温至0~10℃，调酸，于0~10℃下搅拌析晶1~2小时。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，调酸至体系的pH值为2~3。
18.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4）中，
所述打浆的温度为20~30℃，时间为2~3小时；
所述干燥是在50~60℃下进行6~10小时；
所述水的体积为反应总体积的0.5~2倍，所述反应总体积为所述步骤（a）中水和步骤（b）中二甲基亚砜的总体积。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110054562A (zh) * 2018-03-23 2019-07-26 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的十五烷二酸化合物及药物组合物及其用途
WO2020194152A1 (en) * 2019-03-27 2020-10-01 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Process for preparation of bempedoic acid

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6699910B2 (en) * 2000-10-11 2004-03-02 Esperion Therapeutics, Inc. Ketone compounds and compositions for cholesterol management and related uses
CN107698422A (zh) * 2017-08-21 2018-02-16 赵剑锋 一种2‑[4‑(4‑ 氯苯甲酰) 苯氧基]‑2‑ 甲基丙酸的合成工艺

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110054562A (zh) * 2018-03-23 2019-07-26 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的十五烷二酸化合物及药物组合物及其用途
WO2020194152A1 (en) * 2019-03-27 2020-10-01 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Process for preparation of bempedoic acid

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